Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVipidia
Kodiċi ATCA10BH04
Sustanzaalogliptin
ManifatturTakeda Pharma A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan se jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr tal-informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vipidia 6.25 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha alogliptin benzoate ekwivalenti għal 6.25 mg alogliptin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn roża ċar, f’għamla ovali (madwar 9.1 mm twal u 5.1 mm wiesgħa), imżaqqin fuq iż-żewġ naħat b’“TAK” u “ALG-6.25” stampati b’linka griża fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vipidia hu indikat għall-adulti li għandhom 18-il sena u aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2 biex jitjieb il-kontroll gliċemiku flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu z-zokkor li jinkludi l-insulina meta dawn, flimkien ma’ dieta u eżerċizzju, ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal tagħrif disponibbli fuq kombinazzjonijiet differenti).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għall-korsijiet ta’ doża differenti, Vipidia hu disponibbli f’qawwiet ta’ pilloli miksija b’rita ta’ 25 mg, 12.5 mg u 6.25 mg.

Adulti (≥ 18-il sena)

Id-doża rakkomandata ta’ alogliptin hija ta’ pillola waħda ta’ 25 mg darba kuljum bħala terapija miżjuda ma’ metformin, thiazolidinedione, sulphonylurea, jew l-insulina jew bħala terapija tripla ma’ metformin u thiazolidinedione jew insulina.

Meta alogliptin jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew thiazolidinedione, id-doża ta’ metformin u/jew it-thiazolidinedione għandha tinżamm, u jingħata Vipidia miegħu.

Meta alogliptin jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew l-insulina, doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għandu jkun hemm kawtela meta alogliptin jintuża flimkien ma’ metformin u thiazolidinedione għax ġie osservat riskju miżjud ta’ ipogliċemija b’din it-terapija tripla (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ ipogliċemija, doża iktar baxxa tat-thiazolidinedione jew metformin tista’ tiġi kkunsidrata.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ alogliptin meta jintuża bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea ma ġewx determinati b’mod komplut.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ ibbażat fuq l-età. Madankollu, id-dożaġġ ta’ alogliptin għandu jkun konservattiv f’pazjenti ta’ età avvanzata minħabba l-potenzjal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija ta’ kreatinina > 50 sa ≤ 80 mL/min), l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (tneħħija ta’ kreatinina ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), nofs id-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata (12.5 mg darba kuljum; ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina <30 mL/min) jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ id-dijaliżi, kwart tad-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata

(6.25 mg darba kuljum). Alogliptin jista’ jingħata mingħajr konsiderazzjoni għall-ħin ta’ dijalisi. Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Valutazzjoni xierqa tal-funzjoni tal-kliewi hija rakkomandata qabel ma tinbeda l-kura u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vipidia fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Vipidia għandu jittieħed darba kuljum bi jew mingħajr ikel. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malli jiftakar il-pazjent. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl-istess jum.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew storja medika ta’ reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva, li tinkludi reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibituri ta’ dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Vipidia m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika. Vipidia mhux sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Użu ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-ipergliċemija u ipogliċemija

Minħabba r-riskju miżjud ta’ ipogliċemija flimkien ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata b’thiazolidinedione u metformin, doża aktar baxxa ta’ dawn il-mediċini tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ alogliptin (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjonijiet li ma ġewx studjati

Alogliptin ma ġiex studjat flimkien ma’ impedituri ta’ sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) jew analogi ta’ peptide 1 bħal glucagon (GLP-1) u lanqas b’mod formali bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea.

Indeboliment tal-kliewi

Peress li hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ dijaliżi, evalwazzjoni adattata tal-funzjoni renali hi rakkomandata qabel ma tinbeda terapija b’alogliptin u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.2).

Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza tal-użu ta’ alogliptin fi provi kliniċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb konġestiva tal-klassijiet funzjonali klassi III u IV ta’ New York Heart Association (NYHA) hija limitata u kawtelahija meħtieġa f’dawn il-pazjenti.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi, anġjoedema u kondizzjonijiet tal-ġilda li titqaxxar li jinkludu s-sindromu ta’ Stevens-Johnson u eritema multiforme ġew osservati għal impedituri ta’ DPP-4 u ġew irrapportati b’mod spontanju għal alogliptin fl-isfond wara t-tqegħid fis-suq. Fi studji kliniċi ta’ alogliptin, reazzjonijiet anafilattiċi kienu rrappurtati b’inċidenza baxxa.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ impedituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, ir-rati globali ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’25 mg ta’ alogliptin, 12.5 mg ta’ alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo kienu 2, 1, 1 jew 0 każijiet rispettivament għal kull 1,000 sena ta’ pazjent. Fl-istudju ta’ riżultati kardjovaskulari ir-rati ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin jew plaċebo kienu ta’ 3 jew żewġ avvenimenti

għal kull 1,000 sena ta’ pazjent, rispettivament. Kien hemm rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet avversi

ta’ pankreatite akuta fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-pazjenti għandhom jiġu informati bis- sintomu karatteristiku ta’ pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever, li jista’ jinfirex fuq id-dahar. Jekk il-pankreatite hija ssuspettata, Vipidia għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta hija kkonfermata, Vipidia m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ pankreatite.

Effetti fuq il-fwied

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied ġew riċevuti. Assoċjazzjoni kawżali ma’ ġietx stabbilita. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal sinjali possibbli ta’ anormalitajiet fil-fwied. Ikseb testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-pront f’pazjenti b’sintomi li jissuġġerixxu ħsara fil-fwied. Jekk tinstab anormalità u etjoloġija alternattiva ma tiġix stabbilita, ikkunsidra l-waqfien tal-kura b’alogliptin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq alogliptin

Alogliptin huwa prinċipalment eliminat mhux mibdul fl-awrina u l-metaboliżmu bis-sistema ta’ enzimi ta’ cytochrome (CYP) P450 hu negliġibbli (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjonijiet ma’ impedituri ta’ CYP mhumiex mistennija u ma ġewx osservati.

Riżultati minn studji ta’ interazzjoni klinika juru wkoll li m’hemm l-ebda effett klinikament rilevanti ta’ gemfibrozil (impeditur ta ‘CYP2C8/9), fluconazole (impeditur ta’ CYP2C9), ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4), cyclosporine (impeditur ta’ p-glycoprotein), voglibose (impeditur ta’ alfa-glucosidase), digoxin, metformin, cimetidine, pioglitazone jew atorvastatin fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin.

Effetti ta’ alogliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro jissuġġerixxu li alogliptin ma jimpedixxix u lanqas jinduċi l-iżoformi ta’ CYP 450 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjoni ma’ sottostrati ta’ iżoformi ta’ CYP 450 mhux mistennija u ma ġewx osservati. Studji in vitro, jissuġerixxu li alogliptin instab li la huwa sottostrat u lanqas impeditur ta’ trasportaturi ewlenin assoċjati ma’ disposizzjoni tal-mediċina fil-kliewi: trasportatur anijoniku organiku-1, trasportatur anijoniku organiku-3 jew trasportatur katijoniku organiku-2 (OCT2 - organic cataionic transporter-2). Barra minn hekk, it-tagħrif kliniku ma jissuġġerixxix interazzjoni ma’ impedituri jew sottostrati ta’ p-glycoprotein.

Fi studji kliniċi, alogliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika tal-kaffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin, midazolam, kontraċettiv orali (norethindrone u ethinyl oestradiol), digoxin, fexofenadine, metformin, jew cimetidine, u b’hekk ingħatat evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa għal reazzjonijiet interattivi ma’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glycoprotein, u OCT2.

F’individwi b’saħħithom, alogliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-prothrombin time jew International Normalised Ratio (INR) meta ngħata flimkien ma’ warfarin.

F’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra

Riżultati minn studji b’metformin, pioglitazone (thiazolidinedione), voglibose (impedituri alpha-glucosidase) u glyburide (sulphonylurea) ma wrew l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament rilevanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ alogliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli illi l-użu ta’ alogliptin jiġi evitat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk aloglipidin jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fl-annimali wrew li alogliptin huwa eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’alogliptin, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

L-effett ta’ alogliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. L-ebda effett avvers fuq il-fertilità ma kien osservat fi studju fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vipidia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija speċjalment meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata ma’ thiazolidinedione u metformin.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-informazzjoni pprovduta hija bbażata fuq total ta’ 9,405 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 3,750 pazjent ikkurati b’25 mg alogliptin u 2,476 pazjent kkurat b’12.5 mg alogliptin, li pparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 12-il studju ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll jew inkella b’kontroll attiv. Barra dan, sar studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u avveniment ta’ sindrome koronarju akut riċenti b’2,701 randomised għal alogliptin u 2,679 randomised għal plaċebo. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin dwar il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu bħala monoterapija, bħala kombinazzjoni inizjali ma’ metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 13-il studju, l-inċidenzi globali ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u każijiet avversi li jirriżultaw fit-twaqqif ta’ terapija kienu komparabbli f’pazjenti trattati

b’25 mg alogliptin, 12.5 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin kienet uġigħ ta’ ras.

Is-sigurtà ta’ alogliptin fost l-anzjani (≥ 65 sena) u dawk mhux anzjani (< 65 sena) kienet simili.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa ≤1/100), rari (≥1/10,000 sa ≤1/1,000), rari ħafna (≤1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 ta’ alogliptin bħala terapija waħedha u bħala terapija kombinata aġġuntiva li kienu jinvolvu 5,659 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 1).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat

Komuni

respiratorju

 

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li spontanjament ġew rapportati wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi ta’ alogliptin li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t- tqegħid fis-suq.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux magħrufa

Disturbi gastro-intestinali

 

Pankreatite akuta

Mhux magħrufa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disfunzjoni tal-fwied li tinkludi

Mhux magħrufa

insuffiċjenza tal-fwied

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Kundizzjonijiet ta’ qxur fil-ġilda li jinkludu

 

s-sindrome ta’ Stevens-Johnson

Mhux magħrufa

Eritema multiforme

Mhux magħrufa

Anġjoedema

Mhux magħrufa

Urtikarja

Mhux magħrufa

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendici V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla dożi ta’ alogliptin mogħtija fi provi kliniċi kienu dożi waħidhom ta’ 800 mg lil individwi b’saħħithom u dożi ta’ 400 mg darba kuljum għal 14-il jum lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ekwivalenti għal 32 darba u 16-il darba d-doża ta’ kuljum rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin, rispettivament).

Ġestjoni

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri ta’ appoġġ xierqa għandhom jingħataw skont l-istat kliniku tal-pazjent.

Ammonti minimi ta’ alogliptin huma mneħħija bl-emodijalisi (madwar 7% tas-sustanza tneħħiet matul sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sigħat). Għalhekk, l-emodijaliżi ftit hija ta’ benefiċċju kliniku f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk alogliptin jiġix eliminat b’dijaliżi peritoneali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete; impedituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Kodiċi ATC: A10BH04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Alogliptin huwa impeditur qawwi u selettiv ħafna ta’ DPP-4, > 10,000 darba aktar silettiv għal DPP-4 minn enzimi relatati oħra fosthom DPP-8 u DPP-9. DPP-4 hu l-enzima prinċipali involuta fid- degradazzjoni mgħaġġla tal-ormoni ta’ incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u GIP (polypeptide insulinotropika li tiddependi fuq il-glucose), li jintreħew mill-imsaren u l-livelli jiżdiedu b’rispons għal xi ikla. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi, filwaqt li GLP-1 jinibixxi wkoll it-tnixxija ta’ glucagon u l-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied. Alogliptin għalhekk itejjeb il-kontroll gliċemiku permezz ta’ mekkaniżmu li jiddependi mill-glucose, fejn l-insulina li tintreħa tittejjeb u l-livelli ta’ glucagon jiġu mrażżna meta l-livelli tal-glucose ikunu għoljin.

Effikaċja klinika

Alogliptin ġie studjat bħala monoterapija, bħala terapija inizjali ta’ kombinazzjoni b’metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

L-għoti ta’ alogliptin 25 mg lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 ipproduċa impediment massimu ta’ DPP-4 fi żmien siegħa sa sagħtejn u qabeż 93% kemm wara doża waħda ta’ 25 mg u wara 14-il jum ta’ doża li ttieħdet darba kuljum. L-impediment ta’ DPP-4 baqa’ ogħla minn 81% f’24 siegħa wara 14-il jum ta’ dożaġġ. Meta ttieħdet il-medja tal-konċentrazzjonijiet ta’ glukosju 4 sigħat mit-teħid ta’ ikel tal-kolazzjon, ikla ta’ nofsinhar u ta’ filgħaxija, għal 14-il jum ta’ kura b’alogliptin 25 mg irriżulta tnaqqis medju kkoreġut bi plaċebo mil-linja bażi ta’ -35.2 mg/dL.

Kemm alogliptin 25 mg waħdu u flimkien ma’ pioglitazone 30 mg urew tnaqqis sinifikanti fil-glucose wara l-ikel u glucagon wara l-ikel filwaqt li għola b’mod sinjifikanti l-livell attiv ta’ GLP-1 wara l-ikel f’Ġimgħa 16 meta mqabbel mal-plaċebo (p<0.05). Barra minn hekk, 25 mg alogliptin waħdu u flimkien ma’ 30 mg pioglitazone rriżulta fi tnaqqis statistiku sinifikanti (p <0.001) fit-trigliċeridi totali f’Ġimgħa 16 kif imkejjel mill-bidla inkrementali wara l-ikel fl-AUC(0-8) mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo.

Total ta’ 14,779 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 6,448 pazjent ikkurati b’alogliptin

25 mg u 2,476 pazjent ikkurati b’alogliptin 12.5 mg, ipparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 13-il studju ta’ fażi 3 (inkluż l-istudju dwar riżultati kardjovaskulari) li kienu double-blind, ikkontrollati bi plaċebo jew ikkontrollati b’mod attiv li saru biex jiġi evalwat l-effett ta’ alogliptin fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu. F’dawn l-istudji, 2,257 pazjent ikkurat b’alogliptin kellhom ≥ 65 sena u

386 pazjent ikkurati b’alogliptin kellhom ≥ 75 sena. L-istudji kienu jinkludu 5,744-il pazjent b’indeboliment tal-kliewi ħafif, 1,290 pazjent b’indeboliment tal-kliewi moderat u 82 pazjent b’indeboliment tal-kliewi sever/mard tal-kliewi tal-aħħar stadju kkurati b’alogliptin.

Kollox ma’ kollox, it-trattament bid-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin tejbet il-kontroll gliċemiku meta mogħtija bħala monoterapija u bħala terapija kombinata inizjali jew aġġuntiva. Dan kien iddeterminat bi tnaqqis klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina glikosilata (HbA1c) u fil-glukosju fil-plażma fl-istat sajjem meta mqabbel ma’ kontroll mil-linja bażi sal-punt aħħari tal-istudju. It-tnaqqis fl-HbA1c kien simili mas-sottogruppi differenti li jinkludu indeboliment fil-kliewi, età, sess u l-indiċi tal-massa tal-ġisem, filwaqt li d-differenzi bejn ir- razez (eż. Bojod u mhux Bojod) kienu żgħar. Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-kontroll kien ukoll osservat b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn trattament fl-isfond tal-linja bażi. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar fl-HbA1c. Ġeneralment, l-effetti ta’ alogliptin fuq il-piż tal-ġisem u lipidi kienu newtrali.

Alogliptin bħala monoterapija

Il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm meta mqabbel mal-kontroll bil-plaċebo f’Ġimgħa 26 (Tabella 3).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ metformin

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija b’metformin hydrochloride (doża medja = 1,847 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). B’mod sinifikanti kienu

aktar il-pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg (44.4%) li kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.3%) f’Ġimgħa 26 (p <0.001).

Iż-żieda ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża

medja = 1,835 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi f’HbA1c f’Ġimgħa 52 u Ġimgħa 104. F’Ġimgħa 52, it-tnaqqis f’HbA1c permezz ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.76%, Tabella 4) kien simili għal dak ikkawżat minn glipizide (doża medja = 5.2 mg) flimkien ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,824 mg, -0.73%). F’Ġimgħa 104, it-tnaqqis ta’ HbA1c permezz ta’

25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.72%, Tabella 4) kien akbar minn dak ikkawżat minn glipizide flimkien ma’ metformin (-0.59%). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s- sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik għal glipizide u metformin (p<0.001). Sa Ġimgħa 104, il-bidla medja mil-linja bażi fil-glucose fil-plażma waqt is-sawm għal 25 mg alogliptin u metformin kienet ta’ -3.2 mg/dL meta mqabbel ma’ 5.4 mg/dL għal glipizide u metformin. Aktar pazjenti li rċevew 25 mg alogliptin u metformin (48.5%) kisbu livelli mmirati ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbel ma’ dawk li rċevew glipizide u metformin (42.8%) (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ sulphonylurea

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum mat-terapija bi glyburide (doża medja = 12.2 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 għal alogliptin 25 mg uriet tnaqqis ta’ 8.4 mg/dL meta mqabbel ma’ żieda ta’ 2.2 mg/dL mal-plaċebo. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (34.8%) kisbu livelli fil-mira ta’

HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.2%) f’Ġimgħa 26 (p = 0.002).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bi pioglitazone (doża medja = 35.0 mg, bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl- HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo kien osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin sulphonylurea fl-istess waqt. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg

(49.2%) kisbu l-livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l- plaċebo (34.0%) f’Ġimgħa 26 (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione b’metformin

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija ta’ 30 mg pioglitazone u metformin hydrochloride (doża medja = 1,867.9 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi fl-HbA1c fil-Ġimgħa 52 li t- tnejn ma kinux inferjuri u statistikament superjuri għal dawk prodotti mit-terapija bi pioglitazone

45 mg u metformin hydrochloride (doża medja = 1,847.6 mg, Tabella 4). It-tnaqqis sinifikanti fl- HbA1c osservat b’alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kien konsistenti tul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ 52 ġimgħa meta mqabbel ma’ pioglitazone 45 mg u metformin (p<0.001 fil-punti kollha taż-żmien). Barra minn hekk, bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil- plażma wara s-sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik ta’ pioglitazone 45 mg u metformin (p <0.001). B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin (33.2%) kisbu

livelli fil-mira tal-livelli ta’ HbA1c ta’ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew pioglitazone 45 mg u metformin (21.3%) f’Ġimgħa 52 (p <0.001).

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva mal-insulina (bi jew mingħajr metformin)

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bl-insulina (doża medja = 56.5 IU, bi jew mingħajr metformin) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo ġie osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin fl-istess waqt. Aktar

pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg (7.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (0.8%) f’Ġimgħa 26.

Tabella 3: Bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg f’Ġimgħa 26 bi studju fejn intuża l-plaċebo bħala kontroll (FAS, LOCF)

Studju

 

Bidla

Bidla mil-linja bażi

 

Linja bażi medja

mil-linja

kkoreġuta bi plaċebo

 

ta’ HbA1c (%)

bażi fl-

f’HbA1c (%)(2-sided

 

(SD)

HbA1c

95% CI)

 

 

(%)

 

 

 

(SE)

 

Monoterapija bil-plaċebo bħala kontroll

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.91

-0.59

-0.57*

(n = 128)

(0.788)

(0.066)

(-0.80, -0.35)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva bil-plaċebo bħala kontroll

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.93

-0.59

-0.48*

b’metformin

(0.799)

(0.054)

(-0.67, -0.30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.09

-0.52

-0.53*

b’sulphonylurea

(0.898)

(0.058)

(-0.73, -0.33)

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.01

-0.80

-0.61*

b’thiazolidinedione ± metformin

(0.837)

(0.056)

(-0.80, -0.41)

jew sulphonylurea

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

9.27

-0.71

-0.59*

b’insulina + metformin

(1.127)

(0.078)

(-0.80, -0.37)

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set - sett t’analiżi sħiħa

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxijja ’l quddiem

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi * p<0.001 mqabbel mal-plaċebo jew ma’ plaċebo+kura kombinata

Tabella 4: Studju dwar il-bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg b’kontroll attiv

(PPS, LOCF)

Studju

 

Bidla mil-linja

Bidla mil-linja

 

Linja bażi medja ta’

bażi fl-HbA1c

bażi kkoreġuta

 

HbA1c (%)

(%)

bit-trattament

 

(SD)

(SE)

f’HbA1c (%)

 

 

 

(1-sided CI)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva

 

 

Alogliptin 25 mg darba

 

 

 

kuljum b’metformin

 

 

 

vs sulphonylurea +

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 52 (n=382)

7.61

-0.76

-0.03

Bidla f’Ġimgħa 104

(0.526)

(0.027)

(-infinità, 0.059)

7.61

-0.72

-0.13*

(n=382)

 

(0.526)

(0.037)

(-infinità, -0.006)

25 mg ta’ alogliptin darba

 

 

 

kuljum ma’

 

 

 

thiazolidinedione +

 

 

 

metformin vs

 

 

 

thiazolidinedione ittitrat u

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 26

8.25

-0.89

-0.47*

(n = 303)

(0.820)

(0.042)

(-infinità, -0.35)

Bidla f’Ġimgħa 52

8.25

-0.70

-0.42*

(n = 303)

(0.820)

(0.048)

(-infinità, -0.28)

PPS = per protocol set - sett skont il-protokoll

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem * Noninferjorità u superjorità murija statistikament

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà tad-dożi rakkomandati ta’ alogliptin ġew investigati separatament fis- sottogrupp ta’ pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u l-indeboliment tal-kliewi sever/marda tal-kliewi tal-aħħar stadju fi studju kkontrollat bi plaċebo (59 pazjent fuq alogliptin u 56 pazjent fuq plaċebo għal 6 xhur) u nstabu li huma konsistenti mal-profil miksub f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali.

Anzjani (≥ 65 sena)

L-effikaċja ta’ alogliptin f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u ≥ 65 sena f’analiżi miġbura ta’ ħames studji b’kontroll tal-plaċebo mifruxa fuq 26 ġimgħa kienu konsistenti ma’ dak f’pazjenti ta’ < 65 sena.

Barra minn hekk, il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum wasslet għal titjib mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 52 li kien simili għal dak prodott minn glipizide (doża medja = 5.4 mg). B’mod importanti, minkejja li alogliptin u glipizide għandhom bidliet fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm simili mil-linja bażi, każijiet ta’ ipogliċemija kienu notevolment inqas frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (5.4%) meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu glipizide (26.0%).

Sigurtà klinika

Sigurtà Kardjovaskulari

F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, l-inċidenza ġlobali ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo.

Barra dan, sar studju prospettiv u randomised dwar riżultati ta’ sigurtà kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’riskju kardjovaskulari eżistenti għoli biex jeżamina l-effett ta’ alogliptin meta mqabbel mal-plaċebo (meta jiżdied ma’ kura standard) fuq avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE - major adverse cardiovascular events) inkluż iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe avveniment fil-kompożitu ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali f’pazjenti b’avveniment koronarju akut reċenti (15 sa 90 jum). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom età medja ta’ 61 sena, tul medju tad-dijabete ta’ 9.2 snin, u HbA1c medju ta’ 8.0%.

L-istudju wera li alogliptin ma żiedx r-riskju li wieħed ikollu MACE meta mqabbel mal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu: 0.96; Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.16]. Fil-grupp ta’ alogliptin, 11.3% tal-pazjenti kellhom MACE meta mqabbel ma’ 11.8% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 5. MACE Irrappurtati fl-istudju dwar riżultati kardjovaskulari

 

Numru ta’ Pazjenti (%)

 

Alogliptin

Plaċebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Punt Finali Primarju Kompost

 

 

[L-Ewwel Avveniment ta’ Mewt CV,

305 (11.3)

316 (11.8)

MI Mhux Fatali u Puplesija Mhux

 

 

Fatali]

 

 

Mewt Karjdovaskulari*

89 (3.3)

111 (4.1)

Infart Mijokardijaku Mhux

187 (6.9)

173 (6.5)

Fatali

 

 

Puplesija Mhux Fatali

29 (1.1)

32 (1.2)

* B’kollox kien hemm 153 individwu (5.7%) fil-grupp ta’ alogliptin u

173 individwu (6.5%) fil-grupp tal-plaċebo li mietu (mortalità minn kull kawża)

Kien hemm 703 pazjent li kellhom avveniment fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE (l-ewwel avveniment ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali u vaskularizzazzjoni urġenti mill-ġdid minħabba anġina mhux stabbli). Fil-grupp ta’ alogliptin, 12.7% (344 individwu) kellhom episodju fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE, meta mqabbel ma’ 13.4% (359 individwu) fil-grupp tal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu = 0.95; Intervall ta’ kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.14].

Ipogliċemija

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet aktar baxxa f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg milli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo (3.6%, 4.6%, 12.9% u 6.2%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità. L-inċidenza globali ta’ episodji ta’ ipogliċemija severa kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg jew alogliptin 12.5 mg, u inqas mill- inċidenza f’pazjenti kkurati b’kontroll attiv jew plaċebo (0.1%, 0.1%, 0.4% u 0.4%, rispettivament). Fl-istudju prospettiv, randomised u kkontrollat dwar riżultati kardjovaskulari, avvenimenti ta’ ipogliċemija rrappurtati mill-investigatur kienu simili f’pazjenti li rċevew plaċebo (6.5%) u f’pazjenti li rċevew alogliptin (6.7%) flimkien ma’ kura standard.

Fi prova klinika ta’ alogliptin bħala monoterapija, l-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għal dik tal-plaċebo, u inqas minn plaċebo fi prova oħra bħala aġġuntiv ma’ sulphonylurea.

Rati ogħla ta’ ipogliċemija kienu osservati bit-terapija tripla ma’ thiazolidinedione u metformin u flimkien ma’ insulina, kif osservat b’impedituri oħra ta’ DPP-4.

Pazjenti (≥ 65 sena) b’dijabete mellitus ta’ tip 2 huma kkunsidrati aktar suxxettibbli għal episodji ta’ ipogliċemija minn pazjenti ta’ < 65 sena. F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet simili f’pazjenti ta’ ≥ 65 sena kkurati b’alogliptin 25 mg (3.8%) għal dik f’pazjenti ta’ < 65 sena (3.6%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Vipidia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ dijabete melittus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ alogliptin ġiet murija li hija simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ alogliptin hija ta’ madwar 100%.

L-għoti mal-ikel b’ħafna xaħam ma rriżulta f’ebda bidla fl-espożizzjoni totali u massimu għal alogliptin. Għalhekk, Vipidia jista jingħata bi jew mingħajr ikel.

Wara l-għoti ta’ dożi orali waħidhom sa 800 mg f’individwi f’saħħithom, alogliptin kien assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu minn siegħa sa sagħtejn (Tmax medjan) wara d-dożaġġ.

L-ebda akkumulazzjoni klinikament rilevanti wara dożaġġ multiplu ma kienet osservata la f’individwi b’saħħithom jew f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

L-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin żdidet proporzjonalment minn fost dożi singoli ta’ 6.25 mg sa 100 mg alogliptin (li jkopri l-medda ta’ dożi terapewtiċi). Il-koeffiċjent ta’ varjanza bejn individwu u ieħor għal alogliptin AUC kien żgħir (17%).

Distribuzzjoni

Wara doża waħda ta’ alogliptin 12.5 mg ġol-vini lil individwi b’saħħithom, il-volum ta’ distribuzzjoni matul il-fażi terminali kien ta’ 417 L li jindika li l-mediċina ġiet imferrxa tajjeb fit-tessut.

Alogliptin huwa 20-30% marbut ma’ proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Alogliptin ma jgħaddix minn metaboliżmu estensiv, b’60-70% tad-doża li titneħħa fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula.

Żewġ metaboliti minuri nstabu wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14 C] alogliptin, N-demethylated alogliptin, M-I (<1% tal-kompost ġenitur), u N-acetylated alogliptin, M-II (< 6% tal-kompost ġenitur). M-I huwa metabolit attiv u huwa impeditur selettiv ħafna ta’ DPP-4 simili għal alogliptin; M-II ma juri l-ebda attività impeditorja lejn DPP-4 jew enzimi relatati oħra ta’ DPP. Tagħrif in vitro jindika li CYP2D6 u CYP3A4 jikkontribwixxu għall-metabiliżmu ristrett ta’ alogliptin.

Studji in vitro jindikaw li alogliptin ma jinduċix CYP1A2, CYP2B6 u CYP2C9 u ma jimpedixxix CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin. Studji in vitro wrew li alogliptin hu induttur ħafif ta’ CYP3A4 iżda ma ntweriex li alogliptin jinduċi CYP3A4 fi studji in vivo.

Fi studji in vitro, alogliptin ma kienx inibitur tat-trasportaturi tal-kliewi li ġejjin; OAT1, OAT3 u OCT2.

Alogliptin jeżisti prinċipalment bħala l-(R)-enantiomer (> 99%) u jgħaddi minn ftit jew xejn konverżjoni kirali in vivo għall-(S)-enantiomer. L-(S)-enantiomer ma jistax jiġi osservat f’dożi terapewtiċi.

Eliminazzjoni

Alogliptin jiġi eliminat b’ħalf-life terminali medja (T1/2) ta’ madwar 21 siegħa.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, 76% tar-radjuattività totali ġiet eliminata fl-awrina u 13% kienet irkuprata fl-ippurgar.

It-tneħħija medja mill-kliewi ta’ alogliptin (170 mL/min) kienet akbar mir-rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (madwar 120 mL/min), li tissuġġerixxi tneħħija renali attiva.

Dipendenza fuq il-ħin

Espożizzjoni totali (AUC(0-inf)) għal alogliptin wara għoti ta’ doża waħda kienet simili għall- espożizzjoni matul intervall ta’ doża waħda (AUC(0-24)) wara 6 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Dan jindika li l-kinetiċi ta’ alogliptin mhux dipendenti fuq il-ħin wara dożaġġ multiplu.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Doża waħda ta’ 50 mg alogliptin kienet mogħtija lil 4 gruppi ta’ pazjenti bi gradi diversi ta’ indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina (CrCl) permezz tal-formula Cockcroft-Gault): ħfief (CrCl = > 50 sa ≤ 80 mL/min), moderati (CrCl = ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), severi

(CrCl = < 30 mL/min) u mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Ġiet osservata żieda ta’ 1.7 darbiet aktar fl-AUC għal alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Madankollu, peress li d-distribuzzjoni ta’ valuri ta’ AUC għal alogliptin f’dawn il-pazjenti kienet fl-istess firxa bħall-individwi ta’ kontroll, l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma hija neċessarja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi, żieda fl-esponiment sistemiku għal alogliptin ta’ madwar 2 u 4 darbiet kienet osservata, rispettivament. (Pazjenti fl-istadju ta’ mard tal kliewi fl-aħħar stadju kellhom dijaliżi tad-demm immedjatament wara d-dożaġġ b’alogliptin. Fuq il-bażi ta’ konċentrazzjonijiet medji tad-dijalizzat, madwar 7% tal-mediċina kienet mneħħija matul sessjoni ta’ emodijalizi ta’ 3 sigħat.). Għalhekk, sabiex jinżammu l-esponimenti sistemiċi għal alogliptin li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi aktar baxxi ta’ alogliptin għandhom jintużaw f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju li jinħtieġ id-dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni totali għal alogliptin kienet ta’ madwar 10% aktar baxxi u l-espożizzjoni massima kienet madwar 8% iktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom bħala kontroll. Il-kobor ta’ dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat li hu klinikament rilevanti. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti

b’indeboliment ħafif għal indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9, ara sezzjoni 4.2).

Età, sess, razza, piż tal-ġisem

Età (65-81 sena), sess, razza (abjad, iswed u Ażjan) u l-piż tal-ġisem ma jkollhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena għadu ma ġiex stabbilit. M’hemmx tagħrif disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika u effett tossiku, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL- no-observed-adverse-effect level) fl-istudji dwar tossiċità b’doża ripetuta f’firien u klieb għal tul ta’ 26 u 39 ġimgħa, rispettivament, ipproduċa marġni li kienu madwar 147 u 227 darba, rispettivament, tal-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin.

Alogliptin ma kienx ġenotossiku f’sensiela standard ta’ studji in vitro u in vivo dwar il-ġenotossiċità.

Alogliptin ma kienx karċinoġeniku fi studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ sentejn li saru fil-firien u l-ġrieden. Iperplasija sempliċi transizzjonali taċ-ċelluli minima sa ħafifa ġiet osservata fil-bużżieqa tal- awrina ta’ firien irġiel fl-inqas doża li ntużat (27 darba tal-esponiment uman) mingħajr ma ġie stabbilit NOEL ċar (livell ta’ ebda effett osservat).

L-ebda effetti avversi ta’ alogliptin ma kienu osservati fuq il-fertilità, prestazzjoni riproduttiva jew żvilupp embrijoniku bikri fil-firien sa esponiment sistemiku ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata. Għalkemm il-fertilità ma kinitx affettwata, żieda statistika żgħira ta’ sperma anormali ġiet osservata fl-irġiel f’esponiment ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata.

Trasferiment mill-plaċenta ta’ alogliptin iseħħ fil-firien.

Alogliptin ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek b’esponiment sistemiku fil-NOAELs ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata. Dożi ogħla ta’ alogliptin ma kinux teratoġeniċi imma rriżultaw f’tossiċità materna, u kienu assoċjati ma’ dewmien u/jew nuqqas ta’ ossifikazzjoni fl-għadam u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, esponimenti ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata ma għamilx ħsara lill-embriju li kien qed jiżviluppa jew affettwa t-tkabbir u l-iżvilupp ta’ frieħ. Dożi ogħla ta’ alogliptin naqqsu l-piż tal-ġisem ta’ frieħ u eżerċitaw xi effetti ta’ żvilupp kkunsidrati sekondarji għall-piż baxx tal-ġisem.

Studji fuq firien li kienu qed ireddgħu jindikaw li alogliptin jiġi eliminat fil-ħalib.

L-ebda effett relatat ta’ alogliptin ma kien osservat f’firien minorenni wara l-għoti ta’ dożi ripetuti għal 4 u 8 ġimgħat.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

Macrogol 8000

Linka tal-istampar

Shellac

Iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE)/polyvinyl chloride (PVC) b’fojl tal-aluminju li tista’ timbotta minnha. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/844/001-009, 028

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19/09/2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan se jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr tal-informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vipidia 12.5 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha alogliptin benzoate ekwivalenti għal 12.5 mg alogliptin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn safrani f’għamla ovali (madwar 9.1 mm twal u 5.1 mm wiesgħa), imżaqqin fuq iż-żewġ naħat b’“TAK” u “ALG-12.5” stampati b’linka griża fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vipidia hu indikat għall-adulti li għandhom 18-il sena u aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2 biex jitjieb il-kontroll gliċemiku flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu z-zokkor li jinkludi l-insulina meta dawn, flimkien ma’ dieta u eżerċizzju, ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal tagħrif disponibbli fuq kombinazzjonijiet differenti).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għall-korsijiet ta’ doża differenti, Vipidia hu disponibbli f’qawwiet ta’ pilloli miksija b’rita ta’ 25 mg, 12.5 mg u 6.25 mg.

Adulti (≥ 18-il sena)

Id-doża rakkomandata ta’ alogliptin hija ta’ pillola waħda ta’ 25 mg darba kuljum bħala terapija miżjuda ma’ metformin, thiazolidinedione, sulphonylurea, jew l-insulina jew bħala terapija tripla ma’ metformin u thiazolidinedione jew insulina.

Meta alogliptin jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew thiazolidinedione, id-doża ta’ metformin u/jew it-thiazolidinedione għandha tinżamm, u jingħata Vipidia miegħu.

Meta alogliptin jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew l-insulina, doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għandu jkun hemm kawtela meta alogliptin jintuża flimkien ma’ metformin u thiazolidinedione għax ġie osservat riskju miżjud ta’ ipogliċemija b’din it-terapija tripla (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ ipogliċemija, doża iktar baxxa tat-thiazolidinedione jew metformin tista’ tiġi kkunsidrata.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ alogliptin meta jintuża bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea ma ġewx determinati b’mod komplut.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ ibbażat fuq l-età. Madankollu, id-dożaġġ ta’ alogliptin għandu jkun konservattiv f’pazjenti ta’ età avvanzata minħabba l-potenzjal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija ta’ kreatinina > 50 sa ≤ 80 mL/min), l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (tneħħija ta’ kreatinina ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), nofs id-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata (12.5 mg darba kuljum; ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina <30 mL/min) jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ id-dijaliżi, kwart tad-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata (6.25 mg darba kuljum). Alogliptin jista’ jingħata mingħajr konsiderazzjoni għall-ħin ta’ dijalisi. Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Valutazzjoni xierqa tal-funzjoni tal-kliewi hija rakkomandata qabel ma tinbeda l-kura u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vipidia fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Vipidia għandu jittieħed darba kuljum bi jew mingħajr ikel. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malli jiftakar il-pazjent. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl-istess jum.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew storja medika ta’ reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva, li tinkludi reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibituri ta’ dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Vipidia m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika. Vipidia mhux sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Użu ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-ipergliċemija u ipogliċemija

Minħabba r-riskju miżjud ta’ ipogliċemija flimkien ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata b’thiazolidinedione u metformin, doża aktar baxxa ta’ dawn il-mediċini tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ alogliptin (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjonijiet li ma ġewx studjati

Alogliptin ma ġiex studjat flimkien ma’ impedituri ta’ sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) jew analogi ta’ peptide 1 bħal glucagon (GLP-1) u lanqas b’mod formali bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea.

Indeboliment tal-kliewi

Peress li hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ dijaliżi, evalwazzjoni adattata tal-funzjoni renali hi rakkomandata qabel ma tinbeda terapija b’alogliptin u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.2).

Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza tal-użu ta’ alogliptin fi provi kliniċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb konġestiva tal-klassijiet funzjonali klassi III u IV ta’ New York Heart Association (NYHA) hija limitata u kawtela hija meħtieġa f’dawn il-pazjenti.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi, anġjoedema u kondizzjonijiet tal-ġilda li titqaxxar li jinkludu s-sindromu ta’ Stevens-Johnson u eritema multiforme ġew osservati għal impedituri ta’ DPP-4 u ġew irrapportati b’mod spontanju għal alogliptin fl-isfond wara t-tqegħid fis-suq. Fi studji kliniċi ta’ alogliptin, reazzjonijiet anafilattiċi kienu rrappurtati b’inċidenza baxxa.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ impedituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, ir-rati globali ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’25 mg ta’ alogliptin, 12.5 mg ta’ alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo kienu 2, 1, 1 jew 0 każijiet rispettivament għal kull 1,000 sena ta’ pazjent. Fl-istudju ta’ riżultati kardjovaskulari ir-rati ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin jew plaċebo kienu ta’ 3 jew żewġ avvenimenti

għal kull 1,000 sena ta’ pazjent, rispettivament. Kien hemm rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet avversi ta’ pankreatite akuta fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-pazjenti għandhom jiġu informati bis-

sintomu karatteristiku ta’ pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever, li jista’ jinfirex fuq id-dahar. Jekk il-pankreatite hija ssuspettata, Vipidia għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta hija kkonfermata, Vipidia m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ pankreatite.

Effetti fuq il-fwied

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied ġew riċevuti. Assoċjazzjoni kawżali ma’ ġietx stabbilita. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal sinjali possibbli ta’ anormalitajiet fil-fwied. Ikseb testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-pront f’pazjenti b’sintomi li jissuġġerixxu ħsara fil-fwied. Jekk tinstab anormalità u etjoloġija alternattiva ma tiġix stabbilita, ikkunsidra l-waqfien tal-kura b’alogliptin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq alogliptin

Alogliptin huwa prinċipalment eliminat mhux mibdul fl-awrina u l-metaboliżmu bis-sistema ta’ enzimi ta’ cytochrome (CYP) P450 hu negliġibbli (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjonijiet ma’ impedituri ta’ CYP mhumiex mistennija u ma ġewx osservati.

Riżultati minn studji ta’ interazzjoni klinika juru wkoll li m’hemm l-ebda effett klinikament rilevanti ta’ gemfibrozil (impeditur ta ‘CYP2C8/9), fluconazole (impeditur ta’ CYP2C9), ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4), cyclosporine (impeditur ta’ p-glycoprotein), voglibose (impeditur ta’ alfa-glucosidase), digoxin, metformin, cimetidine, pioglitazone jew atorvastatin fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin.

Effetti ta’ alogliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro jissuġġerixxu li alogliptin ma jimpedixxix u lanqas jinduċi l-iżoformi ta’ CYP 450 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjoni ma’ sottostrati ta’ iżoformi ta’ CYP 450 mhux mistennija u ma ġewx osservati. Studji in vitro, jissuġerixxu li alogliptin instab li la huwa sottostrat u lanqas impeditur ta’ trasportaturi ewlenin assoċjati ma’ disposizzjoni tal-mediċina fil-kliewi: trasportatur anijoniku organiku-1, trasportatur anijoniku organiku-3 jew trasportatur katijoniku organiku-2 (OCT2 - organic cataionic transporter-2). Barra minn hekk, it-tagħrif kliniku ma jissuġġerixxix interazzjoni ma’ impedituri jew sottostrati ta’ p-glycoprotein.

Fi studji kliniċi, alogliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika tal-kaffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin, midazolam, kontraċettiv orali (norethindrone u ethinyl oestradiol), digoxin, fexofenadine, metformin, jew cimetidine, u b’hekk ingħatat evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa għal reazzjonijiet interattivi ma’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glycoprotein, u OCT2.

F’individwi b’saħħithom, alogliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-prothrombin time jew International Normalised Ratio (INR) meta ngħata flimkien ma’ warfarin.

F’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra

Riżultati minn studji b’metformin, pioglitazone (thiazolidinedione), voglibose (impedituri alpha-glucosidase) u glyburide (sulphonylurea) ma wrew l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament rilevanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ alogliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli illi l-użu ta’ alogliptin jiġi evitat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk aloglipidin jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fl-annimali wrew li alogliptin huwa eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’alogliptin, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

L-effett ta’ alogliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. L-ebda effett avvers fuq il-fertilità ma kien osservat fi studju fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vipidia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija speċjalment meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata ma’ thiazolidinedione u metformin.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-informazzjoni pprovduta hija bbażata fuq total ta’ 9,405 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 3,750 pazjent ikkurati b’25 mg alogliptin u 2,476 pazjent kkurat b’12.5 mg alogliptin, li pparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 12-il studju ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll jew inkella b’kontroll attiv. Barra dan, sar studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u avveniment ta’ sindrome koronarju akut riċenti b’2,701 randomised għal alogliptin u 2,679 randomised għal plaċebo. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin dwar il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu bħala monoterapija, bħala kombinazzjoni inizjali ma’ metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 13-il studju, l-inċidenzi globali ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u każijiet avversi li jirriżultaw fit-twaqqif ta’ terapija kienu komparabbli f’pazjenti trattati

b’25 mg alogliptin, 12.5 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin kienet uġigħ ta’ ras.

Is-sigurtà ta’ alogliptin fost l-anzjani (≥ 65 sena) u dawk mhux anzjani (< 65 sena) kienet simili.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni

(≥1/1,000 sa ≤1/100), rari (≥1/10,000 sa ≤1/1,000), rari ħafna (≤1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 ta’ alogliptin bħala terapija waħedha u bħala terapija kombinata aġġuntiva li kienu jinvolvu 5,659 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 1).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat

Komuni

respiratorju

 

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li spontanjament ġew rapportati wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi ta’ alogliptin li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t- tqegħid fis-suq.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux magħrufa

Disturbi gastro-intestinali

 

Pankreatite akuta

Mhux magħrufa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disfunzjoni tal-fwied li tinkludi

Mhux magħrufa

insuffiċjenza tal-fwied

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Kundizzjonijiet ta’ qxur fil-ġilda li jinkludu

 

s-sindrome ta’ Stevens-Johnson

Mhux magħrufa

Eritema multiforme

Mhux magħrufa

Anġjoedema

Mhux magħrufa

Urtikarja

Mhux magħrufa

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendici V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ogħla dożi ta’ alogliptin mogħtija fi provi kliniċi kienu dożi waħidhom ta’ 800 mg lil individwi b’saħħithom u dożi ta’ 400 mg darba kuljum għal 14-il jum lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ekwivalenti għal 32 darba u 16-il darba d-doża ta’ kuljum rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin, rispettivament).

Ġestjoni

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri ta’ appoġġ xierqa għandhom jingħataw skont l-istat kliniku tal-pazjent.

Ammonti minimi ta’ alogliptin huma mneħħija bl-emodijalisi (madwar 7% tas-sustanza tneħħiet matul sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sigħat). Għalhekk, l-emodijaliżi ftit hija ta’ benefiċċju kliniku f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk alogliptin jiġix eliminat b’dijaliżi peritoneali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete; impedituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Kodiċi ATC: A10BH04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Alogliptin huwa impeditur qawwi u selettiv ħafna ta’ DPP-4, > 10,000 darba aktar silettiv għal DPP-4 minn enzimi relatati oħra fosthom DPP-8 u DPP-9. DPP-4 hu l-enzima prinċipali involuta fid- degradazzjoni mgħaġġla tal-ormoni ta’ incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u GIP (polypeptide insulinotropika li tiddependi fuq il-glucose), li jintreħew mill-imsaren u l-livelli jiżdiedu b’rispons għal xi ikla. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi, filwaqt li GLP-1 jinibixxi wkoll it-tnixxija ta’ glucagon u l-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied. Alogliptin għalhekk itejjeb il-kontroll gliċemiku permezz ta’ mekkaniżmu li jiddependi mill-glucose, fejn l-insulina li tintreħa tittejjeb u l-livelli ta’ glucagon jiġu mrażżna meta l-livelli tal-glucose ikunu għoljin.

Effikaċja klinika

Alogliptin ġie studjat bħala monoterapija, bħala terapija inizjali ta’ kombinazzjoni b’metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

L-għoti ta’ alogliptin 25 mg lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 ipproduċa impediment massimu ta’ DPP-4 fi żmien siegħa sa sagħtejn u qabeż 93% kemm wara doża waħda ta’ 25 mg u wara 14-il jum ta’ doża li ttieħdet darba kuljum. L-impediment ta’ DPP-4 baqa’ ogħla minn 81% f’24 siegħa wara 14-il jum ta’ dożaġġ. Meta ttieħdet il-medja tal-konċentrazzjonijiet ta’ glukosju 4 sigħat mit-teħid ta’ ikel tal-kolazzjon, ikla ta’ nofsinhar u ta’ filgħaxija, għal 14-il jum ta’ kura b’alogliptin 25 mg irriżulta tnaqqis medju kkoreġut bi plaċebo mil-linja bażi ta’ -35.2 mg/dL.

Kemm alogliptin 25 mg waħdu u flimkien ma’ pioglitazone 30 mg urew tnaqqis sinifikanti fil-glucose wara l-ikel u glucagon wara l-ikel filwaqt li għola b’mod sinjifikanti l-livell attiv ta’ GLP-1 wara l-ikel f’Ġimgħa 16 meta mqabbel mal-plaċebo (p<0.05). Barra minn hekk, 25 mg alogliptin waħdu u flimkien ma’ 30 mg pioglitazone rriżulta fi tnaqqis statistiku sinifikanti (p <0.001) fit-trigliċeridi totali f’Ġimgħa 16 kif imkejjel mill-bidla inkrementali wara l-ikel fl-AUC(0-8) mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo.

Total ta’ 14,779 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 6,448 pazjent ikkurati b’alogliptin

25 mg u 2,476 pazjent ikkurati b’alogliptin 12.5 mg, ipparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 13-il studju ta’ fażi 3 (inkluż l-istudju dwar riżultati kardjovaskulari) li kienu double-blind, ikkontrollati bi plaċebo jew ikkontrollati b’mod attiv li saru biex jiġi evalwat l-effett ta’ alogliptin fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu. F’dawn l-istudji, 2,257 pazjent ikkurat b’alogliptin kellhom ≥ 65 sena u 386 pazjent ikkurati b’alogliptin kellhom ≥ 75 sena. L-istudji kienu jinkludu 5,744-il pazjent b’indeboliment tal-kliewi ħafif, 1,290 pazjent b’indeboliment tal-kliewi moderat u 82 pazjent b’indeboliment tal-kliewi sever/mard tal-kliewi tal-aħħar stadju kkurati b’alogliptin.

Kollox ma’ kollox, it-trattament bid-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin tejbet il-kontroll gliċemiku meta mogħtija bħala monoterapija u bħala terapija kombinata inizjali jew aġġuntiva. Dan kien iddeterminat bi tnaqqis klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina glikosilata (HbA1c) u fil-glukosju fil-plażma fl-istat sajjem meta mqabbel ma’ kontroll mil-linja bażi sal-punt aħħari tal-istudju. It-tnaqqis fl-HbA1c kien simili mas-sottogruppi differenti li jinkludu indeboliment fil-kliewi, età, sess u l-indiċi tal-massa tal-ġisem, filwaqt li d-differenzi bejn ir- razez (eż. Bojod u mhux Bojod) kienu żgħar. Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-kontroll kien ukoll osservat b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn trattament fl-isfond tal-linja bażi. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar fl-HbA1c. Ġeneralment, l-effetti ta’ alogliptin fuq il-piż tal-ġisem u lipidi kienu newtrali.

Alogliptin bħala monoterapija

Il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm meta mqabbel mal-kontroll bil-plaċebo f’Ġimgħa 26 (Tabella 3).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ metformin

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija b’metformin hydrochloride (doża medja = 1,847 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). B’mod sinifikanti kienu

aktar il-pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg (44.4%) li kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.3%) f’Ġimgħa 26 (p <0.001).

Iż-żieda ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża

medja = 1,835 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi f’HbA1c f’Ġimgħa 52 u Ġimgħa 104. F’Ġimgħa 52, it-tnaqqis f’HbA1c permezz ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.76%, Tabella 4) kien simili għal dak ikkawżat minn glipizide (doża medja = 5.2 mg) flimkien ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,824 mg, -0.73%). F’Ġimgħa 104, it-tnaqqis ta’ HbA1c permezz ta’

25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.72%, Tabella 4) kien akbar minn dak ikkawżat minn glipizide flimkien ma’ metformin (-0.59%). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s- sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik għal glipizide u metformin (p<0.001). Sa Ġimgħa 104, il-bidla medja mil-linja bażi fil-glucose fil-plażma waqt is-sawm għal 25 mg alogliptin u metformin kienet ta’ -3.2 mg/dL meta mqabbel ma’ 5.4 mg/dL għal glipizide u metformin. Aktar pazjenti li rċevew 25 mg alogliptin u metformin (48.5%) kisbu livelli mmirati ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbel ma’ dawk li rċevew glipizide u metformin (42.8%) (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ sulphonylurea

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum mat-terapija bi glyburide (doża medja = 12.2 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 għal

alogliptin 25 mg uriet tnaqqis ta’ 8.4 mg/dL meta mqabbel ma’ żieda ta’ 2.2 mg/dL mal-plaċebo. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (34.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.2%) f’Ġimgħa 26 (p = 0.002).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bi pioglitazone (doża medja = 35.0 mg, bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl- HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo kien osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin sulphonylurea fl-istess waqt. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg

(49.2%) kisbu l-livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l- plaċebo (34.0%) f’Ġimgħa 26 (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione b’metformin

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija ta’ 30 mg pioglitazone u metformin hydrochloride (doża medja = 1,867.9 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi fl-HbA1c fil-Ġimgħa 52 li t- tnejn ma kinux inferjuri u statistikament superjuri għal dawk prodotti mit-terapija bi pioglitazone

45 mg u metformin hydrochloride (doża medja = 1,847.6 mg, Tabella 4). It-tnaqqis sinifikanti fl- HbA1c osservat b’alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kien konsistenti tul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ 52 ġimgħa meta mqabbel ma’ pioglitazone 45 mg u metformin

(p <0.001 fil-punti kollha taż-żmien). Barra minn hekk, bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil- plażma wara s-sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik ta’ pioglitazone 45 mg u metformin (p <0.001). B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin (33.2%) kisbu

livelli fil-mira tal-livelli ta’ HbA1c ta’ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew pioglitazone 45 mg u metformin (21.3%) f’Ġimgħa 52 (p <0.001).

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva mal-insulina (bi jew mingħajr metformin)

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bl-insulina (doża medja = 56.5 IU, bi jew mingħajr metformin) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo ġie osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin fl-istess waqt. Aktar

pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg (7.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (0.8%) f’Ġimgħa 26.

Tabella 3: Bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg f’Ġimgħa 26 bi studju fejn intuża l-plaċebo bħala kontroll (FAS, LOCF)

Studju

 

Bidla

Bidla mil-linja bażi

 

Linja bażi medja

mil-linja

kkoreġuta bi plaċebo

 

ta’ HbA1c (%)

bażi fl-

f’HbA1c (%)(2-sided

 

(SD)

HbA1c

95% CI)

 

 

(%)

 

 

 

(SE)

 

Monoterapija bil-plaċebo bħala kontroll

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.91

-0.59

-0.57*

(n = 128)

(0.788)

(0.066)

(-0.80, -0.35)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva bil-plaċebo bħala kontroll

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.93

-0.59

-0.48*

b’metformin

(0.799)

(0.054)

(-0.67, -0.30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.09

-0.52

-0.53*

b’sulphonylurea

(0.898)

(0.058)

(-0.73, -0.33)

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.01

-0.80

-0.61*

b’thiazolidinedione ± metformin

(0.837)

(0.056)

(-0.80, -0.41)

jew sulphonylurea

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

9.27

-0.71

-0.59*

b’insulina + metformin

(1.127)

(0.078)

(-0.80, -0.37)

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set - sett t’analiżi sħiħa

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxijja ’l quddiem

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi * p<0.001 mqabbel mal-plaċebo jew ma’ plaċebo+kura kombinata

Tabella 4: Studju dwar il-bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg b’kontroll attiv

(PPS, LOCF)

Studju

 

Bidla mil-linja

Bidla mil-linja

 

Linja bażi medja ta’

bażi fl-HbA1c

bażi kkoreġuta

 

HbA1c (%)

(%)

bit-trattament

 

(SD)

(SE)

f’HbA1c (%)

 

 

 

(1-sided CI)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva

 

 

Alogliptin 25 mg darba

 

 

 

kuljum b’metformin

 

 

 

vs sulphonylurea +

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 52 (n=382)

7.61

-0.76

-0.03

Bidla f’Ġimgħa 104

(0.526)

(0.027)

(-infinità, 0.059)

7.61

-0.72

-0.13*

(n=382)

 

(0.526)

(0.037)

(-infinità, -0.006)

25 mg ta’ alogliptin darba

 

 

 

kuljum ma’

 

 

 

thiazolidinedione +

 

 

 

metformin vs

 

 

 

thiazolidinedione ittitrat u

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 26

8.25

-0.89

-0.47*

(n = 303)

(0.820)

(0.042)

(-infinità, -0.35)

Bidla f’Ġimgħa 52

8.25

-0.70

-0.42*

(n = 303)

(0.820)

(0.048)

(-infinità, -0.28)

PPS = per protocol set - sett skont il-protokoll

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem * Noninferjorità u superjorità murija statistikament

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà tad-dożi rakkomandati ta’ alogliptin ġew investigati separatament fis- sottogrupp ta’ pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u l-indeboliment tal-kliewi sever/marda tal-kliewi tal-aħħar stadju fi studju kkontrollat bi plaċebo (59 pazjent fuq alogliptin u 56 pazjent fuq plaċebo għal 6 xhur) u nstabu li huma konsistenti mal-profil miksub f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali.

Anzjani (≥ 65 sena)

L-effikaċja ta’ alogliptin f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u ≥ 65 sena f’analiżi miġbura ta’ ħames studji b’kontroll tal-plaċebo mifruxa fuq 26 ġimgħa kienu konsistenti ma’ dak f’pazjenti ta’ < 65 sena.

Barra minn hekk, il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum wasslet għal titjib mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 52 li kien simili għal dak prodott minn glipizide (doża medja = 5.4 mg). B’mod importanti, minkejja li alogliptin u glipizide għandhom bidliet fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm simili mil-linja bażi, każijiet ta’ ipogliċemija kienu notevolment inqas frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (5.4%) meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu glipizide (26.0%).

Sigurtà klinika

Sigurtà Kardjovaskulari

F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, l-inċidenza ġlobali ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo.

Barra dan, sar studju prospettiv u randomised dwar riżultati ta’ sigurtà kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’riskju kardjovaskulari eżistenti għoli biex jeżamina l-effett ta’ alogliptin meta mqabbel mal-plaċebo (meta jiżdied ma’ kura standard) fuq avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE - major adverse cardiovascular events) inkluż iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe avveniment fil-kompożitu ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali f’pazjenti b’avveniment koronarju akut reċenti (15 sa 90 jum). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom età medja ta’ 61 sena, tul medju tad-dijabete ta’ 9.2 snin, u HbA1c medju ta’ 8.0%.

L-istudju wera li alogliptin ma żiedx r-riskju li wieħed ikollu MACE meta mqabbel mal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu: 0.96; Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.16]. Fil-grupp ta’ alogliptin, 11.3% tal-pazjenti kellhom MACE meta mqabbel ma’ 11.8% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 5. MACE Irrappurtati fl-istudju dwar riżultati kardjovaskulari

 

Numru ta’ Pazjenti (%)

 

Alogliptin

Plaċebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Punt Finali Primarju Kompost

 

 

[L-Ewwel Avveniment ta’ Mewt CV,

305 (11.3)

316 (11.8)

MI Mhux Fatali u Puplesija Mhux

 

 

Fatali]

 

 

Mewt Karjdovaskulari*

89 (3.3)

111 (4.1)

Infart Mijokardijaku Mhux

187 (6.9)

173 (6.5)

Fatali

 

 

Puplesija Mhux Fatali

29 (1.1)

32 (1.2)

* B’kollox kien hemm 153 individwu (5.7%) fil-grupp ta’ alogliptin u

173 individwu (6.5%) fil-grupp tal-plaċebo li mietu (mortalità minn kull kawża)

Kien hemm 703 pazjent li kellhom avveniment fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE (l-ewwel avveniment ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali u vaskularizzazzjoni urġenti mill-ġdid minħabba anġina mhux stabbli). Fil-grupp ta’ alogliptin, 12.7% (344 individwu) kellhom episodju fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE, meta mqabbel ma’ 13.4% (359 individwu) fil-grupp tal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu = 0.95; Intervall ta’ kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.14].

Ipogliċemija

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet aktar baxxa f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg milli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo (3.6%, 4.6%, 12.9% u 6.2%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità. L-inċidenza globali ta’ episodji ta’ ipogliċemija severa kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg jew alogliptin 12.5 mg, u inqas mill- inċidenza f’pazjenti kkurati b’kontroll attiv jew plaċebo (0.1%, 0.1%, 0.4% u 0.4%, rispettivament). Fl-istudju prospettiv, randomised u kkontrollat dwar riżultati kardjovaskulari, avvenimenti ta’ ipogliċemija rrappurtati mill-investigatur kienu simili f’pazjenti li rċevew plaċebo (6.5%) u f’pazjenti li rċevew alogliptin (6.7%) flimkien ma’ kura standard.

Fi prova klinika ta’ alogliptin bħala monoterapija, l-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għal dik tal-plaċebo, u inqas minn plaċebo fi prova oħra bħala aġġuntiv ma’ sulphonylurea.

Rati ogħla ta’ ipogliċemija kienu osservati bit-terapija tripla ma’ thiazolidinedione u metformin u flimkien ma’ insulina, kif osservat b’impedituri oħra ta’ DPP-4.

Pazjenti (≥ 65 sena) b’dijabete mellitus ta’ tip 2 huma kkunsidrati aktar suxxettibbli għal episodji ta’ ipogliċemija minn pazjenti ta’ < 65 sena. F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet simili f’pazjenti ta’ ≥ 65 sena kkurati b’alogliptin 25 mg (3.8%) għal dik f’pazjenti ta’ < 65 sena (3.6%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Vipidia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ dijabete melittus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ alogliptin ġiet murija li hija simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ alogliptin hija ta’ madwar 100%.

L-għoti mal-ikel b’ħafna xaħam ma rriżulta f’ebda bidla fl-espożizzjoni totali u massimu għal alogliptin. Għalhekk, Vipidia jista jingħata bi jew mingħajr ikel.

Wara l-għoti ta’ dożi orali waħidhom sa 800 mg f’individwi f’saħħithom, alogliptin kien assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu minn siegħa sa sagħtejn (Tmax medjan) wara d-dożaġġ.

L-ebda akkumulazzjoni klinikament rilevanti wara dożaġġ multiplu ma kienet osservata la f’individwi b’saħħithom jew f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

L-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin żdidet proporzjonalment minn fost dożi singoli ta’ 6.25 mg sa 100 mg alogliptin (li jkopri l-medda ta’ dożi terapewtiċi). Il-koeffiċjent ta’ varjanza bejn individwu u ieħor għal alogliptin AUC kien żgħir (17%).

Distribuzzjoni

Wara doża waħda ta’ alogliptin 12.5 mg ġol-vini lil individwi b’saħħithom, il-volum ta’ distribuzzjoni matul il-fażi terminali kien ta’ 417 L li jindika li l-mediċina ġiet imferrxa tajjeb fit-tessut.

Alogliptin huwa 20-30% marbut ma’ proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Alogliptin ma jgħaddix minn metaboliżmu estensiv, b’60-70% tad-doża li titneħħa fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula.

Żewġ metaboliti minuri nstabu wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14 C] alogliptin, N-demethylated alogliptin, M-I (<1% tal-kompost ġenitur), u N-acetylated alogliptin, M-II (< 6% tal-kompost ġenitur). M-I huwa metabolit attiv u huwa impeditur selettiv ħafna ta’ DPP-4 simili għal alogliptin; M-II ma juri l-ebda attività impeditorja lejn DPP-4 jew enzimi relatati oħra ta’ DPP. Tagħrif in vitro jindika li CYP2D6 u CYP3A4 jikkontribwixxu għall-metabiliżmu ristrett ta’ alogliptin.

Studji in vitro jindikaw li alogliptin ma jinduċix CYP1A2, CYP2B6 u CYP2C9 u ma jimpedixxix CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin. Studji in vitro wrew li alogliptin hu induttur ħafif ta’ CYP3A4 iżda ma ntweriex li alogliptin jinduċi CYP3A4 fi studji in vivo.

Fi studji in vitro, alogliptin ma kienx inibitur tat-trasportaturi tal-kliewi li ġejjin; OAT1, OAT3 u OCT2.

Alogliptin jeżisti prinċipalment bħala l-(R)-enantiomer (> 99%) u jgħaddi minn ftit jew xejn konverżjoni kirali in vivo għall-(S)-enantiomer. L-(S)-enantiomer ma jistax jiġi osservat f’dożi terapewtiċi.

Eliminazzjoni

Alogliptin jiġi eliminat b’ħalf-life terminali medja (T1/2) ta’ madwar 21 siegħa.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, 76% tar-radjuattività totali ġiet eliminata fl-awrina u 13% kienet irkuprata fl-ippurgar.

It-tneħħija medja mill-kliewi ta’ alogliptin (170 mL/min) kienet akbar mir-rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (madwar 120 mL/min), li tissuġġerixxi tneħħija renali attiva.

Dipendenza fuq il-ħin

Espożizzjoni totali (AUC(0-inf)) għal alogliptin wara għoti ta’ doża waħda kienet simili għall- espożizzjoni matul intervall ta’ doża waħda (AUC(0-24)) wara 6 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Dan jindika li l-kinetiċi ta’ alogliptin mhux dipendenti fuq il-ħin wara dożaġġ multiplu.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Doża waħda ta’ 50 mg alogliptin kienet mogħtija lil 4 gruppi ta’ pazjenti bi gradi diversi ta’ indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina (CrCl) permezz tal-formula Cockcroft-Gault): ħfief (CrCl = > 50 sa ≤ 80 mL/min), moderati (CrCl = ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), severi

(CrCl = < 30 mL/min) u mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Ġiet osservata żieda ta’ 1.7 darbiet aktar fl-AUC għal alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Madankollu, peress li d-distribuzzjoni ta’ valuri ta’ AUC għal alogliptin f’dawn il-pazjenti kienet fl-istess firxa bħall-individwi ta’ kontroll, l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma hija neċessarja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi, żieda fl-esponiment sistemiku għal alogliptin ta’ madwar 2 u 4 darbiet kienet osservata, rispettivament. (Pazjenti fl-istadju ta’ mard tal kliewi fl-aħħar stadju kellhom dijaliżi tad-demm immedjatament wara d-dożaġġ b’alogliptin. Fuq il-bażi ta’ konċentrazzjonijiet medji tad-dijalizzat, madwar 7% tal-mediċina kienet mneħħija matul sessjoni ta’ emodijalizi ta’ 3 sigħat.). Għalhekk, sabiex jinżammu l-esponimenti sistemiċi għal alogliptin li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi aktar baxxi ta’ alogliptin għandhom jintużaw f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju li jinħtieġ id-dijaliżi

(ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni totali għal alogliptin kienet ta’ madwar 10% aktar baxxi u l-espożizzjoni massima kienet madwar 8% iktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom bħala kontroll. Il-kobor ta’ dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat li hu klinikament rilevanti. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment ħafif għal indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9, ara sezzjoni 4.2).

Età, sess, razza, piż tal-ġisem

Età (65-81 sena), sess, razza (abjad, iswed u Ażjan) u l-piż tal-ġisem ma jkollhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena għadu ma ġiex stabbilit. M’hemmx tagħrif disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika u effett tossiku, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL- no-observed-adverse-effect level) fl-istudji dwar tossiċità b’doża ripetuta f’firien u klieb għal tul ta’ 26 u 39 ġimgħa, rispettivament, ipproduċa marġni li kienu madwar 147 u 227 darba, rispettivament, tal-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin.

Alogliptin ma kienx ġenotossiku f’sensiela standard ta’ studji in vitro u in vivo dwar il-ġenotossiċità.

Alogliptin ma kienx karċinoġeniku fi studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ sentejn li saru fil-firien u l-ġrieden. Iperplasija sempliċi transizzjonali taċ-ċelluli minima sa ħafifa ġiet osservata fil-bużżieqa tal- awrina ta’ firien irġiel fl-inqas doża li ntużat (27 darba tal-esponiment uman) mingħajr ma ġie stabbilit NOEL ċar (livell ta’ ebda effett osservat).

L-ebda effetti avversi ta’ alogliptin ma kienu osservati fuq il-fertilità, prestazzjoni riproduttiva jew żvilupp embrijoniku bikri fil-firien sa esponiment sistemiku ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata. Għalkemm il-fertilità ma kinitx affettwata, żieda statistika żgħira ta’ sperma anormali ġiet osservata fl-irġiel f’esponiment ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata.

Trasferiment mill-plaċenta ta’ alogliptin iseħħ fil-firien.

Alogliptin ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek b’esponiment sistemiku fil-NOAELs ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata. Dożi ogħla ta’ alogliptin ma kinux teratoġeniċi imma rriżultaw f’tossiċità materna, u kienu assoċjati ma’ dewmien u/jew nuqqas ta’ ossifikazzjoni fl-għadam u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, esponimenti ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata ma għamilx ħsara lill-embriju li kien qed jiżviluppa jew affettwa t-tkabbir u l-iżvilupp ta’ frieħ. Dożi ogħla ta’ alogliptin naqqsu l-piż tal-ġisem ta’ frieħ u eżerċitaw xi effetti ta’ żvilupp kkunsidrati sekondarji għall-piż baxx tal-ġisem.

Studji fuq firien li kienu qed ireddgħu jindikaw li alogliptin jiġi eliminat fil-ħalib.

L-ebda effett relatat ta’ alogliptin ma kien osservat f’firien minorenni wara l-għoti ta’ dożi ripetuti għal 4 u 8 ġimgħat.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Macrogol 8000

Linka tal-istampar

Shellac

Iron oxide black (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE)/polyvinyl chloride (PVC) b’fojl tal-aluminju li tista’ timbotta minnha. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19/09/2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan se jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr tal-informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vipidia 25 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha alogliptin benzoate ekwivalenti għal 25 mg alogliptin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn ħamrani ċar, f’għamla ovali (madwar 9.1 mm twal u 5.1 mm wiesgħa), imżaqqin fuq iż-żewġ naħat, b’TAKu ALG-25 stampati b’linka griża fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vipidia hu indikat għall-adulti li għandhom 18-il sena u aktar b’dijabete mellitus ta’ tip 2 biex jitjieb il-kontroll gliċemiku flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu z-zokkor li jinkludi l-insulina meta dawn, flimkien ma’ dieta u eżerċizzju, ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal tagħrif disponibbli fuq kombinazzjonijiet differenti).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għall-korsijiet ta’ doża differenti, Vipidia hu disponibbli f’qawwiet ta’ pilloli miksija b’rita ta’ 25 mg, 12.5 mg u 6.25 mg.

Adulti (≥ 18-il sena)

Id-doża rakkomandata ta’ alogliptin hija ta’ pillola waħda ta’ 25 mg darba kuljum bħala terapija miżjuda ma’ metformin, thiazolidinedione, sulphonylurea, jew l-insulina jew bħala terapija tripla ma’ metformin u thiazolidinedione jew insulina.

Meta alogliptin jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew thiazolidinedione, id-doża ta’ metformin u/jew it-thiazolidinedione għandha tinżamm, u jingħata Vipidia miegħu.

Meta alogliptin jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew l-insulina, doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għandu jkun hemm kawtela meta alogliptin jintuża flimkien ma’ metformin u thiazolidinedione għax ġie osservat riskju miżjud ta’ ipogliċemija b’din it-terapija tripla (ara sezzjoni 4.4). F’każ ta’ ipogliċemija, doża iktar baxxa tat-thiazolidinedione jew metformin tista’ tiġi kkunsidrata.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ alogliptin meta jintuża bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea ma ġewx determinati b’mod komplut.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ ibbażat fuq l-età. Madankollu, id-dożaġġ ta’ alogliptin għandu jkun konservattiv f’pazjenti ta’ età avvanzata minħabba l-potenzjal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija ta’ kreatinina > 50 sa ≤ 80 mL/min), l-ebda aġġustament fid-doża ta’ alogliptin ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat (tneħħija ta’ kreatinina ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), nofs id-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata (12.5 mg darba kuljum; ara sezzjoni 5.2).

Għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever (tneħħija ta’ kreatinina <30 mL/min) jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ id-dijaliżi, kwart tad-doża rakkomandata ta’ alogliptin għandha tingħata

(6.25 mg darba kuljum). Alogliptin jista’ jingħata mingħajr konsiderazzjoni għall-ħin ta’ dijalisi. Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Valutazzjoni xierqa tal-funzjoni tal-kliewi hija rakkomandata qabel ma tinbeda l-kura u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vipidia fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

Vipidia għandu jittieħed darba kuljum bi jew mingħajr ikel. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed malli jiftakar il-pazjent. Doża doppja m’għandiex tittieħed fl-istess jum.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew storja medika ta’ reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva, li tinkludi reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibituri ta’ dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Vipidia m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika. Vipidia mhux sostitut għall-insulina f’pazjenti li jeħtieġu l-insulina.

Użu ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-ipergliċemija u ipogliċemija

Minħabba r-riskju miżjud ta’ ipogliċemija flimkien ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata b’thiazolidinedione u metformin, doża aktar baxxa ta’ dawn il-mediċini tista’ titqies li tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ alogliptin (ara sezzjoni 4.2).

Kombinazzjonijiet li ma ġewx studjati

Alogliptin ma ġiex studjat flimkien ma’ impedituri ta’ sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) jew analogi ta’ peptide 1 bħal glucagon (GLP-1) u lanqas b’mod formali bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea.

Indeboliment tal-kliewi

Peress li hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġ dijaliżi, evalwazzjoni adattata tal-funzjoni renali hi rakkomandata qabel ma tinbeda terapija b’alogliptin u perjodikament wara dan (ara sezzjoni 4.2).

Esperjenza f’pazjenti li jeħtieġu dijalisi tal-kliewi hija limitata. Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti li jagħmlu dijalisi tal-peritonew (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9) u, għalhekk, mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Insuffiċjenza kardijaka

Esperjenza tal-użu ta’ alogliptin fi provi kliniċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb konġestiva tal-klassijiet funzjonali klassi III u IV ta’ New York Heart Association (NYHA) hija limitata u kawtela hija meħtieġa f’dawn il-pazjenti.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi, anġjoedema u kondizzjonijiet tal-ġilda li titqaxxar li jinkludu s-sindromu ta’ Stevens-Johnson u eritema multiforme ġew osservati għal impedituri ta’ DPP-4 u ġew irrapportati b’mod spontanju għal alogliptin fl-isfond wara t-tqegħid fis-suq. Fi studji kliniċi ta’ alogliptin, reazzjonijiet anafilattiċi kienu rrappurtati b’inċidenza baxxa.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ impedituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, ir-rati globali ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’25 mg ta’ alogliptin, 12.5 mg ta’ alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo kienu 2, 1, 1 jew 0 każijiet rispettivament għal kull 1,000 sena ta’ pazjent. Fl-istudju ta’ riżultati kardjovaskulari ir-rati ta’ rapporti ta’ pankreatite f’pazjenti kkurati b’alogliptin jew plaċebo kienu ta’ 3 jew żewġ avvenimenti

għal kull 1,000 sena ta’ pazjent, rispettivament. Kien hemm rapporti spontanji ta’ reazzjonijiet avversi

ta’ pankreatite akuta fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-pazjenti għandhom jiġu informati bis- sintomu karatteristiku ta’ pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever, li jista’ jinfirex fuq id-dahar. Jekk il-pankreatite hija ssuspettata, Vipidia għandu jitwaqqaf; jekk pankreatite akuta hija kkonfermata, Vipidia m’għandux jerġa’ jinbeda. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja medika ta’ pankreatite.

Effetti fuq il-fwied

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ disfunzjoni tal-fwied li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied ġew riċevuti. Assoċjazzjoni kawżali ma’ ġietx stabbilita. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal sinjali possibbli ta’ anormalitajiet fil-fwied. Ikseb testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-pront f’pazjenti b’sintomi li jissuġġerixxu ħsara fil-fwied. Jekk tinstab anormalità u etjoloġija alternattiva ma tiġix stabbilita, ikkunsidra l-waqfien tal-kura b’alogliptin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq alogliptin

Alogliptin huwa prinċipalment eliminat mhux mibdul fl-awrina u l-metaboliżmu bis-sistema ta’ enzimi ta’ cytochrome (CYP) P450 hu negliġibbli (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjonijiet ma’ impedituri ta’ CYP mhumiex mistennija u ma ġewx osservati.

Riżultati minn studji ta’ interazzjoni klinika juru wkoll li m’hemm l-ebda effett klinikament rilevanti ta’ gemfibrozil (impeditur ta ‘CYP2C8/9), fluconazole (impeditur ta’ CYP2C9), ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A4), cyclosporine (impeditur ta’ p-glycoprotein), voglibose (impeditur ta’ alfa-glucosidase), digoxin, metformin, cimetidine, pioglitazone jew atorvastatin fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin.

Effetti ta’ alogliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Studji in vitro jissuġġerixxu li alogliptin ma jimpedixxix u lanqas jinduċi l-iżoformi ta’ CYP 450 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, interazzjoni ma’ sottostrati ta’ iżoformi ta’ CYP 450 mhux mistennija u ma ġewx osservati. Studji in vitro, jissuġerixxu li alogliptin instab li la huwa sottostrat u lanqas impeditur ta’ trasportaturi ewlenin assoċjati ma’ disposizzjoni tal-mediċina fil-kliewi: trasportatur anijoniku organiku-1, trasportatur anijoniku organiku-3 jew trasportatur katijoniku organiku-2 (OCT2 - organic cataionic transporter-2). Barra minn hekk, it-tagħrif kliniku ma jissuġġerixxix interazzjoni ma’ impedituri jew sottostrati ta’ p-glycoprotein.

Fi studji kliniċi, alogliptin ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika tal-kaffeina, (R)-warfarin, pioglitazone, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin, midazolam, kontraċettiv orali (norethindrone u ethinyl oestradiol), digoxin, fexofenadine, metformin, jew cimetidine, u b’hekk ingħatat evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa għal reazzjonijiet interattivi ma’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glycoprotein, u OCT2.

F’individwi b’saħħithom, alogliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-prothrombin time jew International Normalised Ratio (INR) meta ngħata flimkien ma’ warfarin.

F’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi oħra

Riżultati minn studji b’metformin, pioglitazone (thiazolidinedione), voglibose (impedituri alpha-glucosidase) u glyburide (sulphonylurea) ma wrew l-ebda interazzjoni farmakokinetika klinikament rilevanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ alogliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli illi l-użu ta’ alogliptin jiġi evitat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk aloglipidin jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fl-annimali wrew li alogliptin huwa eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’alogliptin, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

L-effett ta’ alogliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. L-ebda effett avvers fuq il-fertilità ma kien osservat fi studju fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vipidia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija speċjalment meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, insulina jew terapija kombinata ma’ thiazolidinedione u metformin.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-informazzjoni pprovduta hija bbażata fuq total ta’ 9,405 pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 3,750 pazjent ikkurati b’25 mg alogliptin u 2,476 pazjent kkurat b’12.5 mg alogliptin, li pparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 12-il studju ta’ fażi 3 li kienu double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll jew inkella b’kontroll attiv. Barra dan, sar studju dwar ir-riżultati kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u avveniment ta’ sindrome koronarju akut riċenti b’2,701 randomised għal alogliptin u 2,679 randomised għal plaċebo. Dawn l-istudji evalwaw l-effetti ta’ alogliptin dwar il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu bħala monoterapija, bħala kombinazzjoni inizjali ma’ metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 13-il studju, l-inċidenzi globali ta’ każijiet avversi, każijiet avversi serji u każijiet avversi li jirriżultaw fit-twaqqif ta’ terapija kienu komparabbli f’pazjenti trattati

b’25 mg alogliptin, 12.5 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin kienet uġigħ ta’ ras.

Is-sigurtà ta’ alogliptin fost l-anzjani (≥ 65 sena) u dawk mhux anzjani (< 65 sena) kienet simili.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni

(≥1/1,000 sa ≤1/100), rari (≥1/10,000 sa ≤1/1,000), rari ħafna (≤1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti ħafna ta’ fażi 3 ta’ alogliptin bħala terapija waħedha u bħala terapija kombinata aġġuntiva li kienu jinvolvu 5,659 pazjent, ir-reazzjonijiet avversi osservati huma elenkati hawn taħt (Tabella 1).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi kkontrollati, miġbura, u importanti

ħafna ta’ fażi 3

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjonijiet fil-parti ta’ fuq tal-apparat

Komuni

respiratorju

 

Nażofarinġite

Komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Uġigħ addominali

Komuni

Mard tar-rifluss gastroesofagali

Komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Ħakk

Komuni

Raxx

Komuni

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi addizzjonali li spontanjament ġew rapportati wara t-tqegħid fis-suq.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi ta’ alogliptin li ġew irrappurtati b’mod spontanju wara t- tqegħid fis-suq.

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Mhux magħrufa

Disturbi gastro-intestinali

 

Pankreatite akuta

Mhux magħrufa

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disfunzjoni tal-fwied li tinkludi

Mhux magħrufa

insuffiċjenza tal-fwied

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Kundizzjonijiet ta’ qxur fil-ġilda li jinkludu

 

s-sindrome ta’ Stevens-Johnson

Mhux magħrufa

Eritema multiforme

Mhux magħrufa

Anġjoedema

Mhux magħrufa

Urtikarja

Mhux magħrufa

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendici V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ogħla dożi ta’ alogliptin mogħtija fi provi kliniċi kienu dożi waħidhom ta’ 800 mg lil individwi b’saħħithom u dożi ta’ 400 mg darba kuljum għal 14-il jum lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ekwivalenti għal 32 darba u 16-il darba d-doża ta’ kuljum rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin, rispettivament).

Ġestjoni

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri ta’ appoġġ xierqa għandhom jingħataw skont l-istat kliniku tal-pazjent.

Ammonti minimi ta’ alogliptin huma mneħħija bl-emodijalisi (madwar 7% tas-sustanza tneħħiet matul sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sigħat). Għalhekk, l-emodijaliżi ftit hija ta’ benefiċċju kliniku f’każ ta’ doża eċċessiva. Mhux magħruf jekk alogliptin jiġix eliminat b’dijaliżi peritoneali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete; impedituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4).

Kodiċi ATC: A10BH04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Alogliptin huwa impeditur qawwi u selettiv ħafna ta’ DPP-4, > 10,000 darba aktar silettiv għal DPP-4 minn enzimi relatati oħra fosthom DPP-8 u DPP-9. DPP-4 hu l-enzima prinċipali involuta fid- degradazzjoni mgħaġġla tal-ormoni ta’ incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u GIP (polypeptide insulinotropika li tiddependi fuq il-glucose), li jintreħew mill-imsaren u l-livelli jiżdiedu b’rispons għal xi ikla. GLP-1 u GIP iżidu l-bijosintesi tal-insulina u t-tnixxija miċ-ċelluli beta pankreatiċi, filwaqt li GLP-1 jinibixxi wkoll it-tnixxija ta’ glucagon u l-produzzjoni ta’ glucose fil-fwied. Alogliptin għalhekk itejjeb il-kontroll gliċemiku permezz ta’ mekkaniżmu li jiddependi mill-glucose, fejn l-insulina li tintreħa tittejjeb u l-livelli ta’ glucagon jiġu mrażżna meta l-livelli tal-glucose ikunu għoljin.

Effikaċja klinika

Alogliptin ġie studjat bħala monoterapija, bħala terapija inizjali ta’ kombinazzjoni b’metformin jew thiazolidinedione, u bħala terapija aġġuntiva ma’ metformin, jew sulphonylurea, jew thiazolidinedione (bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea), jew insulina (bi jew mingħajr metformin).

L-għoti ta’ alogliptin 25 mg lil pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 ipproduċa impediment massimu ta’ DPP-4 fi żmien siegħa sa sagħtejn u qabeż 93% kemm wara doża waħda ta’ 25 mg u wara 14-il jum ta’ doża li ttieħdet darba kuljum. L-impediment ta’ DPP-4 baqa’ ogħla minn 81% f’24 siegħa wara 14-il jum ta’ dożaġġ. Meta ttieħdet il-medja tal-konċentrazzjonijiet ta’ glukosju 4 sigħat mit-teħid ta’ ikel tal-kolazzjon, ikla ta’ nofsinhar u ta’ filgħaxija, għal 14-il jum ta’ kura b’alogliptin 25 mg irriżulta tnaqqis medju kkoreġut bi plaċebo mil-linja bażi ta’ -35.2 mg/dL.

Kemm alogliptin 25 mg waħdu u flimkien ma’ pioglitazone 30 mg urew tnaqqis sinifikanti fil-glucose wara l-ikel u glucagon wara l-ikel filwaqt li għola b’mod sinjifikanti l-livell attiv ta’ GLP-1 wara l-ikel f’Ġimgħa 16 meta mqabbel mal-plaċebo (p<0.05). Barra minn hekk, 25 mg alogliptin waħdu u flimkien ma’ 30 mg pioglitazone rriżulta fi tnaqqis statistiku sinifikanti (p <0.001) fit-trigliċeridi totali f’Ġimgħa 16 kif imkejjel mill-bidla inkrementali wara l-ikel fl-AUC(0-8) mil-linja bażi meta mqabbla mal-plaċebo.

Total ta’ 14,779 pazjent b’dijabete mellitus ta’ tip 2, li jinkludu 6,448 pazjent ikkurati b’alogliptin

25 mg u 2,476 pazjent ikkurati b’alogliptin 12.5 mg, ipparteċipaw fi studju wieħed ta’ fażi 2 jew 13-il studju ta’ fażi 3 (inkluż l-istudju dwar riżultati kardjovaskulari) li kienu double-blind, ikkontrollati bi plaċebo jew ikkontrollati b’mod attiv li saru biex jiġi evalwat l-effett ta’ alogliptin fuq il-kontroll gliċemiku u s-sigurtà tiegħu. F’dawn l-istudji, 2,257 pazjent ikkurat b’alogliptin kellhom ≥ 65 sena u 386 pazjent ikkurati b’alogliptin kellhom ≥ 75 sena. L-istudji kienu jinkludu 5,744-il pazjent b’indeboliment tal-kliewi ħafif, 1,290 pazjent b’indeboliment tal-kliewi moderat u 82 pazjent b’indeboliment tal-kliewi sever/mard tal-kliewi tal-aħħar stadju kkurati b’alogliptin.

Kollox ma’ kollox, it-trattament bid-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 25 mg alogliptin tejbet il-kontroll gliċemiku meta mogħtija bħala monoterapija u bħala terapija kombinata inizjali jew aġġuntiva. Dan kien iddeterminat bi tnaqqis klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-emoglobina glikosilata (HbA1c) u fil-glukosju fil-plażma fl-istat sajjem meta mqabbel ma’ kontroll mil-linja bażi sal-punt aħħari tal-istudju. It-tnaqqis fl-HbA1c kien simili mas-sottogruppi differenti li jinkludu indeboliment fil-kliewi, età, sess u l-indiċi tal-massa tal-ġisem, filwaqt li d-differenzi bejn ir- razez (eż. Bojod u mhux Bojod) kienu żgħar. Tnaqqis klinikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-kontroll kien ukoll osservat b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn trattament fl-isfond tal-linja bażi. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar fl-HbA1c. Ġeneralment, l-effetti ta’ alogliptin fuq il-piż tal-ġisem u lipidi kienu newtrali.

Alogliptin bħala monoterapija

Il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm meta mqabbel mal-kontroll bil-plaċebo f’Ġimgħa 26 (Tabella 3).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ metformin

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija b’metformin hydrochloride (doża medja = 1,847 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). B’mod sinifikanti kienu

aktar il-pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg (44.4%) li kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.3%) f’Ġimgħa 26 (p <0.001).

Iż-żieda ta’ 25 mg alogliptin darba kuljum ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża

medja = 1,835 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi f’HbA1c f’Ġimgħa 52 u Ġimgħa 104. F’Ġimgħa 52, it-tnaqqis f’HbA1c permezz ta’ 25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.76%, Tabella 4) kien simili għal dak ikkawżat minn glipizide (doża medja = 5.2 mg) flimkien ma’ terapija ta’ metformin hydrochloride (doża medja = 1,824 mg, -0.73%). F’Ġimgħa 104, it-tnaqqis ta’ HbA1c permezz ta’

25 mg alogliptin flimkien ma’ metformin (-0.72%, Tabella 4) kien akbar minn dak ikkawżat minn glipizide flimkien ma’ metformin (-0.59%). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s- sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik għal glipizide u metformin (p<0.001). Sa Ġimgħa 104, il-bidla medja mil-linja bażi fil-glucose fil-plażma waqt is-sawm għal 25 mg alogliptin u metformin kienet ta’ -3.2 mg/dL meta mqabbel ma’ 5.4 mg/dL għal glipizide u metformin. Aktar pazjenti li rċevew 25 mg alogliptin u metformin (48.5%) kisbu livelli mmirati ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbel ma’ dawk li rċevew glipizide u metformin (42.8%) (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ sulphonylurea

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum mat-terapija bi glyburide (doża medja = 12.2 mg) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 għal

alogliptin 25 mg uriet tnaqqis ta’ 8.4 mg/dL meta mqabbel ma’ żieda ta’ 2.2 mg/dL mal-plaċebo. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (34.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (18.2%) f’Ġimgħa 26 (p = 0.002).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bi pioglitazone (doża medja = 35.0 mg, bi jew mingħajr metformin jew sulphonylurea) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl- HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo kien osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin sulphonylurea fl-istess waqt. B’mod sinifikanti aktar pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg

(49.2%) kisbu l-livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu l- plaċebo (34.0%) f’Ġimgħa 26 (p=0.004).

Alogliptin bħala terapija miżjuda ma’ thiazolidinedione b’metformin

Iż-żieda ta’ alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija ta’ 30 mg pioglitazone u metformin hydrochloride (doża medja = 1,867.9 mg) irriżultat f’titjib mil-linja bażi fl-HbA1c fil-Ġimgħa 52 li t- tnejn ma kinux inferjuri u statistikament superjuri għal dawk prodotti mit-terapija bi pioglitazone

45 mg u metformin hydrochloride (doża medja = 1,847.6 mg, Tabella 4). It-tnaqqis sinifikanti fl- HbA1c osservat b’alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kien konsistenti tul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ 52 ġimgħa meta mqabbel ma’ pioglitazone 45 mg u metformin

(p <0.001 fil-punti kollha taż-żmien). Barra minn hekk, bidla medja mil-linja bażi fil-glukosju fil- plażma wara s-sawm fil-Ġimgħa 52 għal alogliptin 25 mg ma’ pioglitazone 30 mg u metformin kienet b’mod sinifikanti akbar minn dik ta’ pioglitazone 45 mg u metformin (p <0.001). B’mod sinifikanti aktar pazjenti li rċevew alogliptin 25 mg flimkien ma’ pioglitazone 30 mg u metformin (33.2%) kisbu

livelli fil-mira tal-livelli ta’ HbA1c ta’ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew pioglitazone 45 mg u metformin (21.3%) f’Ġimgħa 52 (p <0.001).

Alogliptin bħala terapija aġġuntiva mal-insulina (bi jew mingħajr metformin)

Iż-żieda ta alogliptin 25 mg darba kuljum ma’ terapija bl-insulina (doża medja = 56.5 IU, bi jew mingħajr metformin) irriżultat f’titjib statistikament sinifikanti mil-linja bażi fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm f’Ġimgħa 26 meta mqabbel maż-żieda ta’ plaċebo (Tabella 3). Tnaqqis klinikament notevoli fl-HbA1c meta mqabbel ma’ plaċebo ġie osservat ukoll b’alogliptin 25 mg irrispettivament minn jekk il-pazjenti kinux qed jirċievu terapija b’metformin fl-istess waqt. Aktar

pazjenti li kienu qed jirċievu alogliptin 25 mg (7.8%) kisbu livelli fil-mira ta’ HbA1c ta’ ≤ 7.0% meta mqabbla ma’ dawk li rċevew plaċebo (0.8%) f’Ġimgħa 26.

Tabella 3: Bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg f’Ġimgħa 26 bi studju fejn intuża l-plaċebo bħala kontroll (FAS, LOCF)

Studju

 

Bidla

Bidla mil-linja bażi

 

Linja bażi medja

mil-linja

kkoreġuta bi plaċebo

 

ta’ HbA1c (%)

bażi fl-

f’HbA1c (%)(2-sided

 

(SD)

HbA1c

95% CI)

 

 

(%)

 

 

 

(SE)

 

Monoterapija bil-plaċebo bħala kontroll

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.91

-0.59

-0.57*

(n = 128)

(0.788)

(0.066)

(-0.80, -0.35)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva bil-plaċebo bħala kontroll

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

7.93

-0.59

-0.48*

b’metformin

(0.799)

(0.054)

(-0.67, -0.30)

(n = 203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.09

-0.52

-0.53*

b’sulphonylurea

(0.898)

(0.058)

(-0.73, -0.33)

(n = 197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

8.01

-0.80

-0.61*

b’thiazolidinedione ± metformin

(0.837)

(0.056)

(-0.80, -0.41)

jew sulphonylurea

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg darba kuljum

9.27

-0.71

-0.59*

b’insulina + metformin

(1.127)

(0.078)

(-0.80, -0.37)

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set - sett t’analiżi sħiħa

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxijja ’l quddiem

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi * p<0.001 mqabbel mal-plaċebo jew ma’ plaċebo+kura kombinata

Tabella 4: Studju dwar il-bidla fl-HbA1c (%) mil-linja bażi b’alogliptin 25 mg b’kontroll attiv

(PPS, LOCF)

Studju

 

Bidla mil-linja

Bidla mil-linja

 

Linja bażi medja ta’

bażi fl-HbA1c

bażi kkoreġuta

 

HbA1c (%)

(%)

bit-trattament

 

(SD)

(SE)

f’HbA1c (%)

 

 

 

(1-sided CI)

Studji b’terapija ta’ kombinazzjoni aġġuntiva

 

 

Alogliptin 25 mg darba

 

 

 

kuljum b’metformin

 

 

 

vs sulphonylurea +

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 52 (n=382)

7.61

-0.76

-0.03

Bidla f’Ġimgħa 104

(0.526)

(0.027)

(-infinità, 0.059)

7.61

-0.72

-0.13*

(n=382)

 

(0.526)

(0.037)

(-infinità, -0.006)

25 mg ta’ alogliptin darba

 

 

 

kuljum ma’

 

 

 

thiazolidinedione +

 

 

 

metformin vs

 

 

 

thiazolidinedione ittitrat u

 

 

 

metformin

 

 

 

Bidla f’Ġimgħa 26

8.25

-0.89

-0.47*

(n = 303)

(0.820)

(0.042)

(-infinità, -0.35)

Bidla f’Ġimgħa 52

8.25

-0.70

-0.42*

(n = 303)

(0.820)

(0.048)

(-infinità, -0.28)

PPS = per protocol set - sett skont il-protokoll

LOCF = last observation carried forward - l-aħħar osservazzjoni mmexxija ’l quddiem * Noninferjorità u superjorità murija statistikament

Medji tal-Least squares aġġustati għal stat ta’ terapija antiipergliċemika fil-passat u valuri fil-linja bażi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà tad-dożi rakkomandati ta’ alogliptin ġew investigati separatament fis- sottogrupp ta’ pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u l-indeboliment tal-kliewi sever/marda tal-kliewi tal-aħħar stadju fi studju kkontrollat bi plaċebo (59 pazjent fuq alogliptin u 56 pazjent fuq plaċebo għal 6 xhur) u nstabu li huma konsistenti mal-profil miksub f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali.

Anzjani (≥ 65 sena)

L-effikaċja ta’ alogliptin f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u ≥ 65 sena f’analiżi miġbura ta’ ħames studji b’kontroll tal-plaċebo mifruxa fuq 26 ġimgħa kienu konsistenti ma’ dak f’pazjenti ta’ < 65 sena.

Barra minn hekk, il-kura b’alogliptin 25 mg darba kuljum wasslet għal titjib mil-linja bażi fl-HbA1c f’Ġimgħa 52 li kien simili għal dak prodott minn glipizide (doża medja = 5.4 mg). B’mod importanti, minkejja li alogliptin u glipizide għandhom bidliet fl-HbA1c u fil-glukosju fil-plażma wara s-sawm simili mil-linja bażi, każijiet ta’ ipogliċemija kienu notevolment inqas frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu 25 mg alogliptin (5.4%) meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu glipizide (26.0%).

Sigurtà klinika

Sigurtà Kardjovaskulari

F’analiżi miġbura tad-dejta minn 13-il studju, l-inċidenza ġlobali ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’25 mg alogliptin, kontroll attiv jew plaċebo.

Barra dan, sar studju prospettiv u randomised dwar riżultati ta’ sigurtà kardjovaskulari b’5,380 pazjent b’riskju kardjovaskulari eżistenti għoli biex jeżamina l-effett ta’ alogliptin meta mqabbel mal-plaċebo (meta jiżdied ma’ kura standard) fuq avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri (MACE - major adverse cardiovascular events) inkluż iż-żmien sal-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe avveniment fil-kompożitu ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali u puplesija mhux fatali f’pazjenti b’avveniment koronarju akut reċenti (15 sa 90 jum). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom età medja ta’ 61 sena, tul medju tad-dijabete ta’ 9.2 snin, u HbA1c medju ta’ 8.0%.

L-istudju wera li alogliptin ma żiedx r-riskju li wieħed ikollu MACE meta mqabbel mal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu: 0.96; Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.16]. Fil-grupp ta’ alogliptin, 11.3% tal-pazjenti kellhom MACE meta mqabbel ma’ 11.8% tal-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 5. MACE Irrappurtati fl-istudju dwar riżultati kardjovaskulari

 

Numru ta’ Pazjenti (%)

 

Alogliptin

Plaċebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2,701

N=2,679

 

 

 

Punt Finali Primarju Kompost

 

 

[L-Ewwel Avveniment ta’ Mewt CV,

305 (11.3)

316 (11.8)

MI Mhux Fatali u Puplesija Mhux

 

 

Fatali]

 

 

Mewt Karjdovaskulari*

89 (3.3)

111 (4.1)

Infart Mijokardijaku Mhux

187 (6.9)

173 (6.5)

Fatali

 

 

Puplesija Mhux Fatali

29 (1.1)

32 (1.2)

* B’kollox kien hemm 153 individwu (5.7%) fil-grupp ta’ alogliptin u

173 individwu (6.5%) fil-grupp tal-plaċebo li mietu (mortalità minn kull kawża)

Kien hemm 703 pazjent li kellhom avveniment fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE (l-ewwel avveniment ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali u vaskularizzazzjoni urġenti mill-ġdid minħabba anġina mhux stabbli). Fil-grupp ta’ alogliptin, 12.7% (344 individwu) kellhom episodju fi ħdan il-punt finali sekondarju kompost ta’ MACE, meta mqabbel ma’ 13.4% (359 individwu) fil-grupp tal-plaċebo [Proporzjon ta’ Periklu = 0.95; Intervall ta’ kunfidenza ta’ 99% fuq naħa waħda: 0-1.14].

Ipogliċemija

F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet aktar baxxa f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg milli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 12.5 mg, kontroll attiv jew plaċebo (3.6%, 4.6%, 12.9% u 6.2%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità. L-inċidenza globali ta’ episodji ta’ ipogliċemija severa kienet komparabbli f’pazjenti kkurati b’alogliptin 25 mg jew alogliptin 12.5 mg, u inqas mill- inċidenza f’pazjenti kkurati b’kontroll attiv jew plaċebo (0.1%, 0.1%, 0.4% u 0.4%, rispettivament). Fl-istudju prospettiv, randomised u kkontrollat dwar riżultati kardjovaskulari, avvenimenti ta’ ipogliċemija rrappurtati mill-investigatur kienu simili f’pazjenti li rċevew plaċebo (6.5%) u f’pazjenti li rċevew alogliptin (6.7%) flimkien ma’ kura standard.

Fi prova klinika ta’ alogliptin bħala monoterapija, l-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għal dik tal-plaċebo, u inqas minn plaċebo fi prova oħra bħala aġġuntiv ma’ sulphonylurea.

Rati ogħla ta’ ipogliċemija kienu osservati bit-terapija tripla ma’ thiazolidinedione u metformin u flimkien ma’ insulina, kif osservat b’impedituri oħra ta’ DPP-4.

Pazjenti (≥ 65 sena) b’dijabete mellitus ta’ tip 2 huma kkunsidrati aktar suxxettibbli għal episodji ta’ ipogliċemija minn pazjenti ta’ < 65 sena. F’analiżi miġbura tat-tagħrif minn 12-il studju, l-inċidenza globali ta’ kull episodju ta’ ipogliċemija kienet simili f’pazjenti ta’ ≥ 65 sena kkurati b’alogliptin 25 mg (3.8%) għal dik f’pazjenti ta’ < 65 sena (3.6%).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Vipidia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ dijabete melittus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ alogliptin ġiet murija li hija simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ alogliptin hija ta’ madwar 100%.

L-għoti mal-ikel b’ħafna xaħam ma rriżulta f’ebda bidla fl-espożizzjoni totali u massimu għal alogliptin. Għalhekk, Vipidia jista jingħata bi jew mingħajr ikel.

Wara l-għoti ta’ dożi orali waħidhom sa 800 mg f’individwi f’saħħithom, alogliptin kien assorbit malajr bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu minn siegħa sa sagħtejn (Tmax medjan) wara d-dożaġġ.

L-ebda akkumulazzjoni klinikament rilevanti wara dożaġġ multiplu ma kienet osservata la f’individwi b’saħħithom jew f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2.

L-espożizzjoni totali u massima għal alogliptin żdidet proporzjonalment minn fost dożi singoli ta’ 6.25 mg sa 100 mg alogliptin (li jkopri l-medda ta’ dożi terapewtiċi). Il-koeffiċjent ta’ varjanza bejn individwu u ieħor għal alogliptin AUC kien żgħir (17%).

Distribuzzjoni

Wara doża waħda ta’ alogliptin 12.5 mg ġol-vini lil individwi b’saħħithom, il-volum ta’ distribuzzjoni matul il-fażi terminali kien ta’ 417 L li jindika li l-mediċina ġiet imferrxa tajjeb fit-tessut.

Alogliptin huwa 20-30% marbut ma’ proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Alogliptin ma jgħaddix minn metaboliżmu estensiv, b’60-70% tad-doża li titneħħa fl-awrina bħala mediċina mhux mibdula.

Żewġ metaboliti minuri nstabu wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14 C] alogliptin, N-demethylated alogliptin, M-I (<1% tal-kompost ġenitur), u N-acetylated alogliptin, M-II (< 6% tal-kompost ġenitur). M-I huwa metabolit attiv u huwa impeditur selettiv ħafna ta’ DPP-4 simili għal alogliptin; M-II ma juri l-ebda attività impeditorja lejn DPP-4 jew enzimi relatati oħra ta’ DPP. Tagħrif in vitro jindika li CYP2D6 u CYP3A4 jikkontribwixxu għall-metabiliżmu ristrett ta’ alogliptin.

Studji in vitro jindikaw li alogliptin ma jinduċix CYP1A2, CYP2B6 u CYP2C9 u ma jimpedixxix CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 f’konċentrazzjonijiet miksuba bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin. Studji in vitro wrew li alogliptin hu induttur ħafif ta’ CYP3A4 iżda ma ntweriex li alogliptin jinduċi CYP3A4 fi studji in vivo.

Fi studji in vitro, alogliptin ma kienx inibitur tat-trasportaturi tal-kliewi li ġejjin; OAT1, OAT3 u OCT2.

Alogliptin jeżisti prinċipalment bħala l-(R)-enantiomer (> 99%) u jgħaddi minn ftit jew xejn konverżjoni kirali in vivo għall-(S)-enantiomer. L-(S)-enantiomer ma jistax jiġi osservat f’dożi terapewtiċi.

Eliminazzjoni

Alogliptin jiġi eliminat b’ħalf-life terminali medja (T1/2) ta’ madwar 21 siegħa.

Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ [14C] alogliptin, 76% tar-radjuattività totali ġiet eliminata fl-awrina u 13% kienet irkuprata fl-ippurgar.

It-tneħħija medja mill-kliewi ta’ alogliptin (170 mL/min) kienet akbar mir-rata medja ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata (madwar 120 mL/min), li tissuġġerixxi tneħħija renali attiva.

Dipendenza fuq il-ħin

Espożizzjoni totali (AUC(0-inf)) għal alogliptin wara għoti ta’ doża waħda kienet simili għall- espożizzjoni matul intervall ta’ doża waħda (AUC(0-24)) wara 6 ijiem ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum. Dan jindika li l-kinetiċi ta’ alogliptin mhux dipendenti fuq il-ħin wara dożaġġ multiplu.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Doża waħda ta’ 50 mg alogliptin kienet mogħtija lil 4 gruppi ta’ pazjenti bi gradi diversi ta’ indeboliment tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina (CrCl) permezz tal-formula Cockcroft-Gault): ħfief (CrCl = > 50 sa ≤ 80 mL/min), moderati (CrCl = ≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), severi

(CrCl = < 30 mL/min) u mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi.

Ġiet osservata żieda ta’ 1.7 darbiet aktar fl-AUC għal alogliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Madankollu, peress li d-distribuzzjoni ta’ valuri ta’ AUC għal alogliptin f’dawn il-pazjenti kienet fl-istess firxa bħall-individwi ta’ kontroll, l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma hija neċessarja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju fuq emodijalisi, żieda fl-esponiment sistemiku għal alogliptin ta’ madwar 2 u 4 darbiet kienet osservata, rispettivament. (Pazjenti fl-istadju ta’ mard tal kliewi fl-aħħar stadju kellhom dijaliżi tad-demm immedjatament wara d-dożaġġ b’alogliptin. Fuq il-bażi ta’ konċentrazzjonijiet medji tad-dijalizzat, madwar 7% tal-mediċina kienet mneħħija matul sessjoni ta’ emodijalizi ta’ 3 sigħat.). Għalhekk, sabiex jinżammu l-esponimenti sistemiċi għal alogliptin li huma simili għal dawk osservati f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, dożi aktar baxxi ta’ alogliptin għandhom jintużaw f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, jew mard tal kliewi fl-aħħar stadju li jinħtieġ id-dijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni totali għal alogliptin kienet ta’ madwar 10% aktar baxxi u l-espożizzjoni massima kienet madwar 8% iktar baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom bħala kontroll. Il-kobor ta’ dan it-tnaqqis ma kienx ikkunsidrat li hu klinikament rilevanti. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti

b’indeboliment ħafif għal indeboliment tal-fwied ħafif sa moderat (punteġġi ta’ Child-Pugh ta’ 5 sa 9). Alogliptin ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (punteġġ ta’ Child-Pugh > 9, ara sezzjoni 4.2).

Età, sess, razza, piż tal-ġisem

Età (65-81 sena), sess, razza (abjad, iswed u Ażjan) u l-piż tal-ġisem ma jkollhom l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ alogliptin fi tfal u adolexxenti ta’ <18-il sena għadu ma ġiex stabbilit. M’hemmx tagħrif disponibbli (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika u effett tossiku, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-livell ta’ effetti avversi mhux osservati (NOAEL- no-observed-adverse-effect level) fl-istudji dwar tossiċità b’doża ripetuta f’firien u klieb għal tul ta’ 26 u 39 ġimgħa, rispettivament, ipproduċa marġni li kienu madwar 147 u 227 darba, rispettivament, tal-espożizzjoni fil-bniedem fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg alogliptin.

Alogliptin ma kienx ġenotossiku f’sensiela standard ta’ studji in vitro u in vivo dwar il-ġenotossiċità.

Alogliptin ma kienx karċinoġeniku fi studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ sentejn li saru fil-firien u l-ġrieden. Iperplasija sempliċi transizzjonali taċ-ċelluli minima sa ħafifa ġiet osservata fil-bużżieqa tal- awrina ta’ firien irġiel fl-inqas doża li ntużat (27 darba tal-esponiment uman) mingħajr ma ġie stabbilit NOEL ċar (livell ta’ ebda effett osservat).

L-ebda effetti avversi ta’ alogliptin ma kienu osservati fuq il-fertilità, prestazzjoni riproduttiva jew żvilupp embrijoniku bikri fil-firien sa esponiment sistemiku ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata. Għalkemm il-fertilità ma kinitx affettwata, żieda statistika żgħira ta’ sperma anormali ġiet osservata fl-irġiel f’esponiment ferm ogħla mill-esponiment tal-bniedem fid-doża rrakkomandata.

Trasferiment mill-plaċenta ta’ alogliptin iseħħ fil-firien.

Alogliptin ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek b’esponiment sistemiku fil-NOAELs ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata. Dożi ogħla ta’ alogliptin ma kinux teratoġeniċi imma rriżultaw f’tossiċità materna, u kienu assoċjati ma’ dewmien u/jew nuqqas ta’ ossifikazzjoni fl-għadam u tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid fil-firien, esponimenti ferm ogħla mill-esponiment uman fid-doża rrakkomandata ma għamilx ħsara lill-embriju li kien qed jiżviluppa jew affettwa t-tkabbir u l-iżvilupp ta’ frieħ. Dożi ogħla ta’ alogliptin naqqsu l-piż tal-ġisem ta’ frieħ u eżerċitaw xi effetti ta’ żvilupp kkunsidrati sekondarji għall-piż baxx tal-ġisem.

Studji fuq firien li kienu qed ireddgħu jindikaw li alogliptin jiġi eliminat fil-ħalib.

L-ebda effett relatat ta’ alogliptin ma kien osservat f’firien minorenni wara l-għoti ta’ dożi ripetuti għal 4 u 8 ġimgħat.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

Macrogol 8000

Linka tal-istampar

Shellac

Iron oxide black (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE)/polyvinyl chloride (PVC) b’fojl tal-aluminju li tista’ timbotta minnha. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19/09/2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati