Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVictrelis
Kodiċi ATCJ05AE
Sustanzaboceprevir
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Victrelis 200 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 200 mg ta’ boceprevir.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 56 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kull kapsula għadha għatu kannella jagħti fl-isfar, opak bil-lowgo "MSD" stampat b’linka ħamra u korp ofwajt, opak bil-kodiċi "314" stampat b’linka ħamra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Victrelis huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni kronika bl-epatite Ċ (CHC) tal-ġenotip 1, flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin, f’pazjenti adulti b’mard kumpensat tal-fwied li ma kienux ħadu kura qabel jew li t-terapija li ħadu qabel ma kienitx ħadmet fuqhom (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Victrelis għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġar ta’ epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Victrelis għandu jingħata flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin. Is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ peginterferon alfa u ribavirin (PR) għandu jiġi kkonsultat qabel ma tinbeda terapija b’Victrelis.

Id-doża rrakomandata ta’ Victrelis hija ta’ 800 mg mogħtija mill-ħalq tliet darbiet kuljum (TID) mal-ikel (ikla jew ikla ħafifa). L-akbar doża ta’ Victrelis li tista’ tingħata kuljum hija 2,400 mg. Għoti mingħajr ikel jista’ jkun assoċjat ma’ telf tal-effikaċja minħabba esponiment inqas minn dak ideali.

Pazjenti mingħajr ċirrożi li ma kienux ħadu kura qabel jew li ma ħadmitx fuqhom terapija li ħadu qabel

Ir-rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ li ġejjin huma differenti għal xi sottogruppi mid-dożaġġi li ġew studjati fil-provi ta’ Fażi 3 (ara sezzjoni 5.1).

Tabella 1

Tul tat-terapija bl-użu ta’ linji gwida ta’ Terapija Immexxija mir-Rispons (RGT – Response Guided Therapy) f’pazjenti mingħajr ċirrożi li ma kinux ħadu kura qabel jew li ma ħadmitx fuqhom terapija b’interferon u ribavirin li ħadu qabel.

 

STIMA*

 

 

 

(Riżultati tal-RNA ta’ HCV)

 

AZZJONI

 

Fil-Ġimgħa ta’

Fil-Ġimgħa ta’

 

 

 

 

 

Kura 8

Kura 24

 

 

 

 

 

Tul tal-kura = 28 ġimgħa

 

 

 

1.

Agħti peginterferon alfa u

 

 

 

 

ribavirin għal 4 ġimgħat, u

 

Ftit wisq biex

Ftit wisq biex

 

imbagħad

 

titkejjel

titkejjel

2.

Kompli bit-tliet mediċini kollha

Pazjenti li

 

 

 

(peginterferon alfa u ribavirin

ma kienux

 

 

 

[PR] + Victrelis) u ieqaf fil-

ħadu kura

 

 

 

Ġimgħa ta’ Kura 28 (TW 28).

qabel

 

 

Tul tal-kura = 48 ġimgħa

 

 

 

1.

Agħti peginterferon alfa u

 

 

 

 

ribavirin għal 4 ġimgħat, u

 

 

 

 

imbagħad

 

Tista’ titkejjel

Ftit wisq biex

2.

Kompli bit-tliet mediċini kollha

 

titkejjel

 

(PR + Victrelis) u ieqaf fil-

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa ta’ Kura 36; u imbagħad

 

 

 

3.

Agħti peginterferon alfa u

 

 

 

 

ribavirin u ieqaf fil-Ġimgħa ta’

 

 

 

 

Kura 48.

 

 

 

Tul tal-kura = 48 ġimgħa

 

 

 

1.

Agħti peginterferon alfa u

Pazjenti li

Ftit wisq biex

Ftit wisq biex

 

ribavirin għal 4 ġimgħat, u

ma

titkejjel

titkejjel

2.

imbagħad

ħadmitx

 

 

Kompli bit-tliet mediċini kollha

fuqhom

 

 

 

(PR + Victrelis) u ieqaf fil-

terapija li

 

 

 

Ġimgħa ta’ Kura 36; u imbagħad

 

 

 

ħadu qabel

Tista’ titkejjel

Ftit wisq biex

3.

Agħti peginterferon alfa u

 

titkejjel

 

ribavirin u ieqaf fil-Ġimgħa ta’

 

 

 

Kura 48.

 

 

 

 

*Regoli biex twaqqaf

Jekk il-pazjent ikollu riżultati ta’ ribonucleic acid tal-virus tal-epatite Ċ (RNA ta’ HCV) ogħla minn jew daqs 1,000 IU/mL fil-Ġimgħa ta’ Kura 8; waqqaf l-iskeda bi tliet mediċini.

Jekk il-pazjent ikollu riżultati ta’ HCV-RNA ogħla minn jew daqs 100 IU/mL fil-Ġimgħa ta’ Kura 12; waqqaf l-iskeda bi tliet mediċini.

Jekk il-pazjent ikollu HCA-RNA li jista’ jiġi rilevat ikkonfermat f’TW 24; waqqaf l-iskeda bi tliet mediċini.

Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma kienet imkejjla bl-assaġġ Roche COBAS Taqman 2.0 b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

Din l-iskeda kienet eżaminata biss f’individwi li ma ħadmitx fuqhom terapija li ngħataw qabel u li kellhom rispons ittardjat (ara sezzjoni 5.1).

Il-pazjenti kollha li kellhom ċirrożi u dawk li ma kellhomx rispons

-It-tul tal-kura rrakkomandat huwa ta’ 48 ġimgħa: 4 ġimgħat ta’ terapija b’żewġ mediċini b’peginterferon alfa + ribavirin + 44 ġimgħa ta’ terapija bi tliet mediċini b’peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis. (Irreferi għar-regola biex twaqqaf f’Tabella 1 għall-pazjenti kollha).

o It-tul tat-terapija bi tliet mediċini wara l-ewwel 4 ġimgħat ta’ terapija b’żewġ mediċini m’għandux ikun inqas minn 32 ġimgħa. Fid-dawl li jiżdied ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi b’Victrelis (b’mod partikolari l-anemija); f’każ li l-pazjent ma jkunx jiflaħ għall- kura, għandha titqies il-possibbiltà li titkompla t-terapija b’żewġ mediċini għal

12-il ġimgħa għall-aħħar 12-il ġimgħa ta’ kura minflok terapija bi tliet mediċini (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Għal aktar informazzjoni dwar l-użu ta’ Victrelis f’pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat, ara sezzjoni 4.4.

Pazjenti b’rispons dgħajjef għal interferon

F’pazjenti b’rispons dgħajjef għal interferon (definit bħala tnaqqis ta’ < 1-log10 fl-HCV-RNA f’TW 4) l-użu ta’ terapija trippla għandu jiġi kkunsidrata fuq bażi ta’ każ b’każ, peress li l-probabbiltà li jintlaħaq rispons viroloġiku sostnut (SVR) b’terapija trippla hija aktar baxxa f'dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Dożi maqbużin

Jekk pazjent jinsa jieħu doża u jiftakar inqas minn sagħtejn qabel id-doża li jkun imiss, id-doża minsija għandha tinqabeż.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża u jiftakar sagħtejn jew aktar qabel id-doża li jkun imiss, il-pazjent għandu jieħu d-doża li jkun nesa mal-ikel u jkompli jieħu d-dożi bl-iskeda tas-soltu.

Tnaqqis tad-doża

Mhuwiex irrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ Victrelis.

Jekk pazjent ikollu reazzjoni avversa serja li x’aktarx tkun marbuta ma’ peginterferon alfa u/jew ma’ ribavirin, id-doża ta’ peginterferon alfa u/jew ta’ ribavirin għandha titnaqqas. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ peginterferon alfa u ribavirin għal aktar informazzjoni dwar it-tnaqqis u/jew it-twaqqif tad-doża ta’ peginterferon alfa u/jew ribavirin. Victrelis m’għandux jingħata jekk ma jingħatawx peginterferon alfa u ribavirin.

Regoli biex twaqqaf

It-twaqqif tat-terapija huwa rakkomandat fil-pazjenti kollha li għandhom 1) livelli ta' HCV-RNA ta’ ogħla minn jew ugwali għal 1,000 IU għal kull mL fil-Ġimgħa ta’ Kura 8; jew 2) livelli ta’ HCV-RNA ogħla minn jew ugwali għal 100 IU kull ml fil-Ġimgħa ta’ Kura 12; jew 3) livelli kkonfermati u traċċabbli ta’ HCV-RNA fil-Ġimgħa ta’ Kura 24.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Studji kliniċi b’boceprevir ma inkludewx numru kbir biżżejjed ta’ individwi li għandhom 65 sena u aktar biex jistabbilixxu jekk huma jirrispondux b’mod differenti minn individwi iżgħar. Esperjenza klinika oħra ma identifikatx differenzi fir-risponsi bejn il-pazjenti akbar u l-pazjenti iżgħar fl-età (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Victrelis għal pazjenti bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ Victrelis għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif, moderat jew qawwi tal-fwied. Boceprevir ma kienx studjat f’pazjenti b’ċirrożi mhux

ikkumpensata (ara sezzjoni 5.2). Għal aktar informazzjoni dwar l-użu ta’ Victrelis f’pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat, ara sezzjoni 4.4.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Sabiex tikseb il-kapsuli ibsin il-fojl tal-folja għandha titqaxxar. Victrelis għandu jittieħed mill-ħalq mal-ikel (ikla jew ikla ħafifa).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

F’pazjenti li għandhom epatite awtoimmuni.

F’għoti flimkien ma’ mediċini li jiddependu ħafna minn CYP3A4/5 għat-tneħħija tagħhom, u li konċentrazzjonijiet għolja tagħhom fil-plażma huma assoċjati ma’ każijiet serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja bħal midazolam u triazolam mogħtija mill-ħalq, bepridil, pimozide, lurasidone, lumefantrine, halofantrine, inibituri ta’ tyrosine kinase, simvastatin, lovastatin, quetiapine, alfuzosin, silodosin, u derivattivi ta’ ergot (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine) (ara sezzjoni 4.5).

Fit-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ peginterferon alfa u ribavirin għal aktar informazzjoni.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Anemija

Il-bidu tal-anemija kien irrappurtat bit-terapija ta’ peginterferon alfa u ribavirin sal-Ġimgħa ta’ Kura 4. Iż-żieda ta’ boceprevir ma’ peginterferon alfa u ribavirin hija assoċjata ma’ aktar tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet tal-emoglobina fis-serum ta’ madwar 1 g/dL sal-Ġimgħa ta’ Kura 8 meta mqabbel ma’ kura standard (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi bil-kombinazzjoni ta’ Victrelis, peginterferon alfa-2b u ribavirin kienu simili għal peginterferon alfa-2b u ribavirin waħdu, il-ħin medjan mill-bidu tal-kura sal-feġġa ta’ emoglobulina inqas minn 10 g/dL kien simili (71 jum b’medda ta’ 15-337 jum, u 71 jum b’medda ta’ 8-337 jum, rispettivament). Għadd sħiħ tad-demm (b’għadd differenzjali taċ- ċelloli tad-demm bojod) għandu jinkiseb qabel tinbeda l-kura, u fil-Ġimgħat ta’ Kura 2, 4, 8, u 12 u dan għandu jiġi mmonitorjat f’punti ta’ żmien oħrajn, kif klinikament xieraq. Jekk l-emoglobina fis- serum hija ta’ < 10 g/dL (jew <6.2 mmol/L) għandu mnejn ikun meħtieġ l-immaniġġar tal-anemija (ara sezzjoni 4.8).

It-tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin hija l-istrateġija ppreferuta għall-immaniġġjar ta’ anemija li titfaċċa minħabba l-kura (ara sezzjoni 5.1). Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin għal informazzjoni rigward tnaqqis fid-doża u/jew twaqqif ta’ ribavirin. Jekk ikun meħtieġ twaqqif permanenti ta’ ribavirin, allura peginterferon alfa u Victrelis għandhom jitwaqqfu wkoll.

Fi studju li jqabbel l-użu ta’ tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin u sustanzi li jistimulaw l-eritropoesi fl- immaniġġjar ta’ anemija li titfaċċa minħabba l-kura, l-użu ta’ sustanzi li jistimulaw l-eritropoesi kien assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti tromboemboliċi (ara sezzjoni 5.1).

Newtropenija

Iż-żieda ta’ boceprevir ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin irriżultat f’aktar każijiet ta’ newtropenija u newtropenija ta’ Grad 3-4 meta mqabbla ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin biss (ara

sezzjoni 4.8).

Il-frekwenza ta’ infezzjonijiet severi jew ta’ periklu għall-ħajja għandha t-tendenza li tkun ogħla fil- fergħat li jkun fihom boceprevir milli fil-fergħa tal-kontroll. L-għadd sħiħ tad-demm (b’għadd differenzjali ta’ ċelluli tad-demm bojod) għandu jinkiseb qabel tinbeda l-kura, u fil-Ġimgħat ta’ Kura 2, 4, 8, 12, u għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f’punti ta’ żmien oħrajn, kif klinikament xieraq. Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili jista’ jkun jeħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ peginterferon alfa jew waqfien tal-kura. Jekk ikun hemm bżonn ta’ waqfien permanenti ta’ peginterferon alfa, allura ribavirin u Victrelis għandhom jitwaqqfu wkoll. Huwa rrakkomandat li ssir evalwazzjoni u kura immedjata tal- infezzjonijiet.

Użu kombinat ma’ peginterferon alfa-2a meta mqabbel ma’ alfa-2b:

Meta mqabbel mal-kombinazzjoni ta’ boceprevir ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, il- kombinazzjoni ta’ boceprevir ma’ peginterferon alfa-2a u ribavirin kienet assoċjata ma’ rata ogħla ta’ newtropenija (inkluż newtropenija ta’ grad 4) u rata ogħla ta’ infezzjonijiet.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ peginterferon alfa.

Panċitopenija

Każijiet ta’ panċitopenija kienu rrappurtati f'pazjenti li kienu qed jirċievu Victrelis flimkien ma' peginterferon alfa u ribavirin. Għadd komplet tad-demm (b’għadd differenzjali taċ-ċelluli tad-demm bojod) għandu jinkiseb qabel il-kura, u fil-Ġimgħat ta’ Kura 2, 4, 8, u 12, u għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib f'punti oħra fiż-żmien, kif klinikament xieraq.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta u serja (eż. urtikarja, anġjoedema) ġew osservati matul terapija kombinata b’Victrelis, peginterferon alfa, u ribavirin. Jekk reazzjonijiet bħal dawn iseħħu, it- terapija kombinata għandha titwaqqaf u għandha tinbeda minnufih terapija medika xierqa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis, f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin, ma ġewx studjati f’pazjenti b’ċirrożi dekompensata.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal peginterferon alfa għall- kontraindikazzjoni f’pazjenti b’mard tal-fwied dekompensat.

Ipoalbuminemija u għadd baxx ta’ plejtlits kif ukoll infezzjonijiet severi ġew identifikati bħala fatturi ta’ tbassir ta’ kumplikazzjonijiet severi ta’ mard tal-fwied.

Victrelis f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin mhuwiex rakkomandat f’pazjenti li għandhom għadd tal-plejtlits < 100,000/mm3 u/jew serum albumin < 35 g/L u/jew sinjali ta’ koagulapatija (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) > 1.7) fil-linja bażi. Jekk tinbeda t- terapija, hemm bżonn ta’ monitoraġġ mill-qrib ħafna għal sinjali ta’ infezzjonijiet u aggravar tal- funzjoni tal-fwied.

Mediċini li fihom drospirenone

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li qed jieħdu mediċini li fihom drospirenone li jkollhom kundizzjonijiet li jippredisponuhom għal iperkalimja jew pazjenti li qed jieħdu dijuretiċi li ma jitilfux il-potassium. Għandhom jiġu kkunsidrati kontraċettivi alternattivi (ara sezzjoni 4.5).

Monoterapija b’HCV protease

Fuq bażi ta’ riżultati minn studji kliniċi, Victrelis m’għandux jintuża waħdu minħabba l-possibbiltà kbira ta’ żieda fir-reżistenza jekk jintuża mingħajr kombinazzjoni ta’ terapiji kontra HCV (ara sezzjoni 5.1).

Mhux magħruf x’effett jista’ jkollha terapija b’Victrelis fuq l-attività ta’ inibituri ta’ protease ta’ HCV li jingħataw sussegwentement inkluż kura mill-ġdid b’Victrelis.

Ittestjar tal-laboratorju

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal peginterferon alfa u ribavirin għal rakkomandazzjonijiet ta’ ttestjar tal-laboratorju tal-linja bażi ta’ waqt il-kura u ta’ wara l-kura inkluż ematoloġija, bijokimika (inkluż testijiet tal-funzjoni tal-fwied), u testijiet tat-tqala.

Il-livelli HCV-RNA għandhom jiġu mmonitorjati fil-Ġimgħat 8, 12, u 24 ta’ kura u għal punti ta’ żmien oħrajn kif indikat klinikament.

Għandhom jinkisbu għedud tad-demm sħaħ (b’għedud differenzjali taċ-ċelloli tad-demm bojod) qabel il-kura, u fil-Ġimgħat 2, 4, 8, u 12 tal-kura, u dawn għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib f’punti ta’ żmien oħrajn, kif klinikament ikun xieraq.

Użu f’pazjenti ko-infettati bl-HIV

Boceprevir, f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin, ġie evalwat f’total ta’ 98 pazjent (64 fil-grupp li ħa boceprevir) ko-infettati bil-Virus tal-Immunodefiċjenza Uman (HIV) u bil-ġenotip 1 tal-HCV li qabel ma kinux ingħataw kura għal infezzjoni kronika tal-HCV (ara sezzjoni 4.8 u 5.1). Għal dejta dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra b’sustanzi antiretrovirali, ara sezzjoni 4.5.

Użu f’pazjenti ko-infettati b’HBV

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis waħdu jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin għall-kura ta’ infezzjoni kronika bl-epatite Ċ ta’ ġenotip 1 f’pazjenti ko-infettati bil-virus tal-epatite B (HBV) u b’HCV għadhom ma ġewx studjati.

Użu f’pazjenti li kellhom trapjant ta’ organu

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis waħdu jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin għall-kura ta’ infezzjoni kronika bl-epatite Ċ ta’ ġenotip 1 f’riċevituri ta’ trapjant tal-fwied jew trapjanti ta’ organi oħrajn għadhom ma ġewx studjati (ara sezzjoni 4.5).

Użu f’pazjenti li għandhom HCV ta’ ġenotipi oħra mhux ġenotip 1

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis waħdu jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin għall-kura ta’ ġenotipi ta’ epatite Ċ kronika li mhumiex tal-ġenotip 1 għadhom ma ġewx determinati.

Użu f’pazjenti li ma kinitix ħadmet fuqhom kura b’inibitur ta’ protease tal-HCV li ħadu qabel

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Victrelis waħdu jew flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin għall-kura ta’ infezzjoni kronika bl-epatite Ċ ta’ ġenotip 1 ma ġewx studjati f’pazjenti li ma kinitx ħadmet fuqhom terapija li ħadu qabel b’Victrelis jew inibituri oħrajn ta’ protease tal-HCV.

Indutturi qawwija ta’ CYP3A4

L-użu ta’ Victrelis flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Antagonisti ta’ adrenoriċetturi Alpha-1

L-għoti fl-istess ħin ta’ Victrelis ma’ alfuzosin u silodosin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). L- użu fl-istess ħin ta’ Victrelis ma’ doxazosin u tamsulosin mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Effetti pro-arritmiċi:

Id-dejta disponibbli (ara sezzjoni 5.3) teħtieġ kawtela f’pazjenti li għandhom riskju ta’ titwil ta’ QT (QT twil konġenitali, ipokalimja).

Użu f’pazjenti b’disturbi ereditarji rari

Victrelis fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Victrelis huwa inibitur qawwi ta’ CYP3A4/5. Mediċini mmetabolizzati primarjament permezz ta’ CYP3A4/5 jista’ jkollhom żieda fl-esponiment meta jingħataw ma’ Victrelis, li jista’ jżid jew itawwal l-effetti terapewtiċi u reazzjonijiet avversi tagħhom (ara Tabella 2). Victrelis ma jimpedixxix u ma jinduċix l-enzimi l-oħra ta’ CYP450.

Boceprevir intwera li huwa sottostrat ta’ p-glycoprotein (P-gp) u tal-proteina reżistenti għall-kanċer tas-sider (BCRP) in vitro. Jista’ jkun li l-inibituri ta’ dawn it-trasportaturi jikkawżaw żieda fil- konċentrazzjonijiet ta’ boceprevir; l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ dawn l-interazzjonijiet mhux magħrufa. Studju kliniku ta’ interazzjoni tal-mediċina b’digoxin wera li boceprevir huwa inibitur ħafif ta’ P-gp in vivo, li jżid l-esponiment għal digoxin b’19%. Żieda tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas- substrati tat-trasportatur tal-effluss P-gp, bħal digoxin jew dabigatran, għandha tiġi antiċipata (ara tabella 2).

Victrelis huwa mmetabolizzat parzjalment minn CYP3A4/5. L-għoti ta’ Victrelis ma’ mediċini li jinduċu jew jimpedixxu CYP3A4/5 jista’ jżid jew inaqqas l-esponiment għal Victrelis (ara sezzjoni 4.4).

Victrelis, flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin, huwa kontra-indikat meta jingħata flimkien ma’ mediċini li huma dipendenti ħafna fuq CYP3A4/5 għat-tneħħija tagħhom, u li konċentrazzjonijiet għolja tagħhom fil-plażma huma assoċjati ma’ każijiet serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja bħal midazolam u triazolam mogħtija mill-ħalq, bepridil, pimozide, lurasidone, lumefantrine, halofantrine, inibituri ta’ tyrosine kinase, simvastatin, lovastatin, quetiapine, alfuzosin, silodosin, u derivattivi ta’ ergot (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovinemine) (ara sezzjoni 4.3).

Boceprevir huwa metabolizzat prinċipalment b’aldoketo reductase (AKR). Fi provi dwar interazzjonijiet tal-mediċina li saru bl-inibituri ta’ AKR diflunisal u ibuprofen, l-esponiment għal boceprevir ma żdiedx b’mod klinikament sinifikanti. Victrelis jista’ jingħata ma’ inibituri ta’ AKR.

L-użu ta’ Victrelis flimkien ma’ rifampicin jew mediċini kontra l-aċċessjonijiet (bħal phenytoin, phenobarbital jew carbamazepine) jista’ jnaqqas b’mod sinifikanti l-esponiment għal boceprevir fil- plażma. M’hemmx dejta disponibbli, għalhekk, kombinazzjoni ta’ boceprevir ma’ dawn il-mediċini mhux irrakkomandata (ara sezzjoni 4.4).

L-użu fl-istess ħin ta’ Victrelis ma’ doxazosin jew tamsulosin jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil- plasma ta’ dawn il-mediċini. Il-kombinazzjoni ta’ boceprevir ma’ dawn il-mediċini mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.4).

Għandu jkun hemm kawtela b’mediċini magħrufin li jtawlu l-intervall QT bħal amiodarone, quinidine, methadone, pentamidine u xi newrolettiċi.

Peress li l-funzjoni tal-fwied tista’ tinbidel waqt il-kura b’Victrelis, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR, International Normalised Ratio) f’pazjenti kkurati b’antagonisti tal-vitamina K.

Tabella 2 tipprovdi rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ bħala riżultat tal-interazzjonijiet tal-mediċina ma’ Victrelis. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet huma bbażati jew fuq studji tal-interazzjonijiet tal- mediċina (indikati b’*) jew fuq interazzjonijiet imbassra minħabba d-daqs mistenni tal-interazzjoni u l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi serji jew telf tal-effikaċja.

Il-perċentwal tal-bidla u l-vleġeġ (↑ = żieda, ↓ = tnaqqis, ↔ = ebda bidla) jintużaw biex juru d-daqs u d-direzzjoni tal-bidla fl-istima tal-proporzjon medju għal kull parametru farmakokinetiku.

Tabella 2

Dejta dwar interazzjonijiet farmakokinetiċi

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

ANALĠEŻIĊI

 

 

Analġeżiċi narkotiċi/Dipendenza fuq Opjojdi

 

 

 

 

Buprenorphine/Naloxone*

buprenorphine AUC ↑ 19%

Ma huwa rakkomandat l-

(buprenorphine/naloxone 8/2 –

buprenorphine Cmax ↑ 18%

ebda aġġustament fid-doża

24/6 mg kuljum + Victrelis 800 mg

buprenorphine Cmin ↑ 31%

ta’

tliet darbiet kuljum)

 

buprenorphine/naloxone

 

naloxone AUC ↑ 33%

jew Victrelis. Il-pazjenti

 

naloxone Cmax ↑ 9%

għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati għal sinjali

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

ta’ tossiċità ta’ opiates

 

 

assoċjata ma’

 

 

buprenorphine.

Methadone*

R-methadone AUC ↓ 15%

Pazjenti individwali

(methadone 20-150 mg kuljum +

R-methadone Cmax ↓ 10%

jistgħu jkunu jeħtieġu

Victrelis 800 mg tliet darbiet

R-methadone Cmin ↓ 19%

titrazzjoni addizzjonali

kuljum)

S-methadone AUC ↓ 22%

tad-doża tal-methadone

 

tagħhom meta jinbeda jew

 

S-methadone Cmax ↓ 17%

jitwaqqaf Victrelis sabiex

 

S-methadone Cmin ↓ 26%

jiġi żgurat l-effett kliniku

 

 

tal-methadone.

ANTI-ARRITMIĊI

 

 

Digoxin*

digoxin AUC ↑ 19%

Ma hu rakkomandat l-

(0.25 mg digoxin doża waħda +

digoxin Cmax ↑ 18%

ebda aġġustament fid-doża

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

ta’ digoxin jew Victrelis.

kuljum)

(effett fuq it-trasport ta’ P-gp fl-

Il-pazjenti li jirċievu

 

imsaren)

digoxin għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati kif xieraq.

 

 

 

ANTI-DIPRESSANTI

 

 

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

Escitalopram*

L-AUC ta’ boceprevir ↓9%

Esponiment għal

(escitalopram 10 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ boceprevir ↑ 2%

escitalopram tnaqqas

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

kemxejn meta ngħata ma’

kuljum)

L-AUC ta’ escitalopram ↓ 21%

Victrelis. Ma huwa

 

Is-Cmax ta’ escitalopram ↓19%

mistenni l-ebda

 

 

aġġustament fid-doża ta’

 

 

escitalopram, iżda d-dożi

 

 

jista’ jkollhom bżonn jiġu

 

 

aġġustati skont l-effett

 

 

kliniku.

 

 

 

ANTI-INFETTIVI

 

 

Sustanzi kontra l-moffa

 

 

Ketoconazole*

L-AUC ta’ boceprevir ↑ 131%

Għandu jkun hemm

(ketoconazole 400 mg darbtejn

Is-Cmax ta’ boceprevir ↑ 41%

kawtela meta boceprevir

kuljum +

Is-Cmin ta’ boceprevir N/A

titħallat ma’ ketoconazole

Victrelis 400 mg doża waħda)

 

jew ma’ sustanzi azole

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A u/jew

kontra l-moffa

 

inibizzjoni ta’ P-gp)

(itraconazole,

 

 

posaconazole,

Itraconazole, Posaconazole,

Ma ġiex studjat

voriconazole).

Voriconazole

 

 

Antiretrovirali

 

 

Inibitur ta’ Nucleoside Reverse Transcriptase (NRTI) tal-HIV

 

Tenofovir*

L-AUC ta’ boceprevir ↑ 8%**

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(tenofovir 300 mg kuljum + Victrelis

Is-Cmax ta’ boceprevir ↑ 5%

aġġustament fid-doża ta’

800 mg tliet darbiet kuljum)

Is-Cmin ta’ boceprevir ↑ 8%

Victrelis jew tenofovir.

 

L-AUC ta’ tenofovir ↑ 5%

 

 

Is-Cmax ta’ tenofovir ↑ 32%

 

Inibitur ta’ Reverse Transcriptase Mhux Nucleoside (NNRTI) tal-HIV

 

Efavirenz*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 19%**

L-inqas

(efavirenz 600 mg kuljum + Victrelis

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 8%

konċentrazzjonijiet ta’

800 mg tliet darbiet kuljum)

Is-Cmin ta’ boceprevir ↓ 44%

Victrelis fil-plażma naqsu

 

 

meta ngħata ma’

 

L-AUC ta’ efavirenz ↑ 20%

efavirenz. Ir-riżultat

 

Is-Cmax ta’ efavirenz ↑ 11%

kliniku ta’ dan it-tnaqqis

 

 

osservat fl-aktar

 

(induzzjoni ta’ CYP3A - effett

konċentrazzjonijiet baxxi

 

fuq boceprevir)

ta’ Victrelis ma ġiex stmat

 

 

b’mod dirett.

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

Etravirine*

boceprevir AUC ↑ 10%

Is-sinifikat kliniku tat-

(etravirine 200 mg kull 12-il siegħa

boceprevir Cmax ↑ 10%

tnaqqis fil-parametri

+ Victrelis 800 mg tliet darbiet

boceprevir Cmin ↓ 12%

farmakokinetiċi ta’

kuljum)

etravirine AUC ↓ 23%

etavirine u boceprevir Cmin

 

fl-issettjar tat-terapija

 

etravirine Cmax ↓ 24%

kombinata ma’ mediċini

 

etravirine Cmin ↓ 29%

antiretrovirali tal-HIV, li

 

 

jaffettwaw ukoll il-

 

 

farmakokinetika ta’

 

 

etravirine u/jew

 

 

boceprevir, ma ġietx

 

 

evalwata direttament. Hija

 

 

rakkomandata żieda fil-

 

 

monitoraġġ kliniku u tal-

 

 

laboratorju għas-

 

 

soppressjoni tal-HIV u l-

 

 

HCV.

Rilpivirine*

boceprevir AUC ↓ 6%**

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(rilpivirine 25 mg kull 24 siegħa +

boceprevir Cmax ↓ 2%

aġġustament fid-doża ta’

Victrelis 800 mg tliet darbiet

boceprevir C8h ↑ 4%

Victrelis jew rilpivirine.

kuljum)

rilpivirine AUC ↑ 39%

 

 

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 15%

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 51%

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A -

 

 

effett fuq rilpivirine)

 

 

 

 

Inibitur tal-Protease ta’ HIV (PI)

 

 

Atazanavir/Ritonavir*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 5%

L-għoti ta’

(atazanavir 300 mg / ritonavir

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 7%

atazanavir/ritonavir

100 mg kuljum + Victrelis 800 mg

Is-Cmin ta’ boceprevir ↓ 18%

flimkien ma’ boceprevir

tliet darbiet kuljum)

 

wassal għal esponiment

 

L-AUC ta’ atazanavir ↓ 35%

anqas għal atazanavir u

 

Is-Cmax ta’ atazanavir ↓ 25%

dan jista’ jkun assoċjat

 

Is-Cmin ta’ atazanavir ↓ 49%

ma’ effikaċja imnaqqsa u

 

 

telf ta’ kontroll tal-HIV.

 

L-AUC ta’ ritonavir ↓ 36%

Dan l-għoti flimkien jista’

 

Is-Cmax ta’ ritonavir ↓ 27%

jiġi kkunsidrat skont il-każ

 

Is-Cmin ta’ ritonavir ↓ 45%

jekk ikun meqjus bħala

 

 

meħtieġ, f’pazjenti

 

 

b’tagħbija virali tal-HIV

 

 

soppressa u b’razez tal-

 

 

HIV virali mingħajr l-ebda

 

 

reżistenza ssuspettata

 

 

għall-iskeda ta’ mediċini

 

 

tal-HIV. Żieda fil-

 

 

monitoraġġ kliniku u tal-

 

 

laboratorju hija

 

 

neċessarja.

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

Darunavir/Ritonavir*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 32%

Mhux irrakkomandat li

(darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 25%

tagħti darunavir/ritonavir

darbtejn kuljum + Victrelis 800 mg

Is-Cmin ta’ boceprevir ↓ 35%

flimkien ma’ Victrelis.

tliet darbiet kuljum)

L-AUC ta’ darunavir ↓ 44%

 

 

 

 

Is-Cmax ta’ darunavir ↓ 36%

 

 

Is-Cmin ta’ darunavir ↓ 59%

 

 

L-AUC ta’ ritonavir ↓ 27%

 

 

Is-Cmax ta’ ritonavir ↓13%

 

 

Is-Cmin ta’ ritonavir ↓ 45%

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 45%

Mhux irrakkomandat li

(lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg

Is-Cmax ta’ boceprevir↓ 50%

tagħti lopinavir/ritonavir

darbtejn kuljum + Victrelis 800 mg

Is-Cmin ta’ boceprevir ↓ 57%

flimkien ma’ Victrelis.

tliet darbiet kuljum)

L-AUC ta’ lopinavir ↓ 34%

 

 

 

 

Is-Cmax ta’ lopinavir ↓ 30%

 

 

Is-Cmin ta’ lopinavir ↓ 43%

 

 

L-AUC ta’ ritonavir ↓ 22%

 

 

Is-Cmax ta’ ritonavir ↓ 12%

 

 

Is-Cmin ta’ ritonavir ↓ 42%

 

 

 

 

Ritonavir*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 19%

Meta boceprevir jingħata

(ritonavir 100 mg kuljum + Victrelis

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 27%

ma’ ritonavir waħdu, il-

400 mg tliet darbiet kuljum)

Is-Cmin ta’ boceprevir ↑ 4%

konċentrazzjonijiet ta’

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

boceprevir jonqsu.

 

 

 

 

 

Inibitur ta’ Integrase

 

 

Raltegravir*

 

 

(raltegravir 400 mg doża waħda +

raltegravir AUC ↑ 4%***

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Victrelis 800 mg tliet darbiet

raltegravir Cmax ↑ 11%

aġġustament fid-doża ta’

kuljum)

raltegravir C12h ↓ 25%

Victrelis jew raltegravir.

(raltegravir 400 mg kull 12-il siegħa

boceprevir AUC ↓ 2%

Madankollu, minħabba li

+ Victrelis 800 mg tliet darbiet

boceprevir Cmax ↓ 4%

r-relevanza klinika tat-

kuljum)

boceprevir C8h ↓ 26%

tnaqqis ta’ C8h ta’

 

 

boceprevir ma ġietx

 

 

stabbilita, huwa

 

 

rrakkomandat monitoraġġ

 

 

kliniku u tal-laboratorju

 

 

miżjud għat-trażżin tal-

 

 

HCV.

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

Antagonisti tar-Riċettur ta’ CCR5

 

 

Maraviroc*

maraviroc AUC12h ↑ 202%

Il-konċentrazzjonijiet ta’

(maraviroc 150 mg darbtejn kuljum

maraviroc Cmax ↑ 233%

boceprevir mhumiex

+ Victrelis 800 mg tliet darbiet

maraviroc C12h ↑ 178%

probabbli li jkunu

kuljum)

 

affettwati

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A– effett

b’amministrazzjoni fl-

 

fuq maraviroc)

istess ħin ta’ maraviroc

 

 

(abbażi tal-mogħdija ta’

 

 

eliminazzjoni ta’

 

 

boceprevir).

 

 

Maraviroc 150 mg

 

 

darbtejn kuljum meta

 

 

mogħti fl-istess ħin ma’

 

 

boceprevir.

 

 

 

ANTIPSIKOTIĊI

 

 

Quetiapine

Ma ġiex studjat

L-għoti fl-istess ħin ta’

 

 

Victrelis u quetiapine

 

(Inibizzjoni ta’ CYP3A – effett

jista’ jżid il-

 

fuq quetiapine)

konċentrazzjonijiet ta’

 

 

quetiapine fil-plasma u

 

 

dan iwassal għal tossiċità

 

 

relatata ma’ quetiapine,

 

 

inkluż koma. L-għoti fl-

 

 

istess ħin ta’ quetiapine

 

 

ma’ Victrelis huwa

 

 

kontraindikat (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

IMBLOKKATURI TAL-KANALI TAL-KALĊJU

 

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju

Ma ġietx studjata

Il-konċentrazzjonijiet tal-

bħal amlodipine, diltiazem,

 

imblokkaturi tal-kanali

felodipine, nicardipine, nifedipine,

(Inibizzjoni ta’ CYP3A)

tal-kalċju fil-plażma

nisoldipine, verapamil

 

jistgħu jiżdiedu meta

 

 

jingħataw ma’ Victrelis.

 

 

Hija meħtieġa l-kawtela u

 

 

huwa rakkomandat il-

 

 

monitoraġġ kliniku tal-

 

 

pazjenti.

 

 

 

KORTIKOSTEROJDI

 

 

Prednisone*

prednisone AUC ↑ 22%

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(prednisone 40 mg doża waħda +

prednisone Cmax ↓ 1%

aġġustament fid-doża

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

meta jingħata flimkien

kuljum)

prednisolone AUC ↑ 37%

ma’ Victrelis. Pazjenti li

 

prednisolone Cmax ↑ 16%

jirċievu prednisone u

 

 

Victrelis għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati kif xieraq.

 

 

 

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

INIBITURI TA’ HMG CoA REDUCTASE

 

Atorvastatin*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 5%

Esponiment għal

(atorvastatin 40 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ boceprevir ↑ 4%

atorvastatin żdied meta

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

ngħata ma’ Victrelis. Meta

kuljum)

L-AUC ta’ atorvastatin ↑ 130%

jkun meħtieġ l-għoti

 

Is-Cmax ta’ atorvastatin ↑ 166%

tagħhom flimkien, għandu

 

 

jiġi kkunsidrat li tinbeda l-

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A u

aktar doża baxxa possibbli

 

OATPB1)

ta’ atorvastatin

 

 

b’titrazzjoni sal-effett

 

 

kliniku mixtieq filwaqt li

 

 

jkun hemm monitoraġġ

 

 

tas-sigurtà, mingħajr ma

 

 

tinqabeż id-doża ta’

 

 

kuljum ta’ 20 mg. Għal

 

 

pazjenti li jkunu qed

 

 

jieħdu atorvastatin, id-

 

 

doża ta’ atorvastatin ma

 

 

għandhiex taqbeż id-doża

 

 

ta’ kuljum ta’ 20 mg meta

 

 

tingħata flimkien ma’

 

 

Victrelis.

 

 

 

Pravastatin*

L-AUC ta’ boceprevir ↓ 6%

L-għoti ta’ pravastatin

(pravastatin 40 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 7%

flimkien ma’ Victrelis

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

żied l-esponiment għal

kuljum)

L-AUC ta’ pravastatin ↑ 63%

pravastatin. Kura bi

 

Is-Cmax ta’ pravastatin ↑ 49%

pravastatin tista’ tinbeda

 

 

bid-doża rrakkomandata

 

(inibizzjoni ta’ OATPB1)

meta jingħata flimkien

 

 

ma’ Victrelis. Monitoraġġ

 

 

kliniku mill-qrib huwa

 

 

neċessarju.

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Cyclosporine*

L-AUC ta’ boceprevir ↑ 16%

Aġġustamenti fid-doża ta’

(cyclosporine 100 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ boceprevir ↑ 8%

cyclosporine għandhom

Victrelis 800 mg doża waħda)

 

jiġu antiċipati meta dan

 

 

jingħata flimkien ma’

(cyclosporine 100 mg doża waħda +

L-AUC ta’ cyclosporine ↑ 168%

Victrelis u għandhom jiġu

Victrelis 800 mg dożi multipli tliet

Is-Cmax ta’ cyclosporine ↑ 101%

ggwidati minn monitoraġġ

darbiet kuljum)

 

mill-qrib tal-

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A - effett

konċentrazzjonijiet ta’

 

fuq cyclosporine)

cyclosporine fid-demm u

 

 

stimi frekwenti tal-

 

 

funzjoni tal-kliewi u

 

 

effetti sekondarji marbutin

 

 

ma’ cyclosporine.

 

 

 

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

Tacrolimus*

L-AUC ta’ boceprevir ↔

L-għoti ta’ Victrelis

(tacrolimus 0.5 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ boceprevir ↓ 3%

flimkien ma’ tacrolimus

Victrelis 800 mg doża waħda)

 

jeħtieġ tnaqqis sinifikanti

 

L-AUC ta’ tacrolimus ↑ 1,610%

fid-doża u intervall itwal

(tacrolimus 0.5 mg doża waħda +

Is-Cmax ta’ tacrolimus ↑ 890%

bejn doża u oħra ta’

Victrelis 800 mg dożi multipli tliet

 

tacrolimus, b’monitoraġġ

darbiet kuljum)

(inibizzjoni ta’ CYP3A - effett

mill-qrib tal-

 

fuq tacrolimus)

konċentrazzjonijiet ta’

 

 

tacrolimus fid-demm u

 

 

stimi frekwenti tal-

 

 

funzjoni tal-kliewi u ta’

 

 

effetti sekondarji marbuta

 

 

ma’ tacrolimus.

Sirolimus*

boceprevir AUC ↓5%

L-għoti ta’ Victrelis

(sirolimus 2 mg doża waħda +

boceprevir Cmax ↓ 6%

flimkien ma’ sirolimus

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

jeħtieġ tnaqqis sinifikanti

kuljum)

 

fid-doża u intervall itwal

 

sirolimus AUC0- ↑ 712%

bejn doża u oħra għal

 

sirolimus Cmax ↑ 384%

sirolimus, b’monitoraġġ

 

 

mill-qrib tal-

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A – effett

konċentrazzjonijiet ta’

 

fuq sirolimus)

sirolimus fid-demm u

 

 

stimi frekwenti tal-

 

 

funzjoni tal-kliewi u ta’

 

 

effetti sekondarji marbuta

 

 

ma’ sirolimus..

 

 

 

ANTIKOAGULANTI ORALI

 

 

Dabigatran

Interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa rakkomandat l-

 

 

ebda aġġustament fid-doża

 

(effett fuq it-trasport ta’ P-gp fl-

ta’ dabigatran. Pazjenti li

 

imsaren)

jirċievu dabigatran

 

 

għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati kif xieraq.

 

 

 

Antagonisti tal-vitamina K

Interazzjoni ma ġietx studjata.

Huwa rrakkomandat

 

 

monitoraġġ mill-qrib tal-

 

 

INR bl-antagonisti tal-

 

 

vitamina K kollha. Dan

 

 

minħabba t-tibdil fil-

 

 

funzjoni tal-fwied matul

 

 

il-kura b’Victrelis.

Prodotti mediċinali skont il-qasam

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

propost, jekk magħruf)

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Drospirenone/Ethinyl estradiol*:

L-AUC ta’ drospirenone ↑ 99%

Għandu jkun hemm

(drospirenone

Is-Cmax ta’ drospirenone ↑ 57%

kawtela f’pazjenti

3 mg kuljum + ethinyl estradiol

 

b’kundizzjonijiet li

0.02 mg kuljum + Victrelis 800 mg

L-AUC ta’ ethinyl

jippredisponuhom għal

tliet darbiet kuljum)

estradiol ↓ 24%

iperkalimja jew pazjenti li

 

Is-Cmax ta’ ethinyl estradiol ↔

qed jieħdu dijuretiċi li ma

 

 

jitilfux il-potassium (ara

 

(drospirenone – inibizzjoni ta’

sezzjoni 4.4). Għal dawn

 

CYP3A)

il-pazjenti għandhom jiġu

 

 

kkunsidrati kontraċettivi

 

 

alternattivi .

Norethindrone/Ethinyl estradiol:

norethindrone AUC ↓ 4%

L-għoti ta’ Victrelis

(norethindrone 1 mg kuljum +

norethindrone Cmax ↓ 17%

flimkien ma’ kontraċettiv

ethinyl estradiol 0.035 mg kuljum +

 

orali li fih l-ethinyl

Victrelis 800 mg tliet darbiet

ethinyl estradiol AUC ↓ 26%

estradiol u tal-anqas 1 mg

kuljum)

ethinyl estradiol Cmax ↓ 21%

ta’ norethindrone x’aktarx

 

 

li mhuwiex se jibdel l-

 

 

effettività tal-kontraċettiv.

 

 

Fil-fatt, il-livelli ta’

 

 

proġesteron fis-serum, l-

 

 

ormon lutejnizzanti (LH)

 

 

u l-ormon li jistimula l-

 

 

follikoli (FSH) indikaw li

 

 

l-ovulazzjoni kienet

 

 

soppressa matul l-għoti

 

 

flimkien ta’ norethindrone

 

 

1 mg/ethinyl estradiol

 

 

0.035 mg ma’ Victrelis

 

 

(ara sezzjoni 4.6).

 

 

L-attività ta’ soppressjoni

 

 

tal-ovulazzjoni tal-

 

 

kontraċettivi orali li fihom

 

 

dożi aktar baxxi ta’

 

 

norethindrone/ethinyl

 

 

estradiol u ta’ forom oħra

 

 

ta’ kontraċezzjoni

 

 

ormonali meta jingħataw

 

 

flimkien ma’ Victrelis ma

 

 

ġietx stabbilita.

 

 

Pazjenti li jużaw l-

 

 

estroġeni bħala terapija ta’

 

 

sostituzzjoni tal-ormoni

 

 

għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati klinikament

 

 

għal sinjali ta’ defiċjenza

 

 

ta’ estroġenu.

 

 

 

Prodotti mediċinali skont il-qasam

 

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet

terapewtiku

 

(il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

dwar għoti flimkien

 

 

propost, jekk magħruf)

 

INIBITUR TAL-POMPA TAL-PROTONS

 

Omeprazole*:

 

boceprevir AUC ↓ 8%**

Ma huwa rakkomandat l-

(omeprazole 40 mg kuljum +

 

boceprevir Cmax ↓ 6%

ebda aġġustament fid-doża

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

boceprevir Cmin ↑ 17%

ta’ omeprazole jew

kuljum)

 

omeprazole AUC ↑ 6%**

Victrelis.

 

 

 

 

 

omeprazole Cmax ↑ 3%

 

 

 

omeprazole C8h ↑ 12%

 

 

 

 

 

SEDATTIVI

 

 

Midazolam* (għoti mill-ħalq)

 

L-AUC ta’ midazolam ↑ 430%

L-għoti flimkien ta’

(doża waħda ta’ 4 mg mill-ħlaq +

 

Is-Cmax ta’ midazolam ↑ 177%

midazolam mill-ħalq u

Victrelis 800 mg tliet darbiet

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

triazolam mill-ħalq ma’

kuljum)

 

 

Victrelis huwa

 

 

L-interazzjoni ma kinitx studjata

kontraindikat (ara

Triazolam

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

sezzjoni 4.3).

(għoti mill-ħalq)

 

 

 

Alprazolam, midazolam, triazolam

 

L-interazzjoni ma kinitx studjata

Għandu jkun hemm

(għoti fil-vini)

 

 

monitoraġġ kliniku għal

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

depressjoni respiratorja

 

 

 

u/jew sedazzjoni fit-tul

 

 

 

waqt l-għoti ta’ Victrelis

 

 

 

flimkien ma’

 

 

 

benzodiazepines fil-vini

 

 

 

(alprazolam, midazolam,

 

 

 

triazolam). Għandu jiġi

 

 

 

kkunsidrat aġġustament

 

 

 

fid-doża

 

 

 

tal-benzodiazepine.

** 0-8 sigħat

 

 

*** 0-12-il siegħa

 

 

Magħruf ukoll bħala norethisterone.

 

 

 

 

 

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

 

 

Tqala

Victrelis flimkien ma’ ribavirin u peginterferon alfa, huwa kontraindikat f’nisa li huma tqal (ara sezzjoni 4.3).

Ma kienu osservati l-ebda effetti fuq l-iżvilupp tal-fetu fil-firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3). M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ Victrelis f’nisa tqal.

Minħabba l-kura kombinata ma’ peginterferon alfa u ribavirin, għandha tingħata attenzjoni kbira biex tiġi evitata tqala f’pazjenti nisa jew fis-sieħba ta’ pazjenti rġiel. Għalhekk, pazjenti nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal 4 xhur wara li l-kura tkun spiċċat. Pazjenti rġiel jew is-sieħba tagħhom għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal 7 xhur wara li l-kura tkun spiċċat.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin u peginterferon alfa għal aktar informazzjoni.

Treddigħ

Boceprevir/metaboliti tiegħu huma eliminati fil-ħalib tal-far (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf jekk boceprevir jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Riskju għat-trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx/ma tiħux it-terapija ta’ Victrelis wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall- mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli mill-bnedmin dwar l-effett ta’ Victrelis fuq il-fertiltà. Effetti fuq il- fertilità u fuq iċ-ċelluli ta’ Sertoli ġew osservati fil-firien iżda mhux fil-ġrieden u fix-xadini. Dejta klinika (analiżi tas-semen u livelli ta’ inhibin B – [glikoproteina li jipproduċuha ċ-ċelluli ta’ Sertoli - li tintuża bħala markatur li indirettament ikejjel il-funzjoni tat-testikoli]) ma wriet l-ebda evidenza ta’ funzjoni mibdula fit-testikoli. Dejta farmakodinamika/tossikoloġika disponibbli mill-firien uriet effetti ta’ boceprevir/tal-metaboliti fuq il-fertilità, li fin-nisa intwerew li huma riversibbli (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

It-terapija b’kombinazzjoni ta’ Victrelis, peginterferon alfa u ribavirin tista’ tinfluwenza l-ħila ta’ xi pazjenti biex isuqu u jħaddmu magni. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li kienu rrappurtati għeja, sturdament, sinkope, bidliet fil-pressjoni u vista mċajpra (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà rrappreżentat minn madwar 1,500 pazjent għall-kombinazzjoni ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin kien ibbażat fuq ġabra ta’ dejta ta’ sigurtà minn żewġ provi kliniċi: wieħed f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel u l-ieħor f’pazjenti li t-terapija li ħadu qabel ma kinetx ħadmet fuqhom (ara sezzjoni 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurati b’mod frekwenti kienu għeja, anemija (ara sezzjoni 4.4), nawsja, uġigħ ta’ ras, u disgewżja.

Ir-raġuni l-aktar komuni għal tnaqqis fid-doża kienet anemija, li seħħet b’mod aktar frekwenti f’individwi li kienu qed jirċievu l-kombinazzjoni ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin milli f’individwi li kienu qed jirċievu peginterferon alfa-2b u ribavirin biss.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-Klassi tas-Sistemi u tal-Organi (ara Tabella 3). F’kull klassi ta’ sistemi u organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli ta’ frekwenza bl-użu tal- kategoriji: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 3

Reazzjonijiet avversi ta’ Victrelis flimkien ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin irrappurtati waqt

 

 

provi kliniċi † u ‡

 

 

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet Avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

Komuni:

Bronkite*, ċellulite*, herpes simplex, influwenza,

 

 

infezzjoni bil-moffa fil-ħalq, sinożite

Mhux komuni:

Gastroenterite*, pulmonite*, infezzjoni bl-istafilokokki*,

 

 

kandidjasi, infezzjoni fil-widna, infezzjoni bil-moffa fil-

 

 

ġilda, nasofarinġite, moffa fid-dwiefer, farinġite,

 

 

infezzjoni fil-passaġġ respiratorju, rinite, infezzjoni fil-

 

 

ġilda, infezzjoni fl-apparat tal-awrina

Rari:

Epiglottite*, otite tal-widna tan-nofs, sepsis

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Rari:

Neoplażma fit-tirojde (għoqiedi żgħar)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

Anemija*, newtropenija*

Komuni:

Lewkopenija*, tromboċitopenija*, panċitopenija,

 

 

agranuloċitosi

Mhux komuni:

Tendenza ta’ emorraġija, limfadenopatija, limfopenija

Rari:

Emolisi

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

Rari:

Sarkojdożi*, porfirja mhux akuta

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

Komuni:

Għanqra, ipotirojdiżmu

Mhux komuni:

Ipertirojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fl-aptit*

Komuni:

Deidratazzjoni*, ipergliċemija*, ipertrigliċeridemija,

 

 

iperuriċemija

Mhux komuni:

Ipokalimja*, disturb fl-aptit, dijabete mellitus, gotta,

 

 

iperkalċimija

Disturbi psikjatriċi

 

 

Komuni ħafna:

Ansjetà*, depressjoni*, insomnja, irritabilità

Komuni:

Bidliet f’daqqa fl-espressjoni ta’ emozzjonijiet,

 

 

aġitazzjoni, disturb fil-libido, bidla fil-burdata, disturb fl-

 

 

irqad

Mhux komuni:

Aggressjoni*, ħsibijiet ta’ omiċidju*, attakk ta’

 

 

paniku*paranojja*, abbuż ta’ sustanzi*, ħsibijiet ta’

 

 

suwiċidju*, komportament mhux normali, rabja, apatija,

 

 

stat ta’ konfużjoni, tibdiliet fl-istat mentali, irrikwitezza

Rari:

Disturb bipolari*, twettieq ta’ suwiċidju*, attentat ta’

 

 

suwiċidju*, alluċinazzjoni tas-smigħ, alluċinazzjoni

 

 

viżwali, dikumpens psikjatriku

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Komuni ħafna:

Sturdament*, uġigħ ta’ ras*

Komuni:

Ipoestesija *, paresteżija*, sinkope*, amnesija, disturb fl-

 

 

attenzjoni, indeboliment tal-memorja, emigranja,

 

 

parosmija, rogħda, vertiġini

Mhux komuni:

Newropatija periferali*, disturb konoxxittiv, iperestesija,

 

 

letarġija, telf mis-sensi, indeboliment mentali, nevralġija,

 

 

presinkope

Rari:

Iskemija fil-moħħ*, enċefalopatija

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet Avversi

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Għajn xotta, tnixxija mir-retina, vista mċajpra,

 

indeboliment fil-vista

Mhux komuni:

Iskemija fir-retina*, retinopatija*, sensazzjoni mhux

 

normali fl-għajn, emorraġija mill-konġuntiva,

 

konġuntivite, uġigħ fl-għajn, ħakk fl-għajn, nefħa fl-

 

għajn, edima f’tebqet l-għajn, żieda fid-dmugħ, iperimija

 

fl-għajnejn, fotofobija

Rari:

Papilledima

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Żarżir fil-widnejn

Mhux komuni:

Truxija*, skonfort fil-widnejn, indeboliment fis-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni:

Takikardija*, arritmija, disturb kardjovaskulari

 

 

Rari:

Infart mijokardijaku akut*, fibrillazzjoni tal-atriju*,

 

mard tal-arterji tal-qalb*, perikardite*, effużjoni tal-

 

perikardju

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni baxxa*, pressjoni għolja

Mhux komuni:

Trombożi fil-vini tal-fond*, fwawar, ġilda bla kulur,

 

kesħa periferali

Rari:

Trombożi fil-vini

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Sogħla*, qtugħ ta’ nifs*

Komuni:

Epistassi, konġestjoni fl-imnieħer, uġigħ fil-ħalq u fil-

 

farinġi, konġestjoni fil-passaġġ respiratorju, konġestjoni

 

fis-sinus, tħarħir

Mhux komuni:

Uġigħ fil-plewra*, emboliżmu fil-pulmun*, griżmejn

 

xotti, disturb fil-vuċi, żieda fit-tnixxija minn naħa ta’ fuq

 

tal-passaġġ tan-nifs, infafet fil-ħalq u fil-farinġi

Rari:

Fibrożi fil-plewra*, qtugħ ta’ nifs meta wieħed jimtedd,

 

insuffiċjenza respiratorja

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea*, nawsja*, rimettar*, ħalq xott, disgewżja

Komuni:

Uġigħ fl-addome*, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome*,

 

stitikezza*, mard ta’ rifluss gastroesofagali*, murliti*,

 

skonfort fl-addome, nefħa fl-addome, skonfort fl-anus u

 

r-rektum, stomatite bl-afte, kajlite, dispepsja, gass,

 

glossodinja, ulċeri fil-ħalq, uġigħ fil-ħalq, stomatite,

 

disturb fis-snien

Mhux komuni:

Uġigħ fin-naħa t’isfel tal-addome*, gastrite*,

 

pankrejatite*, ħakk fl-anus, kolite, disfaġja, bidla fil-

 

kulur tal-ippurgar, ippurgar frekwenti, fsada mill-ħanek,

 

uġigħ fil-ħanek, ġenġivite, glossite, xufftejn xotti, uġigħ

 

meta tibla’, proktalġja, emorraġija mir-rektum, tnixxija

 

qawwija ta’ bżieq, sensittività fis-snien, bidla fil-kulur

 

tal-ilsien, ulċeri fl-ilsien

Rari:

Insuffiċjenza tal-frixa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni:

Iperbilirubinimja

Rari:

Koleċistite*

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Reazzjonijiet Avversi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ġilda xotta, ħakk, raxx

Komuni:

Dermatite, ekżema, eritema, għaraq eċċessiv, għaraq bil-

 

lejl, edima periferali, psorijasi, raxx bil-ħmura, raxx

 

makulari, raxx makulopapulari, raxx papulari, raxx bil-

 

ħakk, leżjonijiet fil-ġilda

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl, ulċera fil-ġilda,

 

urtikarja (ara sezzjoni 4.4)

Mhux magħruf

Anġjoedema (ara sezzjoni 4.4), sindrome ta’ raxx

 

minħabba l-mediċina b’sintomi ta’ esinofilja u sintomi

 

sistemiċi (DRESS), sindromu ta’ Stevens-Johnson

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja

Komuni:

Uġigħ fid-dahar*, uġigħ fl-idejn u fis-saqajn*, spażmi

 

fil-muskoli, dgħufija fil-muskoli, uġigħ fl-għonq

 

 

Mhux komuni:

Uġigħ muskolu-skeletriku fis-sider*, artrite, uġigħ fl-

 

għadam, nefħa fil-ġogi, uġigħ muskolu-skeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Awrina frekwenti

Mhux komuni:

Uġigħ meta tgħaddi l-awrina, tgħaddi l-awrina bil-lejl

Mhux magħruf:

Indeboliment tal-kliewi

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:

Impotenza

Mhux komuni:

Amenorreja, menorraġja, metrorraġja

Rari:

Aspermja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Astenja*, tkexkix ta’ bard, għeja*, deni*, mard bħal

 

influwenza

Komuni:

Skonfort fis-sider*, uġigħ fis-sider*, telqa tal-ġisem

 

mingħajr sinjali ta’ mard*, tħoss it-temperatura tal-ġisem

 

tinbidel, riti mukużi xotti, uġigħ

Mhux komuni:

Ma tħossokx normali, indeboliment fil-fejqan, uġigħ fis-

 

sider mhux ġej mill-qalb

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni:

Ħoss fil-qalb, żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb

Mhux magħruf:

Tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari

* Jinkludi reazzjonijiet avversi li jistgħu jkunu serji kif stmat mill-investigatur f’individwi minn provi kliniċi.

† Minħabba li Victrelis jiġi ordnat flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin, jekk jogħġbok irreferi wkoll għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv ta’ peginterferon alfa u ribavirin.

‡ Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni ma ġewx inklużi minħabba li Victrelis jingħata mill-ħalq.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Anemija (ara sezzjoni 4.4)

Anemija kienet osservata f’49% tal-individwi kkurati bil-kombinazzjoni ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin meta mqabbla ma’ 29% tal-individwi kkurati b’peginterferon alfa-2b u ribavirin biss. Victrelis kien assoċjat ma’ tnaqqis addizzjonali ta’ madwar 1 g/dL fil-konċentrazzjoni tal-emoglobina (ara sezzjoni 4.4). It-tnaqqis medju fil-valuri tal-emoglobina mil-linja bażi kien akbar f’pazjenti kkurati qabel meta mqabbla ma’ pazjenti li qatt ma kienu ħadu kura qabel. Tibdil fid-doża minħabba anemija/anemija emolitika seħħew darbtejn aktar spiss f’pazjenti kkurati bit-taħlita ta’

Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin (26%) meta mqabbla ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin biss (13%). Fi provi kliniċi, il-proporzjon tal-individwi li ħadu erythropoietin għall- immaniġġar tal-anemija kien ta’ 43% (667/1,548) tal-individwi fil-fergħat li kien fihom Victrelis meta mqabbel ma’ 24% (131/547) tal-individwi li kienu qed jieħdu peginterferon alfa-2b u ribavirin biss. Il-maġġoranza tal-individwi bl-anemija rċivew erythropoietin meta l-livelli tal-emoglobina kienu

≤ 10 g/dL (jew 6.2 mmol/L). Il-proporzjon ta’ individwi li rċevew transfużjoni għall-immaniġġar tal- anemija kien ta’ 3% għall-individwi fil-fergħat tal-istudju li kien fihom Victrelis meta mqabbel ma’ < 1% għall-individwi li kienu qed jieħdu peginterferon alfa-2b u ribavirin biss.

Newtrofili (ara sezzjoni 4.4)

Il-proporzjon ta’ individwi b’għadd imnaqqas ta’ newtrofili kien ogħla fil-fergħat li kien fihom Victrelis meta mqabbel ma’ individwi li kienu qed jingħataw peginterferon alfa-2b u ribavirin. Il- perċentwal ta’ pazjenti b’newtropenija ta’ Gradi 3-4 (għadd ta’ newtrofili <0.75 x 109/L) kien ogħla f’pazjenti ikkurati b’boceprevir (29%) milli f’pazjenti ikkurati bil-plaċebo (17%), flimkien ma’ taħlita ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin. Sebgħa fil-mija tal-individwi li kienu qed jirċievu t-taħlita ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin kellhom għadd ta’ newtrofili ta’ < 0.5 x 109/L (newtropenija ta’ Grad 4) meta mqabbla ma’ 4% tal-individwi li kienu qed jirċievu peginterferon alfa- 2b u ribavirin.

Użu flimkien ma’ peginterferon alfa-2a ara s-sezzjoni speċifika f’sezzjoni 4.4.

Plejtlits

L-għadd tal-plejtlits kien aktar baxx f’pazjenti li kienu f’fergħat li kien fihom Victrelis (3%) meta mqabbel ma’ individwi li kienu qed jirċievu peginterferon alfa-2b u ribavirin biss (1%). Fiż-żewġ fergħat ta’ kura, pazjenti b’ċirrożi kellhom riskju akbar li jkollhom tromboċitopenija ta’ Grad 3-4 meta mqabbla ma’ pazjenti mingħajr ċirrożi.

Riżultati oħra tal-laboratorju

Iż-żieda ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin kienet assoċjata ma’ aktar każijiet ta’ żieda tal-uric acid, trigliċeridi u kolesterol totali meta mqabbel ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin biss.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV

Il-profil tas-sigurtà ta’ Victrelis f’pazjenti ko-infettati bl-HCV/HIV-1 (n=64) kien b’mod ġenerali simili għall-profil tas-sigurtà f’pazjenti infettati biss bl-HCV.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi ta’ 3,600 mg kuljum ittieħdu minn voluntiera f’saħħithom għal 5 ijiem mingħajr sintomi ta’ effetti ħżiena.

Ma hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’Victrelis. Kura ta’ doża eċċessiva b’Victrelis għandha tikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sapport, inkluż il-monitoraġġ għas-sinjali tal-ħajja, u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għal użu sistemiku, inibituri tal-protease, Kodiċi ATC: J05AE12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Boceprevir huwa impeditur tal-protease NS3 ta’ HCV. Boceprivir jintrabat b’mod kovalenti, iżda riversibbli, mas-sit attiv tal-protease NS3 serine (Ser139) permezz ta’ grupp ta’ funzjoni (alfa)- ketoamide biex jimpedixxi r-replikazzjoni tal-virus fiċ-ċelluli infettati b’HCV tal-individwu.

Attività antivirali f’kolturi ta’ ċelluli

L-attività antivirali ta’ boceprevir kienet evalwata f’analiżi bijokimika għal impedituri ta’ protease NS3 li jintrabtu bil-mod u fis-sistema ta’ replikazzjoni bħala unità awtonoma ta’ HCV tal-ġenotip 1a u 1b. Il-valuri IC50 u IC90 għal boceprevir kontra element ġenetiku ta’ ġenotip 1b differenti li jirreplika bħala unità awtonoma kellhom firxa minn 200 sa 600 nM u 400 sa 900 nM, rispettivament, f’analiżi ta’ koltura ta’ ċelluli ta’ 72 siegħa. Telf ta’ RNA li tirreplika bħala unità awtonoma jidher li huwa tal- ewwel ordni rigward iż-żmien tal-kura. Kura f’IC90 għal 72 siegħa wasslet għal tnaqqis ta’ log10 fl- RNA li tirreplika bħala unità awtonoma. Esponiment għal tul ta’ żmien wassal għal tnaqqis ta’ log 2 fil-livelli tal-RNA sa Jum 15. F’element ġenetiku ta’ ġenotip 1a li jirreplika bħala unità awtonoma, il- valuri IC50 u IC90 ta’ boceprevir kienu 900 nM u 1,400 nM, rispettivament.

L-evalwazzjoni ta’ kombinazzjonijiet differenti ta’ boceprevir u interferon alfa-2b li pproduċew soppressjoni ta’ 90% tal-RNA li tirreplika bħala unità awtonoma wriet effett addittiv; ma ġiet innutata l-ebda evidenza ta’ sinerġija jew antagoniżmu.

Reżistenza

L-attività ta’ boceprevir kontra r-replika tal-HCV tal-ġenotip 1a tnaqqset (2- sa 6 darbiet) mis- sostituzzjonijiet li ġejjin tal-aċidu amminiku fil-qasam tal-protease NS3: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K u V158I . Is-sostituzzjonijiet R155T u A156S tal-aċidu amminiku naqqsu s- suxxettibilità għal boceprevir b’aktar minn 10 darbiet. Is-sostituzzjonijiet uniċi V55I u D168N ma naqqsux is-sensittività għal boceprevir. Is-sostituzzjonijiet doppji li ġejjin tal-aċidu amminiku naqqsu s-sensittività għal boceprevir b’aktar minn 10 darbiet: V55A + I170V , T54S + R155K , R155K + D168N , R155T + D168N u V36M + R155K .

L-attività ta’ boceprevir kontra r-replika tal-HCV tal-ġenotip 1b tnaqqset (2- sa 8 darbiet) mis- sostituzzjonijiet li ġejjin fl-aċidu amminiku fil-qasam tal-protease NS3: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M u M175L. Is-sostituzzjonijiet A156S/T/V, V170A, R155W + A156G u V36M + R155K tal-aċidu amminiku naqqsu s-suxxettibilità għal boceprevir b’aktar minn 10 darbiet. Is-sostituzzjoni unika D168V ma naqqsitx is-sensittività għal boceprevir.

F’ġabra ta’ analiżi ta’ individwi li ma ħadux kura qabel u individwi li t-terapija li ħadu qabel ma ħadmitx fuqhom li rċivew erba’ ġimgħat ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin segwit minn boceprevir 800 mg tliet darbiet kuljum flimkien ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin f’żewġ studji tal-Fażi III, RAVs wara l-linja bażi setgħu jitkejlu fi 15% tal-individwi kollha. F’individwi kkurati b’boceprevir li ma kisbux rispons viroloġiku miżmum (SVR) li ġew analizzati kampjuni minnhom, 53% kellhom RAVs wara l-linja bażi li setgħu jitkejlu.

L-aktar RAVs ta’ wara l-linja bażi li setgħu jitkejlu b’mod frekwenti (>25% tal-individwi) f’dawn l-individwi kienu sostituzzjonijiet V36M(61%) u R155K (68%) tal-aċidu amminiku f’individwi infettati bil-virus ta’ ġenotip 1a u sostituzzjonijiet T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) u V170A (32%) f’individwi infettati bil-virusis ta’ ġenotip 1b.

F’individwi kkurati b’boceprevir, ir-rispons għal interferon (iddefinit bħala tnaqqis ta’ ≥ 1-log10 fit-tagħbija virali fil-Ġimgħa ta’ Kura 4) kien assoċjat ma’ inqas RAVs li setgħu jitkejlu, b’6% ta’ dawn l-individwi li kellhom RAVs meta mqabbla ma’ 41% tal-individwi bi tnaqqis ta’ < 1-log10 fit- tagħbija virali fil-Ġimgħa ta’ Kura 4 (jirrispondu għal interferon b’mod dgħajjef).

F’individwi kkurati b’boceprevir li ma kisbux SVR u b’kampjuni ta’ wara l-linja bażi analizzati għal RAVs, rispons għal interferon kien assoċjat mal-kejl ta’ inqas RAVs, b’31% ta’ dawn l-individwi li nstab li kellhom RAVs wara l-linja bażi meta mqabbla ma’ 69% tal-individwi bi tnaqqis ta’ < 1-log10 fit-tagħbija virali fil-Ġimgħa ta’ Kura 4.

RAVs instabu fi 8% tal-pazjenti fil-linja bażi skont is-sekwenzar tal-popolazzjoni. Globalment, il- preżenza ta’ RAVs fil-linja bażi ma dehritx li kellha assoċjazzjoni notevoli mar-rispons għall-kura f’individwi li kienu qed jirċievu taħlita ta’ boceprevir ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin.

Madankollu, fost pazjenti li wrew rispons dgħajjef għal interferon għal peginterferon alfa-2b/ribavirin waqt il-perijodu ta’ kura ta’ introduzzjoni ta’ 4 ġimgħat, l-effikaċja ta’ boceprevir dehret imnaqqsa f’dawk li kellhom varjanti V36M, T54S, V55A jew R155K osservati fil-linja bażi. Individwi b’dawn il-varjanti fil-linja bażi u rispons imnaqqas għal peginterferon alfa-2b/ribavirin irrappreżentaw madwar 1% tan-numru totali ta’ individwi ikkurati b’boceprevir.

Analiżi li segwiet individwi kkurati b’boceprevir li ma kisbux SVR uriet li l-popolazzjoni tal-virus li jinstab fin-natura żdiedet u maż-żmien il-varjanti reżistenti għal boceprevir ma setgħux jitkejlu wara li ntemmet il-kura b’boceprevir. Minn 314-il individwu li ma kinux ħadu kura qabel u li kienu ħadu kura qabel li ma kisbux SVR minn studji ta’ Fażi 2/3 (P03523, P03659, P05216 u P05101) u li fihom feġġu varjanti reżistenti għal boceprevir waqt il-kura, 73% (228/314) tal-individwi ma kienx fadlilhom RAVs li setgħu jitkejlu fil-postijiet assoċjati ma’ reżistenza għal boceprevir permezz ta’ sekwenzar tal-popolazzjoni fi żmien 3 snin wara t-terapija. Fost il-varjanti, 91% ta’ V36M, 98% ta’ T54A, 71% ta’ T54S, 78% ta’ V55A, 76% ta’ R155K, 92% ta’ A156S, 96% ta’ I/V170A, 77% ta’ R155K+T54S u 95% ta’ R155K+V36M ma setgħux jitkejlu permezz ta’ sekwenzar tal-popolazzjoni. Iż-żmien medjan għar-RAVs kollha biex jaslu f’punt fejn ma jkunux jistgħu jitkejlu kien ta’ 1.11-il sena.

Fost it-314-il individwu, 230 kienu infettati bil-ġenotip 1a ta’ HCV u 84 kienu infettati bil-ġenotip 1b ta’ HCV. Sebgħin fil-mija (70%) (162/230) tal-individwi bil-ġenotip 1a ma kienx għad fadlilhom RAVs li setgħu jitkejlu fil-postijiet assoċjati ma’ reżistenza għal boceprevir permezz ta’ sekwenzar tal-popolazzjoni. Iż-żmien medjan għar-RAVs kollha biex jaslu f’punt fejn ma jkunux jistgħu jitkejlu kien ta’ 1.17-il sena għall-ġenotip 1a. Iż-żminijiet medjana għall-aktar varjanti rilevanti reżistenti għal boceprevir osservati f’pazjenti bil-ġenotip 1a (>10%) biex jaslu f’punt fejn ma jkunux jistgħu jitkejlu kienu kif ġej: R155K+V36M, 0.69 sena; V36M, 0.89 snin; R155K+T54S, 1.05 snin; R155K,

1.08 snin; u T54S, 1.14-il sena. Meta mqabbel ma’ dan, 79% (66/84) tal-individwi bil-ġenotip 1b ma kienx għad fadlilhom RAVs li setgħu jitkejlu fil-postijiet assoċjati ma’ reżistenza għal boceprevir permezz ta’ sekwenzar tal-popolazzjoni. Iż-żmien medjan għar-RAVs kollha biex jaslu f’punt fejn ma jkunux jistgħu jitkejlu kien ta’ 1.04 snin għall-ġenotip 1b. Iż-żminijiet medjana għall-aktar varjanti rilevanti reżistenti għal boceprevir osservati f’pazjenti bil-ġenotip 1b (>10%) biex jaslu f’punt fejn ma jkunux jistgħu jitkejlu kienu kif ġej: I/V170A, 0.46 sena; T54A, 0.47 sena; V55A, 0.83 sena; A156S, 0.89 sena; u T54S, 1.11-il sena.

Analiżi ta’ dejta minn studju fuq perijodu twil ta’ żmien li għadu għaddej li qed isegwi l-individwi minn dawn l-istudji ta’ Fażi III li ma kisbux SVR eżaminat il-persistenza ta’ RAVs. Waqt il-perijodu ta’ 6-14-il xahar ta’ wara l-kura, il-biċċa l-kbira tal-individwi (68%-94%) kellhom RAVs li ma baqgħux jistgħu jiġu mkejla minn sekwenzar tal-popolazzjoni.

Effikaċja

L-effikaċja ta’ Victrelis bħala kura għal infezzjoni kronika bl-epatite Ċ tal-ġenotip 1 ġiet stmata fi studji kliniċi tal-Fażi III f’madwar 1,500 individwu adult li ma kinux ħadu kura qabel (SPRINT-2) jew

li t-terapija li ħadu qabel ma ħadmitx fuqhom (RESPOND-2). Fiż-żewġ studji, iż-żieda ta’ Victrelis mal-kura standard ta’ bħalissa (peginterferon alfa u ribavirin) żiedet ir-rati ta’ rispons viroloġiku miżmum (SVR) b’mod sinifikanti meta mqabbla mal-kura standard ta’ bħalissa waħedha. Ta’ min jinnota li analiżi retrospettiva li tgħaqqad id-dejta bejn iż-żewġ studji pivitali wasslet għal rakkomandazzjoni ta’ pożoloġija li hija differenti mill-iskeda studjata f’xi sottogruppi ta’ pazjenti.

Pazjenti li ma kinux ħadu kura qabel

SPRINT-2 (P05216) kien studju każwali, double blinded, ikkontrollat bi plaċebo li qabbel żewġ skedi terapewtiċi ta’ kura ta’ Victrelis 800 mg mill-ħlaq tliet darbiet kuljum flimkien ma’ PR [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/ġimgħa taħt il-ġilda u doża ta’ ribavirin ibbażata fuq il-piż (600-1,400 mg/jum mill- ħlaq maqsuma f’darbtejn kuljum)] ma’ PR waħdu f’individwi adulti li kellhom infezzjoni kronika bl- epatite Ċ ikkawżata minn HCV tal-ġenotip 1 b’livelli ta’ RNA ta’ HCV li setgħu jitkejlu u li ma kinux ħadu kura qabel b’interferon alfa. L-individwi kienu magħżula b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1:1 f’żewġ koorti (Grupp 1 N=938/mhux Suwed u Grupp 2/Suwed N=159) u maqsuma fi klassijiet skont il-ġenotip ta’ HCV (1a jew 1b) u skont it-tagħbija virali tal-RNA ta’ HCV (≤ 400,000 IU/mL vs.

> 400,000 IU/mL) għal wieħed mit-tliet fergħat ta’ kura:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 48 ġimgħa (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 4 ġimgħat segwit minn Victrelis 800 mg tliet darbiet

kuljum + peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 24 ġimgħa. L-individwi mbagħad tkomplew fuq skedi differenti ta’ kura bbażati fuq Terapija Ggwidata mir-Rispons (Victrelis-RGT) tal- Ġimgħa ta’ Kura (TW) 8. Il-pazjenti kollha f’din il-fergħa ta’ kura kienu ristretti għal 24 ġimgħa ta’ kura b’Victrelis.

oIndividwi b’RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi TW 8 (irrispondew malajr) u li kellhom ukoll RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel sa TW 24 waqqfu l-kura u fil-vista ta’ TW 28 bdew jiġu segwiti.

oIndividwi b’RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fi TW 8 jew kwalunkwe ġimgħa ta’ kura sussegwenti iżda sussegwentement kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi TW 24 (irrispondew tard) inqalbu b’mod blindfolded għal plaċebo fil-vista ta’ TW 28 u komplew it-terapija b’peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 20 ġimgħa oħra, għal tul ta’ żmien ta’ kura totali ta’ 48 ġimgħa.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal erba’ ġimgħat segwit minn Victrelis 800 mg tliet darbiet kuljum + peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 44 ġimgħa (Victrelis-PR48).

L-individwi kollha b’RNA ta’ HCV fil-plażma li setgħet titkejjel fi TW 24 twaqqfitilhom il-kura. Rispons Viroloġiku Miżmum għall-kura (SVR) kien iddefinit bħala RNA ta’ HCV fil-plażma li ma setgħetx titkejjel1 f’ġimgħa 24 meta l-individwi jiġu segwiti.

Iż-żieda ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin żiedet ir-rati ta’ SVR b’mod sinifikanti meta mqabbla ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin biss fil-grupp imħallat (63% sa 66% fil-fergħat li fihom Victrelis vs. 38% fil-kontroll PR48) għal individwi magħżula b’mod każwali li rċivew mill- inqas doża waħda ta’ kwalunkwe waħda mill-mediċini tal-istudju (popolazzjoni tas-Sett Sħiħ ta’ Analiżi) u naqqset it-tul ta’ żmien ta’ terapija għal 28 ġimgħa għal dawk li rrispondew malajr (ara Tabella 4). Analiżi sekondarja ta’ individwi li rċevew mill-inqas doża waħda ta’ Victrelis jew plaċebo wara l-perijodu ta’ introduzzjoni ta’ erba’ ġimgħat b’peginterferon alfa-2b u ribavirin (Popolazzjoni Intenzjoni li Tikkura Mmodifikata) uriet rati ta’ SVR fil-grupp imħallat ta’ 67% sa 68% fil-fergħat li kien fihom Victrelis vs. 40% fil-kontroll PR48.

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejlet b’assaġġ Roche COBAS Taqman b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u b’limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

Tabella 4

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR)*, Tmiem il-Kura (EOT) u Rati ta’ Irkadargħal pazjenti li ma

kinux ħadu kura qabel

Koorti

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

L-individwi kollha§

 

n=368

 

n=366

n=363

SVR% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

95% CI

(58.4, 68.2)

(61.3, 71.0)

(32.8, 42.7)

EOT (RNA ta’ HCV ma tistax

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

titkejjel) % (n/N) 95% CI

(66.3, 75.6)

(71.3, 80.1)

(47.5, 57.8)

Irkadar% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

95% CI

(5.8, 12.9)

(5.6, 12.5)

(16.0, 28.3)

*Is-Sett Sħiħ ta’ Analiżi (FAS) kien jikkonsisti fl-individwi magħżula b’mod każwali kollha (N=1,097) li rċevew mill-inqas doża waħda ta’ kwalunkwe mediċina tal-istudju (peginterferon alfa- 2b, ribavirin, jew Victrelis). L-età medja tal-individwi magħżula b’mod każwali kienet ta’ 49.1 sena. Id-distribuzzjoni tar-razza tal-individwi kienet kif ġej: 82% Bojod, 14% Suwed, 2% Asjatiċi, 1%

taħlita ta’ razez, 1% Indjani Amerikani jew Indiġeni tal-Alaska. Id-distribuzzjoni tal-individwi skont is-sess kienet 60% irġiel u 40% nisa.

Ir-Rata ta’ irkadar kienet il-proporzjon ta’ individwi b’RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi Tmiem il-Kura (EOT) u RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fi Tmiem il-Perijodu fejn ġew Segwiti (EOF) fost individwi li kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel f’EOT u li ma kellhomx dejta

nieqsa fl-EOF.

SVR: definit bħala HCV-RNA tal-plasma mhux rivelabbli1 fil-Ġimgħa tal-Follow-up (FW) 24. Li kieku jkunu disponibbli valuri tal-HCV-RNA wara Ġimgħa 24, jintuża l-aħħar valur disponibbli fil- perijodu ta’ wara Ġimgħa 24. Jekk m’hemmx valuri bħal dawn, intuża minflok il-valur ta’ FW 12. Ir- rati ta’ SVR affrontat b’mod ta’ “nieqes=ma ħadimx” kienu kważi identiċi għal dawk fit-tabella: 37% għal Kontroll; 62% għal Victrelis-RGT, 65% għal Victrelis-PR48.

§ In-numru ta’ individwi b’ċirrożi huwa limitat (fejn 40 individwu kienu kkurati b’Victrelis minn total ta’ 53 individwu).

Rispons għal interferon (definit bħala tnaqqis ta’ ≥ 1-log10 fit-tagħbija virali fi TW 4) kien ibassar l- SVR. F’individwi li wrew rispons għal interferon sa TW 4, kura bit-taħlita ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin wasslet għal rati ta’ SVR ta’ 79-81%, mqabbla ma’ 51% f’individwi ikkurati b’kura standard. F’individwi bi tnaqqis ta’ < 1-log10 fit-tagħbija fi TW 4 (rispons dgħajjef għal interferon), kura bit-taħlita ta’ Victrelis ma’ peginterferon alfa-2b u ribavirin wasslet għal rati ta’ SVR ta’ 28 38%, rispettivament, meta mqabbla ma’ 4% f’individwi kkurati b’kura standard.

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR) f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija simili sa’ ġimgħa 28

Tabella 5 turi rispons viroloġiku miżmum għall-kull fergħa ta’ kura f’pazjenti li ma kienux ħadu kura qabel u li rrispondew malajr u f’dawk li kellhom rispons ittardjat u li rċievew terapija simili sal- ġimgħa ta’ kura 28. Sebgħa u ħamsin fil-mija (208/368) tal-individwi fil-fergħa ta’ Victrelis-RGT u 56% (204/366) tal-individwi fil-fergħa ta’ Victrelis-PR48 kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel f’TW 8 meta mqabbla ma’ 17% (60/363) tal-individwi fil-fergħa PR.

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejlet b’assaġġ Roche COBAS Taqman b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

Tabella 5

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR), Tmiem il-Kura (EOT) u Irkadar f’pazjenti li ma kienux ikkurati qabel (Pazjenti li kellhom Rispons Bikri u Ttardjat)

 

 

 

Punt ta’ stima

 

 

 

tad-differenza

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

(Victrelis-PR48

 

imnaqqas minn

 

 

 

 

 

 

Victrelis-RGT)

 

 

 

[95% CI]

Pazjenti li kellhom rispons

 

 

 

Bikri (N=323)

 

 

 

SVR %, (n/N)

96.3 (156/162 )

96.3 (155/161 )

0.0 [-4.1, 4.1]

EOT %, (n/N)

100.0 (162/162)

98.8 (159/161)

-

Irkadar %, (n/N)

3.1 (5/161)

1.3 (2/157)

-

Pazjenti li kellhom rispons

 

 

 

ittardjat (N=141)

 

 

 

SVR %, (n/N)

66.2 (45/68)

75.3 (55/73)

-9.2 [-24.4, 6.3]

EOT %, (n/N)

76.5 (52/68)

90.4 (66/73)

-

Irkadar %, (n/N)

13.5 (7/52)

14.1 (9/64)

-

Bħala miżura konservattiva minħabba l-limitazzjonijiet tad-dejta, f’pazjenti li qatt ma ħadu kura qabel-pazjenti li kellhom rispons ittardjat, it-tul tat-terapija bi tliet mediċini huwa rrakkomandat li jitwal għal 32 ġimgħa meta mqabbel mat-tul ta’ kura ttestjat ta’ 24 ġimgħa ta’ terapija bi tliet mediċini, għal tul ta’ kura totali ta’ 48 ġimgħa.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV

P05411 kien studju double-blind, randomizzat, ta’ fażi II, ikkontrollat bil-plaċebo li qabbel Victrelis 800 mg b’mod orali tliet darbiet kuljum f’kombinazzjoni ma’ PR [peginterferon alfa-2b

1.5 µg/kg/ġimgħa mogħti taħt il-ġilda u dożaġġ ibbażat fuq il-piż ma’ ribavirin (600-1,400 mg/jum b’mor orali)] ma’ PR waħdu f’individwi ko-infettati bl-HIV u l-ġenotip 1 tal-HCV li ma kinux ingħataw kura qabel għal infezzjoni kronika tal-HCV. Il-pazjenti ngħataw PR għal 4 ġimgħat segwiti minn 44 ġimgħa ta’ Victrelis jew plaċebo ma’ PR. Il-pazjenti kienu fuq kors ta’ kura antiretrovirali bil-mard tal-HIV stabbli (viral load tal-HIV-1 ta’ < 50 kopja/mL u għadd ta’ CD4 ta’

≥ 200 ċellola/µL). Il-maġġoranza tal-individwi (87%; 85/98) kienu qed jieħdu inibitur protease (PI) tal-HIV imsaħħaħ b’ritonavir flimkien ma’ nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) tal- HIV. L-aktar PI komuni tal-HIV li ttieħed kien atazanavir segwit minn lopinavir u darunavir. L- individwi kienu randomizzati fi proporzjon ta’ 2:1 u stratifikati fuq il-bażi ta’ ċirrożi/fibrożi u HCV-RNA fil-linja bażi (< 800,000 IU/mL vs. ≥ 800,000 IU/mL).

Ir-rata ta’ SVR kienet ta’ 62.5% (40/64) fil-pazjenti li ngħataw Victrelis f’kombinazzjoni ma’ PR u 29.4% (10/34) fil-pazjenti li ngħataw PR waħdu (ara Tabella 6).

Fin-numru limitat ta’ pazjenti ko-infettati li ma kisbux SVR u li għalihom ma sarx sekwenzjar tal- popolazzjoni, il-prevalenza ta’ RAVs ta’ wara l-linja bażi kienet aktar għolja minn dik f’individwi mono-infettati fl-istudju SPRINT-2.

Tabella 6

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR)*, Tmiem tal-Kura (EOT) u Rati ta’ Irkadar tal-HCV f’pazjenti

ko-infettati bl-HIV li ma kinux ħadu kura qabel

 

Victrelis-PR48

PR48

SVR% (n/N)

62.5%

(40/64)

29.4% (10/34)

EOT % (n/N)

65.6%

(42/64)

29.4% (10/34)

Relapse %(n/N)

4.8%

(2/42)

10% (1/10)

* Is-Sett Sħiħ ta’ Analiżi (FAS) kien jikkonsisti mill-individwi randomizzati kollha (N=98) li rċevew mill-anqas doża waħda ta’ xi mediċina tal-istudju (peginterferon alfa–2b, ribavirin, jew Victrelis). L- età medja tal-individwi randomizzati kienet ta’ 43.6 snin. Id-distribuzzjoni tar-razez tal-individwi kienet kif ġej: 82% Bojod, 18% Mhux Bojod, 14% Suwed, 3% Asjatiċi, u 1% Multirazzjali. Id- distribuzzjoni tal-individwi skont is-sess kienet ta’ 69% irġiel u 31% nisa. L-istudju inkluda 5 individwi b’ċirrożi u 4 kienu fil-grupp li ħadu Victrelis.

Ir-Rata ta’ Irkadar tal-HCV kienet il-proporzjon ta’ individwi b’RNA tal-HCV li ma setgħetx titkejjel fi Tmiem il-Kura (EOT) u RNA tal-HCV li setgħet titkejjel fi Tmiem il-Perjodu ta’ Segwitu (EOF) fost individwi li kellhom RNA tal-HCV li ma setgħetx titkejjel fl-EOT u li ma kellhomx dejta nieqsa fl-EOF data.

SVR: definita bħala RNA tal-HCV fil-plażma li ma setgħetx titkejjel1 fil-Ġimgħa ta’ Segwitu (FW) 24. L-aħħar valur disponibbli kien fil-perjodu fi u wara FW 24. Jekk m’hemmx tali valur, intuża minflok il-valur ta’ FW 12.

Pazjenti li ma ħadmitx fuqhom terapija li ħadu qabel: persuni li qabel kellhom rispons parzjali u dawk li irkadew wara li ħadu terapija b’interferon u ribavirin

RESPOND-2 (P05101) kien studju każwali, double-blinded, bi grupp parallell li qabbel żewġ skedi terapewtiċi ta’ Victrelis 800 mg mill-ħalq tliet darbiet kuljum flimkien ma’ PR [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/ġimgħa taħt il-ġilda u doża ta’ ribavirin skont il-piż (600 1,400 mg BID) mill-ħalq maqsuma f’darbtejn kuljum] imqabbel ma’ PR biss f’individwi adulti li kellhom infezzjoni kronika bl- epatite Ċ ikkawżata minn HCV tal-ġenotip 1 li wrew rispons għal interferon (storikament iddefinit bħala tnaqqis ta’ ≥ 2 log10 fit-tagħbija virali tal-RNA ta’ HCV sa Ġimgħa 12 jew RNA ta’ HCV li ma tistax titkejjel fit-tmiem ta’ kura li ngħatat qabel, segwit b’RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fil- plażma) u li kura li ħadu qabel b’peginterferon alfa u ribavirin ma ħadmitx fuqhom. Dawk li ma rrispondew assolutament xejn (storikament iddefinit bħala tnaqqis ta’ < 2 log10 fit-tagħbija virali tal- RNA ta’ HCV sa Ġimgħa 12 għal kura li tkun ingħatat qabel) twarrbu mill-istudju. L-individwi kienu magħżula b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:2:2 u maqsuma fi klassijiet skont ir-rispons tagħhom għall-iskeda li kkwalifikaw għaliha qabel (dawk li rkadew vs. dawk b’rispons parzjali) u skont is- sottotip ta’ HCV (1a vs. 1b) għal wieħed minn dawn il-fergħat ta’ kura li ġejjin:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 48 ġimgħa (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 4 ġimgħat segwit minn Victrelis 800 mg tliet darbiet kuljum + peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 32 ġimgħa. L-individwi mbagħad tkomplew fuq skedi differenti ta’ kura bbażati fuq terapija ggwidata mir-rispons (Victrelis-RGT) ta’ TW 8. Il- pazjenti kollha f’din il-fergħa ta’ kura kienu ristretti għal 32 ġimgħa ta’ Victrelis.

o Individwi b’RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi TW 8 (rrispondew malajr) u TW 12 temmew it-terapija fil-vista ta’ TW 36.

o Individwi b’RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fi TW 8 iżda sussegwentement ma setgħetx titkejjel fi TW 12 (irrispondew tard) inqalbu b’mod blindfolded għal plaċebo fil-vista ta’ TW 36 u komplew kura b’peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 12-il ġimgħa oħra, għal tul ta’ żmien totali ta’ kura ta’ 48 ġimgħa.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin għal erba’ ġimgħat segwit minn Victrelis 800 mg tliet darbiet kuljum + peginterferon alfa-2b + ribavirin għal 44 ġimgħa (Victrelis-PR48).

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejlet b’assaġġ kwantitattiv tal-PCR b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL .

L-individwi kollha b’RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fil-plażma fi TW 12 twaqqfu milli jkomplu l- kura. Rispons Viroloġiku Miżmum għall-kura (SVR) kien iddefinit bħala RNA ta’ HCV fil-plażma li ma tistax titkejjel1 f’FW 24.

Iż-żieda ta’ Victrelis mat-terapija ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin żiedet ir-rati ta’ SVR b’mod sinifikanti meta mqabbla ma’ terapija b’peginterferon alfa-2b u ribavirin biss (59% sa 66% fil-fergħat li kien fihom Victrelis vs. 21% fil-kontroll PR48) għal individwi randomised li rċevew mill-inqas doża waħda ta’ kwalunkwe waħda mill-mediċini tal-istudju (popolazzjoni tas-Sett Sħiħ ta’ Analiżi) u naqqset it-tul ta’ żmien ta’ kura għal 36 ġimgħa għal ħafna minn dawk li qabel il-kura ma kinitx ħadmet fuqhom (ara Tabella 7). Analiżi sekondarja ta’ individwi li rċevew mill-inqas doża waħda ta’ Victrelis jew plaċebo wara l-perijodu ta’ introduzzjoni ta’ erba’ ġimgħat b’peginterferon alfa-2b u ribavirin (Popolazzjoni Intenzjoni li Tikkura Mmodifikata) uriet rati ta’ SVR ta’ 61% sa 67% fil- fergħat li kien fihom Victrelis meta mqabbla ma’ 22% fil-kontroll PR48.

Il-kisba ta’ SVR kienet assoċjata mar-rispons tal-individwu għat-terpija b’peginterferon alfa-2b u ribavirin, kemm jekk iddefinita permezz ta’ klassifikazzjoni tar-rispons għall-kura li ngħatat qabel, kif ukoll permezz ta’ tnaqqis fl-RNA ta’ HCV fi TW 4 (ara Tabella 7). Ir-rispons fi TW 4 kien ibassar aħjar l-SVR meta mqabbel ma’ rispons għall-kura li ngħatat qabel u ħalla li jiġi ddeterminat ir-rispons tal-individwu waqt li kien fuq kura b’interferon.

Tabella 7

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR)*, Tmiem il-Kura (EOT) u Rati ta’ Irkadar** għal pazjenti li t- terapija li ħadu qabel ma kinitx ħadmet fuqhom

 

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

 

 

RGT

PR48

PR48

 

 

 

 

(N=162)

(N=161)

(N=80)

 

 

 

SVR‡‡ % (n/N)

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

 

95% CI

(51.5, 66.2)

(59.2, 73.8)

(12.3, 30.2)

L-individwi kollha§

 

EOT %, (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

 

 

 

95% CI

(63.3, 77.4)

(70.5, 83.5)

(21.1, 41.4)

 

 

 

Irkadar** %, (n/N)

15 (17/111)

12 (14/121)

(8/25)

 

 

 

95% CI

(8.6, 22.0)

(5.9, 17.3)

(17.3, 50.3)

 

Pazjenti li Qabel

SVR‡‡ %, (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

(2/29)

Rispons

Kellhom Rispons

EOT %, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

(3/29)

Parzjali***

 

Irkadar** %, (n/N)

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

għall-Kura

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR‡‡ %, (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

ta’ Qabel

Pazjenti li

 

 

 

 

 

 

EOT % (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

Irkadew Qabel

 

 

Irkadar** %, (n/N)

14 (12/83)

10 (9/86)

(7/22)

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejlet b’assaġġ kwantitattiv tal-PCR b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

RGT

PR48

(N=80)

 

 

 

(N=162)

(N=161)

 

 

Rispons

tnaqqis < 1-log10

SVR‡‡ %, (n/N)

33 (15/46)

34 (15/44)

(0/12)

għall-Kura

EOT %, (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

(0/12)

ta’

 

Irkadar** %, (n/N)

12 (2/17)

25 (5/20)

 

0 (0/0)

Introduzzjoni

 

SVR‡‡ %, (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

(Tnaqqis fil-

tnaqqis ≥ 1-log10

EOT %, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

Viral Load)

 

Irkadar** %, (n/N)

16 (15/94)

9 (9/99)

(8/25)

*Is-Sett Sħiħ ta’ Analiżi (FAS) kien jikkonsisti fl-individwi magħżula b’mod każwali kollha (N=403) li rċevew mill-inqas doża waħda ta’ kwalunkwe mediċina tal-istudju (peginterferon alfa-2b, ribavirin, jew Victrelis). L-età medja tal-individwi magħżula b’mod każwali kienet ta’ 52.7 snin. Id- distribuzzjoni tar-razza tal-individwi kienet kif ġej: 85% Bojod, 12% Suwed, 1% Asjatiċi, < 1% taħlita ta’ razez, < 1% Indiġeni tal-Hawajj jew minn Gżejjer Oħrajn tal-Paċifiku. Id-distribuzzjoni tal- individwi skont is-sess kienet 67% irġiel u 33% nisa.

**Ir-Rata ta’ irkadar kienet il-proporzjon ta’ individwi b’RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi Tmiem il-Kura (EOT) u RNA ta’ HCV li setgħet titkejjel fi Tmiem il-Perijodu fejn ġew Segwiti (EOF) fost individwi li kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel f’EOT u li ma kellhomx dejta nieqsa fl- EOF.

***Persuna li Qabel Kellha Rispons Parzjali għall-Kura = individwu li ma kisibx SVR wara mill-inqas

12-il ġimgħa ta’ kura li ngħatat qabel b’peginterferon alfa u ribavirin, iżda wera tnaqqis ta’ ≥ 2 log10 fl- RNA ta’ HCV sa Ġimgħa 12 u kellu HCV-RNA rilevabbli fit-Tmiem tal-Kura (EOT).

Persuna li qabel kienet Irkadiet = individwu li ma kisibx SVR wara mill-inqas12-il ġimgħa ta’ kura li ngħatat qabel b’peginterferon alfa u ribavirin, iżda kellu RNA ta’ HCV li ma setgħetx titkejjel fi tmiem il-kura.

Ħdax-il individwu kellhom stima nieqsa ta’ TW 4 (RNA ta’ HCV) u ma ġewx inklużi fir-riżultati ta’ rispons b’Kura ta’ Introduzzjoni.

‡‡ SVR: definit bħala HCV-RNA tal-plasma mhux rivelabbli1 fil-Ġimgħa ta’ Segwitu (FW) 24. Jekk kien hemm valuri oħrajn tal-HCV-RNA disponibbli wara Ġimgħa 24, intuża l-aħħar valur disponibbli fil-perijodu ta’ wara Ġimgħa 24. Jekk m’hemmx valuri bħal dawn fi u wara FW24, intuża minflok il- valur ta’ FW 12. Ir-rati ta’ SVR affrontat b’mod ta’ “nieqes=ma ħadimx” kienu 17/80 [21.3%] għal PR48, 94/162 [58.0%] għal Victrelis-RGT, 106/161 [65.8%] għal Victrelis-PR48.

§ In-numru ta’ individwi b’ċirrożi huwa limitat (fejn 39 individwu kienu kkurati b’Victrelis minn total ta’ 49 individwu).

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR) f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija simili sa ġimgħa 36

Tabella 8 turi rispons viroloġiku miżmum għal kull fergħa ta’ kura f’pazjenti li ma ħadmitx fuqhom kura li ngħataw qabel li kellhom rispons bikri u dawk li kellhom rispons ittardjat li rċievew terapija simili sa ġimgħa 36.

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejlet b’assaġġ Roche COBAS Taqman b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL..

Tabella 8

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR), Tmiem il-Kura (EOT) u Irkadar f’pazjenti li ma ħadmitx fuqhom terapija li ngħataw qabel (rispons bikri u ttardjat)

 

 

 

 

Punt ta’ stima

 

 

 

 

tad-differenza

 

Victrelis-

Victrelis-

(Victrelis-PR48

 

RGT

PR48

imnaqqas minn

 

 

 

 

Victrelis-RGT)

 

 

 

 

[95% CI]

Pazjenti li kellhom rispons bikri (N=144)

 

 

 

 

SVR %, (n/N)

88.7

(63/71)

97.3 (71/73)

-8.5 [-16.8, -0.3]

EOT %, (n/N)

98.6

(70/71)

98.6 (72/73)

-

Irkadar %, (n/N)

10.1 (7/69)

0 (0/71)

-

Pazjenti li kellhom rispons ittardjat (N=75)

 

 

 

 

SVR %, (n/N)

(28/35)

72.5 (29/40)

7.5 [-11.7, 26.7]

EOT %, (n/N)

97.1

(34/35)

92.5 (37/40)

-

Irkadar %, (n/N)

17.6 (6/34)

19.4 (7/36)

-

Bħala miżura konservattiva, minħabba l-limitazzjonijiet tad-dejta, f’pazjenti li kellhom esperjenza tal- kura u li kellhom rispons malajr, it-tul totali tal-kura huwa rrakkomandat li jkun imtawwal għal-

48 ġimgħa meta mqabbla ma’ tul ta’ kura totali ta’ 36 ġimgħa eżaminat (RGT eżaminat), b’fażi ta’ 12-il ġimgħa konsolidata b’peginterferon ribavirin wara tmiem it-terapija bi tliet mediċini f’ġimgħa 36.

Studju b’peginterferon alfa-2a fuq pazjenti li għandhom esperjenza tal-kura ta riżultati konsistenti meta mqabbel mal-istudju P05101 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti li ma ħadmitx fuqhom it-terapija li ħadu qabel: pazjenti li qabel ma rrispondew assolutament xejn, pazjenti b’rispons parzjali u pazjenti li rkadew wara terapija b’interferon u ribavirin

PROVIDE (P05514) kien studju open-label, b’fergħa waħda ta’ Victrelis 800 mg li ttieħed mill-ħalq tliet darbiet kuljum flimkien ma’ PR [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/ġimgħa taħt il-ġilda u doża ta’ ribavirin (600 1,400 mg BID) skont il-piż, mill-ħalq, maqsuma f’darbtejn kuljum] f’individwi adulti b’infezzjoni kronika tal-epatite Ċ (HCV) ta’ ġenotip 1 li ma kisbux SVR waqt li kienu fil-fergħat ta’ kontroll ta’ PR fl-istudji preċedenti ta’ Fażi 2 u 3 ta’ terapija kkombinata b’Victrelis. Individwi li daħħlu fl-istudju PROVIDE fi żmien ġimagħtejn wara l-aħħar doża ta’ PR fl-istudju oriġinali rċivew Victrelis 800 mg tliet darbiet kuljum + PR għal 44 ġimgħa. Individwi li ma setgħux jidħlu f’dan l- istudju fi żmien ġimagħtejn irċivew PR għal 4 ġimgħat segwit minn Victrelis 800 mg tliet darbiet kuljum + PR għal 44 ġimgħa.

L-individwi inkludew 62% (104/168) ta’ ġenotip 1a u 38% (63/168) ta’ ġenotip 1b. Għaxra fil-mija tal-individwi (17/168) kienu ċirrotiċi, inkluż 3 (6%) li qabel ma rrispondew assolutament xejn, 2 (7%) li qabel kienu rkadew u 12 (14%) li qabel kellhom rispons parzjali.

Ir-rati ta’ SVR għal individwi li ngħataw mill-inqas doża waħda ta’ xi waħda mill-mediċini tal-istudju (popolazzjoni b’Intenzjoni li tiġi Kkurata) huma murija fit-Tabella 9. Ir-rati ta’ SVR għal dawk li ngħataw mill-inqas doża waħda ta’ Victrelis (i.e. minbarra l-pazjenti li waqfu waqt il-perjodu ta’ introduzzjoni ta’ PR) huma 41% għal dawk li ma rrispondew assolutament xejn, 67% għal dawk li rrispondew b’mod parzjali u 96% għal dawk li rkadew.

Tabella 9

Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR)*, Tmiem tal-Kura (EOT) u Rati Rikaduta** għal individwi li l-kura preċedenti li kienu ħadu ma kinitx irnexxiet

 

Individwi li ma

Individwi li

Individwi li

Kollha

 

wieġbu assolutament

kellhom rispons

rkadewfl-

(168)

 

xejn*** fl-istudju

parzjali**** fl-

istudju

 

 

ewlieni

istudju ewlieni

ewlieni

 

 

(52)

(85)

(29)

 

SVR§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93%

(27/29)

63% (106/168)

EOT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)

97%

(28/29)

73% (123/168)

Rikaduta** %(n/N)

13% (3/23)

15% (10/67)

0%

(0/27)

11% (13/119)

*Il-popolazzjoni b’Intenzjoni li tiġi Kkurata (ITT - Intent-to-Treat) għall-analiżi tal-SVR kienet tikkonsisti fl-individwi kollha (N=168) li ngħataw mill-inqas doża waħda ta’ kwalunkwe mediċina tal- istudju (peginterferon alfa-2b, ribavirin, jew Victrelis). Id-distribuzzjoni tar-razza tal-individwi kienet kif ġejja: 84% bojod, 13% Suwed, 2% Asjatiċi, u 1% oħrajn. Id-distribuzzjoni tas-suġġetti skont is- sess kienet 67% irġiel u 33% nisa.

**Ir-rata ta’ irkadar kienet il-proporzjon ta’ individwi b’RNA ta’ HCV li kien ftit wisq biex jitkejjel fi Tmiem il-Kura (EOT - End of Treatment) u b’RNA ta’ HCV li seta’ jitkejjel fi Tmiem il-Perjodu fejn Ġew Segwiti (EOF - End of Follow-up) fost individwi li kellhom ammonti ftit wisq biex jitkejlu f’EOT u ma kellhomx dejta nieqsa fl-EOF.

***Individwu li ma kellux rispons: individwu li kellu inqas minn tnaqqis ta’ fl-RNA ta’ HCV 2-log10 sal-ġimgħa tal-kura 12 b’peginterferon alfa-2b u ribavirin.

****Persuna b’Rispons Parzjali: individwu li ma kisibx SVR wara mill-inqas 12-il ġimgħa ta’ kura li

ngħatat qabel b’peginterferon alfa u ribavirin, iżda wera tnaqqis ta’ ≥ 2 log10 fl-RNA ta’ HCV sa Ġimgħa 12 u kellu RNA ta’ HCV rilevabbli fit-Tmiem tal-Kura (EOT).

Individwu li Rkada: individwu li naqas li jilħaq SVR wara mill-inqas 12-il ġimgħa ta’ kura preċedenti b’peginterferon alfa-2b u ribavirin, iżda kellu RNA ta’ HCV fit-tmiem tal-kura.

§ SVR: definit bħala RNA ta’ HCV li kienet ftit wisq biex titkejjel1 fil-plażma fil-Ġimgħa ta’ Segwitu (FW) 24. Jekk kien hemm valuri tal-HCV-RNA disponibbli wara Ġimgħa 24, intuża l-aħħar valur disponibbli fil-perjodu wara FW 24. Jekk valuri bħal dawn ma kinux disponibbli fi u wara FW 24, intuża l-valur ta’ FW 12 minfloku.

Dejta fit-tul dwar l-effikaċja

Studju ta’ segwitu ta’ 3 snin ta’ individwi li kisbu SVR b’reġimen abbażi ta’ Victrelis wera li > 99% (693/696) tal-pazjenti żammew l-SVR tagħhom (l-ebda rikaduta) matul il-perjodu ta’ segwitu disponibbli (tul medjan ta’ 3.4 snin).

Analiżi farmakoġenomika esploratorja ta’ IL28B fl-istudji ta’ fażi 3 ta’ Victrelis

Varjant ġenetiku qrib il-ġene li tenkowdja interferon-lambda-3 (IL28B rs12979860, bidla minn C għal T) jgħin ħafna biex jitbassar ir-rispons għal peginterferon alfa-2b/ribavirin. IL28B rs12979860 kien ġenotajpjat f’653 minn 1,048 (62%) individwu fi SPRINT-2 (mhux ikkurati qabel) u 259 minn 394 (66%) individwu f’RESPONS-2 (ma ħadmitx fuqhom kura li ngħataw qabel) [ara sezzjoni 5.1 għad- deskrizzjonijiet tal-provi kliniċi]. Ir-riżultati ta’ din l-analiżi retrospettiva ta’ sottogruppi għandhom jitqiesu b’kawtela minħabba d-daqs żgħir tal-kampjun u d-differenzi li jista’ jkun hemm fil- popolazzjoni tas-sotto studju meta mqabbel mal-popolazzjoni globali tal-prova.

Il-grad tal-valur miżjud taż-żieda ta’ Victrelis ma’ terapija b’żewġ mediċini f’pazjenti C/C tiddependi fuq il-probabbiltà li jinkiseb SVR b’terapija b’żewġ mediċini biss. F’pazjenti C/C li kienu qed jirċievu t-tliet mediċini 89% ta’ dawk li ma kienux ħadu kura qabel kellhom RNA ta’ HCV li ma setgħetx

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejjel permezz ta’ analiżi Roche COBAS Taqman b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

titkejjel fil-ġimgħa ta’ kura 8 u kienu eliġibbli għal terapija li ddum inqas meta mqabbla ma’ 52% ta’ dawk li ma kienux ħadu kura qabel li ma kienux C/C .

Tabella 10

Rati ta’ Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR) skont il-ġenotip IL28B rs12979860

Studju kliniku

Ġenotip IL28B

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

rs12979860

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

 

 

 

 

 

 

SPRINT-2

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

(individwi li ma

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

kienux ikkurati

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

qabel)

 

 

 

 

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(individwi li ma’

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

ħadmitx fuqhom

 

 

 

 

kura li ħadu

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

qabel)

 

 

 

 

*Jekk jogħġbok ara sezzjoni 5.1 deskrizzjonijiet tal-prova klinika għall-kull fergħa ta’ kura

Jekk rispons viroloġiku bikri waqt il-kura u/jew il-ġenotip IL28B jistgħux jidentifikaw b’mod affidabbli dawk il-pazjenti li x’aktarx ma jiksbux benefiċċju sinifikanti b’boceprevir (rati ta’ SVR ogħla jew kura li ddum inqas) aktar minn terapija b’żewġ mediċini għadu qed jiġi investigat bħalissa.

L-użu ta’ tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin versus erythropoietin fl-immaniġġjar ta’ anemija f’individwi li ma kinux ikkurati qabel

Sar studju każwali, b’fergħa parallela, open-label (P06086) biex iqabbel żewġ strateġiji għall-immaniġġjar tal-anemija (l-użu ta’ erythropoietin versus tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin)

f’687 individwu inkluż 60 pazjent ċirrotiku b’infezzjoni ta’ CHC tal-ġenotip 1 li ma kinux ikkurati qabel u li saru anemiċi waqt terapija bi 800 mg ta’ Victrelis mill-ħalq tliet darbiet kuljum flimkien ma’ PR [peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/ġimgħa taħt il-ġilda u ribavirin skont il-piż (600 1,400 mg BID) mill-ħalq maqsum f’darbtejn kuljum].

Jekk il-konċentrazzjonijiet tal-emoglobina fis-serum komplew jinżlu sa ≤ 8.5 g/dL, l-individwi setgħu jiġu kkurati b’interventi addizzjonali għall-anemija, inkluż l-użu ta’ erythropoietin jew tnaqqis fid- doża ta’ ribavirin.

Ir-rati ta’ SVR f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin u f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu erythropoietin kienu komparabbli.

Tabella 11

Rispons Viroloġiku Miżmum (SVR - Sustained Virologic Response) * u Rati ta’ Irkadargħall-użu ta’

tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin versus erythropoietin fl-immaniġġjar ta’ anemija f’individwi li ma kinux ikkurati qabel

 

Individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex

Individwi li ntgħażlu b’mod

 

jirċievu tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin (N=249)

każwali biex jirċievu

 

 

 

erythropoietin (N=251)

SVR% (n/N)

71.5%

(178/249)

70.9%

(178/251)

Irkadar % (n/N)

9.7%

(19/196)

9.6%

(19/197)

* Is-Sett Sħiħ ta’ Analiżi (FAS - Full Analysis Set) kien jikkonsisti fl-individwi kollha li saru anemiċi (emoglobina tas-serum madwar ≤10 g/dL fi żmien il-perjodu ta’ kura) u ntgħażlu b’mod każwali biex jew jużaw tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin jew inkella erythropoietin (N=500). L-età medja tal- individwi magħżula b’mod każwali kienet ta’ 49 sena. Id-distribuzzjoni tar-razza tal-individwi kienet kif ġej: 77% Bojod, 19% Suwed, u 4% oħrajn. Id-distribuzzjoni tal-individwi skont is-sessi kienet 37% rġiel u 63% nisa.

Ir-rata ta’ irkadar kienet il-proporzjon ta’ individwi b’RNA ta’ HCV li kien ftit wisq biex jitkejjel fi Tmiem il-Kura (EOT - End of Treatment) u b’RNA ta’ HCV li seta’ jitkejjel fi Tmiem il-Perjodu fejn Ġew Segwiti (EOF - End of Follow-up) fost individwi li kellhom ammonti ftit wisq biex jitkejlu

f’EOT u ma kellhomx dejta nieqsa fl-EOF.

SVR: definit bħala RNA ta’ HCV li kienet ftit wisq biex titkejjel1 fil-plażma fil-Ġimgħa ta’ Segwitu (FW) 24. Jekk kien hemm valuri tal-HCV-RNA disponibbli wara Ġimgħa 24, intuża l-aħħar valur disponibbli fil-perjodu wara FW 24. Jekk ma kienx hemm valuri bħal dawn disponibbli fi jew wara FW24, intuża l-valur ta’ FW 12 minfloku. Ir-rati ta’ SVR (SVR bil-metodu “nieqes=falliment”) kienu jixxiebhu ma’ dawk fit-tabella: 69.9% (174/249) għal individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin; 68.5% (172/251) għal individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu erythropoietin.

Kien hemm 77 individwu li rċevew ≥ 5 stadji ta’ tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin għall-immaniġġjar tal- anemija. Għall-biċċa l-kbira ta’ dawn l-individwi (n=54), l-aktar doża baxxa ta’ ribavirin li ħadu għal mill-inqas 14-il jum kienet ta’ ≥ 600 mg/jum. Numru limitat ta’ individwi (n=12) ħadu ≤ 200 mg/jum ta’ ribavirin għal mill-inqas 14-il jum.

Ir-rata ta’ twaqqif tal-kura minħabba anemija kienet ta’ 2% (5/249) f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin u ta’ 2% (6/251) f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu erythropoietin. Ir-rata ta’ trasfużjoni kienet ta’ 4% (10/249) f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin u ta’ 2% (5/251) f’individwi li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu erythropoietin.

L-użu ta’ sustanzi li jistimulaw l-eritropoesi kien assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti tromboemboliċi inkluż emboliżmu fil-pulmun, infart mijokardijaku akut, inċident ċerebrovaskulari, u trombożi fil-vini tal-fond.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Victrelis f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-epatite Ċ virali kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

1 Fi provi kliniċi, l-RNA ta’ HCV fil-plażma tkejjel permezz ta’ analiżi Roche COBAS Taqman b’limitu ta’ kejl ta’ 9.3 IU/mL u limitu ta’ kwantifikazzjoni ta’ 25 IU/mL.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Boceprevir wara għoti mill-ħalq kien assorbit b’Tmax medjan ta’ sagħtejn. L-AUC, is-Cmax u s-Cmin fl- istat fiss żdiedu b’mod inqas minn fi proporzjon mad-doża u l-esponimenti individwali trikkbu b’mod sostanzjali bi 800 mg u 1,200 mg, li jissuġġerixxu tnaqqis fl-assorbiment b’dożi ogħla. Ftit li xejn ikun hemm akkumulazzjoni u l-istat farmakokinetiku fiss jinkiseb wara madwar jum wieħed ta’ għoti ta’ dożi tliet darbiet kuljum.

F’individwi b’saħħithom li rċevew 800 mg tliet darbiet kuljum biss, l-esponiment għall-mediċina boceprevir kien ikkaratterizzat minn AUC(т) ta’ 6,147 ng.siegħa/mL, Cmax ta’ 1,913 ng/mL, u Cmin ta’ 90 ng/mL. Riżultati farmakokinetiċi kienu jixxiebħu bejn individwi b’saħħithom u individwi infettati b’HCV.

Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ Victrelis ma ġietx studjata.

L-effetti tal-ikel fuq l-assorbiment mill-ħalq

Victrelis għandu jingħata mal-ikel. L-ikel tejjeb l-esponiment għal boceprevir b’sa 60% bid-doża ta’ 800 mg tliet darbiet kuljum meta ngħata ma’ ikla imqabbel ma’ meta ngħata fi stat ta’ sawm. Il- bijodisponibbiltà ta’ boceprevir ma tiddependix mit-tip ta’ ikel (eż., b’kontenut għoli vs. kontenut baxx ta’ xaħam) jew jekk jitteħidx 5 minuti qabel l-ikel, mal-ikel jew eżatt wara li wieħed jispiċċa jiekol.

Distribuzzjoni

Boceprevir għandu volum medju ta’ distribuzzjoni li jidher (Vd/F) ta’ madwar 772 l fl-istat fiss. Irbit mal-proteini tal-plażma fil-bnedmin huwa ta’ madwar 75% wara doża waħda ta’ Victrelis 800 mg. Boceprevir jingħata bħala taħlita kważi ndaqs ta’ żewġ dijasterjomeri li fil-plażma jinbidlu malajr wieħed fl-ieħor. Fi stat fiss, il-proporzjon ta’ esponiment għaż-żewġ dijasterjomeri huwa ta’ madwar 2:1, bid-dijasterjomeru predominanti attiv b’mod farmakoloġiku.

Bijotrasformazzjoni

Studji in vitro jindikaw li boceprevir primarjament jgħaddi minn metaboliżmu permezz tar-rotta medjata minn aldo-ketoreductase (AKR) u jsir metaboliti mnaqqsa minn ketone li mhumiex attivi kontra HCV. Wara doża waħda ta’ 800 mg mill-ħalq ta’ boceprevir 14C, l-aktar metaboliti abbundanti li jiċċirkolaw kienu taħlita diasterjomerika ta’ metaboliti mnaqqsa minn ketone b’esponiment medju ta’ madwar 4 darbiet aktar minn dak ta’ boceprevir. Boceprevir jgħaddi wkoll, fi grad inqas, minn metaboliżmu ossidattiv medjat minn CYP3A4/5.

Eliminazzjoni

Boceprevir jitneħħa mill-plażma b’half-life medja (t½) ta’ madwar 3.4 sigħat. Boceprevir għandu tneħħija medja totali mill-ġisem (CL/F) ta’ madwar 161 l/siegħa. Wara għoti ta’ doża waħda ta’

800 mg mill-ħalq ta’ boceprevir 14C, madwar 79% u 9% tad-doża tneħħiet mal-ippurgar u mal-awrina, rispettivament, b’madwar 8% u 3% tad-doża tal-karbonju radjutikkettat li ngħatat kienet eliminata bħala boceprevir fl-ippurgar u l-awrina. Id-dejta turi li boceprevir jitneħħa primarjament mill-fwied.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Fi studju ta’ pazjenti bi gradi varji ta’ indeboliment kroniku stabbli tal-fwied (ħafif, moderat u qawwi), ma nstabu l-ebda differenzi sinifikanti b’mod kliniku fil-parametri farmakokinetiċi, u ma

huwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża. Għal aktar informazzjoni dwar l-użu ta’ Victrelis f’pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat, ara sezzjoni 4.4.

Indeboliment tal-kliewi

Ma kienu osservati l-ebda differenzi sinifikanti b’mod kliniku fil-parametri farmakokinetiċi bejn pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar fażi (ESRD) u individwi b’saħħithom. Boceprevir ma jitneħħiex bid-dijalisi. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża f’dawn il-pazjenti u f’pazjenti bi kwalukwe grad ta’ indeboliment tal-kliewi.

Sess

Fl-istudji ta’ Fażi III, ma kienu osservati l-ebda differenzi farmakokinetiċi marbuta mas-sess f’pazjenti adulti.

Razza

Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni għal Victrelis uriet li r-razza ma kellha l-ebda effett li jidher fuq l-esponiment.

Età

Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni għal Victrelis uriet li l-età ma kellha l-ebda effett li jidher fuq l-esponiment.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studju in vitro fuq fibri Purkinje tal-klieb, boceprevir tawwal it-tul tal-action potential b’dipendenza tal-frekwenza riversata; ir-rilevanza klinika tibqa dubjuża.

Fi studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti boceprevir wera deġenerazzjoni tat-testikoli fil-firien b’esponimenti sistemiċi inqas minn dawk bid-doża terapewtika rrakkomandata fil-bnedmin. Dan mhuwiex osservat fil-ġrieden jew fix-xadini.

Boceprevir ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ analiżi in vitro jew in vivo, li kienu jinkludu analiżi ta’ mutazzjoni fil-ġeni tal-batterji, tal-limfoċiti tad-demm periferali uman u tal-mikronukleju tal-ġurdien.

Fi studji ta’ sentejn dwar ir-riskju ta’ kanċer, ma kien osservat l-ebda riskju ta’ kanċer, iżda kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi epatoċellulari fil-ġrieden, li ma kienetx statistikament sinifikanti, b’esponimenti sistemiċi ta’ 5.7 drabi ogħla minn dawk fil-bnedmin bid-doża terapewtika rrakkomandata. L-ebda karċinomi jew adenomi ma kienu osservati fil-firien. It-tumuri epatoċellulari huma kkunsidrati li huma kkawżati minħabba induzzjoni ta’ enzimi u għalhekk mhumiex rilevanti għall-bnedmin.

Boceprevir/materjal miksub mill-mediċina ntwerew li jiġu ttrasferiti fil-ħalib ta’ firien li jkunu qed ireddgħu. Esponiment għal boceprevir fi trabi umani li qed jitreddgħu huwa stmat li huwa inqas minn 1% tad-doża.

Fil-firien, boceprevir induċa effetti riversibbli fuq il-fertilità u l-iżvilupp bikri tal-embriju f’firien femminili b’esponimenti ta’ 1.2 drabi aktar mill-esponiment uman bid-doża terapewtika rrakkomandata. Tnaqqis fil-fertilità kien osservat ukoll fil-firien maskili, wisq probabbli bħala konsegwenza ta’ deġenerazzjoni tat-testikoli (l-ebda deġenerazzjoni tat-testikoli ma kienet osservata fil-ġrieden jew fix-xadini). Boceprevir intwera li m’għandux potenzjal li jikkawża ħsara lill-embriju jew li huwa teratoġeniku kemm fil-firien kif ukoll fil-fniek b’livelli ta’ dożi li kienu tossiċi għall- omm.

Dejta miksuba minn firien ġovanili tindika li l-profil farmakokinetiku ta’ boceprevir jista’ jkun differenti minn dak ta’ firien adulti, possibbilment minħabba n-nuqqas ta’ maturità ta’ xi passaġġi metaboliċi. M’hemmx dejta klinika dwar l-esponiment pedjatriku (ara sezzjoni 4.2).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula:

Sodium lauryl sulfate

Microcrystalline cellulose

Lactose monohydrate

Croscarmellose sodium

Pre-gelatinized starch

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula:

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Linka ħamra tal-istampar fiha:

Shellac

Iron oxide aħmar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Ħażna mill-ispiżjar

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C).

Ħażna mill-pazjent

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C) sakemm jiskadi.

JEW

Aħżen barra mill-friġġ f’temperatura ta’ 30°C jew inqas għal perijodu ta’ mhux aktar minn

3 xhur sakemm jiskadi. Wara dan il-perijodu, il-prodott mediċinali għandu jintrema. Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tipproteġi mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji trasparenti magħmula minn polychlorotrifluoroethylene/PVC/aluminju li fihom 4 kapsuli ibsin f’kull ħofra tal-folja. Kull ħofra tal-folja tingħalaq b’siġill bis-sħana b’għatu li jitqaxxar imqegħda f’konfigurazzjoni ta’ 3 ħofor f’kull folja u ppakkjati

Daqsijiet tal-pakkett: kartuna ta’ 84 kapsula iebsa u multipack li fih 336 (4 pakketti ta’ 84) kapsula iebsa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Lulju 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Frar 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati