Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaViraferonPeg
Kodiċi ATCL03AB10
Sustanzapeginterferon alfa-2b
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 50 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina. Kull kunjett jipprovdi 50 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwit kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 80 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina. Kull kunjett jipprovdi 80 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwit kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 100 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina. Kull kunjett jipprovdi 100 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwit kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 120 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina. Kull kunjett jipprovdi 120 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwit kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett fih 150 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina. Kull kunjett jipprovdi 150 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwit kif irrakkomandat.

Is-sustanza attiva hija konjugat kovalenti ta’ interferon alfa-2b* rikombinanti ma’ monomethoxy polyethylene glycol. Il-qawwa ta’ dan il-prodott m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegilata jew mhux pegilata tal-istess klassi terapewtika (ara sezzjoni 5.1).

*magħmul bit-teknoloġija ta’ rDNA f’ċelluli ta’ E. coli li fihom iżommu plasmid ibrida imfassla ġenetikament imdawra ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn ċelluli ta’ lewkoċiti umani.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kunjett fih 40 mg ta’ sucrose f’kull 0,5 ml.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab abjad.

Solvent ċar u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti (terapija bi tliet mediċini)

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin u boceprevir (terapija bi tliet mediċini) huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni kronika tal-epatite Ċ (CHC - chronic hepatitis C) ta’ ġenotip 1 f’pazjenti adulti (età ta’ 18-il sena u akbar) b’mard kumpensat tal-fwied li qatt ma ġew ikkurati qabel jew li l-kura li ħadu qabel ma ħadmitx fuqhom (ara sezzjoni 5.1).

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPCs - Summary of Product Characteristics) ta’ ribavirin u boceprevir meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ dawn il- mediċini.

Adulti (terapija b’żewġ mediċini u monoterapija)

ViraferonPeg jintuża għall-kura ta’ pazjenti adulti (età ta’ 18-il sena u akbar) b’CHC li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA - hepatitis C virus RNA), inkluż pazjenti b’ċirrożi kkumpensata u/jew b’koinfezzjoni ta’ HIV klinikament stabbli (ara sezzjoni 4.4).

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (terapija b’żewġ mediċini) huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni b’CHC f’pazjenti adulti li ma kinux ikkurati qabel inkluż pazjenti b’koinfezzjoni ta’ HIV klinikament stabbli u f’pazjenti adulti li ma ħadmitx fuqhom kura li tkun ingħatat qabel ta’ interferon alpha (pegilat jew mhux pegilat) u terapija kombinata b’ribavirin jew monoterapija b’interferon alpha (ara sezzjoni 5.1).

Il-monoterapija b’interferon, li tinkludi ViraferonPeg, tintuża l-aktar f’każ ta’ intolleranza jew f’każ li ribavirin ikun kontraindikat.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ ribavirin meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini)

ViraferonPeg huwa indikat biex jintuża, f’kors kombinat ma’ ribavirin għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ’il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika li ma ġewx ikkurati qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkonsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti tista’ tkun irriversibbli. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il-każ (ara sezzjoni 4.4).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-kapsuli jew soluzzjoni orali ta’ ribavirin meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ ribavirin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi mmonitorjata biss minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ pazjenti b’epatite Ċ.

Pożoloġija

ViraferonPeg għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa. Id-doża mogħtija fl- adulti tiddependi fuq jekk jintużax f’terapija kkombinata (terapija b’żewġ jew bi tliet mediċini) jew bħala monoterapija.

Terapija kkombinata b’ViraferonPeg (terapija b’żewġ mediċini jew bi tlieta)

Terapija b’żewġ mediċini (ViraferonPeg ma’ ribavirin): tapplika għall-adulti u l-pazjenti pedjatriċi kollha li għandhom età ta’ 3 snin u akbar.

Terapija bi tliet mediċini (ViraferonPeg ma’ ribavirin u boceprevir): tapplika għall-pazjenti adulti b’CHC ta’ ġenotip 1.

Adulti – Doża li għandha tingħata

ViraferonPeg 1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa flimkien ma’ kapsuli ta’ ribavirin.

Id-doża intenzjonata ta’ 1,5 g/kg ta’ ViraferonPeg li għandha tintuża flimkien ma’ ribavirin tista’ tingħata f’kategoriji ta’ piż bil-qawwiet ta’ ViraferonPeg skont Tabella 1. Il-kapsuli ta’ ribavirin għandhom ikunu mogħtija mill-ħalq kuljum f’żewġ dożi maqsumin mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

Tabella 1 – Dożaġġ għal terapija kkombinata*

Piż tal-ġisem

ViraferonPeg

Kapsuli ta’ ribavirin

(kg)

 

 

 

 

 

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

Doża totali ta’

Numru ta’

 

ViraferonPeg

ġimgħa

ribavirin

kapsuli

 

( g/0.5ml)

(ml)

kuljum (mg)

(200 mg)

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1.000

5b

76-80

0,5

1.000

5b

81-85

0,5

1.200

6ċ

86-105

0,5

1.200

6ċ

> 105

0,5

1.400

7d

a:2 filgħodu, 2 filgħaxija

b:2 filgħodu, 3 filgħaxija ċ: 3 filgħodu, 3 filgħaxija

d:3 filgħodu, 4 filgħaxija

* Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir għad-dettalji dwar id-doża ta’ boceprevir li għandha tingħata f’terapija bi tliet mediċini.

Adulti - Tul tal-kura - Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel

Terapija bi tliet mediċini: Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini: Tbassir tar-rispons viroloġiku sostnut - Pazjenti infettati b’virus tal- ġenotip 1 li jonqsu milli jiksbu HCV-RNA li ma jistax jitkejjel jew juru rispons viroloġiku adegwat wara 4 jew 12-il ġimgħa għandhom possibbiltà kbira li ma jirrispondux b’mod viroloġiku sostnut u għandhom jiġu evalwati għat-twaqqif (ara ukoll sezzjoni 5.1).

Ġenotip 1:

-Għal pazjenti li jkollhom HCV-RNA li ma jistax jitkejjel f’ġimgħa 12, il-kura għandha titkompla għal perijodu ieħor ta’ disa’ xhur (i.e., total ta’ 48 ġimgħa).

-Pazjenti b’livell ta’ HCV-RNA li jista’ jitkejjel iżda bi tnaqqis ta’ ≥2 log mil-linja bażi fil- ġimgħa ta’ kura 12 għandhom jiġu evalwati mill-ġdid f’ġimgħa 24 u, jekk l-HCV-RNA ma jkunx jista’ jitkejjel, għandhom ikomplu bil-kors kollu ta’ terapija (i.e. total ta’ 48 ġimgħa). Iżda, jekk l-HCV-RNA jkun għadu jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24, it-twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat.

-Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’infezzjoni tal-ġenotip 1 u ammont virali baxx (< 6000,000 IU/ml) li jsiru negattivi għal HCV-RNA fir-4 ġimgħa ta’ kura u jibqgħu negattivi għal HCV-RNA fl- 24 ġimgħa ta’ kura, il-kura tista’ jew titwaqqaf wara dan il-kors ta’ 24 ġimgħa jew titkompla għal 24 ġimgħa oħra (i.e. b’kollox 48 ġimgħa ta’ kura). Madankollu, tul ta’ kura li jdum

24 ġimgħa b’kollox jista’ jkun assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ rikaduta minn kura li ddum 48 ġimgħa (ara sezzjoni 5.1).

Ġenotipi 2 jew 3:

Huwa rrakkomandat illi l-pazjenti kollha jiġu kkurati b’terapija ta’ żewġ mediċini għal

24 ġimgħa, ħlief għal pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV li għandhom jirċievu kura ta’ 48 ġimgħa.

Ġenotip 4:

B’mod ġenerali, pazjenti infettati b’ġenotip 4 huma kkunsidrati li hu aktar diffiċli biex tikkurahom u dejta minn studju limitat (n=66) tindika li huma kompatibbli ma’ tul ta’ żmien ta’ kura b’terapija ta’ żewġ mediċini bħal dak ta’ ġenotip 1.

Adulti - Tul tal-kura - Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Terapija b’żewġ mediċini: It-tul tal-kura rrakkomandat għal pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV huwa ta’ 48 ġimgħa ta’ terapija b’żewġ mediċini, ikun x’ikun il-ġenotip.

Tbassir tar-rispons u tan-nuqqas ta’ rispons f’infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV - Intwera li rispons viroloġiku bikri sa ġimgħa 12, definit bħala tnaqqis ta’ 2 log tal-ammont virali jew livelli li ma jitkejlux ta’ HCV-RNA, jista’ jbassar rispons sostnut. Il-valur ta’ tbassir negattiv għal rispons sostnut f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV ikkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin kien 99% (67/68; Studju 1) (ara sezzjoni 5.1). Valur ta’ tbassir pożittiv ta’ 50% (52/104; Studju 1) ġie osservat għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li kienu qed jirċievu terapija b’żewġ mediċini.

Adulti - Tul tal-kura – Kura mill-ġdid

Terapija bi tliet mediċini: Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini: Tbassir tar-rispons viroloġiku sostnut - Il-pazjenti kollha, irrispettivament mill-ġenotip, li wrew HCV-RNA fis-serum taħt il-limiti li jistgħu jitkejlu fit-12-il ġimgħa għandhom jirċievu kura b’żewġ mediċini għal 48 ġimgħa. Pazjenti kkurati mill-ġdid li ma jirnexxilhomx jiksbu rispons viroloġiku (i.e. livelli ta’ HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel) fit-12-il ġimgħa x’aktarx li ma jiksbux rispons viroloġiku sostnut wara 48 ġimgħa ta’ terapija (ara wkoll sezzjoni 5.1).

Tul ta’ kura mill-ġdid ta’ aktar minn 48 ġimgħa f’pazjenti b’ġenotip 1 li ma wrewx rispons ma ġiex studjat b’terapija kombinata ta’ interferon alfa-2b pegilat u ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini biss) - Doża li għandha tingħata

Id-dożaġġ għall-pazjenti tfal b’età minn 3 snin ’il fuq u adolexxenti huwa determinat skont l-erja tas- superfiċje tal-ġisem għal-ViraferonPeg u skont il-piż tal-ġisem għal ribavirin. Id-doża rrakkomandata ta’ ViraferonPeg hija ta’ 60 µg/m2/ġimgħa minn taħt il-ġilda flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg/kuljum mill-ħalq maqsuma f’żewġ dożi mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini biss) - Tul tal-kura

Ġenotip 1:

It-tul ta’ żmien irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ sena. Bl-estrapolazzjoni minn dejta klinika fuq terapija kombinata b’interferon standard f’pazjenti pedjatriċi (valur negattiv imbassar ta’ 96% għal interferon alfa-2b/ribavirin), pazjenti li ma jirnexxilhomx jiksbu rispons viroloġiku wara 12-il ġimgħa għandhom probabbiltà kbira li ma jiksbux rispons viroloġiku sostnut. Għalhekk, huwa rrakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni ViraferonPeg/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom

f’ġimgħa 12 ikun niżel < 2 log10 meta mqabbel ma’ dak ta’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24 ta’ kura.

Ġenotip 2 jew 3:

It-tul ta’ żmien irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ 24 ġimgħa.

Ġenotip 4:

5 itfal u adolexxenti biss b’Ġenotip 4 kienu kkurati fil-prova klinika b’ViraferonPeg/ribavirin. It-tul irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ sena. Huwa rrakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l-kombinazzjoni ViraferonPeg/ribavirin titwaqqfilhom it-

terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom f’ġimgħa 12 jinżel < 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24 ta’ kura.

Monoterapija b’ViraferonPeg – Adulti

Doża li għandha tingħata

Bħala monoterapija l-kors ta’ ViraferonPeg huwa ta’ 0,5 jew 1,0 µg/kg/ġimgħa. L-inqas qawwa

disponibbli ta’ ViraferonPeg hija ta’ 50 g/0,5 ml; għalhekk għal pazjenti li ġew preskritti

0,5 g/kg/ġimgħa, id-dożi għandhom jiġu aġġustati skont il-volum kif muri f’Tabella 2. Għad-doża ta’ 1,0 g/kg, jistgħu jsiru aġġustamenti simili fil-volum jew inkella jistgħu jintużaw qawwiet oħra kif muri f’Tabella 2. Monoterapija b’ViraferonPeg ma kinitx studjata f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV.

Tabella 2 Dożaġġ tal-monoterapija

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Piż tal-

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

ġisem (kg)

ViraferonPeg

ġimgħa

ViraferonPeg

ġimgħa

 

( g/0,5ml)

(ml)

( g/0.5ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Tul tal-kura

Għal pazjenti li juru rispons viroloġiku f’ġimgħa 12, il-kura għandha titkompla mill-inqas għal perijodu ieħor ta’ tliet xhur (i.e., total ta’ sitt xhur). Id-deċiżjoni biex it-terapija tkun estiża għal sena ta’ kura għandha tkun ibbażata fuq fatturi pronostiċi (eż., ġenotip, età > 40 sena, sess maskil, fibrożi li tgħaqqad).

Tibdil fid-doża għall-pazjenti kollha (monoterapija u terapija kkombinata)

Jekk reazzjonijiet avversi serji jew anormalitajiet tal-laboratorju jiżviluppaw waqt il-kura bil-monoterapija ta’ ViraferonPeg jew b’terapija kkombinata, id-dożi ta’ ViraferonPeg u/jew ribavirin għandhom jiġu mibdula kif jixraq, sakemm ir-reazzjonijiet avversi jbattu. Tnaqqis fid-doża ta’ boceprevir mhux irrakkomandat. Boceprevir m’għandux jingħata mingħajr ViraferonPeg u ribavirin.

Peress li kemm jiġu segwiti l-istruzzjonijiet jista’ jkun importanti għar-riżultati tat-terapija, id-doża ta’ ViraferonPeg u ribavirin għandha tinżamm kemm jista’ jkun viċin id-doża standard irrakkomandata. Linji gwida ġew żviluppati fi provi kliniċi għall-modifikazzjoni tad-doża.

Linji gwida għal tnaqqis fid-doża għal terapija kkombinata

Tabella 2a Linji gwida għall-modifikazzjoni tad-doża għal terapija kkombinata ibbażati fuq parametri tal-laboratorju

Valuri tal-laboratorju

Naqqas biss id-doża

 

Naqqas biss id-doża ta’

Tkomplix it-terapija

 

ta’ kuljum ta’

 

ViraferonPeg

kkombinata jekk:

 

ribavirin (ara nota

 

(ara nota 2) jekk:

 

 

1) jekk:

 

 

 

Emoglobina

≥ 8,5 g/dl, u < 10 g/dl

 

-

< 8,5 g/dl

Adulti: Emoglobina f’:

tnaqqis ta’ 2 g/dl fl-emoglobina matul

 

Pazjenti bi storja medika

< 12 g/dl wara erba’

ta’ mard tal-qalb stabbli

kwalunkwe perijodu ta’ erba’ ġimgħat waqt il-

ġimgħat ta’ tnaqqis

Tfal u adolexxenti: mhux

 

kura

fid-doża

(tnaqqis permanenti fid-doża)

 

applikabbli

 

 

 

 

Lewkoċiti

-

 

≥ 1,0 x 109/l, u

< 1,0 x 109/l

 

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Newtrofili

-

 

≥ 0,5 x 109/l, u

< 0,5 x 109/l

 

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Plejtlits

-

 

≥ 25 x 109/l, u

< 25 x 109/l (adulti)

 

 

 

< 50 x 109/l (adulti)

< 50 x 109/l (tfal u

 

 

 

≥ 50 x 109/l, u

adolexxenti)

 

 

 

<70 x 109/l (tfal u

 

 

 

 

adolexxenti)

 

Bilirubin – dirett

-

 

-

2,5 x ULN*

Bilirubin - indirett

> 5 mg/dl

 

-

> 4 mg/dl

 

 

 

 

(għal > 4 ġimgħat)

Krejatinina fis-Serum

-

 

-

> 2,0 mg/dl

Tneħħija tal-Krejatinina

-

 

-

Waqqaf ribavirin jekk

 

 

 

 

is-CrCL < 50ml/min

Alanine aminotransferase

-

-

2 x linja bażi u

(ALT)

 

 

 

> 10 x ULN**

jew

 

 

 

 

Aspartate

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

2 x linja bażi u

(AST)

 

 

 

> 10 x ULN**

*Limitu ta’ fuq tan-normal

Nota 1: F’pazjenti adulti l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin ikun b’200 mg/kuljum (ħlief f’pazjenti li jkunu qed jirċievu l-1.400 mg, it-tnaqqis tad-doża għandu jkun b’400 mg/kuljum). Jekk ikun hemm bżonn, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin ikun b’200 mg/kuljum oħra. Pazjenti li jkollhom id-doża ta’ ribavirin imnaqqsa għal 600 mg kuljum jirċievu kapsula waħda ta’

200 mg filgħodu u żewġ kapsuli ta’ 200 mg filgħaxija.

F’pazjenti tfal u adolexxenti, l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin huwa għal

12 mg/kg/kuljum, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin huwa għal 8 mg/kg/kuljum.

Nota 2: F’pazjenti adulti l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 1 µg/kg/ġimgħa. Jekk ikun hemm bżonn, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg ikun għal 0.5 µg/kg/ġimgħa. Għal pazjenti fuq monoterapija ta’ ViraferonPeg: irreferi għas-sezzjoni tal-linji gwida dwar it- tnaqqis tad-doża tat-tnaqqis tad-doża b’monoterapija.

F’pazjenti tfal u adolexxenti, l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 40 μg/m2/ġimgħa, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 20 μg/m2/ġimgħa.

Tnaqqis fid-doża ta’ ViraferonPeg fl-adulti jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum preskritt jew billi tintuża doża anqas qawwija kif muri f’Tabella 2b. It-tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg fi tfal u adolexxenti jinkiseb billi tinbidel id-doża rrakkomandata fi proċess f’żewġ fażijiet mid-doża oriġinali tal-bidu ta’ 60 µg/m2/ġimgħa għal 40 µg/m2/ġimgħa, imbagħad għal 20 µg/m2/ġimgħa jekk ikun hemm bżonn.

Tabella 2b Tnaqqis f’żewġ fażijiet fid-doża ta’ ViraferonPeg f’terapija kkombinata fl-adulti

L-ewwel tnaqqis tad-doża għal ViraferonPeg

It-tieni tnaqqis tad-doża għal ViraferonPeg

1 µg/kg

 

 

 

0,5 µg/kg

 

 

Piż

 

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’

Piż

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’

tal-

 

tal-

 

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonP

ġise

 

ViraferonP

ġise

ViraferonP

 

eg li għandu

eg li għandu

eg li għandu

eg li għandu

m

 

eg

m

eg

 

jingħata

jingħata

jingħata

jingħata

(kg)

 

( g/0,5 ml)

(kg)

( g/0,5 ml)

 

(µg)

(ml)

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

40 –

 

 

 

40 –

0,25

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 –

 

0,35

51 –

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

65 –

 

 

65 –

0,35

 

0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

76 –

 

0,5

76 –

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

86 -

 

0,4

86 –

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 10

 

0,35

> 10

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linji gwida għal tnaqqis fid-doża ta’ monoterapija b’ViraferonPeg fl-adulti

Il-linji gwida għat-tibdil fid-doża għal pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija b’ViraferonPeg huma indikati f’Tabella 3a.

Tabella 3a Linji gwida għall-modifikazzjoni tad-doża għal monoterapija b’ViraferonPeg fl- adulti ibbażati fuq parametri tal-laboratorju

Valuri tal-laboratorjuNaqqas ViraferonPegWaqqaf ViraferonPeg jekk: għal nofs doża jekk:

Newtrofili

≥ 0,5 x 109/l, u < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Plejtlits

≥ 25 x 109/l, u < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Għall-pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija ta’ ViraferonPeg 0,5 g/kg, tnaqqis fid-doża jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum preskritt bin-nofs kif muri fit-Tabella 3b.

Tabella 3b Doża mnaqqsa ta’ ViraferonPeg (0,25 g/kg) għall-iskeda ta’ monoterapija ta’ 0,5 g/kg fl-adulti

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Għall-pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija ta’ ViraferonPeg 1,0 g/kg, tnaqqis fid-doża jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum li ġie preskritt mit-tabib bin-nofs jew billi tintuża doża anqas qawwija kif muri fit-Tabella.

Tabella 3ċ Doża mnaqqsa ta’ ViraferonPeg (0,5 g/kg) għall-iskeda ta’ monoterapija ta’ 1,0 g/kg fl-adulti

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi Monoterapija

ViraferonPeg għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment renali moderat sa sever. F’pazjenti li jkollhom disfunzjoni renali moderata (tneħħija tal-krejatinina 30-50 ml/minuta), id-doża tal-bidu ta’ ViraferonPeg għandha titnaqqas b’25%. Pazjenti li jkollhom disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina 15-29 ml/min) għandu jkollhom id-doża tal-bidu ta’ ViraferonPeg imnaqqsa b’50%. M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ ViraferonPeg f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina < 15 ml/min (ara sezzjoni 5.2). Pazjenti b’indeboliment renali sever, inkluż dawk fuq l-emodijalisi, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Jekk il-funzjoni renali tonqos waqt il-kura, it-terapija b’ViraferonPeg għandha titwaqqaf.

Terapija kkombinata

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina < 50 ml/minuta m’għandhomx jiġu kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (ara l-SmPC ta’ ribavirin). Meta jingħata f’terapija kkombinata, pazjenti li jkollhom indeboliment fil-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati b’kawtela akbar rigward l-iżvilupp ta’ anemija.

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ terapija b’ViraferonPeg ma ġewx evalwati f’pazjenti b’disfunzjoni severa fil- fwied, għalhekk ViraferonPeg m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Anzjani ( 65 sena)

M’hemm l-ebda effetti evidenti relatati mal-età fuq il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg. Dejta minn pazjenti anzjani kkurati b’doża waħda ta’ ViraferonPeg tissuġġerixxi li m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża ta’ ViraferonPeg minħabba l-età (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

ViraferonPeg jista’ jintuża flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti pedjatriċi li għandhom 3 snin u akbar.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ViraferonPeg għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda. Għal tagħrif speċjali dwar l-immaniġġjar ara sezzjoni 6.6. Il-pazjenti jistgħu jinjettaw ViraferonPeg huma stess jekk it-tabib tagħhom jiddeċiedi li dan huwa xieraq flimkien ma’ visti mediċi kif meħtieġ.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi interferon jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1;

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, inkluż mard tal-qalb mhux stabbli jew mhux ikkontrollat fis-sitt xhur ta’ qabel (ara sezzjoni 4.4);

-Kundizzjonijiet mediċi severi li jinkapaċitaw;

-Epatite awtoimmuni jew storja medika ta’ mard awtoimmuni;

-Disfunzjoni severa tal-fwied jew ċirrożi mhux kumpensata tal-fwied;

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel ħlief jekk ikun jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali;

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS);

-F’pazjenti b’HCV/HIV b’ċirrożi u punteġġ Child-Pugh ≥ 6.

-Kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ telbivudine.

Popolazzjoni pedjatrika

-Jekk ikun hemm, jew storja medika ta’ kondizzjoni psikjatrika severa, l-aktar f’każ ta’ depressjoni severa, ħsibijiet ta’ suwiċidju, jew tentattiv ta’ suwiċidju.

Terapija kkombinata

Ara wkoll l-SmPC ta’ ribavirin u boceprevir jekk ViraferonPeg ikun ser jingħata bħala terapija kkombinata f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema Psikjatrika u Sistema Nervuża Ċentrali (CNS - Central Nervous System)

Effetti severi fis-CNS, l-aktar depressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’ViraferonPeg, u anki wara t-twaqqif tal-kura l-aktar fil-perijodu tas-sitt xhur ta’ wara li fih ġew segwiti. Effetti oħrajn fis-CNS inklużi mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn persuni oħrajn bħal ħsibijiet biex jitwettaq omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u alterazzjonijiet fl-istat mentali ġew osservati b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal xi sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is-serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jagħti riċetta u l- bżonn għall-immaniġġjar terapewtiku xieraq għandu jiġi kkunsidrat. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li jkun hemm ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ omiċidju, huwa rrakkomandat li l-kura b’ViraferonPeg titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’interventi psikjatriċi kif ikun jixraq.

Pazjenti li jkollhom, jew kellhom xi darba kondizzjonijiet psikjatriċi severi

Jekk jiġi ġġudikat li l-kura b’peginterferon alfa-2b tkun neċessarja f’pazjenti adulti li jkollhom jew kellhom xi darba kondizzjonijiet psikjatriċi severi, dan għandu jinbeda biss wara li jkun ġie żgurat immaniġġjar individwalizzat dijanjostiku u terapewtiku tal-kondizzjoni psikjatrika.

- L-użu ta’ ViraferonPeg fi tfal u adolexxenti li jkollhom jew fil-passat kellhom kondizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Fost tfal u adolexxenti kkurati b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti

meta mqabbel ma’ pazjenti adulti (2,4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur ta’ wara l-kura li fih ġew segwiti. Bħal fil-każ ta’ pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom effetti avversi psikjatriċi oħra (eż. depressjoni, burdati emozzjonali u ngħas).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw minn sustanzi

Pazjenti infettati b’HCV li jkollhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi (alkoħol, cannabis, eċċ.) ikunu f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi eżistenti minn qabel jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li l-kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il-pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal għal użu ta’ sustanzi oħra għandu jiġi evalwat bir-reqqa u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk ikun meħtieġ, għandu jiġi kkunsidrat approċċ interdixxiplinarju li jinkludi professjonist fil-kura tas-saħħa mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu lill-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li tkun twaqqfet il-kura. Huwa rrakkomandat intervent bikri għal disturbi psikjatriċi u użu ta’ sustanzi li jitfaċċaw mill-ġdid jew li jiżviluppaw.

Tkabbir u żvilupp (tfal u adolexxenti)

Waqt il-kors ta’ terapija li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 snin sa’ 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni. Dejta fit-tul disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata ta’ interferon pegilat/ribavirin tindika ttardjar sostanzjali fit-tkabbir. Tnejn u tletin fil-mija (30/94) tal- individwi wrew tnaqqis ta’ > 15-il percentile fil-percentile tat-tul għall-età 5 snin wara li ntemmet it- terapija (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Evalwazzjoni tal-benefiċċju/riskju skont il-każ fit-tfal

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra r-riżultati dwar is-sigurtà li ġew osservati fi tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Huwa importanti li jkun ikkunsidrat li t-terapija kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir, li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul.

Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza ta’ progressjoni tal-marda (l-aktar fibrożi), mard ieħor li jista’ jkollu influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibli it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. Għalkemm id-dejta hija limitata, ma kienet innotata l-ebda evidenza ta’ effetti fit-tul fuq il-maturazzjoni sesswali fi studju ta’ osservazzjoni b’segwitu ta’ 5 snin.

Ottudazzjoni aktar sinifikanti u koma, inklużi każijiet ta’ enċefalopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, normalment anzjani, ikkurati b’dożi ogħla għall-indikazzjonijiet onkoloġiċi. Filwaqt li dawn l-effetti ġeneralment huma riversibbli, xi wħud mill-pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex irkupraw għal kollox. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ interferon alpha.

Il-pazjenti kollha fl-istudji magħżula li saru dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma ġew inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotip 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Il-linji gwida attwali dwar il-kura għandhom jiġu kkonsultati dwar jekk bijopsija tal- fwied tkunx meħtieġa qabel ma tinbeda l-kura.

Sensittività eċċessiva akuta

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’interferon alfa-2b. Jekk tiżviluppa reazzjoni bħal din waqt il-kura b’ViraferonPeg, waqqaf il-kura u ibda terapija medika xierqa minnufih. Mhux meħtieġ li titwaqqaf il-kura jekk joħroġ xi raxx temporanju.

Sistema kardjovaskulari

Bħalma jiġri b’interferon alfa-2b, pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew li kellhom jew għandhom problemi arritmiċi u li qed jingħataw terapija b’ViraferonPeg, jeħtieġu sorveljanza mill-qrib. Huwa rrakkomandat illi dawk il-pazjenti li għandhom

anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel, jitteħdulhom elettrokardjogrammi tal-qalb qabel kif ukoll waqt il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (l-aktar dawk supraventrikulari) ġeneralment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu li t-terapija b’ViraferonPeg ma titkompliex.

M’hemmx dejta fi tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Insuffiċjenza tal-fwied

ViraferonPeg iżid ir-riskju ta’ dikumpens tal-fwied u mewt f’pazjenti b’ċirrożi. Bħal ma huwa l-każ bl- interferons kollha, waqqaf il-kura b’ViraferonPeg f’pazjenti li jiżviluppaw titwil fil-markaturi tal- koagulazzjoni tad-demm, peress li dawn jistgħu jindikaw mard mhux kumpensat tal-fwied. L-enzimi tal- fwied u l-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib f’pazjenti b’ċirrożi.

Deni

Għalkemm id-deni jista’ jkun assoċjat ma’ sindrome bħal tal-influwenza li ġie rrappurtat b’mod komuni waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħra ta’ deni persistenti għandhom jiġu esklużi.

Idratazzjoni

Idratazzjoni xierqa għandha tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jingħataw terapija b’ViraferonPeg peress li pressjoni baxxa konnessa ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti kkurati b’alfa interferons. Is- sostituzzjoni tal-fluwidi tista’ tkun meħtieġa.

Bidliet fil-pulmun

F’każijiet rari f’pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’interferon alfa, ġew osservati infiltrazzjonijiet fil- pulmun, infjammazzjoni tal-pulmun u pnewmonja, li xi drabi wasslu għall-mewt. Kull pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi respiratorji oħra għandu jsirlu X-ray ta’ sidru. Jekk l-X- ray tas-sider juri xi infiltrazzjoni fil-pulmun jew jekk hemm xi evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal- pulmun, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib u, jekk meħtieġ, għandu jitwaqqaflu l-interferon alfa. It-twaqqif fil-pront tal-għoti ta’ interferon alpha u kura b’kortikosterojdi jidhru illi huma assoċjati mal- fejqan tal-avvenimenti avversi fil-pulmun.

Mard awtoimmuni

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni ġie rrappurtat waqt il-kura b’alfa interferons. Pazjenti li huma predisposti li jiżviluppaw disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati bir-reqqa, u l- benefiċċju-riskju tal-kura b’interferon jekk din titkompla għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Bidliet fit-tirojde u sezzjoni 4.8).

Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura kontra l-virus għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Bidliet okulari

Disturbi oftalmoloġiċi, li jinkludu emorraġiji fir-retina, tnixxijiet mir-retina, distakk tar-retina bi tnixxija, kif ukoll okklużjoni ta’ arterja jew vina tar-retina ġew irrappurtati f’każijiet rari wara kura b’alfa interferons (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom jagħmlu eżami tal-għajnejn bħala linja bażi. Kwalunkwe pazjent illi jilmenta b’sintomi f’għajnejh, li jinkludu telf fiċ-ċarezza tal-vista jew tal-kamp viżiv, għandu jiġi eżaminat mill-ewwel u b’mod komplet f’għajnejh. Huwa rrakkomandat illi jsiru eżamijiet tal-għajnejn kull tant żmien waqt it-terapija b’ViraferonPeg, l-aktar f’dawk il-pazjenti b’disturbi illi jistgħu jkunu konnessi ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus jew pressjoni għolja. F’pazjenti illi jiżviluppaw disturbi f’għajnejhom, jew li d-disturbi f’għajnejhom imorru għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra li ViraferonPeg jitwaqqaf.

Bidliet fit-tirojde

Mhux ta’ spiss, pazjenti adulti kkurati għal epatite Ċ kronika b’interferon alfa żviluppaw anormalitajiet fit-tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Madwar 21% tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’ViraferonPeg/ribavirin żviluppaw żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - thyroid stimulating hormone). Madwar 2% oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan-normali. Qabel tinbeda t-terapija b’ViraferonPeg, il-livelli tat-TSH għandhom jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità

tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi ikkurata b’terapija konvenzjonali. Wieħed għandu jkejjel il-livelli tat-TSH jekk, matul il-kors tat-terapija, pazjent jiżviluppa sintomi li huma konsistenti ma’ possibiltà ta’ disfunzjoni tat-tirojde. Jekk ikun hemm disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’ViraferonPeg tista’ titkompla jekk il-livelli tat-TSH jinżammu fil-livell normali permezz tal-mediċina. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Disturbi fil-metaboliżmu

Ġew osservati ipertrigliċeridemija u żjieda fl-ipertrigliċeridemija, kultant severa. Għalhekk huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-livelli tal-lipidi.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika

Pazjenti li għandhom ukoll l-infezzjoni tal-HIV u li qed jingħataw Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy) jista’ jkollhom riskju akbar illi jiżviluppaw aċidożi lattika. Wieħed għandu joqgħod attent meta jżid ViraferonPeg u ribavirin ma’ terapija HAART (ara l- SmPC ta’ ribavirin).

Dikumpens epatiku f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li jkollhom ċirrożi avvanzata

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART jista’ jkollhom riskju akbar ta’ dikumpens epatiku u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’alfa interferons waħedhom jew flimkien ma’ ribavrin tista’ żżid ir-riskju f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti. Fatturi oħrajn fil-linja bażi f’pazjenti infettati fl-istess ħin li jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju ogħla ta’ dikumpens epatiku jinkludu kura b’didanosine u konċentrazzjoni għolja ta’ bilirubina fis-serum.

Pazjenti infettati fl-istess ħin li qed jirċievu kemm kura antiretrovrali (ARV - antiretroviral) kif ukoll kura kontra l-epatite għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib, b’evalwazzjoni tal-punteġġ Child-Pugh tagħhom waqt il-kura. Pazjenti li javvanzaw għal dikumpens epatiku għandu jkollhom il-kura tagħhom kontra l- epatite mwaqqfa mill-ewwel u l-kura ARV evalwata mill-ġdid.

Anormalitajiet ematoloġiċi f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin

F’pazjenti li jkollhom fl-istess ħin HCV/HIV li jkunu qed jirċievu kura b’peginterferon alfa-2b/ribavirin u HAART jista’ jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw anormalitajiet ematoloġiċi (bħal newtropenija, tromboċitopenija u anemija) meta mqabbla ma’ pazjenti infettati b’HCV waħdu. Għalkemm il-parti l- kbira tagħhom jistgħu jkunu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża, monitoraġġ mill-qrib ta’ parametri ematoloġiċi għandu jsir f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.2 u hawn taħt “Testijiet tal- Laboratorju” u sezzjoni 4.8).

Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg u ribavrin u b’zidovudine għandhom riskju akbar li jiżviluppaw anemija u għalhekk l-użu fl-istess ħin ta’ din il-kombinazzjoni ma’ zidovudine mhux irrakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’għadd baxx ta’ CD4

F’pazjenti li jkollhom fl-istess ħin HCV/HIV, dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà (N=25) hija disponibbli f’individwi b’għadd ta’ CD4 anqas minn 200 ċellula/µl. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’għadd baxx ta’ CD4.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPCs rispettivi tal-prodotti mediċinali antiretrovirali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija HCV għal għarfien u mmaniġġjar tat-tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l- potenzjal li jista’ jkun hemm tossiċitajiet f’daqqa b’ViraferonPeg u ribavirin.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti infettati fl-istess ħin bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti infettati fl-istess ħin bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u tal-ħanek

Disturbi tas-snien u tal-ħanek, li jistgħu jwasslu għal telf ta’ snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg u ribavirin f’terapija kombinata. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis- snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura għal tul ta’ żmien bil-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal visti regolari tas-snien. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk jiġri hekk, għandhom jingħataw parir sabiex ilaħalħu ħalqhom sew wara.

Pazjenti li jirċievu trapjanti ta’ organi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ViraferonPeg waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin għall-kura ta’ epatite Ċ f’pazjenti li jkunu rċivew trapjant tal-fwied jew ta’ xi organu ieħor ma ġewx studjati. Dejta preliminari tindika li terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ żieda fir-rata ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Oħrajn

Minħabba rapporti li interferon alpha jista’ jħarrax il-mard tal-psorjasi u tas-sarkojdożi li kienu jeżisti minn qabel, l-użu ta’ ViraferonPeg f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi huwa rrakkomandat biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Testijiet tal-laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard, kimika tad-demm u test tal-funzjoni tat-tirojde għandhom isiru fil-pazjenti kollha qabel ma tinbdilhom it-terapija. Riżultati aċċettabbli fil-linja bażi li jistgħu jkunu kkunsidrati bħala linja gwida qabel ma tinbeda t-terapija b’ViraferonPeg huma:

 

Plejtlits

100,000/mm3

 

Għadd ta’ newtrofili

1.500/mm3

 

Livell ta’ TSH

għandu jkun fil-limiti normali

L-evalwazzjonijiet tal-laboratorju għandhom isiru f’ġimgħat 2 u 4 tat-terapija, u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem skont kif ikun klinikament xieraq. HCV-RNA għandu jitkejjel perjodikament waqt il- kura (ara sezzjoni 4.2).

Monoterapija ta’ manteniment fuq perjodu twil ta’ żmien

Fi studju kliniku ntwera li peginterferon alfa-2b f’doża baxxa (0,5 μg/kg/ġimgħa) mhuwiex effettiv waħdu bħala terapija ta’ manteniment fuq perjodu twil ta’ żmien (għal tul ta’ żmien medju ta’ 2,5 snin) għall- prevenzjoni tal-progressjoni tal-marda f’dawk b’ċirrożi kkumpensata li ma rrispondewx għall-kura. Ma kien osservat l-ebda effett statistikament sinifikanti fuq iż-żmien sal-iżvilupp tal-ewwel avveniment kliniku (dikumpens tal-fwied, karċinoma epatoċellulari, mewt u/jew trapjant tal-fwied) meta mqabbel ma’ nuqqas ta’ kura. Għalhekk ViraferonPeg m’għandux jintuża waħdu bħala terapija ta’ manteniment għal perijodu twil ta’ żmien.

Tagħrif importanti dwar xi wħud mis-sustanzi ta’ ViraferonPeg

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium f’kull 0,7 ml, i.e. huwa essenzjalment “mingħajr sodium”.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Telbivudine

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SmPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni ma’ interferons għall-kura tal-epatite B

kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Methadone

F’pazjenti b’epatite Ċ kronika li kienu fuq terapija stabbli ta’ manteniment b’methadone u li qatt ma kienu ħadu peginterferon alfa-2b qabel, iż-żieda ta’ 1.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa ta’ ViraferonPeg minn taħt il- ġilda għal 4 ġimgħat żiedet l-AUC ta’ R-methadone b’madwar 15% (95% Cl għall-istima tal-proporzjon tal-AUC 103 – 128%). Is-sinifikat kliniku ta’ dan ir-riżultat mhux magħruf; madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu ssorveljati għal sinjali u sintomi ta’ żieda fl-effett sedattiv, kif ukoll għal tnaqqis respiratorju. L-aktar f’pazjenti fuq doża għolja ta’ methadone, ir-riskju ta’ titwil ta’ QTc għandu jiġi kkunsidrat.

Effett ta’ Peginterferon alfa-2b fuq Mediċini Li Jingħataw Fl-Istess Ħin

L-interazzjoni potenzjali ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) fuq substrati ta’ enzimi metaboliċi ġiet ivvalutata fi studji farmakoloġiċi kliniċi bi 3 dożi multipli. F’dawn l-istudji, l-effetti ta’ skemi ta’ dożi multipli ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) ġew investigati f’individwi b’Epatite C

(1.5 mcg/ġimgħa) jew fuq individwi b’saħħithom (1 mcg/ġimgħa jew 3 mcg/ġimgħa) (Tabella 4). Ma kinitx osservata interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) u tolbutamide, midazolam jew dapsone; u għalhekk, ma huwa meħtieġ ebda aġġustament fid-doża meta peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) jingħata ma’ mediċini li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP2C9, CYP3A4 u N-acetyltransferase. L-għoti flimkien ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) mal-kaffeina jew ma’ desipramine żied moderatament l-espożizzjoni tal- kaffeina u ta’ desipramine. Meta l-pazjenti jingħataw ViraferonPeg ma’ mediċini li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP1A2 jew ta’ CYP2D6, l-estent tat-tnaqqis fl-attività taċ-ċitokromju P 450 mhuwiex probabbli li jkollu impatt kliniku, ħlief ma’ mediċini li għandhom marġni terapewtiku dejjaq

(Tabella 5).

Tabella 4

Effett ta’ Peginterferon alfa-2b fuq Mediċini Li Jingħataw Fl-Istess Ħin

 

 

 

 

Proporzjon tal-Medja

 

 

 

 

Ġeometrika (Proporzjoni

Mediċina Li

 

Doża ta’

Popolazzjoni tal-

bi/mingħajr peginterferon

Tingħata Fl-Istess

peginterferon

Istudju

alfa-2b)

 

Ħin

 

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Kaffeina

 

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.39

1.02

(substrat ta’ CYP1A2)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(1.27, 1.51)

(0.95, 1.09)

 

 

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.18

1.12

 

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(1.07, 1.31)

(1.05, 1.19)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.36

1.16

 

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.25, 1.49)

(1.10, 1.24)

 

 

 

(N=13)

 

 

Tolbutamide

 

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.1#

NA

(substrat ta’ CYP2C9)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.94, 1.28)

 

 

 

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.90#

NA

 

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(0.81, 1.00)

 

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.95

0.99

 

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(0.89, 1.01)

(0.92, 1.07)

 

 

 

(N=13)

 

 

Dextromethorphan

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.96##

NA

hydrobromide

 

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.73, 1.26)

 

(substrat ta’ CYP2D6

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-Medja

 

 

 

Ġeometrika (Proporzjoni

Mediċina Li

Doża ta’

Popolazzjoni tal-

bi/mingħajr peginterferon

Tingħata Fl-Istess

peginterferon

Istudju

alfa-2b)

 

Ħin

alfa-2b

 

AUC

Cmax

u ta’ CYP3A)

 

 

(90% CI)

(90% CI)

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

2.03#

NA

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(1.55, 2.67)

 

 

 

(N=24)

 

 

Desipramine

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.30

1.08

(substrat ta’ CYP2D6)

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.18, 1.43)

(1.00, 1.16)

 

 

(N=13)

 

 

Midazolam

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.07

1.12

(substrat ta’ CYP3A4)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.91, 1.25)

(0.94, 1.33)

 

 

Kronika (N=24)

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.07

1.33

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(0.99, 1.16)

(1.15, 1.53)

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.18

1.24

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.06, 1.32)

(1.07, 1.43)

 

 

(N=13)

 

 

Dapsone

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.05

1.03

(substrat ta’ N-

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(1.02, 1.08)

(1.00, 1.06)

acetyltransferase)

 

Kronika (N=24)

 

 

# Ikkalkulat minn data dwar l-awrina miġbura fuq intervall ta’ 48 siegħa ## Ikkalkulat minn data dwar l-awrina miġbura fuq intervall ta’ 24 siegħa

Tabella 5 Prekawzjonijiet għall-għoti flimkien (ViraferonPeg għandu jingħata b’kawtela meta jingħata flimkien mal-mediċini li ġejjin)

Mediċini

Sinjali, Sintomi, u Kura

Mekkaniżmu u Fatturi ta’ Riskju

Theophylline

L-għoti flimkien ta’ theophylline

Il-metaboliżmu ta’ theophylline

 

mal-prodott (ViraferonPeg) jista’

jitrażżan permezz tal-azzjoni

 

jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

inibitorja tal-prodott

 

theophylline fid-demm. Huwa

(ViraferonPeg) fuq CYP1A2.

 

rrakkomandat li l-għoti flimkien ta’

 

 

theophylline mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg) isir b’kawtela.

 

 

Għandha ssir referenza għall-fuljetti

 

 

inseriti fil-pakkett ta’ theophylline

 

 

meta jingħata flimkien mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg)

 

Thioridazine

L-għoti flimkien ta’ thioridazine

Il-metaboliżmu ta’ thioridazine

 

mal-prodott (ViraferonPeg) jista’

jitrażżan permezz tal-azzjoni

 

jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

inibitorja tal-prodott

 

thioridazine fid-demm. Huwa

(ViraferonPeg) fuq CYP2D6.

 

rrakkomandat li l-għoti flimkien ta’

 

 

thioridazine mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg) isir b’kawtela.

 

 

Għandha ssir referenza għall-fuljetti

 

 

inseriti fil-pakkett ta’ thioridazine

 

 

meta jingħata flimkien mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg)

 

Mediċini

Sinjali, Sintomi, u Kura

Mekkaniżmu u Fatturi ta’ Riskju

Theophylline,

Ġew irrapportati żidiet fil-

Il-metaboliżmu ta’ mediċini oħra

Antipyrine,

konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-

fil-fwied jista’ jitrażżan.

Warfarina

mediċini fid-demm meta jingħataw

 

 

flimkien ma’ preparazzjonijiet oħra

 

 

ta’ interferon u għalhekk għandha

 

 

tingħata attenzjoni.

 

Zidovudine

Meta jingħata flimkien ma’

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

 

preparazzjonijiet oħra ta’ interferon,

mhuwiex magħruf, iżda huwa

 

jista’ jkun hemm effett soppressiv

meqjus li ż-żewġ mediċini

 

aktar qawwi fuq il-funzjoni tal-

għandhom effetti depressivi fuq il-

 

mudullun u jista’ jkun hemm

mudullun.

 

aggravar tat-tnaqqis fiċ-ċelluli tad-

 

 

demm bħal tnaqqis fiċ-ċelluli tad-

 

 

demm bojod.

 

Terapija

Meta jingħata flimkien ma’

Huwa meqjus li jistgħu jiġu

immunosoppressiva

preparazzjonijiet oħra ta’ interferon,

kkawżati reazzjonijiet ta’ rifjut tat-

 

l-effett ta’ terapija

trapjant.

 

immunosoppressiva jista’

 

 

jiddgħajjef f’pazjenti bi trapjanti

 

 

(tal-kliewi, tal-mudullun, eċċ).

 

Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakokinetiċi bejn ViraferonPeg u ribavirin fi studju farmakokinetiku fejn ingħataw ħafna dożi.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Analogi ta’ nucleoside

L-użu ta’ analogi ta’ nucleoside waħedhom jew flimkien ma’ nucleosides oħra, wassal għal aċidożi lattika. Farmakoloġikament, ribavirin iżid il-metaboliti fosforilati ta’ purine nucleosides in vitro. Din l- attività tista’ żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika kkaġunata minn analogi ta’ purine nucleosides (eż. didanosine jew abacavir). L-użu fl-istess ħin ta’ ribavirin u didanosine mhux irrakkomandat. Rapporti ta’ tossiċità mitokondrijali, l-aktar aċidożi lattika u pankreatite, ftit minnhom fatali, kienu rrappurtati (ara l- SmPC ta’ ribavirin).

Kien irrappurtat li l-anemija ħraxet minħabba ribavirin meta zidovudine ikun parti mill-kors li jintuża għall-kura tal-HIV għalkemm il-mekkaniżmu eżatt għad irid jiġi ċċarat. L-użu ta’ ribavirin flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat minħabba żieda fir-riskju ta’ anemija (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi kkunsidrat li zidovudine jiġi sostitwit f’kors ta’ kura antiretrovirali (ART - anti-retroviral treatment) kombinata jekk dan ikun diġà qed jingħata. Dan ikun importanti b’mod partikolari f’pazjenti li fil-passat kellhom anemija kkawżata minn zidovudine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

L-użu ta’ ViraferonPeg f’nisa fertili huwa rrakkomandat biss meta jkunu qed jużaw metodi ta’ kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Għandha tittieħed kawtela estrema sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew fis-sieħba ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal 4 xhur wara li tkun intemmet il-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara li tkun intemmet il-kura (ara l-SmPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Interferon alfa-2b wera li kellu effett abortiv fi primati. X’aktarx li ViraferonPeg ukoll jikkawża dan l-effett.

Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. ViraferonPeg għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il- benefiċċju li jista’ jkun hemm jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala, għalhekk it-terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem. Peress li jista’ jkun hemm reazzjonijiet avversi fi trabi li jkunu qed jieħdu l-ħalib tas-sider, it-treddigħ għandu jieqaf qabel tibda l-kura.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effetti possibbli ta’ kura b’ViraferonPeg fuq il-fertilità fl- irġiel jew in-nisa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jiżviluppaw għeja, ħedla jew konfużjoni matul il-kura b’ViraferonPeg huma mwissija sabiex jevitaw li jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Adulti

Terapija bi tliet mediċini

Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini u monoterapija Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni relatati mal-kura rrappurtati waqt provi kliniċi b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin fl-adulti, li dehru f’aktar minn nofs l-individwi li kienu qed jieħdu sehem fl- istudju, kienu għeja, uġigħ ta’ ras, u reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati f’aktar minn 25% tal-individwi kienu jinkludu nawsja, tertir ta’ bard, insomnja, anemija, deni, mijalġja, astenja, uġigħ, alopeċja, anoressija, telf ta’ piż, depressjoni, raxx u irritabilità. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod frekwenti kienu fil-parti l-kbira tagħhom ħfief sa moderati fis-severità tagħhom u setgħu jiġu mmaniġġjati mingħajr ma kien hemm bżonn li jinbidlu d- dożi jew titwaqqaf it-terapija. Għeja, alopeċja, ħakk, nawsja, anoressija, telf ta’ piż, irritabilità u insomnja jseħħu b’rata ferm aktar baxxa f’pazjenti kkurati b’ViraferonPeg bħala monoterapija meta mqabbel ma’ dawk ikkurati b’terapija kkombinata (ara Tabella 6).

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin relatati mal-kura kienu rrappurtati fl-adulti fi provi kliniċi jew waqt is- sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’peginterferon alfa-2b, inkluża monoterapija b’ViraferonPeg jew ViraferonPeg/ribavirin. Dawn ir-reazzjonijiet huma elenkati f’Tabella 6 skont il- klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza (komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 6

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-adulti fil-provi kliniċi jew minn sorveljenza

 

ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’peginterferon alfa-2b, inkluż

 

monoterapija b’ViraferonPeg jew ViraferonPeg + ribavirin

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali*, farinġite*

 

 

 

Komuni:

 

Infezzjoni kkawżata minn batterja (inkluża sepsi), infezzjoni

 

 

kkawżata minn fungu, influwenza, infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

passaġġ tan-nifs, bronkite, herpes simplex, sinożite, otitis media,

 

 

rinite

Mhux komuni:

 

Infezzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, infezzjoni fin-naħa

 

 

t’isfel tal-passaġġ tan-nifs

Mhux magħruf:

 

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti infettati fl-istess ħin

 

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Anemija emolitika, lewkopenija, tromboċitopenija, limfadenopatija

 

 

 

Rari ħafna:

 

Anemija alpastika

Mhux magħruf:

 

Aplasija taċ-ċelluli ħomor pura

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni:

 

Sensittività eċċessiva għall-mediċina

Rari

 

Sarkojdożi

 

 

 

Mhux magħruf:

 

Reazzjonijiet akuti ta’ sensittività eċċessiva inkluża anġjoedima,

 

 

anafilassi u reazzjonijiet anafilattiċi inklużi xokk anafilattiku,

 

 

purpura tromboċitopenika idjopatika, purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika, lupus eritematuż sistemiku

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni:

 

Ipotirojdiżmu, ipertirojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipokalċemija, iperuriċemija, deidratazzjoni, żieda fl-aptit

Mhux komuni:

 

Dijabete mellitus, ipertrigliċeridemija

Rari:

 

Ketoaċidożi dijabetika

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna:

 

Depressjoni, ansjetà*, burdati emozzjonali *, telf tal-

 

 

konċentrazzjoni, insomnja

Komuni:

 

Imġiba aggressiva, aġitazzjoni, rabja, burdata tinbidel, imġiba

 

 

mhux normali, nervi, disturbi fl-irqad, nuqqas fil-libido, apatija,

 

 

ħolm mhux normali, biki

Mhux komuni:

 

Suwiċidju, attentat ta’ suwiċidju, ħsibijiet dwar suwiċidju, psikożi,

 

 

alluċinazzjoni, attakk ta’ paniku

 

 

 

Rari:

 

Disturbi bipolari

Mhux magħruf:

 

Ħsibijiet dwar omiċidju, manija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

 

Amnesija, indeboliment tal-memorja, sinkope, emigranja, atassja,

 

 

konfużjoni, nevralġija, parestesija, ipoestesija, iperestesija,

 

 

ipertonija, ngħas, disturbi fl-attenzjoni, rogħda, tibdil fis-sens tat-

 

 

togħma

Mhux komuni:

 

Newropatija, newropatija periferali

 

 

 

Rari:

 

Konvulżjoni

Rari ħafna:

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

 

enċefalopatija

Mhux magħruf:

Paralisi fil-wiċċ, mononewropatiji

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Disturbi fil-vista, vista mċajpra, fotofobija, konġuntivite,

 

irritazzjoni fl-għajn, disturbi fil-glandola tad-dmugħ, uġigħ fl-

 

għajnejn, għajn xotta

 

 

Mhux komuni:

Tnixxija mir-retina

Rari:

Telf taċ-ċarezza viżiva jew firxa tal-viżjoni, emorraġija tar-retina,

 

retinopatija, okklużjoni ta’ arterja tar-retina, okklużjoni ta’ vina tar-

 

retina, nevrite ottika, papilloedima, edima fil-makula

Mhux magħruf:

Distakk tar-retina bi tnixxija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Nuqqas/telf tas-smigħ, tisfir fil-widnejn, vertigo

Mhux komuni:

Uġigħ fil-widna

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku

Rari:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, kardjomijopatija, arritmija,

 

perikardite

 

 

Rari ħafna:

Iskemija kardijaka

Mhux magħruf

Effużjoni perikardijaka

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja, fwawar

Rari:

Vaskulite

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Qtugħ ta’ nifs*, sogħla*

Komuni:

Disfonja, epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni tal-passaġġ

 

tan-nifs, konġestjoni tas-sinus, konġestjoni tal-imnieħer, rinoreja,

 

żieda fit-tnixxija mill-parti ta’ fuq tal-passaġġ tan-nifs, uġigħ fil-

 

farinġi u fil-larinġi

Rari ħafna:

Mard tal-interstizzju tal-pulmun

Mhux magħruf:

Fibrożi pulmonari, pressjoni arterjali pulmonari għolja#

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar*, dardir, uġigħ fl-addome, dijarea, ħalq xott*

Komuni:

Dispepsja, marda ta’ rifluss gastroesofagali, stomatite, ulċera fil-

 

ħalq, glossodinja, fsada mill-ħanek, stitikezza, gass, murliti, kelite,

 

nefħa fl-addome, ġinġivite, glossite, disturb fis-snien

Mhux komuni:

Pankreatite, uġigħ fil-ħalq

Rari:

Kolite iskemika

Rari ħafna:

Kolite ulċerattiva

Mhux magħruf

Pigmentazzjoni fl-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Iperbilirubinimja, epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*

Komuni:

Psorjasi, reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari,

 

dermatite, raxx eritematuż, ekżema, issir għarqan bil-lejl,

 

iperidrożi, akne, furunkolite, eritema, urtikarja, għamla tax-xagħar

 

mhux normali, disturbi fid-dwiefer

Rari:

Sarkojdożi tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi tossika tal-epidermide,

 

eritema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite, uġigħ fid-dahar, spażmi muskolari, uġigħ fl-estremità

Mhux komuni:

Uġigħ fl-għadam, dgħufija fil-muskoli

Rari:

Rabdomijolisi, mijosite, artrite rewmatika

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Frekwenza tal-awrina, żieda fl-awrina, anormalità fl-awrina

Rari:

Indeboliment renali, insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:Ma jkunx hemm mestrwazzjoni, uġigħ fis-sider, uġigħ tal- mestrwazzjoni, disturb mestrwali, disturbi fl-ovarji, disturbi fil- vaġina, disfunzjoni sesswali, infjammazzjoni fil-prostata, disfunzjoni tal-erezzjoni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, infjammazzjoni fis-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, astenja, irritabilità, tertir ta’

 

bard, deni, marda tixbaħ lill-influwenza, uġigħ

 

 

Komuni:

Uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider, uġigħ fis-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni, tħossok ma tiflaħx, edima fil-wiċċ, edima periferali,

 

tħossok mhux normali, għatx

Rari:

Nekrosi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-piż

*Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu komuni (≥1/100 sa < 1/10) fi provi kliniċi f’pazjenti kkurati b’monoterapija b’ViraferonPeg.

#Tikketta tal-klassi għall-prodotti ta’ interferon, ara hawn taħt “Pressjoni arterjali pulmonari għolja”.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula fl-adulti

Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ newtropenija u tromboċitopenija kienu ħfief (Gradi ta’ WHO 1 jew 2). Kien hemm xi każijiet ta’ newtropenija aktar severa f’pazjenti li ġew ikkurati bid-dożi rrakkomandati ta’ ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (Gradi ta’ WHO 3 : 39 minn 186 [21 %]; u gradi ta’ WHO 4: 13 minn 186 [7 %]).

Fi prova klinika, madwar 1,2% tal-pazjenti li kienu kkurati b’ViraferonPeg jew interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin irrappurtaw avvenimenti psikjatriċi li kienu ta’ periklu għall-ħajja waqt il-kura. Dawn l- avvenimenti kienu jinkludu ħsibijiet dwar suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju (ara sezzjoni 4.4).

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS - cardiovascular), l-aktar arritmija, dehru li kienu korrelati l-aktar ma’ mard CVS li kien jeżisti minn qabel u terapija b’sustanzi kardjotossiċi fil-passat (ara sezzjoni 4.4). Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli wara t-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti mingħajr evidenza preċedenti ta’ mard kardijaku.

Ġew irrapportati każijiet ta’ pressjoni arterjali pulmonari għolja (PAH) bi prodotti li fihom interferon alfa, b’mod partikolari f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall-PAH (bħal pressjoni portali għolja, infezzjoni tal-HIV, ċirrożi). Ġew irrapportati avvenimenti f’diversi punti ta’ żmien, ġeneralment diversi xhur wara l-bidu tal-kura b’interferon alfa.

Disturbi fl-għajnejn li ġew irrappurtati b’mod rari b’alfa interferons jinkludu retinopatija (inkluż edima makulari), emorraġiji fir-retina, okklużjoni ta’ arterja jew vina tar-retina, tnixxijiet fir-retina, tnaqqis fiċ-ċarezza tal-vista jew fil-kamp viżiv, nevrite ottika, u papilloedima (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà wiesa’ ta’ disturbi awtoimmuni jew li jseħħu permezz tas-sistema immuni ġew irrappurtati b’alfa interferons, inkluż disturbi tat-tirojde, lupus eritematuż sistemiku, artrite rewmatojde (ġdida jew aggravata), pupura tromboċitopenika idjopatika u trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji u sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin, effetti mhux mixtieqa oħra (li ma kinux irrappurtati f’pazjenti b’infezzjoni waħda) li kienu rrappurtati fl-istudji akbar bi frekwenza ta’ > 5% kienu: kandidajasi orali (14%), lipodistrofija akkwistata (13%), tnaqqis fil- limfoċiti CD4 (8%), tnaqqis fl-aptit (8%), żieda tal-gamma-glutamyltransferase (9%), uġigħ fid-dahar (5%), żieda tal-amylase fid-demm (6%), żieda tal-lactic acid fid-demm (5%), epatite ċitolitika (6%), żieda tal-lipase (6%) u wġigħ fir-riġel/driegħ (6%).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Tossiċità mitokondrijali

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika kienu rrappurtati f’pazjenti pożittivi għall-HIV li kienu qed jirċievu kors ta’ NRTI u ribavirin assoċjat għall-infezzjoni fl-istess ħin b’HCV (ara sezzjoni 4.4).

Valuri tal-laboratorju għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Għalkemm tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ newtropenija, tromboċitopenija u anemija seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV, il-parti l-kbira setgħu jkunu mmaniġġjati b’tibdil fid-doża u rari kellhom bżonn iwaqqfu l-kura aktar kmieni (ara sezzjoni 4.4). Anormalitajiet ematoloġiċi kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. Fi Studju 1 (ara sezzjoni 5.1), tnaqqis fil-livelli tal-għadd assolut tan-newtrofili taħt il-500 ċellula/mm3 ġie osservat f’4% (8/194) tal-pazjenti u tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits taħt 50,000/mm3 ġie osservat f’4% (8/194) tal-pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Anemija (emoglobina < 9,4g/dl) kienet irrappurtata fi 12% (23/194) tal-pazjenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin.

Tnaqqis fil-limfoċiti CD4

Kura b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-għadd assolut ta’ ċelluli CD4+ fl-ewwel 4 ġimgħat mingħajr tnaqqis fil-perċentwali taċ-ċelluli CD4+. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien riversibbli mat-tnaqqis tad-doża jew twaqqif tat-terapija. L-użu ta’ ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin ma kellux impatt negattiv li jidher fuq il-kontroll ta’ viremija bl-HIV waqt it- terapija jew fiż-żmien ta’ follow-up. Hemm dejta limitata disponibbli dwar is-sigurtà (N=25) f’pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’għadd ta’ ċelluli CD4+ < 200/µl (ara sezzjoni 4.4).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC rispettiv tal-prodotti antiretrovirali mediċinali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija għall-HCV għall-għarfien u l-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l-potenzjal li jista’ jkun hemm l-istess tossiċitajiet b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi prova klinika b’107 pazjent tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 17-il sena) ikkurati b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg u ribavirin, bidliet fid-doża kienu meħtieġa f’25% tal-pazjenti, l-aktar komuni minħabba anemija, newtropenija jew telf tal-piż. B’mod ġenerali, il-profil tar-reazzjonijiet avversi fit- tfal u l-adolexxenti kien simili għal dak li ġie osservat fl-adulti, għalkemm hemm tħassib marbut mal- grupp pedjatriku dwar l-inibizzjoni tat-tkabbir. Waqt terapija kombinata għal sa 48 ġimgħa b’ViraferonPeg u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit- tul (ara sezzjoni 4.4). Telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni ħafna waqt il-kura (fit-tmiem tal-kura, tnaqqis medju mil-linja bażi fil-percentiles tal-piż u tat-tul kien ta’ 15-il percentile u 8 percentiles, rispettivament) u l-veloċità tat-tkabbir ġiet inibita (< tielet percentile f’70 % tal-pazjenti).

Fi tmiem l-24 ġimgħa ta’ follow-up wara l-kura, it-tnaqqis medju mil-linja bażi tal-percentiles tal-piż u tat- tul kienu għadhom ta’ 3 percentiles u 7 percentiles, rispettivament, u 20 % tat-tfal baqa’ jkollhom inibizzjoni tat-tkabbir (veloċità ta’ tkabbir < tielet percentile). Erbgħa u disgħin minn 107 itfal kienu rreġistrati fil-prova ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin. L-effetti fuq it-tkabbir kienu inqas f’dawk l-individwi kkurati għal 24 ġimgħa milli f’dawk ikkurati għal 48 ġimgħa. Minn qabel il-kura sat-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul fost tfal ikkurati għal 24 jew 48 ġimgħa, il-percentiles tat-tul għall-età naqsu b’1,3 u

9,0 percentiles, rispettivament. Erbgħa u għoxrin fil-mija tal-individwi (11/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 40% tal-individwi (19/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kellhom tnaqqis ta’ > 15-il percentile fit-tul għall-età minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin meta mqabbel mal-percentile fil-linja bażi ta’ qabel il-kura. Ħdax fil-mija tal-individwi (5/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 13% tal-individwi (6/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kien osservat li kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile tat-tul għall-età mil-linja bażi ta’ qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin. Għall-piż, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-percentiles tal-piż għall-età naqsu b’1,3 u 5,5 percentiles fost individwi kkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Għall-BMI, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-percentiles tal-BMI għall-età naqsu b’1,8 u 7,5 percentiles fost individwi kkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Tnaqqis fil-percentile tat-tul medju wara sena waħda ta’ segwitu fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal qabel l-età tal-pubertà. It-tnaqqis fil-punteġġi Z tat-tul, piż u BMI osservat waqt il-fażi ta’ kura mqabbel ma’ popolazzjoni normattiva ma rkuprax għalkollox fit-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul għal tfal ikkurati b’48 ġimgħa ta’ terapija (ara sezzjoni 4.4).

Fil-fażi ta’ kura ta’ dan l-istudju, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni fl-individwi kollha kienu deni (80%), uġigħ ta’ ras (62%), newtropenija (33%), għeja (30%), anoressija (29%) u eritema fis-sit tal- injezzjoni (29%). Individwu wieħed biss waqqaf it-terapija minħabba reazzjoni avversa (tromboċitopenija). Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-istudju kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. Reazzjonijiet avversi severi kienu rrappurtati f’7 % (8/107) tal- individwi kollha u kienu jinkludu wġigħ fis-sit tal-injezzjoni (1 %), uġigħ fl-estermitajiet (1 %), uġigħ ta’ ras (1 %), newtropenija (1 %) u deni (4 %). Reazzjonijiet avversi importanti li seħħew f’din il- popolazzjoni ta’ pazjenti minħabba l-kura kienu nervi (8%), aggressjoni (3%), rabja (2%), depressjoni/burdata depressa (4%) u ipotirojdiżmu (3%) u 5 individwi rċivew kura b’levothyroxine għal ipotirodjiżmu/TSH għoli.

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin marbutin mal-kura kienu rrappurtati fl-istudju f’pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Dawn ir-reazzjonijiet huma elenkati f’Tabella 7 skont il- klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza (komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 7 Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni u mhux komuni fil- prova klinika f’pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni:

Infezzjoni kkawżata minn fungu, influwenza, herpes tal-ħalq, otite medja,

 

farinġite kkawżata minn streptokokki, nażofarinġite, sinożite

Mhux komuni:

Pnewmonja, askarjasi, enterobijasi, herpes zoster, ċellulite, infezzjoni tal-

 

passaġġ tal-awrina, gastroenterite

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

Anemija, lewkopenija, newtropenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni:

Ipotirojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

Anoressija, nuqqas ta’ aptit

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Ħsibijiet dwar suwiċidju§, attentat ta’ suwiċidju§, depressjoni, aggressjoni,

 

burdati emozzjonali , rabja, aġitazzjoni, ansjetà, tibdil fil-burdata,

 

aġitazzjoni, nervi, insomnja

Mhux komuni:

Imġiba mhux normali, burdata depressa, disturb emozzjonali, biża’, ħmar

 

il-lejl

Disturbi fis-sistema nervuża

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

Tibdil fis-sens tat-togħma, sinkope, disturbi fl-attenzjoni, ngħas, irqad batut

 

 

Mhux komuni:

Nevralġija, letarġija, parestesija, ipoestesija, attività psikomotorja

 

eċċessiva, rogħda

Distrubi fl-għajn

 

Komuni:

Uġigħ fl-għajnejn

Mhux komuni:

Emorraġija fil-konġuntiva, ħakk fl-għajnejn, keratite, vista mċajpra, fotofobija

 

 

Distrubi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Vertigo

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Fwawar

Mhux komuni:

Pressjoni baxxa, sfurija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Sogħla, epistassi, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi

 

 

Mhux komuni:

Tħarħir, skumdità fl-imnieħer, rinoreja

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Ugigħ addominali, uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome, rimettar, dardir

Komuni:

Dijarea, stomatite b’afti, kejlożi, ulċeri fil-ħalq, skumdità fl-istonku, uġigħ

 

fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

Dispepsja, ġinġivite

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ġilda xotta

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, ekżema, akne, eritema

 

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, tqaxxir tal-ġilda,

 

disturb tal-pigmentazzjoni, dermatite atopika, il-ġilda titlef il-kulur

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja

Komuni:

Uġigħ muskoluskeletriku, uġigħ fl-estremità, uġigħ fid-dahar

Mhux komuni:

Ġbid tal-muskoli, kontrazzjoni involontarja tal-muskoli

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni:

Proteini fl-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni:

Nisa: Dismenorrea

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Eritema fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, deni, tertir, marda tixbaħ

 

lill-influwenza, astenija, uġigħ, ħass ħażin, irritabilità

 

 

Komuni:

Reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, ħakk fis-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni, raxx fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, ġilda xotta fis-sit mnejn

 

tingħata l-injezzjoni, uġigħ fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, tħoss il-bard

Mhux komuni:

Uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider, uġigħ fil-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir, (tnaqqis fit-tul u/jew fil-piż għall-età)

Komuni:

Ormon li jistimula t-tirojde fid-demm jiżdied, jiżdied it-thyroglobulin

Mhux komuni:

Antikorp kontra t-tirojde pożittiv

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Korriment u avvelenament

Mhux komuni:

Tbenġila

§effett tal-klassi tal-prodotti li fihom interferon-alfa – irrappurtat b’terapija ta’ interferon standard f’pazjenti adulti u pedjatriċi; b’ViraferonPeg irrappurtat f’pazjenti adulti.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula fi tfal u adolexxenti

Ħafna mill-bidliet fil-valuri tal-laboratorju fil-prova klinika b’ViraferonPeg/ribavirin kienu ħfief jew moderati. Tnaqqis tal-emoglobina, ċelluli bojod tad-demm, plejtlits, newtrofili u żieda fil-bilirubina jistgħu jkunu jeħtieġu tnaqqis tad-doża jew twaqqif permanenti tat-terapija (ara sezzjoni 4.2). Filwaqt li bidliet fil-valuri tal-laboratorju ġew osservati f’xi pazjenti kkurati b’ViraferonPeg meta ntuża flimkien ma’ ribavirin fil-prova klinika, il-valuri reġgħu lura għal-livelli tal-linja bażi fi ftit ġimgħat wara li ntemmet it-terapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kienu rrappurtati dożi sa 10,5 darbiet id-doża intenzjonata. L-ogħla doża rrappurtata kuljum hija ta’ 1.200 g f’ġurnata waħda. B’mod ġenerali, l-avvenimenti avversi li dehru f’każijiet ta’ doża eċċessiva li kienu jinvolvu ViraferonPeg huma konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf għal ViraferonPeg; madankollu, is-severità tal-avvenimenti tista’ tiżdied. Metodi standard biex tiżdied l-eliminazzjoni tal- prodott mediċinali, eż. dijalisi, ma ntwerewx li kienu utli. M’hemm l-ebda antidot speċifiku disponibbli għal ViraferonPeg; għalhekk, kura sintomatika u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent huma rrakkomandati f’każijiet ta’ doża eċċessiva. Jekk ikun hemm, it-tobba li jordnawh huma rrakkomandati li jikkonsultaw ċentru tal-kontroll tal-veleni (PCC - poison control centre).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferoni, Kodiċi ATC: L03AB10.

Interferon alfa-2b rikombinanti huwa konjugat b’mod kovalenti ma’ monomethoxy polyethylene glycol bi grad medju ta’ sostituzzjoni ta’ mole wieħed ta’ polimer/mole ta’ proteina. Il-massa molekulari medja hija madwar 31.300 daltons li madwar 19.300 minnhom huma magħmula minn proteina.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Studji in vitro u in vivo jissuġġerixxu li l-attività bijoloġika ta’ ViraferonPeg tinkiseb mill-parti interferon alfa-2b tiegħu.

Interferons jeżerċitaw l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi fuq il-wiċċ taċ- ċellula. Studji b’interferons oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż., xadini tal-ispeċi Rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta dawn ikunu esposti għal interferons tat-tip-1 tal-bniedem.

Ladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jibda sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub illi dan il-proċess, għall-inqas parzjalment, huwa responsabbli għar-risponsi varji fiċ-ċellula għal interferon, inkluż l-impediment tar- replikazzjoni tal-virusis f’ċelluli infettati bil-virus, trażżin tal-proliferazzjoni ta’ ċelluli u attivitajiet immunomodulaturi bħalma huma t-titjib tal-attività fagoċitika ta’ makrofaġi u żjieda fit-ċitotossiċità

speċifika ta’ limfoċiti għal ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet jew l-attivitajiet kollha kemm huma jistgħu jikkontribwixxu għall-effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti jimpedixxi wkoll replikazzjoni tal-virus in vitro u in vivo. Għalkemm il-mod eżatt kif jaħdem interferon alfa-2b rikombinanti kontra l-virus mhux magħruf, jidher illi jbiddel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospita. Din l-azzjoni timpedixxi r-replikazzjoni tal-virus jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virions imnissla ma jkunux jistgħu jitilqu miċ-ċellula.

Effetti farmakodinamiċi

Il-farmakodinamika ta’ ViraferonPeg kienet evalwata fi prova ta’ doża waħda li tiżdied f’individwi b’saħħithom billi ġew eżaminati bidliet fit-temperatura orali, konċentrazzjonijiet ta’ proteini effector bħalma huma neopterin tas-serum u 2’5’-oligoadenylate synthetase (2’5’-OAS), kif ukoll l-għadd ta’ ċelluli bojod u tan-newtrofili. Individwi kkurati b’ViraferonPeg urew żidiet żgħar relatati mad-doża fit-temperatura tal-ġisem. Wara dożi singoli ta’ ViraferonPeg ta’

bejn 0,25 u 2,0 mikrogrammi/kg/ġimgħa, il-konċentrazzjoni ta’ neopterin fis-serum żdiedet b’mod li kien relatat mad-doża. Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u ta’ ċelluli bojod fl-aħħar tar-raba’ ġimgħa kien ikkorrelatat mad-doża ta’ ViraferonPeg.

Effikaċja klinika u sigurtà – Adulti

Terapija bi tliet mediċini b’ViraferonPeg, ribavirin u boceprevir

Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Monoterapija b’ViraferonPeg u terapija b’żewġ mediċini b’ViraferonPeg u ribavirin Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel

Saru żewġ provi pivitali, wieħed (C/I97-010) b’monoterapija b’ViraferonPeg; l-ieħor (C/I98-580) b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika li kienet ikkonfermata b’assaġġ ta’ polymerase chain reaction (PCR) tal-HCV-RNA pożittiv

(> 30 IU/ml), bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika mingħajr kawżi oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis-serum.

Fil-prova ta’ monoterapija b’ViraferonPeg, total ta’ 916-il pazjenti b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu kura qabel kienu kkurati b’ViraferonPeg (0,5, 1,0 jew 1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) għal sena b’perjodu follow-up ta’ sitt xhur. Barra minn hekk, 303 pazjenti rċivew interferon alfa-2b (3 miljun Unità Internazzjonali [MIU - million International Units] tliet darbiet fil-ġimgħa) bħala komparatur. Dan l-istudju wera li ViraferonPeg kien superjuri għal interferon alfa-2b (Tabella 8).

Fil-prova fejn ViraferonPeg intuża f’kombinazzjoni, 1.530 pazjent li qatt ma ħadu kura qabel ingħataw kura għal sena b’wieħed mill-korsijiet ta’ kombinazzjoni li ġejjin:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) + ribavirin (800 mg kuljum), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal xahar segwit minn

0.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal 11-il xahar) + ribavirin (1.000/1.200 mg kuljum), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1.000/1.200 mg kuljum) (n = 505).

F’din il-prova, il-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) u ribavirin kienet, b’mod sinifikattiv, aktar effettiva mill-kombinazjoni ta’ interferon alfa-2b u ribavirin (Tabella 8), l- aktar f’pazjenti infettati b’Ġenotip 1 (Tabella 9). Rispons sostnut kien evalwat skont ir-rata ta’ rispons sitt xhur wara li twaqqfet il-kura.

Il-ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Madankollu ntwera li r-rati ta’ rispons f’din il-prova kienu jiddependu wkoll fuq id-doża ta’ ribavirin li ngħatat flimkien ma’ ViraferonPeg jew interferon alfa-2b. F’dawk il- pazjenti li ngħataw > 10,6 mg/kg ta’ ribavirin (doża ta’ 800 mg f’pazjent tipiku li jiżen 75 kg), minkejja l-ġenotip jew l-ammont virali, ir-rati ta’ rispons kienu, b’mod sinifikattiv, ogħla minn dawk ta’ pazjenti li ngħataw 10,6 mg/kg ta’ ribavirin (Tabella 9), filwaqt illi r-rati ta’ rispons f’pazjenti li ngħataw > 13,2 mg/kg ta’ ribavirin kienu saħansitra ogħla.

Tabella 8 Rispons viroloġiku sostnut (% ta’ pazjenti negattivi għal HCV)

 

 

Monoterapija b’ViraferonPeg

ViraferonPeg + ribavirin

Kors ta’ kura

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1.5/R

P 0.5/R

I/R

Numru ta’ pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons fit-tmiem tal-kura

49%

 

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

Rispons sostnut

23%*

 

25%

18%

 

12%

54%**

47%

47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1.5

ViraferonPeg 1,5

mikrogrammi/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1.0

ViraferonPeg 1,0 mikrogramma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0.5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

 

 

P 1.5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0.5/R

ViraferonPeg (1,5 sa 0.5 mikrogramma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabella 9 Rati ta’ rispons sostnut b’ViraferonPeg + ribavirin (skont id-doża ta’ ribavirin, il- ġenotip u l-ammont virali)

Ġenotip ta’ HCV

Doża ta’

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

Rebetol

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Il-Ġenotipi kollha

Kollha

54%

 

47%

47%

 

 

10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Ġenotip 1

 

Kollha

42%

 

34%

33%

 

 

10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Ġenotip 1

 

Kollha

73%

 

51%

45%

600,000 IU/ml

10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Ġenotip 1

 

Kollha

30%

 

27%

29%

> 600,000 IU/ml

10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

 

27%

29%

 

Kollha

82%

 

80%

79%

 

 

10.6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

mikrogrammi/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 to 0,5 mikrogramma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

Fl-istudju fejn ingħatat monoterapija b’ViraferonPeg, il-Kwalità tal-Ħajja ġeneralment kienet inqas affettwata b’0,5 mikrogramma/kg ta’ ViraferonPeg milli b’1,0 mikrogramma/kg ta’ ViraferonPeg darba fil-ġimgħa jew b’3 MIU ta’ interferon alfa-2b tliet darbiet fil-ġimgħa.

Fi prova separata, 224 pazjent b’ġenotip 2 jew 3 irċivew ViraferonPeg, 1,5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin 800 mg -1.400 mg p.o. għal 6 xhur (ibbażat fuq il-piż tal-ġisem, tliet pazjenti biss li kienu jiżnu > 105 kg, irċivew doża ta’ 1.400 mg) (Tabella 10). Erbgħa u għoxrin % kellhom fibrożi li tgħaqqad jew ċirrożi (Knodell 3/4).

Tabella 10 Rispons viroloġiku fi tmiem il-kura, Rispons Viroloġiku Sostnut u rikaduta skont il- Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali*

ViraferonPeg 1,5 g/kg darba fil-ġimgħa flimkien ma’ Ribavirin 800- 1.400 mg/jum

 

Tmiem ir-rispons għall-

Rispons Viroloġiku Sostnut

Rikaduta

 

kura

 

 

 

L-individwi kollha

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600,000 IU/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600,000 IU/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600,000 IU/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600,000 IU/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

Kwalunkwe individwu b’livell li ma jitkejjilx ta’ HCV-RNA fil-vista ta’ ġimgħa 12 tal-follow-up u dejta nieqsa fil- vista ta’ ġimgħa 24 tal-follow-up kien meqjus li għandu rispons sostnut. Kwalunkwe individwu b’dejta nieqsa sa u wara ġimgħa 12 tal-follow-up kien meqjus bħala li ma kellux rispons f’ġimgħa 24 tal-follow-up

Il-kura ta’ 6 xhur f’din il-prova kienet ittollerata aħjar mill-kura ta’ sena fil-prova pivitali bil- kombinazzjoni; għat-twaqqif 5 % vs 14 %, għal modifikazzjoni fid-doża 18 % vs 49 %.

Fi prova mhux komparattiva, 235 pazjent b’ġenotip 1 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/ml) irċivew ViraferonPeg, 1.5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin aġġustat skont il-piż. Ir-rata globali ta’ rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura kienet 50 %. Wieħed u erbgħin fil-mija tal-individwi (97/235) kellhom livelli ta’ HCV-RNA fil-plażma li ma jitkejlux f’ġimgħa 4 u ġimgħa 24 tat-terapija. F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ rispons viroloġiku sostnut ta’ 92 % (89/97). Ir-rata għolja ta’ rispons sostnut f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti ġiet identifikata f’analiżi interim (n=49) u kienet ikkonfermata b’mod prospettiv (n=48).

Dejta limitata storika tindika li l-kura għal 48 ġimgħa tista’ tkun assoċjata ma’ rata ogħla ta’ rispons sostnut (11/11) u ma’ riskju iktar baxx ta’ rikaduta (0/11 meta mqabbel ma’ 7/96 wara 24 ġimgħa ta’ kura).

Prova klinika kbira li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali qabblet is-sigurtà u l-effikaċja tal- kura għal 48 ġimgħa ma’ żewġ korsijiet ta’ ViraferonPeg/ribavirin [ViraferonPeg 1,5 µg/kg u 1 µg/kg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa t-tnejn flimkien ma’ ribavirin 800 sa 1.400 mg p.o. kuljum (maqsum f’żewġ dożi)] u peginterferon alfa-2a 180 µg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa ma’ ribavirin 1.000 sa 1.200 mg p.o. kuljum (maqsum f’żewġ dożi) fi 3.070 adult li qatt ma ħadu kura qabel b’epatite Ċ kronika ta’ ġenotip 1. Ir-rispons għall-kura kien imkejjel skont ir-Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR - Sustained Virologic Response) li huwa definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel f’ġimgħa 24 wara l-kura (ara Tabella 11).

Tabella 11 Rispons viroloġiku f’ġimgħa ta’ kura 12, rispons fit-tmiem tal-kura, rata ta’ rikaduta* u Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR)

Grupp ta’ Kura

 

 

% (numru) ta’ pazjenti

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg

+

 

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterferon alfa-2a

 

ribavirin

 

 

+ ribavirin

180 µg + ribavirin

HCV-RNA li ma

 

 

 

 

 

jistax jitkejjel

40 (407/1.019)

 

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

f’ġimgħa ta’ kura 12

 

 

 

 

 

Rispons fit-tmiem

53 (542/1,019)

 

 

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

tal-kura

 

 

 

 

 

 

 

Rikaduta

24 (123/523)

 

 

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

 

 

38 (386/1.016)

41 (423/1,035)

 

 

 

 

 

SVR f’pazjenti

 

 

 

b’HCV-RNA li ma

 

 

 

jistax jitkejjel

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

f’ġimgħa ta’ kura

 

 

 

 

 

 

* (Assaġġ PCR ta’ HCV-RNA, bil-limitu l-baxx li jista’ jiġi kkwantifikat ta’ 27 IU/ml)

Nuqqas ta’ rispons viroloġiku bikri sa Ġimgħa ta’ kura 12 (HCV-RNA li jista’ jitkejjel bi tnaqqis ta’ < 2 log10 mil-linja bażi) kien kriterju għat-twaqqif tal-kura.

Fit-tliet gruppi kollha ta’ kura, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu simili. F’pazjenti ta’ nisel Afrikan-Amerikan (li huwa fattur ta’ pronjosi batut magħruf għat-tneħħija tal-HCV), kura b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg (1,5 µg/kg)/ribavirin irriżultat f’rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbel ma’ doża ta’ ViraferonPeg 1µg/kg. Bid-doża ta’ ViraferonPeg 1,5 µg/kg flimkien ma’ ribavirin, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu aktar baxxi f’pazjenti b’ċirrożi, f’pazjenti b’livelli normali ta’ ALT, f’pazjenti b’ammont virali ta’ > 600,000 IU/ml fil-linja bażi, u f’pazjenti

b’età > 40 sena. Pazjenti Kawkasi kellhom rati ta’ rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbla mal- Afrikani Amerikani. Fost pazjenti b’HCV-RNA li ma setax jitkejjel fi tmiem il-kura, ir-rata ta’ rikaduta kienet ta’ 24 %.

Tbassir ta’ rispons viroloġiku sostnut - Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel: Rispons viroloġiku sa ġimgħa 12 huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 2-log fl-ammont virali jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jistgħux jitkejlu. Rispons viroloġiku sa ġimgħa 4 huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 1-log fl-ammont virali jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jistgħux jitkejlu. Dawn il-punti ta’ żmien (ġimgħa ta’ kura 4 u ġimgħa ta’ kura 12) intwerew li jistgħu jintużaw biex jitbassar ir-rispons sostnut (Tabella 12).

Tabella 12 Valur imbassar għar-Rispons Viroloġiku waqt il-kura waqt terapija kkombinata b’ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirin 800-1,400 mg

 

 

Negattiv

 

 

Pożittiv

 

 

L-ebda

 

 

 

 

 

 

rispons fil-

L-ebda

Valur

Rispons

 

Valur

 

ġimgħa ta’

rispons

imbassar

fil-ġimgħa

Rispons

imbassar

 

kura

sostnut

negattiv

ta’ kura

sostnut

pożittiv

Ġenotip 1*

 

 

 

 

 

 

Sa ġimgħa 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA negattiv

95%

54%

jew tnaqqis ta’

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 log fl-

 

 

 

 

 

 

ammont virali

 

 

 

 

 

 

Sa ġimgħa 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA negattiv

N/A

57%

jew tnaqqis ta’ ≥ 2

 

 

 

 

 

(402/709)

log fl-ammont

 

 

 

 

 

 

virali

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2, 3**

Sa ġimgħa 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

50%

83%

jew tnaqqis ta’ ≥ 2

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

log fl-ammont

 

 

 

 

 

 

virali

 

 

 

 

 

 

*Ġenotip 1 jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura **Ġenotip 2, 3 jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura

***Ir-riżultati ppreżentati huma meħudin minn punt ta’ żmien wieħed. Pazjent seta’ kien nieqes jew kellu riżultat differenti għal ġimgħa 4 jew ġimgħa 12.

Dawn il-kriterji ntużaw fil-protokoll: Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 ikun pożittiv u jkun hemm tnaqqis ta’ < 2log10 mil- linja bażi, il-pazjenti għandhom iwaqqfu t-terapija. Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 ikun pożittiv u jkun hemm tnaqqis ta’

≥ 2log10 mil-linja bażi, erġa’ ttestja l-HCV-RNA mill-ġdid f’ġimgħa 24 u jekk ikun pożittiv, il-pazjenti għandhom iwaqqfu l-kura.

Il-valur negattiv li jbassar rispons sostnut f’pazjenti li ġew ikkurati b’ViraferonPeg bħala monoterapija kien ta’ 98%.

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HIV u HCV. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi huwa ppreżentat f’Tabella 13. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju multiċentriku li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li fih ħadu sehem 412 pazjent adult li ma kinux ikkurati fil-passat, li kellhom epatite Ċ kronika u li kellhom ukoll infezzjoni b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu ViraferonPeg (1,5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew interferon alfa-2b (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li fih ħadu sehem 95 pazjent adult li ma kinux ikkurati fil-passat, li kellhom epatite Ċ kronika u li kellhom ukoll infezzjoni b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu ViraferonPeg (100 jew

150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1.200 mg/jum skont il-piż) jew interferon alfa-2b (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800-1.200 mg/jum skont il-piż). It-tul tat-terapija kien ta’ 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għal pazjenti infettati b’ġenotip 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/ml (Ampiclor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’

6 xhur.

Tabella 13 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara ViraferonPeg f’kombinazzjoni ma’ Ribavirin f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 jew

alfa-2b

 

 

(1.5 µg/kg/

alfa-2b

 

150ċ

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

µg/ġimgħa) +

+ ribavirin

valur-

 

ribavirin

ribavirin

valur-

ribavirin (800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1.200 mg)d

1.200 mg)d

pb

Kollha

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1,

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIU =miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġimgħa.

a:valur p ibbażat fuq it-test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċevew 100 µg/ġimgħa ViraferonPeg u individwi ≥ 75 kg irċevew 150 µg/ġimgħa ViraferonPeg. d: id-dożaġġ għal ribavirin kien ta’ 800 mg għall-pazjenti li jiżnu < 60 kg, 1.000 mg għall-pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u

1.200 mg għall-pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rispons istoloġiku: Bijopsiji tal-fwied ittieħdu qabel u wara l-kura fi Studju 1 u kienu disponibbli għal 210 mill-412-il individwu (51%). Kemm il-punteġġ Metavir kif ukoll il-grad Ishak naqsu fost l- individwi kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Dan it-tnaqqis kien sinifikanti fost dawk li wrew rispons (-0,3 għal Metavir u -1.2 għal Ishak) u stabbli (-0,1 għal Metavir u -0,2 għal Ishak) fost dawk li ma kellhomx rispons. Mill-lat ta’ attività, madwar terz ta’ dawk li kellhom rispons sostnut urew titjib u ħadd ma mar għall-agħar. F’dan l-istudju ma kienx osservat titjib mill-lat ta’ fibrożi. Steatożi tjiebet b’mod sinifikanti f’pazjenti infettati b’HCV ta’ Ġenotip 3.

Kura mill-ġdid b’ViraferonPeg/ribavirin ta’ każijiet li ma rnexxewx b’kura li ngħatat qabel

Fi prova mhux komparattiva, 2.293 pazjent b’fibrożi moderata sa severa li ma kinux irnexxew b’kura li ngħataw fil-passat b’kombinazzjoni ta’ alfa interferon/ribavirin kienu kkurati mill-ġdid b’ViraferonPeg, 1,5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin aġġustat skont il-piż tal-ġisem. Terapija fil-passat li ma rnexxietx kienet definita bħala rikaduta jew nuqqas ta’ rispons (pożittivi għal HCV-RNA fi tmiem mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ kura).

Pazjenti li kienu negattivi għal HCV-RNA fit-12-il ġimgħa tal-kura komplew il-kura għal 48 ġimgħa u kienu segwiti għal 24 ġimgħa wara l-kura. Rispons f’ġimgħa 12 kien definit bħala HCV-RNA li ma setax jitkejjel wara 12-il ġimgħa ta’ kura. Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR - sustained virologic response) huwa definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel fl-24 ġimgħa wara l-kura (Tabella 14).

Tabella 14 Rati ta’ rispons għall-kura mill-ġdid f’każijiet li ma rnexxewx b’kura li ngħatat qabel

 

Pazjenti b’HCV–RNA li ma setax jitkejjel f’ġimgħa tal-kura 12 u

 

 

 

 

SVR wara kura mill-ġdid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

interferon alpha/ribavirin

peginterferon alpha/ribavirin

globali*

 

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

rispons 12 %

99% CI

rispons 12 %

99% CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

B’mod globali

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2,293)

 

 

54,0, 64,8

 

 

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Rispons fil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

passat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rikaduta

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8, 42,6

 

 

50,7, 68,5

 

 

43,4, 61,6

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48.6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8, 62,5

(122/251)

32,7, 55,8

23,3, 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64.9

(50/77)

61.3

(106/173)

 

 

(60,2, 87,0)

 

 

50,9, 78,9

51,7, 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44.1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4, 60,7

(188/1,385)

 

 

49,0, 64,9

 

 

 

 

11.2, 15.9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9.9 (44/446)

38.6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

42,1, 61,2

 

 

19.7, 57.5

7,7, 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46.0

(63/137)

 

 

56,6, 84,0

 

 

27,4, 92.6

35,0, 57,0

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6, 52,6

(270/1,846

 

 

44,4, 58,3

 

 

 

 

12,5, 16,7

 

Pazjenti b’HCV–RNA li ma setax jitkejjel f’ġimgħa tal-kura 12 u

 

 

 

 

SVR wara kura mill-ġdid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

interferon alpha/ribavirin

peginterferon alpha/ribavirin

globali*

 

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

rispons 12 %

99% CI

rispons 12 %

99% CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9, 76,2

48,6, 62,0

 

 

64,6, 81,4

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1, 99,1

 

 

12,8, 87,2

14,2, 42,5

Punteġġ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrożi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3, 72,1

24,7, 33,8

 

 

58,1, 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

(102/163)

 

 

36,7, 65,9

17,8, 26,0

 

 

52,8, 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2, 58,8

(116/390)

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Ammont Virali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-Linja Bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600,000

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41.4

(63/152)

16.6

 

IU/ml)

 

(157/280)

(152/573)

31,2, 51,7

(239/1,441)

 

 

48,4, 63,7

 

 

 

 

14,1, 19,1

LVL (≤600,000

48,3 (269/557)

62,8

 

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

(169/269)

(118/288)

49,5, 72,6

26,1, 34,2

 

 

55,2, 70,4

 

 

 

 

 

 

NR: Individwu li ma rrispondiex definit bħala pożittiv għal HCV-RNA fis-serum/plażma fi tmiem mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ kura.

HCV-RNA fil-plażma jitkejjel b’assaġġ kwantitattiv ta’ polymerase chain reaction ibbażat fuq riċerka minn laboratorju ċentrali.

*Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata tinkludi 7 pazjenti li għalihom mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ terapija fil-passat ma setgħetx tkun ikkonfermata.

B’mod globali, madwar 36 % (821/2.286) tal-pazjenti kellhom livelli ta’ HCV-RNA fil-plażma li ma setgħux jitkejlu fit-12-il ġimgħa ta’ terapija mkejla permezz ta’ test ibbażat fuq riċerka (limitu li seta’ jitkejjel ta’ 125 IU/ml). F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ rispons virloġiku sostnut ta’ 56 % (463/823). Għall-pazjenti li ma kinux irnexxew b’terapija li ngħatat qabel b’interferon mhux pegilat jew interferon pegilat u negattivi f’ġimgħa 12, ir-rati ta’ rispons sostnut kienu ta’ 59 % u 50 %, rispettivament. Fost 480 pazjent bi tnaqqis virali ta’ >2 log iżda b’ammont ta’ virus li jista’ jiġi mkejjel f’ġimgħa 12, b’kollox 188 pazjent komplew it-terapija. F’dawk il-pazjenti, l-SVR kien ta’ 12 %.

Dawk li ma kellhomx rispons għat-terapija li ngħatat qabel b’interferon alpha pegilat/ribavirin kellhom anqas ċans li jiksbu rispons f’ġimgħa 12 għall-kura mill-ġdid minn dawk li ma kellhomx rispons għal interferon alpha mhux pegilat/ribavirin (12,4 % vs 28,6 %). Madankollu, jekk inkiseb rispons f’ġimgħa 12, kien hemm differenza żgħira fl-SVR irrispettivament minn jekk kinitx ingħatat kura fil- passat jew jekk kienx hemm rispons fil-passat.

Dejta dwar l-effikaċja fuq medda twila ta’ żmien - Adulti

Studju kbir ta’ follow-up fuq medda twila ta’ żmien kellu 567 pazjent irreġistrati fih wara kura fi studju li sar qabel b’ViraferonPeg (b’ribavirin jew mingħajru). L-għan tal-istudju kien li jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u biex jiġi evalwat l- impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 327 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’

follow-up fuq medda twila ta’ żmien u 3 biss minn 366 pazjent li kellhom rispons viroloġiku sostnut irkadew waqt l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons viroloġiku sostnut fuq medda ta’ 5 snin għall-pazjenti kollha hija ta’ 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR wara kura ta’ HCV kronika b’ViraferonPeg (b’ribavirin jew mingħajru) twassal għal tneħħija fit-tul tal-virus u b’hekk tfejjaq l-infezzjoni epatika u twassal għal “fejqan” kliniku minn HCV kroniku. Madankollu dan ma jeskludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Effikaċja klinika u sigurtà – popolazzjoni pedjatrika

Tfal u adolexxenti b’età minn 3 snin sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kkompensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu rreġistrati fi prova multiċentrika u kkurati b’ribavirin 15 mg/kg kuljum flimkien ma’ ViraferonPeg 60 μg/m2 darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l- ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % kellhom < 12-il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba n-nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l- potenzjal ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ ribavirin għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Ir- riżultati tal-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 15.

Tabella 15 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b (%)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u t-tul tal-kuraL-individwi kollha n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Il-Ġenotipi kollha

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Ġenotip 1

-

38/72 (53%)

Ġenotip 2

14/15 (93%)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Ġenotip 4

-

4/5 (80%)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil-limitu l-baxx li jista’ jitkejjel = 125 IU/ml.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 ammont virali baxx (< 600,000 IU/ml) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli (≥ 600,000 IU/ml) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

Dejta dwar l-effikaċja fuq medda twila ta’ żmien – popolazzjoni pedjatrika

Studju ta’ osservazzjoni, ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin irreġistra 94 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika wara kura fi prova b’aktar minn ċentru wieħed. Minn dawn, tlieta u sittin kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien li kull sena ssir valutazzjoni dwar kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u jiġi stmat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir- riżultati kliniċi għall-pazjenti li kellhom rispons sostnut 24 ġimgħa wara kura b’24 jew 48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin. Fl-aħħar tal-5 snin, 85% (80/94) tal-individwi kollha rreġistrati u 86% (54/63) ta’ dawk li kellhom rispons sostnut temmew l-istudju. L-ebda individwu pedjatriku b’SVR ma rkada matul il-5 snin ta’ segwitu.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

ViraferonPeg huwa derivattiv modifikat ta’ polyethylene glycol (“pegilat”) ikkaratterizzat tajjeb ta’ interferon alfa-2b u huwa magħmul prinċipalment minn speċi monopegylated. Il-half-life ta’ ViraferonPeg fil-plażma hija mtawla meta mqabbla ma’ interferon alfa-2b mhux pegilat. ViraferonPeg jista’ jitlef il-pegylate biex isir interferon alfa-2b liberu. L-attività bijoloġika tal-isomeri pegilati hija b’mod kwalitattiv simili, iżda aktar dgħajfa minn ta’ interferon alfa-2b liberu.

Wara li jingħata taħt il-ġilda, l-ogħla konċentrazzjonijiet fis-serum jintlaħqu bejn 15 u 44 siegħa wara d- doża, u huma sostnuti sa 48-72 siegħa wara d-doża.

Cmax u l-AUC ta’ ViraferonPeg jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. Il-volum tad-distribuzzjoni apparenti medju huwa ta’ 0,99 l/kg.

Meta jingħataw ħafna dożi, ikun hemm akkumulazzjoni ta’ interferons immunoreattivi. Madankollu, ikun hemm biss żjieda żgħira fl-attività bijoloġika meta mkejla b’assaġġ bijoloġiku.

Il-half-life tal-eliminazzjoni medja ta’ ViraferonPeg hija ta’ madwar 40 siegħa (13,3 siegħa) b’rata ta’ tneħħija apparenti ta’ 22,0 ml/siegħa/kg. Il-mekkaniżmi involuti fit-tneħħija tal-interferons fil-bniedem għadhom ma ġewx iċċarati għal kollox. Madankollu, eliminazzjoni mill-kliewi tista’ tkun responsabbli ta’ ammont ċkejken (madwar 30 %) tat-tneħħija apparenti ta’ ViraferonPeg.

Indeboliment tal-kliewi

Tneħħija mill-kliewi tidher li hija responsabbli għal 30 % tat-tneħħija totali ta’ ViraferonPeg. Fi studju fejn ingħatat doża waħda (1,0 mikrogramma/kg) f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi indebolita, is-Cmax, l- AUC, u l-half-life żdiedu b’mod proporzjonali mal-grad ta’ indeboliment tal-kliewi.

Wara li jingħataw ħafna dożi ta’ ViraferonPeg (1,0 mikrogramma/kg minn taħt il-ġilda kull ġimgħa għal erba’ ġimgħat) it-tneħħija ta’ ViraferonPeg titnaqqas b’medja ta’ 17% f’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-49 ml/minuta) u b’medja ta’ 44% f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 ml/minuta) mqabbla ma’ individwi b’funzjoni renali normali. Ibbażat fuq dejta minn doża waħda, it-tneħħija kienet simili f’pazjenti b’indeboliment renali sever li ma kinux fuq dijalisi u f’pazjenti li kienu qed jirċievu emodijalisi. Id- doża ta’ ViraferonPeg għal monoterapija għandha titnaqqas f’pazjenti b’indeboliment renali moderat jew sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 50 ml/minuta m’għandhomx ikunu kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (terapija b’żewġ mediċini jew bi tlieta) (ara sezzjoni 4.3).

Minħabba differenzi kbar bejn individwu u ieħor fil-farmakokinetika ta’ interferon, huwa rrakkomandat li pazjenti b’indeboliment renali sever ikunu mmonitorjati mill-qrib waqt kura b’ViraferonPeg (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg ma ġietx evalwata f’pazjenti li għandom disfunzjoni severa tal- fwied.

Anzjani (età 65 sena)

Il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg wara doża waħda ta’ 1,0 mikrogramma/kg mogħtija taħt il-ġilda ma kinitx affetwata mill-età. Id-dejta tissuġġerixxi li mhux meħtieġ tibdil fid-dożaġġ ta’ ViraferonPeg ibbażat fuq età avanzata.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ ViraferonPeg u ribavirin (kapsuli u soluzzjoni orali) f’pazjenti tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika kienu evalwati waqt studju kliniku. F’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu qed jirċievu dożaġġi ta’ ViraferonPeg ta’ 60 μg/m2/ġimgħa aġġustati skont l- erja tas-superfiċje tal-ġisem, l-istima tal-proporzjon tal-esponiment mibdul b’log waqt l-intervall bejn id-dożaġġi huwa mbassar li jkun 58 % (90 % CI: 141-177 %) ogħla minn dak osservat f’adulti li jirċievu 1,5 μg/kg/ġimgħa.

Fatturi li jinnewtralizzaw l-interferon

Assaġġi tal-fatturi li jinnewtralizzaw l-interferon saru fuq kampjuni ta’ serum ta’ pazjenti li rċivew ViraferonPeg fil-prova klinika. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika tal-fatturi li jinnewtralizzaw f’pazjenti li rċivew ViraferonPeg 0,5 mikrogramma/kg hija ta’ 1,1 %.

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali hija madwar darbtejn ogħla meta mqabbla mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’

sieħba femminili wara attività sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ limitat ħafna meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

ViraferonPeg

Avvenimenti avversi li ma ġewx osservati fil-provi kliniċi ma ġewx osservati fi studji dwar it-tossiċità li saru fuq xadini. Dawn l-istudji kienu limitati għal tul ta’ erba’ ġimgħat minħabba li tfaċċaw antikorpi kontra l-interferon fil-biċċa l-kbira tax-xadini.

Studji dwar l-effett ta’ ViraferonPeg fuq is-sistema riproduttiva ma twettqux. Intwera illi interferon alfa-2b jikkawża abort fix-xadini. X’aktarx li ViraferonPeg għandu dan l-effett ukoll. Effetti fuq il-fertilità ma ġewx determinati. Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tal-bniedem jew tal-annimali li jintuża fl-esperimenti (ara sezzjoni 4.6 għal dejta rilevanti fuq il-bniedem dwar it-tqala u treddigħ). ViraferonPeg ma wera l-ebda potenzjal ġenotossiku.

In-nuqqas ta’ tossiċità relattiva ta’ monomethoxy-polyethylene glycol (mPEG), illi jinħeles minn ViraferonPeg permezz ta’ metaboliżmu in vivo, intwera fi studji li saru qabel l-użu kliniku dwar tossiċità akuta u sottokronika li saru fuq annimali gerriema u xadini, studji standard dwar l-iżvilupp tal-embriju-fetu u assaġġi in vitro dwar il-mutaġeniċità.

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin

Meta jintuża flimkien ma’ ribavirin, ViraferonPeg ma kkawża l-ebda effett li ma kienx ġie osservat b’wieħed miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom. L-akbar bidla relatata mal-kura kienet anemija riversibbli ħafifa sa moderata, li s-severità tagħha kienet akbar minn dik ikkaġunata minn xi waħda miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom.

Ma sarux studji f’annimali mhux adulti sabiex ikunu eżaminati l-effetti tal-kura b’ViraferonPeg fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Ir-riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità f’annimali mhux adulti wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża fit-tkabbir ġenerali f’firien tat-twelid iddożati b’ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SmPC ta’ Rebetol jekk ViraferonPeg ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Disodium phosphate, anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate

Sucrose

Polysorbate 80

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali għandu jkun rikostitwit biss bis-solvent ipprovdut (ara sezzjoni 6.6). Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Qabel ir-rikostituzzjoni 3 snin.

Wara r-rikostituzzjoni

Stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu ġiet stabbilita għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8ºC Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien kemm idum maħżun waqt l-użu u l-kondizzjonijiet qabel ma jintuża huma r-responsabbiltà ta’ min qed juża l-mediċina u s-soltu m’għandhomx ikunu itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C - 8 C).

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

It-trab jinżamm f’kunjett ta’ 2 ml, (ħġieġ taż-żnied ta’ Tip I), b’tapp tal-lasktu tal-butyl b’siġill tal- aluminium tat-tip flip-off b’għatu tal-polypropylene. Is-solvent huwa ppreżentat f’ampulla ta’ 2 ml, (ħġieġ taż-żnied ta’ Tip I).

ViraferonPeg huwa fornut bħala:

-kunjett wieħed ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni u ampulla waħda ta’ solvent għall-użu parenterali;

-kunjett wieħed ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni, ampulla waħda ta’ solvent għall-użu parenterali, siringa għall-injezzjoni waħda, 2 labriet tal-injezzjoni u mselħa waħda għat-tindif;

-4 kunjetti ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni u 4 ampulli ta’ solvent għall-użu parenterali;

-4 kunjetti ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni, 4 ampulli ta’ solvent għall-użu parenterali, 4 siringi għall-injezzjoni, 8 labriet tal-injezzjoni u 4 imsielaħ għat-tindif;

-6 kunjetti ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni u 6 ampulli ta’ solvent għall-użu parenterali.

-12-il kunjett ta’ trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni, 12-il ampulla ta’ solvent għall-użu parenterali, 12-il siringa għall-injezzjoni, 24 labra tal-injezzjoni u 12-il imselħa għat-tindif;

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett għandu jiġi rikostitwit b’0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull kunjett fih ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta ġo 0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 50 mikrogramma/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett għandu jiġi rikostitwit b’0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull kunjett fih ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta ġo 0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 80 mikrogramma/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett għandu jiġi rikostitwit b’0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull kunjett fih ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta ġo 0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 100 mikrogramma/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett għandu jiġi rikostitwit b’0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet biex tingħata sa 0,5 ml ta’

soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull kunjett fih ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta ġo 0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 120 mikrogramma/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

Kull kunjett għandu jiġi rikostitwit b’0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull kunjett fih ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta ġo 0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 150 mikrogramma/0,5 ml.

Billi tintuża siringa sterilizzata għall-injezzjoni u labra tal-injezzjoni, 0,7 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet jiġu injettati ġol-kunjett ta’ ViraferonPeg. It-trab jinħall kompletament billi tħawdu bil-mod. Id-doża xierqa tista’ mbagħad tinġibed permezz ta’ siringa għall-injezzjoni sterilizzata u tiġi injettata. Sett ta’ istruzzjonijiet komplet huwa pprovdut fl-Anness tal-Fuljett ta’ Tagħrif.

Bħall-prodotti mediċinali kollha għall-użu parenterali, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi eżaminata viżwalment qabel ma tingħata. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tkun ċara u bla kulur. Jekk ikun hemm tibdil fil-kulur jew xi frak, is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tintuża. Kull materjal li ma jkunx intuża għandu jintrema.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Mejju 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 25 ta’ Mejju 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

Kull pinna mimlija għal lest fiha 50 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina.

Kull pinna mimlija għal lest tipprovdi 50 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwita kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

Kull pinna mimlija għal lest fiha 80 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina.

Kull pinna mimlija għal lest tipprovdi 80 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwita kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal lest fiha 100 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina.

Kull pinna mimlija għal lest tipprovdi 100 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwita kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal lest fiha 120 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina.

Kull pinna mimlija għal lest tipprovdi 120 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwita kif irrakkomandat.

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal lest fiha 150 mikrogramma ta’ peginterferon alfa-2b hekk kif imkejjel fuq bażi ta’ proteina.

Kull pinna mimlija għal lest tipprovdi 150 mikrogramma/0,5 ml ta’ peginterferon alfa-2b meta rikostitwita kif irrakkomandat.

Is-sustanza attiva hija konjugat kovalenti ta’ interferon alfa-2b* rikombinanti ma’ monomethoxy polyethylene glycol. Il-qawwa ta’ dan il-prodott m’għandhiex titqabbel ma’ dik ta’ proteina oħra pegilata jew mhux pegilata tal-istess klassi terapewtika (ara sezzjoni 5.1).

*magħmul bit-teknoloġija ta’ rDNA f’ċelluli ta’ E. coli li fihom iżommu plasmid ibrida imfassla ġenetikament imdawra ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn ċelluli ta’ lewkoċiti umani.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 40 mg ta’ sucrose f’kull 0,5 ml.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Trab abjad.

Solvent ċar u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti (terapija bi tliet mediċini)

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin u boceprevir (terapija bi tliet mediċini) huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni kronika tal-epatite Ċ (CHC - chronic hepatitis C) ta’ ġenotip 1 f’pazjenti adulti (età ta’ 18-il sena u akbar) b’mard kumpensat tal-fwied li qatt ma ġew ikkurati qabel jew li l-kura li ħadu qabel ma ħadmitx fuqhom (ara sezzjoni 5.1).

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPCs - Summary of Product Characteristics) ta’ ribavirin u boceprevir meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ dawn il- mediċini.

Adulti (terapija b’żewġ mediċini u monoterapija)

ViraferonPeg jintuża għall-kura ta’ pazjenti adulti (età ta’ 18-il sena u akbar) b’CHC li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA - hepatitis C virus RNA), inkluż pazjenti b’ċirrożi kkumpensata u/jew b’koinfezzjoni ta’ HIV klinikament stabbli (ara sezzjoni 4.4).

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (terapija b’żewġ mediċini) huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni b’CHC f’pazjenti adulti li ma kinux ikkurati qabel inkluż pazjenti b’koinfezzjoni ta’ HIV klinikament stabbli u f’pazjenti adulti li ma ħadmitx fuqhom kura li tkun ingħatat qabel ta’ interferon alpha (pegilat jew mhux pegilat) u terapija kombinata b’ribavirin jew monoterapija b’interferon alpha (ara sezzjoni 5.1).

Il-monoterapija b’interferon, li tinkludi ViraferonPeg, tintuża l-aktar f’każ ta’ intolleranza jew f’każ li ribavirin ikun kontraindikat.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC ta’ ribavirin meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini)

ViraferonPeg huwa indikat biex jintuża, f’kors kombinat ma’ ribavirin għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ’il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika li ma ġewx ikkurati qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkonsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti tista’ tkun irriversibbli. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il-każ (ara sezzjoni 4.4).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-kapsuli jew soluzzjoni orali ta’ ribavirin meta ViraferonPeg ikun ser jintuża flimkien ma’ ribavirin.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi mmonitorjata biss minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ pazjenti b’epatite Ċ.

Pożoloġija

ViraferonPeg għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa. Id-doża mogħtija fl- adulti tiddependi fuq jekk jintużax f’terapija kkombinata (terapija b’żewġ jew bi tliet mediċini) jew bħala monoterapija.

Terapija kkombinata b’ViraferonPeg (terapija b’żewġ mediċini jew bi tlieta)

Terapija b’żewġ mediċini (ViraferonPeg ma’ ribavirin): tapplika għall-adulti u l-pazjenti pedjatriċi kollha li għandhom età ta’ 3 snin u akbar.

Terapija bi tliet mediċini (ViraferonPeg ma’ ribavirin u boceprevir): tapplika għall-pazjenti adulti b’CHC ta’ ġenotip 1.

Adulti – Doża li għandha tingħata

ViraferonPeg 1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa flimkien ma’ kapsuli ta’ ribavirin.

Id-doża intenzjonata ta’ 1,5 g/kg ta’ ViraferonPeg li għandha tintuża flimkien ma’ ribavirin tista’ tingħata f’kategoriji ta’ piż bil-qawwiet ta’ ViraferonPeg skont Tabella 1. Il-kapsuli ta’ ribavirin għandhom ikunu mogħtija mill-ħalq kuljum f’żewġ dożi maqsumin mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

Tabella 1 – Dożaġġ għal terapija kkombinata*

Piż tal-ġisem

ViraferonPeg

Kapsuli ta’ ribavirin

(kg)

 

 

 

 

 

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

Doża totali ta’

Numru ta’

 

ViraferonPeg

ġimgħa

ribavirin

kapsuli

 

( g/0,5ml)

(ml)

kuljum (mg)

(200 mg)

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1.000

5b

76-80

0,5

1.000

5b

81-85

0,5

1.200

6ċ

86-105

0,5

1.200

6ċ

> 105

0,5

1.400

7d

a:2 filgħodu, 2 filgħaxija

b:2 filgħodu, 3 filgħaxija ċ: 3 filgħodu, 3 filgħaxija

d:3 filgħodu, 4 filgħaxija

* Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir għad-dettalji dwar id-doża ta’ boceprevir li għandha tingħata f’terapija bi tliet mediċini.

Adulti - Tul tal-kura - Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel

Terapija bi tliet mediċini: Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini: Tbassir tar-rispons viroloġiku sostnut - Pazjenti infettati b’virus tal- ġenotip 1 li jonqsu milli jiksbu HCV-RNA li ma jistax jitkejjel jew juru rispons viroloġiku adegwat wara 4 jew 12-il ġimgħa għandhom possibbiltà kbira li ma jirrispondux b’mod viroloġiku sostnut u għandhom jiġu evalwati għat-twaqqif (ara ukoll sezzjoni 5.1).

Ġenotip 1:

-Għal pazjenti li jkollhom HCV-RNA li ma jistax jitkejjel f’ġimgħa 12, il-kura għandha titkompla għal perijodu ieħor ta’ disa’ xhur (i.e., total ta’ 48 ġimgħa).

-Pazjenti b’livell ta’ HCV-RNA li jista’ jitkejjel iżda bi tnaqqis ta’ ≥2 log mil-linja bażi fil- ġimgħa ta’ kura 12 għandhom jiġu evalwati mill-ġdid f’ġimgħa 24 u, jekk l-HCV-RNA ma jkunx jista’ jitkejjel, għandhom ikomplu bil-kors kollu ta’ terapija (i.e. total ta’ 48 ġimgħa). Iżda, jekk l-HCV-RNA jkun għadu jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24, it-twaqqif tat-terapija għandu jiġi kkunsidrat.

-Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’infezzjoni tal-ġenotip 1 u ammont virali baxx (< 6000.000 IU/ml) li jsiru negattivi għal HCV-RNA fir-4 ġimgħa ta’ kura u jibqgħu negattivi għal HCV-RNA fl- 24 ġimgħa ta’ kura, il-kura tista’ jew titwaqqaf wara dan il-kors ta’ 24 ġimgħa jew titkompla għal 24 ġimgħa oħra (i.e. b’kollox 48 ġimgħa ta’ kura). Madankollu, tul ta’ kura li jdum

24 ġimgħa b’kollox jista’ jkun assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ rikaduta minn kura li ddum 48 ġimgħa (ara sezzjoni 5.1).

Ġenotipi 2 jew 3:

Huwa rrakkomandat illi l-pazjenti kollha jiġu kkurati b’terapija ta’ żewġ mediċini għal

24 ġimgħa, ħlief għal pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV li għandhom jirċievu kura ta’ 48 ġimgħa.

Ġenotip 4:

B’mod ġenerali, pazjenti infettati b’ġenotip 4 huma kkunsidrati li hu aktar diffiċli biex tikkurahom u dejta minn studju limitat (n=66) tindika li huma kompatibbli ma’ tul ta’ żmien ta’ kura b’terapija ta’ żewġ mediċini bħal dak ta’ ġenotip 1.

Adulti - Tul tal-kura - Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Terapija b’żewġ mediċini: It-tul tal-kura rrakkomandat għal pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV huwa ta’ 48 ġimgħa ta’ terapija b’żewġ mediċini, ikun x’ikun il-ġenotip.

Tbassir tar-rispons u tan-nuqqas ta’ rispons f’infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV - Intwera li rispons viroloġiku bikri sa ġimgħa 12, definit bħala tnaqqis ta’ 2 log tal-ammont virali jew livelli li ma jitkejlux ta’ HCV-RNA, jista’ jbassar rispons sostnut. Il-valur ta’ tbassir negattiv għal rispons sostnut f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV ikkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin kien 99% (67/68; Studju 1) (ara sezzjoni 5.1). Valur ta’ tbassir pożittiv ta’ 50% (52/104; Studju 1) ġie osservat għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li kienu qed jirċievu terapija b’żewġ mediċini.

Adulti - Tul tal-kura – Kura mill-ġdid

Terapija bi tliet mediċini: Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini: Tbassir tar-rispons viroloġiku sostnut - Il-pazjenti kollha, irrispettivament mill-ġenotip, li wrew HCV-RNA fis-serum taħt il-limiti li jistgħu jitkejlu fit-12-il ġimgħa għandhom jirċievu kura b’żewġ mediċini għal 48 ġimgħa. Pazjenti kkurati mill-ġdid li ma jirnexxilhomx jiksbu rispons viroloġiku (i.e. livelli ta’ HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel) fit-12-il ġimgħa x’aktarx li ma jiksbux rispons viroloġiku sostnut wara 48 ġimgħa ta’ terapija (ara wkoll sezzjoni 5.1).

Tul ta’ kura mill-ġdid ta’ aktar minn 48 ġimgħa f’pazjenti b’ġenotip 1 li ma wrewx rispons ma ġiex studjat b’terapija kombinata ta’ interferon alfa-2b pegilat u ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini biss) - Doża li għandha tingħata

Id-dożaġġ għall-pazjenti tfal b’età minn 3 snin ’il fuq u adolexxenti huwa determinat skont l-erja tas- superfiċje tal-ġisem għal-ViraferonPeg u skont il-piż tal-ġisem għal ribavirin. Id-doża rrakkomandata ta’ ViraferonPeg hija ta’ 60 µg/m2/ġimgħa minn taħt il-ġilda flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg/kuljum mill-ħalq maqsuma f’żewġ dożi mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

Popolazzjoni pedjatrika (terapija b’żewġ mediċini biss) - Tul tal-kura

Ġenotip 1:

It-tul ta’ żmien irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ sena. Bl-estrapolazzjoni minn dejta klinika fuq terapija kombinata b’interferon standard f’pazjenti pedjatriċi (valur negattiv imbassar ta’ 96% għal interferon alfa-2b/ribavirin), pazjenti li ma jirnexxilhomx jiksbu rispons viroloġiku wara 12-il ġimgħa għandhom probabbiltà kbira li ma jiksbux rispons viroloġiku sostnut. Għalhekk, huwa rrakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l-

kombinazzjoni ViraferonPeg/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom f’ġimgħa 12 ikun niżel < 2 log10 meta mqabbel ma’ dak ta’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24 ta’ kura.

Ġenotip 2 jew 3:

It-tul ta’ żmien irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ 24 ġimgħa.

Ġenotip 4:

5 itfal u adolexxenti biss b’Ġenotip 4 kienu kkurati fil-prova klinika b’ViraferonPeg/ribavirin. It-tul irrakkomandat għall-kura b’żewġ mediċini huwa ta’ sena. Huwa rrakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l-kombinazzjoni ViraferonPeg/ribavirin titwaqqfilhom it-

terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom f’ġimgħa 12 jinżel < 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24 ta’ kura.

Monoterapija b’ViraferonPeg – Adulti Doża li għandha tingħata

Bħala monoterapija l-kors ta’ ViraferonPeg huwa ta’ 0,5 jew 1,0 µg/kg/ġimgħa. L-inqas qawwa disponibbli ta’ ViraferonPeg hija ta’ 50 g/0,5 ml; għalhekk għal pazjenti li ġew preskritti

0,5 g/kg/ġimgħa, id-dożi għandhom jiġu aġġustati skont il-volum kif muri f’Tabella 2. Għad-doża ta’ 1,0 g/kg, jistgħu jsiru aġġustamenti simili fil-volum jew inkella jistgħu jintużaw qawwiet oħra kif muri f’Tabella 2. Monoterapija b’ViraferonPeg ma kinitx studjata f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV.

Tabella 2 Dożaġġ tal-monoterapija

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Piż tal-

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

Qawwa ta’

Agħti darba fil-

ġisem (kg)

ViraferonPeg

ġimgħa

ViraferonPeg

ġimgħa

 

( g/0,5ml)

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0.4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Tul tal-kura

Għal pazjenti li juru rispons viroloġiku f’ġimgħa 12, il-kura għandha titkompla mill-inqas għal perijodu ieħor ta’ tliet xhur (i.e., total ta’ sitt xhur). Id-deċiżjoni biex it-terapija tkun estiża għal sena ta’ kura għandha tkun ibbażata fuq fatturi pronostiċi (eż., ġenotip, età > 40 sena, sess maskil, fibrożi li tgħaqqad).

Tibdil fid-doża għall-pazjenti kollha (monoterapija u terapija kkombinata)

Jekk reazzjonijiet avversi serji jew anormalitajiet tal-laboratorju jiżviluppaw waqt il-kura bil-monoterapija ta’ ViraferonPeg jew b’terapija kkombinata, id-dożi ta’ ViraferonPeg u/jew ribavirin għandhom jiġu mibdula kif jixraq, sakemm ir-reazzjonijiet avversi jbattu. Tnaqqis fid-doża ta’ boceprevir mhux irrakkomandat. Boceprevir m’għandux jingħata mingħajr ViraferonPeg u ribavirin.

Peress li kemm jiġu segwiti l-istruzzjonijiet jista’ jkun importanti għar-riżultati tat-terapija, id-doża ta’ ViraferonPeg u ribavirin għandha tinżamm kemm jista’ jkun viċin id-doża standard irrakkomandata. Linji gwida ġew żviluppati fi provi kliniċi għall-modifikazzjoni tad-doża.

Linji gwida għal tnaqqis fid-doża għal terapija kkombinata

Tabella 2a Linji gwida għall-modifikazzjoni tad-doża għal terapija kkombinata ibbażati fuq parametri tal-laboratorju

Valuri tal-laboratorju

Naqqas biss id-doża

 

Naqqas biss id-doża ta’

Tkomplix it-terapija

 

ta’ kuljum ta’

 

ViraferonPeg

kkombinata jekk:

 

ribavirin (ara nota

 

(ara nota 2) jekk:

 

 

1) jekk:

 

 

 

Emoglobina

≥ 8,5 g/dl, u < 10 g/dl

 

-

< 8,5 g/dl

Adulti: Emoglobina f’:

tnaqqis ta’ 2 g/dl fl-emoglobina matul

 

Pazjenti bi storja medika

< 12 g/dl wara erba’

ta’ mard tal-qalb stabbli

kwalunkwe perijodu ta’ erba’ ġimgħat waqt il-

ġimgħat ta’ tnaqqis

Tfal u adolexxenti: mhux

 

kura

fid-doża

(tnaqqis permanenti fid-doża)

 

applikabbli

 

 

 

 

Lewkoċiti

-

 

≥ 1,0 x 109/l, u

< 1,0 x 109/l

 

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Newtrofili

-

 

≥ 0,5 x 109/l, u

< 0,5 x 109/l

 

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Plejtlits

-

 

≥ 25 x 109/l, u

< 25 x 109/l (adulti)

 

 

 

< 50 x 109/l (adulti)

< 50 x 109/l (tfal u

 

 

 

≥ 50 x 109/l, u

adolexxenti)

 

 

 

<70 x 109/l (tfal u

 

 

 

 

adolexxenti)

 

Bilirubin – dirett

-

 

-

2,5 x ULN*

Bilirubin - indirett

> 5 mg/dl

 

-

> 4 mg/dl

 

 

 

 

(għal > 4 ġimgħat)

Krejatinina fis-Serum

-

 

-

> 2,0 mg/dl

Tneħħija tal-Krejatinina

-

 

-

Waqqaf ribavirin jekk

 

 

 

 

is-CrCL < 50ml/min

Alanine aminotransferase

-

-

2 x linja bażi u

(ALT)

 

 

 

> 10 x ULN**

jew

 

 

 

 

Aspartate

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

2 x linja bażi u

(AST)

 

 

 

> 10 x ULN**

*Limitu ta’ fuq tan-normal

Nota 1: F’pazjenti adulti l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin ikun b’200 mg/kuljum (ħlief f’pazjenti li jkunu qed jirċievu l-1.400 mg, it-tnaqqis tad-doża għandu jkun b’400 mg/kuljum). Jekk ikun hemm bżonn, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin ikun b’200 mg/kuljum oħra. Pazjenti li jkollhom id-doża ta’ ribavirin imnaqqsa għal 600 mg kuljum jirċievu kapsula waħda ta’

200 mg filgħodu u żewġ kapsuli ta’ 200 mg filgħaxija.

F’pazjenti tfal u adolexxenti, l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin huwa għal

12 mg/kg/kuljum, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ribavirin huwa għal 8 mg/kg/kuljum.

Nota 2: F’pazjenti adulti l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 1 µg/kg/ġimgħa. Jekk ikun hemm bżonn, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg ikun għal 0.5 µg/kg/ġimgħa. Għal pazjenti fuq monoterapija ta’ ViraferonPeg: irreferi għas-sezzjoni tal-linji gwida dwar it- tnaqqis tad-doża tat-tnaqqis tad-doża b’monoterapija.

F’pazjenti tfal u adolexxenti, l-ewwel tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 40 μg/m2/ġimgħa, it-tieni tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg huwa għal 20 μg/m2/ġimgħa.

Tnaqqis fid-doża ta’ ViraferonPeg fl-adulti jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum preskritt jew billi tintuża doża anqas qawwija kif muri f’Tabella 2b. It-tnaqqis tad-doża ta’ ViraferonPeg fi tfal u adolexxenti jinkiseb billi tinbidel id-doża rrakkomandata fi proċess f’żewġ fażijiet mid-doża oriġinali tal-bidu ta’ 60 µg/m2/ġimgħa għal 40 µg/m2/ġimgħa, imbagħad għal 20 µg/m2/ġimgħa jekk ikun hemm bżonn.

Tabella 2b Tnaqqis f’żewġ fażijiet fid-doża ta’ ViraferonPeg f’terapija kkombinata fl-adulti

L-ewwel tnaqqis tad-doża għal ViraferonPeg

It-tieni tnaqqis tad-doża għal ViraferonPeg

1 µg/kg

 

 

 

0,5 µg/kg

 

 

Piż

 

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’

Piż

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’

tal-

 

tal-

 

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonP

ġise

 

ViraferonP

ġise

ViraferonP

 

eg li għandu

eg li għandu

eg li għandu

eg li għandu

m

 

eg

m

eg

 

jingħata

jingħata

jingħata

jingħata

(kg)

 

( g/0,5 ml)

(kg)

( g/0,5 ml)

 

(µg)

(ml)

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

40 –

 

 

 

40 –

0,25

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 –

 

0,35

51 –

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

65 –

 

 

65 –

0,35

 

0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

76 –

 

0,5

76 –

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

86 -

 

0,4

86 –

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 10

 

0,35

> 10

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linji gwida għal tnaqqis fid-doża ta’ monoterapija b’ViraferonPeg fl-adulti

Il-linji gwida għat-tibdil fid-doża għal pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija b’ViraferonPeg huma indikati f’Tabella 3a.

Tabella 3a Linji gwida għall-modifikazzjoni tad-doża għal monoterapija b’ViraferonPeg fl- adulti ibbażati fuq parametri tal-laboratorju

Valuri tal-laboratorjuNaqqas ViraferonPegWaqqaf ViraferonPeg jekk: għal nofs doża jekk:

Newtrofili

≥ 0,5 x 109/l, u < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Plejtlits

≥ 25 x 109/l, u < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Għall-pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija ta’ ViraferonPeg 0,5 g/kg, tnaqqis fid-doża jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum preskritt bin-nofs kif muri fit-Tabella 3b.

Tabella 3b Doża mnaqqsa ta’ ViraferonPeg (0,25 g/kg) għall-iskeda ta’ monoterapija ta’ 0,5 g/kg fl-adulti

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Għall-pazjenti adulti li jużaw il-monoterapija ta’ ViraferonPeg 1,0 g/kg, tnaqqis fid-doża jista’ jinkiseb billi jitnaqqas il-volum li ġie preskritt mit-tabib bin-nofs jew billi tintuża doża anqas qawwija kif muri fit-Tabella.

Tabella 3ċ Doża mnaqqsa ta’ ViraferonPeg (0,5 g/kg) għall-iskeda ta’ monoterapija ta’ 1,0 g/kg fl-adulti

Piż tal-ġisem

Qawwa ta’

Ammont ta’

Volum ta’ ViraferonPeg li

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg li għandu

għandu jingħata

 

( g/0,5 ml)

jingħata

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

L-inqas ammont mogħti mill-pinna huwa ta’ 0,2 ml.

*Għandu jintuża l-kunjett.

**Għal pazjenti > 120 kg, id-doża ta’ ViraferonPeg għandha tiġi kkalkulata skont il-piż tal-pazjent individwali. Dan jista’ jeħtieġ kombinazzjonijiet ta’ diversi qawwiet ta’ dożi u volumi ta’ ViraferonPeg.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi Monoterapija

ViraferonPeg għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment renali moderat sa sever. F’pazjenti li jkollhom disfunzjoni renali moderata (tneħħija tal-krejatinina 30-50 ml/minuta), id-doża tal-bidu ta’ ViraferonPeg għandha titnaqqas b’25%. Pazjenti li jkollhom disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina 15-29 ml/min) għandu jkollhom id-doża tal-bidu ta’ ViraferonPeg imnaqqsa b’50%. M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ ViraferonPeg f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina < 15 ml/min (ara sezzjoni 5.2). Pazjenti b’indeboliment renali sever, inkluż dawk fuq l-emodijalisi, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Jekk il-funzjoni renali tonqos waqt il-kura, it-terapija b’ViraferonPeg għandha titwaqqaf.

Terapija kkombinata

Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina < 50 ml/minuta m’għandhomx jiġu kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (ara l-SmPC ta’ ribavirin). Meta jingħata f’terapija kkombinata, pazjenti li jkollhom indeboliment fil-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati b’kawtela akbar rigward l-iżvilupp ta’ anemija.

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ terapija b’ViraferonPeg ma ġewx evalwati f’pazjenti b’disfunzjoni severa fil- fwied, għalhekk ViraferonPeg m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti.

Anzjani ( 65 sena)

M’hemm l-ebda effetti evidenti relatati mal-età fuq il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg. Dejta minn pazjenti anzjani kkurati b’doża waħda ta’ ViraferonPeg tissuġġerixxi li m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża ta’ ViraferonPeg minħabba l-età (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

ViraferonPeg jista’ jintuża flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti pedjatriċi li għandhom 3 snin u akbar.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ViraferonPeg għandu jingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda. Għal tagħrif speċjali dwar l-immaniġġjar ara sezzjoni 6.6. Il-pazjenti jistgħu jinjettaw ViraferonPeg huma stess jekk it-tabib tagħhom jiddeċiedi li dan huwa xieraq flimkien ma’ visti mediċi kif meħtieġ.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi interferon jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1;

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, inkluż mard tal-qalb mhux stabbli jew mhux ikkontrollat fis-sitt xhur ta’ qabel (ara sezzjoni 4.4);

-Kundizzjonijiet mediċi severi li jinkapaċitaw;

-Epatite awtoimmuni jew storja medika ta’ mard awtoimmuni;

-Disfunzjoni severa tal-fwied jew ċirrożi mhux kumpensata tal-fwied;

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel ħlief jekk ikun jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali;

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS);

-F’pazjenti b’HCV/HIV b’ċirrożi u punteġġ Child-Pugh ≥ 6.

-Kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ telbivudine.

Popolazzjoni pedjatrika

-Jekk ikun hemm, jew storja medika ta’ kondizzjoni psikjatrika severa, l-aktar f’każ ta’ depressjoni severa, ħsibijiet ta’ suwiċidju, jew tentattiv ta’ suwiċidju.

Terapija kkombinata

Ara wkoll l-SmPC ta’ ribavirin u boceprevir jekk ViraferonPeg ikun ser jingħata bħala terapija kkombinata f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema Psikjatrika u Sistema Nervuża Ċentrali (CNS - Central Nervous System)

Effetti severi fis-CNS, l-aktar depressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’ViraferonPeg, u anki wara t-twaqqif tal-kura l-aktar fil-perijodu tas-sitt xhur ta’ wara li fih ġew segwiti. Effetti oħrajn fis-CNS inklużi mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn persuni oħrajn bħal ħsibijiet biex jitwettaq omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u alterazzjonijiet fl-istat mentali ġew osservati b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal xi sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is-serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jagħti riċetta u l- bżonn għall-immaniġġjar terapewtiku xieraq għandu jiġi kkunsidrat. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li jkun hemm ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ omiċidiju, huwa rrakkomandat li l-kura b’ViraferonPeg titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’interventi psikjatriċi kif ikun jixraq.

Pazjenti li jkollhom, jew kellhom xi darba kondizzjonijiet psikjatriċi severi

Jekk jiġi ġġudikat li l-kura b’peginterferon alfa-2b tkun neċessarja f’pazjenti adulti li jkollhom jew kellhom xi darba kondizzjonijiet psikjatriċi severi, dan għandu jinbeda biss wara li jkun ġie żgurat immaniġġjar individwalizzat dijanjostiku u terapewtiku tal-kondizzjoni psikjatrika.

- L-użu ta’ ViraferonPeg fi tfal u adolexxenti li jkollhom jew fil-passat kellhom kondizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Fost tfal u adolexxenti kkurati b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti

meta mqabbel ma’ pazjenti adulti (2,4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur ta’ wara l-kura li fih ġew segwiti. Bħal fil-każ ta’ pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom effetti avversi psikjatriċi oħra (eż. depressjoni, burdati emozzjonali u ngħas).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw minn sustanzi

Pazjenti infettati b’HCV li jkollhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi (alkoħol, cannabis, eċċ.) ikunu f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi eżistenti minn qabel jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li l-kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il-pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal għal użu ta’ sustanzi oħra għandu jiġi evalwat bir-reqqa u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk ikun meħtieġ, għandu jiġi kkunsidrat approċċ interdixxiplinarju li jinkludi professjonist fil-kura tas-saħħa mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu lill-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li tkun twaqqfet il-kura. Huwa rrakkomandat intervent bikri għal disturbi psikjatriċi u użu ta’ sustanzi li jitfaċċaw mill-ġdid jew li jiżviluppaw.

Tkabbir u żvilupp (tfal u adolexxenti)

Waqt il-kors ta’ terapija li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 snin sa’ 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni. Dejta fit-tul disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata ta’ interferon pegilat/ribavirin tindika ttardjar sostanzjali fit-tkabbir. Tnejn u tletin fil-mija (30/94) tal- individwi wrew tnaqqis ta’ > 15-il percentile fil-percentile tat-tul għall-età 5 snin wara li ntemmet it- terapija (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Evalwazzjoni tal-benefiċċju/riskju skont il-każ fit-tfal

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra r-riżultati dwar is-sigurtà li ġew osservati fi tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Huwa importanti li jkun ikkunsidrat li t-terapija kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir, li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul.

Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza ta’ progressjoni tal-marda (l-aktar fibrożi), mard ieħor li jista’ jkollu influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibli it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. Għalkemm id-dejta hija limitata, ma kienet innotata l-ebda evidenza ta’ effetti fit-tul fuq il-maturazzjoni sesswali fi studju ta’ osservazzjoni b’segwitu ta’ 5 snin.

Ottudazzjoni aktar sinifikanti u koma, inklużi każijiet ta’ enċefalopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, normalment anzjani, ikkurati b’dożi ogħla għall-indikazzjonijiet onkoloġiċi. Filwaqt li dawn l-effetti ġeneralment huma riversibbli, xi wħud mill-pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex irkupraw għal kollox. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ interferon alpha.

Il-pazjenti kollha fl-istudji magħżula li saru dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma ġew inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotip 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Il-linji gwida attwali dwar il-kura għandhom jiġu kkonsultati dwar jekk bijopsija tal- fwied tkunx meħtieġa qabel ma tinbeda l-kura.

Sensittività eċċessiva akuta

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’interferon alfa-2b. Jekk tiżviluppa reazzjoni bħal din waqt il-kura b’ViraferonPeg, waqqaf il-kura u ibda terapija medika xierqa minnufih. Mhux meħtieġ li titwaqqaf il-kura jekk joħroġ xi raxx temporanju.

Sistema kardjovaskulari

Bħalma jiġri b’interferon alfa-2b, pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew li kellhom jew għandhom problemi arritmiċi u li qed jingħataw terapija b’ViraferonPeg, jeħtieġu sorveljanza mill-qrib. Huwa rrakkomandat illi dawk il-pazjenti li għandhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel, jitteħdulhom elettrokardjogrammi tal-qalb qabel kif

ukoll waqt il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (l-aktar dawk supraventrikulari) ġeneralment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu li t-terapija b’ViraferonPeg ma titkompliex. M’hemmx dejta fi tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Insuffiċjenza tal-fwied

ViraferonPeg iżid ir-riskju ta’ dikumpens tal-fwied u mewt f’pazjenti b’ċirrożi. Bħal ma huwa l-każ bl- interferons kollha, waqqaf il-kura b’ViraferonPeg f’pazjenti li jiżviluppaw titwil fil-markaturi tal- koagulazzjoni tad-demm, peress li dawn jistgħu jindikaw mard mhux kumpensat tal-fwied. L-enzimi tal- fwied u l-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib f’pazjenti b’ċirrożi.

Deni

Għalkemm id-deni jista’ jkun assoċjat ma’ sindrome bħal tal-influwenza li ġie rrappurtat b’mod komuni waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħra ta’ deni persistenti għandhom jiġu esklużi.

Idratazzjoni

Idratazzjoni xierqa għandha tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jingħataw terapija b’ViraferonPeg peress li pressjoni baxxa konnessa ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti kkurati b’alfa interferons. Is- sostituzzjoni tal-fluwidi tista’ tkun meħtieġa.

Bidliet fil-pulmun

F’każijiet rari f’pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’interferon alfa, ġew osservati infiltrazzjonijiet fil- pulmun, infjammazzjoni tal-pulmun u pnewmonja, li xi drabi wasslu għall-mewt. Kull pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi respiratorji oħra għandu jsirlu X-ray ta’ sidru. Jekk l-X- ray tas-sider juri xi infiltrazzjoni fil-pulmun jew jekk hemm xi evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal- pulmun, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib u, jekk meħtieġ, għandu jitwaqqaflu l-interferon alfa. It-twaqqif fil-pront tal-għoti ta’ interferon alpha u kura b’kortikosterojdi jidhru illi huma assoċjati mal- fejqan tal-avvenimenti avversi fil-pulmun.

Mard awtoimmuni

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni ġie rrappurtat waqt il-kura b’alfa interferons. Pazjenti li huma predisposti li jiżviluppaw disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati bir-reqqa, u l- benefiċċju-riskju tal-kura b’interferon jekk din titkompla għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Bidliet fit-tirojde u sezzjoni 4.8).

Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura kontra l-virus għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Bidliet okulari

Disturbi oftalmoloġiċi, li jinkludu emorraġiji fir-retina, tnixxijiet mir-retina, distakk tar-retina bi tnixxija, kif ukoll okklużjoni ta’ arterja jew vina tar-retina ġew irrappurtati f’każijiet rari wara kura b’alfa interferons (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom jagħmlu eżami tal-għajnejn bħala linja bażi. Kwalunkwe pazjent illi jilmenta b’sintomi f’għajnejh, li jinkludu telf fiċ-ċarezza tal-vista jew tal-kamp viżiv, għandu jiġi eżaminat mill-ewwel u b’mod komplet f’għajnejh. Huwa rrakkomandat illi jsiru eżamijiet tal-għajnejn kull tant żmien waqt it-terapija b’ViraferonPeg, l-aktar f’dawk il-pazjenti b’disturbi illi jistgħu jkunu konnessi ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus jew pressjoni għolja. F’pazjenti illi jiżviluppaw disturbi f’għajnejhom, jew li d-disturbi f’għajnejhom imorru għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra li ViraferonPeg jitwaqqaf.

Bidliet fit-tirojde

Mhux ta’ spiss, pazjenti adulti kkurati għal epatite Ċ kronika b’interferon alfa żviluppaw anormalitajiet fit-tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Madwar 21% tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’ViraferonPeg/ribavirin żviluppaw żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - thyroid stimulating hormone). Madwar 2% oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan-normali. Qabel tinbeda t-terapija b’ViraferonPeg, il-livelli tat-TSH għandhom jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi ikkurata b’terapija konvenzjonali. Wieħed għandu jkejjel

il-livelli tat-TSH jekk, matul il-kors tat-terapija, pazjent jiżviluppa sintomi li huma konsistenti ma’ possibiltà ta’ disfunzjoni tat-tirojde. Jekk ikun hemm disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’ViraferonPeg tista’ titkompla jekk il-livelli tat-TSH jinżammu fil-livell normali permezz tal-mediċina. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Disturbi fil-metaboliżmu

Ġew osservati ipertrigliċeridemija u żjieda fl-ipertrigliċeridemija, kultant severa. Għalhekk huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-livelli tal-lipidi.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika

Pazjenti li għandhom ukoll l-infezzjoni tal-HIV u li qed jingħataw Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy) jista’ jkollhom riskju akbar illi jiżviluppaw aċidożi lattika. Wieħed għandu joqgħod attent meta jżid ViraferonPeg u ribavirin ma’ terapija HAART (ara l- SmPC ta’ ribavirin).

Dikumpens epatiku f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li jkollhom ċirrożi avvanzata

Pazjenti infettati fl-istess ħin li jkollhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART jista’ jkollhom riskju akbar ta’ dikumpens epatiku u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’alfa interferons waħedhom jew flimkien ma’ ribavrin tista’ żżid ir-riskju f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti. Fatturi oħrajn fil-linja bażi f’pazjenti infettati fl-istess ħin li jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju ogħla ta’ dikumpens epatiku jinkludu kura b’didanosine u konċentrazzjoni għolja ta’ bilirubina fis-serum.

Pazjenti infettati fl-istess ħin li qed jirċievu kemm kura antiretrovrali (ARV - antiretroviral) kif ukoll kura kontra l-epatite għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib, b’evalwazzjoni tal-punteġġ Child-Pugh tagħhom waqt il-kura. Pazjenti li javvanzaw għal dikumpens epatiku għandu jkollhom il-kura tagħhom kontra l- epatite mwaqqfa mill-ewwel u l-kura ARV evalwata mill-ġdid.

Anormalitajiet ematoloġiċi f’pazjenti infettati b’HCV/HIV fl-istess ħin

F’pazjenti li jkollhom fl-istess ħin HCV/HIV li jkunu qed jirċievu kura b’peginterferon alfa-2b/ribavirin u HAART jista’ jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw anormalitajiet ematoloġiċi (bħal newtropenija, tromboċitopenija u anemija) meta mqabbla ma’ pazjenti infettati b’HCV waħdu. Għalkemm il-parti l- kbira tagħhom jistgħu jkunu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża, monitoraġġ mill-qrib ta’ parametri ematoloġiċi għandu jsir f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 4.2 u hawn taħt “Testijiet tal- Laboratorju” u sezzjoni 4.8).

Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg u ribavrin u b’zidovudine għandhom riskju akbar li jiżviluppaw anemija u għalhekk l-użu fl-istess ħin ta’ din il-kombinazzjoni ma’ zidovudine mhux irrakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti b’għadd baxx ta’ CD4

F’pazjenti li jkollhom fl-istess ħin HCV/HIV, dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà (N=25) hija disponibbli f’individwi b’għadd ta’ CD4 anqas minn 200 ċellula/µl. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’għadd baxx ta’ CD4.

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPCs rispettivi tal-prodotti mediċinali antiretrovirali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija HCV għal għarfien u mmaniġġjar tat-tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l- potenzjal li jista’ jkun hemm tossiċitajiet f’daqqa b’ViraferonPeg u ribavirin.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti infettati fl-istess ħin bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti infettati fl-istess ħin bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u tal-ħanek

Disturbi tas-snien u tal-ħanek, li jistgħu jwasslu għal telf ta’ snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg u ribavirin f’terapija kombinata. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis- snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura għal tul ta’ żmien bil-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal visti regolari tas-snien. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk jiġri hekk, għandhom jingħataw parir sabiex ilaħalħu ħalqhom sew wara.

Pazjenti li jirċievu trapjanti ta’ organi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ViraferonPeg waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin għall-kura ta’ epatite Ċ f’pazjenti li jkunu rċivew trapjant tal-fwied jew ta’ xi organu ieħor ma ġewx studjati. Dejta preliminari tindika li terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ żieda fir-rata ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Oħrajn

Minħabba rapporti li interferon alpha jista’ jħarrax il-mard tal-psorjasi u tas-sarkojdożi li kienu jeżisti minn qabel, l-użu ta’ ViraferonPeg f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi huwa rrakkomandat biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Testijiet tal-laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard, kimika tad-demm u test tal-funzjoni tat-tirojde għandhom isiru fil-pazjenti kollha qabel ma tinbdilhom it-terapija. Riżultati aċċettabbli fil-linja bażi li jistgħu jkunu kkunsidrati bħala linja gwida qabel ma tinbeda t-terapija b’ViraferonPeg huma:

 

Plejtlits

100.000/mm3

 

Għadd ta’ newtrofili

1.500/mm3

 

Livell ta’ TSH

għandu jkun fil-limiti normali

L-evalwazzjonijiet tal-laboratorju għandhom isiru f’ġimgħat 2 u 4 tat-terapija, u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem skont kif ikun klinikament xieraq. HCV-RNA għandu jitkejjel perjodikament waqt il- kura (ara sezzjoni 4.2).

Monoterapija ta’ manteniment fuq perjodu twil ta’ żmien

Fi studju kliniku ntwera li peginterferon alfa-2b f’doża baxxa (0,5 μg/kg/ġimgħa) mhuwiex effettiv waħdu bħala terapija ta’ manteniment fuq perjodu twil ta’ żmien (għal tul ta’ żmien medju ta’ 2,5 snin) għall- prevenzjoni tal-progressjoni tal-marda f’dawk b’ċirrożi kkumpensata li ma rrispondewx għall-kura. Ma kien osservat l-ebda effett statistikament sinifikanti fuq iż-żmien sal-iżvilupp tal-ewwel avveniment kliniku (dikumpens tal-fwied, karċinoma epatoċellulari, mewt u/jew trapjant tal-fwied) meta mqabbel ma’ nuqqas ta’ kura. Għalhekk ViraferonPeg m’għandux jintuża waħdu bħala terapija ta’ manteniment għal perijodu twil ta’ żmien.

Tagħrif importanti dwar xi wħud mis-sustanzi ta’ ViraferonPeg

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol (23 mg) sodium f’kull 0,7 ml, i.e. huwa essenzjalment “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Telbivudine

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SmPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni ma’ interferons għall-kura tal-epatite B

kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

Methadone

F’pazjenti b’epatite Ċ kronika li kienu fuq terapija stabbli ta’ manteniment b’methadone u li qatt ma kienu ħadu peginterferon alfa-2b qabel, iż-żieda ta’ 1.5 mikrogrammi/kg/ġimgħa ta’ ViraferonPeg minn taħt il- ġilda għal 4 ġimgħat żiedet l-AUC ta’ R-methadone b’madwar 15% (95% Cl għall-istima tal-proporzjon tal-AUC 103 – 128%). Is-sinifikat kliniku ta’ dan ir-riżultat mhux magħruf; madankollu, il-pazjenti għandhom ikunu ssorveljati għal sinjali u sintomi ta’ żieda fl-effett sedattiv, kif ukoll għal tnaqqis respiratorju. L-aktar f’pazjenti fuq doża għolja ta’ methadone, ir-riskju ta’ titwil ta’ QTc għandu jiġi kkunsidrat.

Effett ta’ Peginterferon alfa-2b fuq Mediċini Li Jingħataw Fl-Istess Ħin

L-interazzjoni potenzjali ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) fuq substrati ta’ enzimi metaboliċi ġiet ivvalutata fi studji farmakoloġiċi kliniċi bi 3 dożi multipli. F’dawn l-istudji, l-effetti ta’ skemi ta’ dożi multipli ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) ġew investigati f’individwi b’Epatite C

(1.5 mcg/ġimgħa) jew fuq individwi b’saħħithom (1 mcg/ġimgħa jew 3 mcg/ġimgħa) (Tabella 4). Ma kinitx osservata interazzjoni farmakokinetika klinikament sinifikanti bejn peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) u tolbutamide, midazolam jew dapsone; u għalhekk, ma huwa meħtieġ ebda aġġustament fid-doża meta peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) jingħata ma’ mediċini li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP2C9, CYP3A4 u N-acetyltransferase. L-għoti flimkien ta’ peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) mal-kaffeina jew ma’ desipramine żied moderatament l-espożizzjoni tal- kaffeina u ta’ desipramine. Meta l-pazjenti jingħataw ViraferonPeg ma’ mediċini li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP1A2 jew ta’ CYP2D6, l-estent tat-tnaqqis fl-attività taċ-ċitokromju P 450 mhuwiex probabbli li jkollu impatt kliniku, ħlief ma’ mediċini li għandhom marġni terapewtiku dejjaq

(Tabella 5).

Tabella 4

Effett ta’ Peginterferon alfa-2b fuq Mediċini Li Jingħataw Fl-Istess Ħin

 

 

 

 

Proporzjon tal-Medja

 

 

 

 

Ġeometrika (Proporzjoni

Mediċina Li

 

Doża ta’

Popolazzjoni tal-

bi/mingħajr peginterferon

Tingħata Fl-Istess

peginterferon

Istudju

alfa-2b)

 

Ħin

 

alfa-2b

 

AUC

Cmax

 

 

 

 

(90% CI)

(90% CI)

Kaffeina

 

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.39

1.02

(substrat ta’ CYP1A2)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(1.27, 1.51)

(0.95, 1.09)

 

 

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.18

1.12

 

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(1.07, 1.31)

(1.05, 1.19)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.36

1.16

 

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.25, 1.49)

(1.10, 1.24)

 

 

 

(N=13)

 

 

Tolbutamide

 

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.1#

NA

(substrat ta’ CYP2C9)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.94, 1.28)

 

 

 

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.90#

NA

 

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(0.81, 1.00)

 

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.95

0.99

 

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(0.89, 1.01)

(0.92, 1.07)

 

 

 

(N=13)

 

 

Dextromethorphan

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

0.96##

NA

hydrobromide

 

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.73, 1.26)

 

(substrat ta’ CYP2D6

 

Kronika (N=22)

 

 

 

 

 

Proporzjon tal-Medja

 

 

 

Ġeometrika (Proporzjoni

Mediċina Li

Doża ta’

Popolazzjoni tal-

bi/mingħajr peginterferon

Tingħata Fl-Istess

peginterferon

Istudju

alfa-2b)

 

Ħin

alfa-2b

 

AUC

Cmax

u ta’ CYP3A)

 

 

(90% CI)

(90% CI)

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

2.03#

NA

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(1.55, 2.67)

 

 

 

(N=24)

 

 

Desipramine

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.30

1.08

(substrat ta’ CYP2D6)

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.18, 1.43)

(1.00, 1.16)

 

 

(N=13)

 

 

Midazolam

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.07

1.12

(substrat ta’ CYP3A4)

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(0.91, 1.25)

(0.94, 1.33)

 

 

Kronika (N=24)

 

 

 

1 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.07

1.33

 

(4 ġimgħat)

b’Saħħithom

(0.99, 1.16)

(1.15, 1.53)

 

 

(N=24)

 

 

 

3 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.18

1.24

 

(ġimgħatejn)

b’Saħħithom

(1.06, 1.32)

(1.07, 1.43)

 

 

(N=13)

 

 

Dapsone

1.5 mcg/kg/ġimgħa

Individwi

1.05

1.03

(substrat ta’ N-

(4 ġimgħat)

b’Epatite Ċ

(1.02, 1.08)

(1.00, 1.06)

acetyltransferase)

 

Kronika (N=24)

 

 

# Ikkalkulat minn data dwar l-awrina miġbura fuq intervall ta’ 48 siegħa ## Ikkalkulat minn data dwar l-awrina miġbura fuq intervall ta’ 24 siegħa

Tabella 5 Prekawzjonijiet għall-għoti flimkien (ViraferonPeg għandu jingħata b’kawtela meta jingħata flimkien mal-mediċini li ġejjin)

Mediċini

Sinjali, Sintomi, u Kura

Mekkaniżmu u Fatturi ta’ Riskju

Theophylline

L-għoti flimkien ta’ theophylline

Il-metaboliżmu ta’ theophylline

 

mal-prodott (ViraferonPeg) jista’

jitrażżan permezz tal-azzjoni

 

jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

inibitorja tal-prodott

 

theophylline fid-demm. Huwa

(ViraferonPeg) fuq CYP1A2.

 

rrakkomandat li l-għoti flimkien ta’

 

 

theophylline mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg) isir b’kawtela.

 

 

Għandha ssir referenza għall-fuljetti

 

 

inseriti fil-pakkett ta’ theophylline

 

 

meta jingħata flimkien mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg)

 

Thioridazine

L-għoti flimkien ta’ thioridazine

Il-metaboliżmu ta’ thioridazine

 

mal-prodott (ViraferonPeg) jista’

jitrażżan permezz tal-azzjoni

 

jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

inibitorja tal-prodott

 

thioridazine fid-demm. Huwa

(ViraferonPeg) fuq CYP2D6.

 

rrakkomandat li l-għoti flimkien ta’

 

 

thioridazine mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg) isir b’kawtela.

 

 

Għandha ssir referenza għall-fuljetti

 

 

inseriti fil-pakkett ta’ thioridazine

 

 

meta jingħata flimkien mal-prodott

 

 

(ViraferonPeg)

 

Mediċini

Sinjali, Sintomi, u Kura

Mekkaniżmu u Fatturi ta’ Riskju

Theophylline,

Ġew irrapportati żidiet fil-

Il-metaboliżmu ta’ mediċini oħra

Antipyrine,

konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-

fil-fwied jista’ jitrażżan.

Warfarina

mediċini fid-demm meta jingħataw

 

 

flimkien ma’ preparazzjonijiet oħra

 

 

ta’ interferon u għalhekk għandha

 

 

tingħata attenzjoni.

 

Zidovudine

Meta jingħata flimkien ma’

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni

 

preparazzjonijiet oħra ta’ interferon,

mhuwiex magħruf, iżda huwa

 

jista’ jkun hemm effett soppressiv

meqjus li ż-żewġ mediċini

 

aktar qawwi fuq il-funzjoni tal-

għandhom effetti depressivi fuq il-

 

mudullun u jista’ jkun hemm

mudullun.

 

aggravar tat-tnaqqis fiċ-ċelluli tad-

 

 

demm bħal tnaqqis fiċ-ċelluli tad-

 

 

demm bojod.

 

Terapija

Meta jingħata flimkien ma’

Huwa meqjus li jistgħu jiġu

immunosoppressiva

preparazzjonijiet oħra ta’ interferon,

kkawżati reazzjonijiet ta’ rifjut tat-

 

l-effett ta’ terapija

trapjant.

 

immunosoppressiva jista’

 

 

jiddgħajjef f’pazjenti bi trapjanti

 

 

(tal-kliewi, tal-mudullun, eċċ).

 

Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakokinetiċi bejn ViraferonPeg u ribavirin fi studju farmakokinetiku fejn ingħataw ħafna dożi.

Infezzjoni fl-istess ħin b’HCV/HIV

Analogi ta’ nucleoside

L-użu ta’ analogi ta’ nucleoside waħedhom jew flimkien ma’ nucleosides oħra, wassal għal aċidożi lattika. Farmakoloġikament, ribavirin iżid il-metaboliti fosforilati ta’ purine nucleosides in vitro. Din l- attività tista’ żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika kkaġunata minn analogi ta’ purine nucleosides (eż. didanosine jew abacavir). L-użu fl-istess ħin ta’ ribavirin u didanosine mhux irrakkomandat. Rapporti ta’ tossiċità mitokondrijali, l-aktar aċidożi lattika u pankreatite, ftit minnhom fatali, kienu rrappurtati (ara l- SmPC ta’ ribavirin).

Kien irrappurtat li l-anemija ħraxet minħabba ribavirin meta zidovudine ikun parti mill-kors li jintuża għall-kura tal-HIV għalkemm il-mekkaniżmu eżatt għad irid jiġi ċċarat. L-użu ta’ ribavirin flimkien ma’ zidovudine mhux irrakkomandat minħabba żieda fir-riskju ta’ anemija (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi kkunsidrat li zidovudine jiġi sostitwit f’kors ta’ kura antiretrovirali (ART - anti-retroviral treatment) kombinata jekk dan ikun diġà qed jingħata. Dan ikun importanti b’mod partikolari f’pazjenti li fil-passat kellhom anemija kkawżata minn zidovudine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

L-użu ta’ ViraferonPeg f’nisa fertili huwa rrakkomandat biss meta jkunu qed jużaw metodi ta’ kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Għandha tittieħed kawtela estrema sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew fis-sieħba ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura u għal 4 xhur wara li tkun intemmet il-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara li tkun intemmet il-kura (ara l-SmPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Interferon alfa-2b wera li kellu effett abortiv fi primati. X’aktarx li ViraferonPeg ukoll jikkawża dan l-effett.

Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. ViraferonPeg għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il- benefiċċju li jista’ jkun hemm jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala, għalhekk it-terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jitneħħewx fil-ħalib tal-bniedem. Peress li jista’ jkun hemm reazzjonijiet avversi fi trabi li jkunu qed jieħdu l-ħalib tas-sider, it-treddigħ għandu jieqaf qabel tibda l-kura.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effetti possibbli ta’ kura b’ViraferonPeg fuq il-fertilità fl- irġiel jew in-nisa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti li jiżviluppaw għeja, ħedla jew konfużjoni matul il-kura b’ViraferonPeg huma mwissija sabiex jevitaw li jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Adulti

Terapija bi tliet mediċini

Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Terapija b’żewġ mediċini u monoterapija Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni relatati mal-kura rrappurtati waqt provi kliniċi b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin fl-adulti, li dehru f’aktar minn nofs l-individwi li kienu qed jieħdu sehem fl- istudju, kienu għeja, uġigħ ta’ ras, u reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati f’aktar minn 25% tal-individwi kienu jinkludu nawsja, tertir ta’ bard, insomnja, anemija, deni, mijalġja, astenja, uġigħ, alopeċja, anoressija, telf ta’ piż, depressjoni, raxx u irritabilità. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod frekwenti kienu fil-parti l-kbira tagħhom ħfief sa moderati fis-severità tagħhom u setgħu jiġu mmaniġġjati mingħajr ma kien hemm bżonn li jinbidlu d- dożi jew titwaqqaf it-terapija. Għeja, alopeċja, ħakk, nawsja, anoressija, telf ta’ piż, irritabilità u insomnja jseħħu b’rata ferm aktar baxxa f’pazjenti kkurati b’ViraferonPeg bħala monoterapija meta mqabbel ma’ dawk ikkurati b’terapija kkombinata (ara Tabella 6).

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin relatati mal-kura kienu rrappurtati fl-adulti fi provi kliniċi jew waqt is- sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’peginterferon alfa-2b, inkluża monoterapija b’ViraferonPeg jew ViraferonPeg/ribavirin. Dawn ir-reazzjonijiet huma elenkati f’Tabella 6 skont il- klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza (komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1.000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10.000 sa < 1/1.000), rari ħafna (< 1/10.000) jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 6

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-adulti fil-provi kliniċi jew minn sorveljenza

 

ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti kkurati b’peginterferon alfa-2b, inkluż

 

monoterapija b’ViraferonPeg jew ViraferonPeg + ribavirin

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali*, farinġite*

 

 

 

Komuni:

 

Infezzjoni kkawżata minn batterja (inkluża sepsi), infezzjoni

 

 

kkawżata minn fungu, influwenza, infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

passaġġ tan-nifs, bronkite, herpes simplex, sinożite, otitis media,

 

 

rinite

Mhux komuni:

 

Infezzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, infezzjoni fin-naħa

 

 

t’isfel tal-passaġġ tan-nifs

Mhux magħruf:

 

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti infettati fl-istess ħin

 

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Anemija emolitika, lewkopenija, tromboċitopenija, limfadenopatija

 

 

 

Rari ħafna:

 

Anemija alpastika

Mhux magħruf:

 

Aplasija taċ-ċelluli ħomor pura

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni:

 

Sensittività eċċessiva għall-mediċina

Rari

 

Sarkojdożi

 

 

 

Mhux magħruf:

 

Reazzjonijiet akuti ta’ sensittività eċċessiva inkluża anġjoedima,

 

 

anafilassi u reazzjonijiet anafilattiċi inklużi xokk anafilattiku,

 

 

purpura tromboċitopenika idjopatika, purpura tromboċitopenika

 

 

trombotika, lupus eritematuż sistemiku

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni:

 

Ipotirojdiżmu, ipertirojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipokalċemija, iperuriċemija, deidratazzjoni, żieda fl-aptit

Mhux komuni:

 

Dijabete mellitus, ipertrigliċeridemija

Rari:

 

Ketoaċidożi dijabetika

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna:

 

Depressjoni, ansjetà*, burdati emozzjonali *, telf tal-

 

 

konċentrazzjoni, insomnja

Komuni:

 

Imġiba aggressiva, aġitazzjoni, rabja, burdata tinbidel, imġiba

 

 

mhux normali, nervi, disturbi fl-irqad, nuqqas fil-libido, apatija,

 

 

ħolm mhux normali, biki

Mhux komuni:

 

Suwiċidju, attentat ta’ suwiċidju, ħsibijiet dwar suwiċidju, psikożi,

 

 

alluċinazzjoni, attakk ta’ paniku

 

 

 

Rari:

 

Disturbi bipolari

Mhux magħruf:

 

Ħsibijiet dwar omiċidju, manija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

 

Amnesija, indeboliment tal-memorja, sinkope, emigranja, atassja,

 

 

konfużjoni, nevralġija, parestesija, ipoestesija, iperestesija,

 

 

ipertonija, ngħas, disturbi fl-attenzjoni, rogħda, tibdil fis-sens tat-

 

 

togħma

Mhux komuni:

 

Newropatija, newropatija periferali

 

 

 

Rari:

 

Konvulżjoni

Rari ħafna:

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

 

enċefalopatija

Mhux magħruf:

Paralisi fil-wiċċ, mononewropatiji

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Disturbi fil-vista, vista mċajpra, fotofobija, konġuntivite,

 

irritazzjoni fl-għajn, disturbi fil-glandola tad-dmugħ, uġigħ fl-

 

għajnejn, għajn xotta

 

 

Mhux komuni:

Tnixxija mir-retina

Rari:

Telf taċ-ċarezza viżiva jew firxa tal-viżjoni, emorraġija tar-retina,

 

retinopatija, okklużjoni ta’ arterja tar-retina, okklużjoni ta’ vina tar-

 

retina, nevrite ottika, papilloedima, edima fil-makula

Mhux magħruf:

Distakk tar-retina bi tnixxija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Nuqqas/telf tas-smigħ, tisfir fil-widnejn, vertigo

Mhux komuni:

Uġigħ fil-widna

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Mhux komuni:

Infart mijokardijaku

Rari:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, kardjomijopatija, arritmija,

 

perikardite

 

 

Rari ħafna:

Iskemija kardijaka

Mhux magħruf

Effużjoni perikardijaka

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja, fwawar

Rari:

Vaskulite

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Qtugħ ta’ nifs*, sogħla*

Komuni:

Disfonja, epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni tal-passaġġ

 

tan-nifs, konġestjoni tas-sinus, konġestjoni tal-imnieħer, rinoreja,

 

żieda fit-tnixxija mill-parti ta’ fuq tal-passaġġ tan-nifs, uġigħ fil-

 

farinġi u fil-larinġi

Rari ħafna:

Mard tal-interstizzju tal-pulmun

Mhux magħruf:

Fibrożi pulmonari, pressjoni arterjali pulmonari għolja#

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Rimettar*, dardir, uġigħ fl-addome, dijarea, ħalq xott*

Komuni:

Dispepsja, marda ta’ rifluss gastroesofagali, stomatite, ulċera fil-

 

ħalq, glossodinja, fsada mill-ħanek, stitikezza, gass, murliti, kelite,

 

nefħa fl-addome, ġinġivite, glossite, disturb fis-snien

Mhux komuni:

Pankreatite, uġigħ fil-ħalq

Rari:

Kolite iskemika

Rari ħafna:

Kolite ulċerattiva

Mhux magħruf

Pigmentazzjoni fl-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Iperbilirubinimja, epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*

Komuni:

Psorjasi, reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari,

 

dermatite, raxx eritematuż, ekżema, issir għarqan bil-lejl,

 

iperidrożi, akne, furunkolite, eritema, urtikarja, għamla tax-xagħar

 

mhux normali, disturbi fid-dwiefer

Rari:

Sarkojdożi tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi tossika tal-epidermide,

 

eritema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite, uġigħ fid-dahar, spażmi muskolari, uġigħ fl-estremità

Mhux komuni:

Uġigħ fl-għadam, dgħufija fil-muskoli

Rari:

Rabdomijolisi, mijosite, artrite rewmatika

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni:

Frekwenza tal-awrina, żieda fl-awrina, anormalità fl-awrina

Rari:

Indeboliment renali, insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni:Ma jkunx hemm mestrwazzjoni, uġigħ fis-sider, uġigħ tal- mestrwazzjoni, disturb mestrwali, disturbi fl-ovarji, disturbi fil- vaġina, disfunzjoni sesswali, infjammazzjoni fil-prostata, disfunzjoni tal-erezzjoni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, infjammazzjoni fis-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, astenja, irritabilità, tertir ta’

 

bard, deni, marda tixbaħ lill-influwenza, uġigħ

 

 

Komuni:

Uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider, uġigħ fis-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni, tħossok ma tiflaħx, edima fil-wiċċ, edima periferali,

 

tħossok mhux normali, għatx

Rari:

Nekrosi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fil-piż

*Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu komuni (≥1/100 sa < 1/10) fi provi kliniċi f’pazjenti kkurati b’monoterapija b’ViraferonPeg.

#Tikketta tal-klassi għall-prodotti ta’ interferon, ara hawn taħt “Pressjoni arterjali pulmonari għolja”.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula fl-adulti

Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ newtropenija u tromboċitopenija kienu ħfief (Gradi ta’ WHO 1 jew 2). Kien hemm xi każijiet ta’ newtropenija aktar severa f’pazjenti li ġew ikkurati bid-dożi rrakkomandati ta’ ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (Gradi ta’ WHO 3 : 39 minn 186 [21 %]; u gradi ta’ WHO 4: 13 minn 186 [7 %]).

Fi prova klinika, madwar 1,2% tal-pazjenti li kienu kkurati b’ViraferonPeg jew interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin irrappurtaw avvenimenti psikjatriċi li kienu ta’ periklu għall-ħajja waqt il-kura. Dawn l- avvenimenti kienu jinkludu ħsibijiet dwar suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju (ara sezzjoni 4.4).

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS - cardiovascular), l-aktar arritmija, dehru li kienu korrelati l-aktar ma’ mard CVS li kien jeżisti minn qabel u terapija b’sustanzi kardjotossiċi fil-passat (ara sezzjoni 4.4). Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli wara t-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti mingħajr evidenza preċedenti ta’ mard kardijaku.

Ġew irrapportati każijiet ta’ pressjoni arterjali pulmonari għolja (PAH) bi prodotti li fihom interferon alfa, b’mod partikolari f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall-PAH (bħal pressjoni portali għolja, infezzjoni tal-HIV, ċirrożi). Ġew irrapportati avvenimenti f’diversi punti ta’ żmien, ġeneralment diversi xhur wara l-bidu tal-kura b’interferon alfa.

Disturbi fl-għajnejn li ġew irrappurtati b’mod rari b’alfa interferons jinkludu retinopatija (inkluż edima makulari), emorraġiji fir-retina, okklużjoni ta’ arterja jew vina tar-retina, tnixxijiet fir-retina, tnaqqis fiċ-ċarezza tal-vista jew fil-kamp viżiv, nevrite ottika, u papilloedima (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà wiesa’ ta’ disturbi awtoimmuni jew li jseħħu permezz tas-sistema immuni ġew irrappurtati b’alfa interferons, inkluż disturbi tat-tirojde, lupus eritematuż sistemiku, artrite rewmatojde (ġdida jew aggravata), pupura tromboċitopenika idjopatika u trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji u sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV li qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin, effetti mhux mixtieqa oħra (li ma kinux irrappurtati f’pazjenti b’infezzjoni waħda) li kienu rrappurtati fl-istudji akbar bi frekwenza ta’ > 5% kienu: kandidajasi orali (14%), lipodistrofija akkwistata (13%), tnaqqis fil- limfoċiti CD4 (8%), tnaqqis fl-aptit (8%), żieda tal-gamma-glutamyltransferase (9%), uġigħ fid-dahar (5%), żieda tal-amylase fid-demm (6%), żieda tal-lactic acid fid-demm (5%), epatite ċitolitika (6%), żieda tal-lipase (6%) u wġigħ fir-riġel/driegħ (6%).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Tossiċità mitokondrijali

Tossiċità mitokondrijali u aċidożi lattika kienu rrappurtati f’pazjenti pożittivi għall-HIV li kienu qed jirċievu kors ta’ NRTI u ribavirin assoċjat għall-infezzjoni fl-istess ħin b’HCV (ara sezzjoni 4.4).

Valuri tal-laboratorju għal pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Għalkemm tossiċitajiet ematoloġiċi ta’ newtropenija, tromboċitopenija u anemija seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV, il-parti l-kbira setgħu jkunu mmaniġġjati b’tibdil fid-doża u rari kellhom bżonn iwaqqfu l-kura aktar kmieni (ara sezzjoni 4.4). Anormalitajiet ematoloġiċi kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. Fi Studju 1 (ara sezzjoni 5.1), tnaqqis fil-livelli tal-għadd assolut tan-newtrofili taħt il-500 ċellula/mm3 ġie osservat f’4% (8/194) tal-pazjenti u tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits taħt 50,000/mm3 ġie osservat f’4% (8/194) tal-pazjenti li kienu qed jirċievu ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Anemija (emoglobina < 9.4g/dl) kienet irrappurtata fi 12% (23/194) tal-pazjenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin.

Tnaqqis fil-limfoċiti CD4

Kura b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-għadd assolut ta’ ċelluli CD4+ fl-ewwel 4 ġimgħat mingħajr tnaqqis fil-perċentwali taċ-ċelluli CD4+. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien riversibbli mat-tnaqqis tad-doża jew twaqqif tat-terapija. L-użu ta’ ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin ma kellux impatt negattiv li jidher fuq il-kontroll ta’ viremija bl-HIV waqt it- terapija jew fiż-żmien ta’ follow-up. Hemm dejta limitata disponibbli dwar is-sigurtà (N=25) f’pazjenti li jkollhom infezzjoni fl-istess ħin b’għadd ta’ ċelluli CD4+ < 200/µl (ara sezzjoni 4.4).

Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC rispettiv tal-prodotti antiretrovirali mediċinali li għandhom jittieħdu fl-istess ħin ma’ terapija għall-HCV għall-għarfien u l-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet speċifiċi għal kull prodott u l-potenzjal li jista’ jkun hemm l-istess tossiċitajiet b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin.

Popolazzjoni pedjatrika

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi prova klinika b’107 pazjent tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 17-il sena) ikkurati b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg u ribavirin, bidliet fid-doża kienu meħtieġa f’25% tal-pazjenti, l-aktar komuni minħabba anemija, newtropenija jew telf tal-piż. B’mod ġenerali, il-profil tar-reazzjonijiet avversi fit- tfal u l-adolexxenti kien simili għal dak li ġie osservat fl-adulti, għalkemm hemm tħassib marbut mal- grupp pedjatriku dwar l-inibizzjoni tat-tkabbir. Waqt terapija kombinata għal sa 48 ġimgħa b’ViraferonPeg u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit- tul (ara sezzjoni 4.4). Telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni ħafna waqt il-kura (fit-tmiem tal-kura, tnaqqis medju mil-linja bażi fil-percentiles tal-piż u tat-tul kien ta’ 15-il percentile u 8 percentiles, rispettivament) u l-veloċità tat-tkabbir ġiet inibita (< tielet percentile f’70 % tal-pazjenti).

Fi tmiem l-24 ġimgħa ta’ follow-up wara l-kura, it-tnaqqis medju mil-linja bażi tal-percentiles tal-piż u tat- tul kienu għadhom ta’ 3 percentiles u 7 percentiles, rispettivament, u 20 % tat-tfal baqa’ jkollhom inibizzjoni tat-tkabbir (veloċità ta’ tkabbir < tielet percentile). Erbgħa u disgħin minn 107 itfal kienu rreġistrati fil-prova ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin. L-effetti fuq it-tkabbir kienu inqas f’dawk l-individwi kkurati għal 24 ġimgħa milli f’dawk ikkurati għal 48 ġimgħa. Minn qabel il-kura sat-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul fost tfal ikkurati għal 24 jew 48 ġimgħa, il-percentiles tat-tul għall-età naqsu b’1,3 u

9,0 percentiles, rispettivament. Erbgħa u għoxrin fil-mija tal-individwi (11/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 40% tal-individwi (19/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kellhom tnaqqis ta’ > 15-il percentile fit-tul għall-età minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin meta mqabbel mal-percentile fil-linja bażi ta’ qabel il-kura. Ħdax fil-mija tal-individwi (5/46) ikkurati għal 24 ġimgħa u 13% tal-individwi (6/48) ikkurati għal 48 ġimgħa kien osservat li kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile tat-tul għall-età mil-linja bażi ta’ qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin. Għall-piż, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-percentiles tal-piż għall-età naqsu b’1,3 u 5,5 percentiles fost individwi kkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Għall-BMI, minn qabel il-kura sal-aħħar tas-segwitu fit-tul ta’ 5 snin, il-percentiles tal-BMI għall-età naqsu b’1,8 u 75 percentiles fost individwi kkurati għal 24 ġimgħa jew 48 ġimgħa, rispettivament. Tnaqqis fil-percentile tat-tul medju wara sena waħda ta’ segwitu fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal qabel l-età tal-pubertà. It-tnaqqis fil-punteġġi Z tat-tul, piż u BMI osservat waqt il-fażi ta’ kura mqabbel ma’ popolazzjoni normattiva ma rkuprax għalkollox fit-tmiem tal-perjodu ta’ segwitu fit-tul għal tfal ikkurati b’48 ġimgħa ta’ terapija (ara sezzjoni 4.4).

Fil-fażi ta’ kura ta’ dan l-istudju, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni fl-individwi kollha kienu deni (80%), uġigħ ta’ ras (62%), newtropenija (33%), għeja (30%), anoressija (29%) u eritema fis-sit tal- injezzjoni (29%). Individwu wieħed biss waqqaf it-terapija minħabba reazzjoni avversa (tromboċitopenija). Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-istudju kienu ħfief jew moderati fis-severità tagħhom. Reazzjonijiet avversi severi kienu rrappurtati f’7 % (8/107) tal- individwi kollha u kienu jinkludu wġigħ fis-sit tal-injezzjoni (1 %), uġigħ fl-estermitajiet (1 %), uġigħ ta’ ras (1 %), newtropenija (1 %) u deni (4 %). Reazzjonijiet avversi importanti li seħħew f’din il- popolazzjoni ta’ pazjenti minħabba l-kura kienu nervi (8%), aggressjoni (3%), rabja (2%), depressjoni/burdata depressa (4%) u ipotirojdiżmu (3%) u 5 individwi rċivew kura b’levothyroxine għal ipotirodjiżmu/TSH għoli.

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin marbutin mal-kura kienu rrappurtati fl-istudju f’pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Dawn ir-reazzjonijiet huma elenkati f’Tabella 7 skont il- klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza (komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1.000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10.000 sa < 1/1.000), rari ħafna (< 1/10.000) jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 7 Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna, komuni u mhux komuni fil- prova klinika f’pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni:

Infezzjoni kkawżata minn fungu, influwenza, herpes tal-ħalq, otite medja,

 

farinġite kkawżata minn streptokokki, nażofarinġite, sinożite

Mhux komuni:

Pnewmonja, askarjasi, enterobijasi, herpes zoster, ċellulite, infezzjoni tal-

 

passaġġ tal-awrina, gastroenterite

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

Anemija, lewkopenija, newtropenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni:

Ipotirojdiżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

Anoressija, nuqqas ta’ aptit

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Ħsibijiet dwar suwiċidju§, attentat ta’ suwiċidju§, depressjoni, aggressjoni,

 

burdati emozzjonali , rabja, aġitazzjoni, ansjetà, tibdil fil-burdata,

 

aġitazzjoni, nervi, insomnja

Mhux komuni:

Imġiba mhux normali, burdata depressa, disturb emozzjonali, biża’, ħmar

 

il-lejl

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

Tibdil fis-sens tat-togħma, sinkope, disturbi fl-attenzjoni, ngħas, irqad batut

 

 

Mhux komuni:

Nevralġija, letarġija, parestesija, ipoestesija, attività psikomotorja

 

eċċessiva, rogħda

Distrubi fl-għajn

 

Komuni:

Uġigħ fl-għajnejn

Mhux komuni:

Emorraġija fil-konġuntiva, ħakk fl-għajnejn, keratite, vista mċajpra, fotofobija

 

 

Distrubi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Komuni:

Vertigo

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjonijiet, takikardija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Fwawar

Mhux komuni:

Pressjoni baxxa, sfurija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni:

Sogħla, epistassi, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi

 

 

Mhux komuni:

Tħarħir, skumdità fl-imnieħer, rinoreja

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna:

Ugigħ addominali, uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-addome, rimettar, dardir

Komuni:

Dijarea, stomatite b’afti, kejlożi, ulċeri fil-ħalq, skumdità fl-istonku, uġigħ

 

fil-ħalq

 

 

Mhux komuni:

Dispepsja, ġinġivite

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni:

Epatomegalija

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

Alopeċja, ġilda xotta

Komuni:

Ħakk, raxx, raxx eritematuż, ekżema, akne, eritema

 

 

Mhux komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, tqaxxir tal-ġilda,

 

disturb tal-pigmentazzjoni, dermatite atopika, il-ġilda titlef il-kulur

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja

Komuni:

Uġigħ muskoluskeletriku, uġigħ fl-estremità, uġigħ fid-dahar

Mhux komuni:

Ġbid tal-muskoli, kontrazzjoni involontarja tal-muskoli

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

Mhux komuni:

Proteini fl-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni:

Nisa: Dismenorrea

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

Eritema fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, deni, tertir, marda tixbaħ

 

lill-influwenza, astenija, uġigħ, ħass ħażin, irritabilità

 

 

Komuni:

Reazzjoni fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, ħakk fis-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni, raxx fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, ġilda xotta fis-sit mnejn

 

tingħata l-injezzjoni, uġigħ fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, tħoss il-bard

Mhux komuni:

Uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider, uġigħ fil-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

 

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir, (tnaqqis fit-tul u/jew fil-piż għall-età)

Komuni:

Ormon li jistimula t-tirojde fid-demm jiżdied, jiżdied it-thyroglobulin

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni:

Antikorp kontra t-tirojde pożittiv

Korriment u avvelenament

Mhux komuni:

Tbenġila

§effett tal-klassi tal-prodotti li fihom interferon-alfa – irrappurtat b’terapija ta’ interferon standard f’pazjenti adulti u pedjatriċi; b’ViraferonPeg irrappurtat f’pazjenti adulti.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula fi tfal u adolexxenti

Ħafna mill-bidliet fil-valuri tal-laboratorju fil-prova klinika b’ViraferonPeg/ribavirin kienu ħfief jew moderati. Tnaqqis tal-emoglobina, ċelluli bojod tad-demm, plejtlits, newtrofili u żieda fil-bilirubina jistgħu jkunu jeħtieġu tnaqqis tad-doża jew twaqqif permanenti tat-terapija (ara sezzjoni 4.2). Filwaqt li bidliet fil-valuri tal-laboratorju ġew osservati f’xi pazjenti kkurati b’ViraferonPeg meta ntuża flimkien ma’ ribavirin fil-prova klinika, il-valuri reġgħu lura għal-livelli tal-linja bażi fi ftit ġimgħat wara li ntemmet it-terapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Kienu rrappurtati dożi sa 10,5 darbiet id-doża intenzjonata. L-ogħla doża rrappurtata kuljum hija ta’ 1.200 g f’ġurnata waħda. B’mod ġenerali, l-avvenimenti avversi li dehru f’każijiet ta’ doża eċċessiva li kienu jinvolvu ViraferonPeg huma konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf għal ViraferonPeg; madankollu, is-severità tal-avvenimenti tista’ tiżdied. Metodi standard biex tiżdied l-eliminazzjoni tal- prodott mediċinali, eż. dijalisi, ma ntwerewx li kienu utli. M’hemm l-ebda antidot speċifiku disponibbli għal ViraferonPeg; għalhekk, kura sintomatika u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent huma rrakkomandati f’każijiet ta’ doża eċċessiva. Jekk ikun hemm, it-tobba li jordnawh huma rrakkomandati li jikkonsultaw ċentru tal-kontroll tal-veleni (PCC - poison control centre).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, Interferoni, Kodiċi ATC: L03AB10.

Interferon alfa-2b rikombinanti huwa konjugat b’mod kovalenti ma’ monomethoxy polyethylene glycol bi grad medju ta’ sostituzzjoni ta’ mole wieħed ta’ polimer/mole ta’ proteina. Il-massa molekulari medja hija madwar 31.300 daltons li madwar 19.300 minnhom huma magħmula minn proteina.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Studji in vitro u in vivo jissuġġerixxu li l-attività bijoloġika ta’ ViraferonPeg tinkiseb mill-parti interferon alfa-2b tiegħu.

Interferons jeżerċitaw l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi fuq il-wiċċ taċ- ċellula. Studji b’interferons oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż., xadini tal-ispeċi Rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta dawn ikunu esposti għal interferons tat-tip-1 tal-bniedem.

Ladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jibda sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub illi dan il-proċess, għall-inqas parzjalment, huwa responsabbli għar-risponsi varji fiċ-ċellula għal interferon, inkluż l-impediment tar-

replikazzjoni tal-virusijiet f’ċelluli infettati bil-virus, trażżin tal-proliferazzjoni ta’ ċelluli u attivitajiet immunomodulaturi bħalma huma t-titjib tal-attività fagoċitika ta’ makrofaġi u żjieda fit-ċitotossiċità speċifika ta’ limfoċiti għal ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet jew l-attivitajiet kollha kemm huma jistgħu jikkontribwixxu għall-effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti jimpedixxi wkoll replikazzjoni tal-virus in vitro u in vivo. Għalkemm il-mod eżatt kif jaħdem interferon alfa-2b rikombinanti kontra l-virus mhux magħruf, jidher illi jbiddel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospita. Din l-azzjoni timpedixxi r-replikazzjoni tal-virus jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virions imnissla ma jkunux jistgħu jitilqu miċ-ċellula.

Effetti farmakodinamiċi

Il-farmakodinamika ta’ ViraferonPeg kienet evalwata fi prova ta’ doża waħda li tiżdied f’individwi b’saħħithom billi ġew eżaminati bidliet fit-temperatura orali, konċentrazzjonijiet ta’ proteini effector bħalma huma neopterin tas-serum u 2’5’-oligoadenylate synthetase (2’5’-OAS), kif ukoll l-għadd ta’ ċelluli bojod u tan-newtrofili. Individwi kkurati b’ViraferonPeg urew żidiet żgħar relatati mad-doża fit-temperatura tal-ġisem. Wara dożi singoli ta’ ViraferonPeg ta’

bejn 0,25 u 2,,0 mikrogrammi/kg/ġimgħa, il-konċentrazzjoni ta’ neopterin fis-serum żdiedet b’mod li kien relatat mad-doża. Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili u ta’ ċelluli bojod fl-aħħar tar-raba’ ġimgħa kien ikkorrelatat mad-doża ta’ ViraferonPeg.

Effikaċja klinika u sigurtà – Adulti

Terapija bi tliet mediċini b’ViraferonPeg, ribavirin u boceprevir

Irreferi għall-SmPC ta’ boceprevir.

Monoterapija b’ViraferonPeg u terapija b’żewġ mediċini b’ViraferonPeg u ribavirin Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel

Saru żewġ provi pivitali, wieħed (C/I97-010) b’monoterapija b’ViraferonPeg; l-ieħor (C/I98-580) b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika li kienet ikkonfermata b’assaġġ ta’ polymerase chain reaction (PCR) tal-HCV-RNA pożittiv

(> 30 IU/ml), bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika mingħajr kawżi oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis-serum.

Fil-prova ta’ monoterapija b’ViraferonPeg, total ta’ 916-il pazjenti b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu kura qabel kienu kkurati b’ViraferonPeg (0,5, 1,0 jew 1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) għal sena b’perjodu follow-up ta’ sitt xhur. Barra minn hekk, 303 pazjenti rċivew interferon alfa-2b (3 miljun Unità Internazzjonali [MIU - million International Units] tliet darbiet fil-ġimgħa) bħala komparatur. Dan l-istudju wera li ViraferonPeg kien superjuri għal interferon alfa-2b (Tabella 8).

Fil-prova fejn ViraferonPeg intuża f’kombinazzjoni, 1.530 pazjent li qatt ma ħadu kura qabel ingħataw kura għal sena b’wieħed mill-korsijiet ta’ kombinazzjoni li ġejjin:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) + ribavirin (800 mg kuljum), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal xahar segwit minn

0,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa għal 11-il xahar) + ribavirin (1.000/1.200 mg kuljum), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1.000/1.200 mg kuljum) (n = 505).

F’din il-prova, il-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg/ġimgħa) u ribavirin kienet, b’mod sinifikattiv, aktar effettiva mill-kombinazjoni ta’ interferon alfa-2b u ribavirin (Tabella 8), l- aktar f’pazjenti infettati b’Ġenotip 1 (Tabella 9). Rispons sostnut kien evalwat skont ir-rata ta’ rispons sitt xhur wara li twaqqfet il-kura.

Il-ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Madankollu ntwera li r-rati ta’ rispons f’din il-prova kienu jiddependu wkoll fuq id-doża ta’ ribavirin li ngħatat flimkien ma’ ViraferonPeg jew interferon alfa-2b. F’dawk il- pazjenti li ngħataw > 10,6 mg/kg ta’ ribavirin (doża ta’ 800 mg f’pazjent tipiku li jiżen 75 kg), minkejja l-ġenotip jew l-ammont virali, ir-rati ta’ rispons kienu, b’mod sinifikattiv, ogħla minn dawk

ta’ pazjenti li ngħataw 10,6 mg/kg ta’ ribavirin (Tabella 9), filwaqt illi r-rati ta’ rispons f’pazjenti li ngħataw > 13,2 mg/kg ta’ ribavirin kienu saħansitra ogħla.

Tabella 8 Rispons viroloġiku sostnut (% ta’ pazjenti negattivi għal HCV)

 

 

Monoterapija b’ViraferonPeg

ViraferonPeg + ribavirin

Kors ta’ kura

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Numru ta’ pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons fit-tmiem tal-kura

49%

 

41%

33%

 

24%

65%

56%

54%

Rispons sostnut

23%*

 

25%

18%

 

12%

54%**

47%

47%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrogrammi/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogramma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogrammi/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 sa 0.5 mikrogramma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabella 9 Rati ta’ rispons sostnut b’ViraferonPeg + ribavirin (skont id-doża ta’ ribavirin, il- ġenotip u l-ammont virali)

Ġenotip ta’ HCV

Doża ta’

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

Rebetol

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Il-Ġenotipi kollha

Kollha

54%

 

47%

47%

 

 

10,6

50%

 

41%

27%

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Ġenotip 1

 

Kollha

42%

 

34%

33%

 

 

10,6

38%

 

25%

20%

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Ġenotip 1

 

Kollha

73%

 

51%

45%

600.000 IU/ml

10,6

74%

 

25%

33%

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Ġenotip 1

 

Kollha

30%

 

27%

29%

> 600.000 IU/ml

10,6

27%

 

25%

17%

 

 

> 10,6

37%

 

27%

29%

 

Kollha

82%

 

80%

79%

 

 

10,6

79%

 

73%

50%

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

mikrogrammi/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 to 0,5 mikrogramma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

Fl-istudju fejn ingħatat monoterapija b’ViraferonPeg, il-Kwalità tal-Ħajja ġeneralment kienet inqas affettwata b’0,5 mikrogramma/kg ta’ ViraferonPeg milli b’1,0 mikrogramma/kg ta’ ViraferonPeg darba fil-ġimgħa jew b’3 MIU ta’ interferon alfa-2b tliet darbiet fil-ġimgħa.

Fi prova separata, 224 pazjent b’ġenotip 2 jew 3 irċivew ViraferonPeg, 1,5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin 800 mg -1.400 mg p.o. għal 6 xhur (ibbażat fuq il-piż tal-ġisem, tliet pazjenti biss li kienu jiżnu > 105 kg, irċivew doża ta’ 1.400 mg) (Tabella 10). Erbgħa u għoxrin % kellhom fibrożi li tgħaqqad jew ċirrożi (Knodell 3/4).

Tabella 10 Rispons viroloġiku fi tmiem il-kura, Rispons Viroloġiku Sostnut u rikaduta skont il- Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg darba fil-ġimgħa flimkien ma’ Ribavirin 800-

 

 

1.400 mg/jum

 

 

 

Tmiem ir-rispons għall-

Rispons Viroloġiku Sostnut

Rikaduta

 

kura

 

 

 

L-individwi kollha

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600.000 IU/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600.000 IU/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600.000 IU/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600.000 IU/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

Kwalunkwe individwu b’livell li ma jitkejjilx ta’ HCV-RNA fil-vista ta’ ġimgħa 12 tal-follow-up u dejta nieqsa fil- vista ta’ ġimgħa 24 tal-follow-up kien meqjus li għandu rispons sostnut. Kwalunkwe individwu b’dejta nieqsa sa u wara ġimgħa 12 tal-follow-up kien meqjus bħala li ma kellux rispons f’ġimgħa 24 tal-follow-up

Il-kura ta’ 6 xhur f’din il-prova kienet ittollerata aħjar mill-kura ta’ sena fil-prova pivitali bil- kombinazzjoni; għat-twaqqif 5 % vs 14 %, għal modifikazzjoni fid-doża 18 % vs 49 %.

Fi prova mhux komparattiva, 235 pazjent b’ġenotip 1 u ammont virali baxx (< 600.000 IU/ml) irċivew ViraferonPeg, 1,5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin aġġustat skont il-piż. Ir-rata globali ta’ rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura kienet 50 %. Wieħed u erbgħin fil-mija tal-individwi (97/235) kellhom livelli ta’ HCV-RNA fil-plażma li ma jitkejlux f’ġimgħa 4 u ġimgħa 24 tat-terapija. F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ rispons viroloġiku sostnut ta’ 92 % (89/97). Ir-rata għolja ta’ rispons sostnut f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti ġiet identifikata f’analiżi interim (n=49) u kienet ikkonfermata b’mod prospettiv (n=48).

Dejta limitata storika tindika li l-kura għal 48 ġimgħa tista’ tkun assoċjata ma’ rata ogħla ta’ rispons sostnut (11/11) u ma’ riskju iktar baxx ta’ rikaduta (0/11 meta mqabbel ma’ 7/96 wara 24 ġimgħa ta’ kura).

Prova klinika kbira li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali qabblet is-sigurtà u l-effikaċja tal- kura għal 48 ġimgħa ma’ żewġ korsijiet ta’ ViraferonPeg/ribavirin [ViraferonPeg 1,5 µg/kg u 1 µg/kg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa t-tnejn flimkien ma’ ribavirin 800 sa 1.400 mg p.o. kuljum (maqsum f’żewġ dożi)] u peginterferon alfa-2a 180 µg minn taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa ma’ ribavirin 1.000 sa 1.200 mg p.o. kuljum (maqsum f’żewġ dożi) fi 3.070 adult li qatt ma ħadu kura qabel b’epatite Ċ kronika ta’ ġenotip 1. Ir-rispons għall-kura kien imkejjel skont ir-Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR - Sustained Virologic Response) li huwa definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel f’ġimgħa 24 wara l-kura (ara Tabella 11).

Tabella 11 Rispons viroloġiku f’ġimgħa ta’ kura 12, rispons fit-tmiem tal-kura, rata ta’ rikaduta* u Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR)

Grupp ta’ Kura

 

% (numru) ta’ pazjenti

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg +

 

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterferon alfa-2a

 

ribavirin

 

+ ribavirin

180 µg + ribavirin

HCV-RNA li ma

 

 

 

 

jistax jitkejjel

40 (407/1.019)

 

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

f’ġimgħa ta’ kura 12

 

 

 

 

Rispons fit-tmiem

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

tal-kura

 

 

 

Rikaduta

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

 

 

 

SVR f’pazjenti

 

 

 

b’HCV-RNA li ma

 

 

 

jistax jitkejjel

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

f’ġimgħa ta’ kura

 

 

 

 

 

 

* (Assaġġ PCR ta’ HCV-RNA, bil-limitu l-baxx li jista’ jiġi kkwantifikat ta’ 27 IU/ml)

Nuqqas ta’ rispons viroloġiku bikri sa Ġimgħa ta’ kura 12 (HCV-RNA li jista’ jitkejjel bi tnaqqis ta’ < 2 log10 mil-linja bażi) kien kriterju għat-twaqqif tal-kura.

Fit-tliet gruppi kollha ta’ kura, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu simili. F’pazjenti ta’ nisel Afrikan-Amerikan (li huwa fattur ta’ pronjosi batut magħruf għat-tneħħija tal-HCV), kura b’terapija kombinata ta’ ViraferonPeg (1,5 µg/kg)/ribavirin irriżultat f’rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbel ma’ doża ta’ ViraferonPeg 1µg/kg. Bid-doża ta’ ViraferonPeg 1,5 µg/kg flimkien ma’ ribavirin, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut kienu aktar baxxi f’pazjenti b’ċirrożi, f’pazjenti b’livelli normali ta’ ALT, f’pazjenti b’ammont virali ta’ > 600.000 IU/ml fil-linja bażi, u f’pazjenti

b’età > 40 sena. Pazjenti Kawkasi kellhom rati ta’ rispons viroloġiku sostnut ogħla meta mqabbla mal- Afrikani Amerikani. Fost pazjenti b’HCV-RNA li ma setax jitkejjel fi tmiem il-kura, ir-rata ta’ rikaduta kienet ta’ 24 %.

Tbassir ta’ rispons viroloġiku sostnut - Pazjenti li qatt ma kienu ħadu din il-kura qabel: Rispons viroloġiku sa ġimgħa 12 huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 2-log fl-ammont virali jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jistgħux jitkejlu. Rispons viroloġiku sa ġimgħa 4 huwa definit bħala mill-anqas tnaqqis ta’ 1-log fl-ammont virali jew livelli ta’ HCV-RNA li ma jistgħux jitkejlu. Dawn il-punti ta’ żmien (ġimgħa ta’ kura 4 u ġimgħa ta’ kura 12) intwerew li jistgħu jintużaw biex jitbassar ir-rispons sostnut (Tabella 12).

Tabella 12 Valur imbassar għar-Rispons Viroloġiku waqt il-kura waqt terapija kkombinata b’ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirin 800-1.400 mg

 

 

Negattiv

 

 

Pożittiv

 

 

L-ebda

 

 

 

 

 

 

rispons fil-

L-ebda

Valur

Rispons

 

Valur

 

ġimgħa ta’

rispons

imbassar

fil-ġimgħa

Rispons

imbassar

 

kura

sostnut

negattiv

ta’ kura

sostnut

pożittiv

Ġenotip 1*

 

 

 

 

 

 

Sa ġimgħa 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA negattiv

95%

54%

jew tnaqqis ta’

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 log fl-

 

 

 

 

 

 

ammont virali

 

 

 

 

 

 

Sa ġimgħa 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

85%

81%

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA negattiv

N/A

57%

jew tnaqqis ta’ ≥ 2

 

 

 

 

 

(402/709)

log fl-ammont

 

 

 

 

 

 

virali

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2, 3**

Sa ġimgħa 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negattiv

50%

83%

jew tnaqqis ta’ ≥ 2

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

log fl-ammont

 

 

 

 

 

 

virali

 

 

 

 

 

 

*Ġenotip 1 jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura **Ġenotip 2, 3 jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura

***Ir-riżultati ppreżentati huma meħudin minn punt ta’ żmien wieħed. Pazjent seta’ kien nieqes jew kellu riżultat differenti għal ġimgħa 4 jew ġimgħa 12.

Dawn il-kriterji ntużaw fil-protokoll: Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 ikun pożittiv u jkun hemm tnaqqis ta’ < 2log10 mil- linja bażi, il-pazjenti għandhom iwaqqfu t-terapija. Jekk l-HCV-RNA ta’ ġimgħa 12 ikun pożittiv u jkun hemm tnaqqis ta’

≥ 2log10 mil-linja bażi, erġa’ ttestja l-HCV-RNA mill-ġdid f’ġimgħa 24 u jekk ikun pożittiv, il-pazjenti għandhom iwaqqfu l-kura.

Il-valur negattiv li jbassar rispons sostnut f’pazjenti li ġew ikkurati b’ViraferonPeg bħala monoterapija kien ta’ 98%.

Pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HIV u HCV. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi huwa ppreżentat f’Tabella 13. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju multiċentriku li fih il- parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li fih ħadu sehem 412 pazjent adult li ma kinux ikkurati fil-passat, li kellhom epatite Ċ kronika u li kellhom ukoll infezzjoni b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu ViraferonPeg (1,5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew interferon alfa-2b (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li fih ħadu sehem 95 pazjent adult li ma kinux ikkurati fil-passat, li kellhom epatite Ċ kronika u li kellhom ukoll infezzjoni b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu ViraferonPeg (100 jew

150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1.200 mg/jum skont il-piż) jew interferon alfa-2b (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż). It-tul tat-terapija kien ta’ 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għal pazjenti infettati b’ġenotip 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800.000 IU/ml (Ampiclor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’

6 xhur.

Tabella 13 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara ViraferonPeg f’kombinazzjoni ma’ Ribavirin f’pazjenti infettati fl-istess ħin b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 jew

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150ċ

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

µg/ġimgħa) +

+ ribavirin

valur-

 

ribavirin

ribavirin

valur-

ribavirin (800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1.200 mg)d

1.200 mg)d

pb

Kollha

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1,

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIU =miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġimgħa.

a:valur p ibbażat fuq it-test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċevew 100 µg/ġimgħa ViraferonPeg u individwi ≥ 75 kg irċevew 150 µg/ġimgħa ViraferonPeg. d: id-dożaġġ għal ribavirin kien ta’ 800 mg għall-pazjenti li jiżnu < 60 kg, 1,000 mg għall-pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u

1,200 mg għall-pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Rispons istoloġiku: Bijopsiji tal-fwied ittieħdu qabel u wara l-kura fi Studju 1 u kienu disponibbli għal 210 mill-412-il individwu (51%). Kemm il-punteġġ Metavir kif ukoll il-grad Ishak naqsu fost l- individwi kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin. Dan it-tnaqqis kien sinifikanti fost dawk li wrew rispons (-0,3 għal Metavir u -1,2 għal Ishak) u stabbli (-0,1 għal Metavir u -0,2 għal Ishak) fost dawk li ma kellhomx rispons. Mill-lat ta’ attività, madwar terz ta’ dawk li kellhom rispons sostnut urew titjib u ħadd ma mar għall-agħar. F’dan l-istudju ma kienx osservat titjib mill-lat ta’ fibrożi. Steatożi tjiebet b’mod sinifikanti f’pazjenti infettati b’HCV ta’ Ġenotip 3.

Kura mill-ġdid b’ViraferonPeg/ribavirin ta’ każijiet li ma rnexxewx b’kura li ngħatat qabel

Fi prova mhux komparattiva, 2.293 pazjent b’fibrożi moderata sa severa li ma kinux irnexxew b’kura li ngħataw fil-passat b’kombinazzjoni ta’ alfa interferon/ribavirin kienu kkurati mill-ġdid b’ViraferonPeg, 1,5 mikrogrammi/kg minn taħt il-ġilda, darba fil-ġimgħa, flimkien ma’ ribavirin aġġustat skont il-piż tal-ġisem. Terapija fil-passat li ma rnexxietx kienet definita bħala rikaduta jew nuqqas ta’ rispons (pożittivi għal HCV-RNA fi tmiem mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ kura).

Pazjenti li kienu negattivi għal HCV-RNA fit-12-il ġimgħa tal-kura komplew il-kura għal 48 ġimgħa u kienu segwiti għal 24 ġimgħa wara l-kura. Rispons f’ġimgħa 12 kien definit bħala HCV-RNA li ma setax jitkejjel wara 12-il ġimgħa ta’ kura. Rispons Viroloġiku Sostnut (SVR - sustained virologic response) huwa definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel fl-24 ġimgħa wara l-kura (Tabella 14).

Tabella 14 Rati ta’ rispons għall-kura mill-ġdid f’każijiet li ma rnexxewx b’kura li ngħatat qabel

 

Pazjenti b’HCV–RNA li ma setax jitkejjel f’ġimgħa tal-kura 12 u

 

 

 

 

SVR wara kura mill-ġdid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

interferon alpha/ribavirin

peginterferon alpha/ribavirin

globali*

 

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

rispons 12 %

99% CI

rispons 12 %

99% CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

B’mod globali

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2,293)

 

 

54,0, 64,8

 

 

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Rispons fil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

passat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rikaduta

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8, 42,6

 

 

50,7, 68,5

 

 

43,4, 61,6

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8, 62,5

(122/251)

32,7, 55,8

23,3, 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2, 87,0)

 

 

50,9, 78,9

51,7, 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4, 60,7

(188/1.385)

 

 

49,0, 64,9

 

 

 

 

11,2, 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

42,1, 61,2

 

 

19,7, 57,5

7,7, 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6, 84,0

 

 

27,4, 92,6

35,0, 57,0

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

32,6, 52,6

(270/1.846

 

 

44,4, 58,3

 

 

 

 

12,5, 16,7

 

Pazjenti b’HCV–RNA li ma setax jitkejjel f’ġimgħa tal-kura 12 u

 

 

 

 

SVR wara kura mill-ġdid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

interferon alpha/ribavirin

peginterferon alpha/ribavirin

globali*

 

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

Ġimgħa ta’

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

rispons 12 %

99% CI

rispons 12 %

99% CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9, 76,2

48,6, 62,0

 

 

64.,6, 81,4

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1, 99,1

 

 

12,8, 87,2

14,2, 42,5

Punteġġ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrożi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3, 72,1

24,7, 33,8

 

 

58,1, 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

(102/163)

 

 

36,7, 65,9

17,8, 26,0

 

 

52,8, 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2, 58,8

(116/390)

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Ammont Virali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-Linja Bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600.000

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

IU/ml)

 

(157/280)

(152/573)

31,2, 51,7

(239/1.441)

 

 

48,4, 63,7

 

 

 

 

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

48,3 (269/557)

62,8

 

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IU/ml)

 

(169/269)

(118/288)

49,5, 72,6

26,1, 34,2

 

 

55.2, 70,4

 

 

 

 

 

 

NR: Individwu li ma rrispondiex definit bħala pożittiv għal HCV-RNA fis-serum/plażma fi tmiem mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ kura.

HCV-RNA fil-plażma jitkejjel b’assaġġ kwantitattiv ta’ polymerase chain reaction ibbażat fuq riċerka minn laboratorju ċentrali.

*Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata tinkludi 7 pazjenti li għalihom mill-anqas 12-il ġimgħa ta’ terapija fil-passat ma setgħetx tkun ikkonfermata.

B’mod globali, madwar 36 % (821/2.286) tal-pazjenti kellhom livelli ta’ HCV-RNA fil-plażma li ma setgħux jitkejlu fit-12-il ġimgħa ta’ terapija mkejla permezz ta’ test ibbażat fuq riċerka (limitu li seta’ jitkejjel ta’ 125 IU/ml). F’dan is-sottogrupp, kien hemm rata ta’ rispons virloġiku sostnut ta’ 56 % (463/823). Għall-pazjenti li ma kinux irnexxew b’terapija li ngħatat qabel b’interferon mhux pegilat jew interferon pegilat u negattivi f’ġimgħa 12, ir-rati ta’ rispons sostnut kienu ta’ 59 % u 50 %, rispettivament. Fost 480 pazjent bi tnaqqis virali ta’ >2 log iżda b’ammont ta’ virus li jista’ jiġi mkejjel f’ġimgħa 12, b’kollox 188 pazjent komplew it-terapija. F’dawk il-pazjenti, l-SVR kien ta’ 12 %.

Dawk li ma kellhomx rispons għat-terapija li ngħatat qabel b’interferon alpha pegilat/ribavirin kellhom anqas ċans li jiksbu rispons f’ġimgħa 12 għall-kura mill-ġdid minn dawk li ma kellhomx rispons għal interferon alpha mhux pegilat/ribavirin (12.4 % vs 28.6 %). Madankollu, jekk inkiseb rispons f’ġimgħa 12, kien hemm differenza żgħira fl-SVR irrispettivament minn jekk kinitx ingħatat kura fil- passat jew jekk kienx hemm rispons fil-passat.

Dejta dwar l-effikaċja fuq medda twila ta’ żmien - Adulti

Studju kbir ta’ follow-up fuq medda twila ta’ żmien kellu 567 pazjent irreġistrati fih wara kura fi studju li sar qabel b’ViraferonPeg (b’ribavirin jew mingħajru). L-għan tal-istudju kien li jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u biex jiġi evalwat l- impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 327 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’

follow-up fuq medda twila ta’ żmien u 3 biss minn 366 pazjent li kellhom rispons viroloġiku sostnut irkadew waqt l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons viroloġiku sostnut fuq medda ta’ 5 snin għall-pazjenti kollha hija ta’ 99 % (95 % CI: 98-100 %). SVR wara kura ta’ HCV kronika b’ViraferonPeg (b’ribavirin jew mingħajru) twassal għal tneħħija fit-tul tal-virus u b’hekk tfejjaq l-infezzjoni epatika u twassal għal “fejqan” kliniku minn HCV kroniku. Madankollu dan ma jeskludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Effikaċja klinika u sigurtà – popolazzjoni pedjatrika

Tfal u adolexxenti b’età minn 3 snin sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kkompensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu rreġistrati fi prova multiċentrika u kkurati b’ribavirin 15 mg/kg kuljum flimkien ma’ ViraferonPeg 60 μg/m2 darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l- ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % kellhom < 12-il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba n-nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l- potenzjal ta’ effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ViraferonPeg ma’ ribavirin għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8). Ir- riżultati tal-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 15.

Tabella 15 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b (%)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u t-tul tal-kuraL-individwi kollha n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Il-Ġenotipi kollha

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Ġenotip 1

-

38/72 (53%)

Ġenotip 2

14/15 (93%)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Ġenotip 4

-

4/5 (80%)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil-limitu l-baxx li jista’ jitkejjel = 125 IU/ml.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 ammont virali baxx (< 600.000 IU/ml) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli (≥ 600.000 IU/ml) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

Dejta dwar l-effikaċja fuq medda twila ta’ żmien – popolazzjoni pedjatrika

Studju ta’ osservazzjoni, ta’ segwitu fit-tul ta’ 5 snin irreġistra 94 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika wara kura fi prova b’aktar minn ċentru wieħed. Minn dawn, tlieta u sittin kellhom rispons sostnut. L-għan tal-istudju kien li kull sena ssir valutazzjoni dwar kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response) u jiġi stmat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir- riżultati kliniċi għall-pazjenti li kellhom rispons sostnut 24 ġimgħa wara kura b’24 jew 48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin. Fl-aħħar tal-5 snin, 85% (80/94) tal-individwi kollha rreġistrati u 86% (54/63) ta’ dawk li kellhom rispons sostnut temmew l-istudju. L-ebda individwu pedjatriku b’SVR ma rkada matul il-5 snin ta’ segwitu.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

ViraferonPeg huwa derivattiv modifikat ta’ polyethylene glycol (“pegilat”) ikkaratterizzat tajjeb ta’ interferon alfa-2b u huwa magħmul prinċipalment minn speċi monopegylated. Il-half-life ta’ ViraferonPeg fil-plażma hija mtawla meta mqabbla ma’ interferon alfa-2b mhux pegilat. ViraferonPeg jista’ jitlef il-pegylate biex isir interferon alfa-2b liberu. L-attività bijoloġika tal-isomeri pegilati hija b’mod kwalitattiv simili, iżda aktar dgħajfa minn ta’ interferon alfa-2b liberu.

Wara li jingħata taħt il-ġilda, l-ogħla konċentrazzjonijiet fis-serum jintlaħqu bejn 15 u 44 siegħa wara d- doża, u huma sostnuti sa 48-72 siegħa wara d-doża.

Cmax u l-AUC ta’ ViraferonPeg jiżdiedu b’mod relatat mad-doża. Il-volum tad-distribuzzjoni apparenti medju huwa ta’ 0,99 l/kg.

Meta jingħataw ħafna dożi, ikun hemm akkumulazzjoni ta’ interferons immunoreattivi. Madankollu, ikun hemm biss żjieda żgħira fl-attività bijoloġika meta mkejla b’assaġġ bijoloġiku.

Il-half-life tal-eliminazzjoni medja ta’ ViraferonPeg hija ta’ madwar 40 siegħa (13,3 siegħa) b’rata ta’ tneħħija apparenti ta’ 22,0 ml/siegħa/kg. Il-mekkaniżmi involuti fit-tneħħija tal-interferons fil-bniedem għadhom ma ġewx iċċarati għal kollox. Madankollu, eliminazzjoni mill-kliewi tista’ tkun responsabbli ta’ ammont ċkejken (madwar 30 %) tat-tneħħija apparenti ta’ ViraferonPeg.

Indeboliment tal-kliewi

Tneħħija mill-kliewi tidher li hija responsabbli għal 30 % tat-tneħħija totali ta’ ViraferonPeg. Fi studju fejn ingħatat doża waħda (1,0 mikrogramma/kg) f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi indebolita, is-Cmax, l- AUC, u l-half-life żdiedu b’mod proporzjonali mal-grad ta’ indeboliment tal-kliewi.

Wara li jingħataw ħafna dożi ta’ ViraferonPeg (1.0 mikrogramma/kg minn taħt il-ġilda kull ġimgħa għal erba’ ġimgħat) it-tneħħija ta’ ViraferonPeg titnaqqas b’medja ta’ 17% f’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-49 ml/minuta) u b’medja ta’ 44% f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 ml/minuta) mqabbla ma’ individwi b’funzjoni renali normali. Ibbażat fuq dejta minn doża waħda, it-tneħħija kienet simili f’pazjenti b’indeboliment renali sever li ma kinux fuq dijalisi u f’pazjenti li kienu qed jirċievu emodijalisi. Id- doża ta’ ViraferonPeg għal monoterapija għandha titnaqqas f’pazjenti b’indeboliment renali moderat jew sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 50 ml/minuta m’għandhomx ikunu kkurati b’ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin (terapija b’żewġ mediċini jew bi tlieta) (ara sezzjoni 4.3).

Minħabba differenzi kbar bejn individwu u ieħor fil-farmakokinetika ta’ interferon, huwa rrakkomandat li pazjenti b’indeboliment renali sever ikunu mmonitorjati mill-qrib waqt kura b’ViraferonPeg (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg ma ġietx evalwata f’pazjenti li għandom disfunzjoni severa tal- fwied.

Anzjani (età 65 sena)

Il-farmakokinetika ta’ ViraferonPeg wara doża waħda ta’ 1,0 mikrogramma/kg mogħtija taħt il-ġilda ma kinitx affetwata mill-età. Id-dejta tissuġġerixxi li mhux meħtieġ tibdil fid-dożaġġ ta’ ViraferonPeg ibbażat fuq età avanzata.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-karatteristiċi tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ ViraferonPeg u ribavirin (kapsuli u soluzzjoni orali) f’pazjenti tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika kienu evalwati waqt studju kliniku. F’pazjenti tfal u adolexxenti li kienu qed jirċievu dożaġġi ta’ ViraferonPeg ta’ 60 μg/m2/ġimgħa aġġustati skont l- erja tas-superfiċje tal-ġisem, l-istima tal-proporzjon tal-esponiment mibdul b’log waqt l-intervall bejn id-dożaġġi huwa mbassar li jkun 58 % (90 % CI: 141-177 %) ogħla minn dak osservat f’adulti li jirċievu 1,5 μg/kg/ġimgħa.

Fatturi li jinnewtralizzaw l-interferon

Assaġġi tal-fatturi li jinnewtralizzaw l-interferon saru fuq kampjuni ta’ serum ta’ pazjenti li rċivew ViraferonPeg fil-prova klinika. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika tal-fatturi li jinnewtralizzaw f’pazjenti li rċivew ViraferonPeg 0,5 mikrogramma/kg hija ta’ 1.1 %.

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali hija madwar darbtejn ogħla meta mqabbla mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’

sieħba femminili wara attività sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ limitat ħafna meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

ViraferonPeg

Avvenimenti avversi li ma ġewx osservati fil-provi kliniċi ma ġewx osservati fi studji dwar it-tossiċità li saru fuq xadini. Dawn l-istudji kienu limitati għal tul ta’ erba’ ġimgħat minħabba li tfaċċaw antikorpi kontra l-interferon fil-biċċa l-kbira tax-xadini.

Studji dwar l-effett ta’ ViraferonPeg fuq is-sistema riproduttiva ma twettqux. Intwera illi interferon alfa-2b jikkawża abort fix-xadini. X’aktarx li ViraferonPeg għandu dan l-effett ukoll. Effetti fuq il-fertilità ma ġewx determinati. Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tal-bniedem jew tal-annimali li jintuża fl-esperimenti (ara sezzjoni 4.6 għal dejta rilevanti fuq il-bniedem dwar it-tqala u treddigħ). ViraferonPeg ma wera l-ebda potenzjal ġenotossiku.

In-nuqqas ta’ tossiċità relattiva ta’ monomethoxy-polyethylene glycol (mPEG), illi jinħeles minn ViraferonPeg permezz ta’ metaboliżmu in vivo, intwera fi studji li saru qabel l-użu kliniku dwar tossiċità akuta u sottokronika li saru fuq annimali gerriema u xadini, studji standard dwar l-iżvilupp tal-embriju-fetu u assaġġi in vitro dwar il-mutaġeniċità.

ViraferonPeg flimkien ma’ ribavirin

Meta jintuża flimkien ma’ ribavirin, ViraferonPeg ma kkawża l-ebda effett li ma kienx ġie osservat b’wieħed miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom. L-akbar bidla relatata mal-kura kienet anemija riversibbli ħafifa sa moderata, li s-severità tagħha kienet akbar minn dik ikkaġunata minn xi waħda miż-żewġ sustanzi attivi waħidhom.

Ma sarux studji f’annimali mhux adulti sabiex ikunu eżaminati l-effetti tal-kura b’ViraferonPeg fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Ir-riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità f’annimali mhux adulti wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża fit-tkabbir ġenerali f’firien tat-twelid iddożati b’ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SmPC ta’ Rebetol jekk ViraferonPeg ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Disodium phosphate, anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate

Sucrose

Polysorbate 80

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Qabel ir-rikostituzzjoni 3 snin.

Wara r-rikostituzzjoni

Stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu ġiet stabbilita għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8ºC Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien kemm idum maħżun waqt l-użu u l-kondizzjonijiet qabel ma jintuża huma r-responsabbiltà ta’ min qed juża l-mediċina u s-soltu m’għandhomx ikunu itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C - 8 C). Tagħmlux fi friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm it-trab kif ukoll is-solvent jinsabu fi skartoċċ b’żewġ kompartimenti (ħġieġ taż-żnied ta’ Tip I), separat bi planġer tal-lastku tal-bromobutyl. L-iskartoċċ hu ssiġillat minn naħa waħda b’għatu tal- polypropylene b’kisja tal-lastku tal-bromobutyl u minn naħa l-oħra bi planġer tal-lastku tal-bromobutyl.

ViraferonPeg huwa fornut bħala:

-pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) waħda li jkun fiha trab u solvent għal soluzzjoni għall- injezzjoni, labra waħda ("Labra Push-On"), 2 imsielaħ għat-tindif

-4 pinen mimlija għal-lest (CLEARCLICK) li jkun fihom trab u solvent għal soluzzjoni għall- injezzjoni, 4 labriet ("Labra Push-On"), 8 imsielaħ għat-tindif

-12-il pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) li jkun fihom trab u solvent għal soluzzjoni għall- injezzjoni, 12-il labra ("Labra Push-On"), 24 imselħa għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ViraferonPeg pinna mimlija għal-lest għandha titneħħa mill-friġg qabel l-għoti biex tħalli s-solvent jilħaq temperatura tal-kamra (mhux aktar minn 25°C).

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

Kull pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) għandha tiġi rikostitwita bis-solvent ipprovdut fl-iskartoċċ b’żewġ kompartimenti (ilma għall-injezzjonijiet) biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull pinna mimlija għal-lest fiha ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta f’0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is- soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 50 mikrogramma f’0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

Kull pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) għandha tiġi rikostitwita bis-solvent ipprovdut fl-iskartoċċ b’żewġ kompartimenti (ilma għall-injezzjonijiet) biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull pinna mimlija għal-lest fiha ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta f’0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is- soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 80 mikrogramma f’0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) għandha tiġi rikostitwita bis-solvent ipprovdut fl-iskartoċċ b’żewġ kompartimenti (ilma għall-injezzjonijiet) biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull pinna mimlija għal-lest fiha ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi

żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta f’0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is- soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 100 mikrogramma f’0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) għandha tiġi rikostitwita bis-solvent ipprovdut fl-iskartoċċ b’żewġ kompartimenti (ilma għall-injezzjonijiet) biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull pinna mimlija għal-lest fiha ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta f’0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is- soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 120 mikrogramma f’0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Kull pinna mimlija għal-lest (CLEARCLICK) għandha tiġi rikostitwita bis-solvent ipprovdut fl-iskartoċċ b’żewġ kompartimenti (ilma għall-injezzjonijiet) biex tingħata sa 0,5 ml ta’ soluzzjoni. Volum żgħir jintilef waqt il-preparazzjoni ta’ ViraferonPeg għall-injezzjoni meta d-doża tiġi mkejla u injettata. Għalhekk, kull pinna mimlija għal-lest fiha ammont żejjed ta’ solvent u trab ta’ ViraferonPeg sabiex jiġi żgurat l-għoti tad-doża msemmija fuq it-tikketta f’0,5 ml ta’ ViraferonPeg, soluzzjoni għall-injezzjoni. Is- soluzzjoni rikostitwita għandha konċentrazzjoni ta’ 150 mikrogramma f’0,5 ml.

ViraferonPeg jiġi injettat taħt il-ġilda wara li jkun rikostitwit it-trab kif hemm fl-istruzzjonijiet, billi twaħħal labra u tissettja d-doża preskritta. Sett ta’ istruzzjonijiet komplut bl-istampi huwa pprovdut flAnness tal-Fuljett ta’ Tagħrif.

Bħall-prodotti mediċinali kollha għall-użu parenterali, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi eżaminata viżwalment qabel ma tingħata. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tkun ċara u bla kulur.Jekk ikun hemm tibdil fil-kulur jew xi frak, is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tintuża. Wara li tingħata d-doża, l-pinna mimlija għal-lest ta’ ViraferonPeg u kwalunkwe soluzzjoni mhux użata li jkun fiha għandhom jintremew skont kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViraferonPeg 50 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogramma ta’ trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Mejju 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 25 ta’ Mejju 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati