Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipdomet (alogliptin benzoate / metformin hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD13

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVipdomet
Kodiċi ATCA10BD13
Sustanzaalogliptin benzoate / metformin hydrochloride
ManifatturTakeda Pharma A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan se jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr tal-informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vipdomet 12.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Vipdomet 12.5 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Vipdomet 12.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate ekwivalenti għal 12.5 mg alogliptin u 850 mg metformin hydrochloride.

Vipdomet 12.5 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha alogliptin benzoate ekwivalenti għal 12.5 mg alogliptin u 1000 mg metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Vipdomet 12.5 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn isfar ċar, oblongi (madwar 21.0 mm fit-tul b’10.1 mm wiesgħa), imżaqqin fuq iż-żewġ naħat bi 12.5/850” imnaqqxa fuq naħa waħda u “322M” imnaqqxa fuq in-naħa l-oħra.

Vipdomet 12.5 mg/1000 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn isfar ċar, oblongi (madwar 22.3 mm fit-tul u 10.7 mm wiesgħa), imżaqqin fuq żewġ naħat bi “12.5/1000” imnaqqxa fuq naħa waħda u “322M” imnaqqxa fuq in-naħa l- oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vipdomet huwa indikat fit-trattament ta’ persuni adulti li għandhom 18-il sena jew aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2:

bħala mediċina aġġuntiva mad-dieta u l-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti adulti, li mhumiex ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin waħdu, jew dawk li diġà qed jiġu kkurati bil-kombinazzjoni ta’ alogliptin u metformin.

biex jingħata f’kombinazzjoni ma’ pioglitazone (i.e. terapija ta’ kombinazzjoni tripla) bħala mediċina aġġuntiva mad-dieta u l-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti adulti li ma ġewx ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin u pioglitazone.

f’kombinazzjoni ma’ insulina (i.e. terapija ta’ kombinazzjoni tripla) bħala mediċina aġġuntiva mad-dieta u l-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti meta l-insulina f’doża stabbli u metformin waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għall-korsijiet ta’ doża differenti, Vipdomet hu disponibbli f’qawwiet ta’ pilloli miksija b’rita ta’

12.5 mg/850 mg u 12.5 mg/1000 mg.

Adulti (≥ 18-il sena) bfunzjoni renali normali (GFR90 mL/min)

Id-doża ta’ Vipdomet għandha tkun individwalizzata abbażi tal-programm ta’ kura attwali tal-pazjent.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin waħdu, id-doża rakkomandata ta’ Vipdomet hi ta’ pillola waħda ta’ 12.5 mg/850 mg jew 12.5 mg/1,000 mg darbtejn kuljum li tikkorrispondi għal 25 mg ta’ alogliptin flimkien ma’ 1,700 mg jew 2,000 mg ta’ metformin hydrochloride kuljum, skont id-doża ta’ metformin hydrochloride li diġà qed tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja b’doża massima ttollerata ta’ metformin u pioglitazone, id-doża ta’ pioglitazone għandha tinżamm, u Vipdomet għandu jingħata fl-istess ħin; alogliptin għandu jingħata f’doża ta’ 12.5 mg darbtejn kuljum (25 mg doża totali ta’ kuljum) u metformin hydrochloride f’doża simili (jew 850 mg jew 1000 mg darbtejn kuljum) ma’ dik li diġà qed jittieħed.

Għandu jkun hemm kawtela meta alogliptin jintuża flimkien ma’ metformin u thiazolidinedione għax ġie osservat riskju miżjud ta’ ipogliċemija b’din it-terapija tripla (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ ipogliċemija, doża iktar baxxa tat-thiazolidinedione jew metformin tista’ tiġi kkunsidrata.

Għal pazjenti li jaqilbu minn pilloli separati ta’ alogliptin u metformin (bħala terapija doppja jew bħala parti minn terapija tripla mal-insulina), kemm alogliptin u metformin għandhom ikunu ddożati fid-doża totali ta’ kuljum li diġà qed tittieħed; id-doża individwali ta’ alogliptin għandha titnaqqas bin-nofs minħabba li ser tittieħed darbtejn kuljum waqt li l-doża ta’ metformin għandha tibqa’ mhux mibdula.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża ta’ kombinazzjoni b’insulina u d-doża massima ttollerata ta’ metformin, id-doża ta’ Vipdomet għandha tipprovdi alogliptin mogħti f’doża 12.5 mg darbtejn kuljum (doża toali ta’ kuljum ta’ 25 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qed tittieħed.

Doża iktar baxxa ta' insulina tista’ tiġi kkunsidrata biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija.

Id-doża massima rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg ta’ alogliptin m’għandhiex tinqabeż.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (li għandhom ≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ ibbażat fuq l-età. Madankollu, id-dożaġġ ta’ alogliptin għandu jkun konservattiv f’pazjenti ta’ età avvanzata minħabba l-potenzjal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill- inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl- anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Vipdomet, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR mL/min

Metformin

Alogliptin*

 

 

 

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi

L-ebda aġġustament fid-doża

 

3000 mg

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 25 mg

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali

 

 

li qed tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat

 

 

tnaqqis fid-doża.

 

 

 

 

45-59

Doża massima ta’ kuljum hi

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 12,5 mg

 

2000 mg

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs

 

 

id-doża massima.

 

 

 

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 12,5 mg

 

1000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqsnofs

 

 

id-doża massima.

 

 

 

 

<30

Metformin huwa kontraindikat

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 6,25 mg

* L-aġġustament tad-doża ta’ alogliptin hi bażata fuq studju farmakokinetiku fejn il-funzjoni tal-kliewi ġew assessjati permezz tal-livelli ta’ tneħħija ta’ kreatinina stmati mill-formula ta’ Cockcroft-Gault.

Indeboliment tal-fwied

Vipdomet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vipdomet fi tfal u adolexxenti ta’ < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Vipdomet għandu jittieħed darbtejn kuljum minħabba l-farmakokinetika tal-komponent tiegħu metformin. Għandu wkoll jittieħed mal-ikel sabiex jitnaqqsu r-reazzjonijiet gastrointestinali avversi assoċjati ma’ metformin. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malli jiftakar il-pazjent. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl-istess ħin. F’dak il-każ, id-doża maqbuża m’għandhiex tittieħed.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew storja medika ta’ reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva, li tinkludi reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibituri ta’ peptidyl- peptidase-4 (DPP-4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika)

Prekoma dijabetika

Insuffiċjenza renali severa (GFR <30 mL/min)

Kondizzjonijiet akuti bil-potenzjal li l-funzjoni renali tinbidel bħal:

o

deidratazzjoni

o

infezzjoni severa

oxokk

Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja (ara sezzjoni 4.4) bħal:

ofalliment kardijaku jew respiratorju

o infart mijokardijaku riċenti

oxokk

Indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4)

Intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Vipdomet m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip I. Vipdomet mhux sostitut għal insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), Vipdomet għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu Vipdomet u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l- proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Vipdomet għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5.

Funzjoni tal-kliewi

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan, ara sezzjoni 4.2. Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali, ara sezzjoni 4.3).

Tnaqqis fil-funzjoni renali f’pazjenti anzjani huwa frekwenti u ma jinħassux sintomi. Kawtela speċjali għandha tiġi eżerċitata f’sitwazzjonijiet fejn il-funzjoni tal-kliewi tista’ ssir indebolita, pereżempju meta tinbeda terapija kontra l-pressjoni jew terapija dijuretika jew meta tinbeda kura b’mediċina mhux sterojdali antiinfjammatorja (NSAID).

Kirurġija

Peress li Vipdomet fih metformin dan għandu jitwaqqaf fi żmien il-kirurġija taħt anestesija ġenerali, spinali jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill- ġdid u nstabet li hija stabbli.

Indeboliment tal-fwied

Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (punteġġ Child-Pugh ta’ >9) u għalhekk mhuwiex rakkomandat għall-użu f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 5.2).

Użu ma’ prodotti mediċinali oħrajn kontra l-ipergliċemija u l-ipogliċemija

L-insulina hija magħrufa li tikkawża ipogliċemija. Għalhekk, doża aktar baxxa ta’ insulina tista’ tiġi kkunsidrata biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta dan il-prodott mediċinali jintuża flimkien ma’

Vipdomet (ara sezzjoni 4.2).

Minħabba r-riskju miżjud ta’ ipogliċemija flimkien ma’ pioglitazone, doża iktar baxxa ta’ pioglitazone tista’ tiġi kkunsidrata biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta din il-mediċina tintuża flimkien ma’

Vipdomet (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjonijiet mhux studjati

Vipdomet m’għandux jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, għax is-sigurtà u l-effikaċja ta’ din il-kombinazzjoni ma ġewx determinati b’mod komplut.

Bidla fl-istat kliniku ta’ pazjenti li fil-passat kellhom dijabete mellitus ta’ tip 2 ikkontrollata.

Peress li Vipdomet fih metformin, kull pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2 li fil-passat kienet ikkontrollata tajjeb b’Vipdomet u li jiżviluppa anormalitajiet tal-laboratorju jew mard kliniku

(speċjalment mard vag u li mhux definit tajjeb) għandu jiġi evalwat minnufih għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi elettroliti u ketones fis-serum, glukosju fid-demm u, jekk ikun indikat, il-livelli ta’ pH, lactate, pyruvate u metformin fid-demm. Jekk isseħħ aċidożi ta’ kwalunkwe forma, Vipdomet għandu jitwaqqaf minnufih u jinbdew miżuri oħra korrettivi adattati.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi, anġjoedema u kondizzjonijiet tal-ġilda li titqaxxar li jinkludu s-Sindromu ta’ Stevens-Johnson u eritema multiforme

ġew osservati għal impedituri ta’ DPP-4 u ġew irrapportati b’mod spontanju għal alogliptin fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fi studji kliniċi ta’ alogliptin, reazzjonijiet anafilattiċi kienu rrappurtati b’inċidenza baxxa.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ impedituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, ir-rati globali ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, 12.5 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo kienu 2, 1, 1 jew 0 każijiet għal kull 1,000

sena ta’ pazjent, rispettivament. Fl-istudju ta’ riżultati kardjovaskulari ir-rati ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin jew plaċebo kienu ta’ 3 jew żewġ avvenimenti għal kull 1,000 sena ta’ pazjent, rispettivament. Kien hemm rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet avversi ta’ pankreatite akuta fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu karatteristiku ta’ pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti sever, li jista’ jinfirex fuq id-dahar. Jekk il-pankreatite hija suspettata, Vipdomet għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta tiġi kkonfermata, Vipdomet m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ pankreatite.

Effetti fuq il-fwied

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied ġew riċevuti. Assoċjazzjoni kawżali ma’ ġietx stabbilita. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal sinjali possibbli ta’ anormalitajiet fil-fwied. Ikseb testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-pront f’pazjenti b’sintomi li jissuġġerixxu ħsara fil-fwied. Jekk tinstab anormalità u etjoloġija alternattiva ma tiġix stabbilita, ikkunsidra l-waqfien tal-kura b’alogliptin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti konġunt ta’ 100 mg alogliptin darba kuljum u 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum għal 6 ijiem f’individwi b’saħħithom ma kellux effetti klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin jew metformin.

Studji farmakokinetiċi speċifiċi dwar l-interazzjoni tal-mediċina ma sarux b’Vipdomet. Is-sezzjoni li

ġejja tiddeskrivi fil-qosor l-interazzjonijiet osservati bil-komponenti individwali ta’ Vipdomet (alogliptin/metformin) kif irrapportat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq alogliptin

Alogliptin huwa prinċipalment eliminat mhux mibdul fl-awrina u l-metaboliżmu bis-sistema tal-enzimi ta’ cytochrome (CYP) P450 hu negliġibbli (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjonijiet ma’ impedituri ta’ CYP mhumiex mistennija u ma ġewx osservati.

Riżultati minn studji ta’ interazzjoni klinika juru wkoll li m’hemm l-ebda effetti klinikament rilevanti ta’ gemfibrozil (impeditur ta’ CYP2C8/9), fluconazole (impeditur ta’ CYP2C9), ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4), cyclosporine (impeditur ta’ p-glycoprotein), voglibose (impeditur ta’ alfa-glucosidase), digoxin, metformin, cimetidine, pioglitazone jew atorvastatin fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin.

Effetti ta’ alogliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro jissuġġerixxu li alogliptin ma jxekkilx u lanqas jinduċi iżoformi ta’ CYP 450 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjoni ma’ sottostrati ta’ iżoformi ta’ CYP 450 mhumiex mistennija u ma ġewx osservati. Fi studji in vitro, alogliptin instab li la huwa sottostrat u lanqas impeditur ta’ trasportaturi ewlenin assoċjati ma’ dispożizzjoni tal-mediċini fil-kliewi: trasportatur anijoniku organiku-1, trasportatur anijoniku organiku-3 jew trasportatur katijoniku organiku-2 (OCT2 - organic cationic transporter-2). Barra minn hekk, it-tagħrif kliniku ma jissuġġerixxix interazzjoni ma’ impedituri jew sottostrati ta’ p-glycoprotein.

Fi studji kliniċi, alogliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika tal-kaffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin, midazolam, kontraċettiv orali (norethindrone u ethinyl oestradiol), digoxin, fexofenadine, metformin, jew cimetidine, u b’hekk ingħatat evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa li jikkawża reazzjonijiet interattivi ma’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glycoprotein, u OCT2.

F’individwi b’saħħithom, alogliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-prothrombin time jew International Normalised Ratio (INR) meta ngħata flimkien ma’ warfarin.

Kombinazzjoni ta’ alogliptin ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra

Riżultati minn studji b’metformin, pioglitazone (thiazolidinedione), voglibose (impeditur ta’ alpha-glucosidase) u glyburide (sulphonylurea) ma wrew l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament rilevanti.

Interazzjonijiet ma’ metformin

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Vipdomet irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Prodotti mediċinali katijoniċi

Sustanzi katijoniċi li huma eliminati permezz ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi (eż. cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu mas-sistemi ta’ trasport tubulari komuni tal-kliewi. Studju li sar f’seba’ voluntiera b’saħħithom normali wera li cimetidine (400 mg darbtejn kuljum) żied l-espożizzjoni sistemika ta’ metformin (erja taħt il-kurva, AUC) b’50% u Cmax bi 81%. Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament tad-doża skont il-pożoloġija rakkomandata u bidliet fil-kura dijabetika għandhom jiġu kkunsidrati meta prodotti mediċinali katijoniċi li jitneħħew permezz ta’ tnixxija tubulari renali jingħataw flimkien.

Kombinazzjoni li teħtieġ prekawzjonijiet dwar l-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Prodotti mediċinali b’attività ipergliċemika intrinsika

Glukokortikojdi (mogħtija permezz ta’ rotot sistemiċi u lokali), agonisti ta’ beta-2 u dijuretiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4) għandhom attività ipergliċemika intrinsika. Il-pazjent għandu jkun infurmat u monitoraġġ aktar frekwenti ta’ glukożju fid-demm għandu jiġi mwettaq, speċjalment fil-bidu tal-kura bi prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ Vipdomet għandha tkun aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u mat-twaqqif tiegħu.

Impedituri ta’ ACE

Impedituri tal-enzima li tikkonverti angiotensin (ACE - angiotensin converting enzyme) jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ glukożju fid-demm. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ Vipdomet għandha tkun aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u mat-twaqqif tiegħu.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta' Vipdomet f’nisa tqal. Studji fil-firien tqal b’alogliptin flimkien ma’ b’metformin bħala trattament ta' kombinazzjoni urew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva

b’madwar 5-20 darba (għal metformin u alogliptin rispettivament) tal-esponiment tal-bniedem fid- doża rakkomandata.

Vipdomet m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Riskju relatat ma’ alogliptin

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ alogliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

Riskju relatat ma’ metformin

Dejta limitata dwar l-użu ta’ metformin f’nisa tqal ma jindikax żieda fir-riskju ta’ anormalitajiet konġenitali. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva f’dożi klinikament rilevanti (ara 5.3).

Treddigħ

Ma sarux studji fi frieħ li jerdgħu bis-sustanzi attivi kkumbinati ta’ Vipdomet. Fi studji li saru bis-sustanzi attivi individwali, kemm alogliptin u metformin kienu eliminati fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu. Mhuwiex magħruf jekk aloglipidin jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Metformin huwa eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem f’ammonti żgħar. Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid li mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Vipdomet wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

L-effett ta’ alogliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. L-ebda effetti avversi fuq il-fertilità ma kienu osservati fi studju fuq annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vipdomet m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija speċjalment meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ insulina jew pioglitazone.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi li saru biex jappoġġjaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Vipdomet kienu jinvolvu l-għoti konġunt ta’ alogliptin u metformin bħala pilloli separati. Madankollu, ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza wrew li l-pilloli miksija b’rita ta’ Vipdomet huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u metformin mogħtija bħala pilloli separati.

L-informazzjoni provduta hija bbażata fuq total ta’ 7,150 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 4,201 pazjent ikkurati b’alogliptin u metformin, li pparteċipaw f’7 studji kliniċi, double-blind, ikkontrollati b’mod attiv jew bi plaċebo ta’ fażi 3. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti tal-għoti konġunt ta’ alogliptin u metformin fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tagħhom bħala terapija ta’ kombinazzjoni inizjali, bħala terapija doppja f’pazjenti inizjalment ikkurati b’metformin waħdu, u bħala terapija aġġuntiva ma’ thiazolidinedione jew insulina.

Il-profil tas-sigurtà ta’ alogliptin u metformin mogħtija flimkien kien konsistenti ma’ dak tal-komponenti individwali kif muri fil-provi kliniċi ta’ alogliptin u mit-tagħrif komprensiv disponibbli għal metformin. Għal dan il-għan, i li ġejja turi ġabra fil-qosor tar-reazzjonijiet avversi

tal-komponenti individwali ta’ Vipdomet (alogliptin/metformin) kif irrapportarappurtat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Alogliptin

L-informazzjoni provduta hija bbażata fuq total ta’ 9,405 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 3,750 pazjent ikkurati b’25 mg t’alogliptin u 2,476 pazjent ikkurati b’12.5 mg alogliptin, li pparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 12-il studju ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll jew inkella b’kontroll attiv. Barra dan, sar studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u avveniment ta’ sindrome koronarju akut riċenti b’2,701 randomised għal alogliptin u 2,679 randomised għal plaċebo. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin dwar il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu bħala monoterapija, bħala terapija kombinata inizjali ma’ metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

F’analiżi minn tagħrif miġbur minn 13-il studju, l-inċidenzi globali ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u każijiet avversi li wasslu biex it-terapija titwaqqaf kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg, alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin kienet uġigħ ta’ ras.

Is-sigurtà ta’ alogliptin bejn l-anzjani (≥ 65 sena) u dawk mhux anzjani (< 65 sena) kienu simili.

Lista f’forma tabulari ta' reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma mfissra bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Alogliptin

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 dwar alogliptin mogħti waħdu u bħala terapija kombinata addizzjonali li kienu jinvolvu 5,659 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 1).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju

Komuni

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Alogliptin/metformin

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 dwar alogliptin bħala terapija kombinata addizzjonali ma’ pioglitazone li kienu jinvolvu 7,151 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 2).

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju

Komuni

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Gastroenterite

Komuni

Uġigħ addominali

Komuni

Dijarea

Komuni

Rimettar

Komuni

Gastrite

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Alogliptin

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 3 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t-tqegħid fis- suq.

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi ta’ alogliptin li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t- tqegħid fis-suq.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet

Reazzjoni avversa

avversi

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux magħrufa

Disturbi gastro-intestinali

 

Pankreatite akuta

Mhux magħrufa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied

Mhux magħrufa

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Kundizzjonijiet ta’ qxur fil-ġilda li jinkludu s-sindrome

 

ta’ Stevens-Johnson

Mhux magħrufa

Eritema multiforme

Mhux magħrufa

Anġjoedema

Mhux magħrufa

Urtikarja

Mhux magħrufa

Metformin

Tagħrif minn fuq provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 4 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li ġew irrappurtati minn provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 4: Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi b’metformin identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fs-suq

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Aċidożi lattika

Rari ħafna

Defiċjenza ta’ vitamina B12

Rari ħafna

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Togħma metallika

Komuni

Disturbi gastrointestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni ħafna

Nuqqas t’aptit

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Epatite

Rari ħafna

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali

Rari ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Eritema

Rari ħafna

Ħakk

Rari ħafna

Urtikarja

Rari ħafna

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Aċidożi lattika: 0.03 każijiet/1000 sena ta’ pazjent (ara sezzjoni 4.4).

Trattament fuq tul ta’ żmien b’metformin ġie assoċjat ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 u

ġeneralment jidher li hu mingħajr sinifikat kliniku. Madanakollu, b’mod rari ħafna jista’ jirriżulta f’nuqqas klinikament sinifikanti ta’ vitamina B12 (eż. anemija megaloblastika).

Sintomi gastrointestinali jseħħu bl-aktar mod frekwenti waqt il-bidu tat-terapija u jirriżolvu ruħhom spontanjament fil-maġġoranza tal-każijiet. Dawn jistgħu jiġu evitati bit-teħid ta’ metformin f’2 dożi meħuda kuljum waqt jew wara l-ikel.

Ġew irrappurtati każijiet iżolati ta’ epatite jew anormalitajiet fir-riżultati tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied li ġew riżolti meta twaqqaf metformin.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx dejta disponibbli dwar doża eċċessiva ta’ Vipdomet.

Alogliptin

L-ogħla dożi ta’ alogliptin mogħtija fil-provi kliniċi kienu dożi waħdenin ta’ 800 mg li ngħataw lil individwi b’saħħithom u dożi ta’ 400 mg darba kuljum għal 14-il jum lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ekwivalenti għal 32 darba u 16-il darba d-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin, rispettivament).

Metformin

Doża eċċessiva ta’ metformin jew riskji konkomitantifl-istess ħin jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. L-aċidożi lattika hija emerġenza medika u għandha tiġi trattata fl-isptar.

Immaniġġjar

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri xierqa ta’ appoġġ għandhom jintużaw skont l-istat kliniku tal-pazjent.

Ammonti minimi ta’ alogliptin tneħħew bl-emodijalisi (madwar 7% tas-sustanza tneħħiet matul sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sigħat). Għalhekk, l-emodijalisi hija ta’ ftit benefiċċju kliniku fit-tneħħija ta’ alogliptin f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk alogliptin jiġix eliminat b’dijaliżi peritoneali.

L-aktar metodu effettiv biex jitneħħa lactate u metformin hu b’emodijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete; kombinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jnaqqsu l-glukosju fid-demm.

Kodiċi ATC: A10BD13.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Vipdomet jikkombina żewġ mediċini li jaġixxu kontra l-iperġliċemija b’mekkaniżmi ta’ azzjoni komplimentari u distinti sabiex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2: alogliptin, impeditur ta’ dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, u metformin, membru tal-klassi ta’ biguanides.

Alogliptin

Alogliptin huwa impeditur qawwi u selettiv ħafna ta’ DPP-4, > 10,000 darba aktar silettiv għal DPP-4 minn enzimi relatati oħra fosthom DPP-8 u DPP-9. DPP-4 hu l-enzima prinċipali involuta fid- degradazzjoni mgħaġġla tal-ormoni ta’ incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u GIP (polypeptide insulinotropika li tiddependi fuq il-glucose), li jintreħew mill-imsaren u l-livelli jiżdiedu b’rispons għal xi ikla. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi, filwaqt li GLP-1 jinibixxi wkoll it-tnixxija ta’ glucagon u l-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied.

Alogliptin għalhekk itejjeb il-kontroll gliċemiku permezz ta’ mekkaniżmu li jiddependi mill-glucose, fejn l-insulina li tintreħa tittejjeb u l-livelli ta’ glucagon jiġu mrażżna meta l-livelli tal-glucose ikunu għoljin.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti li jaġixxu kontra l-ipergliċemija, billi jnaqqas il-glukożju fil-plażma kemm bażali u anke wara l-ikel. Huwa ma jistimulax it-tnixxija tal-insulina u, għalhekk ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaġixxi permezz ta’ 3 mekkaniżmi:

-billi jnaqqas l-produzzjoni ta’ glukożju tal-fwied billi jimpedixxi l-glukoġenisi u l-glikoġenolisi.

-fil-muskoli billi jżid b’mod modest is-sensittività għall-insulina, itejjeb it-teħid u l-użu ta’ glukożju periferali.

-billi jdewwem l-assorbiment ta’ glukożju fl-imsaren.

Metformin jistimula s-sintesi ta’ glycogen intraċellulari billi jaġixxi fuq glycogen synthase. Huwa jżid ukoll il-kapaċità ta’ ġarr ta’ tipi speċifiċi ta’ trasportaturi tal-glukożju fir-riti (GLUT-1 u GLUT-4).

Fil-bniedem, indipendentement mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera fid-dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati ta’ terminu medju jew twil, li metformin inaqqas il-livelli ta’ kolesterol totali, kolesterol LDL u trigliċeridi.

Effikaċja klinika

Studji kliniċi li saru biex jappoġġjaw l-effikaċja ta’ Vipdomet kienu jinvolvu l-għoti konġunt ta’ alogliptin u metformin bħala pilloli separati. Madanakollu, ir-riżultati ta’ studji dwar bijoekwivalenza wrew li l-pilloli miksija b’rita ta’ Vipdomet huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u metformin meta jingħataw flimkien bħala pilloli separati.

L-għoti konġunt ta’ alogliptin u metformin ġie studjat bħala terapija doppja f’pazjenti li għal bidu kienu trattati b’metformin waħdu u bħala terapija aġġuntiva ma’ thiazolidinedione jew insulina.

L-għoti ta’ 25 mg alogliptin lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 ipproduċa impediment massimu ta’ DPP-4 fi żmien siegħa sa sagħtejn u qabeż 93% kemm wara doża waħda ta’ 25 mg u wara 14-il jum ta’ doża li tittieħdet darba kuljum. L-impediment ta’ DPP-4 baqa’ ogħla minn 81% f’24 siegħa wara 14-il jum ta’ dożaġġ. Meta ttieħdet il-medja tal-konċentrazzjonijiet ta’ glukosju 4 sigħat mit-teħid ta’ ikel tal-kolazzjon, ikla ta’ nofsinhar u ta’ filgħaxija, għal 14-il jum ta’ kura b’alogliptin 25 mg ta’ alogliptin, din irriżultat fi tnaqqis medju kkoreġut bi plaċebo mil-linja bażi ta’ -35.2 mg/dL.

Kemm alogliptin 25 mg waħdu u flimkien ma’ pioglitazone 30 mg urew tnaqqis sinifikanti fil-glucose wara l-ikel u glucagon wara l-ikel filwaqt li għollew b’mod sinjifikanti l-livelli attivi ta’ GLP-1 wara l-ikel f’Ġimgħa 16 meta mqabbla mal-plaċebo (p<0.05). Barra minn hekk, 25 mg alogliptin waħdu u flimkien ma’ pioglitazone 30 mg irriżulta fi tnaqqis statistiku sinifikanti (p<0.001) fit-trigliċeridi totali f’Ġimgħa 16 kif imkejjel mill-bidla fl-AUC(0-8) inkrementali wara l-ikel mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo.

Total ta’ 7,151 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li kienu jinkludu 4,202 pazjent ikkurati b’alogliptin u metformin, ipparteċipaw f’7 studji kliniċi double-blind b’kontroll attiv jew plaċebo ta’ fażi 3 li saru biex jevalwaw l-effetti ta’ alogliptin u metformin mogħtija flimkien fuq il-kontroll gliċemiku u s- sigurtà tagħhom. F’dawn l-istudji, 696 pazjent trattat b’alogliptin/metformin kellhon ≥65 sena.

Globalment, it-trattament bid-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin tejjeb il-kontroll gliċemiku. Dan kien iddeterminat bi tnaqqis klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina glikosilata (HbA1c) u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm meta mqabbel ma’ kontroll mil-linja bażi sal-punt aħħari tal-istudju. It-tnaqqis fl-HbA1c kien simili fis-sottogruppi differenti li kienu jinkludu indeboliment tal-kliewi, età, sess u l-indiċi tal-massa tal- ġisem, filwaqt li d-differenzi bejn ir-razez (eż. Bojod u mhux Bojod) kienu żgħar. Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-kontroll kien ukoll osservat irrispettivament minn trattament fl-isfond tal-linja bażi. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar f’HbA1c. Ġeneralment, l-effetti ta’ alogliptin fuq il-piż tal-ġisem u lipidi kienu newtrali.

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin

Iż-żieda ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża medja

= 1,847 mg) irriżultat f’titjib statistiku sinifikanti mil-linja bażi f’HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbla maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 5). B’mod sinifikanti kienu aktar

il-pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg (44.4%) li kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.3%) f’Ġimgħa 26 (p<0.001).

Iż-żieda ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża

medja = 1,835 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi f’HbA1c f’Ġimgħa 52 u Ġimgħa 104. F’Ġimgħa 52, it-tnaqqis f’HbA1c permezz ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.76%, Tabella 6) kien simili għal dak ikkawżat minn glipizide (doża medja = 5.2 mg) flimkien ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,824 mg,-0.73%). F’Ġimgħa 104, it-tnaqqis ta’ HbA1c permezz ta’

25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.72%, Tabella 6) kien akbar minn dak ikkawżat minn glipizide flimkien ma’ metformin (-0.59%). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s- sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik għal glipizide u metformin (p<0.001). Sa Ġimgħa 104, il-bidla medja mil-linja bażi fil-glucose fil-plażma waqt is-sawm għal 25 mg alogliptin u metformin kienet ta’ -3.2 mg/dL meta mqabbel ma’ 5.4 mg/dL għal glipizide u metformin. Aktar pazjenti li rċevew 25 mg alogliptin u metformin (48.5%) kisbu livelli mmirati ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbel ma’ dawk li rċevew glipizide u metformin (42.8%) (p=0.004).

L-għoti konġunt ta’ alogliptin 12.5 mg u 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum irriżulta f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u l-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel kemm ma’ alogliptin 12.5 mg darbtejn kuljum waħdu jew 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum waħdu. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew 12.5 mg alogliptin u 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum (59.5%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ < 7.0% meta mqabbel ma’ dawk li qed jirċievu jew 12.5 mg ta’ alogliptin darbtejn kuljum biss (20.2%, p<0.001) jew 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum waħdu (34.3%, p<0.001) f’Ġimgħa 26.

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin ma’ thiazolidinedione

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum mat-terapja bi pioglitazone (doża medja = 35.0 mg, bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo

(Tabella 5). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo kien osservat ukoll b’

alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin jew sulphonylurea fl-istess waqt. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg

(49.2%) kisbu l-livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l-plaċebo (34.0%) f’Ġimgħa 26 (p=0.004).

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bi 30 mg pioglitazone flimkien ma’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,867.9 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi fl-HbA1c fil-Ġimgħa 52 li t-tnejn ma kinux inferjuri u statistikament superjuri għal dawk prodotti mit-terapija bi pioglitazone 45 mg u metformin (doża medja = 1,847.6 mg, Tabella 6). It-tnaqqis sinifikanti fl-HbA1c osservat b’alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kien konsistenti tul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ 52 ġimgħa meta mqabbel ma’ pioglitazone 45 mg u metformin (p<0.001 fil-punti kollha taż-żmien). Barra minn hekk, bidla medja mil-linja bażi fil-FPG fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin

25 mg flimkien ma’ 30 mg pioglitazone u metformin kienet akbar b’mod sinifikanti minn dik għal

45 mg pioglitazone u metformin (p<0.001). B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin (33.2%) kisbu livelli fil-mira tal-livelli ta’ HbA1c ta’

≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew pioglitazone 45 mg u metformin (21.3%) f’Ġimgħa 52

(p<0.001).

Alogliptin bħala terapija miżjuda għal metformin mal-insulina

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bl-insulina (doża medja = 56.5 IU, bi jew mingħajr metformin) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 5). Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo ġie osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin fl-istess waqt. Aktar

pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg (7.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (0.8%) f’Ġimgħa 26.

Tabella 5: Studju dwar bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’ alogliptin 25 mg f’Ġimgħa 26 bi plaċebo (FAS, LOCF)

Studju

Linja bażi medja

Bidla medja

Bidla mil-linja bażi

 

ta’ HbA1c (%)

mil-linja

kkoreġuta għal

 

(SD)

bażi fl-

plaċebo f’HbA1c

 

 

HbA1c (%)

(%)(2-sided 95%

 

 

(SE)

CI)

 

 

 

 

Studji b’terapija kombinata aġġuntiva bil-plaċebo bħala kontroll

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

 

 

 

ma’ metformin

7.93

-0.59

-0.48*

(n = 203)

(0.799)

(0.054)

(-0.67, -0.30)

Alogliptin 25 mg darba kuljum

 

 

 

ma’ sulphonylurea

8.09

-0.52

-0.53*

(n=197)

(0.898)

(0.058)

(0.73, -0.33)

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.01

-0.80

-0.61*

ma’ thiazolidinedione ±

metformin jew sulphonylurea

(0.837)

(0.056)

(-0.80, -0.41)

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

9.27

-0.71

-0.59*

ma’ insulina ± metformin

(n = 126)

(1.127)

(0.078)

(-0.80, -0.37)

FAS = full analysis set - sett ta’ analiżi sħiħa

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxijja ’l quddiem

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

* p<0.001 mqabbel mal-plaċebo jew ma’ plaċebo+kura kombinata

Tabella 6: Studju dwar il-bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg b’kontroll attiv

(PPS, LOCF)

Studju

Linja bażi medja

Bidla mil-linja

Bidla mil-linja

 

ta’ HbA1c (%)

bażi fl-HbA1c

bażi kkoreġuta

 

(SD)

(%)

bil-kura f’HbA1c

 

 

(SE)

(%)(1-sided

 

 

 

95% CI)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva

Alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ metformin

vs sulphonylurea u metformin

Bidla f’Ġimgħa 52

7.61

-0.76

-0.03

(n=382)

(0.526)

(0.027)

(-infinità, 0.059)

Bidla f’Ġimgħa 104 (n=382)

7.61

-0.72

-0.13*

 

(0.526)

(0.037)

(-infinità, -0.006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

 

 

 

b’thiazolidinedione + metformin

 

 

 

vs thiazolidinedione ittitrat u

 

 

 

metformin

8.25

-0.89

-0.47*

Bidla f’Ġimgħa 26

(n = 303)

(0.820)

(0.042)

(-infinità, -0.35)

Bidla f’Ġimgħa 52

8.25

-0.70

-0.42*

(n = 303)

(0.820)

(0.048)

(-infinità, -0.28)

PPS = per protocol set - sett skont il-protokoll

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem * Noninferjorità u superjorità murija statistikament

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

Anzjani (≥ 65 sena)

L-effikaċja u s-sigurtà tad-dożi rakkomandati ta’ alogliptin u metformin f’sottogrupp ta’ pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u li kellhom ≥ 65 sena kienu evalwati u nstabu li huma konsistenti mal-profil miksub f’pazjenti ta’ < 65 sena.

Sigurtà klinika

Sigurtà Kardjovaskulari

F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, l-inċidenza ġlobali ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo.

Barra dan, sar studju prospettiv u randomised dwar riżultati ta’ sigurtà kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’riskju kardjovaskulari eżistenti għoli biex jeżamina l-effett ta’ alogliptin meta mqabbel mal-plaċebo

(meta jiżdied ma’ kura standard) fuq avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE - major adverse cardiovascular events) inkluż iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe avveniment fil-kompożitu ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali f’pazjenti b’avveniment koronarju akut reċenti (15 sa 90 jum). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom età medja ta’ 61 sena, tul medju tad-dijabete ta’ 9.2 snin, u HbA1c medju ta’ 8.0%.

L-istudju wera li alogliptin ma żiedx r-riskju li wieħed ikollu MACE meta mqabbel mal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu: 0.96; Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.16]. Fil-grupp ta’ alogliptin, 11.3% tal-pazjenti kellhom MACE meta mqabbel ma’ 11.8% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 7. MACE Irrappurtati fl-istudju dwar riżultati kardjovaskulari

 

Numru ta’ Pazjenti (%)

 

Alogliptin

Plaċebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Punt Finali Primarju Kompost

 

 

[L-Ewwel Avveniment ta’ Mewt CV,

305 (11.3)

316 (11.8)

MI Mhux Fatali u Puplesija Mhux

 

 

Fatali]

 

 

Mewt Karjdovaskulari*

89 (3.3)

111 (4.1)

Infart Mijokardijaku Mhux

187 (6.9)

173 (6.5)

Fatali

 

 

Puplesija Mhux Fatali

29 (1.1)

32 (1.2)

* B’kollox kien hemm 153 individwu (5.7%) fil-grupp ta’ alogliptin u

173 individwu (6.5%) fil-grupp tal-plaċebo li mietu (mortalità minn kull kawża)

Kien hemm 703 pazjent li kellhom avveniment fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE (l-ewwel avveniment ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali u vaskularizzazzjoni urġenti mill-ġdid minħabba anġina mhux stabbli). Fil-grupp ta’ alogliptin, 12.7% (344 individwu) kellhom episodju fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE, meta mqabbel ma’ 13.4% (359 individwu) fil-grupp tal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu = 0.95; Intervall ta’ kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.14].

Ipogliċemija

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kien aktar baxx f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg milli f’pazjenti kkurati b’ alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo (3.6%, 4.6%, 12.9% u 6.2%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji kienu ħfief sa moderati fl-intensità. L-inċidenza globali ta’ episodji ta’ ipogliċemija severa kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg ta’ alogliptin jew alogliptin 12.5 mg, u inqas mill- inċidenza f’pazjenti kkurati b’kontroll attiv jew plaċebo (0.1%, 0.1%, 0.4% u 0.4%, rispettivament). Fl-istudju prospettiv, randomised u kkontrollat dwar riżultati kardjovaskulari, avvenimenti

ta’ ipogliċemija rrappurtati mill-investigatur kienu simili f’pazjenti li rċevew plaċebo (6.5%) u f’pazjenti li rċevew alogliptin (6.7%) flimkien ma’ kura standard.

Fi prova klinika ta’ alogliptin bħala monoterapija, l-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għal dik tal-plaċebo, u inqas mill-plaċebo fi prova oħra bħala terapija aġġuntiva ma’ sulphonylurea.

Rati ogħla ta’ ipogliċemija kienu osservati bit-terapija tripla ma’ thiazolidinedione u metformin u flimkien mal-insulina, kif osservat b’impedituri oħra ta’ DPP-4.

Pazjenti (≥ 65 sena) b’dijabete mellitus ta’ tip 2 huma kkunsidrati aktar suxxettibbli għal episodji ta’ ipogliċemija minn pazjenti ta’ < 65 sena. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kwalunkw episodju ta’ ipogliċemija kienet simili f’pazjenti ta’ ≥ 65 sena kkurati b’alogliptin 25 mg (3.8%) bħal dik f’pazjenti ta’ < 65 sena (3.6%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Vipdomet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ir-riżultati ta’ bijoekwivalenza f’individwi b’saħħithom urew li l-pilloli miksija b’rita ta’ Vipdomet huma bijoekwivalenti għad-dożi korrispondenti ta’ alogliptin u metformin mogħtija flimkien bħala pilloli separati.

L-għoti flimkien ta’ alogliptin 100 mg darba kuljum u 1,000 mg metformin hydrochloride darbtejn kuljum għal 6 ijiem f’individwi b’saħħithom ma kellux effetti klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ alogliptin jew metformin.

L-għoti ta’ Vipdomet mal-ikel ma rriżultax f’bidla fl-espożizzjoni totali (AUC) għal alogliptin jew metformin. Madankollu, l-ogħla konċentrazzjonijiet medji fil-plażma ta’ alogliptin u metformin tnaqqsu bi 13% u 28% meta Vipdomet kien mogħti mal-ikel, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda bidla fil-ħin għal konċentrazzjoni massima fil-plażma (Tmax) għal alogliptin, iżda kien hemm dewmien fit-Tmax ta’ 1.5 sigħat għal metformin. Dawn il-bidliet mhux probabbli li jkunu klinikament sinifikanti

(ara hawn taħt).

Vipdomet għandu jittieħed darbtejn kuljum minħabba l-farmakokinetika tal-komponent tiegħu ta’ metformin. Għandu wkoll jittieħed mal-ikel biex jitnaqqsu l-effetti gastrointestinali mhux mixtieqa assoċjati ma’ metformin (ara sezzjoni 4.2).

Il-farmakokinetiċi ta’ Vipdomet fi tfal u adolexxenti ta’ < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

Is-sezzjoni li ġejja tiddeskrivi l-karatteristiċi farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’ Vipdomet (alogliptin/metformin) kif irrapportat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv tagħhom.

Alogliptin

Intwera li l-farmakokinetika ta’ alogliptin hija simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ alogliptin hija ta’ madwar 100%.

L-għoti mal-ikel b’ħafna xaħam ma rriżulta f’ebda bidla fl-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin. Għalhekk, alogliptin jista’ jingħata bi jew mingħajr ikel.

Wara l-għoti ta’ dożi orali waħdenin sa 800 mg f’individwi f’saħħithom, alogliptin kien assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu minn siegħa sa sagħtejn (Tmax medjan) wara d-dożaġġ.

L-ebda akkumulazzjoni klinikament rilevanti wara dożaġġ multiplu ma kien osservat la f’individwi b’saħħithom u lanqas f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

L-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin żdied proporzjonalment f’medda ta’ dożi singoli ta’

6.25 mg sa 100 mg alogliptin (li jkopru medda tad-dożi terapewtiċi). Il-koeffiċjent ta’ varjanza bejn individwu u ieħor għall-AUC ta’ alogliptin kien żgħir (17%).

Distribuzzjoni

Wara doża waħda ta’ alogliptin 12.5 mg ġol-vina lil individwi b’saħħithom, il-volum ta’ distribuzzjoni matul il-fażi terminali kienet ta’ 417 L li jindika li l-mediċina ġiet distribwita tajjeb fit-tessut.

Alogliptin huwa 20-30% marbut ma’ proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Alogliptin ma jgħaddix minn metaboliżmu estensiv, b’60-70% tad-doża titneħħa bħala mediċina mhux mibdula fl-awrina.

Żewġ metaboliti minuri nstabu wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, N-demethylated alogliptin, M-I (< 1% tal-kompost ġenitur), u N-acetylated alogliptin, M-II (< 6% tal-kompost

ġenitur). M-I huwa metabolit attiv u huwa impeditur selettiv ħafna ta’ DPP-4 simili għal alogliptin;

M-II ma juri l-ebda attività inibitorja lejn DPP-4 jew enzimi oħra relatati ma’ DPP. Tagħrif in vitro jindika li CYP2D6 u CYP3A4 jikkontribwixxu għall-metabiliżmu ristrett ta’ alogliptin.

Studji in vitro jindikaw li alogliptin ma jinduċix CYP1A2, CYP2B6 u CYP2C9 u ma jinibixxix

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin. Studji in vitro wrew li alogliptin hu induttur

ħafif ta’ CYP3A4 iżda ma ntweriex li alogliptin jinduċi CYP3A4 fi studji in vivo.

Fi studji in vitro, alogliptin ma kienx inibitur tat-trasportaturi tal-kliewi li ġejjin; OAT1, OAT3 u OCT2.

Alogliptin jeżisti prinċipalment bħala l-(R)-enantiomer (> 99%) u jgħaddi minn ftit jew xejn konverżjoni kirali in vivo għall-(S)-enantiomer. L-(S)-enantiomer ma jistax jiġi osservat f’dożi terapewtiċi.

Eliminazzjoni

Alogliptin ġie eliminat b’half-life terminali medja (T1/2) ta’ madwar 21 siegħa.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, 76% tar-radjuattività totali ġiet eliminata fl-awrina u 13% kienet irkuprata fl-ippurgar.

It-tneħħija medja mill-kliewi ta’ alogliptin (170 mL/min) kienet akbar mir-rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (madwar 120 mL/min), li tissuġġerixxi eliminazzjoni attiva mill-kliewi.

Dipendenza fuq il-ħin

Espożizzjoni total (AUC(0-inf)) għal alogliptin wara l-għoti ta’ doża waħda kien simili għall- espożizzjoni matul intervall ta’ doża waħda (AUC (0-24)) wara 6 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Dan

jindika li l-kinetiċi ta’ alogliptin mhuwiex dipendenti fuq il-ħin wara dożaġġ multiplu.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Doża waħda ta’ 50 mg alogliptin kienet mogħtija lil 4 gruppi ta’ pazjenti bi gradi diversi ta’ indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina (CrCl) permezz tal-formula Cockcroft-Gault): ħafifa (CrCl = > 50 sa ≤ 80 mL/min), moderata (CrCl = ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), severa

(CrCl = < 30 mL/min) u mard tal-kliewi tal-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Ġiet osservata żieda ta’ 1.7 darbiet aktar fl-AUC għal alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Madankollu, peress li d-distribuzzjoni ta’ valuri ta’ AUC għal alogliptin f’dawn il-pazjenti kienet fl-istess firxa bħall-individwi tal-kontroll, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma hija neċessarja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal-kliewi tal-aħħar stadju fuq emodijalisi, żieda fl-esponiment sistemiku għal alogliptin ta’ madwar 2 u 4 darbiet kien osservat, rispettivament. (Pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju kellhom dijaliżi tad-demm immedjatament wara d-dożaġġ ta’ alogliptin. Fuq il-bażi ta’ konċentrazzjonijiet medji tad-dijalizzat, madwar 7% tal- mediċina kienet mneħħija matul sessjoni ta’ emodijalizi ta’ 3 sigħat.) Għalhekk, sabiex jinżammu

esponimenti sistemiċi għal alogliptin li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni tal- kliewi normali, dożi aktar baxxi ta’ alogliptin għandhom jintużaw f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġu dijaliżi (ara hawn fuq u sezzjoni

4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni totali għal alogliptin kienet ta’ madwar 10% aktar baxxa u l-espożizzjoni massima kienet madwar 8% aktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom bħala kontroll. Il-kobor ta’ dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat li hu klinikament rilevanti. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh ta’ > 9.

Età, sess, razza, piż tal-ġisem

Età (65-81 sena), sess, razza (abjad, iswed u Ażjan) u l-piż tal-ġisem ma kellhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ

(ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta' alogliptin fi tfal u adolexxenti ta’ < 18-il sena ma ġietx determinata. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.2 u hawn fuq).

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (Cmax) tintlaħaq f’madwar 2.5 sigħat (Tmax). Il-bijodisponibilità assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg jew 850 mg metformin

hydrochloride hija ta’ madwar 50-60% f’individwi b’saħħithom. Wara doża orali, il-proporzjon mhux assorbit irkuprat mill-ippurgar kien ta’ 20-30%.

Wara għoti orali, l-assorbiment ta’ metformin huwa saturat u mhux komplut. Huwa preżunt li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhix lineari.

Fid-dożi rakkomandati ta’ metformin u l-iskedi tad-dożaġġ, il-konċentrazzjonijiet tal-plażma fl-istat fiss ta’ metformin jintlaħqu fi żmien 24 sa 48 siegħa u huma ġeneralment inqas minn

1 mikrogramma/mL. Fi provi kliniċi kkontrollati, livelli massimi ta’ metformin fil-plażma (Cmax) ma qabżux 4 mikrogrammi/mL anke f’dożi massimi.

L-ikel idewwem bi ftit u jnaqqas il-firxa ta’ assorbiment ta’ metformin. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ pillola ta’ 850 mg ta’ metformin hydrochloride, il-konċentrazzjoni massima fil-plażma kienet ta’ 40% aktar baxxa, l-AUC tnaqqas b’25% u ż-żmien sa x’ħin tintlaħaq konċentrazzjoni massima fil-plażma

(Tmax) kien imtawwal b’35 minuta. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati mhix magħrufa.

Distribuzzjoni

It-twaħħil ma’ proteini fil-plażma huwa ftit li xejn. Metformin jinqasam f’eritroċiti. L-ogħla livell fid-demm huwa inqas mill-ogħla livell fil-plażma u jidher madwar l-istess żmien. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm x’aktarx jirrappreżentaw kompartament sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-volum medju ta’ distribuzzjoni (Vd) varja bejn 63-276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jiġi eliminat mingħajr ma jinbidel fl-awrina. L-ebda metabolit ma ġie identifikat fil-bniedem.

Eliminazzjoni

It-tneħħija mill-kliewi ta’ metformin hija ta’ > 400 mL/min li tindika li metformin jitneħħa permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u tnixxija tubulari.Wara doża orali, il-half-life terminali apparenti hija ta’ madwar 6.5 sigħat.

Meta l-funzjoni tal-kliewi tkun indebolita, it-tneħħija mill-kliewi titnaqqas b’mod proporzonali ma’ dik tal-kreatinina u, għalhekk, il-half life ta’ eliminazzjoni titwal, u dan iwassal għal livelli ogħla ta’ metformin fil-plażma.

Vipdomet

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Minħabba l-komponent tiegħu ta’ metformin, Vipdomet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever jew fl-Istadju ta’ mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li jeħtieġ id-dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Vipdomet m’għandux jintuża f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

It-trattament fl-istess waqt b’alogliptin u metformin ma pproduċa l-ebda tossiċità ġdida u l-ebda effett fuq it-tossikokinetika tal-ebda wieħed miż-żewġ komposti ma ġie osservat.

Fil-firien l-ebda anormalità tal-feti relatata mal-kura ma seħħet wara l-għoti fl-istess ħin fil-marġini ta’ esponiment ta’ madwar 28 sa 29 darba għal alogliptin u minn 2 sa 2.5 darbiet għal metformin fid-doża massima rakkomandata għall-bniedem ta’ 25 mg/jum u 2000 mg/jum, rispettivament.

Il-kombinazzjoni żvelat potenzjal teratoġeniku f’numri żgħar ta’ feti (mikroftalmija, nefħa żgħira fl-għajnejn u palat mixquq) f’dożi ogħla ta’ metformin (marġini ta’ esponiment ta’ madwar 20 darba u 5 sa 6 darbiet tad-doża massima rakkomandata għall-bniedem għal alogliptin u metformin, rispettivament).

It-tagħrif li ġej huma riżultati minn studji mwettqa b’alogliptin jew metformin individwalment.

Alogliptin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika u effett tossiku ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL - no-observed adverse effect level) fl-istudji dwar tossiċità b’doża ripetuta fil-firien u l-klieb li damu sejrin sa 26 u 39 ġimgħa, rispettivament, ipproduċew marġni ta’ espożizzjoni li kienu madwar 147 u 227 darba rispettivament, l-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża totali rrakkomandata għal kuljum ta’ alogliptin 25 mg.

Alogliptin ma kienx ġenotossiku f’sensiela standard ta’ studji ġenotossiċi li saru in vitro u in vivo.

Alogliptin ma kienx karċinoġeniku fi studji dwar il-karċinoġeniċità li damu sentejn fil-firien u l-ġrieden. Iperplasija sempliċi transizzjonali taċ-ċelluli minima sa ħafifa ġiet osservata fil-bużżieqa tal- awrina ta’ firien irġiel fl-inqas doża li ntużat (27 darba tal-esponiment uman) mingħajr ma ġie stabbilit

NOEL ċar (livell ta’ ebda effett osservat).

L-ebda effett avvers ta’ alogliptin ma kien osservat fuq il-fertilità, prestazzjoni riproduttiva jew

żvilupp embrijoniku bikri fil-firien sa espożizzjoni sistemika ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata. Għalkemm il-fertilità ma kinitx affettwata, żieda statistika żgħira ta’ sperma

anormali ġiet osservata fl-irġiel f’esponiment ferm aktar għolja mill-massimu ta’ espożiżżjoni fil-bniedem fid-doża rrakkomandata.

Alogliptin għadda fil-plaċenta fil-firien.

Alogliptin ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek b’espożizzjoni sistemika f’NOAELs ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem fid-doża rrakkomandata. Dożi ogħla ta’ alogliptin ma kinux teratoġeniċi imma rriżultaw f’tossiċità materna, u kienu assoċjati ma’ dewmien u/jew nuqqas ta’ ossifikazzjoni fl-għadam u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, espożizzjonijiet ferm ogħla mill-espożizzjoni umana fid-doża rrakkomandata ma għamilx ħsara lill-embriju li qed jiżviluppa jew jaffettwa t-tkabbir u l-iżvilupp ta’ frieħ. Dożi ogħla ta’ alogliptin naqsu l-piż tal-ġisem tal-frieħ u kkawżaw xi effetti fuq l-iżvilupp kkunsidrati sekondarji għall-piż baxx tal-ġisem.

Studji fuq firien li kienu qed ireddgħu jindikaw li alogliptin jiġi eliminat fil-ħalib.

L-ebda effett relatat ma’ alogliptin ma kien osservati f’firien minorenni wara l-għoti ta’ dożi ripetuti għal 4 u 8 ġimgħat.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku għal metformin ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Povidone

Crospovidone

Magnesium stearate

Il-kisi tal-pillola

Hypromellose

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE)/polyvinyl chloride (PVC) b’fojl tal-aluminju li tista’ timbotta minnha. Daqsijiet tal-pakketti ta’ 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196 (2x98 pakkett multiplu) jew 200 pillola miksja b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/843/001-026

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19/09/2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati