Viramune (nevirapine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AG01

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 200 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 200 mg ta' nevirapine (bħala anhydrous).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola fiha 318 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli bojod, ovali, u mżaqqa fuq iż-żewġ naħat. Fuq naħa minnhom hemm intaljat il-kodiċi “54 193”. Hemm ukoll xaqq li jaqsam il-pillola bejn l-ewwel parti tal-kodiċi, “54” u l-parti l-oħra, “193”. In- naħa l-oħra tal-pillola hija mmarkata bl-arma tal-kumpanija. Is-sinjal imnaqqax mhuwiex intiż biex tinqasam il-pillola.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal ta’ kwalunkwe età infettati bl-HIV-1 (ara sezzjoni 4.2).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta tintuża ma’ impedituri ta' l-enzima nucleoside reverse transcriptase (NRTI’s). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Pazjenti minn 16-il sena 'l fuq

Id-doża rakkomandata ta’ Viramune hija ta’ pillola waħda kuljum ta' 200 mg għal 14-il jum (dal- perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx) u wara, għandha tittieħed pillola ta' 200 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti- retrovirali.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħal li ntesiet fi żmien 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il- pazjent għandu jieħu d-doża li jkun nesa jieħu malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tintesa tittieħed u jkunu għaddew iktar minn 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta’ 14-il jum ta’ 200 mg/kuljum m’għandhiex tiżdidilhom id-doża tagħhom ta’ Viramune sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi

mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta’ dożaġġ ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta’ żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta’ nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b’nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta’ dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b’Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Huwa rakkomandat li għal pazjenti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 mg addizzjonali ta’ nevirapine huma meħtieġa wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b’CLcr

20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Viramune 200 mg pilloli, skont l-iskeda ta’ dożaġġ deskritta hawn fuq, huma adattati għal tfal akbar, partikularment adolexxenti, taħt l-età ta’ 16-il sena li jiżnu iktar minn 50 kg jew li l-erja tas-superfiċje tal-ġisem tagħhom tkun ta’ iżjed minn 1.25 m2 skont il-formula ta’ Mosteller. Forma ta’ dożaġġ ta’ suspensjoni orali, li tista’ tingħata skont il-piż tal-ġisem jew l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, hi disponibbli għal tfal f’dan il-grupp ta’ età li jiżnu inqas minn 50 kg jew li l-erja tas-superfiċje tal- ġisem tagħhom hi ta’ inqas minn 1.25 m2 (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ Viramune suspensjoni orali).

Tfal li għandhom inqas minn tliet snin.

Għal pazjenti li jkollhom inqas minn 3 snin u għall-gruppi l-oħra kollha ta’ età, forma ta’ dożaġġ ta’ sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli għandhom jittieħdu ma’ likwidu, u m’għandhomx jitfarrku jew jintmagħdu. Viramune jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine.

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C), jew ’l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’ < 5 ULN.

L-għoti mill-ġdid lill-pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine, u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' terapija b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4+ (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) fil-bidu tat-terapija b’nevirapine huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f’pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil- plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250/ċellula/mm3, jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet ta’ sindromu Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindrome Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta Viramune jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil-frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindromu Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ Viramune.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda. Dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ 200 mg kuljum waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil minn meta jiżvillupaw l-ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jekk jiżviluppalhom raxx waqt l-ewwel ġimagħtejn fil-perijodu inizjali, m’għandhomx iżidu d-doża, sakemm ir-raxx jisparixxi. Il-programm b’doża ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn tal-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità tal-fwied li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it- trattament kollu.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija antiretrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens femminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. In-nisa għandhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati ma raxx (5.8% kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine huma f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Minn analiżi retrospettiva ta’ pazjenti fil-biċċa l-kbira tagħhom b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ tiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3. Din iż-żieda fir-riskju għal tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil-plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine. Xi wħud minn dawn saru fl-ewwel ftit ġimgħat ta' terapija.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT asintomatiku mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' riżultati ta’ testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3 xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l-pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suġġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu sorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromali jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' referenza u l- pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew sinjali oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu li ma jaħdimx tajjeb, jista’ jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ. Id-doża inizjali għandha tkun ta’ 200 mg/jum għal 14-il jum u wara tiżdied għal 400 mg/jum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil- frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied terġa’ tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, remettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil- funzjoni tal-fwied (minbarra fir-riżultat tal-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti. Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija antiretrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl-istess waqt tkun qed tingħata terapija antivirali kontra l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l- informazzjoni rilevanti ta’ dawn mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija antiretrovirali kkombinata.Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV-li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il-pazjenti jistgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti

mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDL kolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDL kolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir-riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja: F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija antiretrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Lattosju: Il-pilloli Viramune fihom 636 mg ta’ lattosju għal kull doża massima rakkomandata ta’ kuljum. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal gallatosju e.g. gallatosemija, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi bl-assorbiment ta’ glukosju-gallatosju m’għandux jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND - MhuxStabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

PIs

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE

Metaboliti ta’ nevirapine: Studju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem indika li l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine ma kinux affettwati bil-preżenza ta’ dapsone, rifabutin, rifampicin, u trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole u erythromycin impedixxew b’mod sinifikanti l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx jużaw kontraċettivi bħala l-uniku metodu ta’ kontraċezzjoni, għax nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-mediċini (ara sezzjonijiet 4.4 & 4.5).

Tqala

Bħalissa, it-tagħrif disponibbli għal nisa tqal juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid. Sal-lum, l-ebda tagħrif epidemjoloġiku ieħor mhu disponibbli. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi waqt studji li saru fuq firien u fniek tqal (ara

sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda studju ta’ min joqgħod fuqu u b’kontrolli tajbin fuq nisa tqal. Nevirapine għandu jiġi preskritt b’kawtela lin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.4). Peress li l-epatotossiċità hija aktar frekwenti f’nisa li għandhom l-għadd taċ-ċelluli CD4 ogħla minn 250 ċellula/mm3 b’HIV-1 RNA li seta’ jiġi osservat fil-plażma (50 kopja/ml jew aktar), dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkunsidrati f’deċiżjoni terapewtika (ara sezzjoni 4.4). M’hemmx biżżejjed evidenza biex jiġi ssostanzjat li l-assenza ta’ żieda fir-riskju ta’ tossiċità li kienet osservata f’nisa kkurati fil-passat li jkunu qed jibdew kura b’nevirapine b’ammont virali li ma jkunx jistax jiġi osservat (inqas minn 50 kopja/ml ta’ HIV-1 fil-plażma) u għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ iżjed minn 250 ċellula/mm3 japplika wkoll għal nisa tqal. L-istudji kollha li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li kienu jindirizzaw din it-tema, speċifikament eskludew lil nisa tqal, kien hemm nuqqas ta’ rappreżentazzjoni ta’ nisa tqal fi studji dwar koorti kif ukoll f’meta-analiżijiet.

Treddigħ

Nevirapine faċilment jaqsam is-sekonda u jinsab fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Huwa rakkomandat li ommijiet infettati b'HIV ma jreddgħux lill-uliedhom biex jevitaw ir-riskju li jgħaddu l-HIV wara t-twelid u li l-ommijiet għandhom jieqfu jreddgħu jekk ikunu qed jieħdu nevirapine.

Fertilità

Fi studji dwar tossikoloġija riproduttiva, kienet osservata evidenza ta’ indeboliment fil-fertilità fil- firien.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

M’hemm l-ebda studji speċifiċi dwar il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Madankollu, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal għeja waqt il-kura b’Viramune. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq karozza jew tħaddem xi makkinarju. Jekk il-pazjenti jkollhom l-għeja, għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew it-tħaddim ta’ makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rapportati ta’ spiss waqt l-istudji kliniċi kollha li saru bit-terapija ta' Viramune, kienu: raxx, reazzjonijiet allerġiċi, epatite, testijiet abnormali tal-funzjonament tal-fwied, tqallih, remettar, dijarea, uġigħ addominali, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, u uġigħ fil-muskoli.

L-esperjenza ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq uriet li l-aktar effetti mhux mixtieqa serji huma: is-sindromu ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika epidermali, epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied, u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi li huma kkaratterizzati b’raxx u sintomi avversi fil-ġisem bħad-deni, artalaġja, uġigħ fil-muskoli, u limfodenopatija, kif ukoll problemi vixxerali bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u disfunzjoni renali. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li setgħu seħħew minħabba t-teħid ta' Viramune. Il-frekwenzi msemmija huma stmati fuq riżultati miġbura kollettivament minn studji kliniċi għal reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu ma' trattament b’Viramune.

Il-frekwenza hija mfissra permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000) rari ħafna (<1/10,000)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fi studju 1100.1090, li minnu ġew riċevuti l-maġġoranza ta’ avvenimenti avversi (n=28), il-pazjenti fuq il-plaċebo kellhom inċidenza ogħla ta’ avvenimenti ta’ granuloċitopenija (3.3%) milli minn pazjenti fuq nevirapine (2.5%).

Reazzjoni anafilattika ġiet identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n=2,718).

Tnaqqis tal-phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm ġew osservati fi studji kliniċi bl- għoti flimkien ta’ tenofovir/emtricitabine.

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew rapportati wkoll meta nevirapine ntuża: flimkien ma' sustanzi anti-retrovirali oħra: pankreatite, newropatija periferika u tromboċitopenija. Dawn ir-reazzjonijiet

avversi huma komunament assoċjati ma’ mediċini anti-retrovirali oħrajn u jista' jkun li jseħħu meta nevirapine jiġi użat flimkien ma' mediċini oħra; madankollu huwa x'aktarx improbabbli li dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu minħabba trattament b'nevirapine. Sindromi ta' falliment epatiku u renali ġew rapportati rarament b’terapija ta’ kombinazzjoni.

F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tinbeda t-terapija antiretrovirali kombinata (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta' osteonekrosi ġew irrapportati, partikolarment f'pazjenti li ġeneralment għandhom predispożizzjonijiet magħrufa, mard ta' l-HIV avvanzat jew huma esposti fuq tul taż-żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART).

Il-frekwenza ta' dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Il-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

L-aktar tossiċità klinika komuni ta’ nevirapine hija raxx. Skond studji b’kontrolli, ir-raxx jaqbad lil 12.5% ta' pazjenti li jużaw Viramune ma’ mediċini oħrajn.

Ir-raxxijiet huma normalment minn ħfief sa moderati, li jikkonsistu minn infafet kutaneji eritematiċi makulopapulari bi jew bla prurite, u li ssibhom fit-tronk, il-wiċċ, jew fl-estremitajiet tal-ġisem. Ġew rapportati sensittività eċċessiva (reazzjoni anafilattika, anġjoedema u urtikarja). Ir-raxxijiet

jiżviluppaw waħedhom, jew ma’ reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi fejn ikun hemm diversi sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ ta' muskoli, u limfadenopatija, kif ukoll problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u problemi fil-kliewi.

Kien hemm pazjenti li ġew trattati b’nevirapine u kellhom reazzjonijiet tal-ġilda qawwija jew li jistgħu jkunu ta' periklu għal ħajja, inklużi s-sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN). Ġew rapportati wkoll każijiet fatali ta’ SJS, TEN u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi. Fil-biċċa l-kbira, ir-raxxijiet qawwija ġraw wara l-ewwel 6 ġimgħat ta' trattament b'xi wħud mill-pazjenti kellhom bżonn jinżammu l-isptar waqt li pazjent wieħed kellu bżonn kirurġija (ara sezzjoni 4.4).

Il-fwied u s-sistema bilarja tal-marrara

L-aktar abnormalitajiet komuni li jirriżultaw minn testijiet tal-laboratorju huma żjidiet fil-fatturi mkejla permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs), li jinkludu ALAT, ASAT, GGT, bilirubin totali u alkaline phosphatase. Iż-żjieda fil-GGT mingħajr sintomi oħrajn, hija l-aktar komuni. Ġew irrapportati każijiet ta’ suffejra. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li użaw nevirapine u qabadhom epatite (qawwija u ta' periklu għal ħajja minħabba tossiċità għal fwied; kif ukoll epatite fulminanti fatali). L-aħjar previżjoni ta’ problema serja tal-fwied kienet meta jkun hemm il-linja ta' riferiment bażi elevata fir-riżultati ta' testijiet tal-funzjoni tal-fwied. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Minn esperjenza minn studju kliniku msejjes fuq 361 pazjent tifel u tifla li l-maġġoranza tagħhom irċevew kura ta’ kombinazzjoni b’ZDV u/jew ddI, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni għal nevirapine kienu bħal dawk osservati fl-adulti. Granuloċitopenija kienet osservata aktar frekwentament fit-tfal. Fi studju kliniku open-label (ACTG 180) granuloċitopenija assessjata bħala relatata mal-prodott mediċinali seħħet f’5/37 (13.5%) pazjent. F’ACTG 245, studju double-blind li sar bi plaċebo bħala kontroll, il-frekwenza ta’ granuloċitopenija relatata mal-prodott mediċinali kienet ta’ 5/305 (1.6%). F’din il-popolazzjoni ġew irrapportati każijiet iżolati ta' sindromu ta' Stevens-Johnson jew sindromu ta’ transazzjoni Stevens-Johnson/ nekroliżi epidermali tossika.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ nevirapine. Kien hemm każijiet irrapportati ta’ pazjenti li ħadu doża eċċessiva ta’ Viramune minn 800 sa 6000 mg kuljum għal 15-il jum. Il- pazjenti qabadhom edema, eritema nodosum, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, nuqqas ta’ rqad, dardir, infiltrament ġol-pulmuni, raxx, mejt, rimettar, żjieda fl-enzimi transaminases, u tnaqqis fil-piż korporali. Dawn l-effetti kollha telqu meta nevirapine twaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali massiva f’tarbija tat-twelid kien rrappurtat. Id-doża li nbelgħet kienet ta’ 40 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2mg/kg/kuljum. Newtropenija u iperlaktatamija ħfief u iżolati kienu osservati, li spontanjament sparixxew fi żmien ġimgħa mingħajr l- ebda kumplikazzjonijiet kliniċi. Sena wara, l-iżvilupp tat-tarbija baqa’ normali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antivirali għal użu sistemiku, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Kodiċi ATC: J05AG01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nevirapine huwa NNRTI ta' HIV-1. Nevirapine huwa impeditur mhux kompettitiv tal-HIV reverse transcriptase, imma m’għandux effett inibitorju bijoloġikament sinifikanti fuq HIV-2 reverse transcriptase jew fuq DNA polymerases tal-ewkarjote , , , jew .

Attività antivirali in vitro

Nevirapine kellu valur medjan ta’ EC50 (50% konċentrazzjoni inibitorja) ta’ 63 nM fuq kampjuni minn panew ta’ HIV-1 minn grupp M minn clades A, B, C, D, F, G, u H u l-għamliet rikombinanti li jiċċirkolaw (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG u CRF12_BF li jirreplikaw fiċ-ċelluli 293 tal-kilwa embrijonika umana. F’panew ta’ 2,923 kampjun kliniku li prinċipalment kienu HIV-1 minn sottotip B, il-valur medju ta’ EC50 kien ta’ 90 nM. Valuri simili ta’ EC50 kienu miksuba meta l-attivita antivirali ta’ nevirapine ġiet imkejla f’ċelluli mononukleari, makrofagi derivati minn monoċiti jew f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi fid-demm periferali. Nevirapine ma kellux attività antivirali fil-koltura ta’ ċelluli kontra kampjuni HIV-1 jew HIV-2 minn grupp O.

Nevirapine f’kombinazzjoni ma’ efavirenz wera attività antagonistika qawwija kontra l-HIV-1 in vitro (ara sezzjoni 4.5) u kien addittiv sa antagonistiku mal-inibitur tal-protease ritonavir jew l-inibitur fużjonali enfuvirtide. Nevirapine wera attività addittiva sa sinerġistika kontra l-HIV-1 flimkien ma’ l-inibituri ta’ protease, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir u tipranavir, u l-NRTIs abacavir, didanosine emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir u zidovudine. L-attività kontra HIV-1 ta’ nevirapine kienet antagonizzata bil-prodott mediċinali kontra l-HBV adefovir u bil-prodott mediċinali kontra l-HCV ribavirin in vitro.

Reżistenza

Kampjuni ta' HIV-1 b'suxxetibilità mnaqqsa (100-250 darba) għal nevirapine tfaċċaw fil-koltura ta’ ċelluli. Analiżi ġenotipika wriet mutazzjonijiet fil-ġene RT Y181C u/jew V106A ta’ HIV-1 skont ir-razza tal-virus u r-razza ta’ ċelluli użati. Iż-żmien sakemm tfaċċat ir-reżistenza għal nevirapine fil-koltura ta’ ċelluli ma nbidlitx meta l-għażla kienet tinkludi nevirapine f’kombinazzjoni ma’ diversi NNRTIs oħra.

L-analiżi ġenotipika ta’ kampjuni minn pazjenti inkonsapevoli għal antiretrovirali li esperjenzaw falliment viroloġiku (n=71) li qegħdin fuq nevirapine darba kuljum (n=25) jew darbtejn kuljum (n=46) f’kombinazzjoni ma’ lamivudine u stavudine għal 48 ġimgħa wriet li kampjuni minn 8/25 u 23/46 pazjent, rispettivament, kien fihom wieħed jew aktar mis-sostituzzjonijiet li ġejjin assoċjati

mar-reżistenza ta’ NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L u M230L

Reżistenza inkroċjata

Ġiet osservata reżistenza inkroċjata għar-razez ta’ HIV li tfaċċat malajr għal NNRTIs in vitro. Reżistenza inkroċjata għal delavirdine u efavirenz hija mistennija wara falliment viroloġiku b’nevirapine. Skont ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza, progamm ta’ kura li fih etravirine jista’ jintuża wara dan. Reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u jew impedituri tal-protease tal-HIV, impedituri tal-integrase tal-HIV, jew impedituri tad-dħul tal-HIV mhix probabbli peress li l-miri enżimatiċi involuti huma differenti. Hekk ukoll il-potenzjal għal reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u NRTIs huwa baxx peress li l-molekuli għandhom siti ta’ rbit differenti fuq ir-reverse transcriptase.

Riżultati kliniċi

Viramune ġie valorizzat kemm fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament kif ukoll fuq pazjenti b’esperjenza ta' trattament.

Studji fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament

Studju 2NN

L-istudju double non-nucleoside 2 NN kien studju każwali, bit-tikketta tidher, multiċentrali prospettiv li qabbel l-NNRTIs nevirapine, efavirenz u ż-żewġ prodotti mediċinali mogħtija flimkien.

1,216-il pazjent inkonsapevoli li qed jingħataw terapija antiretrovirali b’> 5000 kopja/ml ta’ RNA tal-HIV-1 fil-plażma fil-linja bażi ġew assenjati Viramune 400 mg darba kuljum, Viramune 200 mg darbtejn kuljum, efivirenz 600 mg darba kuljum, jew Viramune (400 mg) u efivarenz (800 mg) darba kuljum, flimkien ma’ stavudine u lamivudine għal 48 ġimgħa.

Il-punt ta’ riferiment primarju, falliment tal-kura, kien imfisser bħala inqas minn tnaqqis ta’ 1 log10 fl-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma fl-ewwel 12-il ġimgħa, jew kejl ripetut għal darbtejn wara xulxin ta’ aktar minn 50 kopja/ml minn ġimgħa 24 ’il quddiem, jew progressjoni tal-marda.

L-età medjana kienet ta’ 34 sena u madwar 64% tal-pazjenti kienu rġiel, l-għadd medjan ta’ ċelluli CD4 kien ta’ 170 u 190 ċellula għal kull mm3 fil-gruppi ta’ Viramune li jittieħed darbtejn kuljum u efavirenz, rispettivament. Ma kienx hemm differenzi sinifikanti fil-karatteristiċi demografiċi u tal- linja bażi bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

It-tqabbil ta’ effikaċja prinċipali stabbilit minn qabel kien bejn il-gruppi ta’ trattament ta’ Viramune li jingħata darbtejn kuljum u ta’ efavirenz.

Il-programm ta’ kura ta’ nevirapine li jingħata darbtejn kuljum u l-programm ta’ kura ta’ efivarenz ma kinux sinifikament differenti (p=0.091) f’termini ta’ effikaċja kif imkejjel minn falliment ta’ trattament, jew xi komponenti għal falliment ta’ trattament li jinkludi falliment viroloġiku.

L-użu f’daqqa ta’ nevirapine (400 mg) flimkien ma’ efavirenz (800 mg) kien assoċjat mal-ogħla frekwenza ta’ każijiet avversi kliniċi u mal-ogħla rata ta’ falliment fil-kura (53.1%). Peress li l- programm ta’ kura ta’ nevirapine flimkien ma’ efavirenz ma’ kellux effikaċja addizzjonali u kkawża iktar każijiet avversi milli b’kull prodott mediċinali waħdu, dan il-kors ta’ trattament mhuwiex rakkomandat.

Għoxrin fil-mija ta’ pazjenti assenjati fuq nevirapine darbtejn kuljum u 18% tal-pazjenti assenjati fuq efavirenz kellhom tal-anqas każ avvers kliniku wieħed ta’ grad 3 jew 4. Epatite klinika rapportata bħala każ avvers kliniku seħħet f’10 (2.6%) u 2 (0.5%) pazjenti fil-gruppi ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u ta’ efavirenz rispettivament. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’tal-anqas tossiċità waħda tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal-fwied kien ta’ 8.3% għal nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u 4.5% għal efavirenz. Mill-pazjenti b’tossiċità tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal-fwied, il-proporzjonijiet koinfettati bl-epatite B jew bl-epatite Ċ kienu 6.7% u 20.0% fil-grupp ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum, 5.6% u 11.1% fil-grupp ta’ efavirenz.

Studju 2 NN fejn pazjent ġew segwiti għal tliet snin

Dan huwa studju multiċentrali retrospettiv li jqabbel l-effikaċja antivirali ta’ 3 snin ta’ Viramune u efivarenz f’kombinazzjoni ma’ stavudine u lamivudine f’pazjenti 2NN mill-ġimgħa 49 sal-ġimgħa 144. Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju 2NN u kienu għadhom qed jiġu segwiti b’mod attiv fil-ġimgħa 48 meta l-istudju għalaq u kienu għadhom qed jiġu trattati fil-klinika tal-istudju, intalbu biex jipparteċipaw f’dan l-istudju. Punti ta’ riferiment prinċipali tal-istudju (perċentwali ta’ pazjenti b’falliment fit-trattament) u punti ta’ riferiment sekondarji tal-istudju kif ukoll t-terapija fl-isfond kienu simili għall-istudju oriġinali 2NN.

Rispons fit-tul għal Viramune għal tal-anqas tliet snin ġie dokumentat f’dan l-istudju, u ekwivalenza f’medda ta’ 10% ġiet murija bejn Viramune 200 mg li jingħata darbtejn kuljum u efavirenz

fir-rigward ta’ falliment għat-trattament. Kemm, il-punt ta’ riferenza prinċipali (p = 0.92) u dak sekondarju ma wrew ebda differenza statistikament sinifikanti bejn efavirenz u Viramune 200 mg li ingħata darbtejn kuljum.

Studji f’pazjenti b’esperjenza ta’ trattament

Studju NEFA

L-istudju NEFA hu studju każwali prospettiv b’kontrolli li evalwa l-għażliet ta’ trattament għal pazjenti li jaqilbu minn programm ta’ kura bażat fuq impeditur ta’ protease (PI) b’ikkargar li ma jistax jitkejjel għal jew Viramune, efavirenz jew abacavir.

L-istudju assenja b’mod każwali 460 adult li kienu qed jieħdu żewġ impedituri tat-tip nucleoside reverse-transcriptase u tal-anqas PI wieħed u li l-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma tagħhom kienet inqas minn 200 kopji/ml għal tal-anqas l-aħħar sitt xhur preċedenti biex jinqalbu minn PI għal Viramune (155 pazjent), efavirenz (156 pazjent) jew abacavir (149 pazjent).

Il-punt aħħari ta’ riferiment prinċipali tal-istudju kien il-mewt, progressjoni għas-sindrome ta’ immunodefiċjenza miksub, jew żieda fil-livelli tal-RNA tal-HIV-1 għal 200 kopja jew aktar f’kull millilitru.

Wara 12-il xahar l-istimi ta’ Kaplan-Meier dwar il-probabilità sabiex jintlaħaq il-punt ta’ riferiment aħħari kienu ta’ 10% għal grupp ta’ Viramune, 6% għal grupp ta’ efavirenz, u 13% fil-grupp ta’ abacavir (P=0.10 skont l-analiżi għal ħsieb ta’ kura).

L-inċidenza globali ta’ każijiet avversi kienet sinifikament inqas (61 pazjent, jew 41%) fil-grupp ta’ abacavir milli fil-grupp ta’ nevirapine (83 pazjent, jew 54%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (89 pazjent, jew 57%). Kien hemm sinifikament inqas pazjenti fil-grupp ta’ abacavir (9 pazjenti, jew 6%) milli fil- grupp ta’ nevirapine (26 pazjent, jew 17%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (27 pazjent, jew 17%) li ġew mwaqqfa milli jkomplu jieħdu l-prodott mediċinali minħabba każijiet avversi.

Trasmissjoni fiż-Żmien tat-Twelid

Saru ħafna studji li eżaminaw l-użu ta’ Viramune fir-rigward tat-trasmissjoni fi żmien it-twelid, b’mod partikulari HIVNET 012. Dan l-istudju wera tnaqqis sinifikanti fit-trasmissjoni bl-użu ta’ doża waħda ta’ nevirapine (13.1% (n = 310) fil-grupp ta’ Viramune, kontra 25.1% (n = 308) fil-grupp ta’ zidovudine qasir b’mod eċċezzjonali (p = 0.00063)). Viramune mogħti waħdu ġie assoċjat mal- iżvilupp ta’ reżistenza għal NNRTI. Doża waħda ta’ nevirapine lil ommijiet jew trabi tista’ twassal għal tnaqqis fl-effikaċja jekk kors ta’ kura kontra l-HIV li jutilizza nevirapine jinbeda aktar tard fi żmien 6 xhur jew inqas f’dawn il-pazjenti. Il-kombinazzjoni ta’ antiretrovirali oħrajn ma’ doża waħda ta’ nevirapine tnaqqas l-iżvilupp ta’ reżistenza għal nevirapine. Fejn mediċini antiretrovirali oħrajn ikunu aċċessibbli, il-kors b’doża waħda ta’ Viramune għandu jiġi kombinat ma’ mediċini antiretrovirali effettivi addizzjonali (kif rakkomandat fil-linji gwida rikonoxxuti internazzjonalment).

Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tagħrif fil-popolazzjonijiet Ewropej għadha ma ġietx stabilita. Barra minn hekk, ma tista' tiġi eskluża l-ebda tossiċità fil-fwied ta’ l-omm u t-tarbija meta Viramune jintuża bħala doża waħda biex jimpedixxi t-tixrid vertikali ta’ l-infezzjoni bl-HIV-1.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ analiżi ta’ 48 ġimgħa ta’ Studju mill-Afrika t’Isfel BI 1100.1368 ikkonfermaw li fil- gruppi li kienu qed jingħataw doża ta’ nevirapine ta’ 4/7 mg/kg u 150 mg/m2, il-mediċina kienet ittollerata tajjeb u kienet effettiva fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati b’mediċini antiretrovirali fil-passat. Kien osservat titjib notevoli fil-perċentwali ta’ ċelluli CD4+ sa Ġimgħa 48 għaż-żewġ gruppi li kienu qed jingħataw id-doża. Flimkien ma’ dan, iż-żewġ korsijiet ta’ dożaġġ kienu effettivi fit-tnaqqis tal-ammont virali. F’dan l-istudju li dam 48 ġimgħa, ma kienu osservati l- ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà fi kwalunkwe wieħed mill-gruppi tad-dożaġġ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Intwera li kemm il-pilloli kif ukoll s-suspensjonijiet orali ta’ Viramune għandhom bijodisponibilità komparabbli u jistgħu jittieħdu flok xulxin sa dożi ta' 200 mg.

Assorbiment: Nevirapine ġie assorbit mill-ewwel (>90%) wara li ngħata mill-ħalq f’voluntieri b’saħħithom u adulti infettati b'HIV-1. Il-bijodisponibilità assoluta fi 12-il adult b’saħħithom, wara li ngħataw doża waħda kienet ta’ 93 9% (SD medja) għal pillola ta’ 50 mg u ta’ 91 8% għal soluzzjoni orali. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma ta’ nevirapine kienet ta’ 2 0.4 µg/ml (7.5 µM) u li ntlaħqet f’4 sigħat wara li ngħatat doża waħda ta’ 200 mg. Wara dożi multipli, l-ogħla konċentrazzjoniet ta’ nevirapine jidhru li jiżdiedu b’mod lineari meta doża tkun minn 200 sa

400 mg/kuljum. Skont dejta pubblikata fuq 20 pazjent infettati b'HIV, l-valur Cmax ta’ nevirapine waqt ekwilibriju kien ta’ 5.74 µg/ml (5.00-7.44) u ta’ Cmin kien ta’ 3.73 µg/ml (3.20-5.08), b’AUC ta’ 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5), meta ngħataw ammont ta’ 200 mg nevirapine. Informazzjoni oħra pubblikata taqbel ma’ dawn il-konklużjonijiet. Effikaċja fit-tul tidher l-aktar f’pazjenti li l-anqas livelli ta’ nevirapine huma aktar minn 3.5 µg/ml.

Distribuzzjoni: Nevirapine huwa lipofiliku u f’kundizzjonijiet ta’ pH fiżjoloġiku ma jiġiex ijonizzat. Wara injezzjoni ġol-vina f’adulti b’saħħithom, il-volum ta' distribuzzjoni (Vdss) ta’ nevirapine kien ta’ 1.21 0.09 l/kg. Dan ifisser li nevirapine huwa mifrux sew fil-bniedem. Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider. Madwar 60% tan-nevirapine jeħel mal-proteini tal-plażma b’konċentrazzjoni fil-plażma minn 1 - 10 µg/ml. Il-konċentrazzjoni ta’ nevirapine fil-fluwidu ċerebrospinali tal-bniedem (n = 6) kien 45 % ( 5 %) tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma; dan l-ammont huwa kważi l-istess ta’ l-ammont tal-frazzjoni li mhux mwaħħal ma' proteini tal-plażma.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni: Studji fil-bniedem in vitro kif ukoll fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem urew li nevirapine jiġi mibdul f’diversi metaboliti idrossilatati, permezz tas-sistema P450. Studji fil-laboratorji fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li nevirapine jiġi ossidat permezz ta’ isoenzimi tat-tip CYP 3A, li jagħmlu parti mis-sistema taċ-

ċitokroma P450. Għalkemm jista’ jkun li isoenzimi oħrajn għandhom rwol sekondarju. Studju dwar il- bilanċ tal-massa u l-eliminazzjoni ta’ nevirapine sar fuq tmin irġiel voluntiera f’saħħithom li ngħataw dożi biex jilħqu stat stabbli ta’ ekwilibriju. Dawn id-dożi kienu ta’ 200 mg nevirapine darbtejn kuljum u wara doża waħda ta’ 50 mg nevirapine li kien radjutikkettat b’14C-nevirapine. Madwar 91.4 10.5% tad-doża radjutikkettata kienet irkuprata.

L-awrina (81.3 11.1%) kienet l-akbar rotta ta’ l-eliminazzjoni, meta mqabbla ma' l-ippurgar (10.1 1.5%). Aktar minn 80% tar-radjuattività fl-awrina kienet magħmula minn metaboliti idrossilatati ikkonġugati ma' glucuronide. Għaldaqstant il-metaboliżmu ta' ċitokroma P450, konġugazzjoni mal- glucuronide, u eliminazzjoni fl-awrina ta’ dawn il-metaboliti ikkonġugati mal-glucuronide huma r- rotot ewlenin ta’ kif nevirapine jiġi mibdul fil-ġisem tal-bniedem u jiġi eliminat. Kien hemm biss ammont zgħir (< 5 %) ta’ nevirapine (mhux mibdul) radjutikkettat fl-awrina (< 3% tad-doża totali). Dan jindika li l-eliminazzjoni ta’ nevirapine mill-kliewi hija baxxa ħafna.

Instab li nevirapine jistimula l-produzzjoni ta’ enzimi metaboliċi tas-sistema P450 li tinsab fil-fwied. Dan l-effett jikkaġuna farmakokinetiċi karaterizzati b'żjieda ta’ minn madwar 1.5 darbiet sa 2 fir-rata ta' eliminazzjoni tad-doża orali ta’ nevirapine hekk kif waqt it-trattament jissokta minn doża waħda ta’ 200-400 mg/jum għal ġimagħtejn - erba ġimgħat. Minħabba din l-eliminazzjoni jkun hemm tnaqqis bl- istess mod fl-aħħar fażi ta' half-life ta' nevirapine fil-plażma, minn madwar 45 siegħa (doża waħda) sa madwar 25-30 siegħa wara dożi multipli ta’ 200-400 mg/jum.

Populazzjonijiet speċjali:

Problemi fil-kliewi: Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ġiet mqabbla f’23 pazjent li wħud kellhom indeboliment fil-kliewi ħafif (50 CLcr 80 ml/min), moderat (30 CLcr 50 ml/min) jew qawwi (CLcr 30 ml/min), jew f’pazjenti morda serjament bil-kliewi li ħtieġu dijaliżi. Tmin pazjenti kellhom kliewi normali (CLcr 80 ml/min). Indeboliment (ħafif, moderat, u qawwi) ma rriżulta fl- ebda bidla sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ nevirapine. Madankollu, pazjenti li kienu morda bl- ESRD li kienu jinħtieġu dijaliżi, kellhom tnaqqis ta’ 43.5% fl-AUC ta’ nevirapine, wara perijodu ta’ ġimgħa fuq nevirapine. Kien hemm ukoll akkumulazzjoni ta' metaboliti idrossilatati ta' nevirapine fil-plażma. Dawn ir-riżultati juru li għandha tiġi supplementata t-terapija b’nevirapine permezz ta’ doża addizzjonali ta’ 200 mg Viramune wara kull trattament ta' dijaliżi, biex jagħmel tajjeb għall-iżbilanċ li jikkaġuna d-dijaliżi fir-rata ta' l-eliminazzjoni ta' nevirapine

mill-ġisem. Pazjenti li għandhom rata ta’ CLcr ta' 20 ml/min m’għandhomx għalfejn jaġġustaw id- doża ta’ nevirapine.

Problemi fil-fwied: Sar studju ta’ stadju fiss li qabbel 46 pazjent ma’ fibrosi tal fwied ħafifa (n=17: Punteġġ Ishak 1-2),

moderata (n=20; Punteġġ Ishak 3-4),

jew qawwija (n=9; Punteġġ Ishak 5-6, Child-Pugh A fi 8 pti., mhux applikabbli għal punteġġ Child- Pugh 1) bħala kejl ta’ indeboliment renali.

Il-pazjenti studjati kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali li fiha Viramune 200 mg darbtejn kuljum għal ta’ lanqas 6 ġimgħat qabel ma ttieħdu l-kampjuni farmakokinetiċi, li damet sejra għal perijodu medjan ta’ 3.4 snin. F’dan l-istudju, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ nevirapine u l-ħames metaboliti ossidattivi ma nbidlitx.

Madankollu, madwar 15% ta’ dawn il-pazjenti b’fibrosi epatika kellhom konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ nevirapine ’l fuq minn 9,000 ng/ml (darbtejn l-aktar livell medju baxx). Pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jiġu sorveljati b’kawtela għal evidenza ta’ tossiċità ikkaġunata mill-prodott mediċinali.

Fi studju farmakokinetiku b’doża waħda ta’ 200 mg nevirapine fuq pazjenti b’riżultat negattiv ta’ HIV b’indeboliment epatiku ħafif u moderat (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) żieda sinifikanti fl- AUC ta’ nevirapine kienet osservata f’pazjent Child-Pugh B b’axxite li jissuġerixxi li pazjenti b’funzjoni epatika u axxite li sejrin għal agħar jistgħu jkunu f’riskju li qed jakkumulaw nevirapine fis-sistema taċ-ċirkolazzjoni. Peress li nevirapine jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess b’doża multipla,

dan l-istudju b’doża waħda jista’ ma jirriflettiex l-impatt ta’ indeboliment epatiku fuq il- farmakokinetika ta’ doża multipla (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru sesswali u persuni aktar anzjani

Fl-istudju multinazzjonali 2NN, sar sottostudju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni ta’1077 pazjent li kien jinkludi 391 mara. Il-pazjenti nisa wrew rata ta’ eliminazzjoni ta’ nevirapine ta’ 13.8% inqas mill-irġiel. Din id-differenza mhix ikkonsidrata klinikament rilevanti. Peress li la l-piż tal-ġisem u lanqas il-Body Mass Index (BMI) ma kellhom influwenza fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni ta’ nevirapine, l-effett tal-ġens ma jistax jiġi spjegat bid-daqs tal-ġisem. Il-farmakokinetika ta' nevirapine f’adulti b'HIV-1 ma tidhirx li tinbidel bl-età (fuq medda ta’ 19-68 snin) jew razza (Suwed, Ispaniċi, jew Kawkażi). Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta rigward il-farmakokinetika ta' nevirapine kienet miksuba minn żewġ sorsi ewlenin: studju pedjatriku ta' 48 ġimgħa (BI 1100.1368) li saret fl-Afrika t'Isfel li tinvolvi 123 HIV-1 pazjenti pożittivi li huma inkonsapevoli li qed jieħdu mediċina antiretrovirali bejn l-etajiet ta' 3 xhur u 16-il sena; u analiżi konsolidata ta' ħames protokolli tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) li kellhom 495 pazjent bejn l-etajiet ta' 14-il jum u 19-il sena.

Dejta farmakokinetika fuq 33 pazjent (età mifruxa bejn 0.77 – 13.7 sena) fil-grupp ta' kampjuni intensivi wriet li r-rata ta' eliminazzjoni ta' nevirapine żdiedet meta

l-età żdidet b’mod konsistenti ma’ żjieda fl-erja superfiċjali korporali. Dożi ta' nevirapine ta' 150 mg/m2 BID (wara ġimagħtejn jingħataw b'150 mg/m2 QD) rriżultaw f'medja ġeometrika jew f'konċentrazzjonijiet minimi medji ta' nevirapine ta' bejn 4-6 µg/ml (kif immirata minn dejta ta' adulti). Barraminhekk,

il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nevirapine osservati kienu komparabbli fiż-żewġ metodi.

L-analiżi konsolidata ta' protokolli 245, 356, 366, 377, u 403 tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ippermettew għall-evalwazzjoni ta' pazjenti pedjatri li għandhom anqas minn 3 xhur (n=17) reklutati f'dawn l-istudji ta' PACTG. Il-konċentrazzjonijiet ta' nevirapine fil-plażma osservati kienu fi ħdan

il-firxa osservata għal adulti u l-kumplament tal-popolazzjoni pedjatra, imma kienu aktar varjabbli bejn pazjenti, partikolarment fit-tieni xahar ta' età.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, ħlief dawk osservati fl-istudji kliniċi. Fi studji dwar il-kanċeroġeniċità, instab li nevirapine jikkaġuna tumuri fil- fwied tal-firien u ġrieden. Dawn ir-riżultati x'aktarx huma aktar relatati mal-fatt li nevirapine huwa sensitizzatur qawwi ta' l-enzini tal-fwied, u mhux minħabba mod t'azzjoni ġenotossika.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Microcrystalline cellulose,

Lactose (bħala monohydrate)

Povidone K25,

Sodium starch glycolate,

Colloidal silicon dioxide

Magnesium stearate.

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakkett tal-bidu tat-trattament

Strixxa ta' polyvinyl chloride (PVC)/aluminju magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta (strixxa ta’ 7 pilloli).

Kartun li fihom 2 strixxi (14-il pillola).

Pakketti ta’ manteniment

Strixxa ta' polyvinyl chloride (PVC)/aluminju magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta (strixxa ta’ 10 pilloli).

Kartun li fihom 6 jew 12-il strixxa (60 jew 120 pillola).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/055/001 (60 pillola)

EU/1/97/055/003 (120 pillola)

EU/1/97/055/004 (14-il pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta' Frar 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Diċembru, 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 50 mg/5 ml suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ suspensjoni orali fiha 10 mg/ml ta' nevirapine (bħala hemihydrate).

Kull flixkun fih 2.4 g ta’ nevirapine (bħala hemihydrate) f’240 ml ta’ Viramune suspensjoni orali

Eċċipjent b’effett magħruf: kull ml ta’ suspensjoni orali fiha 150 mg sukkrosju, 162 mg sorbitol, 1.8 mg ta’ methyl parahydroxybenzoate u 0.24 mg ta’ propyl parahydroxybenzoate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali

Suspensjoni orali omoġenja ta' lewn bajdani għal bajdani matt.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal ta’ kwalunkwe età infettati bl-HIV-1 (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta jintuża ma’ impedituri ta'

l-enzima nucleoside reverse transcriptase (NRTI’s). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1)

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Pazjenti minn 16-il sena 'l fuq

Id-doża rakkomandata ta’ Viramune hi ta’ 20 ml (200 mg) suspensjoni orali darba kuljum għal 14-il jum (dal-perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx), segwit minn 20 ml (200 mg) suspensjoni orali darbtejn kuljum, flimkien ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali.

Viramune jiġi wkoll f'pilloli ta' 200 mg għal pazjenti li għandhom 16-il sena jew aktar, jew għal tfal

akbar, b'mod partikolari adoloxxenti, li jiżnu 50 kg jew aktar jew li għandhom BSA hu akbar minn 1.25 m2.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħal li ntesiet fi żmien 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il- pazjent għandu jieħu d-doża li jkun nesa jieħu malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tintesa tittieħed u jkunu għaddew iktar minn 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta’ 14-il jum ta’ 200 mg/kuljum (4 mg/kg/kuljum jew 150 mg/m2/kuljum għal pazjenti pedjatriċi) m’għandux ikollhom id-doża tagħhom ta’ Viramune miżjuda sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta’ dożaġġ ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta’ żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta’ nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b’nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta’ dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b’Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Huwa rakkomandat li għal pazjenti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 mg addizzjonali ta’ nevirapine huma meħtieġa wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b’CLcr

20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2)

Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża totali ta’ kuljum m’għandhiex taqbeż 400 mg għal kwalunkwe pazjent. Viramune jista’ jingħata lil pazjenti pedjatriċi jew skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) jew skont il-piż tal- ġisem kif ġej:

Skont BSA bl-użu tal-formula ta’ Mosteller, id-doża orali rakkomandata għal pazjenti pedjatriċi tal- etajiet kollha hi ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal ġimagħtejn segwita minn 150 mg/m2 darbtejn kuljum wara dak il-perjodu.

Kalkulazzjoni tal-volum ta’ Viramune suspensjoni orali (50 mg/5 ml) meħtieġa għal doża lil pazjenti pedjatriċi fuq bażi ta’ superfiċje tal-ġisem ta’ 150 mg/m2:

Skont il-piż, id-doża orali rakkomandata għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom sa 8 snin hi ta’ 4 mg/kg darba kuljum għal ġimagħtejn, segwita minn 7 mg/kg darbtejn kuljum wara dak il-perjodu. Għal pazjenti li jkollhom 8 snin u aktar, id-doża rakkomandata hi ta’ 4 mg/kg darba kuljum għal ġimagħtejn segwita minn 4 mg/kg darbtejn kuljum wara dak il-perjodu.

Kalkulazzjoni tal-volum ta’ Viramune suspensjoni orali (50 mg/5 ml) meħtieġa għal dożaġġ lil pazjenti pedjatriċi wara l-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Il-pazjenti kollha ta’ inqas minn 16-il sena li jkunu qed jirċievu Viramune suspensjoni orali, għandu jkollhom il-piż jew il-BSA tagħhom iċċekkjati b’mod frekwenti biex jiġi evalwat jekk aġġustamenti fid-doża jkunux meħtieġa.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Hu importanti li tingħata d-doża kollha mkejla ta’ Viramune suspensjoni orali. Dan jista’ jsir bil- għajnuna tas-siringa għall-għoti fornuta mal-mediċina. Jekk jintuża strument alternattiv għal kejl (eż. tazza biex tkejjel jew kuċċarina għal dożi ikbar), hu importanti li l-istrument jitlaħlaħ biex ikun żgurat li r-residwu tas-suspensjoni orali jkun tneħħa kompletament. Viramune jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn

tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine.

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C) jew 'l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’< 5 ULN.

L-għoti mill-ġdid lill-pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine, u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied.

L-ogħla riskju għal reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l- monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4+ (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f’pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil-plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250/ċellula/mm3, jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet tas- sindrome ta' Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati mill-qrib ħafna b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindromu ta' Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta nevirapine jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil- frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindrome Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda. Dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ 200 mg kuljum (4 mg/kg jew 150 mg/m2 għall-pazjenti pedjatriċi) waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil meta jiżvillupaw l- ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jekk jiżviluppalhom raxx waqt l-ewwel ġimagħtejn fil-perijodu inizjali, m’għandhomx iżidu d-doża, sakemm ir-raxx jisparixxi. Il-programm b’doża ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza. Monitoraġġ b'reqqa f'pazjenti pedjatriċi huwa tassew essenzjali, b'mod partikolari fl-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament, imbilli dawn il-pazjenti jafu ma jindunawx jew ma jirrapportawx bħal kbar li għandhom reazzjoni tal-ġilda.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità serja tal-fwied u li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it-trattament.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija anti-retrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens feminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. In-nisa għandhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati

ma raxx (5.8 % kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine huma f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Minn analiżi retrospettiva ta’ pazjenti fil-biċċa l-kbira tagħhom b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra. 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3. Fi studji kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u multi-koorti ta’ pazjent irġiel u nisa li kienu kkurati fil-passat li kellhom ammont virali ta’ HIV-1 li ma setax jiġi osservat fil-bidu tal-kura b’Viramune, din iż-żieda fir-riskju għal tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil- plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine. Xi wħud minn dawn saru fl-ewwel ftit ġimgħat ta' terapija.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT mingħajr sintomi mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3 xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l-pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suuġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu ssorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromali jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' riferiment u jekk il-pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu kostituzzjonali ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew riżultati oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu mhux jaħdem tajjeb, jista' jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ, fid-doża tal-bidu li hi ta’ 200 mg/jum għal 14-il jum u wara tiżdied għal 400 mg/jum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil-frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, rimettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil-funzjoni tal-fwied, eskluż il-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti. Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija anti- retrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl- istess waqt tkun qed tingħata terapija anti-virali kontra

l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l-informazzjoni rilevanti ta’ dawn il-mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija

anti-retrovirali kkombinata. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond

il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il- pazjenti jistgħu jibqgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq

Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDL kolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDL kolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir-riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja:F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija anti-retrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Sensittività eċċessiva

Sukrożju: Is-sopensjoni orali Viramune fiha 150 mg ta’ sukrożju kull ml. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fruttożju, assorbiment ħażin ta’ glukozju-galattozju jew insuffiċjenza ta’ sukrozju-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Sorbitol: Is-suspensjoni orali Viramune fiha 162 mg ta’ sorbitol kull ml. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fruttożju, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Methyl u propryl parahydroxybenzoates: Is-suspensjoni orali Viramune fiha methyl parahydroxybenzoate u propyl parahydroxybenzoate, li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi serji (possibilment ittardjati),

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND - Mhux Stabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

PIs

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE