Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVimpat
Kodiċi ATCN03AX18
Sustanzalacosamide
ManifatturUCB Pharma SA

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 50 mg pillola miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg lacosamide.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita ovali, jagħtu fir-roża, b’ ‘SP’ imnaqqxa fuq naħa waħda u ‘50’ fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monoterapija u terapija miżjuda fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial-onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16-18-il sena) b’epilessija.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ manteniment tista’ tkompli tiġi miżjuda f’intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum

(100 mg/ġurnata) sa doża massima ta’ kuljum irrikkmandata ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum), skond ir-rispons u t-tolerabbilta`.

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li

hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku. Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’ l-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2). Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum).

Doża ta’manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi. F’dawn il-pazjenti, trid tirrieħed attenzjoni meta tiġi titrata d-doża. Jekk tkun indikata doża kbira tal-bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta’ 300 mg/kuljum hi rikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardiaċi

Ġie osservat titwil relatat mad-doża fl-interval PR b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni jew mard tal-qalb sever (e.ż. bħal storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani, jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u b’ħass ħazin u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- -glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsu moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid. Il-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%..

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Riskji relatati in ġenerali mal-epilessija u mal-mediċina ta’ kontra l-epilessija kollha

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda effetti avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq li ġie rappurtat (≥10%) b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentral (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien. F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il- plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqeghid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħruf ( ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS)(2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat konfużjonali

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

Insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sincope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

Paraestesja

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard Kardiaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

Atrijuventrikulari(1,

 

 

 

 

2)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

Dijareja

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

 

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu ta’

tat-tessut ta’ taħt il-

 

Raxx(1)

Urtikarja(1)

Stevens-

ġilda

Johnson(1)

 

Nekroliżi

 

tossika

 

epidermali(1)

Mard

Spażmi muskolari

muskoluskeltrali u

 

tat-tessut konnettiv

 

 

 

Mard ġenerali u

Diffikulta` fil-

kondizzjonijiet ta’

mixi

mnejn jingħata

Astenja

 

Għajja

 

Irritabilita`

 

Tħossok fis-sakra

Korriment,

Waqgħa

avvelenament u

Feriti fil-ġilda

komplikazzonijiet

Kontużjoni

ta’ xi proċedura

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi, r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b’lacosamide. F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine. Ir-rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu b’epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il-pazjenti b’epilessija (0.3%) trattati bil-plaċebo(n=364). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa

3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7% (7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħrufin ukoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS)kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf lacosamide jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk

AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differnzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus).

Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) hija amino acid funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam, carbamazepine, phenytoin,

valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71 ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamidet 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk, id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandata. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju, kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola microcrystalline cellulose hydroxypropylcellulose

hydroxypropylcellulose (low substituted) silica, colloidal, anhydrous

crospovidone (polyplasdone XL-10 Pharmaceutical Grade) magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 talc

titanium dioxide (E171) red iron oxide (E172) black iron oxide (E172)

indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinal m’għandux bżonn kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna .

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14, 28, 56 u 168 pilloli miksija b’rita f’ folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju. Pakketti ta 14 x 1 u 56 x 1 pillola miksija b’rita f’ folji tal-PVC/PVDC li jistgħu jinqasmu f’dożi singoli siġillata b’fojl tal-aluminju.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 100 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg lacosamide.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita ovali, safor skuri, b’ ‘SP’ imnaqqxa fuq naħa waħda u ‘100’ fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monoterapija u terapija miżjuda fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial-onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16-18-il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’

50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ manteniment tista’ tiġi miżjuda f’intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata) sa doża massima ta’ kuljum irrikkmandata ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum) skond ir-rispons u t- tolerabbilta`. .

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku.

Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Populazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani.F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’ l-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2).

Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Doża ta’ manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi.

F’dawn il-pazjenti, trid tirrieħed attenzjoni meta tiġi titrata d-doża. Jekk tkun indikata doża kbira tal- bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta 300 mg/ġurnata hija rikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Mod kif jingħata

Lacosamide pilloli miksija b’rita huma għall-użu mill-ħalq. Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardiaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatat mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ kondizzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb),f’pazjenti anzjani, jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u b’ħass ħazin u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- -glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide

ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsu moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid. Il-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%..

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijet avversi fuq il-fertilita` maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’ lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq (≥10%) li ġie rappurtat b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema ċentrali nervuża (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien. Fl-dawn istudji kkontrollati kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il-plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), mhux magħruf (ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat konfuzjonali

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl’

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

Paraestezja

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard kardiaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

atrijoventrikulari(1,2

 

 

 

 

)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

Dijareja

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

Sindromu

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

ta’Stevens-

 

 

 

mhux normali(2)

Johnson(1)

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

Nekroliżi

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

tossika

 

 

 

(1)

epidermali(1)

Mard tal-ġilda u

Ħakk

Anġjodema(1)

tat-tessut ta’ taħt il-

Raxx(1)

Urtikarja(1)

ġilda

 

 

Mard

Spażmi

 

muskoluskeltrali u

muskolari(1)

 

tat-tessut konnettiv

 

 

Mard ġenerali u

Diffikulta` fil-

 

kondizzjonijiet ta’

mixi

 

mnejn jingħata

Astenja

 

 

Għajja

 

 

Irritabilita`

 

 

Tħossok fis-sakra

 

Korriment,

Waqgħa

 

avvelenament u

Feriti fil-ġilda

 

komplikazzonijiet

Kontuzjoni

 

ta’ xi proċedura

 

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’ provi kliniċi f’pazjenti epilettiċi, r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b’lacosamide. F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine. Ir-rata tal- inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu bl-epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il- pazjenti b’epilessija (0.3%) trattati bil-plaċebo (n=364). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħrufa wkoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf, jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differnzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus). Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam, carbamazepine, phenytoin,

valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71

ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk, id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandata. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu

O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju, kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola microcrystalline cellulose hydroxypropylcellulose

hydroxypropylcellulose (low substituted)

silica, colloidal, anhydrous

crospovidone (polyplasdone XL-10 Pharmaceutical Grade) magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 talc

titanium dioxide (E171) yellow iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinal m’għandux bżonn kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna .

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14, 28, 56 u 168 pilloli miksija b’rita f’ folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju. Pakketti ta 14 x 1 u 56 x 1 pillola miksija b’rita f’ folji tal-PVC/PVDC li jistgħu jinqasmu f’dożi singoli siġillata b’fojl tal-aluminju.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 150 mg pillola miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg lacosamide.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita ovali, kulur is-salamur, b’ ‘SP’ imnaqqax fuq naħa waħda u ‘150’ fuq in-naħa l- oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monoterapija u terapija miżjuda fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial-onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16-18-il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ manteniment tista’ tiġi miżjuda aktar, , f’ intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum

(100 mg/ġurnata) , għal doża massima ta’ kuljum irrikkmandata ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum), skond ir-rispons u t-tolerabbilta`.

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li

hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku. Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’ l-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2).

Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Doża ta’ manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi.

F’dawn il-pazjenti, trid tirrieħed attenzjoni meta tiġi titrata d-doża. Jekk tkun indikata doża kbira tal- bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta 300 mg/ġurnata hija rrikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Mod kif jingħata

Lacosamide pilloli miksija b’rita huma għall-użu mill-ħalq. Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardiaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatati mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani, jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u b’ħass ħazin u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- -glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide

ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsu moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid. Il-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%..

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq li ġie rappurtat (≥10%) b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema ċentrali nervuża (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien.

F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il-plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonjiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħruf (ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

 

 

 

 

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

Konfużżjonali

Burdata ewforika(1)

 

 

 

Insomnja(1)

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl’

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

Paraestezja

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard kardijaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

atrijoventrikulari

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

Dijareja

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

 

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu

tat-tessut ta’ taħt il-

Raxx(1)

Urtikarja(1)

ta’Stevens-

ġilda

 

 

Johnson(1)

 

 

 

Nekroliżi

 

 

 

tossika

 

 

 

epidermali(1)

Mard

Spażmi muskolari

 

 

muskoluskeltrali u

 

 

 

tat-tessut konnettiv

 

 

 

Mard ġenerali u

Diffikulta` fil-

 

 

kondizzjonijiet ta’

mixi

 

 

mnejn jingħata

Astenja

 

 

 

Għajja

 

 

 

Irritabilta`

 

 

 

Tħossok fis-sakra

 

 

Korriment,

Waqgħa

 

 

avvelenament u

Feriti fil-ġilda

 

 

komplikazzonijiet

Kontużjoni

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi, r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b’lacosamide. F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine. Ir-rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu bl-epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il-pazjenti b’epilessija 0.3%) trattati bil-plaċebo (n=364). (0.3%). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħrufa ukoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS)kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk

AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differnzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus). Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam, carbamazepine, phenytoin,

valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71 ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk, id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandata. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata. M’hemmx dejta biżżejjed rigward it-twaqqif ta’ mediċina ta’ kontra l-epilessija li jingħataw flimkien biex tibda monoterapija b’ lacosamide.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19,u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl imma l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju, kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola microcrystalline cellulose hydroxypropylcellulose

hydroxypropylcellulose (low substituted) silica, colloidal, anhydrous

crospovidone (polyplasdone XL-10 Pharmaceutical Grade) magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 talc

titanium dioxide (E171)

yellow iron oxide (E172), red iron oxide (E172), black iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinal m’għandux bżonn kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna .

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14, 28 u 56 pilloli miksija b’rita f’folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju. Pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56 pillola) pilloli miksija b’rita f’folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju.

Pakketti ta 14 x 1 u 56 x 1 pillola miksija b’rita f’ folji tal-PVC/PVDC li jistgħu jinqasmu f’dożi singoli siġillata b’fojl tal-aluminju.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. ID-DETENTUR

TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 200 mg pillola miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg lacosamide.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita ovali, blu, b’ ‘SP’ imnaqqax fuq naħa waħda u ‘200’ fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monterapija u terapija miżjuda fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial-onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16-18-il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ manteniment tista’ tkompli tiġi miżjuda f’ intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum

(100 mg/ġurnata) sa doża massima ta’ kuljum irrikkmandata ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum) skond ir-rispons u t-tolerabbilta`.

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku.

Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’ l-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2). Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Doża ta’ manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi.

F’dawn il-pazjenti, trid tirrieħed attenzjoni meta tiġi titrata d-doża. Jekk tkun indikata doża kbira tal- bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta’ 300 mg/ġurnata hija rrikkandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Mod kif jingħata

Lacosamide pilloli miksija b’rita huma għall-użu mill-ħalq. Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżlin f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardijaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatat mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u b’ħass ħazin u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamezapine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- -glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide

ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsu moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid. Il-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%..

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq li ġie rappurtat (≥10%) b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas- sistema nervuża ċentrali (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien. F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il- plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq . Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħruf (ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

 

 

 

 

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat konfużjonali

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

Insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl’

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

Paraestesja

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard kardijaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

atrijoventrikulari

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

Dijareja

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

 

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu ta’

tat-tessut ta’ taħt il-

 

Raxx(1)

urtikarja(1)

Stevens-

ġilda

Johnson(1)

 

Nekroliżi tossika

 

epidermali(1)

Mard

Spażmi muskolari

muskoluskeletrali u

 

tat-tessut konnettiv

 

Mard ġenerali u

Diffikulta` fil-

kondizzjonijiet ta’

mixi

mnejn jingħata

Astenja

 

Għajja

 

Irritabilta`

 

Tħossok fis-sakra

Korriment,

Waqgħa

avvelenament u

Feriti fil-ġilda

komplikazzonijiet

Kontuzjoni

ta’ xi proċedura

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi, r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b;’lacosamide. F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine.Ir- rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu b’epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk trattati il-pazjenti b’epilessija (0.3%) trattati bil-plaċebo (n=364). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħrufa wkoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Każi Lacosamide għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk

AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differenzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus).

Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling .

F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam, carbamazepine, phenytoin, valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71 ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk, id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandata. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju, kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

microcrystalline cellulose hydroxypropylcellulose hydroxypropylcellulose (low substituted) silica, colloidal, anhydrous

crospovidone (polyplasdone XL-10 Pharmaceutical Grade) magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 talc

titanium dioxide (E171)

indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinal m’għandux bżonn kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna .

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14, 28 u 56 pilloli miksija b’rita f’folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju. Pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56 pillola) f’folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal- aluminju.

Pakketti ta’ 1x 14 u 56 x 1 pillola miksija b’rita f’ folji tal-PVC/PVDC aluminju li jistgħu jinqasmu f’dożi singoli siġillata b’fojl tal-.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Pakkett tal-bidu tat-trattament

Vimpat 50 mg pilloli miksija b’rita

Vimpat 100 mg pilloli miksija b’rita

Vimpat 150 mg pilloli miksija b’rita

Vimpat 200 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg lacosamide.

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg lacosamide.

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg lacosamide.

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg lacosamide.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita. 50 mg:

Pilloli miksija b’rita ovali, jagħtu fir-roża, b’ ‘SP’ imnaqqxa fuq naħa waħda u ‘50’ fuq in-naħa l-oħra.

100 mg:

Pilloli miksija b’rita ovali, sofor skuri, b’ ‘SP’ imnaqqxa fuq naħa waħda u ‘100’ fuq in-naħa l-oħra.

150 mg:

Pilloli miksija b’rita ovali, kulur is-salamur, b’ ‘SP’ imnaqqax fuq naħa waħda u ‘150’ fuq in-naħa l- oħra.

200 mg:

Pilloli miksija b’rita ovali, blu, b’ ‘SP’ imnaqqax fuq naħa waħda u ‘200’ fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monoterapija u terapija miżjuda fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial-onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16-18-il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa. Id-doża ta’ manteniment tista’ tkompli tiġi miżjuda f’intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata)sa doża massima ta’ kuljum irrikkmandata ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum) skond ir-rispons u t-tolerabbilta`.

Il-pakkett tal-bidu tat-trattament Vimpat fih 4 pakketti differenti ( wieħed għal kull pillola ta’ saħħa differenti) b’14 il-pillola kull wieħed, għall-ewwel 2 sa 4 ġimgħat ta’ terapija skond ir-rispons u t- tollerabbilta` tal-pazjent.

Il-pakketti huma mmarkati b’ ‘ġimgħa 1(2, 3 jew 4)’.

Fl’ewwel jum tat-trattament, il-pazjent jibda b’ pilloli Vimpat 50 mg (darbtejn kuljum). Waqt it-tieni

ġimgħa, il-pazjent jieħu pilloli Vimpat 100 mg (darbtejn kuljum).

Skond ir-rispons u t-tollerabbilta`,l-pilloli Vimpat 150 mg jistgħu jittieħdu darbtejn kuljum waqt it- tielet ġimgħa u l-pilloli Vimpat 200 mg darbtejn kuljum waqt ir-raba’ ġimgħa.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’ l-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2).

Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). Doża massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal- metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa). F’kull pazjent b’indeboliment tal- kliewi, it-titrazzjoni tad-doża għandha issir b’kawtela (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta’ 300 mg/ġurnata hija rrikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l-attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Mod kif jingħata

Lacosamide pilloli miksija b’rita huma għall-użu mill-ħalq. Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżlin f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardijaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatata mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- -glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsu moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid. Il-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%..

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil-

popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq (≥10%) li ġie rappurtat b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien. F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il- plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħuf (ma jistax jiġi kkalkulat mid-

dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

 

Reazzjoni tal-

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

 

mediċina

 

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

 

sistemiċi

 

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

 

Stat konfużjonali

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

 

Insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

 

Disturbi fl’

 

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

 

Paraestezja

 

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Mard kardijaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

 

atrijoventrikulari

 

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

Bradikardja(1.2)

 

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

Dijareja

 

 

Mard tal-fwied u

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu ta’

tat-tessut ta’ taħt il-

Raxx(1)

Urtikarja(1)

Stevens-

ġilda

 

 

Johnson(1)

 

 

 

Nekroliżi

 

 

 

tossika

 

 

 

epidermali(1)

Mard

Spażmi muskolari

 

 

muskoluskeltrali u

 

 

 

tat-tessut konnettiv

 

 

 

Mard ġenerali u

Diffikulta` fil-

 

 

kondizzjonijiet ta’

mixi

 

 

mnejn jingħata

Astenja

 

 

 

Għajja

 

 

 

Irritabilita`)

 

 

 

Tħossok fis-sakra

 

 

Korriment,

Waqgħa

 

 

avvelenament u

Feriti fil-ġilda

 

 

komplikazzonijiet

Kontuzjoni

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi, r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b;’lacosamide.

F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine.

Ir-rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu bl-epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il-pazjenti b’epilessija (0.3%) trattati bil-plaċebo (n=364). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (bħal Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk

AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differenzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus).

Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam, carbamazepine, phenytoin,

valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71

ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk, id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandata. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308

pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju, kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-ko-nċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola microcrystalline cellulose hydroxypropylcellulose

hydroxypropylcellulose (low substituted) silica, colloidal, anhydrous

crospovidone (polyplasdone XL-10 Pharmaceutical Grade) magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 talc

titanium dioxide (E171)

50 mg pillola: red iron oxide (E172), black iron oxide (E172), indigo carmine aluminium lake (E132) 100 mg pillola: yellow iron oxide (E172)

150 mg pillola: yellow iron oxide (E172), red iron oxide (E172), black iron oxide (E172) 200 mg pillola: indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinal m’għandux bżonn kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna .

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-PVC/PVDC siġillata b’fojl tal-aluminju.

Il-pakkett tal-bidu tat-trattament fih 4 kaxxi, kull kaxxa b’14-il pillola ta’50 mg, 100 mg, 150 mg u 200 mg.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/013

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 10 mg/ml mistura

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ mistura fih 10 mg lacosamide.

Flixkun wieħed ta’ 200 ml fih 2000 mg lacosamide.

Flixkun wieħed ta’ 465 ml fih 4650 mg lacosamide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull ml ta’ mistura Vimpat fiha 187 mg sorbitol (E420),2.60 mg sodium methylparahydroxybenzoate (E219),0.032 mg aspartame (E951), u 1.42 mg sodju.

Għal-lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Mistura.

Likwidu ċar, kemmxejn magħqud, bla kulur għal safra fil-kannella.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monoterapija u terapija miżjuda fil-kura ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial- onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxenti (16-18- il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Lacosamide għandu jittieħed darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija). Lacosamide jista’ jittieħed kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr.

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’

50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ mantenament tista’ tkompli tiġi miżjuda f’ intervalli ta’ 50 mg darbtejn kuljum

(100 mg/ġurnata) sa doża massima rrikkmandata ta’ kuljum ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum) skond ir-rispons u t-tolerabbilta` .

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku. Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’żieda fl-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2).

Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Doża ta’ manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi. Jekk tkun indikata doża kbira tal-bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa.Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm. It-trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa).

Indeboliment tal-fwied

Doża massima ta’ 300 mg/ġurnata hija rrikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-mistura lacosamide għandha tittieħed mill-ħalq.

Il-flixkun li fih il-mistura Vimpat għandha tiġi mħawda sew qabel l-użu.

Għandha tintuża biss it-tażża tal-kejl li ssib f’dan il-pakkett, biex titkejjel id-doża tal-mistura Vimpat 10mg/ml. Kull marka tal-kejl (5ml) tat-tazza tal-kejl tikkorrespondi għal 50 mg lacosamide.

Lacosamide jista’ jittieħed kemm ma’ l-ikel u kemm fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardiaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatata mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

Il-mistura Vimpat fiha sodium methylhydroxybenzoate (E219), li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi (li jistgħu jseħħu wara). Din fiha sorbitol (E420). Pazjenti b’ problemi rari ereditarji ta’ intoleranza għal fructose, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina. Il-mistura fiha aspartame (E951), li minnu jsir phenylalanine, li jista’ jkun ta’ ħsara għall-pazjenti b’ phenylketonuria. Din fiha s-sodju.

Din għandha tittieħed f’konsiderazzjoni minn dawk il-pazjenti fuq dieta b’kontrol tas-sodju.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vitro

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P-glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsau moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid u l-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’ carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin u phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%.

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett klinikament rilevanti bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il- konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien.

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ jkollu effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo dwar terapija aġġuntiva miġbura minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq li ġie rappurtat (≥10%) b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien.

F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il-plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament (≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħruf (ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat konfużżjonali

Aġitazzjoni(1)

 

 

 

Insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet

 

 

 

 

ta’suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesija

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

 

 

Paraestezja

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus(1)

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard kardijaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

atrijoventrikulari

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

 

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu ta’

tat-tessut ta’ taħt il-

 

Raxx(1)

Urtikarja(1)

Stevens-Johnson(1)

ġilda

 

 

 

Nekroliżi tossiku

 

 

 

 

epidermali(1)

Mard

 

Spażmi muskolari

 

 

muskoluskelrali u

 

 

 

 

tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Mard ġenerali u

 

Diffikulta` fil-

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

mixi

 

 

mnejn jingħata

 

Astenja

 

 

 

 

Għajja

 

 

 

 

Irritabilta`

 

 

 

 

Tħossok fis-sakra

 

 

Korriment,

 

Waqgħa

 

 

avvelenament u

 

Feriti fil-ġilda

 

 

komplikazzonijiet

 

Kontuzjoni

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b;’lacosamide.

F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine.

Ir-rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti li jbagħtu bl-epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il-pazjenti b’epilessija (0.1%) trattati bil-plaċebo (n=944) . F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%)

pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħruf ukoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi, DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk

AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differenzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus).

Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam u carbamazepine, phenytoin, valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija purament sinerġistiċi b’effetti mhux mixtieqa tal-moviment li ma jiżdiedux b’mod addittiv. Meta lacosamide

ingħata flimkien ma’ phenytoin, valproate, lamotrigine, topiramate jew gabapentin, l-effett kontra l- aċċessjonijiet kien additiv għal sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija

kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71 ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo, randomized u

multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk , id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandat. Id -doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lacosamide huwa assorbit rapidament u kompletament wara amministrazzjoni mill-ħalq. Il- biodisponibilta` orali ta’ lacosamide hija madwar 100%. Wara amministrazzjoni mill-ħalq, il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lacosamide mhux mibdul tiżdied malajr u tilħaq Cmax madwar 0.5 sa 4 sigħat wara d-doża. Vimpat pilloli u mistura orali huma bio-ekwivalenti. L-ikel ma jaffettwax ir- rata u l-livell ta’ assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament ikkaratterizzat.Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar (0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O- desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta' interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.

Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l-emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2). L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu kampjuni f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal- prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma

x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

glycerol (E422) carmellose sodium

sorbitol liquid (crystallizing) (E420) polyethylene glycol 4000

sodium chloride citric acid, anhydrous

acesulfame potassium (E950)

sodium methylparahydroxybenzoate (E219) togħma ta’ frawli (fih propylene glycol maltol, deionised water)

masking flavour (fih propylene glycol, aspartame (E951), acesulfame potassium (E950), maltol deionised water)

ilma purifikat

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara l-ewwel li jinfetaħ: 4 ġimgħat.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx fil-friġġ.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken ta’ 200 ml u 465 ml tal-ħġieġ kulur ambra b’tap abjad bil-kamin tal-polypropylene u tazza tal-kejl. Kull marka tal-kejl (5ml) fit-tazza tal-kejl tikkorrispondi għal 50 mg (eżempju, żewġt marki tal-kejl jikkorrespondu għall 100 mg).

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/018-019

9.DATA TA L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vimpat 10 mg/ml soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni fih 10 mg ta’lacosamide.

Kull fjala ta’ 20 ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni fiha 200 mg ta’lacosamide.

Sustanzi mhux attivi b’effett magħruf:

Kull ml ta’ soluzzjoni għall-infużjoni jinkludi 2.99 mg sodju.

Għall- lista kompleta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara mingħajr kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vimpat huwa indikat bħala monterapija u terapija miżjuda fil-kura ta’ aċċessjonijiet tat-tip ‘partial- onset’ kemm b’ġeneralizzazzjoni sekondarja kif ukoll mingħajr, f’pazjenti adulti u addoloxxenti (16- 18-il sena) b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Terapija b’ Lacosamide tista’ tinbeda jew mill-ħalq jew b’ minn ġol-vina. Is-soluzzjoni għall-infuzjoni hija alternattiva għal pazjenti meta t-teħid mill-ħalq temporarjament ma jaqbilx li jsir. B’kollox, it-tul tat-trattament b’ lacosamide i.v. huwa fid-deskrizzjoni tat-tabib; hemm esperjenza minn provi kliniċi b’infuzjonijiet ta’ lacosamide darbtejn kuljum għal mhux iżjed minn 5 tijiem. Pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni kardijaċi, fuq mediċini oħra li jtawwlu l-interval PR, jew mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-qalb) għandhom jiġu segwiti mill-viċin meta d-doża ta’ lacosamide tkun akbar minn 400 mg/ġurnata (Ara Metodu ta’ teħid hawn taħt u sezzjoni 4.4).

Lacosamide għandu jingħata darbtejn kuljum (is-soltu darba filgħodu u darba filgħaxija).

Monoterapija

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum ibbażata fuq l-eżami tat-tabib tat- tnaqqis rikjest tal-frekwenza fl-aċċessjonijiet versus l-effetti mhux mixtieqa potenzjali.

Skond ir-rispons u t-tolerabbilta¦, id-doża ta’ manteniment tista’ tiżdied aktar f’intervalli ta’ ġimgħa b’ 50 mg darbtejn kuljum (100 mg/ġurnata), sa doża ta’ manteniment massima rikkmandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum (600 mg/kuljum).

F’pazjenti li waslu għal doża akbar minn 400 mg/ġurnata u li kellhom bżonn mediċina ta’ kontra l- epilessija addizjonali, għandha tiġi segwita l-pożoloġja li hija rrikkmandata għal terapija aġġuntiva hawn taħt.

Terapija aġġuntiva

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Id-doża ta’ mantenament tista’ tkompli tiġi miżjuda f’ intervalli ta’ 50 mg darbtejn (100 mg/ġurnata) sa doża massima rrikkmandata ta’ kuljum ta’ 400 mg (200 mg darbtejn kuljum) skond ir-rispons u t- tollerabbilta`.

Id-doża rrikkmandata tal-bidu hija ta’ 50 mg/darbtejn kuljum, li għandha tiżdied għal doża terapewtika inizjali ta’ 100 mg darbtejn kuljum wara ġimgħa.

Bidu ta’ trattament b’ lacosamide b’doża kbira tal-bidu

It-trattament b’Lacosamide jista’ jinbeda wkoll b’doża singola kbira fil-bidu ta’ 200 mg, segwita madwar 12-il siegħa wara b’ doża ta’ manteniment ta’ 100 mg darbtejn kuljum (200 mg/ġurnata). Aġġustamenti fid-dożi sussekwenti għandhom isiru skond ir-rispons u t-tolerabbilta` individwali kif deskrit hawn fuq. Doża kbira tal-bidu tista’ tintuża f’pazjenti f’sitwazzjonijiet fejn it-tabib jiddeċiedi li hemm bżonn li jintlaħqu malajr konċentrazzjoni fissa ta’ lacosamide fil-plażma u effett terapewtiku. Għandha tingħata taħt superviżżjoni medika b’konsiderazzjoni għall-potenzjal ta’ żieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali (ara sezzjoni 4.8). It-teħid ta’ doża kbira tal-bidu ma ġietx studjata f’kondizzjonijiet akuti bħal-stat epilettiku.

Twaqqif

Jekk lacosamide ikollu jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li dan isir gradwalment (eż. id-doża ta’ kuljum titnaqqas b’ 200 mg/ġimgħa), skond il-prattika klinika kurrenti.

Wieħed jista’ jaqleb minn teħid orali għal ġol-vina jew l-kontra, direttament mingħajr titrazzjoni. Għandu jibqa jingħata l-istess doża totali kuljum u t-teħid għandu jibqa darbtejn kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (‘l fuq minn 65 sena)

M’hemmx bżonn tnaqqis fid-doża f’pazjenti anzjani. F’pazjenti anzjani, għandu jitqies it-tnaqqis fil- clearance tal-kliewi b’żieda fil-livelli AUC assocjat ma’żieda fl-eta` (ara ‘Użu f’pazjenti b’indeboliment renali’ hawn fuq u sezzjoni 5.2).

Hemm dejta klinika limitata f’ anzjani partikolarment f’dożi akbar minn 400 mg/ġurnata (ara sezzjonijiet 4,4. 4,8 u 5.1)

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn aġġustament f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (CLCR

>30 ml/min). F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi, doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Doża ta’ manteniment massima ta’ 250 mg/ġurnata hija rrikkmandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR ≤30 ml/min) u f’ pazjenti b’mard tal-kliewi fl’aħħar fażi. Jekk tkun indikata doża kbira tal-bidu, għandha tintuża doża tal-bidu ta’ 100 mg segwita b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum għall-ewwel ġimgħa. Għal pazjenti li jkollhom bżonn id-dijaliżi tad-demm, huwa rrikkmandat suppliment ta’ sa 50% tad-doża tal-ġurnata maqsuma eżatt wara d-dijaliżi tad-demm.It- trattament tal-pazjenti bil-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju għandu jsir b’kawtela għaliex hemm biss ftit esperjenza klinika u hemm akkumulazzjoni ta’ prodott tal-metaboliżmu (li m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa)..

Indeboliment tal-fwied

Doa massima ta’ 300 mg/ġurnata hija rrikkmandata f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal- fwied.

It-titrazzjoni tad-doża f’dawn il-pazjenti għandha issir b’kawtela, wara li jitqies ukoll xi indeboliment renali li jista’ jkun hemm. Doża kbira tal-bidu ta’ 200 mg tista’ tiġi konsidrata, imma għandha tittieħed attenzjoni meta d-doża tkompli tiġi titrata (>200 mg kuljum). Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma

ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Lacosamide għandu jingħata biss lil pazjenti b’ indeboliment sever tal-fwied meta il-benefiċċji terapewtiċi mistennija huma akbar

mir-riskji possibli. Id-doża jista jkun ikollha bżonn tiġi aġġustata waqt li jiġu osservati attentament l- attivita` tal-marda u l-effetti mhux mixtieqa fil-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Il-Metodu ta’ kif għandu jingħata

Prodott bil-frak jew diskolorazzjoni m’ għandux jintuża.

Is-soluzzjoni għall-infużjoni tingħata fuq perjodu ta’ 15 sa 60 minuti darbtejn kuljum. Infużjoni li ddum mill-inqas 30 minuta biex tittieħed >200 mg kull infużjoni ( >400 mg/ġurnata) hija preferuta. Is- soluzzjoni Vimpat għall-infużjoni jista’ jingħata minn ġol-vina mingħajr ma’ jiġi dilwit aktar, jew jista’ jiġi dilwit b’ soluzzjoni għall-injezzjoni sodium chloride 9mg/ml (0.9%), glucose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew soluzzjoni għall-injezzjoni Ringer.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti mniżżla f’sezzjoni 6.1.

Blokk atrijoventrikulari (AV) magħruf tat-tieni jew tielet grad.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali

Ħsibijiet u mġieba suwiċidali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ mediċini ta’ kontra l-epilessija f’ ħafna indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi bl-addoċċ u kkontrollati mill-plaċebo ta’ mediċini ta’ kontra l-epilessija juri żieda żgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta preżenti ma teskludix il-possibilta` ta’ żieda fir-riskju b’ lacosamide. Għalhekk il-pazjenti għandhom jiġu ċċekkjati għal sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali u għandu jitqies trattament xieraq. Il-pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u mġieba suwiċidali (ara sezzjoni 4.8).

Ritmu u konduzzjoni kardijaċi

Ġie osservat titwil fl-interval PR relatati mad-doża b’lacosamide f’studji kliniċi. Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi magħrufa ta’ konduzzjoni, mard tal-qalb sever (e.ż. storja ta’ infart mijokardijaku jew insuffiċjenza tal-qalb) f’pazjenti anzjani jew meta lacosamide jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali li magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR.

F’dawn il-pazjenti għandha tiġi kkunsidrata li ssir ECG qabel żieda f’ doża ta’ lacosamide aktar minn 400 mg/ġurnata u wara li lacosamide jiġi miżjud għal steady-state.

Gie rrappurtat AV blokk tat-tieni grad jew iżjed fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi provi kkontrollati minn plaċebo ta’ lacosamide f’pazjenti bl-epilessija, ma kienux rrappurtati fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb b’mod irregulari; iżda dawn ġew irrapurtati fi provi ta’ epilessija open-label u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jridu jkunu mgħarrfa li s-sintomi ta’ AV blokk tat-tieni grad jew iżjed (eż. polz baxx jew irregulari, tħossok sturdut u l-qalb tħabbat b’mod irregulari ) u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali jew taħbit tal-qalb tħabbat b’mod irregulari (eż. palpitazzjonijiet, polz mgħaġġel jew irregulari, qtugħ ta’ nifs). Il-pazjenti jridu jingħataw il-parir biex ifittxu parir mediku jekk ikun hemm xi sintomu minn dawn.

Sturdament

It-trattament b’lacosamide huwa assoċjat ma’ sturdament li tista’ tiżdied l-inċidenza ta’ korriment aċċidentali jew waqgħat. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti sakemm isiru familjari mall-effetti potenzjali tal-mediċina (ara sezzjoni 4.8).

Dan il-prodott mediċinali fih 2.6 mmol (jew 59.8 mg) sodju f’kull fjala. Din għandha tiġi meqjusa f’pazjenti fuq dieta ta’ sodju kontrollat.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Lacosamide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li huma trattati b’ prodotti mediċinali magħrufa li huma assoċjati ma’ titwil fil-PR (eż. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbamazepine, pregabalin) u f’ pazjenti trattati b’mediċini anti-arritmiċi ta’ klassi I. Iżda,f’studji kliniċi, analiżi tas-sub-grupp ma identifikax żieda fil- kobor ta’ titwil fil-PR f’pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu carbamazepine jew lamotrigine fi provi kliniċi.

Dejta in vivo

Id-dejta ġeneralment jissuġġerixxi li lacosamide għandu potenzjal baxx għal interazzjoni bejn mediċina u oħra. Studji in vitro juru li enżimi CPY1A2, 2B9, u 2C9 ma kienux indotti u li CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, u 2E1 ma kienux inhibiti minn lacosamide fil-konċentrazzjonijiet tal- plażma osservati fil-provi kliniċi. Studju in-vitro jindika li lacosamide ma jiġiex trasportat minn P- glycoprotein fl-imsaren. Dejta in vitro juri li CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il- formazzjoni tal-metabolit O-desmethyl.

Dejta in vivo

Lacosamide ma jinhibixxix u ma jindottax CYP2C19 u 3A4 sa punt li huwa klinikament relevanti. Lacosamide ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat b’ CYP3A4, lacosamide jingħata 200 mg darbtejn kuljum) imma is-Cmax ta’ midazolam kienet miżjuda ftit (30%). Lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ omeprazole (immetabolizzat b’ CYP2C19 u 3A4, lacosamide jingħata 300 mg darbtejn kuljum).

L-inhibitur ta’ CYP2C19 omeprazole (40 mg q.d.) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq it-tibdil fl-esponiment ta’ lacosamide. Għalhekk, inhibituri moderati ta’ CYP2C19, x’aktarx mhumiex ser jaffettwaw l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide sa punt li hu klinikament relevant.

Huwa rikkmandat li tittieħed attenzjoni waqt trattament flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C9 (e.ż.fluconazole) u CYP3A4 (e.ż. itraconazole, ketoconazole, ritonavir, clarithromycin), li jistgħu jwasslu għal żieda fl-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Interazzjonijiet bħal dawn ma ġewx stabbiliti in vivo imma huma possibilment ibbażati fuq dejta in vitro.

Mediċini li jindottaw l-enzimi b’mod b’saħħtu bħal rifampicin u St John’s Wort (Hypericum perforatum) jistgħu jnaqqsau moderatament l-esponiment sistemiku ta’ lacosamide. Għalhekk, il-bidu jew it-tmiem tal-kura b’dawn il-mediċini li jindottaw l-enżimi għandu jsir b’kawtela.

Mediċini ta’ kontra l-epilessija

Fi provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott, lacosamide ma kellux effett sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine u valproic acid u l-konċentrazzjoni fil- plażma ta’ lacosamide ma kienx affetwat b’ carbamazepine u valproic acid. Analiżi tal-PK fil- populazzjoni ħarġet stima li trattament flimkien ma’ mediċini oħra magħrufa li jindottaw l-enżimi

(carbamazepine, phenytoin u phenobarbital, f’dożi varji) naqset l-esponiment sistemiku totali ta’ lacosamide b’25%.

Kontraċettivi orali

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li ma kien hemm ebda effett bejn lacosamide u l-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel. Il-konċentrazzjonijiet ta’ progesterone ma kienux affetwati meta l-prodotti mediċinali ngħataw flimkien..

Oħrajn

Provi dwar l-effett ta’ mediċini fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott wrew li lacosamide ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ digoxin. Ma kienx hemm effett klinikament relevanti bejn lacosamide u metformin.

It-teħid flimkien ta’ warfarin ma’ lacosamide ma jirriżultax f’bidla klinikament sinifikanti fil- farmakokinetika u farmakodinamika ta’ warfarin.

Għalkemm m’hemmx dejta farmakokinetika dwar l-interazzjoni ta’lacosamide flimkien ma’ l’alkoħol, ma jistax jiġi eskluż effett farmakodinamiku.

Lacosamide jeħel mal-protejini tad-demm b’rata baxxa ta’ 15%. Għalhekk mhux probabli li jkun hemm effetti klinikament relevanti ma’ mediċini oħra permezz ta’ kompetizzjoni għal postijiet fejn jeħlu l-protejini.

4.6 Fertilita`, tqala u treddigħ

Tqala

Ir-riskju ġeneralment relatat ma’ l-epilessija u ma’ prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija

Kien muri li, għal mediċini ta’ kontra l-epilessija kollha, l-inċidenza ta’malformazzjonijiet fl-ulied ta’ nisa trattati għal epilessija, hija darbtejn għal tlett darbiet aktar mir-rata ta’ madwar 3% fil- popolazzjoni ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq trattament, kienet innotata żieda fil-malformazzjonijiet b’politerapija, iżda, għadu mhux ċar kemm dan huwa dovut għat-trattament u/jew il-marda. Madanakollu, m’għandiex titwaqqaf terapija effettiva ta’ kontra l-epilessija, għaliex meta tiggrava l- marda tkun ta’ detriment għall-omm u l-fetu.

Riskju relatat ma’ lacosamide

M’hemmx tagħrif adekwat fuq l-użu ta’ lacosamide f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma’ wrewx effetti teratoġeniċi fuq il-fetu, fil-firien jew fniek, iżda f’dożi tossiċi għall-omm, ġiet osservata tossiċita` fuq l-embriju, fil-firien u fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għal bniedem. Lacosamide m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux ovvjament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm jiżboqq ir-riskju potenzjali għal fetu). L’użu ta’ dan il-prodott irid jerġa’jiġi meqjus sew meta nisa jiddeċiedu li joħorġu tqal.

Treddiegħ

Mhux magħruf jekk lacosamide jinħeriex fil-ħalib ta’l-omm fil-bniedem. Studji fl-annimali juri l- eskrezzjoni ta’ lacosamide fil-ħalib tas-sider. Bħala miżuri ta’ prekawzjoni, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf waqt trattament b’ lacosamide.

Fertilita`

L’ebda reazzjonijiet avversi fuq il-fertilita`maskili jew feminili jeww ir-riproduzzjoni fil-firien ġeww osservati b’dożi li jipproduċu espożizzjonijiet fil-plażma (AUC) sa madwar darbtejn l-AUC tal-plażma fil-bniedem bid-doża massima rrikkmandata fil-bniedem (MRHD).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lacosamide jista’ effett minn żgħir għal moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. . Il-kura b’lacosamide kienet assoċjata ma’ sturdament jew vista mċajpra.

Għalhekk, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni li jistgħu jkunu perikolużi qabel ma jidraw l-effetti ta’ lacosamide fuq il-ħila tagħhom f’dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Skond l-analiżi ta’ provi kliniċi ikkontrollati bil-plaċebo miġbura dwar terapija aġġuntiva minn 1,308 pazjent b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset, total ta’ 61.9% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu lacosamide u 35.2% tal-pazjenti magħżula bl-addoċċ biex jieħdu l-plaċebo irrappurtaw mill- inqas reazzjoni mhux mixtieq wieħed. L-iżjed effett mhux mixtieq li ġie rappurtat (≥10%) b’lacosamide kienu sturdament, uġigħ ta’ ras, dardir u diplowpja. Dawn ħafna drabi kienu effetti ħfief għal moderati. Ftit kienu relatati ma-doża u setgħu jittaffew bi tnnaqqis fid-doża. L-inċidenza u s- severita` ta’ effetti mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ċentrali CNS u gastro-intestinali (GI) issoltu naqsu biż-żmien.

F’ dawn l-istudji kollha, ir-rata ta’ twaqqif minħabba l-effetti mhux mixtieqa kienet ta’ 12.2% għal pazjenti li kienu randomised fuq lacosamide u 1.6% għal pazjenti randomised fuq il-plaċebo. L-iżjed effett mhux mixtieq li wassal għat-twaqqif ta’ lacosamide kien sturdament.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi tas-CNS bħal sturdament jistgħu jkunu ogħla wara doża kbira tal- bidu.

Ibbażat fuq l-analiżi ta’ dejta minn prova klinika ta’ monoterapija mhux inferjuri li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine relaxx ikkontrollat (CR), l-iżjed reazzjonijiet avversi rapportati frekwentament

(≥10%) għal lacosamide kienu uġiegħ ta’ ras u sturdament. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kien 10.6% għal pazjenti trattati b’lacosamide u 15.6% għal pazjenti trattati b’ carbamazepine CR.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

It-tabella hawn taħt turi l-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa li ġew rapportati f’ provi kliniċi u mill- esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi ġew definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) mhux magħruf (ma jistax jiġi kkalkulat mid- dejta disponibli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is- serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema ta’

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

klassifika tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Mard tad-demm u

 

 

 

Agranuloċitożi(1)

tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Mard tas-sistema

 

 

Ipersensitivita`

Reazzjoni tal-

immuni

 

 

ghal mediċina(1)

mediċina

 

 

 

 

b’esinofilja u

 

 

 

 

sintomi

 

 

 

 

sistemiċi

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Mard psikjatriku

 

Depressjoni

Aggressjoni(1)

 

 

 

Stat konfużżjonali

Agitazzjoni(1)

 

 

 

Insomnja(1)

Burdata ewforika(1)

 

 

 

 

Mard psikotiku(1)

 

 

 

 

Attentat ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

Ħsibijiet ta’

 

 

 

 

suwiċidju(1)

 

 

 

 

alluċinazzjonijiet(1)

 

Mard tas-sistema

Sturdament

Taqlib tal-bilanċ

Sinkope (2)

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

Ko-ordinazzjoni

 

 

 

 

abnormali

 

 

 

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

memorja

 

 

 

 

Mard tal-

 

 

 

 

konjizzjoni

 

 

 

 

Ngħas

 

 

 

 

Rogħda

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Ipoestesja

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

 

 

attenzjoni

 

 

Mard tal-għajnejn

Diplowpja

Viżżjoni mċajpra

 

 

Mard tal-widnejn u

 

Vertigo

 

 

tas-sistema

 

Tinnitus

 

 

labirintika

 

 

 

 

Mard kardijaku

 

 

Blokk

 

 

 

 

Atrijoventrikulari(1,

 

 

 

 

2)

 

 

 

 

Bradikardja(1,2)

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

atrijali(1,2)

 

 

 

 

Taħbit atrijali

 

 

 

 

rregolari(1,2)

 

Mard gastro-

Dardir

Rimettar

 

 

intestinali

 

Stitikezza

 

 

 

 

Uġigħ ta’ gas fl-

 

 

 

 

istonku

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

Mard tal-fwied u

 

 

Testijiet tal-

 

tal-marrara

 

 

funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

mhux normali(2)

 

 

 

 

Żieda fl-enżimi tal-

 

 

 

 

fwied (> 2x ULN)

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

Mard tal-ġilda u

 

Ħakk

Anġjodema(1)

Sindromu ta’

tat-tessut ta’ taħt il-

 

Raxx(1)

Urtikarja(1)

Stevens-

ġilda

 

 

 

Johnson(1)

 

 

 

 

Nekroliżi

 

 

 

 

tossiku

 

 

 

 

epidermali(1)

Mard

 

Spażmi muskolari

 

 

muskoluskeltrali u

 

 

 

 

tat-tessut konnettiv

 

 

 

 

Mard ġenerali u

 

Diffikulta` fil-

Eritema(3)

 

kondizzjonijiet ta’

 

mixi

 

 

mnejn jingħata

 

Astenja

 

 

 

 

Għajja

 

 

 

 

Irritability

 

 

 

 

Tħossok fis-sakra

 

 

 

 

Uġigħ fis-sit tal-

 

 

 

 

injezzjoni jew

 

 

 

 

skonfort(3)

 

 

 

 

irritazzjoni(3)

 

 

Korriment,

 

Waqgħa

 

 

avvelenament u

 

Feriti fil-ġilda

 

 

komplikazzonijiet

 

 

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

 

(1)Reazzjonijiet avversi li ġew rapportati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(2)Ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

(3)Reazzjonijiet avversi fis-sit marbuta mat-teħit minn ġol-vina

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

L’użu ta’ lacosamide huwa assoċjat b’żieda marbuta mad-doża fl-interval PR. Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa assoċjati ma’ titwil tal-interval PR (eż. blokk atrijoventrikulari, sinkope,bradikardja) jistgħu jseħħu.

F’provi kliniċi aġġuntivi f’pazjenti epilettiċi r-rata ta’l-inċidenza ta’ blokk AV tal-ewwel grad

rappurtat mhuwiex komuni, 0.7%, 0%, 0.5% u 0% għal lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg jew placebo, rispettivament. Ma dehrux blokk AV tat-tieni jew ogħla grad f’dawn l-istudji. Iżda, kienu rappurtati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet b’ blokk AV tat-tieni jew t-tielet grad assoċjati ma’ trattament b;’lacosamide. F’ prova klinika ta’ monoterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine (CR), iż-żieda fl-interval PR kienet komparabbli bejn lacosamide u carbamazepine.Ir- rata tal-inċidenza ta’ sinkope rrappurtata f’provi kliniċi miġbura minn terapija aġġuntiva mhux komuni u ma kienitx differenti bejn pazjenti bejn pazjenti li jbagħtu bl-epilessija (0.1%) trattati b’lacosamide (n=944) u dawk il-pazjenti b’epilessija (0.3%) trattati bil-plaċebo (n=364). F’prova kliniċa ta’ monterapija li tqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, sinkope kien irrapportat f’ 7/444 (1.6%) pazjenti fuq lacosamide u f’ 1/442 (0.2%) pazjenti fuq carbamazepine CR.

Ma ġewx irrappurtati fibrillazzjoni jew taħbit atrijali rregolari fi provi kliniċi ta’ medda qasira; iżda t- tnejn ġew irrappurtati fi provi open-label tal-epilessija u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Abnormalitajjiet fil-laboratorju

Abnormalitajjiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied kienu osservati f’provi kkontrollati b’ lacosamide f’pazjenti adulti b’aċċessjonijiet tat-tip partial-onset li kienu qegħdin jieħdu minn 1 sa 3 mediċini ta’ kontra l-epilessija f’daqqa. Livelli għolja ta’ ALT sa ≥3x ULN seħħew f’ 0.7%

(7/935) tal-pazjenti fuq Vimpat u 0% (0/356) tal-pazjenti fuq plaċebo.

Reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli

Sensittivita’ eċċessiva f’ organi multipli (magħruf ukoll bħala Reazzjoni tal-mediċina b’Esinofilja u Sintomi sistemiċi DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti trattati b’xi mediċini ta’ kontra l-epilessija. Dawn ir-reazzjonijiet ivarjaw fl-espressjoni iżda tipikament jippreżentaw ruħhom b’deni u raxx u jistgħu jiġu assoċjati ma’ involviment ta’ sistemi ta’ organi differenti. Lacosamide għandu jitwaqqaf lacosamide jekk ikun hemm suspett ta’ sensittivita` eċċessiva f’ organi multipli.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-frekwenza, it-tip u s-severita ta’ reazzjonijiet avversi f’addoloxxenti ta’ bejn is-16-18-il sena huma mistennija li jkunu l-istess bħal fl-adulti. Is-sigurta` u l-effikaċja ta’ lacosamide f’tfal taħt is-16-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni anzjana

F’studju b’monoterapija li jqabbel lacosamide ma’ carbamazepine CR, it-tipi ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ lacosamide f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena t’eta`) jidhru li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti t’inqas minn 65 sena. Madanakollu, inċidenza akbar (≥5% differenza) ta’ waqgħa, dijarea u rogħda kien rappurtat f’pazjenti anzjani meta mqabbla ma’ pazjenti adulti iżgħar. L’iżjed reazzjoni avversa relatata mal-qalb rappurtata frekwentament meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienet blokk AV tal-ewwel grad. Dan kien irrappurtat b’lacosamide f’ 4.8% (3/62) pazjenti anzjani versus 1.6% (6/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Ir-rata ta’ twaqqif minħabba ġrajjiet avversi osservata b’ lacosamide kienet ta’ 21.0% (13/62) f’pazjenti anzjani versus 9.2% (35/382) f’pazjenti adulti iżgħar. Dawn id- differenzi bejn anzjani u pazjenti iżgħar kienu simili ma’ dawk osservati fil-grupp ta’ qbil attiv.

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Ir-rappurtaġġ ta’ reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba sabiex jirrappurtaw kwalunque reazzjonijiet avversi suspettati permezz tas-sistema tar-rappurtaġġ nazzjonali mniżżel f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Sintomi osservati wara doża akbar aċċidentali jew intenzjonali kienu primarjament assoċjati mas- sistemi tas-CNS u dik gastrointestinali.

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi esperjenzati minn pazjenti esposti għal dożi iżjed minn 400 mg sa 800 mg ma kienux klinikament differenti minn dawk f’ pazjenti li ngħataw dożi rrikkmandati ta’ lacosamide.

Reazzjonijiet irrappurtati wara t-teħid ta’ iżjed minn 800 mg kienu sturdament, dardir, rimettar, aċċessjonijiet ( aċċessjonijiet tat-tip tonic-clonic ġeneralizzat, staus epilepticus).

Mard tal-konduzzjoni tal-qalb, xokk u koma kienu wkoll irrappurtati. Kienu rrappurtati mwiet f’pazjenti wara t-teħid ta’ doża waħda akuta ta’ diversi grammi ta’ lacosamide.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu specifiku għal doża eċċessiva b’lacosamide. It-trattament ta’ doża eċċessiva b’lacosamide għandha tinkludi miżuri ġenerali ta’ appoġġ u jekk ikun necessarju tista’ tinkludi emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2)

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, mediċini ta’ kontra l-epilessija oħra, Kodiċi ATC: N03AX18

Mekkaniżmu t’ azzjoni

Is-sustanza attiva, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide) huwa amino-aċidu funzjonalizzat.

Il-mekkaniżmu preċis li bih lacosamide jagħmel l-effett tiegħu ta’ kontra l-epilessija għadu mhux ċar għal kollox.

Studji in vitro elettrofiżjoloġiċi wrew li lacosamide jinkoraġġixxi selettivament l-inattivazzjoni bil- mod tal-kanali voltage-gated tas-sodium, li jirrisulta fl-istabilta` tal-membrani newronali ipereċċitabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Lacosamide kellu protezzjoni kontra l-aċċessjonijiet f’medda wiesgħa ta’ mudella fl-annimali ta’ aċċessjonijiet tat-tip parzjali u primarji ġeneralizzati u ttardja l-iżvillup tal-kindling . F’esperimenti mhux kliniċi, lacosamide flimkien ma’ levetiracetam u carbamazepine, phenytoin, valproate, lamotrigine, topiramide jew gabapentin wera effetti ta’ kontra l-epilessija purament sinerġistiċi b’effetti mhux mixtieqa tal-moviment li ma jiżdiedux b’mod addittiv. Meta lacosamide

ingħata flimkien ma’ phenytoin, valproate, lamotrigine, topiramate jew gabapentin, l-effett kontra l- aċċessjonijiet kien additiv għal sinerġistiċi jew addittivi.

Effikaċja u sigurta` klinika

Monoterapija

L’effikaċja ta’ lacosamide b’ monotherapy kienet stabbilita f’ taqbil mhux inferjuri, double blind ta’ grupp parallel, ma’ carbamazepine CR f’ 886 pazjent ta’ 16 –il sena ‘l fuq b’dijanjożi ġdida jew riċenti ta’ epilessija. Il-pazjenti kellhom jippreżentaw b’ aċċessjonijiet mhux provokati tat-tip partial onset bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-pazjenti kienu randomizzati għal carbamazepine CR jew lacosamide, provduti bħala pilloli, b’ proporzjoni ta’ 1:1. Id-doża kienet ibbażata fuq rispons għad- doża u kienet fuq medda minn 400 sa 1200 mg/ġurnata għal carbamazepine CR u minn 200 sa 600 mg/ġurnata għal lacosamide. It-tul tat-trattament kien ta’ mhux iżjed minn 121 ġimgħa skond ir- rispons.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet kienu smati għal 89.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 91.1% għal pazjenti fuq carbamazepine CR treated patients billi intużat il-metodu ta’ analiżi tas-sopravivenza Kaplan-Meier. Id-differenza assoluta aġġustata bejn it-trattamenti kienet - 1.3% (95 % CI: -5.5, 2.8). L-istimi Kaplan-Meier ta’ estimates rati ta’ tnax-il xahar ħielsa minn aċċessjonijiet kienu ta’ 77.8% għal pazjenti ttrattati b’ lacosamide u 82.7% għal pazjenti ttrattati b’ carbamazepine CR.

Ir-rati ta’ sitt xhur ħielsa minn aċċessjonijiet f’ pazjenti anzjani ta’ 65 sena ‘l fuq (62 pazjent fuq lacosamide, 57 pazjent fuq carbamazepine CR) kienu simili fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Ir-rati kienu wkoll simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni kollha kemm hi. Fil-popolazzjoni anzjana, id- doża ta’ manteniment ta’ lacosamide kienet ta’ 200 mg/ġurnata f’ 55 pazjent (88.7%), 400 mg/ġurnaf’ 6 pazjenti (9.7%) u d-doża eskalat għal 400 mg/ġurnata f’pazjent 1 (1.6%).

Bdil għal monoterapija

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ lacosamide fil-bdil għal monotherapy kienet mkejjla f’ prova randomizzata, double-blind, multiċentrali, u ikkontrollata bl-istorja. F’dan l-istudju, 425 patients ta’ 16 sa 70 sena t’eta` b’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset mhux ikkontrollati li jieħdu dożi stabbli ta’ 1 jew 2 prodotti mediċinali ta’ kontra l-epilessija mqegħda fis-suq kienu randomizzati li jinbidlu fuq monoterapija b’ lacosamide (jew 400mg/ġurnata jew 300mg/ġurnata f’ proporzjon ta’ 3:1). Fil-pazjenti trattati li lestew it-titrazzjoni u bdew innaqqsu l-prodotti ta’ kontra l-epilessija ( 284 u 99 rispettivament), monoterapija kienet mantenuta f’ 71.5 % u 70.7 % tal-pazjenti rispettivament għal 57-105 ġurnata (medda ta’ 71 ġurnata), fuq il-perjodu ta’ osservazzjoni mmirrat ta’ 70 ġurnata.

Terapija aġġuntiva

L-effikaċja ta’ lacosamide bħala terapija aġġuntiva fid-dożi rrikkmandati (200 mg/ġurnata, 400 mg/ġurnata, 600 mg/ġurnata) kienet stabbilita fi tlett provi kliniċi, kontrollati mill-plaċebo,

randomized u multiċentrali, b’ perjodu ta’ manteniment ta 12-il ġimgħa. Lacosamide 600 mg/ġurnata kien muri effettiv fi provi b’terapija miżjuda kkontrollati, għalkemm l-effikaċja kienet simili għal

400 mg/ġurnata u l-pazjenti x’aktarx inqas ittolleraw din id-doża minħabba reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mas-CNS u dawk gastro-intestinali. Għalhekk id-doża ta’ 600 mg/ġurnata mhix irrikkmandat. Id-doża massima rrikkmandata hija 400 mg/ġurnata.. Dawn il-provi li inkludew 1308 pazjenti b’storja ta’ medja ta’ 23 sena ta’ aċċessjonijiet ta’ tip partial onset, kienu ddiżinjati sabiex jitkejlu l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ lacosamide meta jingħata flimkien ma’ 1-3 mediċini ta’ kontra l- epilessija f’pazjenti b’ aċċessjonijiet mhux kontrollati tat-tip partial onset kemm bi kif ukoll mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja. Il-proporzjon ta’ persuni fuq kollox bi tnaqqis ta’ 50% fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kien ta’ 23%, 34%,u 40% għal-plaċebo, lacosamide 200 mg/ġurnata u lacosamide

400 mg/ġurnata.

Il-farmakokinetika u s-sigurta` ta’ doża singola kbira tal-bidu ta’ lacosamide iv kienu ddeterminati f’ studju multiċentrali, open-label iddisinjat sabiex jkejjel is-sigurta` u t-tolerabilta` tal-bidu mgħaġġel ta’ lacosamide b’ doża iv singola kbira tal-bidu (inkluz 200 mg) segwita minn doża orali darbtejn kuljum (ekwivalenti għad-doża iv) bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti adulti ta’ 16 sa 60 sena b’ aċċessjonijiet partial-onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara t-teħid minn ġol-vina, C max jintlaħaq fl-aħħar tal-infużjoni. Il-konċentrazzjoni tal-plażma tiżdied proporzjonalment mad-doża war li jittieħed mill-ħalq (100-800 mg) u minn ġol-vina (50-300 mg).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 0.6 L/kg. Lacosamide huwa marbut b’ inqas minn 15% mal- proteini fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

95% tad-doża hija mneħħija fl-awrina bħala mediċina u prodott tal-metaboliżmu. Il-metaboliżmu ta’ lacosamide ma kienx kompletament karatterizzata. Is-sustanzi prinċipali li kienu eskretti fl-awrina me kienux mibdulin lacosamide (madwar 40% tad-doża) u l-prodott tal-metaboliżmu tiegħu O-desmethyl (inqas minn 30%).

Frazzjoni polari li kienet proposta li tikkonsisti f’ derivattivi ta’ serine għamlet madwar 20% fl-awrina, imma kienet misjuba biss f’ammonti żgħar (0-2%) fil-plażma umana ta’ xi pazjenti. Ammonti żgħar

(0.5-2%) ta’ prodotti tal-metaboliżmu addizjonali kienu misjuba fl-awrina.

Dejta in vitro juri li CYP2C9,CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jikkatalizzaw il-formazzjoni tal-prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl iżda l-isoenzyme li prinċiparjament jieħu sehem ma ġiex ikkonfermat in vivo. Ma kinitx osservata differenza klinikament relevanti fl-esponiment ta’ lacosamide meta tqabbel il-farmakokinetika tiegħu f’metabolizzanti estensivi (EMs, b’ CYP2C19 funzjonali) u l- metabolizzanti deboli (PMs, li m’għandhomx CYP2C19 funzjonali). Barra minn dan, prova ta'

interazzjoni b’ omeprazole (inibitur-CYP 2C19) m’urietx tibdil klinikament relevanti fil- konċentrazzjonijiet ta’ lacosamide fil-plażma li indika li l-importanza ta’ dan is-sensiela ta’ reazzjonijiet hija żgħira.

Il-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ O-desmethyl-lacosamide huwa madwar 15% tal-konċentrazzjoni ta’ lacosamide fil-plażma. Dan il-prodott prinċipali tal-metaboliżmu m’għandux attivita` farmakoloġika magħrufa.

Eliminazzjoni

Lacosamide huwa eliminat primarjament miċ-ċirkulazzjoni sistemika b’eskrezzjoni renali u bijotrasformazzjoni. Wara t-teħid orali u minn ġol-vina ta’ lacosamide radjutikkettat, madwar 95% tar- radju-attivita` li ngħatat kienet misjuba fl-awrina u inqas minn 0.5% fl-ippurgar. Il-half-life ta’ eliminazzjoni tal-mediċina mhux mibdula kienet ta’ madwar 13-il siegħa. Il- farmakokinetika hija proporzjonali mad-doża u kostanti maż-żmien, b’ varjabilita` baxxa kemm fl-istess persuni kif ukoll bejn il-persuni differenti. Wara dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, intlaħqu konċentrazzjoni fil-plażma fi stat fiss, wara perjodu ta’ tlett ijiem. Il-konċentrazzjoni fil-plażma żdiedu b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 2.

Doża singola kbira tal-bidu ta’ 200 mg twassal għal konċentrazzjonijiet fissi komparabli għat-teħid ta’

100 mg darbtejn kuljum mill-ħalq.

Farmakokinetika f’gruppi speċjali ta’ pazjenti

Sess

Provi kliniċi juru li s-sess m’għandux influenza klinikament sinifikanti fuq konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide.

Indeboliment renali

L’AUC ta’ lacosamide żdiedet b’madwar 30% f’pazjenti b’indeboliment renali baxx u moderat u 60% f’pazjenti b’indeboliment renali sever u f’pazjenti b’mard renali fl-istadji tal-aħħar fejn hemm bżonn ta’ emodijaliżi, meta mqabbel ma’ pazjenti f’saħħithom, iżda cmax ma ġiex affettwat.Lacosamide huwa effettivament imneħħi mill-plażma b’emodijaliżi. Wara trattament t’emodijaliżi ta’ 4 sigħat, AUC ta’ lacosamide kien mnaqqas b’ madwar 50%. Għalhekk huwa rrikkmandat suppliment fid-dożaġġ wara l- emodijaliżi (ara sezzjoni 4.2). ). L-esponiment tal –prodott tal-metaboliżmu O-desmethyl kien miżjud b’diversi drabi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever. Meta ma kienx hemm emodijaliżi f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, il-livelli kienu ogħla u żiedu kontinwament waqt li ttieħdu s- samples f’24 siegħa. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-esponiment tal-prodott tal-metaboliżmu f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar fażi, jistax jikkawża effetti mhux mixtieqa iżda ma ġiex identifikat ebda attivita` farmakoloġika tal-prodott tal-metaboliżmu.

Indeboliment tal-fwied

Persuni b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) wrew konċentrazzjoni ogħla ta’ lacosamide fil-plażma (AUCnorm madwar 50% ogħla). L-esponiment ogħla kienet dovuta parzjalment għall- funzjoni renali mnaqqsa fil-persuni studjati. It-tnaqqis fil-clearance li ma jsirx fil-kliewi fil-pazjenti fl-istudju kien stmat li jagħti 20% żieda fl’ AUC ta’ lacosamide. Il-farmakokinetika ta’ lacosamide ma ġiex studjat f’ indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani ( aktar minn 65 sena)

F’studji fl-anzjani, irġiel u nisa inkluż 4 pazjenti > 75 sena, AUC kien rispettivament madwar 30 u 50% ogħla meta mqabbla ma’ dak f’irġiel ta’ età żgħira. Dan huwa marbut f’parti ma’ piż aktar baxx tal-ġisem.Id-differenza normalizzata tal-piz tal-ġisem kienet ta’ 26 u 23% rispettivament. Kienet osservata wkoll żieda fil-varjabbilita` ta’ esponiment. F’dan l-istudju, it-tneħħija mill-kliewi ta’ lacosamide kienet mnaqqsa ftit żgħira biss f’persuni anzjani.

Tnaqqis fid-doża ġenerali mhux meqjus neċessarju, sakemm ma jkunx hemm il-bżonn minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

F’studji dwar it-tossiċita`, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lacosamide li kien hemm kienu simili jew

ħarira biss ogħla minn dawk osservati f’pazjenti trattati b’lacosamide, li tħalli marġini baxxi għal esponimemt fil-bniedem.

Studju farmakoloġika ta’ sigurta’ b’ teħid ġol-vina ta’ lacosamide f’klieb anastetiżżati wrew żiediet li jgħaddu fl-interval PR u d-dewmien tal-kumpless QRS u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm li huma x’aktarx minħabba azzjoni kardjodepressanti. Dawn it-tibdiliet li jgħaddu bdew fl-istess medda ta’ konċentrazzjoni wara d-dożaġġ massimu kliniku rrikkmandat .F’dożi li jingħataw ġol-vina ta’ 15- 60 mg/kg f’klieb anastetiżżati,u f’xadini Cynomolgus, kienu osservati kondittivita`atrijali u ventrikulari iżjed bil-mod, blokk atrijoventrikulari u dissoċjazzjoni.

F’studji dwar l-effett tossiku ta’ dożi ripetuti, tibdiliet ħfief u riversibli fil-fwied kienu osservati fil- firien minn madwar 3.6 l-darba l-esponiment kliniku. Dawn it-tibdiliet jinkludu żieda fil-piz tal- organi, ipertrofija tal-epatoċiti, żieda fil-konċentrazzjoni fis-serum ta’ enżimi tal-fwied u żieda fit-total tal-kolesterol u trigliċidi. Minn barra l-ipertrofija tal-epatoċiti, ma deherux tibdiliet istopatoloġiċi oħra.

F’studji dwar l-effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvillup f’ annimali gerriema u ġrieden, ma kienux osservati effetti teratoġeniċi imma kien hemm żieda fin-numru ta’ frieħ li twieldu mejta u mwiet ta’ frieħ fil-perjodu ta’ wara t-twelid u tnaqqis żgħir ħafna fid-daqs tal-boton u fil-piz tal-frieħ b’dożi tossiċi fl-omm fil-firien li jikkorrespondu għal livelli ta’ esponiment sistemiċi simili għal esponiment kliniku mistenni. Peress li livelli t’esponiment ogħla ma setgħux jiġu studjati fl- annimali,minħabba tossiċita` fl-omm`, it-tagħrif mhux biżżejjed sabiex juri l-potenzjal għal tossiċita` tal-embriju u l-fetu u teratoġeniċita ta’ lacosamide.

Studji fil-firien juri li lacosamide u/jew il-prodotti tal-metaboliżmu tiegħu jgħaddu faċilment minn ġol- plaċenta.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Ilma għall-injezzjonijiet

Sodium chloride

Hydrochloric acid (għall-aġġustament tal-pH)

6.2 Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali ma jistax jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief għal dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

L-istabbilta`kimika u fiżika waqt l-użu kien muri għal 24 siegħa f’temperaturi sa 25ºC għal prodotti mħallta ma’ diwenti msemmija f’ 6.6 u maħżunin fil-ħġieġ jew boroż tal-PVC.

Mill-lat mikrobijoloġiku, il-prodotti għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien li jagħmel maħżun waqt l-użu u l-kondizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabilta` ta’ minn juża l-mediċina u m’għandiex tkun itwal minn 24 siegħa f’ 2 sa 8°C, sakemm id-dilwizzjoni ma sarx f’kondizzjonijiet assettiċi kontrollati u kkonfermat

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx ‘l fuq minn 25°C.

Għal kondizzjonijiet għal-ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fjala tal-ħġieġ tat-tip I, bla kulur, b’ tap tal-gomma chlorobutyl miksi b’fluoropolymer. Pakketti ta’ 1x20 ml u 5x20ml.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dan il-prodott huwa għal użu ta’ darba biss, u kull soluzzjoni li ma tintużax trid tintrema. Vimpat soluzzjoni għall-infużjoni instab li kien fiżikament kompatibli u stabbli kimikament meta

mħallat ma dawn id-dilwenti li ġejjin għal mill-inqas 24 siegħa u maħżuna fil-ħġieġ jew basket tal- PVC f’temperaturi sa 25ºC.

Dilwenti:

Sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni Dextrose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-injezzjoni soluzzjoni għall-injezzjoni lactated Ringer’s

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belġjum

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/470/016-017

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta’ Awwissu

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Lulju 2013

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati