Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viramune (nevirapine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AG01

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaViramune
Kodiċi ATCJ05AG01
Sustanzanevirapine
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 200 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 200 mg ta' nevirapine (bħala anhydrous).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola fiha 318 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

Pilloli bojod, ovali, u mżaqqa fuq iż-żewġ naħat. Fuq naħa minnhom hemm intaljat il-kodiċi “54 193”. Hemm ukoll xaqq li jaqsam il-pillola bejn l-ewwel parti tal-kodiċi, “54” u l-parti l-oħra, “193”. In- naħa l-oħra tal-pillola hija mmarkata bl-arma tal-kumpanija. Is-sinjal imnaqqax mhuwiex intiż biex tinqasam il-pillola.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal ta’ kwalunkwe età infettati bl-HIV-1 (ara sezzjoni 4.2).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta tintuża ma’ impedituri ta' l-enzima nucleoside reverse transcriptase (NRTI’s). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Pazjenti minn 16-il sena 'l fuq

Id-doża rakkomandata ta’ Viramune hija ta’ pillola waħda kuljum ta' 200 mg għal 14-il jum (dal- perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx) u wara, għandha tittieħed pillola ta' 200 mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti- retrovirali.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħal li ntesiet fi żmien 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il- pazjent għandu jieħu d-doża li jkun nesa jieħu malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tintesa tittieħed u jkunu għaddew iktar minn 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta’ 14-il jum ta’ 200 mg/kuljum m’għandhiex tiżdidilhom id-doża tagħhom ta’ Viramune sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi

mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta’ dożaġġ ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta’ żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta’ nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b’nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta’ dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b’Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Huwa rakkomandat li għal pazjenti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 mg addizzjonali ta’ nevirapine huma meħtieġa wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b’CLcr

20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Viramune 200 mg pilloli, skont l-iskeda ta’ dożaġġ deskritta hawn fuq, huma adattati għal tfal akbar, partikularment adolexxenti, taħt l-età ta’ 16-il sena li jiżnu iktar minn 50 kg jew li l-erja tas-superfiċje tal-ġisem tagħhom tkun ta’ iżjed minn 1.25 m2 skont il-formula ta’ Mosteller. Forma ta’ dożaġġ ta’ suspensjoni orali, li tista’ tingħata skont il-piż tal-ġisem jew l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, hi disponibbli għal tfal f’dan il-grupp ta’ età li jiżnu inqas minn 50 kg jew li l-erja tas-superfiċje tal- ġisem tagħhom hi ta’ inqas minn 1.25 m2 (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ Viramune suspensjoni orali).

Tfal li għandhom inqas minn tliet snin.

Għal pazjenti li jkollhom inqas minn 3 snin u għall-gruppi l-oħra kollha ta’ età, forma ta’ dożaġġ ta’ sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli għandhom jittieħdu ma’ likwidu, u m’għandhomx jitfarrku jew jintmagħdu. Viramune jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine.

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C), jew ’l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’ < 5 ULN.

L-għoti mill-ġdid lill-pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine, u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' terapija b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4+ (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) fil-bidu tat-terapija b’nevirapine huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f’pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil- plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250/ċellula/mm3, jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet ta’ sindromu Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindrome Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta Viramune jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil-frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindromu Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ Viramune.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda. Dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ 200 mg kuljum waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil minn meta jiżvillupaw l-ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jekk jiżviluppalhom raxx waqt l-ewwel ġimagħtejn fil-perijodu inizjali, m’għandhomx iżidu d-doża, sakemm ir-raxx jisparixxi. Il-programm b’doża ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn tal-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità tal-fwied li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it- trattament kollu.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija antiretrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens femminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. In-nisa għandhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati ma raxx (5.8% kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine huma f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Minn analiżi retrospettiva ta’ pazjenti fil-biċċa l-kbira tagħhom b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ tiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3. Din iż-żieda fir-riskju għal tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil-plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine. Xi wħud minn dawn saru fl-ewwel ftit ġimgħat ta' terapija.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT asintomatiku mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' riżultati ta’ testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3 xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l-pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suġġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu sorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromali jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' referenza u l- pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew sinjali oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu li ma jaħdimx tajjeb, jista’ jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ. Id-doża inizjali għandha tkun ta’ 200 mg/jum għal 14-il jum u wara tiżdied għal 400 mg/jum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil- frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied terġa’ tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, remettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil- funzjoni tal-fwied (minbarra fir-riżultat tal-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti. Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija antiretrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl-istess waqt tkun qed tingħata terapija antivirali kontra l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l- informazzjoni rilevanti ta’ dawn mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija antiretrovirali kkombinata.Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV-li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il-pazjenti jistgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti

mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDL kolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDL kolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir-riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja: F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija antiretrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Lattosju: Il-pilloli Viramune fihom 636 mg ta’ lattosju għal kull doża massima rakkomandata ta’ kuljum. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal gallatosju e.g. gallatosemija, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi bl-assorbiment ta’ glukosju-gallatosju m’għandux jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND - MhuxStabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

Prodotti mediċinali

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

skont il-qasam

 

l-għoti fl-istess ħin

terapewtiku

 

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

Antiretrovirali

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

Didanosine AUC 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine u Viramune jistgħu

100-150 mg BID

Didanosine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Didanosine Cmax 0.98 (0.79-1.21)

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Emtricitabine

Emtricitabine mhuwiex inibitur ta’

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

enzimi umani ta’ CYP 450.

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Abacavir

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem,

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

abacavir ma inibixxiex isoformi ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

ċitokrom P450.

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Lamivudine

Ma dehru l-ebda bidliet fit-tneħħija

Lamivudine u Viramune jistgħu

150 mg BID

apparenti għal lamivudine u għall-

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

volum tad-distribuzzjoni, li

aġġustamenti fid-doża.

 

jissuġġerixxi li m’hemmx effett ta’

 

 

induzzjoni ta’ nevirapine fuq it-

 

 

tneħħija ta’ lamivudine.

 

 

 

 

Stavudine:

Stavudine AUC 0.96 (0.89-1.03)

Stavudine u Viramune jistgħu

30/40 mg BID

Stavudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Stavudine Cmax 0.94 (0.86-1.03)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: meta tqabbel ma’

 

 

kontrolli storiċi, il-livelli dehru li ma

 

 

tbiddlux.

 

 

 

 

Tenofovir

Il-livelli ta’ tenofovir fil-plażma

Tenofovir u Viramune jistgħu

300 mg QD

baqgħu l-istess meta ngħataw

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

flimkien ma’ nevirapine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Il-livelli ta’ nevirapine fil-plażma ma

 

 

nbiddlux bl-għoti fl-istess ħin ma’

 

 

tenofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine AUC 0.72 (0.60-0.96)

Zidovudine u Viramune jistgħu

100-200 mg TID

Zidovudine Cmin ND

jintużaw mingħajr l-ebda

 

Zidovudine Cmax 0.70 (0.49-1.04)

aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine: Zidovudine ma kellux

Granuloċitopenija komunement hi

 

effett fuq il-farmakokinetiċi tiegħu

assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk,

 

 

pazjenti li jirċievu nevirapine u

 

 

zidovudine fl-istess ħin u b'mod

 

 

speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li

 

 

jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew

 

 

pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun,

 

 

b'mod partikulari dawk b'mard

 

 

avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-

 

 

riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-

 

 

pazjenti, il-parametri ematoloġiċi

 

 

għandhom jiġu mmonitorjati

 

 

b’attenzjoni.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0.72 (0.66-0.86)

Mhux rakkomandat li efavirenz u

600 mg QD

Efavirenz Cmin 0.68 (0.65-0.81)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Efavirenz Cmax 0.88 (0.77-1.01)

sezzjoni 4.4), minħabba tossiċità

 

 

addittiva u ebda siwi f’termini

 

 

tal-effikaċja ta’ ebda mill-NNRTI

 

 

waħedhom (għar-riżultati tal-istudju

 

 

2NN, ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

Delavirdine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

Etravirine

L-użu fl-istess ħin ta’ etravirine ma’

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

nevirapine jista’ jikkawża tnaqqis

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

sinifikanti tal-konċentrazzjonijiet fil-

sezzjoni 4.4).

 

plażma ta’ etravirine u t-telf tal-effett

 

 

terapewtiku ta’ etravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

PIs

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

Mhux rakkomandat li

300/100 mg QD

Atazanavir/r AUC 0.58 (0.48-0.71)

atazanavir/ritonavir jingħataw

400/100 mg QD

Atazanavir/r Cmin 0.28 (0.20-0.40)

flimkien ma’ Viramune (ara sezzjoni

 

Atazanavir/r Cmax 0.72 (0.60-0.86)

4.4).

 

Atazanavir/r 400/100mg

 

 

Atazanavir/r AUC 0.81 (0.65-1.02)

 

 

Atazanavir/r Cmin 0.41 (0.27-0.60)

 

 

Atazanavir/r Cmax 1.02 (0.85–1.24)

 

 

(meta mqabbel ma’ 300/100mg

 

 

mingħajr nevirapine)

 

 

Nevirapine AUC 1.25 (1.17-1.34)

 

 

Nevirapine Cmax 1.32 (1.22-1.43)

 

 

Nevirapine Cmin 1.17 (1.09–1.25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1.24 (0.97-1.57)

Darunavir u Viramune jistgħu

400/100 mg BID

Darunavir Cmin 1.02 (0.79-1.32)

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Darunavir Cmax 1.40 (1.14-1.73)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine AUC 1.27 (1.12-1.44)

 

 

Nevirapine Cmin 1.47 (1.20-1.82)

 

 

Nevirapine Cmax 1.18 (1.02-1.37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0.67 (0.55-0.80)

Mhux rakkomandat li fosamprenavir

1400 mg BID

Amprenavir Cmin 0.65 (0.49-0.85)

jingħata flimkien ma’ Viramune jekk

 

Amprenavir Cmax 0.75 (0.63-0.89)

fosamprenavir ma jingħatax flimkien

 

Nevirapine AUC 1.29 (1.19-1.40)

ma’ ritonavir (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.34 (1.21-1.49)

 

 

Nevirapine Cmax 1.25 (1.14-1.37)

 

 

 

 

Fosamprenavir/

Amprenavir AUC 0.89 (0.77-1.03)

Fosamprenavir/ritonavir u Viramune

ritonavir 700/100 mg

Amprenavir Cmin 0.81 (0.69-0.96)

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr l-

BID

Amprenavir Cmax 0.97 (0.85-1.10)

ebda aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine AUC 1.14 (1.05-1.24)

 

 

Nevirapine Cmin 1.22 (1.10-1.35)

 

 

Nevirapine Cmax 1.13 (1.03-1.24)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti adulti:

Żieda fid-doża ta’ lopinavir/ritonavir

(kapsuli) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0.73 (0.53-0.98)

għal 533/133 mg (4 kapsuli) jew

BID

Lopinavir Cmin 0.54 (0.28-0.74)

500/125 mg (5 pilloli b’100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0.81 (0.62-0.95)

kull darba) darbtejn kuljum mal-ikel

 

 

hi rakkomandata flimkien ma’

 

 

Viramune. L-aġġustament fid-doża ta’

 

 

Viramune mhux meħtieġ meta

 

 

jingħata flimkien ma’ lopinavir.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti pedjatriċi:

Għal tfal, għandu jiġi kkunsidrat li

(soluzzjoni orali)

Lopinavir AUC 0.78 (0.56-1.09)

d-doża ta’ lopinavir/ritonavir tiżdied

300/75 mg/m2 BID

Lopinavir Cmin 0.45 (0.25-0.82)

għal 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum

 

Lopinavir Cmax 0.86 (0.64-1.16)

mal-ikel meta tingħata flimkien ma’

 

 

Viramune, partikolarment f’pazjenti li

 

 

huma suspettati li għandhom

 

 

suxxettibilità mnaqqsa għal

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0.92 (0.79-1.07)

Ritonavir u Viramune jistgħu

600 mg BID

Ritonavir Cmin 0.93 (0.76-1.14)

jingħataw flimkien mingħajr

 

Ritonavir Cmax 0.93 (0.78-1.07)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: L-għoti flimkien ma

 

 

ritonavir ma jwassal għal ebda bidla

 

 

klinikament rilevanti fil-livelli ta’

 

 

nevirapine fil-plażma.

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

Id-dejta limitata disponibbli

Saquinavir/ritonavir u Viramune

 

b’kapsula ta’ ġell artab ta’ saquinavir

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

imsaħħaħ b’ritonavir ma tindika l-

aġġustamenti fid-doża.

 

ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn saquinavir imsaħħaħ

 

 

b’ritonavir u nevirapine

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Ma sar ebda studju dwar l-

Tipranavir u Viramune jistgħu

500/200 mg BID

interazzjoni ta’ din il-mediċina meta

jingħataw flimkien mingħajr

 

tingħata mal-oħra.

aġġustamenti fid-doża.

 

It-dejta limitata disponibbli minn

 

 

studju ta’ fażi IIa f’pazjenti infettati

 

 

bl-HIV wera tnaqqis mhux

 

 

klinikament sinifikanti ta’ 20% fis-

 

 

Cmin ta’ TPV.

 

 

 

 

IMPEDITURI TAD-DĦUL

 

Enfuvirtide

Minħabba l-passaġġ metaboliku

Enfuvirtide u Viramune jistgħu

 

mhux mistenni li jkun interazzjonijiet

jingħataw flimkien mingħajr

 

farmakokinetiċi klinikament

aġġustamenti fid-doża.

 

sinifikanti bejn enfuvirtide u

 

 

nevirapine.

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc AUC 1.01 (0.6 -1.55)

Maraviroc u Viramune jistgħu

300 mg QD

Maraviroc Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr

 

Maraviroc Cmax 1.54 (0.94-2.52)

aġġustamenti fid-doża.

 

meta mqabbla ma’ kontrolli storiċi

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ nevirapine

 

 

ma tkejlux u mhux mistenni li jkun

 

 

hemm xi effett.

 

 

 

 

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE

Elvitegravir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma’

cobicistat

Cobicistat, inibitur ta’ ċitokrom P450

elvitegravir flimkien ma’ cobicistat

 

3A, jinibixxi b’mod sinifikanti l-

mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni

 

enzimi tal-fwied, kif ukoll passaġġi

4.4).

 

metaboliċi oħrajn. Għalhekk, l-għoti

 

 

flimkien x’aktarx li se jirriżulta

 

 

f’livelli mibdula ta’ cobicistat u

 

 

Viramune fil-plażma.

 

 

 

 

Raltegravir

L-ebda dejta klinika mhi disponibbli.

Raltegravir u Viramune jistgħu

400 mg BID

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

raltegravir mhux mistenni li jkun

aġġustamenti fid-doża.

 

hemm interazzjonijiet.

 

 

 

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin AUC 0.69 (0.62-

L-espożizzjoni ta’ clarithromycin

500 mg BID

0.76)

tnaqqset b’mod sinifikanti,

 

Clarithromycin Cmin 0.44 (0.30-

l-espożizzjoni għal metabolit 14-OH

 

0.64)

żdiedet. Peress li l-metabolit attiv ta’

 

Clarithromycin Cmax 0.77 (0.69-

clarithromycin għandu attività

 

0.86)

mnaqqsa kontra l-kumpless

 

AUC 1.42 (1.16-1.73) għal

intraċellulari ta’ Mycobacterium

 

avium, l-attività globali kontra

 

metabolit 14-OH clarithromycin

l-patoġenu tista’ tinbidel. Alternattivi

 

Cmin 0 (0.68-1.49) għal metabolit

għal clarithromycin, bħal

 

14-OH clarithromycin

azithromycin għandhom jiġu

 

Cmax 1.47 (1.21-1.80) għal

kkunsidrati. Monitoraġġ mill-qrib għal

 

metabolit 14-OH clarithromycin

abnormalitajiet tal-fwied hu

 

Nevirapine AUC 1.26

rakkomandat.

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.28

 

 

Nevirapine Cmax 1.24

 

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1.17 (0.98-1.40)

Ma deher l-ebda effett sinifikanti

150 jew 300 mg QD

Rifabutin Cmin 1.07 (0.84-1.37)

fil-parametri PK medji ta’ rifabutin u

 

Rifabutin Cmax 1.28 (1.09-1.51)

Viramune. Rifabutin u Viramune

 

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr l-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

ebda aġġustamenti fid-doża.

 

AUC 1.24 (0.84-1.84)

Madankollu, minħabba l-varjabilità

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

għolja bejn pazjent u ieħor, xi pazjenti

 

Cmin 1.22 (0.86-1.74)

jistgħu jħossu żidiet kbar fl-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

espożizzjoni għal rifabutin u jistgħu

 

Cmax 1.29 (0.98-1.68)

jkunu f’riskju ogħla għal tossiċità

 

 

minn rifabutin. Għalhekk għandha

 

Ġie rrappurtat li kien hemm żjeda

tintuża l-kawtela meta dan jingħata

 

mhix klinikament rilevanti fit-

ma’ mediċina oħra.

 

tneħħija apparenti ta’ nevirapine

 

 

(b’9%) meta mqabbel ma’ dejta

 

 

storika

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1.11 (0.96-1.28)

Mhux rakkomandat li rifampicin

600 mg QD

Rifampicin Cmin ND

jingħata flimkien ma’ Viramune (ara

 

Rifampicin Cmax 1.06 (0.91-1.22)

sezzjoni 4.4). Tobba li jeħtieġu

 

Nevirapine AUC 0.42

jittrattaw pazjenti ko-infettati bit-

 

tuberkolożi u li qed jużaw kors

 

Nevirapine Cmin 0.32

maħsub li fih Viramune jistgħu

 

Nevirapine Cmax 0.50

jikkunsidraw li jagħtu rifabutin fl-

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

istess ħin minfloku.

 

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

Fluconazole

Fluconazole AUC 0.94 (0.88-1.01)

Għandha tintuża l-kawtela jekk

200 mg QD

Fluconazole Cmin 0.93 (0.86-1.01)

il-prodotti mediċinali jingħataw

 

Fluconazole Cmax 0.92 (0.85-0.99)

flimkien u l-pazjenti għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati mill-qrib minħabba r-

 

Espożizzjoni għal Nevirapine:

riskju ta’ żieda fl-espożizzjoni għal

 

100% meta mqabbel ma’ tagħrif

Viramune.

 

storiku meta nevirapine ngħata

 

 

waħdu.

 

 

 

 

Itraconazole

Itraconazole AUC 0.39

Aġġustament biex tingħata doża ogħla

200 mg QD

Itraconazole Cmin 0.13

ta’ itraconazole għandu jiġi kkunsidrat

 

Itraconazole Cmax 0.62

meta ż-żewġ sustanzi jingħataw

 

Nevirapine: ma kienx hemm

flimkien.

 

 

 

differenza sinifikanti fil-parametri

 

 

farmakokinetiċi ta’ nevirapine.

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole AUC 0.28 (0.20-

Mhux rakkomandat li ketoconazole u

400 mg QD

0.40)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Ketoconazole Cmin ND

sezzjoni 4.4).

 

Ketoconazole Cmax 0.56 (0.42-0.73)

 

 

Livelli ta’ nevirapine fil-plażma:

 

 

1.15-1.28 meta mqabbla ma’ kontrolli

 

 

storiċi.

 

 

 

 

ANTIVIRALI GĦAL EPATITE B U Ċ KRONIKA

 

Adefovir

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Adefovir u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn adefovir (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi kliniċi,

 

 

u tnaqqis fl-effikaċja mhuwiex

 

 

mistenni. Adefovir ma influwenzax

 

 

kwalunkwe mill-isoformi komuni ta’

 

 

CYP magħrufa li huma involuti fil-

 

 

metaboliżmu tal-mediċina tal-

 

 

bniedem u jiġi eliminat mill-kliewi.

 

 

L-ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir jiġi metabolizzat

Mhuwiex rakkomandat li tagħti

 

parzjalment minn CYP3A4/5. L-għoti

flimkien boceprevir u Viramune (ara

 

ta’ boceprevir flimkien ma’ mediċini

sezzjoni 4.4).

 

 

 

jista’ jżid jew inaqqas l-esponiment.

 

 

L-inqas livelli tal-konċentrazzjonijiet

 

 

fil-plażma ta’ boceprevir tnaqqsu

 

 

meta ngħataw ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine. Ir-

 

 

riżultat kliniku ta’ dan it-tnaqqis

 

 

osservat tal-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ boceprevir ma

 

 

ġiex evalwat direttament.

 

 

 

 

Entecavir

Entecavir mhuwiex subtrat, induttur

Entecavir u Viramune jistgħu

 

jew inibitur tal-enzimi ta’ ċitokrom

jingħataw flimkien mingħajr

 

P450 (CYP450). Minħabba l-passaġġ

aġġustamenti fid-doża.

 

metaboliku ta’ entecavir, l-ebda

 

 

interazzjoni klinikament rilevanti

 

 

bejn mediċina u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Interferons (pegylated

Interferons m’għandhom l-ebda effett

Interferons u Viramune jistgħu

interferons alfa 2a u

magħruf fuq CYP 3A4 jew 2B6. L-

jingħataw flimkien mingħajr

alfa 2b)

ebda interazzjoni klinikament

aġġustamenti fid-doża.

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Ribavirin

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Ribavirin u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn ribavirin (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi kliniċi,

 

 

u tnaqqis fl-effikaċja mhuwiex

 

 

mistenni. Ribavirin ma jinibixxix l-

 

 

enzimi ta’ ċitokrom P450, u m’hemm

 

 

l-ebda evidenza minn studji dwar it-

 

 

tossiċità li ribavirin jinduċi l-enzimi

 

 

tal-fwied. L-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina u

 

 

oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir jiġi metabolizzat fil-fwied

Għandu jkun hemm kawtela meta

 

minn CYP3A u hu subtrat ta’ P-

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

glikoproteina. Enzimi oħrajn jistgħu

nevirapine.

 

jkunu involuti fil-metaboliżmu. L-

Jekk jingħata flimkien ma’ Viramune,

 

għoti flimkien ta’ telaprevir u

aġġustament fid-doża ta’ telaprevir

 

prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A

għandu jiġi kkunsidrat.

 

u/jew P-gp jista’ jnaqqas il-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ telaprevir fil-

 

 

plażma. Ma sar l-ebda studju dwar

 

 

interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

 

 

ta’ telaprevir ma’ nevirapine,

 

 

madankollu, studji dwar interazzjoni

 

 

ta’ telaprevir ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine

 

 

wera livelli mnaqqsa tat-tnejn li

 

 

huma. Riżultati ta’ studji DDI ta’

 

 

telaprevir ma’ efavirenz jindikaw li

 

 

għandu jkun hemm kawtela meta

 

 

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

 

indutturi ta’ P450.

 

 

 

 

Telbivudine

Telbivudine mhuwiex substrat,

Telbivudine u Viramune jistgħu

 

induttur jew inibitur tas-sistema ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYP450).

aġġustamenti fid-doża.

 

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

 

 

telbivudine, l-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina u

 

 

oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

ANTAĊIDI

 

 

Cimetidine

Cimetidine: ma deher l-ebda effett

Cimetidine u Viramune jistgħu

 

sinifikanti fil-parametri PK ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

cimetidine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmin 1.07

 

 

 

 

ANTITROMBOTIĊI

 

 

Warfarin

L-interazzjoni bejn nevirapine u l-

Monitoraġġ mill-qrib tal-livelli ta’

 

aġent antitrombotiku warfarin hi

antikoagulazzjoni hu meħtieġ.

 

kumplessa, bil-potenzjal kemm ta’

 

 

żidiet kif ukoll ta’ tnaqqis fil-ħin tal-

 

 

koagulazzjoni meta jintużaw

 

 

flimkien.

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma

medroxyprogesterone

DMPA Cmin

bidilx l-effetti tat-trażżin tal-

acetate (DMPA)

DMPA Cmax

ovulazzjoni ta’ DMPA. DMPA u

150 mg kull 3 xhur

Nevirapine AUC 1.20

Viramune jistgħu jittieħdu fkimkien

 

mingħajr aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmax 1.20

 

 

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

EE AUC 0.80 (0.67 - 0.97)

Kontraċettivi ormonali li jittieħdu

0.035 mg

EE Cmin ND

mill-ħalq m’għandhomx jintużaw

 

EE Cmax 0.94 (0.79 - 1.12)

bħala l-metodu ewlieni ta’

 

 

kontraċezzjoni f’nisa li qed jieħdu

Norethindrone (NET)

NET AUC 0.81 (0.70 - 0.93)

Viramune (ara sezzjoni 4.4). Dożi

1.0 mg QD

NET Cmin ND

xierqa għal kontraċettivi ormonali (li

 

NET Cmax 0.84 (0.73 - 0.97)

jittieħdu mill-ħalq jew forom oħra ta’

 

 

applikazzjoni) li mhumiex DMPA li

 

 

jittieħdu flimkien ma’ Viramune ma

 

 

kinux stabbiliti fir-rigward tas-sigurtà

 

 

u l-effikaċja.

 

 

 

ANALĠESIĊI/OPJOJDI

 

Dożi Individwali ta’

Methadone AUC 0.40 (0.31 - 0.51)

Pazjenti li jkunu fuq il-methadone li

Methadone lil Pazjenti

Methadone Cmin ND

jibdew it-terapija b’Viramune

 

Methadone Cmax 0.58 (0.50 - 0.67)

għandhom jiġu mmonitorjati għal

 

 

evidenza ta’ tiżmim, u d-doża tal-

 

 

methadone għandha tiġi aġġustata kif

 

 

suppost.

 

 

 

PRODOTTI MINN ĦXEJJEX

 

St. John's Wort

Il-livelli ta’ nevirapine fis-serum

Taħlitiet bi ħxejjex li fihom St. John’s

 

jistgħu jitnaqqsu bl-użu fl-istess ħin

Wort u Viramune m’għandhomx

 

tal-preparazzjoni ta’ St. John's Wort

jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.3).

 

(Hypericum perforatum). Dan

Jekk pazjent diġà jkun qed jieħu St.

 

minħabba l-induzzjoni minn enżimi

John’s Wort, iċċekkja l-livell ta’

 

tal-metaboliżmu tal-prodott

nevirapine u jekk possibbli l-livelli

 

mediċinali u/jew proteini tat-transport

virali u waqqaf St. John’s Wort. Il-

 

minn St. John’s Wort.

livelli ta’ nevirapine jistgħu jiżdiedu

 

 

malli St. John’s Wort jitwaqqaf. Id-

 

 

doża ta’ Viramune jista’ jkollha tiġi

 

 

aġġustata. L-effett induttiv jista’

 

 

jippersisti għal mill-inqas ġimagħtejn

 

 

wara l-waqfien tal-kura b’St. John’s

 

 

Wort.

 

 

 

Tagħrif ieħor:

 

 

Metaboliti ta’ nevirapine: Studju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem indika li l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine ma kinux affettwati bil-preżenza ta’ dapsone, rifabutin, rifampicin, u trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole u erythromycin impedixxew b’mod sinifikanti l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx jużaw kontraċettivi bħala l-uniku metodu ta’ kontraċezzjoni, għax nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-mediċini (ara sezzjonijiet 4.4 & 4.5).

Tqala

Bħalissa, it-tagħrif disponibbli għal nisa tqal juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid. Sal-lum, l-ebda tagħrif epidemjoloġiku ieħor mhu disponibbli. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi waqt studji li saru fuq firien u fniek tqal (ara

sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda studju ta’ min joqgħod fuqu u b’kontrolli tajbin fuq nisa tqal. Nevirapine għandu jiġi preskritt b’kawtela lin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.4). Peress li l-epatotossiċità hija aktar frekwenti f’nisa li għandhom l-għadd taċ-ċelluli CD4 ogħla minn 250 ċellula/mm3 b’HIV-1 RNA li seta’ jiġi osservat fil-plażma (50 kopja/ml jew aktar), dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkunsidrati f’deċiżjoni terapewtika (ara sezzjoni 4.4). M’hemmx biżżejjed evidenza biex jiġi ssostanzjat li l-assenza ta’ żieda fir-riskju ta’ tossiċità li kienet osservata f’nisa kkurati fil-passat li jkunu qed jibdew kura b’nevirapine b’ammont virali li ma jkunx jistax jiġi osservat (inqas minn 50 kopja/ml ta’ HIV-1 fil-plażma) u għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ iżjed minn 250 ċellula/mm3 japplika wkoll għal nisa tqal. L-istudji kollha li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li kienu jindirizzaw din it-tema, speċifikament eskludew lil nisa tqal, kien hemm nuqqas ta’ rappreżentazzjoni ta’ nisa tqal fi studji dwar koorti kif ukoll f’meta-analiżijiet.

Treddigħ

Nevirapine faċilment jaqsam is-sekonda u jinsab fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Huwa rakkomandat li ommijiet infettati b'HIV ma jreddgħux lill-uliedhom biex jevitaw ir-riskju li jgħaddu l-HIV wara t-twelid u li l-ommijiet għandhom jieqfu jreddgħu jekk ikunu qed jieħdu nevirapine.

Fertilità

Fi studji dwar tossikoloġija riproduttiva, kienet osservata evidenza ta’ indeboliment fil-fertilità fil- firien.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

M’hemm l-ebda studji speċifiċi dwar il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Madankollu, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal għeja waqt il-kura b’Viramune. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq karozza jew tħaddem xi makkinarju. Jekk il-pazjenti jkollhom l-għeja, għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew it-tħaddim ta’ makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rapportati ta’ spiss waqt l-istudji kliniċi kollha li saru bit-terapija ta' Viramune, kienu: raxx, reazzjonijiet allerġiċi, epatite, testijiet abnormali tal-funzjonament tal-fwied, tqallih, remettar, dijarea, uġigħ addominali, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, u uġigħ fil-muskoli.

L-esperjenza ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq uriet li l-aktar effetti mhux mixtieqa serji huma: is-sindromu ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika epidermali, epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied, u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi li huma kkaratterizzati b’raxx u sintomi avversi fil-ġisem bħad-deni, artalaġja, uġigħ fil-muskoli, u limfodenopatija, kif ukoll problemi vixxerali bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u disfunzjoni renali. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li setgħu seħħew minħabba t-teħid ta' Viramune. Il-frekwenzi msemmija huma stmati fuq riżultati miġbura kollettivament minn studji kliniċi għal reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu ma' trattament b’Viramune.

Il-frekwenza hija mfissra permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000) rari ħafna (<1/10,000)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

granuloċitopenija

Mhux komuni

anemija

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, anġjoedema, urtikarja)

Mhux komuni

reazzjoni anafilattika

Rari

reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta' ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

nawseja, rimettar, uġigħ ta’ żaqq, dijarea

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa ta’ periklu għall-ħajja) (1.9%)

Mhux komuni

suffejra

Rari

epatite fulminanti (li tista’ tkun fatali)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

raxx (12.5%)

Mhux komuni

Sindromu ta' Stevens-Johnson/ nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali)

 

(0.2%), anġjoedema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

deni, għeja

Investigazzjonijiet

 

Komuni

test tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase;

 

żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma-

 

glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija)

Mhux komuni

tnaqqis tal-phosphorus fid-demm; żieda fil-pressjoni tad-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fi studju 1100.1090, li minnu ġew riċevuti l-maġġoranza ta’ avvenimenti avversi (n=28), il-pazjenti fuq il-plaċebo kellhom inċidenza ogħla ta’ avvenimenti ta’ granuloċitopenija (3.3%) milli minn pazjenti fuq nevirapine (2.5%).

Reazzjoni anafilattika ġiet identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n=2,718).

Tnaqqis tal-phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm ġew osservati fi studji kliniċi bl- għoti flimkien ta’ tenofovir/emtricitabine.

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew rapportati wkoll meta nevirapine ntuża: flimkien ma' sustanzi anti-retrovirali oħra: pankreatite, newropatija periferika u tromboċitopenija. Dawn ir-reazzjonijiet

avversi huma komunament assoċjati ma’ mediċini anti-retrovirali oħrajn u jista' jkun li jseħħu meta nevirapine jiġi użat flimkien ma' mediċini oħra; madankollu huwa x'aktarx improbabbli li dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu minħabba trattament b'nevirapine. Sindromi ta' falliment epatiku u renali ġew rapportati rarament b’terapija ta’ kombinazzjoni.

F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tinbeda t-terapija antiretrovirali kombinata (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta' osteonekrosi ġew irrapportati, partikolarment f'pazjenti li ġeneralment għandhom predispożizzjonijiet magħrufa, mard ta' l-HIV avvanzat jew huma esposti fuq tul taż-żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART).

Il-frekwenza ta' dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Il-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

L-aktar tossiċità klinika komuni ta’ nevirapine hija raxx. Skond studji b’kontrolli, ir-raxx jaqbad lil 12.5% ta' pazjenti li jużaw Viramune ma’ mediċini oħrajn.

Ir-raxxijiet huma normalment minn ħfief sa moderati, li jikkonsistu minn infafet kutaneji eritematiċi makulopapulari bi jew bla prurite, u li ssibhom fit-tronk, il-wiċċ, jew fl-estremitajiet tal-ġisem. Ġew rapportati sensittività eċċessiva (reazzjoni anafilattika, anġjoedema u urtikarja). Ir-raxxijiet

jiżviluppaw waħedhom, jew ma’ reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi fejn ikun hemm diversi sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ ta' muskoli, u limfadenopatija, kif ukoll problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u problemi fil-kliewi.

Kien hemm pazjenti li ġew trattati b’nevirapine u kellhom reazzjonijiet tal-ġilda qawwija jew li jistgħu jkunu ta' periklu għal ħajja, inklużi s-sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN). Ġew rapportati wkoll każijiet fatali ta’ SJS, TEN u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi. Fil-biċċa l-kbira, ir-raxxijiet qawwija ġraw wara l-ewwel 6 ġimgħat ta' trattament b'xi wħud mill-pazjenti kellhom bżonn jinżammu l-isptar waqt li pazjent wieħed kellu bżonn kirurġija (ara sezzjoni 4.4).

Il-fwied u s-sistema bilarja tal-marrara

L-aktar abnormalitajiet komuni li jirriżultaw minn testijiet tal-laboratorju huma żjidiet fil-fatturi mkejla permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs), li jinkludu ALAT, ASAT, GGT, bilirubin totali u alkaline phosphatase. Iż-żjieda fil-GGT mingħajr sintomi oħrajn, hija l-aktar komuni. Ġew irrapportati każijiet ta’ suffejra. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li użaw nevirapine u qabadhom epatite (qawwija u ta' periklu għal ħajja minħabba tossiċità għal fwied; kif ukoll epatite fulminanti fatali). L-aħjar previżjoni ta’ problema serja tal-fwied kienet meta jkun hemm il-linja ta' riferiment bażi elevata fir-riżultati ta' testijiet tal-funzjoni tal-fwied. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Minn esperjenza minn studju kliniku msejjes fuq 361 pazjent tifel u tifla li l-maġġoranza tagħhom irċevew kura ta’ kombinazzjoni b’ZDV u/jew ddI, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni għal nevirapine kienu bħal dawk osservati fl-adulti. Granuloċitopenija kienet osservata aktar frekwentament fit-tfal. Fi studju kliniku open-label (ACTG 180) granuloċitopenija assessjata bħala relatata mal-prodott mediċinali seħħet f’5/37 (13.5%) pazjent. F’ACTG 245, studju double-blind li sar bi plaċebo bħala kontroll, il-frekwenza ta’ granuloċitopenija relatata mal-prodott mediċinali kienet ta’ 5/305 (1.6%). F’din il-popolazzjoni ġew irrapportati każijiet iżolati ta' sindromu ta' Stevens-Johnson jew sindromu ta’ transazzjoni Stevens-Johnson/ nekroliżi epidermali tossika.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ nevirapine. Kien hemm każijiet irrapportati ta’ pazjenti li ħadu doża eċċessiva ta’ Viramune minn 800 sa 6000 mg kuljum għal 15-il jum. Il- pazjenti qabadhom edema, eritema nodosum, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, nuqqas ta’ rqad, dardir, infiltrament ġol-pulmuni, raxx, mejt, rimettar, żjieda fl-enzimi transaminases, u tnaqqis fil-piż korporali. Dawn l-effetti kollha telqu meta nevirapine twaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali massiva f’tarbija tat-twelid kien rrappurtat. Id-doża li nbelgħet kienet ta’ 40 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2mg/kg/kuljum. Newtropenija u iperlaktatamija ħfief u iżolati kienu osservati, li spontanjament sparixxew fi żmien ġimgħa mingħajr l- ebda kumplikazzjonijiet kliniċi. Sena wara, l-iżvilupp tat-tarbija baqa’ normali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antivirali għal użu sistemiku, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Kodiċi ATC: J05AG01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nevirapine huwa NNRTI ta' HIV-1. Nevirapine huwa impeditur mhux kompettitiv tal-HIV reverse transcriptase, imma m’għandux effett inibitorju bijoloġikament sinifikanti fuq HIV-2 reverse transcriptase jew fuq DNA polymerases tal-ewkarjote , , , jew .

Attività antivirali in vitro

Nevirapine kellu valur medjan ta’ EC50 (50% konċentrazzjoni inibitorja) ta’ 63 nM fuq kampjuni minn panew ta’ HIV-1 minn grupp M minn clades A, B, C, D, F, G, u H u l-għamliet rikombinanti li jiċċirkolaw (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG u CRF12_BF li jirreplikaw fiċ-ċelluli 293 tal-kilwa embrijonika umana. F’panew ta’ 2,923 kampjun kliniku li prinċipalment kienu HIV-1 minn sottotip B, il-valur medju ta’ EC50 kien ta’ 90 nM. Valuri simili ta’ EC50 kienu miksuba meta l-attivita antivirali ta’ nevirapine ġiet imkejla f’ċelluli mononukleari, makrofagi derivati minn monoċiti jew f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi fid-demm periferali. Nevirapine ma kellux attività antivirali fil-koltura ta’ ċelluli kontra kampjuni HIV-1 jew HIV-2 minn grupp O.

Nevirapine f’kombinazzjoni ma’ efavirenz wera attività antagonistika qawwija kontra l-HIV-1 in vitro (ara sezzjoni 4.5) u kien addittiv sa antagonistiku mal-inibitur tal-protease ritonavir jew l-inibitur fużjonali enfuvirtide. Nevirapine wera attività addittiva sa sinerġistika kontra l-HIV-1 flimkien ma’ l-inibituri ta’ protease, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir u tipranavir, u l-NRTIs abacavir, didanosine emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir u zidovudine. L-attività kontra HIV-1 ta’ nevirapine kienet antagonizzata bil-prodott mediċinali kontra l-HBV adefovir u bil-prodott mediċinali kontra l-HCV ribavirin in vitro.

Reżistenza

Kampjuni ta' HIV-1 b'suxxetibilità mnaqqsa (100-250 darba) għal nevirapine tfaċċaw fil-koltura ta’ ċelluli. Analiżi ġenotipika wriet mutazzjonijiet fil-ġene RT Y181C u/jew V106A ta’ HIV-1 skont ir-razza tal-virus u r-razza ta’ ċelluli użati. Iż-żmien sakemm tfaċċat ir-reżistenza għal nevirapine fil-koltura ta’ ċelluli ma nbidlitx meta l-għażla kienet tinkludi nevirapine f’kombinazzjoni ma’ diversi NNRTIs oħra.

L-analiżi ġenotipika ta’ kampjuni minn pazjenti inkonsapevoli għal antiretrovirali li esperjenzaw falliment viroloġiku (n=71) li qegħdin fuq nevirapine darba kuljum (n=25) jew darbtejn kuljum (n=46) f’kombinazzjoni ma’ lamivudine u stavudine għal 48 ġimgħa wriet li kampjuni minn 8/25 u 23/46 pazjent, rispettivament, kien fihom wieħed jew aktar mis-sostituzzjonijiet li ġejjin assoċjati

mar-reżistenza ta’ NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L u M230L

Reżistenza inkroċjata

Ġiet osservata reżistenza inkroċjata għar-razez ta’ HIV li tfaċċat malajr għal NNRTIs in vitro. Reżistenza inkroċjata għal delavirdine u efavirenz hija mistennija wara falliment viroloġiku b’nevirapine. Skont ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza, progamm ta’ kura li fih etravirine jista’ jintuża wara dan. Reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u jew impedituri tal-protease tal-HIV, impedituri tal-integrase tal-HIV, jew impedituri tad-dħul tal-HIV mhix probabbli peress li l-miri enżimatiċi involuti huma differenti. Hekk ukoll il-potenzjal għal reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u NRTIs huwa baxx peress li l-molekuli għandhom siti ta’ rbit differenti fuq ir-reverse transcriptase.

Riżultati kliniċi

Viramune ġie valorizzat kemm fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament kif ukoll fuq pazjenti b’esperjenza ta' trattament.

Studji fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament

Studju 2NN

L-istudju double non-nucleoside 2 NN kien studju każwali, bit-tikketta tidher, multiċentrali prospettiv li qabbel l-NNRTIs nevirapine, efavirenz u ż-żewġ prodotti mediċinali mogħtija flimkien.

1,216-il pazjent inkonsapevoli li qed jingħataw terapija antiretrovirali b’> 5000 kopja/ml ta’ RNA tal-HIV-1 fil-plażma fil-linja bażi ġew assenjati Viramune 400 mg darba kuljum, Viramune 200 mg darbtejn kuljum, efivirenz 600 mg darba kuljum, jew Viramune (400 mg) u efivarenz (800 mg) darba kuljum, flimkien ma’ stavudine u lamivudine għal 48 ġimgħa.

Il-punt ta’ riferiment primarju, falliment tal-kura, kien imfisser bħala inqas minn tnaqqis ta’ 1 log10 fl-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma fl-ewwel 12-il ġimgħa, jew kejl ripetut għal darbtejn wara xulxin ta’ aktar minn 50 kopja/ml minn ġimgħa 24 ’il quddiem, jew progressjoni tal-marda.

L-età medjana kienet ta’ 34 sena u madwar 64% tal-pazjenti kienu rġiel, l-għadd medjan ta’ ċelluli CD4 kien ta’ 170 u 190 ċellula għal kull mm3 fil-gruppi ta’ Viramune li jittieħed darbtejn kuljum u efavirenz, rispettivament. Ma kienx hemm differenzi sinifikanti fil-karatteristiċi demografiċi u tal- linja bażi bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

It-tqabbil ta’ effikaċja prinċipali stabbilit minn qabel kien bejn il-gruppi ta’ trattament ta’ Viramune li jingħata darbtejn kuljum u ta’ efavirenz.

Il-programm ta’ kura ta’ nevirapine li jingħata darbtejn kuljum u l-programm ta’ kura ta’ efivarenz ma kinux sinifikament differenti (p=0.091) f’termini ta’ effikaċja kif imkejjel minn falliment ta’ trattament, jew xi komponenti għal falliment ta’ trattament li jinkludi falliment viroloġiku.

L-użu f’daqqa ta’ nevirapine (400 mg) flimkien ma’ efavirenz (800 mg) kien assoċjat mal-ogħla frekwenza ta’ każijiet avversi kliniċi u mal-ogħla rata ta’ falliment fil-kura (53.1%). Peress li l- programm ta’ kura ta’ nevirapine flimkien ma’ efavirenz ma’ kellux effikaċja addizzjonali u kkawża iktar każijiet avversi milli b’kull prodott mediċinali waħdu, dan il-kors ta’ trattament mhuwiex rakkomandat.

Għoxrin fil-mija ta’ pazjenti assenjati fuq nevirapine darbtejn kuljum u 18% tal-pazjenti assenjati fuq efavirenz kellhom tal-anqas każ avvers kliniku wieħed ta’ grad 3 jew 4. Epatite klinika rapportata bħala każ avvers kliniku seħħet f’10 (2.6%) u 2 (0.5%) pazjenti fil-gruppi ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u ta’ efavirenz rispettivament. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’tal-anqas tossiċità waħda tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal-fwied kien ta’ 8.3% għal nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u 4.5% għal efavirenz. Mill-pazjenti b’tossiċità tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal-fwied, il-proporzjonijiet koinfettati bl-epatite B jew bl-epatite Ċ kienu 6.7% u 20.0% fil-grupp ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum, 5.6% u 11.1% fil-grupp ta’ efavirenz.

Studju 2 NN fejn pazjent ġew segwiti għal tliet snin

Dan huwa studju multiċentrali retrospettiv li jqabbel l-effikaċja antivirali ta’ 3 snin ta’ Viramune u efivarenz f’kombinazzjoni ma’ stavudine u lamivudine f’pazjenti 2NN mill-ġimgħa 49 sal-ġimgħa 144. Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju 2NN u kienu għadhom qed jiġu segwiti b’mod attiv fil-ġimgħa 48 meta l-istudju għalaq u kienu għadhom qed jiġu trattati fil-klinika tal-istudju, intalbu biex jipparteċipaw f’dan l-istudju. Punti ta’ riferiment prinċipali tal-istudju (perċentwali ta’ pazjenti b’falliment fit-trattament) u punti ta’ riferiment sekondarji tal-istudju kif ukoll t-terapija fl-isfond kienu simili għall-istudju oriġinali 2NN.

Rispons fit-tul għal Viramune għal tal-anqas tliet snin ġie dokumentat f’dan l-istudju, u ekwivalenza f’medda ta’ 10% ġiet murija bejn Viramune 200 mg li jingħata darbtejn kuljum u efavirenz

fir-rigward ta’ falliment għat-trattament. Kemm, il-punt ta’ riferenza prinċipali (p = 0.92) u dak sekondarju ma wrew ebda differenza statistikament sinifikanti bejn efavirenz u Viramune 200 mg li ingħata darbtejn kuljum.

Studji f’pazjenti b’esperjenza ta’ trattament

Studju NEFA

L-istudju NEFA hu studju każwali prospettiv b’kontrolli li evalwa l-għażliet ta’ trattament għal pazjenti li jaqilbu minn programm ta’ kura bażat fuq impeditur ta’ protease (PI) b’ikkargar li ma jistax jitkejjel għal jew Viramune, efavirenz jew abacavir.

L-istudju assenja b’mod każwali 460 adult li kienu qed jieħdu żewġ impedituri tat-tip nucleoside reverse-transcriptase u tal-anqas PI wieħed u li l-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma tagħhom kienet inqas minn 200 kopji/ml għal tal-anqas l-aħħar sitt xhur preċedenti biex jinqalbu minn PI għal Viramune (155 pazjent), efavirenz (156 pazjent) jew abacavir (149 pazjent).

Il-punt aħħari ta’ riferiment prinċipali tal-istudju kien il-mewt, progressjoni għas-sindrome ta’ immunodefiċjenza miksub, jew żieda fil-livelli tal-RNA tal-HIV-1 għal 200 kopja jew aktar f’kull millilitru.

Wara 12-il xahar l-istimi ta’ Kaplan-Meier dwar il-probabilità sabiex jintlaħaq il-punt ta’ riferiment aħħari kienu ta’ 10% għal grupp ta’ Viramune, 6% għal grupp ta’ efavirenz, u 13% fil-grupp ta’ abacavir (P=0.10 skont l-analiżi għal ħsieb ta’ kura).

L-inċidenza globali ta’ każijiet avversi kienet sinifikament inqas (61 pazjent, jew 41%) fil-grupp ta’ abacavir milli fil-grupp ta’ nevirapine (83 pazjent, jew 54%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (89 pazjent, jew 57%). Kien hemm sinifikament inqas pazjenti fil-grupp ta’ abacavir (9 pazjenti, jew 6%) milli fil- grupp ta’ nevirapine (26 pazjent, jew 17%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (27 pazjent, jew 17%) li ġew mwaqqfa milli jkomplu jieħdu l-prodott mediċinali minħabba każijiet avversi.

Trasmissjoni fiż-Żmien tat-Twelid

Saru ħafna studji li eżaminaw l-użu ta’ Viramune fir-rigward tat-trasmissjoni fi żmien it-twelid, b’mod partikulari HIVNET 012. Dan l-istudju wera tnaqqis sinifikanti fit-trasmissjoni bl-użu ta’ doża waħda ta’ nevirapine (13.1% (n = 310) fil-grupp ta’ Viramune, kontra 25.1% (n = 308) fil-grupp ta’ zidovudine qasir b’mod eċċezzjonali (p = 0.00063)). Viramune mogħti waħdu ġie assoċjat mal- iżvilupp ta’ reżistenza għal NNRTI. Doża waħda ta’ nevirapine lil ommijiet jew trabi tista’ twassal għal tnaqqis fl-effikaċja jekk kors ta’ kura kontra l-HIV li jutilizza nevirapine jinbeda aktar tard fi żmien 6 xhur jew inqas f’dawn il-pazjenti. Il-kombinazzjoni ta’ antiretrovirali oħrajn ma’ doża waħda ta’ nevirapine tnaqqas l-iżvilupp ta’ reżistenza għal nevirapine. Fejn mediċini antiretrovirali oħrajn ikunu aċċessibbli, il-kors b’doża waħda ta’ Viramune għandu jiġi kombinat ma’ mediċini antiretrovirali effettivi addizzjonali (kif rakkomandat fil-linji gwida rikonoxxuti internazzjonalment).

Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tagħrif fil-popolazzjonijiet Ewropej għadha ma ġietx stabilita. Barra minn hekk, ma tista' tiġi eskluża l-ebda tossiċità fil-fwied ta’ l-omm u t-tarbija meta Viramune jintuża bħala doża waħda biex jimpedixxi t-tixrid vertikali ta’ l-infezzjoni bl-HIV-1.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ analiżi ta’ 48 ġimgħa ta’ Studju mill-Afrika t’Isfel BI 1100.1368 ikkonfermaw li fil- gruppi li kienu qed jingħataw doża ta’ nevirapine ta’ 4/7 mg/kg u 150 mg/m2, il-mediċina kienet ittollerata tajjeb u kienet effettiva fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati b’mediċini antiretrovirali fil-passat. Kien osservat titjib notevoli fil-perċentwali ta’ ċelluli CD4+ sa Ġimgħa 48 għaż-żewġ gruppi li kienu qed jingħataw id-doża. Flimkien ma’ dan, iż-żewġ korsijiet ta’ dożaġġ kienu effettivi fit-tnaqqis tal-ammont virali. F’dan l-istudju li dam 48 ġimgħa, ma kienu osservati l- ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà fi kwalunkwe wieħed mill-gruppi tad-dożaġġ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Intwera li kemm il-pilloli kif ukoll s-suspensjonijiet orali ta’ Viramune għandhom bijodisponibilità komparabbli u jistgħu jittieħdu flok xulxin sa dożi ta' 200 mg.

Assorbiment: Nevirapine ġie assorbit mill-ewwel (>90%) wara li ngħata mill-ħalq f’voluntieri b’saħħithom u adulti infettati b'HIV-1. Il-bijodisponibilità assoluta fi 12-il adult b’saħħithom, wara li ngħataw doża waħda kienet ta’ 93 9% (SD medja) għal pillola ta’ 50 mg u ta’ 91 8% għal soluzzjoni orali. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma ta’ nevirapine kienet ta’ 2 0.4 µg/ml (7.5 µM) u li ntlaħqet f’4 sigħat wara li ngħatat doża waħda ta’ 200 mg. Wara dożi multipli, l-ogħla konċentrazzjoniet ta’ nevirapine jidhru li jiżdiedu b’mod lineari meta doża tkun minn 200 sa

400 mg/kuljum. Skont dejta pubblikata fuq 20 pazjent infettati b'HIV, l-valur Cmax ta’ nevirapine waqt ekwilibriju kien ta’ 5.74 µg/ml (5.00-7.44) u ta’ Cmin kien ta’ 3.73 µg/ml (3.20-5.08), b’AUC ta’ 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5), meta ngħataw ammont ta’ 200 mg nevirapine. Informazzjoni oħra pubblikata taqbel ma’ dawn il-konklużjonijiet. Effikaċja fit-tul tidher l-aktar f’pazjenti li l-anqas livelli ta’ nevirapine huma aktar minn 3.5 µg/ml.

Distribuzzjoni: Nevirapine huwa lipofiliku u f’kundizzjonijiet ta’ pH fiżjoloġiku ma jiġiex ijonizzat. Wara injezzjoni ġol-vina f’adulti b’saħħithom, il-volum ta' distribuzzjoni (Vdss) ta’ nevirapine kien ta’ 1.21 0.09 l/kg. Dan ifisser li nevirapine huwa mifrux sew fil-bniedem. Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider. Madwar 60% tan-nevirapine jeħel mal-proteini tal-plażma b’konċentrazzjoni fil-plażma minn 1 - 10 µg/ml. Il-konċentrazzjoni ta’ nevirapine fil-fluwidu ċerebrospinali tal-bniedem (n = 6) kien 45 % ( 5 %) tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma; dan l-ammont huwa kważi l-istess ta’ l-ammont tal-frazzjoni li mhux mwaħħal ma' proteini tal-plażma.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni: Studji fil-bniedem in vitro kif ukoll fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem urew li nevirapine jiġi mibdul f’diversi metaboliti idrossilatati, permezz tas-sistema P450. Studji fil-laboratorji fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li nevirapine jiġi ossidat permezz ta’ isoenzimi tat-tip CYP 3A, li jagħmlu parti mis-sistema taċ-

ċitokroma P450. Għalkemm jista’ jkun li isoenzimi oħrajn għandhom rwol sekondarju. Studju dwar il- bilanċ tal-massa u l-eliminazzjoni ta’ nevirapine sar fuq tmin irġiel voluntiera f’saħħithom li ngħataw dożi biex jilħqu stat stabbli ta’ ekwilibriju. Dawn id-dożi kienu ta’ 200 mg nevirapine darbtejn kuljum u wara doża waħda ta’ 50 mg nevirapine li kien radjutikkettat b’14C-nevirapine. Madwar 91.4 10.5% tad-doża radjutikkettata kienet irkuprata.

L-awrina (81.3 11.1%) kienet l-akbar rotta ta’ l-eliminazzjoni, meta mqabbla ma' l-ippurgar (10.1 1.5%). Aktar minn 80% tar-radjuattività fl-awrina kienet magħmula minn metaboliti idrossilatati ikkonġugati ma' glucuronide. Għaldaqstant il-metaboliżmu ta' ċitokroma P450, konġugazzjoni mal- glucuronide, u eliminazzjoni fl-awrina ta’ dawn il-metaboliti ikkonġugati mal-glucuronide huma r- rotot ewlenin ta’ kif nevirapine jiġi mibdul fil-ġisem tal-bniedem u jiġi eliminat. Kien hemm biss ammont zgħir (< 5 %) ta’ nevirapine (mhux mibdul) radjutikkettat fl-awrina (< 3% tad-doża totali). Dan jindika li l-eliminazzjoni ta’ nevirapine mill-kliewi hija baxxa ħafna.

Instab li nevirapine jistimula l-produzzjoni ta’ enzimi metaboliċi tas-sistema P450 li tinsab fil-fwied. Dan l-effett jikkaġuna farmakokinetiċi karaterizzati b'żjieda ta’ minn madwar 1.5 darbiet sa 2 fir-rata ta' eliminazzjoni tad-doża orali ta’ nevirapine hekk kif waqt it-trattament jissokta minn doża waħda ta’ 200-400 mg/jum għal ġimagħtejn - erba ġimgħat. Minħabba din l-eliminazzjoni jkun hemm tnaqqis bl- istess mod fl-aħħar fażi ta' half-life ta' nevirapine fil-plażma, minn madwar 45 siegħa (doża waħda) sa madwar 25-30 siegħa wara dożi multipli ta’ 200-400 mg/jum.

Populazzjonijiet speċjali:

Problemi fil-kliewi: Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ġiet mqabbla f’23 pazjent li wħud kellhom indeboliment fil-kliewi ħafif (50 CLcr 80 ml/min), moderat (30 CLcr 50 ml/min) jew qawwi (CLcr 30 ml/min), jew f’pazjenti morda serjament bil-kliewi li ħtieġu dijaliżi. Tmin pazjenti kellhom kliewi normali (CLcr 80 ml/min). Indeboliment (ħafif, moderat, u qawwi) ma rriżulta fl- ebda bidla sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ nevirapine. Madankollu, pazjenti li kienu morda bl- ESRD li kienu jinħtieġu dijaliżi, kellhom tnaqqis ta’ 43.5% fl-AUC ta’ nevirapine, wara perijodu ta’ ġimgħa fuq nevirapine. Kien hemm ukoll akkumulazzjoni ta' metaboliti idrossilatati ta' nevirapine fil-plażma. Dawn ir-riżultati juru li għandha tiġi supplementata t-terapija b’nevirapine permezz ta’ doża addizzjonali ta’ 200 mg Viramune wara kull trattament ta' dijaliżi, biex jagħmel tajjeb għall-iżbilanċ li jikkaġuna d-dijaliżi fir-rata ta' l-eliminazzjoni ta' nevirapine

mill-ġisem. Pazjenti li għandhom rata ta’ CLcr ta' 20 ml/min m’għandhomx għalfejn jaġġustaw id- doża ta’ nevirapine.

Problemi fil-fwied: Sar studju ta’ stadju fiss li qabbel 46 pazjent ma’ fibrosi tal fwied ħafifa (n=17: Punteġġ Ishak 1-2),

moderata (n=20; Punteġġ Ishak 3-4),

jew qawwija (n=9; Punteġġ Ishak 5-6, Child-Pugh A fi 8 pti., mhux applikabbli għal punteġġ Child- Pugh 1) bħala kejl ta’ indeboliment renali.

Il-pazjenti studjati kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali li fiha Viramune 200 mg darbtejn kuljum għal ta’ lanqas 6 ġimgħat qabel ma ttieħdu l-kampjuni farmakokinetiċi, li damet sejra għal perijodu medjan ta’ 3.4 snin. F’dan l-istudju, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ nevirapine u l-ħames metaboliti ossidattivi ma nbidlitx.

Madankollu, madwar 15% ta’ dawn il-pazjenti b’fibrosi epatika kellhom konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ nevirapine ’l fuq minn 9,000 ng/ml (darbtejn l-aktar livell medju baxx). Pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jiġu sorveljati b’kawtela għal evidenza ta’ tossiċità ikkaġunata mill-prodott mediċinali.

Fi studju farmakokinetiku b’doża waħda ta’ 200 mg nevirapine fuq pazjenti b’riżultat negattiv ta’ HIV b’indeboliment epatiku ħafif u moderat (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) żieda sinifikanti fl- AUC ta’ nevirapine kienet osservata f’pazjent Child-Pugh B b’axxite li jissuġerixxi li pazjenti b’funzjoni epatika u axxite li sejrin għal agħar jistgħu jkunu f’riskju li qed jakkumulaw nevirapine fis-sistema taċ-ċirkolazzjoni. Peress li nevirapine jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess b’doża multipla,

dan l-istudju b’doża waħda jista’ ma jirriflettiex l-impatt ta’ indeboliment epatiku fuq il- farmakokinetika ta’ doża multipla (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru sesswali u persuni aktar anzjani

Fl-istudju multinazzjonali 2NN, sar sottostudju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni ta’1077 pazjent li kien jinkludi 391 mara. Il-pazjenti nisa wrew rata ta’ eliminazzjoni ta’ nevirapine ta’ 13.8% inqas mill-irġiel. Din id-differenza mhix ikkonsidrata klinikament rilevanti. Peress li la l-piż tal-ġisem u lanqas il-Body Mass Index (BMI) ma kellhom influwenza fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni ta’ nevirapine, l-effett tal-ġens ma jistax jiġi spjegat bid-daqs tal-ġisem. Il-farmakokinetika ta' nevirapine f’adulti b'HIV-1 ma tidhirx li tinbidel bl-età (fuq medda ta’ 19-68 snin) jew razza (Suwed, Ispaniċi, jew Kawkażi). Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta rigward il-farmakokinetika ta' nevirapine kienet miksuba minn żewġ sorsi ewlenin: studju pedjatriku ta' 48 ġimgħa (BI 1100.1368) li saret fl-Afrika t'Isfel li tinvolvi 123 HIV-1 pazjenti pożittivi li huma inkonsapevoli li qed jieħdu mediċina antiretrovirali bejn l-etajiet ta' 3 xhur u 16-il sena; u analiżi konsolidata ta' ħames protokolli tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) li kellhom 495 pazjent bejn l-etajiet ta' 14-il jum u 19-il sena.

Dejta farmakokinetika fuq 33 pazjent (età mifruxa bejn 0.77 – 13.7 sena) fil-grupp ta' kampjuni intensivi wriet li r-rata ta' eliminazzjoni ta' nevirapine żdiedet meta

l-età żdidet b’mod konsistenti ma’ żjieda fl-erja superfiċjali korporali. Dożi ta' nevirapine ta' 150 mg/m2 BID (wara ġimagħtejn jingħataw b'150 mg/m2 QD) rriżultaw f'medja ġeometrika jew f'konċentrazzjonijiet minimi medji ta' nevirapine ta' bejn 4-6 µg/ml (kif immirata minn dejta ta' adulti). Barraminhekk,

il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nevirapine osservati kienu komparabbli fiż-żewġ metodi.

L-analiżi konsolidata ta' protokolli 245, 356, 366, 377, u 403 tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ippermettew għall-evalwazzjoni ta' pazjenti pedjatri li għandhom anqas minn 3 xhur (n=17) reklutati f'dawn l-istudji ta' PACTG. Il-konċentrazzjonijiet ta' nevirapine fil-plażma osservati kienu fi ħdan

il-firxa osservata għal adulti u l-kumplament tal-popolazzjoni pedjatra, imma kienu aktar varjabbli bejn pazjenti, partikolarment fit-tieni xahar ta' età.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, ħlief dawk osservati fl-istudji kliniċi. Fi studji dwar il-kanċeroġeniċità, instab li nevirapine jikkaġuna tumuri fil- fwied tal-firien u ġrieden. Dawn ir-riżultati x'aktarx huma aktar relatati mal-fatt li nevirapine huwa sensitizzatur qawwi ta' l-enzini tal-fwied, u mhux minħabba mod t'azzjoni ġenotossika.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Microcrystalline cellulose,

Lactose (bħala monohydrate)

Povidone K25,

Sodium starch glycolate,

Colloidal silicon dioxide

Magnesium stearate.

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakkett tal-bidu tat-trattament

Strixxa ta' polyvinyl chloride (PVC)/aluminju magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta (strixxa ta’ 7 pilloli).

Kartun li fihom 2 strixxi (14-il pillola).

Pakketti ta’ manteniment

Strixxa ta' polyvinyl chloride (PVC)/aluminju magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta (strixxa ta’ 10 pilloli).

Kartun li fihom 6 jew 12-il strixxa (60 jew 120 pillola).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/055/001 (60 pillola)

EU/1/97/055/003 (120 pillola)

EU/1/97/055/004 (14-il pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta' Frar 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Diċembru, 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 50 mg/5 ml suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ suspensjoni orali fiha 10 mg/ml ta' nevirapine (bħala hemihydrate).

Kull flixkun fih 2.4 g ta’ nevirapine (bħala hemihydrate) f’240 ml ta’ Viramune suspensjoni orali

Eċċipjent b’effett magħruf: kull ml ta’ suspensjoni orali fiha 150 mg sukkrosju, 162 mg sorbitol, 1.8 mg ta’ methyl parahydroxybenzoate u 0.24 mg ta’ propyl parahydroxybenzoate.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali

Suspensjoni orali omoġenja ta' lewn bajdani għal bajdani matt.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal ta’ kwalunkwe età infettati bl-HIV-1 (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta jintuża ma’ impedituri ta'

l-enzima nucleoside reverse transcriptase (NRTI’s). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1)

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Pazjenti minn 16-il sena 'l fuq

Id-doża rakkomandata ta’ Viramune hi ta’ 20 ml (200 mg) suspensjoni orali darba kuljum għal 14-il jum (dal-perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx), segwit minn 20 ml (200 mg) suspensjoni orali darbtejn kuljum, flimkien ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali.

Viramune jiġi wkoll f'pilloli ta' 200 mg għal pazjenti li għandhom 16-il sena jew aktar, jew għal tfal

akbar, b'mod partikolari adoloxxenti, li jiżnu 50 kg jew aktar jew li għandhom BSA hu akbar minn 1.25 m2.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħal li ntesiet fi żmien 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il- pazjent għandu jieħu d-doża li jkun nesa jieħu malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tintesa tittieħed u jkunu għaddew iktar minn 8 sigħat minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta’ 14-il jum ta’ 200 mg/kuljum (4 mg/kg/kuljum jew 150 mg/m2/kuljum għal pazjenti pedjatriċi) m’għandux ikollhom id-doża tagħhom ta’ Viramune miżjuda sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta’ dożaġġ ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta’ żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta’ nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b’nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta’ dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b’Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Huwa rakkomandat li għal pazjenti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 mg addizzjonali ta’ nevirapine huma meħtieġa wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b’CLcr

20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2)

Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża totali ta’ kuljum m’għandhiex taqbeż 400 mg għal kwalunkwe pazjent. Viramune jista’ jingħata lil pazjenti pedjatriċi jew skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) jew skont il-piż tal- ġisem kif ġej:

Skont BSA bl-użu tal-formula ta’ Mosteller, id-doża orali rakkomandata għal pazjenti pedjatriċi tal- etajiet kollha hi ta’ 150 mg/m2 darba kuljum għal ġimagħtejn segwita minn 150 mg/m2 darbtejn kuljum wara dak il-perjodu.

Kalkulazzjoni tal-volum ta’ Viramune suspensjoni orali (50 mg/5 ml) meħtieġa għal doża lil pazjenti pedjatriċi fuq bażi ta’ superfiċje tal-ġisem ta’ 150 mg/m2:

 

Medda BSA (m2)

 

Volum (ml)

 

0.08 – 0.25

 

2.5

 

 

0.25 – 0.42

 

 

 

0.42 – 0.58

 

7.5

 

 

0.58 – 0.75

 

 

 

0.75 – 0.92

 

12.5

 

 

0.92 – 1.08

 

 

 

1.08 – 1.25

 

17.5

 

 

1.25+

 

 

 

Formula Mosteller: BSA (m2) =

 

 

 

 

Tul (ċm)

 

x Piż (kg)

 

 

 

 

Skont il-piż, id-doża orali rakkomandata għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom sa 8 snin hi ta’ 4 mg/kg darba kuljum għal ġimagħtejn, segwita minn 7 mg/kg darbtejn kuljum wara dak il-perjodu. Għal pazjenti li jkollhom 8 snin u aktar, id-doża rakkomandata hi ta’ 4 mg/kg darba kuljum għal ġimagħtejn segwita minn 4 mg/kg darbtejn kuljum wara dak il-perjodu.

Kalkulazzjoni tal-volum ta’ Viramune suspensjoni orali (50 mg/5 ml) meħtieġa għal dożaġġ lil pazjenti pedjatriċi wara l-perjodu lead-in ta’ ġimagħtejn.

Medda ta’ Piż (kg) għal

Medda ta’ Piż (kg) għal

Volum (ml)

pazjenti ta’ < 8 snin fuq

pazjenti ta’ < 8 snin fuq

 

bażi ta’ piż tal-ġisem li

bażi ta’ piż tal-ġisem li

 

jkunu qed jirċievu

jkunu qed jirċievu

 

7 mg/kg.

4 mg/kg.

 

1.79

– 5.36

3.13 – 9.38

2.5

5.36

– 8.93

9.38 – 15.63

8.93

– 12.50

15.63 – 21.88

7.5

12.50 – 16.07

21.88 – 28.12

16.07 – 19.64

28.12 – 34.37

12.5

19.64 – 23.21

34.37 – 40.62

23.21 – 26.79

40.62 – 46.88

17.5

26.79+

46.88+

Il-pazjenti kollha ta’ inqas minn 16-il sena li jkunu qed jirċievu Viramune suspensjoni orali, għandu jkollhom il-piż jew il-BSA tagħhom iċċekkjati b’mod frekwenti biex jiġi evalwat jekk aġġustamenti fid-doża jkunux meħtieġa.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Hu importanti li tingħata d-doża kollha mkejla ta’ Viramune suspensjoni orali. Dan jista’ jsir bil- għajnuna tas-siringa għall-għoti fornuta mal-mediċina. Jekk jintuża strument alternattiv għal kejl (eż. tazza biex tkejjel jew kuċċarina għal dożi ikbar), hu importanti li l-istrument jitlaħlaħ biex ikun żgurat li r-residwu tas-suspensjoni orali jkun tneħħa kompletament. Viramune jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn

tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine.

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C) jew 'l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’< 5 ULN.

L-għoti mill-ġdid lill-pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine, u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied.

L-ogħla riskju għal reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l- monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4+ (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f’pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil-plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250/ċellula/mm3, jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet tas- sindrome ta' Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati mill-qrib ħafna b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindromu ta' Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta nevirapine jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil- frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindrome Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda. Dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ 200 mg kuljum (4 mg/kg jew 150 mg/m2 għall-pazjenti pedjatriċi) waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil meta jiżvillupaw l- ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jekk jiżviluppalhom raxx waqt l-ewwel ġimagħtejn fil-perijodu inizjali, m’għandhomx iżidu d-doża, sakemm ir-raxx jisparixxi. Il-programm b’doża ta’ 200 mg darba kuljum m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza. Monitoraġġ b'reqqa f'pazjenti pedjatriċi huwa tassew essenzjali, b'mod partikolari fl-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament, imbilli dawn il-pazjenti jafu ma jindunawx jew ma jirrapportawx bħal kbar li għandhom reazzjoni tal-ġilda.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità serja tal-fwied u li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it-trattament.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija anti-retrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens feminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. In-nisa għandhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati

ma raxx (5.8 % kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine huma f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Minn analiżi retrospettiva ta’ pazjenti fil-biċċa l-kbira tagħhom b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra. 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3. Fi studji kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u multi-koorti ta’ pazjent irġiel u nisa li kienu kkurati fil-passat li kellhom ammont virali ta’ HIV-1 li ma setax jiġi osservat fil-bidu tal-kura b’Viramune, din iż-żieda fir-riskju għal tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil- plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine. Xi wħud minn dawn saru fl-ewwel ftit ġimgħat ta' terapija.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT mingħajr sintomi mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3 xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l-pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suuġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu ssorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromali jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' riferiment u jekk il-pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu kostituzzjonali ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew riżultati oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu mhux jaħdem tajjeb, jista' jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ, fid-doża tal-bidu li hi ta’ 200 mg/jum għal 14-il jum u wara tiżdied għal 400 mg/jum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil-frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, rimettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil-funzjoni tal-fwied, eskluż il-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti. Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija anti- retrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl- istess waqt tkun qed tingħata terapija anti-virali kontra

l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l-informazzjoni rilevanti ta’ dawn il-mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija

anti-retrovirali kkombinata. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond

il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il- pazjenti jistgħu jibqgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq

Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDL kolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDL kolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir-riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja:F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija anti-retrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Sensittività eċċessiva

Sukrożju: Is-sopensjoni orali Viramune fiha 150 mg ta’ sukrożju kull ml. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fruttożju, assorbiment ħażin ta’ glukozju-galattozju jew insuffiċjenza ta’ sukrozju-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Sorbitol: Is-suspensjoni orali Viramune fiha 162 mg ta’ sorbitol kull ml. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fruttożju, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Methyl u propryl parahydroxybenzoates: Is-suspensjoni orali Viramune fiha methyl parahydroxybenzoate u propyl parahydroxybenzoate, li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi serji (possibilment ittardjati),

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND - Mhux Stabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

Prodotti mediċinali

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

skont il-qasam

 

l-għoti fl-istess ħin

terapewtiku

 

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

Antiretrovirali

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

Didanosine AUC 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine u Viramune jistgħu

100-150 mg BID

Didanosine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Didanosine Cmax 0.98 (0.79-1.21)

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Emtricitabine

Emtricitabine mhuwiex inibitur ta’

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

enzimi umani ta’ CYP 450.

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Abacavir

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem,

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

abacavir ma inibixxiex isoformi ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

ċitokrom P450.

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

Lamivudine

Ma dehru l-ebda bidliet fit-tneħħija

Lamivudine u Viramune jistgħu

150 mg BID

apparenti għal lamivudine u għall-

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

volum tad-distribuzzjoni, li

aġġustamenti fid-doża.

 

jissuġġerixxi li m’hemmx effett ta’

 

 

induzzjoni ta’ nevirapine fuq it-

 

 

tneħħija ta’ lamivudine.

 

 

 

 

Stavudine:

Stavudine AUC 0.96 (0.89-1.03)

Stavudine u Viramune jistgħu

30/40 mg BID

Stavudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Stavudine Cmax 0.94 (0.86-1.03)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: meta tqabbel ma’

 

 

kontrolli storiċi, il-livelli dehru li ma

 

 

tbiddlux.

 

 

 

 

Tenofovir

Il-livelli ta’ tenofovir fil-plażma

Tenofovir u Viramune jistgħu

300 mg QD

baqgħu l-istess meta ngħataw

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

flimkien ma’ nevirapine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Il-livelli ta’ nevirapine fil-plażma ma

 

 

nbiddlux bl-għoti fl-istess ħin ta’

 

 

tenofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine AUC 0.72 (0.60-0.96)

Zidovudine u Viramune jistgħu

100-200 mg TID

Zidovudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Zidovudine Cmax 0.70 (0.49-1.04)

aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine: Zidovudine ma kellux

Granuloċitopenija komunement hi

 

effett fuq il-farmakokinetiċi tiegħu.

assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk,

 

 

pazjenti li jirċievu nevirapine u

 

 

zidovudine fl-istess ħin u b'mod

 

 

speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li

 

 

jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew

 

 

pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun,

 

 

b'mod partikulari dawk b'mard

 

 

avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-

 

 

riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-

 

 

pazjenti, il-parametri ematoloġiċi

 

 

għandhom jiġu mmonitorjati

 

 

b’attenzjoni.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0.72 (0.66-0.86)

Mhux rakkomandat li efavirenz u

600 mg QD

Efavirenz Cmin 0.68 (0.65-0.81)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Efavirenz Cmax 0.88 (0.77-1.01)

sezzjoni 4.4), minħabba tossiċità

 

 

adittiva u ebda siwi f’termini

 

 

tal-effikaċja ta’ ebda mill-NNRTI

 

 

waħedhom (għar-riżultati tal-istudju

 

 

2NN, ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

Delavirdine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

Etravirine

L-użu fl-istess ħin ta’ etravirine ma’

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

nevirapine jista’ jikkawża tnaqqis

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

sinifikanti tal-konċentrazzjonijiet fil-

sezzjoni 4.4).

 

plażma ta’ etravirine u t-telf tal-effett

 

 

terapewtiku ta’ etravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

PIs

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r300/100mg:

Mhux rakkomandat li

300/100 mg QD

Atazanavir/r AUC 0.58 (0.48-0.71)

atazanavir/ritonavir jingħataw

400/100 mg QD

Atazanavir/r Cmin 0.28 (0.20-0.40)

flimkien ma’ Viramune (ara sezzjoni

 

Atazanavir/r Cmax 0.72 (0.60-0.86)

4.4).

 

Atazanavir/r 400/100mg

 

 

Atazanavir/r AUC 0.81 (0.65-1.02)

 

 

Atazanavir/r Cmin 0.41 (0.27-0.60)

 

 

Atazanavir/r Cmax 1.02 (0.85–1.24)

 

 

(meta mqabbel ma’ 300/100mg

 

 

mingħajr nevirapine)

 

 

Nevirapine AUC 1.25 (1.17-1.34)

 

 

Nevirapine Cmax 1.32 (1.22-1.43)

 

 

Nevirapine Cmin 1.17 (1.09–1.25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1.24 (0.97-1.57)

Darunavir u Viramune jistgħu

400/100 mg BID

Darunavir Cmin 1.02 (0.79-1.32)

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Darunavir Cmax 1.40 (1.14-1.73)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine AUC 1.27 (1.12-1.44)

 

 

Nevirapine Cmin 1.47 (1.20-1.82)

 

 

Nevirapine Cmax 1.18 (1.02-1.37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0.67 (0.55-0.80)

Mhux rakkomandat li fosamprenavir

1400 mg BID

Amprenavir Cmin 0.65 (0.49-0.85)

jingħata flimkien ma’ Viramune jekk

 

Amprenavir Cmax 0.75 (0.63-0.89)

fosamprenavir ma jingħatax flimkien

 

Nevirapine AUC 1.29 (1.19-1.40)

ma’ ritonavir (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.34 (1.21-1.49)

 

 

Nevirapine Cmax 1.25 (1.14-1.37)

 

 

 

 

Fosamprenavir/

Amprenavir AUC 0.89 (0.77-1.03)

Fosamprenavir/ritonavir u Viramune

ritonavir 700/100 mg

Amprenavir Cmin 0.81 (0.69-0.96)

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr l-

BID

Amprenavir Cmax 0.97 (0.85-1.10)

ebda aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine AUC 1.14 (1.05-1.24)

 

 

Nevirapine Cmin 1.22 (1.10-1.35)

 

 

Nevirapine Cmax 1.13 (1.03-1.24)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti adulti:

Żieda fid-doża ta’ lopinavir/ritonavir

(kapsuli) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0.73 (0.53-0.98)

għal 533/133 mg (4 kapsuli) jew

BID

Lopinavir Cmin 0.54 (0.28-0.74)

500/125 mg (5 pilloli b’100/25 kull

 

Lopinavir Cmax 0.81 (0.62-0.95)

waħda) darbtejn kuljum mal-ikel hi

 

 

rakkomandata flimkien ma’

 

 

Viramune. Aġġustament fid-doża ta’

 

 

Viramune mhux meħtieġ meta

 

 

jingħata flimkien ma’ lopinavir.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti pedjatriċi:

Għal tfal, għandu jiġi kkunsidrat li

(soluzzjoni orali)

Lopinavir AUC 0.78 (0.56-1.09)

d-doża ta’ lopinavir/ritonavir tiżdied

300/75 mg/m2 BID

Lopinavir Cmin 0.45 (0.25-0.82)

għal 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum

 

Lopinavir Cmax 0.86 (0.64-1.16)

mal-ikel meta tingħata flimkien ma’

 

 

Viramune, partikolarment f’pazjenti li

 

 

huma suspettati li għandhom

 

 

suxxettibilità mnaqqsa għal

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0.92 (0.79-1.07)

Ritonavir u Viramune jistgħu

600 mg BID

Ritonavir Cmin 0.93 (0.76-1.14)

jingħataw flimkien mingħajr

 

Ritonavir Cmax 0.93 (0.78-1.07)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: L-għoti flimkien ma

 

 

ritonavir ma jwassal għal ebda bidla

 

 

klinikament rilevanti fil-livelli ta’

 

 

nevirapine fil-plażma.

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

Id-dejta limitata disponibbli

Saquinavir/ritonavir u Viramune

 

b’kapsula ta’ ġell artab ta’ saquinavir

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

imsaħħaħ b’ritonavir ma tindika l-

aġġustamenti fid-doża.

 

ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn saquinavir imsaħħaħ

 

 

b’ritonavir u nevirapine

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Ma sar ebda studju dwar l-

Tipranavir u Viramune jistgħu

500/200 mg BID

interazzjoni ta’ din il-mediċina meta

jingħataw flimkien mingħajr

 

tingħata mal-oħra.

aġġustamenti fid-doża.

 

It-dejta limitata disponibbli minn

 

 

studju ta’ fażi IIa f’pazjenti infettati

 

 

bl-HIV wera tnaqqis mhux

 

 

klinikament sinifikanti ta’ 20% fis-

 

 

Cmin ta’ TPV.

 

 

 

 

IMPEDITURI TAD-DĦUL

 

Enfuvirtide

Minħabba l-passaġġ metaboliku

Enfuvirtide u Viramune jistgħu

 

mhux mistenni li jkun interazzjonijiet

jingħataw flimkien mingħajr

 

farmakokinetiċi klinikament

aġġustamenti fid-doża.

 

sinifikanti bejn enfuvirtide u

 

 

nevirapine.

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc AUC 1.01 (0.6 -1.55)

Maraviroc u Viramune jistgħu

300 mg QD

Maraviroc Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr

 

Maraviroc Cmax 1.54 (0.94-2.52)

aġġustamenti fid-doża.

 

meta mqabbla ma’ kontrolli storiċi

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ nevirapine

 

 

ma tkejlux u mhux mistenni li jkun

 

 

hemm xi effett.

 

 

 

 

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE

Elvitegravir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma’

cobicistat

Cobicistat, inibitur ta’ ċitokrom P450

elvitegravir flimkien ma’ cobicistat

 

3A, jinibixxi b’mod sinifikanti l-

mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni

 

enzimi tal-fwied, kif ukoll passaġġi

4.4).

 

metaboliċi oħrajn. Għalhekk, l-għoti

 

 

flimkien x’aktarx li se jirriżulta

 

 

f’livelli mibdula ta’ cobicistat u

 

 

Viramune fil-plażma.

 

 

 

 

Raltegravir

L-ebda dejta klinika mhi disponibbli.

Raltegravir u Viramune jistgħu

400 mg BID

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

raltegravir mhux mistenni li jkun

aġġustamenti fid-doża.

 

hemm interazzjonijiet.

 

 

 

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin AUC 0.69 (0.62-

L-espożizzjoni ta’ clarithromycin

500 mg BID

0.76)

tnaqqset b’mod sinifikanti,

 

Clarithromycin Cmin 0.44 (0.30-

l-espożizzjoni għal metabolit 14-OH

 

0.64)

żdiedet. Peress li l-metabolit attiv ta’

 

Clarithromycin Cmax 0.77 (0.69-

clarithromycin għandu attività

 

0.86)

mnaqqsa kontra l-kumpless

 

AUC 1.42 (1.16-1.73) għal

intraċellulari ta’ Mycobacterium

 

avium, l-attività globali kontra

 

metabolit 14-OH clarithromycin

l-patoġenu tista’ tinbidel. Alternattivi

 

Cmin 0 (0.68-1.49) għal metabolit

għal clarithromycin, bħal

 

14-OH clarithromycin

azithromycin għandhom jiġu

 

Cmax 1.47 (1.21-1.80) għal

kkunsidrati. Monitoraġġ mill-qrib għal

 

metabolit 14-OH clarithromycin

abnormalitajiet tal-fwied hu

 

Nevirapine AUC 1.26

rakkomandat.

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.28

 

 

Nevirapine Cmax 1.24

 

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1.17 (0.98-1.40)

Ma deher l-ebda effett sinifikanti

150 jew 300 mg QD

Rifabutin Cmin 1.07 (0.84-1.37)

fil-parametri PK medji ta’ rifabutin u

 

Rifabutin Cmax 1.28 (1.09-1.51)

Viramune. Rifabutin u Viramune

 

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr l-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

ebda aġġustamenti fid-doża.

 

AUC 1.24 (0.84-1.84)

Madankollu, minħabba l-varjabilità

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

għolja bejn pazjent u ieħor, xi pazjenti

 

Cmin 1.22 (0.86-1.74)

jistgħu jħossu żidiet kbar fl-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

espożizzjoni għal rifabutin u jistgħu

 

Cmax 1.29 (0.98-1.68)

jkunu f’riskju ogħla għal tossiċità

 

 

minn rifabutin. Għalhekk għandha

 

Ġie rrappurtat li kien hemm żjeda

tintuża l-kawtela meta dan jingħata

 

mhix klinikament rilevanti fit-

ma’ mediċina oħra.

 

tneħħija apparenti ta’ nevirapine

 

 

(b’9%) meta mqabbel ma’ dejta

 

 

storika

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1.11 (0.96-1.28)

Mhux rakkomandat li rifampicin

600 mg QD

Rifampicin Cmin ND

jingħata flimkien ma’ Viramune (ara

 

Rifampicin Cmax 1.06 (0.91-1.22)

sezzjoni 4.4).

 

Nevirapine AUC 0.42

Tobba li jeħtieġu jittrattaw pazjenti

 

ko-infettati bit-tuberkolożi u li qed

 

Nevirapine Cmin 0.32

jużaw kors maħsub li fih Viramune

 

Nevirapine Cmax 0.50

jistgħu jikkunsidraw li jjagħtu

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

rifabutin fl-istess ħin minfloku.

 

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

Fluconazole

Fluconazole AUC 0.94 (0.88-1.01)

Għandha tintuża l-kawtela jekk

200 mg QD

Fluconazole Cmin 0.93 (0.86-1.01)

il-prodotti mediċinali jingħataw

 

Fluconazole Cmax 0.92 (0.85-0.99)

flimkien u l-pazjenti għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati mill-qrib minħabba r-

 

Espożizzjoni għal Nevirapine:

riskju ta’ żieda fl-espożizzjoni għal

 

100% meta mqabbel ma’ tagħrif

Viramune.

 

storiku meta nevirapine ngħata

 

 

waħdu.

 

 

 

 

Itraconazole

Itraconazole AUC 0.39

Aġġustament biex tingħata doża ogħla

200 mg QD

Itraconazole Cmin 0.13

ta’ itraconazole għandu jiġi kkunsidrat

 

Itraconazole Cmax 0.62

meta ż-żewġ sustanzi jingħataw

 

Nevirapine: ma kienx hemm

flimkien.

 

 

 

differenza sinifikanti fil-parametri

 

 

farmakokinetiċi ta’ nevirapine.

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole AUC 0.28 (0.20-

Mhux rakkomandat li ketoconazole u

400 mg QD

0.40)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Ketoconazole Cmin ND

sezzjoni 4.4).

 

Ketoconazole Cmax 0.56 (0.42-0.73)

 

 

Livelli ta’ nevirapine fil-plażma:

 

 

1.15-1.28 meta mqabbla ma’ kontrolli

 

 

storiċi.

 

 

 

 

ANTIVIRALI GĦAL EPATITE B U Ċ KRONIKA

 

Adefovir

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Adefovir u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn adefovir (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi kliniċi,

 

 

u tnaqqis fl-effikaċja mhuwiex

 

 

mistenni. Adefovir ma influwenzax

 

 

kwalunkwe mill-isoformi komuni ta’

 

 

CYP magħrufa li huma involuti fil-

 

 

metaboliżmu tal-mediċina tal-

 

 

bniedem u jiġi eliminat mill-kliewi.

 

 

L-ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir jiġi metabolizzat

Mhuwiex rakkomandat li tagħti

 

parzjalment minn CYP3A4/5. L-għoti

flimkien boceprevir u Viramune (ara

 

ta’ boceprevir flimkien ma’ mediċini

sezzjoni 4.4).

 

 

 

jista’ jżid jew inaqqas l-esponiment.

 

 

L-inqas livelli tal-konċentrazzjonijiet

 

 

fil-plażma ta’ boceprevir tnaqqsu

 

 

meta ngħataw ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine. Ir-

 

 

riżultat kliniku ta’ dan it-tnaqqis

 

 

osservat tal-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ boceprevir ma

 

 

ġiex evalwat direttament.

 

 

 

 

Entecavir

Entecavir mhuwiex subtrat, induttur

Entecavir u Viramune jistgħu

 

jew inibitur tal-enzimi ta’ ċitokrom

jingħataw flimkien mingħajr

 

P450 (CYP450). Minħabba l-passaġġ

aġġustamenti fid-doża.

 

metaboliku ta’ entecavir, l-ebda

 

 

interazzjoni klinikament rilevanti

 

 

bejn mediċina u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Interferons (pegylated

Interferons m’għandhom l-ebda effett

Interferons u Viramune jistgħu

interferons alfa 2a u

magħruf fuq CYP 3A4 jew 2B6. L-

jingħataw flimkien mingħajr

alfa 2b)

ebda interazzjoni klinikament

aġġustamenti fid-doża.

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Ribavirin

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Ribavirin u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn ribavirin (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi kliniċi,

 

 

u tnaqqis fl-effikaċja mhuwiex

 

 

mistenni. Ribavirin ma jinibixxix l-

 

 

enzimi ta’ ċitokrom P450, u m’hemm

 

 

l-ebda evidenza minn studji dwar it-

 

 

tossiċità li ribavirin jinduċi l-enzimi

 

 

tal-fwied. L-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina u

 

 

oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir jiġi metabolizzat fil-fwied

Għandu jkun hemm kawtela meta

 

minn CYP3A u hu subtrat ta’ P-

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

glikoproteina. Enzimi oħrajn jistgħu

nevirapine.

 

jkunu involuti fil-metaboliżmu. L-

Jekk jingħata flimkien ma’ Viramune,

 

għoti flimkien ta’ telaprevir u

aġġustament fid-doża ta’ telaprevir

 

prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A

għandu jiġi kkunsidrat.

 

u/jew P-gp jista’ jnaqqas il-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ telaprevir fil-

 

 

plażma. Ma sar l-ebda studju dwar

 

 

interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

 

 

ta’ telaprevir ma’ nevirapine,

 

 

madankollu, studji dwar interazzjoni

 

 

ta’ telaprevir ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine

 

 

wera livelli mnaqqsa tat-tnejn li

 

 

huma. Riżultati ta’ studji DDI ta’

 

 

telaprevir ma’ efavirenz jindikaw li

 

 

għandu jkun hemm kawtela meta

 

 

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

 

indutturi ta’ P450.

 

 

 

 

Telbivudine

Telbivudine mhuwiex substrat,

Telbivudine u Viramune jistgħu

 

induttur jew inibitur tas-sistema ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYP450).

aġġustamenti fid-doża.

 

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

 

 

telbivudine, l-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina u

 

 

oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

ANTAĊIDI

 

 

Cimetidine

Cimentidine: ma deher l-ebda effett

Cimetidine u Viramune jistgħu

 

sinifikanti fuq il-parametri PK ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

cimetidine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmin 1.07

 

 

 

 

ANTITROMBOTIĊI

 

 

Warfarin

L-interazzjoni bejn nevirapine u l-

Monitoraġġ mill-qrib tal-livelli ta’

 

aġent antitrombotiku warfarin hi

antikoagulazzjoni hu meħtieġ.

 

kumplessa, bil-potenzjal kemm ta’

 

 

żidiet kif ukoll ta’ tnaqqis fil-ħin tal-

 

 

koagulazzjoni meta jintużaw

 

 

flimkien.

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma

medroxyprogesterone

DMPA Cmin

bidilx l-effetti tat-trażżin tal-

acetate (DMPA)

DMPA Cmax

ovulazzjoni ta’ DMPA. DMPA u

150 mg kull 3 xhur

Nevirapine AUC 1.20

Viramune jistgħu jintużaw mingħajr

 

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmax 1.20

 

 

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

EE AUC 0.80 (0.67 - 0.97)

Kontraċettivi ormonali li jittieħdu

0.035 mg

EE Cmin ND

mill-ħalq m’għandhomx jintużaw

 

EE Cmax 0.94 (0.79 - 1.12)

bħala l-metodu ewlieni ta’

 

 

kontraċezzjoni f’nisa li qed jieħdu

Norethindrone (NET)

NET AUC 0.81 (0.70 - 0.93)

Viramune (ara sezzjoni 4.4). Dożi

1.0 mg QD

NET Cmin ND

xierqa għal kontraċettivi ormonali (li

 

NET Cmax 0.84 (0.73 - 0.97)

jittieħdu mill-ħalq jew forom oħra ta’

 

 

applikazzjoni) li mhumiex DMPA li

 

 

jittieħdu flimkien ma’ Viramune ma

 

 

kinux stabbiliti fir-rigward tas-sigurtà

 

 

u l-effikaċja.

 

 

 

ANALĠESIĊI/OPJOJDI

 

Dożi Individwali ta’

Methadone AUC 0.40 (0.31 - 0.51)

Pazjenti li jkunu fuq il-methadone li

Methadone lil Pazjenti

Methadone Cmin ND

jibdew it-terapija b’Viramune

 

Methadone Cmax 0.58 (0.50 - 0.67)

għandhom jiġu mmonitorjati għal

 

 

evidenza ta’ tiżmim, u d-doża tal-

 

 

methadone għandha tiġi aġġustata kif

 

 

suppost.

 

 

 

PRODOTTI MINN ĦXEJJEX

 

St. John's Wort

Il-livelli ta’ nevirapine fis-serum

Taħlitiet bi ħxejjex li jkun fihom St.

 

jistgħu jitnaqqsu bl-użu fl-istess ħin

John’s Wort u Viramune

 

tal-preparazzjoni ta’ St. John's Wort

m’għandhomx jingħataw flimkien (ara

 

(Hypericum perforatum). Dan

sezzjoni 4.3). Jekk pazjent diġà jkun

 

minħabba l-induzzjoni minn enżimi

qed jieħu St. John’s Wort, iċċekkja l-

 

tal-metaboliżmu tal-prodott

livell ta’ nevirapine u jekk possibbli l-

 

mediċinali u/jew proteini tat-transport

livelli virali u waqqaf St. John’s Wort.

 

minn St. John’s Wort.

Il-livelli ta’ nevirapine jistgħu

 

 

jiżdiedu malli St. John’s Wort

 

 

jitwaqqaf. Id-doża ta’ Viramune jista’

 

 

jkollha tiġi aġġustata. L-effett induttiv

 

 

jista’ jippersisti għal mill-inqas

 

 

ġimagħtejn wara l-waqfien tal-kura

 

 

b’St. John’s Wort.

 

 

 

Tagħrif ieħor:

 

 

Metaboliti ta’ nevirapine: Studju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem indika li l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine ma kienux affettwati bil-preżenza ta’ dapsone, rifabutin, rifampicin, u trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole u erythromycin impedixxew b’mod sinifikanti l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal /Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx jużaw kontraċettivi bħala l-uniku metodu ta’ kontraċezzjoni, għax nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-mediċini (ara sezzjonijiet 4.4 & 4.5).

Tqala

Bħalissa, it-tagħrif disponibbli għal nisa tqal juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid. Sal-lum, l-ebda tagħrif epidemjoloġiku ieħor mhu disponibbli. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi waqt studji li saru fuq firien u fniek tqal (ara

sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda studju ta’ min joqgħod fuqu u b’kontrolli tajbin fuq nisa tqal. Nevirapine għandu jiġi preskritt b’kawtela lin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.4). Peress li l-epatotossiċità hija aktar frekwenti f’nisa li għandhom l-għadd taċ-ċelluli CD4 ogħla minn 250 ċellula/mm3 b’HIV-1 RNA li seta’ jiġi osservat fil-plażma (50 kopja/ml jew aktar), dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkunsidrati f’deċiżjoni terapewtika (ara sezzjoni 4.4). M’hemmx biżżejjed evidenza biex jiġi ssostanzjat li l-assenza ta’ żieda fir-riskju ta’ tossiċità kienet osservata f’nisa kkurati fil-passat li jkunu qed jibdew kura b’nevirapine b’ammont virali li ma jkunx jistax jiġi osservat (inqas minn 50 kopja/ml ta’ HIV-1 fil-plażma) u għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ iżjed minn 250 ċellula/mm3 japplika wkoll għal nisa tqal. L-istudji kollha li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li kienu jindirizzaw din it-tema, speċifikament eskludew lil nisa tqal, kien hemm nuqqas ta’ rappreżentazzjoni ta’ nisa tqal fi studji dwar koorti kif ukoll f’meta-analiżijiet.

Treddigħ

Nevirapine faċilment jaqsam is-sekonda u jinsab fil-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Huwa rakkomandat li ommijiet infettati b'HIV ma jreddgħux lill-uliedhom biex jevitaw ir-riskju li jgħaddu l-HIV wara t-twelid u li l-ommijiet għandhom jieqfu jreddgħu jekk ikunu qed jieħdu nevirapine.

Fertilità

Fi studji dwar tossikoloġija riproduttiva, kienet osservata evidenza ta’ indeboliment fil-fertilità fil- firien.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

M’hemm l-ebda studji speċifiċi dwar il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Madankollu, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista’ jkollhom reazzjonijiet avversi bħal għeja waqt il-kura b’Viramune. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq karozza jew tħaddem xi makkinarju. Jekk il-pazjenti jkollhom l-għeja, għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew it-tħaddim ta’ makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rapportati ta’ spiss waqt l-istudji kliniċi kollha li saru bit-terapija ta' Viramune, kienu: raxx, reazzjonijiet allerġiċi, epatite, testijiet abnormali tal-funzjonament tal-fwied, tqallih, rimettar, dijarea, uġigħ addominali, għeja, deni, uġigħ ta’ ras u uġigħ fil-muskoli.

L-esperjenza ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq uriet li l-aktar effetti mhux mixtieqa serji huma: is- sindromu ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika epidermali, epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied, u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi li huma kkaratterizzati b’raxx u sintomi avversi fil-ġisem bħad-deni, artalaġja, uġigħ fil-muskoli, u limfodenopatija, kif ukoll problemi vixxerali bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u disfunzjoni renali. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li setgħu seħħew minħabba t-teħid ta' Viramune. Il- frekwenzi msemmija huma stmati fuq riżultati kollettivament miġbura minn studji kliniċi għal reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu ma' trattament b’Viramune.

Il-frekwenza hija mfissra permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000) rari ħafna (<1/10,000)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

granuloċitopenija

Mhux komuni

anemija

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, anġjoedema, urtikarja)

Mhux komuni

reazzjoni anafilattika

Rari

reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi

Disturbi tas-sistema nervuża

komuni

uġigħ ta' ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

nawseja, rimettar, uġigħ ta’ żaqq, dijarea

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa ta’ periklu għall-ħajja) (1.9%)

Mhux komuni

suffejra

Rari

epatite fulminanti (li tista’ tkun fatali)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

raxx (12.5%)

Mhux komuni

Sindromu ta' Stevens Johnson/ nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali)

 

(0.2%), anġjoedema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

deni, għeja

Investigazzjonijiet

 

Komuni

test tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase;

 

żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma-

 

glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija)

Mhux komuni

tnaqqis tal-phosphorus fid-demm; żieda fil-pressjoni tad-demm

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Fi studju 1100.1090, li minnu ġew riċevuti l-maġġoranza ta’ avvenimenti avversi (n=28), il-pazjenti fuq il-plaċebo kellhom inċidenza ogħla ta’ avvenimenti ta’ granuloċitopenija (3.3%) milli minn pazjenti fuq nevirapine (2.5%).

Reazzjoni anafilattika ġiet identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n=2,718).

Tnaqqis tal-phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm ġew osservati fi studji kliniċi bl- għoti flimkien ta’ tenofovir/emtricitabine.

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew rapportati wkoll meta nevirapine intuża flimkien ma’ sustanzi anti-retrovirali oħra: pankreatite, newropatija periferika u tromboċitopenija.Dawn ir-reazzjonijiet

avversi huma komunament assoċjati ma’ mediċini anti-retrovirali oħrajn u jista' jkun li jseħħu meta nevirapine jiġi użat flimkien ma' mediċini oħra; madankollu huwa x'aktarx improbabbli li dawn il- każijiet iseħħu minħabba trattament b'nevirapine. Sindromi ta' falliment epatiku u renali ġew rapportati rarament b’terapija ta’ kombinazzjoni.

F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tinbeda t-terapija antiretrovirali kombinata (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta' osteonekrosi ġew irrapportati, partikolarment f'pazjenti li ġeneralment għandhom predispożizzjonijiet magħrufa, mard ta' l-HIV avvanzat jew huma esposti fuq tul taż-żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-frekwenza ta' dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Il-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

L-aktar tossiċità klinika komuni ta’ nevirapine hija raxx. Skond studji b’kontrolli, ir-raxx jaqbad lil 12.5% ta' pazjenti li jużaw Viramune ma’ mediċini oħrajn.

Ir-raxxijiet huma normalment minn ħfief sa moderati, li jikkonsisti minn infafet kutaneji eritematiċi makulopapulari bi jew bla prurite, u li ssibhom fit-tronk, il-wiċċ, jew fl-estremitajiet tal-ġisem. Ġew rapportati sensittività eċċessiva (reazzjoni anafilattika, anġjoedema u urtikarja). Ir-raxxijiet jiżviluppaw waħedhom, jew ma’ reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi fejn ikun hemm diversi sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ ta' muskoli u limfadenopatija, kif ukoll problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u problemi fil-kliewi.

Kien hemm pazjenti li ġew trattati b’nevirapine u kellhom reazzjonijiet tal-ġilda qawwija jew li jistgħu jkunu ta' periklu għal ħajja, inklużi s-sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN). Ġew rapportati wkoll każijiet fatali ta’ SJS, TEN u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi. Fil-biċċa l-kbira, ir-raxxijiet qawwija ġraw wara l-ewwel 6 ġimgħat ta' trattament b'xi wħud mill-pazjenti kellhom bżonn jinżammu l-isptar waqt li pazjent wieħed kellu bżonn kirurġija (ara sezzjoni 4.4).

Il-fwied u s-sistema bilarja tal-marrara

L-aktar abnormalitajiet komuni li jirriżultaw minn testijiet tal-laboratorju huma żjidiet fil-fatturi mkejla permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs), li jinkludu ALAT, ASAT, GGT, bilirubin totali u alkaline phosphatase. Iż-żjieda fil-GGT mingħajr sintomi oħrajn, hija l-aktar komuni. Ġew irrapportati każijiet ta’ suffejra. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li użaw nevirapine u qabadhom epatite (qawwija u ta' periklu għal ħajja minħabba tossiċità għal fwied; kif ukoll epatite fulminanti fatali). L-aħjar previżjoni ta’ problema serja tal-fwied kienet meta jkun hemm il-linja ta' riferiment bażi elevata fir-riżultati ta' testijiet tal-funzjoni tal-fwied. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Minn esperjenza minn studju kliniku msejjes fuq 361 pazjent tifel u tifla li l-maġġoranza tagħhom irċevew kura ta’ kombinazzjoni b’ZDV u/jew ddI, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni għal nevirapine kienu bħal dawk osservati fl-adulti. Granuloċitopenija kienet osservata aktar frekwentament fit-tfal. Fi studju kliniku open-label (ACTG 180) granuloċitopenija assessjata bħala relatata mal-prodott mediċinali seħħet f’5/37 (13.5%) pazjent. F’ACTG 245, studju double-blind li sar bi plaċebo bħala kontroll, il-frekwenza ta’ granuloċitopenija relatata mal-prodott mediċinali kienet ta’ 5/305 (1.6%). F’din il-popolazzjoni ġew irrapportati każijiet iżolati ta' sindromu ta' Stevens-Johnson jew sindromu ta’ transazzjoni Stevens-Johnson/ nekroliżi epidermali tossika.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ nevirapine. Kien hemm każijiet irrapportati ta’ pazjenti li ħadu doża eċċessiva ta’ Viramune minn 800 sa 6000 mg kuljum għal 15-il jum. Il- pazjenti qabadhom edema, eritema nodosum, għejja, deni, uġigħ ta’ ras, nuqqas ta’ rqad, dardir, infiltrament ġol-pulmuni, raxx, mejt, rimettar, żjieda fl-enzimi transaminases, u tnaqqis fil-piż korporali. Dawn l-effetti kollha telqu meta nevirapine twaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali massiva f’tarbija tat-twelid kien rrappurtat. Id-doża li nbelgħet kienet ta’ 40 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2mg/kg/kuljum. Newtropenija u iperlaktatamija ħfief u iżolati kienu osservati, li spontanjament sparixxew fi żmien ġimgħa mingħajr l- ebda kumplikazzjonijiet kliniċi. Sena wara, l-iżvilupp tat-tarbija baqa’ normali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antivirali għal użu sistemiku, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Kodiċi ATC: J05AG01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nevirapine huwa NNRTI ta' HIV-1. Nevirapine huwa impeditur mhux kompettitiv tal-HIV reverse transcriptase, imma m’għandux effett inibitorju bijoloġikament sinifikanti fuq HIV-2 reverse transcriptase jew fuq DNA polymerases tal-ewkarjote , , , jew .

Attività antivirali in vitro

Nevirapine kellu valur medjan ta’ EC50 (50% konċentrazzjoni inibitorja) ta’ 63 nM fuq kampjuni minn panew ta’ HIV-1 minn grupp M minn clades A, B, C, D, F, G, u H u l-għamliet rikombinanti li jiċċirkolaw (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG u CRF12_BF li jirreplikaw fiċ-ċelluli 293 tal-kilwa embrijonika umana. F’panew ta’ 2,923 kampjun kliniku li prinċipalment kienu HIV-1 minn sottotip B, il-valur medju ta’ EC50 kien ta’ 90 nM. Valuri simili ta’ EC50 huma miksuba meta l-attivita antivirali ta’ nevirapine tiġi mkejla f’ċelluli mononukleari, makrofagi derivati minn monoċiti jew f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi fid-demm periferali. Nevirapine ma kellux attività antivirali fil-koltura ta’ ċelluli kontra kampjuni HIV-1 jew HIV-2 minn grupp O.

Nevirapine f’kombinazzjoni ma’ efavirenz wera attività antagonistika qawwija kontra l-HIV-1 in vitro (ara sezzjoni 4.5) u kien addittiv sa antagonistiku mal-inibitur tal-protease ritonavir jew l-inibitur fużjonali enfuvirtide. Nevirapine wera attività addittiva sa sinerġistika kontra l-HIV-1 flimkien ma’ l- inibituri ta’ protease, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir u tipranavir, u l-NRTIs abacavir, didanosine emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir u zidovudine. L-attività kontra HIV-1 ta’ nevirapine kienet antagonizzata bil-prodott mediċinali kontra l-HBV adefovir u bil-prodott mediċinali kontra l-HCV ribavirin in vitro.

Reżistenza

Kampjuni ta' HIV-1 b'suxxetibilità mnaqqsa (100-250 darba) għal nevirapine tfaċċat fil-koltura ta’ ċelluli. Analiżi ġenotipika wriet mutazzjonijiet fil-ġene RT Y181C u/jew V106A ta’ HIV-1 skont ir-razza tal-virus u r-razza ta’ ċelluli użati. Iż-żmien sakemm tfaċċat ir-reżistenza għal nevirapine fil- koltura ta’ ċelluli ma nbidlitx meta l-għażla kienet tinkludi nevirapine f’kombinazzjoni ma’ diversi NNRTIs oħra.

L-analiżi ġenotipika ta’ kampjuni minn pazjenti inkonsapevoli għal antiretrovirali li esperjenzaw falliment viroloġiku (n-71) li qegħdin fuq nevirapine darba kuljum (n=25) jew darbtejn kuljum (n=46) f’kombinazzjoni ma’ lamivudine u stavudine għal 48 ġimgħa wriet li kampjuni minn 8/25 u 23/46 pazjent, rispettivament, kien fihom wieħed jew aktar mis-sostituzzjonijiet li ġejjin assoċjati mar-

reżistenza ta’ NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L u M230L

Reżistenza inkroċjata

Ġiet osservata reżistenza inkroċjata ta’ razez ta’ HIV li tfaċċat malajr għal NNRTIs in vitro. Reżistenza inkroċjata għal delavirdine u efavirenz hija mistennija wara falliment viroloġiku b’nevirapine. Skont ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza, progamm ta’ kura li fih etravirine jista’ jintuża wara dan. Reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u jew impedituri tal-protease tal-HIV, impedituri tal-integrase tal-HIV, jew impedituri tad-dħul tal-HIV mhix probabbli peress li l-miri enżimatiċi involuti huma differenti. Hekk ukoll il-potenzjal għal reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u NRTIs huwa baxx peress li l-molekuli għandhom siti ta’ rbit differenti fuq ir-reverse transcriptase.

Riżultati kliniċi

Viramune ġie valorizzat kemm fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament kif ukoll fuq pazjenti b’esperjenza ta' trattament.

Studji fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament

Studju 2NN

L-istudju double non-nucleoside 2 NN kien studju każwali, bit-tikketta tidher, multiċentrali prospettiv li qabbel l-NNRTIs nevirapine, efavirenz u ż-żewġ prodotti mediċinali mogħtija flimkien.

1.216-il pazjent inkonsapevoli li qed jingħataw terapija antiretrovirali b’> 5000 kopja/ml ta’ RNA tal- HIV-1 fil-plażma fil-linja bażi ġew assenjati Viramune 400 mg darba kuljum, Viramune 200 mg darbtejn kuljum, efivirenz 600 mg darba kuljum, jew Viramune (400 mg) u efivarenz (800 mg) darba kuljum, flimkien ma’ stavudine u lamivudine għal 48 ġimgħa.

Il-punt ta’ riferiment primarju, falliment tal-kura, kien imfisser bħala inqas minn tnaqqis ta’ 1 log10 f’RNA ta’ HIV-1 fil-plażma fl-ewwel 12-il ġimgħa, jew kejl ripetut għal darbtejn wara xulxin ta’ aktar minn 50 kopja/ml minn ġimgħa 24 ’il quddiem, jew progressjoni tal-marda.

L-età medjana kienet ta’ 34 sena u madwar 64% tal-pazjenti kienu rġiel, l-għadd medjan ta’ CD4 kien ta’ 170 u 190 ċellula għal kull mm3 fil-gruppi ta’ Viramune li jittieħed darbtejn kuljum u efavirenz, rispettivament. Ma kienx hemm differenzi sinifikanti fil-karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

It-tqabbil ta’ effikaċja prinċipali stabbilita minn qabel kienet bejn il-gruppi ta’ trattament ta’ Viramune li jingħata darbtejn kuljum u efavirenz.

Il-programm ta’ kura ta’ nevirapine li jingħata darbtejn kuljum u l-programm ta’ kura ta’ efivarenz ma kinux sinifikament differenti (p=0.091) f’termini ta’ effikaċja kif imkejjel minn falliment ta’ trattament, jew xi komponenti għal falliment ta’ trattament li jinkludi falliment viroloġiku.

L-użu f’daqqa ta’ nevirapine (400 mg) flimkien ma’ efavirenz (800 mg) kien assoċjat mal-ogħla frekwenza ta’ każijiet avversi kliniċi u mal-ogħla rata ta’ falliment fil-kura (53.1%). Peress li l- programm ta’ kura ta’ nevirapine flimkien ma’ efavirenz ma’ kellux effikaċja addizzjonali u kkawża iktar każijiet avversi milli b’kull prodott mediċinali waħdu, dan il-kors ta’ trattament mhuwiex rakkomandat.

Għoxrin fil-mija ta’ pazjenti assenjati fuq nevirapine darbtejn kuljum u 18% tal-pazjenti assenjati fuq efavirenz kellhom tal-anqas każ avvers kliniku wieħed ta’ grad 3 jew 4. Epatite klinika rapportata bħala każ avvers kliniku seħħet f’10 (2.6%) u 2 (0.5%) pazjenti fil-gruppi ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u ta’ efavirenz rispettivament. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’tal-anqas tossiċità waħda tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal-fwied kien ta’ 8.3% għal nevirapine li ngħata darbtejn kuljum u 4.5% għal efavirenz. Mill-pazjenti b’tossiċità tal-laboratorju ta’ grad 3 jew 4 assoċjata mal- fwied, il-proporzjonijiet koinfettati bl-epatite B jew bl-epatite Ċ kienu 6.7% u 20.0% fil-grupp ta’ nevirapine li ngħata darbtejn kuljum, 5.6% u 11.1% fil-grupp ta’ efavirenz.

Studju 2 NN fejn pazjent ġew segwiti għal tliet snin

Dan huwa studju multiċentrali retrospettiv li jqabbel l-effikaċja antivirali ta’ 3 snin ta’ Viramune u efivarenz f’kombinazzjoni ma’ stavudine u lamivudine f’pazjenti 2NN mill-ġimgħa 49 sal-ġimgħa 144. Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju 2NN u kienu għadhom qed jiġu segwiti b’mod attiv fil-ġimgħa 48 meta l-istudju għalaq u kienu għadhom qed jiġu trattati fil-klinika tal-istudju, intalbu biex jipparteċipaw f’dan l-istudju. Punti ta’ riferiment prinċipali tal-istudju (perċentwali ta’ pazjenti b’falliment fit-trattament) u punti ta’ riferiment sekondarji tal-istudju kif ukoll t-terapija fl-isfond kienu simili għall-istudju oriġinali 2NN.

Rispons fit-tul għal Viramune għal tal-anqas tliet snin ġie dokumentat f’dan l-istudju, u ekwivalenza f’medda ta’ 10% ġiet murija bejn Viramune 200 mg li ingħata darbtejn kuljum u efavirenz

fir-rigward ta’ falliment għat-trattament. Kemm, il-punt ta’ riferenza prinċipali (p = 0.92) u dak sekondarju ma wrew ebda differenza statistikament sinifikanti bejn efavirenz u Viramune 200 mg li ingħata darbtejn kuljum.

Studji f’pazjenti b’esperjenza ta’ trattament

Studju NEFA

L-istudju NEFA huwa studju każwali prospettiv b’kontrolli li evalwa l-għażliet ta’ trattament għal

pazjenti li jaqilbu minn programm ta’ kura bbażat fuq impeditur ta’ protease (PI) b’tagħbija li ma tistax titkejjel għal jew Viramune, efavirenz jew abacavir.

L-istudju assenja b’mod każwali 460 adult li kienu qed jieħdu żewġ impedituri tat-tip nucleoside

reverse-transcriptase u tal-anqas PI wieħed u li l-RNA ta’ HIV-1 fil-plażma tagħhom kienet inqas minn 200 k/ml għal tal-anqas l-aħħar sitt xhur preċedenti biex jibdlu minn PI għal Viramune (155

pazjent), efavirenz (156 pazjent) jew abacavir (149 pazjent).

Il-punt aħħari ta’ riferiment prinċipali tal-istudju kien il-mewt, progressjoni għas-sindrome ta’ immunodefiċjenza miksub, jew żieda fil-livelli tal-RNA tal-HIV-1 għal 200 kopja jew aktar f’kull millilitru.

Wara 12-il xahar l-istimi ta’ Kaplan-Meier dwar il-probabilità li jintlaħaq il-punt aħħari ta’ riferiment kienu 10% għal grupp ta’ Viramune, 6% għal grupp ta’ efavirenz, u 13% fil-grupp ta’ abacavir (P=0.10 skont l-analiżi għal ħsieb ta’ kura).

L-inċidenza globali ta’ każijiet avversi kienet sinifikament inqas (61 pazjent, jew 41%) fil-grupp ta’ abacavir milli fil-grupp ta’ nevirapine (83 pazjent, jew 54%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (89 pazjent, jew 57%). Sinifikament inqas pazjenti fil-grupp ta’ abacavir (9 pazjenti, jew 6%) milli fil-grupp ta’ nevirapine (26 pazjent, jew 17%) jew fil-grupp ta’ efavirenz (27 pazjent, jew 17%) waqqfu l-prodott mediċinali minħabba każijiet avversi.

Trasmissjoni fiż-Żmien tat-Twelid

Saru ħafna studji li eżaminaw l-użu ta’ Viramune fir-rigward tat-trasmissjoni fi żmien it-twelid, b’mod partikulari HIVNET 012. Dan l-istudju wera tnaqqis sinifikanti fit-trasmissjoni bl-użu ta’ doża waħda ta’ nevirapine (13.1% (n = 310) fil-grupp ta’ Viramune, kontra 25.1% (n = 308) fil-grupp ta’ zidovudine qasir b’mod eċċezzjonali (p = 0.00063)). Viramune mogħti waħdu ġie assoċjat mal- iżvilupp ta’ reżistenza għal NNRTI. Doża waħda ta’ nevirapine lil ommijiet jew trabi tista’ twassal għal tnaqqis fl-effikaċja jekk kors ta’ kura kontra l-HIV li jutilizza nevirapine jinbeda aktar tard fi żmien 6 xhur jew inqas f’dawn il-pazjenti. Il-kombinazzjoni ta’ antiretrovirali oħrajn ma’ doża waħda ta’ nevirapine tnaqqas l-iżvilupp ta’ reżistenza għal nevirapine. Fejn mediċini antiretrovirali oħrajn ikunu aċċessibbli, il-kors b’doża waħda ta’ Viramune għandu jiġi kombinat ma’ mediċini antiretrovirali effettivi addizzjonali (kif rakkomandat fil-linji gwida rikonoxxuti internazzjonalment).

Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tagħrif fil-popolazzjonijiet Ewropej għadha ma ġietx stabilita. Barra minn hekk, f’każ li Viramune jintuża bħala doża waħda biex jimpedixxi t-tixrid vertikali tal-infezzjoni b’HIV-1, ma jistax jiġi eskluż ir-riskju ta’ tossiċità tal-fwied fl-omm u fit-tarbija.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ analiżi ta’ 48 ġimgħa ta’ Studju mill-Afrika t’Isfel BI 1100.1368 ikkonfermaw li fil- gruppi li kienu qed jingħataw doża ta’ nevirapine ta’ 4/7 mg/kg u 150 mg/m2, il-mediċina kienet ittollerata tajjeb u kienet effettiva fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati b’mediċini antiretrovirali fil-passat. Kien osservat titjib notevoli fil-perċentwali ta’ ċelluli CD4+ sa Ġimgħa 48 għaż-żewġ gruppi li kienu qed jingħataw id-doża. Flimkien ma’ dan, iż-żewġ korsijiet ta’ dożaġġ kienu effettivi fit-tnaqqis tal-ammont virali. F’dan l-istudju li dam 48 ġimgħa, ma kienu osservati l- ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà fl-ebda wieħed mill-gruppi tad-dożaġġ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Intwera li kemm il-pilloli kif ukoll s-suspensjonijiet orali ta’ Viramune għandhom bijodisponibilità komparabbli u jistgħu jittieħdu flok xulxin sa dożi ta' 200 mg

Assorbiment: Nevirapine ġie assorbit mill-ewwel (> 90%) wara li ngħata mill-ħalq f’voluntieri b’saħħithom u adulti infettati b'HIV-1. Il-bijodisponibilità assoluta fi 12-il adult b’saħħithom, wara li ngħataw doża waħda kienet ta’ 93 9% (SD medja) għal pillola ta’ 50 mg u ta’ 91 8% għal soluzzjoni orali. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma ta’ nevirapine kienet ta’ 2 0.4 µg/ml (7.5 µM) u ntlaħqu f’4 sigħat wara li ngħatat doża waħda ta’ 200 mg. Wara dożi multipli, l-ogħla konċentrazzjoniet ta’ nevirapine jidhru li jiżdiedu b’mod lineari meta doża tkun minn 200 sa

400 mg/kuljum. Skond dejta pubblikata fuq 20 pazjent infettat b'HIV, l-valur Cmax ta’ nevirapine waqt ekwilibriju kien ta’ 5.74 µg/ml (5.00-7.44) u ta’ Cmin kien ta’ 3.73 µg/ml (3.20-5.08), b’AUC ta’ 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5), meta ngħataw ammont ta’ 200 mg nevirapine. Informazzjoni oħra pubblikata taqbel ma’ dawn il-konklużjonijiet. Effikaċja fit-tul tidher l-aktar f’pazjenti li l-anqas livelli ta’ nevirapine huma aktar minn 3.5 µg/ml.

Distribuzzjoni: Nevirapine huwa lipofiliku u f’kundizzjonijiet ta’ pH fiżjoloġiku ma jiġiex jonizzat. Wara injezzjoni ġol-vina f’adulti b’saħħithom, il-volum ta' distribuzzjoni (Vdss) ta’ nevirapine kien ta’ 1.21 ± 0.09 l/kg. Dan ifisser li nevirapine huwa mifrux sew fil-bniedem. Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider. Madwar 60% tan-nevirapine jeħel mal-proteini tal-plażma b’konċentrazzjoni fil-plażma minn 1 - 10 µg/ml. Il-konċentrazzjoni ta’ nevirapine fil-fluwidu ċerebrospinali tal-bniedem (n = 6) kien 45 % ( 5 %) tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma; dan l-ammont huwa kważi l-istess ta’ l-ammont tal-frazzjoni li mhux mwaħħal ma' proteini tal-plażma.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni: Studji fil-bniedem in vitro kif ukoll fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem urew li nevirapine jiġi mibdul f’diversi metaboliti idrossilatati, permezz tas-sistema P450. Studji fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li nevirapine jiġi ossidat permezz ta’ isoenzimi tat-tip CYP 3A, li jagħmlu parti mis-sistema taċ-

ċitokroma P450. Għalkemm jista’ jkun li isoenzimi oħrajn għandhom rwol sekondarju. Studju dwar il- bilanċ tal-massa u l-eliminazzjoni ta’ nevirapine sar fuq tmin irġiel voluntiera f’saħħithom li ngħataw dożi biex jilħqu stat stabbli ta’ ekwilibriju. Dawn id-dożi 200 mg nevirapine darbtejn kuljum u wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ nevirapine li kien radjutikkettat b’14C-nevirapine. Madwar 91.4 10.5% ta' doża radjutikkettata kienet irkuprata. L-awrina (81.3 11.1%) kienet l-aktar rotta ta’ l-eliminazzjoni, meta mqabbla ma' l-ippurgar (10.1 1.5%). Aktar minn 80% tar-radjuattività fl-awrina kienet magħmula minn metaboliti idrossilatati ikkonġugati ma' glucuronide. Għaldaqstant il-metaboliżmu ta' ċitokroma P450, konġugazzjoni mal-glucuronide, u eliminazzjoni fl-awrina ta’ dawn il-metaboliti ikkonġugati mal-glucuronide huma r-rotot ewlenin ta’ kif nevirapine jiġi mibdul fil-ġisem tal-bniedem u jiġi eliminat. Kien hemm biss ammont zgħir (< 5 %) ta’ nevirapine (mhux mibdul) radjutikkettat fl- awrina (< 3% tad-doża totali). Dan jindika li l-eliminazzjoni ta’ nevirapine mill-kliewi hija baxxa ħafna.

Instab li nevirapine jistimula l-produzzjoni ta’ enzimi metaboliċi tas-sistema P450 li tinsab fil-fwied. Dan l-effett jikkaġuna farmakokinetiċi karaterizzati b'żjieda ta’ minn madwar 1.5 darbiet sa 2 fir-rata ta' eliminazzjoni tad-doża orali ta’ nevirapine hekk kif waqt it-trattament jissokta minn doża waħda ta’ 200-400 mg/jum għal ġimagħtejn - erba ġimgħat. Minħabba din l-eliminazzjoni jkun hemm tnaqqis bl- istess mod fl-aħħar fażi ta' half-life ta' nevirapine fil-plażma, minn madwar 45 siegħa (doża waħda) sa madwar 25-30 siegħa wara dożi multipli ta’ 200-400 mg/kuljum.

Populazzjonijiet speċjali:

Problemi fil-kliewi: Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ġiet mqabbla f’23 pazjent li wħud kellhom indeboliment fil-kliewi ħafif (50 CLcr 80 ml/min), moderat (30 CLcr 50 ml/min) jew qawwi (CLcr 30 ml/min), jew f’pazjenti morda serjament bil-kliewi li ħtieġu dijaliżi. Tmin pazjenti kellhom kliewi normali (CLcr 80 ml/min). Indeboliment (ħafif, moderat, u qawwi) ma rriżulta fl- ebda bidla sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ nevirapine. Madankollu, pazjenti kienu morda bl-ESRD li kienu jinħtieġu dijaliżi, kellhom tnaqqis ta’ 43.5% fl-AUC ta’ nevirapine, wara perijodu ta’ ġimgħa fuq nevirapine. Kien hemm ukoll akkumulazzjoni ta' metaboliti idrossilatati ta' nevirapine fil-plażma. Dawn ir-riżultati juru li għandha tiġi supplementata t-terapija b’nevirapine permezz ta’ doża addizzjonali ta’ 200 mg Viramune wara kull trattament ta' dijaliżi, biex jagħmel tajjeb għall-iżbilanċ li jikkaġuna d- dijaliżi fir-rata ta' l-eliminazzjoni ta' nevirapine mill-ġisem. Pazjenti li għandhom rata ta’ CLcr ta' 20 ml/min m’għandhomx għalfejn jaġġustaw id-doża ta’ nevirapine.

Problemi fil-fwied: Sar studju ta’ stadju fiss li qabbel 46 pazjent ma’ fibrosi tal fwied ħafifa (n=17: Punteġġ Ishak 1-2),

moderata (n=20; Punteġġ Ishak 3-4),

jew qawwija (n=9; Punteġġ Ishak 5-6, Child-Pugh A fi 8 pti., mhux applikabbli għal punteġġ Child- Pugh 1) bħala kejl ta’ indeboliment renali.

Il-pazjenti studjati kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali li fiha Viramune 200 mg darbtejn kuljum għal ta’ lanqas 6 ġimgħat qabel ma ttieħdu l-kampjuni farmakokinetiċi, li damet sejra għal perijodu medjan ta’ 3.4 snin. F’dan l-istudju, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ nevirapine u l-ħames metaboliti ossidattivi ma nbidlitx.

Madankollu, madwar 15% ta’ dawn il-pazjenti b’fibrosi epatika kellhom konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ nevirapine ’l fuq minn 9,000 ng/ml (darbtejn l-aktar livell medju baxx). Pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jiġu sorveljati b’kawtela għal evidenza ta’ tossiċità ikkaġunata mill-prodott mediċinali.

Fi studju farmakokinetiku b’doża waħda ta’ 200 mg nevirapine fuq pazjenti b’riżultat negattiv ta’ HIV b’indeboliment epatiku ħafif u moderat (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) żieda sinifikanti fl- AUC ta’ nevirapine kienet osservata f’pazjent Child-Pugh B b’axxite li jissuġerixxi li pazjenti b’funzjoni epatika u axxite li sejrin għal agħar jistgħu jkunu f’riskju li qed jakkumulaw nevirapine fis- sistema taċ-ċirkolazzjoni. Peress li nevirapine jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess b’doża multipla, dan l-istudju waħdani jista’ ma jirriflettiex l-impatt ta’ indeboliment epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ doża multipla (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru Sesswali u persuni aktar anzjani

Fl-istudju multinazzjonali 2NN, sar sottostudju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 1077 pazjent li kien jinkludi 391 mara. Il-pazjenti nisa wrew rata ta’ eliminazzjoni ta’ nevirapine ta’ 13.8% inqas mill-irġiel. Din id-differenza mhix ikkonsidrata klinikament rilevanti. Peress li la l-piż tal-ġisem u lanqas il-Body Mass Index (BMI) ma kellhom influwenza fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni ta’ nevirapine, l-effett tal-ġens ma jistax jiġi spjegat bid-daqs tal-ġisem. Il-farmakokinetika ta' nevirapine f’adulti b'HIV-1 ma tidhirx li tinbidel bl-età (fuq medda ta’ 19-68 snin) jew razza (Suwed, Ispaniċi, jew Kawkażi). Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta rigward il-farmakokinetika ta' nevirapine nkisbet minn żewġ sorsi ewlenin: studju pedjatriku ta' 48 ġimgħa (BI 1100.1368) li sar fl-Afrika t'Isfel li kien jinvolvi 123 HIV-1 pazjenti pożittivi li huma inkonsapevoli li qed jieħdu mediċina antiretrovirali bejn l-etajiet ta' 3 xhur u 16-il sena; u analiżi konsolidata ta' ħames protokolli tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) li kellhom 495 pazjent bejn l-etajiet ta' 14-il jum u 19-il sena.

Dejta farmakokinetika fuq 33 pazjent (età mifruxa bejn 0.77 – 13.7 sena) fil-grupp ta' kampjuni intensivi wriet li r-rata ta' eliminazzjoni ta' nevirapine żdiedet meta l-età żdidet b’mod konsistenti ma’ żjieda fl-erja superfiċjali korporali. Dożi ta' nevirapine ta' 150 mg/m2 BID (wara ġimagħtejn jingħataw b'150 mg/m2 QD) rriżultaw f'medja ġeometrika jew f'konċentrazzjonijiet minimi medji ta' nevirapine ta' bejn 4-6 µg/ml (kif immirata minn dejta ta' adulti). Barraminhekk, il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nevirapine osservati kienu komparabbli fiż-żewġ metodi.

L-analiżi konsolidata ta' protokolli 245, 356, 366, 377, u 403 tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ippermettew għall-evalwazzjoni ta' pazjenti pedjatri li għandhom anqas minn 3 xhur (n=17) reklutati f'dawn l-istudji ta' PACTG. Il-konċentrazzjonijiet ta' nevirapine fil-plażma osservati kienu fi ħdan il-firxa osservata għal adulti u l-kumplament tal-popolazzjoni pedjatra, imma kienu aktar varjabbli bejn pazjenti, partikolarment fit-tieni xahar ta' età.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, ħlief dawk osservati fl-istudji kliniċi. Fi studji dwar il-kanċeroġeniċità, instab li nevirapine jikkaġuna tumuri fil- fwied tal-firien u ġrieden. Dawn ir-riżultati x'aktarx huma aktar relatati mal-fatt li nevirapine huwa sensitizzatur qawwi ta' l-enzini tal-fwied, u mhux minħabba mod t'azzjoni ġenotossika.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' eċċipjenti

Carbomer

Methyl parahydroxybenzoate (E218),

Propyl parahydroxybenzoate (E216)

Sorbitol

Sucrose

Polysorbate 80

Sodium hydroxide (għal aġġustament ta’ pH)

Ilma purifikat.

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien 6 xhur minn wara li jinfetaħ.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ high density polyethylene (HDPE) abjad b’tapp magħmul minn żewġ partijiet reżistenti biex ma jiftħuħx it-tfal (il-qoxra ta’ barra magħmula minn high density polyethylene abjad u ta’ ġewwa minn polyethylene naturali) b’inforra tal-foam magħmula minn low density polyethylene (LDPE). Kull flixkun fih 240 ml ta’ suspensjoni orali.

Siringa ċara magħmula minn polypropylene ta’ 5 ml b’siġill ta’ parti ta’ wara magħmul minn lastiku tas-silicone.

Adapter tal-flixkun siringa magħmula minn low density polyethylene ċar.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Struzzjonijiet għall-għoti:

Il-volum ta' doża meħtieġa għandu jiġi mkejjel billi tintuża s-siringa ta' forniment u l-adapter kif deskritt fl-istadji 1-5 hawn isfel. Il-volum massimu li jista' jiġi mkejjel bis-siringa ta' forniment hu ta' 5 ml u għalhekk l-istadji 3-5 għandhom jiġu ripetuti għal volumi ta' doża akbar minn 5 ml

1.Ħawwad il-flixkun bil-mod

2.Qiegħed (billi l-ewwel tagħfas, imbaghad tinvita) l-adapter ma' l-għonq miftuħ tal-flixkun

3.Waħħal is-siringa ma' l-adapter

4.Eqleb il-flixkun

5.Iġbed l-ammont ta' volum għad-doża meħtieġa

Il-flixkun jista' jinżamm issiġillat bl-għatu flessibli ta' l-adapter. Viramune suspensjoni orali għandha tintuża fi żmien xahrejn minn meta l-ewwel infetaħ il-flixkun.

Rimi:

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/055/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta’ Frar, 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Diċembru, 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 50 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 50 mg ta’ nevirapine (bħala anhydrous).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 50 mg ta' lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien

Pilloli sofor, tondi u bikonvessi, li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien. Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom dijametru ta' madwar 7 mm, huma mnaqqxa b'V5 fuq naħa waħda, u s-simbolu tal-kumpanija fuq in-naħa l-oħra. Il-pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien m'għandhiex tinqasam.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adoloxxenti u tfal ta’ tliet snin u aktar u li kapaċi jibilgħu l-pilloli (ara sezzjoni 4.2).

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien mhumiex adattati għall-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum għal pazjenti li jkunu qed jibdew nevirapine. Formulazzjonijiet oħrajn ta' nevirapine, bħal pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront jew suspensjoni orali għandhom jintużaw (ara sezzjoni 4.2).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta tintuża ma’ impedituri ta' l-enzima ta' nucleoside reverse transcriptase (NRTIs). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal li jkollhom tliet snin u aktar u adolexxenti

Jista’ jingħata dożaġġ ta’ Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ibbażat fuq il-piż jew l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) tal-pazjent.

Dożaġġ fil-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune pilloli ta' 200 mg jew Viramune 50 mg/5 ml suspensjoni orali (l-ewwel 14-il jum):

Il-pazjenti pedjatriċi kollha għandhom jibdew it-terapija b'doża ta' 150 mg/m 2 (ikkalkulata bl-użu tal- formula ta' Mosteller) jew 4 mg/kg ta' piż tal-ġisem mogħtija darba kuljum għal 14-il jum. Dan il perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx. Dan il- perjodu ta' introduzzjoni mhuwiex meħtieġ jekk il-pazjent ikun diġà fuq kura kronika b'Viramune 200 mg pilloli jew Viramune suspensjoni orali darbtejn kuljum.

Dożaġġ ta' manteniment darba kuljum b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien (wara l- perjodu ta' introduzzjoni):

Id-dożi orali rakkomandati għal pazjenti pedjatriċi bbażat fuq il-BSA tagħhom huma deskritti fit- tabella hawn taħt.

Dożaġġ pedjatriku rakkomandat skont il-BSA wara l-perjodu ta' introduzzjoni

BSA (m2)

Doża ta' Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta'

 

żmien (mg)

 

 

0.58-0.83

(2 x 100 mg jew 4 x 50 mg)

0.84-1.16

(3 x 100 mg jew 6 x 50 mg)

≥ 1.17

(1 x 400 mg)

 

 

Formula Mosteller:

BSA (m2) =

 

 

 

Tul (ċm)

x Piż (kg)

 

 

 

 

 

Id-dożi orali rakkomandati għal pazjenti pedjatriċi bbażat fuq il-piż tagħhom huma deskritti fit-tabella hawn taħt. Il-doża pedjatrika rakkomandata bbażata fuq il-piż tiddependi fuq l-età tal-pazjent, b'dożi rakkomandati differenti għal tfal minn 3 sa < 8 snin u tfal ta' 8 snin jew aktar.

Medda ta' Piż (kg ) għal

Medda ta' Piż (kg ) għal

Doża ta' Viramune pilloli li jerħu l-

pazjenti ta' < 8 snin

pazjenti ta' 8 snin

mediċina fuq tul ta' żmien (mg)

12.5-17.8

17.9 sa 31.2

(2 x 100 mg jew 4 x 50 mg)

 

 

 

 

17.9-24.9

31.3 sa 43.7

(3 x 100 mg jew 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 u iżjed

43.8 u iżjed

(1 x 400 mg)

Il-pazjenti pedjatriċi kollha għandu jkollhom il-piż jew il-BSA tagħhom iċċekkjati b'mod frekwenti biex jiġi evalwat jekk aġġustamenti fid-doża jkunux meħtieġa.

Viramune għandu jiġi kkombinat ma' mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali addizzjonali. Għal terapija mogħtija fl-istess ħin, id-doża rakkomandata mill-manifatturi għandha tiġi segwita.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħala li nqabżet fi żmien 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu d-doża li jkun qabeż malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tinqabeż u jkunu għaddew iktar minn 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Alternattivament, 100 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom 3 snin u aktar huma disponibbli għall-għoti darba kuljum wara l-perjodu ta' introduzzjoni (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta' Viramune 100 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien). Barra minn hekk, forma ta' dożaġġ ta' sospensjoni orali li terħi l- mediċina fil-pront hi disponibbli għall-etajiet kollha għall-għoti darbtejn kuljum (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Tfal li għandhom inqas minn tliet snin

Is-sigurtà u l-effikaċja Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Għal pazjenti li jkollhom inqas minn 3 snin u għall-gruppi l-oħra kollha ta’ età, forma ta’ dożaġġ ta’ sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Id-doża totali ta’ kuljum fi kwalunkwe ħin matul il-kura m’għandhiex taqbeż 400 mg għal kwalunkwe pazjent. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir dwar il-ħtieġa li jieħdu Viramune kuljum skont ir- riċetta.

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta' 14-il jum m'għandhomx jibdew il-kura b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta' dożaġġ ta' perjodu ta’ introduzzjoni għal Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum m'għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta' żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta' nuqqas ta' espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b'nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta' dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta' ġimagħtejn ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b'Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Pazjenti adulti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 addizzjonali ta' nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b'CLcr 20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2. F'pazjenti pedjatriċi b'disfunzjoni renali li qegħdin fuq id- dijalisi, hu rakkomandat li wara kull kura bid-dijalisi, il-pazjenti jirċievu doża addizzjonali ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li tirrappreżenta 50% tad-doża rakkomandata ta' kuljum ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, li ser jgħinu biex jikkumpensaw l-effetti tad-dijalisi fuq it-tneħħija ta' nevirapine. Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b'disfunzjoni tal-kliewi u Viramune li jerħi l- mediċina fil-pront għandhom jintużaw.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied u Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għandu jintuża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom jittieħdu ma' likwidu, u m'għandhomx jinqasmu jew jintmagħdu.Viramune jista' jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C), jew ’l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’ < 5 ULN

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (are sezzjoni 4.4)

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1). Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' terapija b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied. L-ogħla riskju ta’ reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4 (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) il-bidu tat-terapija b’nevirapine huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil- plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ ≥ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f'pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil- plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250 ċellula/mm3 jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet ta’ sindromu Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet,

leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindrome Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta Viramune jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil-frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindromu Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ Viramune.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda: dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil minn meta jiżvillupaw l-ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li m'għandhomx jibdew Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm kwalunkwe raxx li jkun seħħ fil-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront ikun fieq.Il-programm b’doża ta’ darba kuljum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn tal-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità tal-fwied li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ

mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it- trattament kollu.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija antiretrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens femminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. F’analiżi retrospettiva ta’ studji kliniċi miġbura flimkien b’Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, in-nisa kellhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati ma raxx (5.8% kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine kienu f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Fil-biċċa l-kbira tagħhom, pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ tiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3). Din iż-żieda fir riskju ta’ tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil-plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT asintomatiku mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' riżultati ta’ testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3et xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suġġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Għal pazjenti li diġà jkunu fuq kors ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum li jaqilbu għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum, m'hemmx bżonn ta' tibdil fl- iskeda ta' monitoraġġ tagħhom.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu sorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromażli jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' referenza u l- pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew sinjali oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu li ma jaħdimx tajjeb, jista’ jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ, fil-kors tad-doża inizjali ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront darba kuljum għal 14-il jum segwit minn Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil-frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied terġa’ tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, remettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil- funzjoni tal-fwied (minbarra fir-riżultat tal-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija antiretrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl-istess waqt tkun qed tingħata terapija antivirali kontra l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l- informazzjoni rilevanti ta’ dawn mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija antiretrovirali kkombinata. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV-li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il- pazjenti jistgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDLkolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDLkolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja: F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija antiretrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

M’hemm l-ebda dejta dwar l-interkambjabbiltà ta’ Viramune 100 mg jew 50 mg pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta’ żmien meta mqabbla mal-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ta’ 400 mg u għalhekk, la l-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ta’ 50 mg u lanqas dawk ta’ 100 mg m’għandhom jittieħdu mill-adulti.

Lactose: Il-pilloli Viramune li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fihom 400 mg ta' lactose għal kull doża massima rakkomandata ta’ kuljum.

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose e.g. gallatosemija, id- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi bl-assorbiment ta’ glukożju-galactose m’għandux jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Xi pazjenti rrappurtaw l-okkorrenza ta’ biċċiet ta’ materjal fl-ippurgar li jistgħu jixbhu lil pilloli intatti. Ibbażat fuq id-dejta disponibbli s’issa, dan ma ntweriex li jaffettwa r-rispons terapewtiku. Jekk il-pazjenti jirrappurtaw avveniment bħal dan, għandha tinkiseb assigurazzjoni dwar in-nuqqas ta’ impatt fuq ir-rispons terapewtiku.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Id-dejta li ġejja ġiet iġġenerata billi ntużaw Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, iżda hu mistenni li d-dejta tapplika għall-forom kollha ta’ dożaġġ.

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND = MhuxStabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

Prodotti mediċinali

 

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward l-

skont il-qasam

 

 

għoti fl-istess ħin

terapewtiku

 

 

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

ANTIRETROVIRALI

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

 

Didanosine AUC 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine u Viramune jistgħu

100-150 mg BID

 

Didanosine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

Didanosine Cmax 0.98 (0.79-1.21)

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Emtricitabine

 

Emtricitabine mhuwiex inibitur ta’

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

enzimi umani ta’ CYP 450.

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

 

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Abacavir

 

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem,

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

abacavir ma inibixxiex isoformi ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

ċitokrom P450.

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Lamivudine

 

Ma dehru l-ebda bidliet fit-tneħħija

Lamivudine u Viramune jistgħu

150 mg BID

 

apparenti għal lamivudine u għall-

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

volum tad-distribuzzjoni, li

aġġustamenti fid-doża.

 

 

jissuġġerixxi li m’hemmx effett ta’

 

 

 

induzzjoni ta’ nevirapine fuq it-

 

 

 

tneħħija ta’ lamivudine.

 

 

 

 

 

Stavudine:

Stavudine AUC 0.96 (0.89-1.03)

Stavudine u Viramune jistgħu

30/40 mg BID

Stavudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Stavudine Cmax 0.94 (0.86-1.03)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: meta tqabbel ma’

 

 

kontrolli storiċi, il-livelli dehru li ma

 

 

tbiddlux.

 

 

 

 

Tenofovir

Il-livelli ta’ tenofovir fil-plażma

Tenofovir u Viramune jistgħu

300 mg QD

baqgħu l-istess meta ngħataw

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

flimkien ma’ nevirapine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Il-livelli ta’ nevirapine fil-plażma ma

 

 

nbiddlux bl-għoti fl-istess ħin ma’

 

 

tenofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine AUC 0.72 (0.60-0.96)

Zidovudine u Viramune jistgħu

100-200 mg TID

Zidovudine Cmin ND

jintużaw mingħajr l-ebda

 

Zidovudine Cmax 0.70 (0.49-1.04)

aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine: Zidovudine ma kellux

Granuloċitopenija komunement hi

 

effett fuq il farmakokinetiċi tiegħu

assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk,

 

 

pazjenti li jirċievu nevirapine u

 

 

zidovudine fl-istess ħin u b'mod

 

 

speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti

 

 

li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine

 

 

jew pazjenti b'riżerva batuta ta'

 

 

mudullun, b'mod partikulari dawk

 

 

b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom

 

 

żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija.

 

 

F'dawn il-pazjenti, il-parametri

 

 

ematoloġiċi għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati b’attenzjoni.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0.72 (0.66-0.86)

Mhux rakkomandat li efavirenz u

600 mg QD

Efavirenz Cmin 0.68 (0.65-0.81)

Viramune, jingħataw flimkien (ara

 

Efavirenz Cmax 0.88 (0.77-1.01)

sezzjoni 4.4), minħabba tossiċità

 

 

addittiva u ebda siwi f’termini tal

 

 

effikaċja ta’ ebda mill-NNRTI

 

 

waħedhom (għar-riżultati tal-istudju

 

 

2NN, ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

Delavirdine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

Etravirine

L-użu fl-istess ħin ta’ etravirine ma’

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

nevirapine jista’ jikkawża tnaqqis

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

sinifikanti tal-konċentrazzjonijiet fil-

sezzjoni 4.4).

 

plażma ta’ etravirine u t-telf tal-effett

 

 

terapewtiku ta’ etravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

PIs

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

 

Mhux rakkomandat li

300/100 mg QD

Atazanavir/r AUC 0.58 (0.48-0.71)

 

atazanavir/ritonavir jingħataw

400/100 mg QD

Atazanavir/r Cmin 0.28 (0.20-0.40)

 

flimkien ma’ Viramune (ara sezzjoni

 

Atazanavir/r Cmax 0.72 (0.60-0.86)

 

4.4).

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

 

Atazanavir/r AUC 0.81 (0.65-1.02)

 

 

 

Atazanavir/r Cmin 0.41 (0.27-0.60)

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 1.02 (0.85–

 

 

 

1.24)

 

 

 

(meta mqabbel ma’ 300/100mg

 

 

 

mingħajr nevirapine)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.25 (1.17-1.34)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.32 (1.22–1.43)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.17 (1.09-1.25)

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1.24 (0.97-1.57)

 

Darunavir u Viramune jistgħu

400/100 mg BID

Darunavir Cmin 1.02 (0.79-1.32)

 

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Darunavir Cmax 1.40 (1.14-1.73)

 

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine AUC 1.27 (1.12-1.44)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.47 (1.20-1.82)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.18 (1.02-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0.67 (0.55-0.80)

 

Mhux rakkomandat li fosamprenavir

1400 mg BID

Amprenavir Cmin 0.65 (0.49-0.85)

 

jingħata flimkien ma’ Viramune jekk

 

Amprenavir Cmax 0.75 (0.63-0.89)

 

fosamprenavir ma jingħatax flimkien

 

Nevirapine AUC 1.29 (1.19-1.40)

 

ma’ ritonavir (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.34 (1.21-1.49)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.25 (1.14-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir/

Amprenavir AUC 0.89 (0.77-

 

Fosamprenavir/ritonavir u Viramune

ritonavir 700/100 mg

1.03)

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

BID

Amprenavir Cmin 0.81 (0.69-0.96)

 

l-ebda aġġustamenti fid-doża

 

Amprenavir Cmax 0.97 (0.85-1.10)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.14 (1.05-1.24)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.22 (1.10-1.35)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.13 (1.03-1.24)

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti adulti:

Żieda fid-doża ta’ lopinavir/ritonavir

(kapsuli) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0.73 (0.53-0.98)

għal 533/133 mg (4 kapsuli) jew

BID

Lopinavir Cmin 0.54 (0.28-0.74)

500/125 mg (5 pilloli b’100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0.81 (0.62-0.95)

kull darba) darbtejn kuljum mal-ikel

 

 

hi rakkomandata flimkien ma’

 

 

Viramune. L-aġġustament fid-doża

 

 

ta’ Viramune mhux meħtieġ meta

 

 

jingħata flimkien ma’ lopinavir.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti pedjatriċi:

Għal tfal, għandu jiġi kkunsidrat li d

(soluzzjoni orali)

Lopinavir AUC 0.78 (0.56-1.09)

doża ta’ lopinavir/ritonavir tiżdied

300/75 mg/m2 BID

Lopinavir Cmin 0.45 (0.25-0.82)

għal 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum

 

Lopinavir Cmax 0.86 (0.64-1.16)

mal-ikel meta tingħata flimkien ma’

 

 

Viramune, partikolarment f’pazjenti

 

 

li huma suspettati li għandhom

 

 

suxxettibilità mnaqqsa għal

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0.92 (0.79-1.07)

Ritonavir u Viramune jistgħu

600 mg BID

Ritonavir Cmin 0.93 (0.76-1.14)

jingħataw flimkien mingħajr

 

Ritonavir Cmax 0.93 (0.78-1.07)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: L-għoti flimkien ma

 

 

ritonavir ma jwassal għal ebda bidla

 

 

klinikament rilevanti fil-livelli ta’

 

 

nevirapine fil-plażma.

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

Id-dejta limitata disponibbli

Saquinavir/ritonavir u Viramune

 

b’kapsula ta’ ġell artab ta’ saquinavir

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

imsaħħaħ b’ritonavir ma tindika l-

aġġustamenti fid-doża.

 

ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn saquinavir imsaħħaħ

 

 

b’ritonavir u nevirapine

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Ma sar ebda studju dwar l-

Tipranavir u Viramunejistgħu

500/200 mg BID

interazzjoni ta’ din il-mediċina meta

jingħataw flimkien mingħajr

 

tingħata mal-oħra.

aġġustamenti fid-doża.

 

It-dejta limitata disponibbli minn

 

 

studju ta’ fażi IIa f’pazjenti infettati

 

 

bl-HIV wera tnaqqis mhux

 

 

klinikament sinifikanti ta’ 20% fis-

 

 

Cmin ta’ TPV.

 

 

 

 

IMPEDITURI TAD-DĦUL

 

Enfuvirtide

Minħabba l-passaġġ metaboliku

Enfuvirtide u Viramune jistgħu

 

mhux mistenni li jkun

jingħataw flimkien mingħajr

 

interazzjonijiet farmakokinetiċi

aġġustamenti fid-doża.

 

klinikament sinifikanti bejn

 

 

enfuvirtide u nevirapine.

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc AUC 1.01 (0.6 -1.55)

Maraviroc u Viramune jistgħu

300 mg QD

Maraviroc Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr

 

Maraviroc Cmax 1.54 (0.94-2.52)

aġġustamenti fid-doża.

 

meta mqabbla ma’ kontrolli storiċi

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ nevirapine

 

 

ma tkejlux u mhux mistenni li jkun

 

 

hemm xi effett.

 

 

 

 

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE

 

Elvitegravir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma’

cobicistat

Cobicistat, inibitur ta’ ċitokrom

elvitegravir flimkien ma’ cobicistat

 

P450 3A, jinibixxi b’mod sinifikanti

mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni

 

l-enzimi tal-fwied, kif ukoll passaġġi

4.4).

 

metaboliċi oħrajn. Għalhekk, l-għoti

 

 

flimkien x’aktarx li se jirriżulta

 

 

f’livelli mibdula ta’ cobicistat u

 

 

Viramune fil-plażma.

 

 

 

 

Raltegravir

L-ebda dejta klinika mhi disponibbli.

Raltegravir u Viramune jistgħu

400 mg BID

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

raltegravir mhux mistenni li jkun

aġġustamenti fid doża.

 

hemm interazzjonijiet.

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin AUC 0.69 (0.62-

L-espożizzjoni ta’ clarithromycin

500 mg BID

0.76)

tnaqqset b’mod sinifikanti, l

 

Clarithromycin Cmin 0.44 (0.30-

espożizzjoni għal metabolit 14-OH

 

0.64)

żdiedet. Peress li l-metabolit attiv ta’

 

Clarithromycin Cmax 0.77 (0.69-

clarithromycin għandu attività

 

0.86)

mnaqqsa kontra l-kumpless

 

 

intraċellulari ta’ Mycobacterium

 

 

avium l-attività globali kontra l

 

Metabolit 14-OH clarithromycin

patoġenu tista’ tinbidel. Alternattivi

 

AUC 1.42 (1.16-1.73)

għal clarithromycin, bħal

 

Metabolit 14-OH clarithromycin Cmin

azithromycin għandhom jiġu

 

0 (0.68-1.49)

kkunsidrati. Monitoraġġ mill-qrib

 

Metabolit 14-OH clarithromycin

għal abnormalitajiet tal-fwied hu

 

Cmax 1.47 (1.21-1.80)

rakkomandat.

 

Nevirapine AUC 1.26

 

 

Nevirapine Cmin 1.28

 

 

Nevirapine Cmax 1.24

 

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1.17 (0.98-1.40)

Ma deher l-ebda effett sinifikanti fil-

150 jew 300 mg QD

Rifabutin Cmin 1.07 (0.84-1.37)

parametri PK medji ta’ rifabutin u

 

Rifabutin Cmax 1.28 (1.09-1.51)

Viramune. Rifabutin u Viramune

 

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

l-ebda aġġustamenti fid-doża.

 

AUC 1.24 (0.84-1.84)

Madankollu, minħabba l-varjabilità

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

għolja bejn pazjent u ieħor, xi

 

Cmin 1.22 (0.86-1.74)

pazjenti jistgħu jħossu żidiet kbar fl-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

espożizzjoni għal rifabutin u jistgħu

 

Cmax 1.29 (0.98-1.68)

jkunu f’riskju ogħla għal tossiċità

 

 

minn rifabutin. Għalhekk għandha

 

Ġie rrappurtat li kien hemm żjeda

tintuża l-kawtela meta dan jingħata

 

mhix klinikament rilevanti fit-

ma’ mediċina oħra.

 

tneħħija apparenti ta’ nevirapine

 

 

(b’9%) meta mqabbel ma’ dejta

 

 

storika

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1.11 (0.96-1.28)

Mhux rakkomandat li rifampicin

600 mg QD

Rifampicin Cmin ND

jingħata flimkien ma’ Viramune (are

 

Rifampicin Cmax 1.06 (0.91-1.22)

sezzjoni 4.4). Tobba li jeħtieġu

 

Nevirapine AUC 0.42

jittrattaw pazjenti ko-infettati bit-

 

tuberkolożi u li qed jużaw kors

 

Nevirapine Cmin 0.32

maħsub li fih Viramune jistgħu

 

Nevirapine Cmax 0.50

jikkunsidraw li jagħtu rifabutin fl-

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

istess ħin minfloku.

 

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

Fluconazole

Fluconazole AUC 0.94 (0.88-

Għandha tintuża l-kawtela jekk il-

200 mg QD

1.01)

prodotti mediċinali jingħataw

 

Fluconazole Cmin 0.93 (0.86-1.01)

flimkien u l-pazjenti għandhom jiġu

 

Fluconazole Cmax 0.92 (0.85-0.99)

mmonitorjati mill-qrib minħabba r-

 

 

riskju ta’ żieda fl-espożizzjoni għal

 

Espożizzjoni għal Nevirapine:

Viramune.

 

100% meta mqabbel ma’ tagħrif

 

 

storiku meta nevirapine ngħata

 

 

waħdu.

 

 

 

 

Itraconazole

Itraconazole AUC 0.39

Aġġustament biex tingħata doża

200 mg QD

Itraconazole Cmin 0.13

ogħla ta’ itraconazole għandu jiġi

 

Itraconazole Cmax 0.62

kkunsidrat meta ż-żewġ sustanzi

 

Nevirapine: ma kienx hemm

jingħataw flimkien.

 

 

 

differenza sinifikanti fil-parametri

 

 

farmakokinetiċi ta’ nevirapine.

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole AUC 0.28 (0.20-

Mhux rakkomandat li ketoconazole u

400 mg QD

0.40)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Ketoconazole Cmin ND

sezzjoni 4.4).

 

Ketoconazole Cmax 0.56 (0.42-

 

 

0.73)

 

 

Livelli ta’ nevirapine fil-plażma:

 

 

1.15-1.28 meta mqabbla ma’

 

 

kontrolli storiċi.

 

 

 

 

ANTIVIRALI GĦAL EPATITE B U Ċ KRONIKA

Adefovir

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Adefovir u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn adefovir (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi

 

 

kliniċi, u tnaqqis fl-effikaċja

 

 

mhuwiex mistenni. Adefovir ma

 

 

influwenzax kwalunkwe mill-

 

 

isoformi komuni ta’ CYP magħrufa

 

 

li huma involuti fil-metaboliżmu tal-

 

 

mediċina tal-bniedem u jiġi eliminat

 

 

mill-kliewi. L-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir jiġi metabolizzat

Mhuwiex rakkomandat li tagħti

 

parzjalment minn CYP3A4/5. L-

flimkien boceprevir u Viramune (ara

 

għoti ta’ boceprevir flimkien ma’

sezzjoni 4.4).

 

mediċini li jinduċu jew jinibixxu

 

 

CYP3A4/5 jista’ jżid jew inaqqas l-

 

 

esponiment. L-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

boceprevir tnaqqsu meta ngħataw

 

 

ma’ NNRTI b’passaġġ metaboliku

 

 

simili bħal nevirapine. Ir-riżultat

 

 

kliniku ta’ dan it-tnaqqis osservat

 

 

tal-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ boceprevir

 

 

ma ġiex evalwat direttament.

 

 

 

 

Entecavir

Entecavir mhuwiex subtrat, induttur

Entecavir u Viramune jistgħu

 

jew inibitur tal-enzimi ta’ ċitokrom

jingħataw flimkien mingħajr

 

P450 (CYP450). Minħabba l-

aġġustamenti fid-doża.

 

passaġġ metaboliku ta’ entecavir, l-

 

 

ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Interferons (pegylated

Interferons m’għandhom l-ebda

Interferons u Viramune jistgħu

interferons alfa 2a u

effett magħruf fuq CYP 3A4 jew

jingħataw flimkien mingħajr

alfa 2b)

2B6. L-ebda interazzjoni

aġġustamenti fid-doża.

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Ribavirin

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Ribavirin u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn ribavirin (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi

 

 

kliniċi, u tnaqqis fl-effikaċja

 

 

mhuwiex mistenni. Ribavirin ma

 

 

jinibixxix l-enzimi ta’ ċitokrom

 

 

P450, u m’hemm l-ebda evidenza

 

 

minn studji dwar it-tossiċità li

 

 

ribavirin jinduċi l-enzimi tal-fwied.

 

 

L-ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir jiġi metabolizzat fil-fwied

Għandu jkun hemm kawtela meta

 

minn CYP3A u hu subtrat ta’ P-

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

glikoproteina. Enzimi oħrajn jistgħu

nevirapine.

 

jkunu involuti fil-metaboliżmu. L-

Jekk jingħata flimkien ma’

 

għoti flimkien ta’ telaprevir u

Viramune, aġġustament fid-doża ta’

 

prodotti mediċinali li jinduċu

telaprevir għandu jiġi kkunsidrat.

 

CYP3A u/jew P-gp jista’ jnaqqas il-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ telaprevir fil-

 

 

plażma. Ma sar l-ebda studju dwar

 

 

interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

 

 

ta’ telaprevir ma’ nevirapine,

 

 

madankollu, studji dwar interazzjoni

 

 

ta’ telaprevir ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine

 

 

wera livelli mnaqqsa tat-tnejn li

 

 

huma. Riżultati ta’ studji DDI ta’

 

 

telaprevir ma’ efavirenz jindikaw li

 

 

għandu jkun hemm kawtela meta

 

 

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

 

indutturi ta’ P450.

 

 

 

 

Telbivudine

Telbivudine mhuwiex substrat,

Telbivudine u Viramune jistgħu

 

induttur jew inibitur tas-sistema ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYP450).

aġġustamenti fid-doża.

 

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

 

 

telbivudine, l-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

ANTAĊIDI

 

 

Cimetidine

ma deher l-ebda effett sinifikanti fil-

Cimetidine u Viramune jistgħu

 

parametri PK ta’ cimetidine.

jingħataw flimkien mingħajr

 

Nevirapine Cmin 1.07

aġġustamenti fid-doża.

 

 

ANTITROMBOTIĊI

Warfarin

L-interazzjoni bejn nevirapine u l-

Monitoraġġ mill-qrib tal-livelli ta’

 

aġent antitrombotiku warfarin hi

antikoagulazzjoni hu meħtieġ.

 

kumplessa, bil-potenzjal kemm ta’

 

 

żidiet kif ukoll ta’ tnaqqis fil-ħin tal-

 

 

koagulazzjoni meta jintużaw

 

 

flimkien.

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma

medroxyprogesterone

DMPA Cmin

bidilx l-effetti tat-trażżin tal-

acetate (DMPA)

DMPA Cmax

ovulazzjoni ta’ DMPA. DMPA u

150 mg kull 3 xhur

Nevirapine AUC 1.20

Viramune jistgħu jittieħdu fkimkien

 

mingħajr aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmax 1.20

 

 

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

EE AUC 0.80 (0.67 - 0.97)

Kontraċettivi ormonali li jittieħdu

0.035 mg

EE Cmin ND

mill-ħalq m’għandhomx jintużaw

 

EE Cmax 0.94 (0.79 - 1.12)

bħala l-metodu ewlieni ta’

 

 

kontraċezzjoni f’nisa li qed jieħdu

Norethindrone (NET)

NET AUC 0.81 (0.70 - 0.93)

Viramune (are sezzjoni 4.4). Dożi

1.0 mg QD

NET Cmin ND

xierqa għal kontraċettivi ormonali (li

 

NET Cmax 0.84 (0.73 - 0.97)

jittieħdu mill-ħalq jew forom oħra ta’

 

 

applikazzjoni) li mhumiex DMPA li

 

 

jittieħdu flimkien ma’ Viramune ma

 

 

kinux stabbiliti fir-rigward tas-sigurtà

 

 

u l-effikaċja.

 

 

 

ANALĠESIĊI/OPJOJDI

 

Dożi Individwali ta’

Methadone AUC 0.40 (0.31 -

Pazjenti li jkunu fuq il-methadone li

Methadone lil

0.51)

jibdew it-terapija b'Viramune

Pazjenti

Methadone Cmin ND

għandhom jiġu mmonitorjati għal

 

Methadone Cmax 0.58 (0.50 - 0.67)

evidenza ta’ tiżmim, u d-doża tal-

 

 

methadone għandha tiġi aġġustata kif

 

 

suppost.

 

 

 

PRODOTTI MINN ĦXEJJEX

 

St. John's Wort

Il-livelli ta’ nevirapine fis-serum

Taħlitiet bi ħxejjex li fihom St.

 

jistgħu jitnaqqsu bl-użu fl-istess ħin

John‘s Wort u Viramune

 

tal-preparazzjoni ta’ St. John's Wort

m’għandhomx jingħataw flimkien

 

St. John's Wort (Hypericum

(ara sezzjoni 4.3). Jekk pazjent diġà

 

perforatum). Dan minħabba l-

jkun qed jieħu St. John‘s Wort

 

induzzjoni minn enżimi tal-

iċċekkja l-livell ta’ nevirapine u jekk

 

metaboliżmu tal-prodott mediċinali

possibbli l-livelli virali u waqqaf St.

 

u/jew proteini tat-transport minn St.

John‘s Wort. Il-livelli ta’ nevirapine

 

John’s Wort.

jistgħu jiżdiedu malli jitwaqqaf St.

 

 

John‘s Wort. Id-doża ta’ Viramune

 

 

jista’ jkollha tiġi aġġustata. L-effett

 

 

induttiv jista’ jippersisti għal mill-

 

 

inqas ġimagħtejn wara l-waqfien tal-

 

 

kura b’St. John‘s Wort.

Tagħrif ieħor:

Metaboliti ta’ nevirapine: Studju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem indika li l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine ma kinux affettwati bil-preżenza ta’ dapsone, rifabutin, rifampicin, u trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole u erythromycin impedixxew b’mod sinifikanti l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal /Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx jużaw kontraċettivi bħala l-uniku metodu ta’ kontraċezzjoni, għax nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjonijiet 4.4 & 4.5).

Tqala

Bħalissa, it-tagħrif disponibbli għal nisa tqal juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid. Sal-lum, l-ebda tagħrif epidemjoloġiku ieħor mhu disponibbli. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi waqt studji li saru fuq firien u fniek tqal (ara sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda studju ta’ min joqgħod fuqu u b’kontrolli tajbin fuq nisa tqal. Nevirapine għandu jiġi preskritt b’kawtela lin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.4). Peress li l-epatotossiċità hija aktar frekwenti f’nisa li għandhom l-għadd taċ-ċelluli CD4 ogħla minn 250 ċellula/mm3 b’HIV-1 RNA li seta’ jiġi osservat fil-plażma (50 kopja/ml), dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkunsidrati f’deċiżjoni terapewtika (ara sezzjoni 4.4). M’hemmx biżżejjed evidenza biex jiġi ssostanzjat li l- assenza ta’ żieda fir-riskju ta’ tossiċità li kienet osservata f’nisa kkurati fil-passat li jkunu qed jibdew kura b’nevirapine b’ammont virali li ma jkunx jistax jiġi osservat (inqas minn 50 kopja/ml ta’ HIV-1 fil-plażma) u għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ iżjed minn 250 ċellula/mm3 japplika wkoll għal nisa tqal. L- istudji kollha li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li kienu jindirizzaw din it-tema, speċifikament eskludew lil nisa tqal, kien hemm nuqqas ta’ rappreżentazzjoni ta’ nisa tqal fi studji dwar koorti kif ukoll f’meta-analiżijiet.

Treddigħ

Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Huwa rakkomandat li ommijiet infettati b'HIV ma jreddgħux lill-uliedhom biex jevitaw ir-riskju li jgħaddu l-HIV wara t-twelid u li l-ommijiet għandhom jieqfu jreddgħu jekk ikunu qed jieħdu nevirapine.

Fertilità

Fi studji dwar tossikoloġija riproduttiva, kienet osservata evidenza ta' indeboliment fil-fertilità fil- firien.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

M’hemm l-ebda studji speċifiċi dwar il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista' jkollhom reazzjonijiet avversi bħal għeja waqt il-kura b'nevirapine. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq karozza jew tħaddem xi makkinarju. Jekk il-pazjenti jkollhom l-għeja, għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew it- tħaddim ta’ makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rapportati ta’ spiss waqt il-provi kliniċi kollha li saru bit-terapija ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien fil-kura ta’ pazjenti li qatt ma jkunu ġew ikkurati fil- passat (li jinkludi l-perjodu ta’ introduzzjoni għall-pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront) fi studju kliniku 1100.1486 (VERxVE) kienu raxx, nawseja, testijiet abnormali tal-funzjonament tal-fwied, uġigħ ta’

ras, għeja, epatite, uġigħ addominali, dijarea u deni. M'hemm l-ebda reazzjonijiet avversi tal-mediċina ġodda għal Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li ma ġewx identifikati fil-passat għall- Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront u suspensjoni orali.

L-esperjenza ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ta' nevirapine wriet li l-aktar effetti mhux mixtieqa serji huma: is sindromu ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika epidermali, epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied, u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi li huma kkaratterizzati b’raxx u sintomi avversi fil-ġisem bħad deni, artalaġja, uġigħ fil-muskoli, u limfodenopatija, kif ukoll problemi vixxerali bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u disfunzjoni renali. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li setgħu seħħew minħabba t-teħid ta' Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew irrappurtati. Il-frekwenzi mogħtija hawn taħt huma stmati fuq rati ta’ inċidenza kruda ta’ reazzjonijiet avversi osservati fil-gruppi li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront (perjodu ta’ introduzzjoni, Tabella 1) u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien (fażi b’għażla każwali/fażi ta’ manteniment, Tabella 2) ta’ studju kliniku 1100.1486 b'1,068 pazjent esposti għal Viramune fuq bażi ta' tenofovir/emtricitabine.

Il-frekwenza hija mfissra permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari (<1/10,000)

Tabella 1: Perjodu ta’ introduzzjoni b’Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni

granuloċitopenija

Rari

anemija

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, anġjoedema, urtikarja), reazzjoni kkawżata mill-mediċina b’eosinofilja u sintomi sistemiċi, reazzjoni anafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

uġigħ addominali, nawseja, dijarea

Mhux komuni

rimettar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni

suffejra, epatite fulminanti (li tista' tkun fatali)

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa u ta' periklu għall-ħajja) (0.09%)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

raxx (6.7%)

Mhux komuni

Sindromu ta' Stevens-Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali)

 

(0.2%), anġjoedema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Common

għeja, deni

Investigazzjonijiet

Mhux komuni test tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase; żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma- glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija), tnaqqis tal- phosphorus fid-demm, żieda fil-pressjoni tad-demm

Tabella 2: Fażi ta’ manteniment ta’ Viramune jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni anemija, granuloċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, anġjoedima urtikarja), reazzjoni tal-mediċina b'eosinofilija u sintomi sistemiċi, reazzjoni anafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

uġigħ addominali, nawseja, rimettar, dijarea

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa ta' periklu għall-ħajja) (1.6%)

Mhux komuni

suffejra, epatite fulminanti (li tista' tkun fatali)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

raxx (5.7%)

Mhux komuni

Sindrome ta' Stevens-Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista' tkun fatali)

 

(0.6%), anġjodema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

għeja

Mhux komuni

deni

Investigazzjonijiet

Komunitest tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase; żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma- glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija), tnaqqis tal- phosphorus fid-demm, żieda fil-pressjoni tad-demm

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew identifikati fi studji oħrajn dwar nevirapine jew permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq iżda ma ġewx osservati fl-istudju kliniku kkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Billi granuloċitopenija, reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistematiċi, reazzjoni anafilattika, suffejra, epatite fulminanti (li tista’ tkun fatali), urtikarja, tnaqqis tal-phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm fil-perjodu ta’ introduzzjoni b’Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront ma ġewx osservati fi studju 1100.1486, il- kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata minn kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront fil-perjodu ta’ introduzzjoni tal-istudju kliniku kkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n= 1,068).

Għaldaqstant, billi anemija, granuloċitopenija, reazzjoni anafilattika, suffejra, Sindromu ta’ Stevens- Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali), anġjoedema, tnaqqis fil-livell ta’ phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm matul il-fażi ta’ manteniment b’Viramune pilloli

li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ma ġewx osservati fi studju 1100.1486, il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata minn kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront fil-fażi ta’ manteniment tal-istudju kliniku ikkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n= 505).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversili ġejjin ġew rapportati wkoll meta nevirapine intuża: flimkien ma' sustanzi anti-retrovirali oħra: pankreatite, newropatija periferika u tromboċitopenija. Dawn ir-reazzjonijiet avversi huma komunament assoċjati ma’ mediċini anti-retrovirali oħrajn u jista' jkun li jseħħu meta nevirapine jiġi użat flimkien ma' mediċini oħra; madankollu huwa x'aktarx improbabbli li dawn il- każijiet iseħħu minħabba trattament b' reazzjonijiet avversi iseħħu minħabba trattament b'nevirapine. Sindromi ta' falliment epatiku u renali ġew rapportati rarament b’terapija ta’ kombinazzjoni.

F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tinbeda t-terapija antiretrovirali kombinata (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta' osteonekrosi ġew irrapportati, partikolarment f'pazjenti li ġeneralment għandhom predispożizzjonijiet magħrufa, mard ta' l-HIV avvanzat jew huma esposti fuq tul taż-żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-frekwenza ta' dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Il-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

L-aktar tossiċità klinika komuni ta’ nevirapine hija raxx. Ir-raxxijiet huma normalment minn ħfief sa moderati, li jikkonsistu minn infafet kutaneji eritematiċi makulopapulari bi jew bla prurite, u li ssibhom fit-tronk, il-wiċċ, jew fl-estremitajiet tal-ġisem. Sensittività eċċessiva (li tinkludi eazzjoni anafilattika, anġjoedema u urtikarja) ġiet irrappurtata. Ir-raxxijiet jiżviluppaw waħedhom, jew ma’ reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi fejn ikun hemm diversi sintomi mal- ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ ta' muskoli, u limfadenopatija, kif ukoll problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u problemi fil-kliewi.

Kien hemm pazjenti li ġew trattati b’nevirapine, u kellhom reazzjonijiet tal-ġilda qawwija jew li jistgħu jkunu ta' periklu għal ħajja, inklużi s-sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN). Ġew rapportati wkoll każijiet fatali ta’ SJS, TEN u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi. Fil-biċċa l-kbira, ir-raxxijiet qawwija ġraw wara l-ewwel 6 ġimgħat ta' trattament b'xi wħud mill-pazjenti kellhom bżonn jinżammu l-isptar waqt li pazjent wieħed kellu bżonn kirurġija (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju 1100.1486 (VERxVE) pazjenti li qatt ma rċivew kura antiretrovirali fil-passat, irċivew doża ta’ introduzzjoni ta’ Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum (n=1,068), u mbagħad intgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum. Il- pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Dejta dwar is-sigurtà kienet tinkludi l-viżti kollha tal-pazjenti sal-punt ta’ żmien meta l-aħħar pazjent temm 144 ġimgħa tal-prova. Din tinkludi wkoll id-dejta tas-sigurtà għall-viżti tal-pazjenti fl-estensjoni open label ta’ wara ġimgħa 144 (li fiha pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura li temmew il-fażi blinded ta’ 144 ġimgħa setgħu jidħlu). Raxx sever jew ta' theddida għall-ħajja li kien ikkunsidrat bħala relatat mal-kura b'nevirapine seħħ f'1.1% tal-pazjenti matul il-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront. Seħħ raxx sever f'1.4% u 0.2% tal-gruppi li kienu jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien rispettivament matul il-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Ma ġew irrappurati l-ebda avvenimenti ta’ raxx ta’ periklu għall-ħajja (Grad 4) li kienu

kkunsidrati li kienu relatati ma’ Viramune matul il-fażi ta’ dan l-istudju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Sitt każijiet tas-Sindrome ta' Stevens-Johnson ġew irrappurtati fl-istudju; kollha ħlief wieħed seħħew fl-ewwel 30 jum tal-kura b'nevirapine.

Fi studju 1100.1526 (TRANxITION), pazjenti fuq kura b'Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil- pront darbtejn kuljum għal mill-inqas 18-il ġimgħa, intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum (n=295) jew jibqgħu fuq il-kura tagħhom b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront (n=148). F’dan l-istudju, l-ebda raxx ta’ Grad 3 jew 4 ma ġie osservat fl-ebda wieħed mill-gruppi tal-kura.

Il-fwied u s-sistema bilarja tal-marrara

L-aktar abnormalitajiet komuni li jirriżultaw minn testijiet tal-laboratorju huma żjidiet fil-fatturi mkejla permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs), li jinkludu ALAT, ASAT, GGT, bilirubin totali u alkaline phosphatase. Iż-żjieda fil-GGT mingħajr sintomi oħrajn, hija l-aktar komuni. Ġew irrapportati każijiet ta’ suffejra. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li użaw nevirapine u qabadhom epatite (qawwija u ta' periklu għal ħajja minħabba tossiċità għal fwied; kif ukoll epatite fulminanti fatali). L-aħjar previżjoni ta’ problema serja tal-fwied kienet meta jkun hemm il-linja ta' riferiment bażi elevata fir-riżultati ta' testijiet tal-funzjoni tal-fwied. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju 1100.1486 (VERxVE), pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, irċivew doża ta' introduzzjoni ta' Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum u mbagħad intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Il-pazjenti kienu rreġistrati b'għadd CD4 ta' <250 ċelluli/mm 3 għan-nisa u <400 ċelluli/mm 3 għall-irġiel. Dejta dwar sintomi potenzjali ta' avvenimenti epatiċi nġabru b'mod prospettiv f'dan l-istudju. Id-dejta dwar is-sigurtà tinkludi l-viżti kollha tal-pazjenti saż-żmien tat-tlestija tal-aħħar pazjent ta’ ġimgħa ta’ studju 144. L-inċidenza ta' avvenimenti epatiċi sintomatiċi matul il-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront kienet ta' 0.5%. Wara l-perjodu ta' introduzzjoni, l-inċidenza ta' avvenimenti epatiċi sintomatiċi kienet ta' 2.4% fil-grupp ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u 1.6% fil-grupp ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien. B’mod ġenerali, kien hemm inċidenza komparabbli ta’ avvenimenti epatiċi sintomatiċi fost l-irġiel u n-nisa rreġistrati f’VERxVE.

Fi studju 1100.1526 (TRANxITION), ma ġew osservati l-ebda avvenimenti epatiċi kliniċi ta’ Grad 3 jew 4 fl-ebda wieħed mill-gruppi tal-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Minn esperjenza mill-istudju b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront u suspensjoni orali msejsa fuq 361 pazjent tifel u tifla li l-maġġoranza tagħhom irċevew kura ta’ kombinazzjoni b’ZDV u/jew ddI, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni għal nevirapine kienu bħal dawk osservati fl-adulti. Granuloċitopenija kienet osservata aktar frekwentament fit-tfal. Fi studju (ACTG 180) open-label (ACTG 180) granuloċitopenija assessjata bħala relatata mal-prodott mediċinali seħħet f’5/37 (13.5%) pazjent. F’ACTG 245, studju double-blind li sar bi plaċebo bħala kontroll, il-frekwenza ta’ granuloċitopenija relatata mal-prodott mediċinali kienet ta’ 5/305 (1.6%). F’din il-popolazzjoni ġew irrapportati każijiet iżolati ta' sindromu ta' Stevens-Johnson jew sindromu ta’ transazzjoni Stevens- Johnson/nekroliżi epidermali tossika.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ nevirapine. Kien hemm każijiet ta' doża eċċessiva b' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront minn 800 sa 6,000 mg kuljum għal 15-il jum. Il- pazjenti qabadhom edema, eritema nodosum, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, nuqqas ta’ rqad, dardir, infiltrament ġol-pulmuni, raxx, mejt, rimettar, żjieda fl-enzimi transaminases, u tnaqqis fil-piż korporali. Dawn l-effetti kollha telqu meta nevirapine twaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali massiva f’tarbija tat-twelid kien rrappurtat. Id-doża li nbelgħet kienet ta’ 40 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 mg/kg/kuljum. Newtropenija u iperlaktatamija ħfief u iżolati kienu osservati, li spontanjament sparixxew fi żmien ġimgħa mingħajr l- ebda kumplikazzjonijiet kliniċi. Sena wara, l-iżvilupp tat-tarbija baqa’ normali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antivirali għal użu sistemiku, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Kodiċi ATC: J05AG01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nevirapine huwa NNRTI ta' HIV-1. Nevirapine huwa impeditur mhux kompettitiv bl-HIV-1 reverse transcriptase, imma m’għandux effett inibitorju bijoloġikament sinifikanti fuq HIV-2 reverse transcriptase jew fuq DNA polymerases , , , jew .

Attività antivirali in vitro

Nevirapine kellu valur medjan ta’ EC50 (50% konċentrazzjoni inibitorja) ta’ 63 nM fuq kampjuni minn panew ta’ HIV-1 minn grupp M minn clades A, B, C, D, F, G, u H u l-għamliet rikombinanti li jiċċirkolaw (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG u CRF12_BF li jirreplikaw fiċ-ċelluli 293 tal-kilwa embrijonika umana. F’panew ta’ 2,923 kampjun kliniku li prinċipalment kienu HIV-1 minn sottotip B, il-valur medju ta’ EC50 kien ta’ 90nM. Valuri simili ta’ EC50 kienu miksuba meta l-attivita antivirali ta’ nevirapine ġiet imkejla f’ċelluli mononukleari, makrofagi derivati minn monoċiti jew f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi fid-demm periferali. Nevirapine ma kellux attività antivirali fil-koltura ta’ ċelluli kontra kampjuni HIV-1 jew HIV-2 minn grupp O.

Nevirapine f’kombinazzjoni ma’ efavirenz wera attività antagonistika qawwija kontra l-HIV-1 in vitro (ara sezzjoni 4.5) u kien addittiv sa antagonistiku mal-inibitur tal-protease ritonavir jew l-inibitur fużjonali enfuvirtide. Nevirapine wera attività addittiva sa sinerġistika kontra l-HIV-1 flimkien ma’ l inibituri ta’ protease, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir u tipranavir, u l-NRTIs abacavir, didanosine emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir u zidovudine. L-attività kontra HIV-1 ta’ nevirapine kienet antagonizzata bil-mediċina prodott mediċinali adefovir kontra l-HBV adefovir u bil-prodott mediċinali ribavirin in vitro.

Reżistenza

Kampjuni ta' HIV-1 b'suxxetibilità mnaqqsa (100-250 darba) għal nevirapine tfaċċaw fil-koltura ta’ ċelluli. Analiżi ġenotipika wriet mutazzjonijiet fil-ġene RT Y181C u/jew V106A ta’ HIV-1 skont ir razza tal-virus u r-razza ta’ ċelluli użati. Iż-żmien sakemm tfaċċat ir-reżistenza għal nevirapine fil koltura ta’ ċelluli ma nbidlitx meta l-għażla kienet tinkludi nevirapine f’kombinazzjoni ma’ diversi NNRTIs oħra.

L-analiżi ġenotipika ta’ kampjuni minn pazjenti inkonsapevoli għal antiretrovirali li esperjenzaw falliment viroloġiku (n=71) li qegħdin fuq nevirapine darba kuljum (n=25) jew darbtejn kuljum (n=46) f’kombinazzjoni ma’ lamivudine u stavudine għal 48 ġimgħa wriet li kampjuni minn 8/25 u 23/46 pazjent, rispettivament, kien fihom wieħed jew aktar mis-sostituzzjonijiet li ġejjin assoċjati mar reżistenza ta’ NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L u M230L

Analiżi ġenotipika twettqet fuq iżolati minn 86 pazjenti li qatt ma rċivew kura antiretrovirali fil- passat, li ma komplewx bl-istudju VERxVE (1100.1486) wara kellhom kollass viroloġiku (rebound, rispons parzjali) jew minħabba avveniment avvers jew li kellhom żieda temporanja fl-ammont virali matul il-kors tal-istudju. L-analiżi ta’ dawn il-kampjuni ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum flimkien ma’ tenofovir u emtricitabine, uriet li iżolati minn 50 pazjent kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza mistennija b’kors ibbażat fuq nevirapine. Minn dawn il-50 pazjent, 28 żviluppaw reżistenza għal efavirenz u 39 żviluppaw reżistenza għal etravirine (l-iktar mutazzjoni ta’ reżistenza emerġenti frekwenti kienet Y181C). Ma kien hemm l-ebda differenzi bbażati fuq il-formulazzjoni li ttieħdet (Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum).

Il-mutazzjonijiet osservati meta seħħ il-kollass kienu dawk mistennija b’kors ibbażat fuq nevirapine. Żewġ sostituzzjonijiet ġodda fuq kodoni li qabel kienu assoċjati ma’ reżistenza għal nevirapine ġew osservati: pazjent wieħed b’Y181I fil-grupp ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien u pazjent wieħed b’Y188N fil-grupp ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront; ir-reżistenza għal nevirapine ġiet ikkonfermata mill-fenotip.

Reżistenza inkroċjata

Ġiet osservata reżistenza inkroċjata għar-razez ta’ HIV li tfaċċat malajr għal NNRTIs in vitro. Reżistenza inkroċjata għal delavirdine u efavirenz hija mistennija wara falliment viroloġiku b’nevirapine. Skont ir riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza, progamm ta’ kura li fih etravirine jista’ jintuża wara dan.

Reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u jew impedituri tal-protease bl-HIV, impedituri tal integrase bl-HIV, jew impedituri tad-dħul bl-HIV mhix probabbli peress li l-miri enżimatiċi involuti huma differenti. Hekk ukoll il-potenzjal għal reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u NRTIs huwa baxx peress li l-molekuli għandhom siti ta’ rbit differenti fuq ir-reverse transcriptase.

Riżultati kliniċi

Viramune ġie valorizzat kemm fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament kif ukoll fuq pazjenti b’esperjenza ta' trattament.

Studji kliniċi b'pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien

L-effikaċja klinika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien hi bbażata fuq dejta ta' 48 ġimgħa minn studju ta' fażi 3 li fih il-parteċipanti ntagħżlu b'mod każwali, double-blind, double-dummy (VERxVE - Studju 1100.1486) f'pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, u fuq dejta ta' 24 ġimgħa minn studju li fih il-parteċipanti ntagħżlu b'mod każwali, open-label f'pazjenti li qalbu minn Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront għal mogħtija darbtejn kuljum għal Viramune pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta' żmien mogħtija darba kuljum (TRANxITION - studju 1100.1526).

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat

VERxVE (studju 1100.1486) hu studju ta' fażi 3 li fih pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, irċivew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum u mbagħad intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Il-każwalità ġiet stratifikata bl-iscreening tal-

livell ta' HIV-1 RNA (<100,000 kopji/ml u >100,000 kopja/mL). Karatteristiċi demografiċi magħżula u karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi qed jintwerew f'Tabella 1.

Tabella 1: Karatteristiċi Demografiċi u Karatteristiċi tal-Marda fil-Linja Bażi fi studju 1100.1486

 

Viramune

Viramune

 

li jerħi l-mediċina fil-

li jerħi l-mediċina fuq

 

pront

tul ta' żmien

 

n=508*

n=505

Sess

 

 

 

 

 

- Irġiel

85%

85%

- Nisa

15%

15%

 

 

 

Razza

 

 

 

 

 

- Bojod

74%

77%

- Suwed

22%

19%

- Asjatiċi

3%

3%

- Oħrajn **

1%

2%

 

 

 

Reġjun

 

 

 

 

 

- Amerika ta' Fuq

30%

28%

- Ewropa

50%

51%

- Amerika t'Isfel

10%

12%

- Afrika

11%

10%

HIV-1 RNA fil-Plażma fil-Linja Bażi (log10 kopji/ml)

 

- Medja (SD)

4.7 (0.6)

4.7 (0.7)

- <100,000

66%

67%

- >100,000

34%

33%

Għadd ta' CD4 fil-linja bażi (ċelluli/mm3)

 

 

- Medja (SD)

228 (86)

230 (81)

Sottotip ta' HIV-1

 

 

- B

71%

75%

- Mhux B

29%

24%

 

 

 

*Jinkludi 2 pazjenti li ntgħażlu b'mod każwali iżda qatt ma rċivew prodotti mediċinali blinded.

**Jinkludi Amerikani Indjani/indiġeni mill-Alaska u persuni mill-gżejjer Hawaii/Paċifiċi.

Tabella 2 tiddeskrivi r-riżultati wara 48 ġimgħa fi studju VERxVE (1100.1486). Dawn ir-riżultati jinkludu l-pazjenti kollha li ntgħażlu b'mod każwali wara l-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded.

Tabella 2: Riżultati wara 48 ġimgħa fi istudju 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

li jerħi l-mediċina

li jerħi l-mediċina

 

fil-pront

fuq tul ta' żmien

 

n=506

n=505

Responder viroloġiku (HIV-1 RNA <50 kopji/ml)

75.9%

81.0%

 

 

 

Kollass viroloġiku

5.9%

3.2%

 

 

- Qatt imrażżan sa ġimgħa 48

2.6%

1.0%

- Rebound

3.4%

2.2%

 

 

 

Ma komplewx il-prodott mediċinali qabel ġimgħa

18.2%

15.8%

 

 

- Mewt

0.6%

0.2%

- Avvenimenti avversi

8.3%

6.3%

- Oħrajn**

9.3%

9.4%

*Jinkludi pazjenti li rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded wara l- każwalità. Pazjenti li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni huma esklużi.

**Jinkludi pazjenti mitlufa minħabba l-follow-up, kunsens irtirat, nuqqas ta’ konformità, nuqqas ta’ effikaċja, tqala, u oħrajn.

F'ġimgħa 48, il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd ta' ċelluli CD4 kienet ta' 184 ċelluli/mm3 u 197 ċelluli/mm 3 għall-gruppi li kienu qed jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien rispettivament.

Tabella 3 turi r-riżultati wara 48 ġimgħa fi studju 1100.1486 (wara l-każwalità) skont l-ammont virali fil-linja bażi.

Tabella 3: Riżultati wara 48 ġimgħa fi studju 1100.1486 (wara l-każwalità) skont l-ammont

 

Numru b’rispons/numru totali (%)

Differenza f'%

 

Viramune li jerħi l-

Viramune

(95% CI)

 

mediċina fil-pront

li jerħi l-mediċina

 

 

 

fuq tul ta' żmien

 

Stratus tal-ammont virali fil-

 

 

 

linja bażi HIV-1 (kopji/ml)

 

 

 

- < 100,000

240/303 (79.2%)

267/311 (85.0%)

6.6 (0.7, 12.6)

- >100,000

144/203 (70.9%)

142/194 (73.2%)

2.3 (−6.6, 11.1)

Total

384/506 (75.9%)

409/505 (81.0%)

4.9 (−0.1, 10.0)**

*Jinkludi pazjenti li rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded wara l- każwalità. Pazjenti li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni huma esklużi.

**Ibbażat fuq l-istatistika ta’ Cochran bil-korrezzjoni għall-kontinwità għall-kalkolu tal-varjanza

Il-perċentwali totali ta' dawk li rrispondew għall-kura osservata fi studju 1100.1486 (li tinkludi fil- perjodu ta' introduzzjoni), irrispettivament mill-formulazzjoni, hi ta' 793/1,068 = 74.3%. Id- denominatur 1,068 jinkludi 55 pazjent li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni, u żewġ pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali iżda li qatt ma’ ġew ikkurati bid-doża każwali. In-numeratur 793 hu n-numru ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura wara 48 ġimgħa (384 minn gruppi ta’ kura li kienu qed jieħdu mediċina li terħi fil-pront u 409 li kienu qed jieħdu mediċina li terħi fuq tul ta’ żmien).

Lipidi, Tibdil mil-linja bażi

Tibdil mil-linja bażi fil-lipidi fl-istat sajjem qed jintwera f’Tabella 4.

Tabella 4: Sommarju tal-valuri tal-laboratorju tal-lipidi fil-linja bażi (screening) u ġimgħa 48 - studju 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

 

Viramune

 

 

li jerħi l-mediċina fil-pront

 

li jerħi l-mediċina fuq tul ta'

 

 

 

 

 

 

żmien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja

Ġimgħa

Tibdil

Linja

Ġimgħa

Tibdil

 

bażi

perċent

bażi

perċent

 

(medja)

(medja)

wali

*

(medja)

(medja)

wali *

 

n=503

n=407

n=406

n=505

n=419

n=419

LDL (mg/dL)

98.8

110.0

+9

 

98.3

109.5

+7

HDL (mg/dL)

38.8

52.2

+32

 

39.0

50.0

+27

Kolesterol totali. (mg/dL)

163.8

186.5

+13

 

163.2

183.8

+11

Kolesterol totali/HDL

4.4

3.8

-14

 

4.4

3.9

-12

Triglycerides (mg/dL)

131.2

124.5

-9

 

132.8

127.5

-7

* Il-bidla perċentwali hi l-medjan tat-tibdil fil-pazjenti mil-linja bażi għal pazjenti kemm bil-valuri fil- linja bażi kif ukoll il-valuri f’ġimgħa 48 valuri u mhijiex differenza sempliċi tal-valuri medji fil-linja bażi u f’ġimgħa 48, rispettivament.

Pazjenti li jaqilbu minn Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien

TRANxITION (studju 1100.1526) hu studju ta' Fażi 3 biex jevalwa s-sigurtà u l-attività antivirali f'pazjenti li jaqilbu minn Viramuneli jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien. F'dan l-istudju open-label, 443 pazjent li diġà kienu qegħdin fuq kors antivirali li fih Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum b'HIV-1 RNA < 50 kopji/ml intgħażlu b'mod każwali fi proporzjon ta' 2:1 għal Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum. Madwar nofs il-pazjenti kellhom tenofovir + emtricitabine bħala t-terapija tagħhom fl-isfond, bil-pazjenti li kien fadal jirċievu abacavir sulfate + lamivudine jew zidovudine + lamivudine. Madwar nofs il-pazjenti kellhom mill- inqas 3 snin ta' espożizzjoni minn qabel għal Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront qabel ma daħlu fi studju 1100.1526.

Wara 24 ġimgħa wara l-każwalità fl-istudju TRANxITION , 92.6% u 93.6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum, rispettivament, komplew ikollhom HIV-1 RNA < 50 kopji/ml.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ analiżi ta’ 48 ġimgħa ta’ Studju mill-Afrika t’Isfel BI 1100.1368 ikkonfermaw li fil- gruppi li kienu qed jingħataw doża ta’ nevirapine ta’ 4/7 mg/kg u 150 mg/2, il-mediċina kienet ittollerata tajjeb u kienet effettiva fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati b’mediċini antiretrovirali fil-passat. Kien osservat titjib notevoli fil-perċentwali ta’ ċelluli CD4+ sa Ġimgħa 48 għaż-żewġ gruppi li kienu qed jingħataw id-doża. Flimkien ma’ dan, iż-żewġ korsijiet ta’ dożaġġ kienu effettivi fit-tnaqqis tal-ammont virali. F’dan l-istudju li dam 48 ġimgħa, ma kienu osservati l- ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà fi kwalunkwe wieħed mill-gruppi tad-dożaġġ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-interkambjabbiltà għall-pilloli ta’ 400 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien u pilloli ta’ 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien.

Assorbiment:

Il-farmakokinetika ta' nevirapine ġew studjata fi studju dwar l-għoti ta' doża waħda (studju 1100.1485) ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fi 17-il voluntier b'saħħithom. Il- bijodisponibilità relattiva ta' nevirapine meta ddożat bħala pillola waħda ta' 400 mg ta' Viramune li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien, meta mqabbla ma' żewġ pilloli ta' 200 mg ta' Viramune li jerħu l-

mediċina fil-pront, kienet ta' madwar 75%. Il-medja tal-konċentrazzjoni massima ta' nevirapine fil- plażma kienet ta' 2,060 ng/ml, imkejla bħala medja ta' 24.5 sigħat wara l-għoti ta' 400 mg Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien.

Il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġiet studjata wkoll fi studju dwar il-farmakokinetika ta' dożi multipli (studju 1100.1489) f'24 pazjent infettati bl-HIV-1 li qalbu minn terapija kronika b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta'

żmien. L-AUC0-24,ss ta' nevirapine u Cmin,ss imkejla wara 19-il jum ta' dożaġġ mogħti fl-istat sajjem ta' Viramune 400 mg pilloli li jerħu fuq tul ta' żmien darba kuljum kienet ta' madwar 80% u 90%,

rispettivament, tal-AUC0-24,ss u Cmin,ss imkejla meta l-pazjenti ngħataw doża b'Viramune 200 mg pilloli

li jerħu l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum. Il-medja ġeometrika ta' nevirapine Cmin,ss kienet ta' 2,770 ng/ml.

Meta Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġie ddożat ma' ikla b'ħafna xaħam, l-AUC ta'

nevirapine0-24,ss u Cmin,ss kienet ta' madwar 94% and 98%, rispettivament, tal-AUC0-24,ss u Cmin,ss imkejla meta l-pazjenti ġew iddożati b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront. Id-differenza fil-

farmakokinetika ta' nevirapine osservata meta Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew iddożati f'kundizzjonijiet ta' stat sajjem jew wara l-ikel, mhijiex ikkunsidrata li hi klinikament rilevanti.Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Xi pazjenti rrappurtaw l-okkorrenza ta’ biċċiet ta’ materjal fl-ippurgar li jistgħu jixbhu lil pilloli intatti. Ibbażat fuq id-dejta disponibbli s’issa, dan ma ntweriex li jaffettwa r-rispons terapewtiku. Jekk il-pazjenti jirrappurtaw avveniment bħal dan, għandha tinkiseb assigurazzjoni dwar in-nuqqas ta’ impatt fuq ir-rispons terapewtiku.

Distribuzzjoni: Nevirapine huwa lipofiliku u f’kundizzjonijiet ta’ pH fiżjoloġiku ma jiġiex ijonizzat. Wara injezzjoni ġol-vina f’adulti b’saħħithom, il-volum ta' distribuzzjoni (Vdss) ta’ nevirapine kien ta’ 1.21 0.09 l/kg. Dan ifisser li nevirapine huwa mifrux sew fil-bniedem. Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider. Madwar 60% tan-nevirapine jeħel mal-proteini tal-plażma b’konċentrazzjoni fil-plażma minn 1-10 µg/ml. Il-konċentrazzjoni ta’ nevirapine fil-fluwidu ċerebrospinali tal-bniedem (n = 6) kien 45 % ( 5%) tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma; dan l-ammont huwa kważi l-istess ta’ l-ammont tal-frazzjoni li mhux mwaħħal ma' proteini tal-plażma.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni: Studji fil-bniedem in vivo kif ukoll fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem urew li nevirapine jiġi mibdul f’diversi metaboliti idrossilatati, permezz tas-sistema P450. Studji fil-laboratorji fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li nevirapine jiġi ossidat permezz ta’ isoenzimi tat-tip CYP 3A, li jagħmlu parti mis-sistema taċ- ċitokroma P450. Għalkemm jista’ jkun li isoenzimi oħrajn għandhom rwol sekondarju. Studju dwar il- bilanċ tal-massa u l-eliminazzjoni ta’ nevirapine sar fuq tmint irġiel voluntiera f’saħħithom li ngħataw dożi biex jilħqu stat stabbli ta’ ekwilibriju. Dawn id-dożi kienu ta’ 200 mg nevirapine darbtejn kuljum u wara doża waħda ta’ 50 mg nevirapine li kien radjutikkettat b’14C-nevirapine. Madwar 91.4 10.5% tad-doża radjutikkettata kienet irkuprata. L-awrina (81.3 11.1%) kienet l-akbar rotta ta’ l- eliminazzjoni, meta mqabbla ma' l-ippurgar (10.1 1.5%). Aktar minn 80% tar-radjuattività fl-awrina kienet magħmula minn metaboliti idrossilatati ikkonġugati ma' glucuronide. Għaldaqstant il- metaboliżmu ta' ċitokroma P450, konġugazzjoni mal-glucuronide, u eliminazzjoni fl-awrina ta’ dawn il-metaboliti ikkonġugati mal-glucuronide huma r-rotot ewlenin ta’ kif nevirapine jiġi mibdul fil- ġisem tal-bniedem u jiġi eliminat. Kien hemm biss ammont zgħir (< 5 %) ta’ nevirapine (mhux mibdul) radjutikkettat fl-awrina (< 3% tad-doża totali). Dan jindika li l-eliminazzjoni ta’ nevirapine mill-kliewi hija baxxa ħafna.

Instab li nevirapine jistimula l-produzzjoni ta’ enzimi metaboliċi tas-sistema P450 li tinsab fil-fwied. Dan l-effett jikkaġuna farmakokinetiċi karaterizzat b'żieda ta’ minn madwar 1.5 darbiet sa 2 fir-rata ta' eliminazzjoni tad-doża orali ta’ nevirapine hekk kif waqt it-trattament jissokta minn doża waħda ta’ 200-400 mg/jum għal ġimagħtejn - erba ġimgħat. Minħabba din l-eliminazzjoni jkun hemm tnaqqis bl-

istess mod fl-aħħar fażi ta' half-life ta' nevirapine fil-plażma, minn madwar 45 siegħa (doża waħda) sa madwar 25-30 siegħa wara dożi multipli ta’ 200-400 mg/jum.

Popolazzjonijiet speċjali:

Problemi fil-kliewi: Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta' nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront ġiet ġiet mqabbla f'23 pazjent li wħud kellhom indeboliment fil-kliewi ħafif (50 CLcr 80 ml/min), moderat (30 CLcr 50 ml/min) jew qawwi (CLcr 30 ml/min), ew f’pazjenti morda serjament bil- kliewi li ħtieġu dijaliżi. Tmien pazjenti kellhom kliewi normali (CLcr 80 ml/min). Indeboliment (ħafif, moderat, u qawwi) ma rriżulta fl-ebda bidla sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ nevirapine. Madankollu, pazjenti li kienu morda bl-ESRD li kienu jinħtieġu dijaliżi, kellhom tnaqqis ta’ 43.5% fl- AUC ta’ nevirapine, wara perijodu ta’ ġimgħa fuq nevirapine. Kien hemm ukoll akkumulazzjoni ta' metaboliti idrossilatati ta' nevirapine fil-plażma. Dawn ir-riżultati juru li jekk iżżid it-terapija b’nevirapine għal pazjenti adulti b’pillola addizzjonali li terħi l-mediċina fil-pront wara kull trattament ta' dijaliżi, dan jgħin biex jagħmel tajjeb għall-iżbilanċ li jikkaġuna d-dijaliżi fir-rata ta' l- eliminazzjoni ta' nevirapine mill-ġisem. Pazjenti li għandhom CLcr 20 ml/min m’għandhomx għalfejn jaġġustaw id-dożaġġ ta’ nevirapine. F'pazjenti pedjatriċi b'disfunzjoni renali li qegħdin fuq id-dijalisi, hu rakkomandat li wara kull kura bid-dijaliżi, il-pazjenti jirċievu doża addizzjonali ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li tirrappreżenta 50% tad-doża rakkomandata ta' kuljum ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, li ser jgħinu biex jikkumpensaw l-effetti tad-dijalisi fuq it-tneħħija ta' nevirapine.Viramune pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b'disfunzjoni tal-kliewi u Viramune li jerħi l- mediċina fil-pront għandu jintuża.

Problemi fil-fwied: Sar studju ta’ stadju fiss li qabbel 46 pazjent ma’ fibrosi tal-fwied (n=17: Punteġġ Ishak 1-2),

moderata (n=20; Punteġġ Ishak 3-4),

jew qawwija (n=9; Punteġġ Ishak 5-6, Child-Pugh A fi 8 pti., mhux applikabbli għal punteġġ Child- Pugh 1)

bħala kejl ta’ indeboliment renali.

Il-pazjenti studjati kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali li fiha Viramune 200 mg pilloli li jerħu l- mediċina fil-pront darbtejn kuljum għal ta’ lanqas 6 ġimgħat qabel ma ttieħdu l-kampjuni farmakokinetiċi, li damet sejra għal perijodu medjan ta’ 3.4 snin. F’dan l-istudju, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ nevirapine u l-ħames metaboliti ossidattivi ma nbidlitx.

Madankollu, madwar 15% ta’ dawn il-pazjenti b’fibrosi epatika kellhom konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ nevirapine ’l fuq minn 9,000 ng/ml (darbtejn l-aktar livell medju baxx). Pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jiġu sorveljati b’kawtela għal evidenza ta’ tossiċità ikkaġunata mill-prodott mediċinali.

Fi studju farmakokinetiku b’doża waħda ta' 200 mg Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront f'pazjenti b’riżultat negattiv ta’ HIV b’indeboliment epatiku ħafif u moderat (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) żieda sinifikanti fl-AUC ta’ nevirapine kienet osservata f’pazjent Child-Pugh B b’axxite li jissuġerixxi li pazjenti b’funzjoni epatika u axxite li sejrin għal agħar jistgħu jkunu f’riskju li qed jakkumulaw nevirapine fis-sistema taċ-ċirkolazzjoni. Peress li nevirapine jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess b’doża multipla, dan l-istudju b’doża waħda jista’ ma jirriflettiex l-impatt ta’ indeboliment epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ doża multipla (ara sezzjoni 4.4). Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied u Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għandu jintuża.

Sess

Fl-istudju multinazzjonali 2NN b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront, sar sottostudju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni ta’ 1,077 li kien jinkludi 391 mara. Il-pazjenti nisa wrew rata ta’ eliminazzjoni ta’ nevirapine ta’ 13.8% inqas mill-irġiel. Din id-differenza mhix ikkonsidrata klinikament rilevanti. Peress li la l-piż tal-ġisem u lanqas il-Body Mass Index (BMI) ma kellhom

influwenza fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni ta’ nevirapine, l-effett tal-ġens ma jistax jiġi spjegat bid-daqs tal-ġisem.

L-effetti tas-sess fuq il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew investigati fi studju 1100.1486. Pazjenti nisa għandhom tendenza li jkollhom konċentrazzjonijiet minimi ogħla (madwar 20 - 30%) kemm fil-gruppi ta’ kura li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l- mediċina fuq tul ta’ żmien kif ukoll dawk li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Persuni aktar anzjani

Il-farmakokinetika ta’ nevirapine f’persuni adulti infettati bl-HIV-1 ma tidhirx li tinbidel mal-età (medda 18-68 sena). Nevirapine ma ġiex speċifikament studjat f’pazjenti 'l fuq minn 65 sena. Pazjenti suwed (n=80/grupp) fi studju 1100.1486 urew konċentrazzjonijiet minimi li bejn wieħed u ieħor kienu 30% ogħla minn dawk ta' pazjenti Kawkasi (250-325 pazjent/grupp) kemm fil-gruppi tal-kura b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront kif ukoll b'Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fuq 48 ġimgħa ta' kura b'doża ta' 400 mg/kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta rigward il-farmakokinetika ta' nevirapine kienet miksuba minn żewġ sorsi ewlenin: studju pedjatrika ta' 48 ġimgħa (BI 1100.1368) li saret fl-Afrika t'Isfel li tinvolvi 123 HIV-1 pazjenti pożittivi li huma inkonsapevoli li qed jieħdu mediċina antiretrovirali bejn l-etajiet ta' 3 xhur u 16-il sena; u analiżi konsolidata ta' ħames protokolli tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) li kellhom 495 pazjent bejn l-etajiet ta' 14-il jum u 19-il sena.

Dejta farmakokinetika fuq 33 pazjent (età mifruxa bejn 0.77 – 13.7 sena) fil-grupp ta' kampjuni intensivi wriet li r-rata ta' eliminazzjoni ta' nevirapine żdiedet meta l-età żdidet b’mod konsistenti ma’ żjieda fl-erja superfiċjali korporali. Dożi ta' nevirapine ta' 150 mg/m2 BID ((wara ġimagħtejn jingħataw b'150 mg/m2 QD) rriżultaw f'medja ġeometrika jew f'konċentrazzjonijiet minimi medji ta' nevirapine ta' bejn 4-6 µg/ml (kif immirata minn dejta ta' adulti). Barraminhekk, il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nevirapine osservati kienu komparabbli fiż-żewġ metodi.

L-analiżi konsolidata ta' protokolli 245, 356, 366, 377, u 403 tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ippermettew għall-evalwazzjoni ta' pazjenti pedjatri li għandhom anqas minn 3 xhur (n=17) reklutati f'dawn l-istudji ta' PACTG. Il-konċentrazzjonijiet ta' nevirapine fil-plażma osservati kienu fi ħdan il-firxa osservata għal adulti u l-kumplament tal-popolazzjoni pedjatra, imma kienu aktar varjabbli bejn pazjenti, partikolarment fit-tieni xahar ta' età.

Il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġiet evalwata fi studju 1100.1518. Ħamsa u tmenin pazjent (minn 3 sa < 18-il sena) irċivew doża ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront aġġustata għall-piż tal-ġisem jew għall-erja tas-superfiċje tal-ġisem, għal minimu ta' 18-il ġimgħa, u mbagħad qalbu għal Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien (2 x 100 mg, 3 x 100 mg jew 1 x 400 mg darba kuljum) flimkien ma' antiretrovirali oħra għal 10 ijiem. Il-medja tal- proporzjonijiet ġeometriċi osservati ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien imqabbla ma'

Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront kienu ~90% għal Cmin,ss u AUCss b'intervalli ta' kunfidenza ta' 90% fil-medda 80%-125%; il-proporzjon għal Cmax,ss kienet inqas u konsistenti mal-forma ta' dożaġġ li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-medja ġeometrika tal-konċentrazzjonijiet minimi ta'

qabel id-doża ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fil-plażma fl-istat fiss kienet ta' 3,880 ng/ml, 3,310 ng/ml u 5,350 ng/ml fil-gruppi ta' età minn 3 sa <6 snin, 6 sa <12-il sena, u 12 sa <18-il sena, rispettivament. B'mod ġenerali, l-espożizzjoni fit-tfal kienet simili għal dik osservata f'persuni adulti li kienu jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fi studju 1100.1486.

Fi studji dwar doża waħda, tat-tip grupp parallel, dwar il-bijodisponibilità (studji 1100.1517 u 1100.1531), il-pilloli Viramune ta' 50 u 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien urew karatteristiċi ta' reħi estiż ta' assorbiment fit-tul u konċentrazzjonijiet massimi iktar baxxi, u dan kien simili għar- riżultati meta pillola ta' 400 mg pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien tqabblet mal-pillola Viramune 200 mg li terħi l-mediċina fil-pront. Il-qsim tad-doża totali ta' 200 mg f'erba' dożi ta' 50 mg minflok żewġ dożi ta' 100 mg, ipproduċa assorbiment globali li kien 7-11% akbar, iżda b'rati

komparabbli ta' reħi tal-prodott mediċinali. Id-differenza farmakokinetika osservata bejn il-pilloli Viramune ta' 50 mg u 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien mhijiex klinikament rilevanti, u l- pillola ta' 50 mg li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien tista' tintuża bħala alternattiva għall-pillola ftit akbar ta' 100 mg.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, ħlief dawk osservati fl-istudji kliniċi. Fi studji dwar il-kanċeroġeniċità, instab li nevirapine jikkaġuna tumuri fil- fwied tal-firien u ġrieden. Dawn ir-riżultati x'aktarx huma aktar relatati mal-fatt li nevirapine huwa sensitizzatur qawwi ta' l-enzini tal-fwied, u mhux minħabba mod t'azzjoni ġenotossika.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose (bħala monohydrate)

Hypromellose

Iron oxide yellow

Magnesium stearate

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien xahrejn minn meta jinfetaħ.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ manteniment:

Flixkun tal-plastik ta' densità għolja tal-polyethylene (HDPE), b'tapp tal-plastik u inforra ta’ siġill ta’ fojl tal-induzzjoni. Il-fliexken fihom 180 pillola li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandu jittieħed meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/055/005

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta' Frar 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta' Diċembru, 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 100 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 100 mg ta’ nevirapine (bħala anhydrous).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 100 mg ta' lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien

Pilloli sofor, tondi u bikonvessi, li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien. Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom dijametru ta' madwar 9 mm, huma mnaqqxa b'V01 fuq naħa waħda, u s- simbolu tal-kumpanija fuq in-naħa l-oħra. Il-pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien m'għandhiex tinqasam.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adoloxxenti u tfal ta’ tliet snin u aktar u li kapaċi jibilgħu l-pilloli (ara sezzjoni 4.2).

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien mhumiex adattati għall-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum għal pazjenti li jkunu qed jibdew nevirapine. Formulazzjonijiet oħrajn ta' nevirapine, bħal pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront jew suspensjoni orali għandhom jintużaw (ara sezzjoni 4.2).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta tintuża ma’ impedituri ta' l-enzima ta' nucleoside reverse transcriptase (NRTIs). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi li għandhom tliet snin 'il fuq u adolexxeti:

Jista’ jingħata dożaġġ ta’ Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ibbażat fuq il-piż jew l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) tal-pazjent.

Dożaġġ fil-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune pilloli ta' 200 mg jew Viramune 50 mg/5 ml suspensjoni orali (l-ewwel 14-il jum):

Il-pazjenti pedjatriċi kollha għandhom jibdew it-terapija b'doża ta' 150 mg/m 2 (ikkalkulata bl-użu tal- formula ta' Mosteller) jew 4 mg/kg ta' piż tal-ġisem mogħtija darba kuljum għal 14-il jum Dan il perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx. Dan il- perjodu ta' introduzzjoni mhuwiex meħtieġ jekk il-pazjent ikun diġà fuq kura kronika b'Viramune 200 mg pilloli jew Viramune suspensjoni orali darbtejn kuljum.

Dożaġġ ta' manteniment darba kuljum b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien (wara l- perjodu ta' introduzzjoni):

Id-dożi orali rakkomandati għal pazjenti pedjatriċi bbażat fuq il-BSA tagħhom huma deskritti fit- tabella hawn taħt.

Dożaġġ pedjatriku rakkomandat skont il-BSA wara l-perjodu ta' introduzzjoni

BSA (m2)

Doża ta' Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta'

 

żmien (mg)

 

 

0.58-0.83

(2 x 100 mg jew 4 x 50 mg)

0.84-1.16

(3 x 100 mg jew 6 x 50 mg)

≥ 1.17

(1 x 400 mg)

 

 

Formula Mosteller:

BSA (m2) =

 

 

 

Tul (ċm)

x Piż (kg)

 

 

 

 

 

Id-dożi orali rakkomandati għal pazjenti pedjatriċi bbażat fuq il-piż tagħhom huma deskritti fit-tabella hawn taħt. Il-doża pedjatrika rakkomandata bbażata fuq il-piż tiddependi fuq l-età tal-pazjent, b'dożi rakkomandati differenti għal tfal minn 3 sa < 8 snin u tfal ta' 8 snin jew aktar.

Medda ta' Piż (kg ) għal

Medda ta' Piż (kg ) għal

Doża ta' Viramune pilloli li jerħu l-

pazjenti ta' < 8 snin

pazjenti ta' 8 snin

mediċina fuq tul ta' żmien (mg)

12.5-17.8

17.9 sa 31.2

(2 x 100 mg jew 4 x 50 mg)

17.9-24.9

31.3 sa 43.7

(3 x 100 mg jew 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 u iżjed

43.8 u iżjed

(1 x 400 mg)

Il-pazjenti pedjatriċi kollha għandu jkollhom il-piż jew il-BSA tagħhom iċċekkjati b'mod frekwenti biex jiġi evalwat jekk aġġustamenti fid-doża jkunux meħtieġa.

Viramune għandu jiġi kkombinat ma' mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali addizzjonali. Għal terapija mogħtija fl-istess ħin, id-doża rakkomandata mill-manifatturi għandha tiġi segwita.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħala li nqabżet fi żmien 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu d-doża li jkun qabeż malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tinqabeż u jkunu għaddew iktar minn 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Alternattivament, 50 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom 3 snin u aktar huma disponibbli għall-għoti darba kuljum wara l-perjodu ta' introduzzjoni (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta' Viramune 50 mg pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta' żmien). Barra minn hekk, forma ta' dożaġġ ta' sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli għall-etajiet kollha għall-għoti darbtejn kuljum (jekk jogħġbok irreferi għas- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Tfal li għandhom inqas minn tliet snin

Is-sigurtà u l-effikaċja Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Għal pazjenti li jkollhom inqas minn 3 snin u għall-gruppi l-oħra kollha ta’ età, forma ta’ dożaġġ ta’ sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Id-doża totali ta’ kuljum fi kwalunkwe ħin matul il-kura m’għandhiex taqbeż 400 mg għal kwalunkwe pazjent. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir dwar il-ħtieġa li jieħdu Viramune kuljum skont ir- riċetta.

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta' 14-il jum m'għandhomx jibdew il-kura b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta' dożaġġ ta' perjodu ta’ introduzzjoni għal Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum m'għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta' żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta' nuqqas ta' espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b'nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta' dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta' ġimagħtejn ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b'Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Pazjenti adulti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 addizzjonali ta' nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b'CLcr 20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2. F'pazjenti pedjatriċi b'disfunzjoni renali li qegħdin fuq id- dijalisi, hu rakkomandat li wara kull kura bid-dijalisi, il-pazjenti jirċievu doża addizzjonali ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li tirrappreżenta 50% tad-doża rakkomandata ta' kuljum ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, li ser jgħinu biex jikkumpensaw l-effetti tad-dijalisi fuq it-tneħħija ta' nevirapine. Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b'disfunzjoni tal-kliewi u Viramune li jerħi l- mediċina fil-pront għandhom jintużaw.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied u Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għandu jintuża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom jittieħdu ma' likwidu, u m'għandhomx jinqasmu jew jintmagħdu. Viramune jista' jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C), jew ’l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’ < 5 ULN

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4)

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' terapija b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied. L-ogħla riskju ta’ reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4 (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) il-bidu tat-terapija b’nevirapine huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil- plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ ≥ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f'pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil- plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250 ċellula/mm3 jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet ta’ sindromu Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet,

leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindrome Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta Viramune jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil-frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindromu Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ Viramune.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Ġew stabbiliti xi fatturi li jżidu l-predispożizzjoni għal reazzjonijiet fuq il-ġilda: dawn jinkludu meta d-dożaġġ inizjali ta’ waqt l-ewwel perijodu tat-trattament ma jitkompliex, kif ukoll meta jkun hemm dewmien twil minn meta jiżvillupaw l-ewwel sintomi u jkun hemm konsulta medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li m'għandhomx jibdew Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm kwalunkwe raxx li jkun seħħ fil-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront ikun fieq. Il-programm b’doża ta’ darba kuljum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn tal-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità tal-fwied li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ

mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it- trattament kollu.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija antiretrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens femminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. F’analiżi retrospettiva ta’ studji kliniċi miġbura flimkien b’Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, in-nisa kellhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati ma raxx (5.8% kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine kienu f'riskju ogħla ta' każijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Fil-biċċa l-kbira tagħhom, pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra 0.9%). Riskju akbar kien osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ tiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3). Din iż-żieda fir-riskju ta’ tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil-plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT asintomatiku mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' riżultati ta’ testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3et xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suġġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Għal pazjenti li diġà jkunu fuq kors ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum li jaqilbu għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum, m'hemmx bżonn ta' tibdil fl- iskeda ta' monitoraġġ tagħhom.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu sorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromażli jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' referenza u l- pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew sinjali oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu li ma jaħdimx tajjeb, jista’ jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ, fil-kors tad-doża inizjali ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront darba kuljum għal 14-il jum segwit minn Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil-frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied terġa’ tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, remettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil- funzjoni tal-fwied (minbarra fir-riżultat tal-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija antiretrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl-istess waqt tkun qed tingħata terapija antivirali kontra l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l- informazzjoni rilevanti ta’ dawn mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija antiretrovirali kkombinata. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV-li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il- pazjenti jistgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDLkolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDLkolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja: F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija antiretrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

M’hemm l-ebda dejta dwar l-interkambjabbiltà ta’ Viramune 100 mg jew 50 mg pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta’ żmien meta mqabbla mal-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ta’ 400 mg u għalhekk, la l-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ta’ 50 mg u lanqas dawk ta’ 100 mg m’għandhom jittieħdu mill-adulti.

Lactose: Il-pilloli Viramune li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fihom 400 mg ta' lactose għal kull doża massima rakkomandata ta’ kuljum.

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose e.g. gallatosemija, id- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi bl-assorbiment ta’ glukożju-galactose m’għandux jieħdu din il-mediċina.

Xi pazjenti rrappurtaw l-okkorrenza ta’ biċċiet ta’ materjal fl-ippurgar li jistgħu jixbhu lil pilloli intatti. Ibbażat fuq id-dejta disponibbli s’issa, dan ma ntweriex li jaffettwa r-rispons terapewtiku. Jekk il-pazjenti jirrappurtaw avveniment bħal dan, għandha tinkiseb assigurazzjoni dwar in-nuqqas ta’ impatt fuq ir-rispons terapewtiku.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Id-dejta li ġejja ġiet iġġenerata billi ntużaw Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, iżda hu mistenni li d-dejta tapplika għall-forom kollha ta’ dożaġġ.

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND = MhuxStabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

Prodotti mediċinali

 

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward l-

skont il-qasam

 

 

għoti fl-istess ħin

terapewtiku

 

 

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

ANTIRETROVIRALI

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

 

Didanosine AUC 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine u Viramune jistgħu

100-150 mg BID

 

Didanosine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

Didanosine Cmax 0.98 (0.79-1.21)

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Emtricitabine

 

Emtricitabine mhuwiex inibitur ta’

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

enzimi umani ta’ CYP 450.

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

 

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Abacavir

 

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem,

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

abacavir ma inibixxiex isoformi ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

ċitokrom P450.

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Lamivudine

 

Ma dehru l-ebda bidliet fit-tneħħija

Lamivudine u Viramune jistgħu

150 mg BID

 

apparenti għal lamivudine u għall-

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

volum tad-distribuzzjoni, li

aġġustamenti fid-doża.

 

 

jissuġġerixxi li m’hemmx effett ta’

 

 

 

induzzjoni ta’ nevirapine fuq it-

 

 

 

tneħħija ta’ lamivudine.

 

 

 

 

 

Stavudine:

Stavudine AUC 0.96 (0.89-1.03)

Stavudine u Viramune jistgħu

30/40 mg BID

Stavudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Stavudine Cmax 0.94 (0.86-1.03)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: meta mqabbel ma’

 

 

kontrolli storiċi, il-livelli dehru li ma

 

 

tbiddlux.

 

 

 

 

Tenofovir

Il-livelli ta’ tenofovir fil-plażma

Tenofovir u Viramune jistgħu

300 mg QD

baqgħu l-istess meta ngħataw

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

flimkien ma’ nevirapine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Il-livelli ta’ nevirapine fil-plażma ma

 

 

nbiddlux bl-għoti fl-istess ħin ma’

 

 

tenofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine AUC 0.72 (0.60-0.96)

Zidovudine u Viramune jistgħu

100-200 mg TID

Zidovudine Cmin ND

jintużaw mingħajr l-ebda

 

Zidovudine Cmax 0.70 (0.49-1.04)

aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine: Zidovudine ma kellux

Granuloċitopenija komunement hi

 

effett fuq il farmakokinetiċi tiegħu

assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk,

 

 

pazjenti li jirċievu nevirapine u

 

 

zidovudine fl-istess ħin u b'mod

 

 

speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti

 

 

li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine

 

 

jew pazjenti b'riżerva batuta ta'

 

 

mudullun, b'mod partikulari dawk

 

 

b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom

 

 

żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija.

 

 

F'dawn il-pazjenti, il-parametri

 

 

ematoloġiċi għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati b’attenzjoni.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0.72 (0.66-0.86)

Mhux rakkomandat li efavirenz u

600 mg QD

Efavirenz Cmin 0.68 (0.65-0.81)

Viramune, jingħataw flimkien (ara

 

Efavirenz Cmax 0.88 (0.77-1.01)

sezzjoni 4.4), minħabba tossiċità

 

 

addittiva u ebda siwi f’termini tal

 

 

effikaċja ta’ ebda mill-NNRTI

 

 

waħedhom (għar-riżultati tal-istudju

 

 

2NN, ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

Delavirdine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

Etravirine

L-użu fl-istess ħin ta’ etravirine ma’

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

nevirapine jista’ jikkawża tnaqqis

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

sinifikanti tal-konċentrazzjonijiet fil-

sezzjoni 4.4).

 

plażma ta’ etravirine u t-telf tal-effett

 

 

terapewtiku ta’ etravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

PIs

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

 

Mhux rakkomandat li

300/100 mg QD

Atazanavir/r AUC 0.58 (0.48-0.71)

 

atazanavir/ritonavir jingħataw

400/100 mg QD

Atazanavir/r Cmin 0.28 (0.20-0.40)

 

flimkien ma’ Viramune (ara sezzjoni

 

Atazanavir/r Cmax 0.72 (0.60-0.86)

 

4.4).

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

 

Atazanavir/r AUC 0.81 (0.65-1.02)

 

 

 

Atazanavir/r Cmin 0.41 (0.27-0.60)

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 1.02 (0.85–

 

 

 

1.24)

 

 

 

(meta mqabbel ma’ 300/100mg

 

 

 

mingħajr nevirapine)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.25 (1.17-1.34)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.32 (1.22–1.43)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.17 (1.09-1.25)

 

 

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1.24 (0.97-1.57)

 

Darunavir u Viramune jistgħu

400/100 mg BID

Darunavir Cmin 1.02 (0.79-1.32)

 

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Darunavir Cmax 1.40 (1.14-1.73)

 

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine AUC 1.27 (1.12-1.44)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.47 (1.20-1.82)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.18 (1.02-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0.67 (0.55-0.80)

 

Mhux rakkomandat li fosamprenavir

1400 mg BID

Amprenavir Cmin 0.65 (0.49-0.85)

 

jingħata flimkien ma’ Viramune jekk

 

Amprenavir Cmax 0.75 (0.63-0.89)

 

fosamprenavir ma jingħatax flimkien

 

Nevirapine AUC 1.29 (1.19-1.40)

 

ma’ ritonavir (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.34 (1.21-1.49)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.25 (1.14-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir/

Amprenavir AUC 0.89 (0.77-

 

Fosamprenavir/ritonavir u Viramune

ritonavir 700/100 mg

1.03)

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

BID

Amprenavir Cmin 0.81 (0.69-0.96)

 

l-ebda aġġustamenti fid-doża

 

Amprenavir Cmax 0.97 (0.85-1.10)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.14 (1.05-1.24)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.22 (1.10-1.35)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.13 (1.03-1.24)

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti adulti:

Żieda fid-doża ta’ lopinavir/ritonavir

(kapsuli) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0.73 (0.53-0.98)

għal 533/133 mg (4 kapsuli) jew

BID

Lopinavir Cmin 0.54 (0.28-0.74)

500/125 mg (5 pilloli b’100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0.81 (0.62-0.95)

kull darba) darbtejn kuljum mal-ikel

 

 

hi rakkomandata flimkien ma’

 

 

Viramune. L-aġġustament fid-doża

 

 

ta’ Viramune mhux meħtieġ meta

 

 

jingħata flimkien ma’ lopinavir.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pazjenti pedjatriċi:

Għal tfal, għandu jiġi kkunsidrat li d

(soluzzjoni orali)

Lopinavir AUC 0.78 (0.56-1.09)

doża ta’ lopinavir/ritonavir tiżdied

300/75 mg/m2 BID

Lopinavir Cmin 0.45 (0.25-0.82)

għal 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum

 

Lopinavir Cmax 0.86 (0.64-1.16)

mal-ikel meta tingħata flimkien ma’

 

 

Viramune, partikolarment f’pazjenti

 

 

li huma suspettati li għandhom

 

 

suxxettibilità mnaqqsa għal

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0.92 (0.79-1.07)

Ritonavir u Viramune jistgħu

600 mg BID

Ritonavir Cmin 0.93 (0.76-1.14)

jingħataw flimkien mingħajr

 

Ritonavir Cmax 0.93 (0.78-1.07)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: L-għoti flimkien ma

 

 

ritonavir ma jwassal għal ebda bidla

 

 

klinikament rilevanti fil-livelli ta’

 

 

nevirapine fil-plażma.

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

Id-dejta limitata disponibbli

Saquinavir/ritonavir u Viramune

 

b’kapsula ta’ ġell artab ta’

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

saquinavir imsaħħaħ b’ritonavir ma

aġġustamenti fid-doża.

 

tindika l-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn saquinavir

 

 

imsaħħaħ b’ritonavir u nevirapine

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Ma sar ebda studju dwar l-

Tipranavir u Viramune jistgħu

500/200 mg BID

interazzjoni ta’ din il-mediċina meta

jingħataw flimkien mingħajr

 

tingħata mal-oħra.

aġġustamenti fid-doża.

 

It-dejta limitata disponibbli minn

 

 

studju ta’ fażi IIa f’pazjenti infettati

 

 

bl-HIV wera tnaqqis mhux

 

 

klinikament sinifikanti ta’ 20% fis-

 

 

Cmin ta’ TPV.

 

 

 

 

IMPEDITURI TAD-DĦUL

 

Enfuvirtide

Minħabba l-passaġġ metaboliku

Enfuvirtide u Viramune jistgħu

 

mhux mistenni li jkun

jingħataw flimkien mingħajr

 

interazzjonijiet farmakokinetiċi

aġġustamenti fid-doża.

 

klinikament sinifikanti bejn

 

 

enfuvirtide u nevirapine.

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc AUC 1.01 (0.6 -1.55)

Maraviroc u Viramune jistgħu

300 mg QD

Maraviroc Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr

 

Maraviroc Cmax 1.54 (0.94-2.52)

aġġustamenti fid-doża.

 

meta mqabbla ma’ kontrolli storiċi

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’ nevirapine

 

 

ma tkejlux u mhux mistenni li jkun

 

 

hemm xi effett.

 

 

 

 

IMPEDITURI TA’ INTEGRASE

 

Elvitegravir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma’

cobicistat

Cobicistat, inibitur ta’ ċitokrom

elvitegravir flimkien ma’ cobicistat

 

P450 3A, jinibixxi b’mod sinifikanti

mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni

 

l-enzimi tal-fwied, kif ukoll passaġġi

4.4).

 

metaboliċi oħrajn. Għalhekk, l-għoti

 

 

flimkien x’aktarx li se jirriżulta

 

 

f’livelli mibdula ta’ cobicistat u

 

 

Viramune fil-plażma.

 

 

 

 

Raltegravir

L-ebda dejta klinika mhi disponibbli.

Raltegravir u Viramune jistgħu

400 mg BID

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

raltegravir mhux mistenni li jkun

aġġustamenti fid doża.

 

hemm interazzjonijiet.

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin AUC 0.69 (0.62-

L-espożizzjoni ta’ clarithromycin

500 mg BID

0.76)

tnaqqset b’mod sinifikanti, l

 

Clarithromycin Cmin 0.44 (0.30-

espożizzjoni għal metabolit 14-OH

 

0.64)

żdiedet. Peress li l-metabolit attiv ta’

 

Clarithromycin Cmax 0.77 (0.69-

clarithromycin għandu attività

 

0.86)

mnaqqsa kontra l-kumpless

 

 

intraċellulari ta’ Mycobacterium

 

 

avium l-attività globali kontra l

 

Metabolit 14-OH clarithromycin

patoġenu tista’ tinbidel. Alternattivi

 

AUC 1.42 (1.16-1.73)

għal clarithromycin, bħal

 

Metabolit 14-OH clarithromycin Cmin

azithromycin għandhom jiġu

 

0 (0.68-1.49)

kkunsidrati. Monitoraġġ mill-qrib

 

Metabolit 14-OH clarithromycin

għal abnormalitajiet tal-fwied hu

 

Cmax 1.47 (1.21-1.80)

rakkomandat.

 

Nevirapine AUC 1.26

 

 

Nevirapine Cmin 1.28

 

 

Nevirapine Cmax 1.24

 

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1.17 (0.98-1.40)

Ma deher l-ebda effett sinifikanti fil-

150 jew 300 mg QD

Rifabutin Cmin 1.07 (0.84-1.37)

parametri PK medji ta’ rifabutin u

 

Rifabutin Cmax 1.28 (1.09-1.51)

Viramune. Rifabutin u Viramune

 

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

l-ebda aġġustamenti fid-doża.

 

AUC 1.24 (0.84-1.84)

Madankollu, minħabba l-varjabilità

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

għolja bejnpazjent u ieħor, xi

 

Cmin 1.22 (0.86-1.74)

pazjenti jistgħu jħossu żidiet kbar fl-

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

espożizzjoni għal rifabutin u jistgħu

 

Cmax 1.29 (0.98-1.68)

jkunu f’riskju ogħla għal tossiċità

 

 

minn rifabutin. Għalhekk għandha

 

Ġie rrappurtat li kien hemm żjeda

tintuża l-kawtela meta dan jingħata

 

mhix klinikament rilevanti fit-

ma’ mediċina oħra.

 

tneħħija apparenti ta’ nevirapine

 

 

(b’9%) meta mqabbel ma’ dejta

 

 

storika

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1.11 (0.96-1.28)

Mhux rakkomandat li rifampicin

600 mg QD

Rifampicin Cmin ND

jingħata flimkien ma’ Viramune (are

 

Rifampicin Cmax 1.06 (0.91-1.22)

sezzjoni 4.4). Tobba li jeħtieġu

 

Nevirapine AUC 0.42

jittrattaw pazjenti ko-infettati bit-

 

tuberkolożi u li qed jużaw kors

 

Nevirapine Cmin 0.32

maħsub li fih Viramune jistgħu

 

Nevirapine Cmax 0.50

jikkunsidraw li jagħtu rifabutin fl-

 

meta mqabbel ma’ kontrolli storiċi.

istess ħin minfloku.

 

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

Fluconazole

Fluconazole AUC 0.94 (0.88-

Għandha tintuża l-kawtela jekk il-

200 mg QD

1.01)

prodotti mediċinali jingħataw

 

Fluconazole Cmin 0.93 (0.86-1.01)

flimkien u l-pazjenti għandhom jiġu

 

Fluconazole Cmax 0.92 (0.85-0.99)

mmonitorjati mill-qrib minħabba r-

 

 

riskju ta’ żieda fl-espożizzjoni għal

 

Espożizzjoni għal Nevirapine:

Viramune.

 

100% meta mqabbel ma’ tagħrif

 

 

storiku meta nevirapine ngħata

 

 

waħdu.

 

 

 

 

Itraconazole

Itraconazole AUC 0.39

Aġġustament biex tingħata doża

200 mg QD

Itraconazole Cmin 0.13

ogħla ta’ itraconazole għandu jiġi

 

Itraconazole Cmax 0.62

kkunsidrat meta ż-żewġ sustanzi

 

Nevirapine: ma kienx hemm

jingħataw flimkien.

 

 

 

differenza sinifikanti fil-parametri

 

 

farmakokinetiċi ta’ nevirapine.

 

 

 

 

Ketoconazole

Ketoconazole AUC 0.28 (0.20-

Mhux rakkomandat li ketoconazole u

400 mg QD

0.40)

Viramune jingħataw flimkien (ara

 

Ketoconazole Cmin ND

sezzjoni 4.4).

 

Ketoconazole Cmax 0.56 (0.42-

 

 

0.73)

 

 

Livelli ta’ nevirapine fil-plażma:

 

 

1.15-1.28 meta mqabbla ma’

 

 

kontrolli storiċi.

 

 

 

 

ANTIVIRALI GĦAL EPATITE B U Ċ KRONIKA

Adefovir

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Adefovir u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn adefovir (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi

 

 

kliniċi, u tnaqqis fl-effikaċja

 

 

mhuwiex mistenni. Adefovir ma

 

 

influwenzax kwalunkwe mill-

 

 

isoformi komuni ta’ CYP magħrufa

 

 

li huma involuti fil-metaboliżmu tal-

 

 

mediċina tal-bniedem u jiġi eliminat

 

 

mill-kliewi. L-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir jiġi metabolizzat

Mhuwiex rakkomandat li tagħti

 

parzjalment minn CYP3A4/5. L-

flimkien boceprevir u Viramune (ara

 

għoti ta’ boceprevir flimkien ma’

sezzjoni 4.4).

 

mediċini li jinduċu jew jinibixxu

 

 

CYP3A4/5 jista’ jżid jew inaqqas l-

 

 

esponiment. L-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

boceprevir tnaqqsu meta ngħataw

 

 

ma’ NNRTI b’passaġġ metaboliku

 

 

simili bħal nevirapine. Ir-riżultat

 

 

kliniku ta’ dan it-tnaqqis osservat

 

 

tal-inqas livelli tal-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ boceprevir

 

 

ma ġiex evalwat direttament.

 

 

 

 

Entecavir

Entecavir mhuwiex subtrat, induttur

Entecavir u Viramune jistgħu

 

jew inibitur tal-enzimi ta’ ċitokrom

jingħataw flimkien mingħajr

 

P450 (CYP450). Minħabba l-

aġġustamenti fid-doża.

 

passaġġ metaboliku ta’ entecavir, l-

 

 

ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Interferons (pegylated

Interferons m’għandhom l-ebda

Interferons u Viramune jistgħu

interferons alfa 2a u

effett magħruf fuq CYP 3A4 jew

jingħataw flimkien mingħajr

alfa 2b)

2B6. L-ebda interazzjoni

aġġustamenti fid-doża.

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

 

 

 

Ribavirin

Riżultati ta’ studji in vitro wrew

Ribavirin u Viramune jistgħu

 

antagoniżmu dgħajjef ta’ nevirapine

jingħataw flimkien mingħajr

 

minn ribavirin (ara sezzjoni 5.1), dan

aġġustamenti fid-doża.

 

ma ġiex ikkonfermat fil-provi

 

 

kliniċi, u tnaqqis fl-effikaċja

 

 

mhuwiex mistenni. Ribavirin ma

 

 

jinibixxix l-enzimi ta’ ċitokrom

 

 

P450, u m’hemm l-ebda evidenza

 

 

minn studji dwar it-tossiċità li

 

 

ribavirin jinduċi l-enzimi tal-fwied.

 

 

L-ebda interazzjoni klinikament

 

 

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir jiġi metabolizzat fil-fwied

Għandu jkun hemm kawtela meta

 

minn CYP3A u hu subtrat ta’ P-

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

glikoproteina. Enzimi oħrajn jistgħu

nevirapine.

 

jkunu involuti fil-metaboliżmu. L-

Jekk jingħata flimkien ma’

 

għoti flimkien ta’ telaprevir u

Viramune, aġġustament fid-doża ta’

 

prodotti mediċinali li jinduċu

telaprevir għandu jiġi kkunsidrat.

 

CYP3A u/jew P-gp jista’ jnaqqas il-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ telaprevir fil-

 

 

plażma. Ma sar l-ebda studju dwar

 

 

interazzjonijiet bejn mediċina u oħra

 

 

ta’ telaprevir ma’ nevirapine,

 

 

madankollu, studji dwar interazzjoni

 

 

ta’ telaprevir ma’ NNRTI b’passaġġ

 

 

metaboliku simili bħal nevirapine

 

 

wera livelli mnaqqsa tat-tnejn li

 

 

huma. Riżultati ta’ studji DDI ta’

 

 

telaprevir ma’ efavirenz jindikaw li

 

 

għandu jkun hemm kawtela meta

 

 

telaprevir jingħata flimkien ma’

 

 

indutturi ta’ P450.

 

 

 

 

Telbivudine

Telbivudine mhuwiex substrat,

Telbivudine u Viramune jistgħu

 

induttur jew inibitur tas-sistema ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYP450).

aġġustamenti fid-doża.

 

Minħabba l-passaġġ metaboliku ta’

 

 

telbivudine, l-ebda interazzjoni

 

 

klinikament rilevanti bejn mediċina

 

 

u oħra mhi mistennija.

 

ANTAĊIDI

 

 

Cimetidine

ma deher l-ebda effett sinifikanti fil-

Cimetidine u Viramune jistgħu

 

parametri PK ta’ cimetidine.

jingħataw flimkien mingħajr

 

Nevirapine Cmin 1.07

aġġustamenti fid-doża.

 

 

ANTITROMBOTIĊI

 

 

Warfarin

L-interazzjoni bejn nevirapine u l-

Monitoraġġ mill-qrib tal-livelli ta’

 

aġent antitrombotiku warfarin hi

antikoagulazzjoni hu meħtieġ.

 

kumplessa, bil-potenzjal kemm ta’

 

 

żidiet kif ukoll ta’ tnaqqis fil-ħin tal-

 

 

koagulazzjoni meta jintużaw

 

 

flimkien.

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI

Depo-

DMPA AUC

L-għoti flimkien ta’ Viramune ma

medroxyprogesterone

DMPA Cmin

 

bidilx l-effetti tat-trażżin tal-

acetate (DMPA)

DMPA Cmax

 

ovulazzjoni ta’ DMPA. DMPA u

150 mg kull 3 xhur

Nevirapine AUC 1.20

Viramune jistgħu jittieħdu fkimkien

 

mingħajr aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine Cmax 1.20

 

 

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

EE AUC 0.80 (0.67 - 0.97)

Kontraċettivi ormonali li jittieħdu

0.035 mg

EE Cmin ND

 

mill-ħalq m’għandhomx jintużaw

 

EE Cmax 0.94 (0.79 - 1.12)

bħala l-metodu ewlieni ta’

 

 

 

kontraċezzjoni f’nisa li qed jieħdu

Norethindrone (NET)

NET AUC 0.81 (0.70 - 0.93)

Viramune (are sezzjoni 4.4). Dożi

1.0 mg QD

NET Cmin ND

xierqa għal kontraċettivi ormonali (li

 

NET Cmax 0.84 (0.73 - 0.97)

jittieħdu mill-ħalq jew forom oħra ta’

 

 

 

applikazzjoni) li mhumiex DMPA li

 

 

 

jittieħdu flimkien ma’ Viramune ma

 

 

 

kinux stabbiliti fir-rigward tas-sigurtà

 

 

 

u l-effikaċja.

 

 

 

 

ANALĠESIĊI/OPJOJDI

 

 

Dożi Individwali ta’

Methadone AUC 0.40 (0.31 -

Pazjenti li jkunu fuq il-methadone li

Methadone lil

0.51)

 

jibdew it-terapija b'Viramune

Pazjenti

Methadone Cmin ND

għandhom jiġu mmonitorjati għal

 

Methadone Cmax 0.58 (0.50 - 0.67)

evidenza ta’ tiżmim, u d-doża tal-

 

 

 

methadone għandha tiġi aġġustata kif

 

 

 

suppost.

 

 

 

 

PRODOTTI MINN ĦXEJJEX

 

 

St. John's Wort

Il-livelli ta’ nevirapine fis-serum

Taħlitiet bi ħxejjex li fihom St.

 

jistgħu jitnaqqsu bl-użu fl-istess ħin

John‘s Wort u Viramune

 

tal-preparazzjoni ta’ St. John's Wort

m’għandhomx jingħataw flimkien

 

St. John's Wort (Hypericum

(ara sezzjoni 4.3). Jekk pazjent diġà

 

perforatum). Dan minħabba l-

jkun qed jieħu St. John‘s Wort

 

induzzjoni minn enżimi tal-

iċċekkja l-livell ta’ nevirapine u jekk

 

metaboliżmu tal-prodott mediċinali

possibbli l-livelli virali u waqqaf St.

 

u/jew proteini tat-transport minn St.

John‘s Wort. Il-livelli ta’ nevirapine

 

John’s Wort.

 

jistgħu jiżdiedu malli jitwaqqaf St.

 

 

 

John‘s Wort. Id-doża ta’ Viramune

 

 

 

jista’ jkollha tiġi aġġustata. L-effett

 

 

 

induttiv jista’ jippersisti għal mill-

 

 

 

inqas ġimagħtejn wara l-waqfien tal-

 

 

 

kura b’St. John‘s Wort.

Tagħrif ieħor:

 

 

 

Metaboliti ta’ nevirapine: Studju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem indika li l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine ma kinux affettwati bil-preżenza ta’ dapsone, rifabutin, rifampicin, u trimethoprim/sulfamethoxazole. Ketoconazole u erythromycin impedixxew b’mod sinifikanti l-produzzjoni ta’ metaboliti hydroxylated ta’ nevirapine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal /Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx jużaw kontraċettivi bħala l-uniku metodu ta’ kontraċezzjoni, għax nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjonijiet 4.4 & 4.5).

Tqala

Bħalissa, it-tagħrif disponibbli għal nisa tqal juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid. Sal-lum, l-ebda tagħrif epidemjoloġiku ieħor mhu disponibbli. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi waqt studji li saru fuq firien u fniek tqal (ara sezzjoni 5.3). M’hemm l-ebda studju ta’ min joqgħod fuqu u b’kontrolli tajbin fuq nisa tqal. Nevirapine għandu jiġi preskritt b’kawtela lin-nisa tqal (ara sezzjoni 4.4). Peress li l-epatotossiċità hija aktar frekwenti f’nisa li għandhom l-għadd taċ-ċelluli CD4 ogħla minn 250 ċellula/mm3 b’HIV-1 RNA li seta’ jiġi osservat fil-plażma (50 kopja/ml), dawn il-kundizzjonijiet għandhom jiġu kkunsidrati f’deċiżjoni terapewtika (ara sezzjoni 4.4). M’hemmx biżżejjed evidenza biex jiġi ssostanzjat li l- assenza ta’ żieda fir-riskju ta’ tossiċità li kienet osservata f’nisa kkurati fil-passat li jkunu qed jibdew kura b’nevirapine b’ammont virali li ma jkunx jistax jiġi osservat (inqas minn 50 kopja/ml ta’ HIV-1 fil-plażma) u għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ iżjed minn 250 ċellula/mm3 japplika wkoll għal nisa tqal. L- istudji kollha li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali li kienu jindirizzaw din it-tema, speċifikament eskludew lil nisa tqal, kien hemm nuqqas ta’ rappreżentazzjoni ta’ nisa tqal fi studji dwar koorti kif ukoll f’meta-analiżijiet.

Treddigħ

Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Huwa rakkomandat li ommijiet infettati b'HIV ma jreddgħux lill-uliedhom biex jevitaw ir-riskju li jgħaddu l-HIV wara t-twelid u li l-ommijiet għandhom jieqfu jreddgħu jekk ikunu qed jieħdu nevirapine.

Fertilità

Fi studji dwar tossikoloġija riproduttiva, kienet osservata evidenza ta' indeboliment fil-fertilità fil- firien.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

M’hemm l-ebda studji speċifiċi dwar il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jingħataw parir li jista' jkollhom reazzjonijiet avversi bħal għeja waqt il-kura b'nevirapine. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq karozza jew tħaddem xi makkinarju Jekk il-pazjenti jkollhom l-għeja, għandhom jevitaw xogħol potenzjalment perikoluż bħal sewqan jew it- tħaddim ta' makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rapportati ta’ spiss waqt il-provi kliniċi kollha li saru bit-terapija ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien fil-kura ta’ pazjenti li qatt ma jkunu ġew ikkurati fil- passat (li jinkludi l-perjodu ta’ introduzzjoni għall-pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront) fi studju kliniku 1100.1486 (VERxVE) kienu raxx, nawseja, testijiet abnormali tal-funzjonament tal-fwied, uġigħ ta’ ras, għeja, epatite, uġigħ addominali, dijarea u deni. M'hemm l-ebda reazzjonijiet avversi tal-mediċina ġodda għal Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li ma ġewx identifikati fil-passat għall- Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront u suspensjoni orali.

L-esperjenza ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ta' nevirapine wriet li l-aktar effetti mhux mixtieqa serji huma: is sindromu ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika epidermali, epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied, u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi li huma kkaratterizzati b’raxx u sintomi avversi fil-ġisem bħad deni, artalaġja, uġigħ fil-muskoli, u limfodenopatija, kif ukoll problemi vixxerali bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u disfunzjoni renali. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta' reazzjonijiet avversi

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi li setgħu seħħew minħabba t-teħid ta' Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew irrappurtati. Il-frekwenzi mogħtija hawn taħt huma stmati fuq rati ta’ inċidenza kruda ta’ reazzjonijiet avversi osservati fil-gruppi li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront (perjodu ta’ introduzzjoni, Tabella 1) u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien (fażi b’għażla każwali/fażi ta’ manteniment, Tabella 2) ta’ studju kliniku 1100.1486 b'1,068 pazjent esposti għal Viramune fuq bażi ta' tenofovir/emtricitabine.

Il-frekwenza hija mfissra permezz tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari (<1/10,000)

Tabella 1: Perjodu ta’ introduzzjoni b’Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni

granuloċitopenija

Rari

anemija

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, angioedema, urticarja), reazzjoni kkawżata mill-mediċina b’eosinofilja u sintomi sistemiċi, reazzjoni anafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

uġigħ addominali, nawseja, dijarea

Mhux komuni

rimettar

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni

suffejra, epatite fulminanti (li tista' tkun fatali)

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa u ta' periklu għall-ħajja) (0.09%)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

raxx (6.7%)

Mhux komuni

Sindromu ta' Stevens-Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali)

 

(0.2%), anġjoedema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Common

għeja, deni

Investigazzjonijiet

Mhux komuni test tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase; żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma- glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija), tnaqqis tal- phosphorus fid-demm, żieda fil-pressjoni tad-demm

Tabella 2: Fażi ta’ manteniment ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni anemija*, granuloċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni sensittività eċċessiva (li tinkludi reazzjoni anafilattika, anġjoedima urtikarja), reazzjoni tal-mediċina b'eosinofilija u sintomi sistemiċi, reazzjoni anafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

uġigħ addominali, nawseja, rimettar, dijarea

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

epatite (li tinkludi epatotossiċità severa ta' periklu għall-ħajja) (1.6%)

Mhux komuni

suffejra, epatite fulminanti (li tista' tkun fatali)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

raxx (5.7%)

Mhux komuni

Sindrome ta' Stevens-Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista' tkun fatali)

 

(0.6%), anġjodema, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Mhux komuni

artralġja, uġigħ tal-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni

għeja

Mhux komuni

deni

Investigazzjonijiet

Komunitest tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali (żieda f’alanine aminotransferase; żieda fi transaminases; żieda f’aspartate aminotransferase; żieda f’gamma- glutamyltransferase; żieda fl-enzimi tal-fwied; ipertransaminasemnija), tnaqqis tal- phosphorus fid-demm, żieda fil-pressjoni tad-demm

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew identifikati fi studji oħrajn dwar nevirapine jew permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq iżda ma ġewx osservati fl-istudju kliniku kkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Billi granuloċitopenija, reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistematiċi, reazzjoni anafilattika, suffejra, epatite fulminanti (li tista’ tkun fatali), urtikarja, tnaqqis tal-phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm fil-perjodu ta’ introduzzjoni b’Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront ma ġewx osservati fi studju 1100.1486, il- kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata minn kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront fil-perjodu ta’ introduzzjoni tal-istudju kliniku kkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n= 1,068).

Għaldaqstant, billi anemija, granuloċitopenija, reazzjoni anafilattika, suffejra, Sindromu ta’ Stevens- Johnson/nekrolisi epidermali tossika (li tista’ tkun fatali), anġjoedema, tnaqqis fil-livell ta’ phosphorus fid-demm u żieda fil-pressjoni tad-demm matul il-fażi ta’ manteniment b’Viramune pilloli

li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien ma ġewx osservati fi studju 1100.1486, il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata minn kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront fil-fażi ta’ manteniment tal-istudju kliniku ikkontrollat 1100.1486, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n= 505).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew rapportati wkoll meta nevirapine intuża: flimkien ma' sustanzi anti-retrovirali oħra: pankreatite, newropatija periferika u tromboċitopenija. Dawn ir-reazzjonijiet avversi huma komunament assoċjati ma’ mediċini anti-retrovirali oħrajn u jista' jkun li jseħħu meta nevirapine jiġi użat flimkien ma' mediċini oħra; madankollu huwa x'aktarx improbabbli li dawn il- każijiet iseħħu minħabba trattament b' reazzjonijiet avversi iseħħu minħabba trattament b'nevirapine. Sindromi ta' falliment epatiku u renali ġew rapportati rarament b’terapija ta’ kombinazzjoni.

F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tinbeda t-terapija antiretrovirali kombinata (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew opportunistiċi residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijiet ta' osteonekrosi ġew irrapportati, partikolarment f'pazjenti li ġeneralment għandhom predispożizzjonijiet magħrufa, mard ta' l-HIV avvanzat jew huma esposti fuq tul taż-żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-frekwenza ta' dawn mhix magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Il-ġilda u t-tessuti ta’ taħt il-ġilda

L-aktar tossiċità klinika komuni ta’ nevirapine hija raxx. Ir-raxxijiet huma normalment minn ħfief sa moderati, li jikkonsistu minn infafet kutaneji eritematiċi makulopapulari bi jew bla prurite, u li ssibhom fit-tronk, il-wiċċ, jew fl-estremitajiet tal-ġisem. Sensittività eċċessiva (li tinkludi eazzjoni anafilattika, anġjoedema u urtikarja) ġiet irrappurtata. Ir-raxxijiet jiżviluppaw waħedhom, jew ma’ reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi fejn ikun hemm diversi sintomi mal- ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ ta' muskoli, u limfadenopatija, kif ukoll problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija u problemi fil-kliewi.

Kien hemm pazjenti li ġew trattati b’nevirapine, u kellhom reazzjonijiet tal-ġilda qawwija jew li jistgħu jkunu ta' periklu għal ħajja, inklużi s-sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN). Ġew rapportati wkoll każijiet fatali ta’ SJS, TEN u reazzjoni minħabba l-mediċina b’eosinofilija u sintomi sistemiċi. Fil-biċċa l-kbira, ir-raxxijiet qawwija ġraw wara l-ewwel 6 ġimgħat ta' trattament b'xi wħud mill-pazjenti kellhom bżonn jinżammu l-isptar waqt li pazjent wieħed kellu bżonn kirurġija (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju 1100.1486 (VERxVE) pazjenti li qatt ma rċivew kura antiretrovirali fil-passat, irċivew doża ta’ introduzzjoni ta’ Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum (n=1,068), u mbagħad intgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum. Il- pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Dejta dwar is-sigurtà kienet tinkludi l-viżti kollha tal-pazjenti sal-punt ta’ żmien meta l-aħħar pazjent temm 144 ġimgħa tal-prova. Din tinkludi wkoll id-dejta tas-sigurtà għall-viżti tal-pazjenti fl-estensjoni open label ta’ wara ġimgħa 144 (li fiha pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura li temmew il-fażi blinded ta’ 144 ġimgħa setgħu jidħlu). Raxx sever jew ta' theddida għall-ħajja li kien ikkunsidrat bħala relatat mal-kura b'nevirapine seħħ f'1.1% tal-pazjenti matul il-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront. Seħħ raxx sever f'1.4% u 0.2% tal-gruppi li kienu jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien rispettivament matul il-fażi li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Ma ġew irrappurati l-ebda avvenimenti ta’ raxx ta’ periklu għall-ħajja (Grad 4) li kienu

kkunsidrati li kienu relatati ma’ Viramune matul il-fażi ta’ dan l-istudju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Sitt każijiet tas-Sindrome ta' Stevens-Johnson ġew irrappurtati fl-istudju; kollha ħlief wieħed seħħew fl-ewwel 30 jum tal-kura b'nevirapine.

Fi studju 1100.1526 (TRANxITION), pazjenti fuq kura b'Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil- pront darbtejn kuljum għal mill-inqas 18-il ġimgħa, intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum (n=295) jew jibqgħu fuq il-kura tagħhom b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront (n=148). F’dan l-istudju, l-ebda raxx ta’ Grad 3 jew 4 ma ġie osservat fl-ebda wieħed mill-gruppi tal-kura.

Il-fwied u s-sistema bilarja tal-marrara

L-aktar abnormalitajiet komuni li jirriżultaw minn testijiet tal-laboratorju huma żjidiet fil-fatturi mkejla permezz ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs), li jinkludu ALAT, ASAT, GGT, bilirubin totali u alkaline phosphatase. Iż-żjieda fil-GGT mingħajr sintomi oħrajn, hija l-aktar komuni. Ġew irrapportati każijiet ta’ suffejra. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li użaw nevirapine u qabadhom epatite (qawwija u ta' periklu għal ħajja minħabba tossiċità għal fwied; kif ukoll epatite fulminanti fatali). L-aħjar previżjoni ta’ problema serja tal-fwied kienet meta jkun hemm il-linja ta' riferiment bażi elevata fir-riżultati ta' testijiet tal-funzjoni tal-fwied. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjoni 4.4).

Fi studju 1100.1486 (VERxVE), pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, irċivew doża ta' introduzzjoni ta' Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum u mbagħad intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Il-pazjenti kienu rreġistrati b'għadd CD4 ta' <250 ċelluli/mm 3 għan-nisa u <400 ċelluli/mm 3 għall-irġiel. Dejta dwar sintomi potenzjali ta' avvenimenti epatiċi nġabru b'mod prospettiv f'dan l-istudju. Id-dejta dwar is-sigurtà tinkludi l-viżti kollha tal-pazjenti saż-żmien tat-tlestija tal-aħħar pazjent ta’ ġimgħa ta’ studju 144. L-inċidenza ta' avvenimenti epatiċi sintomatiċi matul il-perjodu ta' introduzzjoni b'Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront kienet ta' 0.5%. Wara l-perjodu ta' introduzzjoni, l-inċidenza ta' avvenimenti epatiċi sintomatiċi kienet ta' 2.4% fil-grupp ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u 1.6% fil-grupp ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien. B’mod ġenerali, kien hemm inċidenza komparabbli ta’ avvenimenti epatiċi sintomatiċi fost l-irġiel u n-nisa rreġistrati f’VERxVE.

Fi studju 1100.1526 (TRANxITION), ma ġew osservati l-ebda avvenimenti epatiċi kliniċi ta’ Grad 3 jew 4 fl-ebda wieħed mill-gruppi tal-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

Minn esperjenza mill-istudju b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront u suspensjoni orali msejsa fuq 361 pazjent tifel u tifla li l-maġġoranza tagħhom irċevew kura ta’ kombinazzjoni b’ZDV u/jew ddI, l-aktar reazzjonijiet avversi komuni għal nevirapine kienu bħal dawk osservati fl-adulti. Granuloċitopenija kienet osservata aktar frekwentament fit-tfal. Fi studju (ACTG 180) open-label (ACTG 180) granuloċitopenija assessjata bħala relatata mal-prodott mediċinali seħħet f’5/37 (13.5%) pazjent. F’ACTG 245, studju double-blind li sar bi plaċebo bħala kontroll, il-frekwenza ta’ granuloċitopenija relatata mal-prodott mediċinali kienet ta’ 5/305 (1.6%). F’din il-popolazzjoni ġew irrapportati każijiet iżolati ta' sindromu ta' Stevens-Johnson jew sindromu ta’ transazzjoni Stevens- Johnson/nekroliżi epidermali tossika.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ nevirapine. Kien hemm każijiet ta' doża eċċessiva b' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront minn 800 sa 6,000 mg kuljum għal 15-il jum. Il- pazjenti qabadhom edema, eritema nodosum, għeja, deni, uġigħ ta’ ras, nuqqas ta’ rqad, dardir, infiltrament ġol-pulmuni, raxx, mejt, rimettar, żjieda fl-enzimi transaminases, u tnaqqis fil-piż korporali. Dawn l-effetti kollha telqu meta nevirapine twaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Każ wieħed ta’ doża eċċessiva aċċidentali massiva f’tarbija tat-twelid kien rrappurtat. Id-doża li nbelgħet kienet ta’ 40 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 mg/kg/kuljum. Newtropenija u iperlaktatamija ħfief u iżolati kienu osservati, li spontanjament sparixxew fi żmien ġimgħa mingħajr l- ebda kumplikazzjonijiet kliniċi. Sena wara, l-iżvilupp tat-tarbija baqa’ normali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antivirali għal użu sistemiku, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Kodiċi ATC: J05AG01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Nevirapine huwa NNRTI ta' HIV-1. Nevirapine huwa impeditur mhux kompettitiv bl-HIV-1 reverse transcriptase, imma m’għandux effett inibitorju bijoloġikament sinifikanti fuq HIV-2 reverse transcriptase jew fuq DNA polymerases , , , jew .

Attività antivirali in vitro

Nevirapine kellu valur medjan ta’ EC50 (50% konċentrazzjoni inibitorja) ta’ 63 nM fuq kampjuni minn panew ta’ HIV-1 minn grupp M minn clades A, B, C, D, F, G, u H u l-għamliet rikombinanti li jiċċirkolaw (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG u CRF12_BF li jirreplikaw fiċ-ċelluli 293 tal-kilwa embrijonika umana. F’panew ta’ 2,923 kampjun kliniku li prinċipalment kienu HIV-1 minn sottotip B, il-valur medju ta’ EC50 kien ta’ 90nM. Valuri simili ta’ EC50 kienu miksuba meta l-attivita antivirali ta’ nevirapine ġiet imkejla f’ċelluli mononukleari, makrofagi derivati minn monoċiti jew f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi fid-demm periferali. Nevirapine ma kellux attività antivirali fil-koltura ta’ ċelluli kontra kampjuni HIV-1 jew HIV-2 minn grupp O.

Nevirapine f’kombinazzjoni ma’ efavirenz wera attività antagonistika qawwija kontra l-HIV-1 in vitro (ara sezzjoni 4.5) u kien addittiv sa antagonistiku mal-inibitur tal-protease ritonavir jew l-inibitur fużjonali enfuvirtide. Nevirapine wera attività addittiva sa sinerġistika kontra l-HIV-1 flimkien ma’ l inibituri ta’ protease, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir u tipranavir, u l-NRTIs abacavir, didanosine emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir u zidovudine. L-attività kontra HIV-1 ta’ nevirapine kienet antagonizzata bil-mediċina prodott mediċinali adefovir kontra l-HBV adefovir u bil-prodott mediċinali ribavirin in vitro.

Reżistenza

Kampjuni ta' HIV-1 b'suxxetibilità mnaqqsa (100-250 darba) għal nevirapine tfaċċaw fil-koltura ta’ ċelluli. Analiżi ġenotipika wriet mutazzjonijiet fil-ġene RT Y181C u/jew V106A ta’ HIV-1 skont ir razza tal-virus u r-razza ta’ ċelluli użati. Iż-żmien sakemm tfaċċat ir-reżistenza għal nevirapine fil koltura ta’ ċelluli ma nbidlitx meta l-għażla kienet tinkludi nevirapine f’kombinazzjoni ma’ diversi NNRTIs oħra.

L-analiżi ġenotipika ta’ kampjuni minn pazjenti inkonsapevoli għal antiretrovirali li esperjenzaw falliment viroloġiku (n=71) li qegħdin fuq nevirapine darba kuljum (n=25) jew darbtejn kuljum (n=46) f’kombinazzjoni ma’ lamivudine u stavudine għal 48 ġimgħa wriet li kampjuni minn 8/25 u 23/46 pazjent, rispettivament, kien fihom wieħed jew aktar mis-sostituzzjonijiet li ġejjin assoċjati mar reżistenza ta’ NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L u M230L

Analiżi ġenotipika twettqet fuq iżolati minn 86 pazjenti li qatt ma rċivew kura antiretrovirali fil- passat, li ma komplewx bl-istudju VERxVE (1100.1486) wara kellhom kollass viroloġiku (rebound, rispons parzjali) jew minħabba avveniment avvers jew li kellhom żieda temporanja fl-ammont virali matul il-kors tal-istudju. L-analiżi ta’ dawn il-kampjuni ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum flimkien ma’ tenofovir u emtricitabine, uriet li iżolati minn 50 pazjent kellhom mutazzjonijiet ta’ reżistenza mistennija b’kors ibbażat fuq nevirapine. Minn dawn il-50 pazjent, 28 żviluppaw reżistenza għal efavirenz u 39 żviluppaw reżistenza għal etravirine (l-iktar mutazzjoni ta’ reżistenza emerġenti frekwenti kienet Y181C). Ma kien hemm l-ebda differenzi bbażati fuq il-formulazzjoni li ttieħdet (Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum).

Il-mutazzjonijiet osservati meta seħħ il-kollass kienu dawk mistennija b’kors ibbażat fuq nevirapine. Żewġ sostituzzjonijiet ġodda fuq kodoni li qabel kienu assoċjati ma’ reżistenza għal nevirapine ġew osservati: pazjent wieħed b’Y181I fil-grupp ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien u pazjent wieħed b’Y188N fil-grupp ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront; ir-reżistenza għal nevirapine ġiet ikkonfermata mill-fenotip.

Reżistenza inkroċjata

Ġiet osservata reżistenza inkroċjata għar-razez ta’ HIV li tfaċċat malajr għal NNRTIs in vitro. Reżistenza inkroċjata għal delavirdine u efavirenz hija mistennija wara falliment viroloġiku b’nevirapine. Skont ir riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza, progamm ta’ kura li fih etravirine jista’ jintuża wara dan.

Reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u jew impedituri tal-protease bl-HIV, impedituri tal integrase bl-HIV, jew impedituri tad-dħul bl-HIV mhix probabbli peress li l-miri enżimatiċi involuti huma differenti. Hekk ukoll il-potenzjal għal reżistenza inkroċjata bejn nevirapine u NRTIs huwa baxx peress li l-molekuli għandhom siti ta’ rbit differenti fuq ir-reverse transcriptase.

Riżultati kliniċi

Viramune ġie valorizzat kemm fuq pazjenti inkonsapevoli mit-trattament kif ukoll fuq pazjenti b’esperjenza ta' trattament.

Studji kliniċi b'pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien

L-effikaċja klinika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien hi bbażata fuq dejta ta' 48 ġimgħa minn studju ta' fażi 3 li fih il-parteċipanti ntagħżlu b'mod każwali, double-blind, double-dummy (VERxVE - Studju 1100.1486) f'pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, u fuq dejta ta' 24 ġimgħa minn studju li fih il-parteċipanti ntagħżlu b'mod każwali, open-label f'pazjenti li qalbu minn Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront għal mogħtija darbtejn kuljum għal Viramune pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta' żmien mogħtija darba kuljum (TRANxITION - studju 1100.1526).

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat

VERxVE (studju 1100.1486) hu studju ta' fażi 3 li fih pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, irċivew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum għal 14-il jum u mbagħad intgħażlu b'mod każwali biex jirċievu jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-pazjenti kollha rċivew tenofovir + emtricitabine bħala terapija fl-isfond. Il-każwalità ġiet stratifikata bl-iscreening tal-

livell ta' HIV-1 RNA (<100,000 kopji/ml u >100,000 kopja/mL). Karatteristiċi demografiċi magħżula u karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi qed jintwerew f'Tabella 1.

Tabella 1: Karatteristiċi Demografiċi u Karatteristiċi tal-Marda fil-Linja Bażi fi studju 1100.1486

 

Viramune

Viramune

 

li jerħi l-mediċina fil-

li terħi l-mediċina fuq

 

pront

tul ta' żmien

 

n=508*

n=505

Sess

 

 

- Irġiel

85%

85%

- Nisa

15%

15%

Razza

 

 

- Bojod

74%

77%

- Suwed

22%

19%

- Asjatiċi

3%

3%

- Oħrajn **

1%

2%

Reġjun

 

 

- Amerika ta' Fuq

30%

28%

- Ewropa

50%

51%

- Amerika t'Isfel

10%

12%

- Afrika

11%

10%

HIV-1 RNA fil-Plażma fil-Linja Bażi (log10 kopji/ml)

 

- Medja (SD)

4.7 (0.6)

4.7 (0.7)

- <100,000

66%

67%

- >100,000

34%

33%

Għadd ta' CD4 fil-linja bażi (ċelluli/mm3)

 

 

- Medja (SD)

228 (86)

230 (81)

Sottotip ta' HIV-1

 

 

- B

71%

75%

- Mhux B

29%

24%

*Jinkludi 2 pazjenti li ntgħażlu b'mod każwali iżda qatt ma rċivew prodotti mediċinali blinded.

**Jinkludi Amerikani Indjani/indiġeni mill-Alaska u persuni mill-gżejjer Hawaii/Paċifiċi.

Tabella 2 tiddeskrivi r-riżultati wara 48 ġimgħa fi studju VERxVE (1100.1486). Dawn ir-riżultati jinkludu l-pazjenti kollha li ntgħażlu b'mod każwali wara l-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded.

Tabella 2: Riżultati wara 48 ġimgħa fi istudju 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

li jerħi l-mediċina

li terħi l-mediċina

 

fil-pront

fuq tul ta' żmien

 

n=506

n=505

Responder viroloġiku (HIV-1 RNA <50 kopji/ml)

75.9%

81.0%

 

 

 

Kollass viroloġiku

5.9%

3.2%

 

 

- Qatt imrażżan sa ġimgħa 48

2.6%

1.0%

- Rebound

3.4%

2.2%

 

 

 

Ma komplewx il-prodott mediċinali qabel ġimgħa

18.2%

15.8%

 

 

- Mewt

0.6%

0.2%

- Avvenimenti avversi

8.3%

6.3%

- Oħrajn**

9.3%

9.4%

*Jinkludi pazjenti li rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded wara l- każwalità. Pazjenti li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni huma esklużi.

**Jinkludi pazjenti mitlufa minħabba l-follow-up, kunsens irtirat, nuqqas ta’ konformità, nuqqas ta’ effikaċja, tqala, u oħrajn.

F'ġimgħa 48, il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd ta' ċelluli CD4 kienet ta' 184 ċelluli/mm3 u 197 ċelluli/mm 3 għall-gruppi li kienu qed jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront u Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien rispettivament.

Tabella 3 turi r-riżultati wara 48 ġimgħa fi studju 1100.1486 (wara l-każwalità) skont l-ammont virali fil-linja bażi.

Tabella 3: Riżultati wara 48 ġimgħa fi studju 1100.1486 (wara l-każwalità) skont l-ammont

 

Numru b’rispons/numru totali (%)

Differenza f'%

 

Viramune

Viramune

(95% CI)

 

li jerħi l-mediċina

li terħi l-mediċina

 

 

fil-pront

fuq tul ta' żmien

 

Stratus tal-ammont virali fil-

 

 

 

linja bażi HIV-1 (kopji/ml)

 

 

 

- < 100,000

240/303 (79.2%)

267/311 (85.0%)

6.6 (0.7, 12.6)

- >100,000

144/203 (70.9%)

142/194 (73.2%)

2.3 (−6.6, 11.1)

Total

384/506 (75.9%)

409/505 (81.0%)

4.9 (−0.1, 10.0)**

*Jinkludi pazjenti li rċivew mill-inqas doża waħda tal-prodott mediċinali b'mod blinded wara l- każwalità. Pazjenti li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni huma esklużi.

**Ibbażat fuq l-istatistika ta’ Cochran bil-korrezzjoni għall-kontinwità għall-kalkolu tal-varjanza

Il-perċentwali totali ta' dawk li rrispondew għall-kura osservata fi studju 1100.1486 (li tinkludi fil- perjodu ta' introduzzjoni), irrispettivament mill-formulazzjoni, hi ta' 793/1,068 = 74.3%. Id- denominatur 1,068 jinkludi 55 pazjent li waqqfu l-kura matul il-perjodu ta’ introduzzjoni, u żewġ pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali iżda li qatt ma’ ġew ikkurati bid-doża każwali. In-numeratur 793 hu n-numru ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura wara 48 ġimgħa (384 minn gruppi ta’ kura li kienu qed jieħdu mediċina li terħi fil-pront u 409 li kienu qed jieħdu mediċina li terħi fuq tul ta’ żmien).

Lipidi, Tibdil mil-linja bażi

Tibdil mil-linja bażi fil-lipidi fl-istat sajjem qed jintwera f’Tabella 4.

Tabella 4: Sommarju tal-valuri tal-laboratorju tal-lipidi fil-linja bażi (screening) u ġimgħa 48 - studju 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

 

Viramune

 

 

li jerħi l-mediċina fil-pront

 

li terħi l-mediċina fuq tul ta'

 

 

 

 

 

 

żmien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja

Ġimgħa

Tibdil

Linja

Ġimgħa

Tibdil

 

bażi

perċent

bażi

perċent

 

(medja)

(medja)

wali

*

(medja)

(medja)

wali *

 

n=503

n=407

n=406

n=505

n=419

n=419

LDL (mg/dL)

98.8

110.0

+9

 

98.3

109.5

+7

HDL (mg/dL)

38.8

52.2

+32

 

39.0

50.0

+27

Kolesterol totali. (mg/dL)

163.8

186.5

+13

 

163.2

183.8

+11

Kolesterol totali/HDL

4.4

3.8

-14

 

4.4

3.9

-12

Triglycerides (mg/dL)

131.2

124.5

-9

 

132.8

127.5

-7

* Il-bidla perċentwali hi l-medjan tat-tibdil fil-pazjenti mil-linja bażi għal pazjenti kemm bil-valuri fil- linja bażi kif ukoll il-valuri f’ġimgħa 48 valuri u mhijiex differenza sempliċi tal-valuri medji fil-linja bażi u f’ġimgħa 48, rispettivament.

Pazjenti li jaqilbu minn Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta’ żmien

TRANxITION (studju 1100.1526) hu studju ta' Fażi 3 biex jevalwa s-sigurtà u l-attività antivirali f'pazjenti li jaqilbu minn Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien. F'dan l-istudju open-label, 443 pazjent li diġà kienu qegħdin fuq kors antivirali li fih Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum b'HIV-1 RNA < 50 kopji/ml intgħażlu b'mod każwali fi proporzjon ta' 2:1 għal Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum jew Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum. Madwar nofs il-pazjenti kellhom tenofovir + emtricitabine bħala t-terapija tagħhom fl-isfond, bil-pazjenti li kien fadal jirċievu abacavir sulfate + lamivudine jew zidovudine + lamivudine. Madwar nofs il-pazjenti kellhom mill- inqas 3 snin ta' espożizzjoni minn qabel għal Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront qabel ma daħlu fi studju 1100.1526.

Wara 24 ġimgħa wara l-każwalità fl-istudju TRANxITION , 92.6% u 93.6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Viramune 200 mg li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum jew Viramune 400 mg li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum, rispettivament, komplew ikollhom HIV-1 RNA < 50 kopji/ml.

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati ta’ analiżi ta’ 48 ġimgħa ta’ Studju mill-Afrika t’Isfel BI 1100.1368 ikkonfermaw li fil- gruppi li kienu qed jingħataw doża ta’ nevirapine ta’ 4/7 mg/kg u 150 mg/2, il-mediċina kienet ittollerata tajjeb u kienet effettiva fil-kura ta’ pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati b’mediċini antiretrovirali fil-passat. Kien osservat titjib notevoli fil-perċentwali ta’ ċelluli CD4+ sa Ġimgħa 48 għaż-żewġ gruppi li kienu qed jingħataw id-doża. Flimkien ma’ dan, iż-żewġ korsijiet ta’ dożaġġ kienu effettivi fit-tnaqqis tal-ammont virali. F’dan l-istudju li dam 48 ġimgħa, ma kienu osservati l- ebda sejbiet mhux mistennija dwar is-sigurtà fi kwalunkwe wieħed mill-gruppi tad-dożaġġ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-interkambjabbiltà għall-pilloli ta’ 400 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien u pilloli ta’ 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien.

Assorbiment:

Il-farmakokinetika ta' nevirapine ġew studjata fi studju dwar l-għoti ta' doża waħda (studju 1100.1485) ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fi 17-il voluntier b'saħħithom. Il- bijodisponibilità relattiva ta' nevirapine meta ddożat bħala pillola waħda ta' 400 mg ta' Viramune li

terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien, meta mqabbla ma' żewġ pilloli ta' 200 mg ta' Viramune li jerħu l- mediċina fil-pront, kienet ta' madwar 75%. Il-medja tal-konċentrazzjoni massima ta' nevirapine fil- plażma kienet ta' 2,060 ng/ml, imkejla bħala medja ta' 24.5 sigħat wara l-għoti ta' 400 mg Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien.

Il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġiet studjata wkoll fi studju dwar il-farmakokinetika ta' dożi multipli (studju 1100.1489) f'24 pazjent infettati bl-HIV-1 li qalbu minn terapija kronika b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta'

żmien. L-AUC0-24,ss ta' nevirapine u Cmin,ss imkejla wara 19-il jum ta' dożaġġ mogħti fl-istat sajjem ta' Viramune 400 mg pilloli li jerħu fuq tul ta' żmien darba kuljum kienet ta' madwar 80% u 90%,

rispettivament, tal-AUC0-24,ss u Cmin,ss imkejla meta l-pazjenti ngħataw doża b'Viramune 200 mg pilloli

li jerħu l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum. Il-medja ġeometrika ta' nevirapine Cmin,ss kienet ta' 2,770 ng/ml.

Meta Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġie ddożat ma' ikla b'ħafna xaħam, l-AUC ta'

nevirapine0-24,ss u Cmin,ss kienet ta' madwar 94% and 98%, rispettivament, tal-AUC0-24,ss u Cmin,ss imkejla meta l-pazjenti ġew iddożati b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront. Id-differenza fil-

farmakokinetika ta' nevirapine osservata meta Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew iddożati f'kundizzjonijiet ta' stat sajjem jew wara l-ikel, mhijiex ikkunsidrata li hi klinikament rilevanti. Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Xi pazjenti rrappurtaw l-okkorrenza ta’ biċċiet ta’ materjal fl-ippurgar li jistgħu jixbhu lil pilloli intatti. Ibbażat fuq id-dejta disponibbli s’issa, dan ma ntweriex li jaffettwa r-rispons terapewtiku. Jekk il-pazjenti jirrappurtaw avveniment bħal dan, għandha tinkiseb assigurazzjoni dwar in-nuqqas ta’ impatt fuq ir-rispons terapewtiku.

Distribuzzjoni: Nevirapine huwa lipofiliku u f’kundizzjonijiet ta’ pH fiżjoloġiku ma jiġiex ijonizzat. Wara injezzjoni ġol-vina f’adulti b’saħħithom, il-volum ta' distribuzzjoni (Vdss) ta’ nevirapine kien ta’ 1.21 0.09 l/kg. Dan ifisser li nevirapine huwa mifrux sew fil-bniedem. Nevirapine jaqsam mingħajr xkiel is-sekonda, kif ukoll jgħaddi għal ġol-ħalib tas-sider. Madwar 60% tan-nevirapine jeħel mal-proteini tal-plażma b’konċentrazzjoni fil-plażma minn 1-10 µg/ml. Il-konċentrazzjoni ta’ nevirapine fil-fluwidu ċerebrospinali tal-bniedem (n = 6) kien 45 % ( 5%) tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma; dan l-ammont huwa kważi l-istess ta’ l-ammont tal-frazzjoni li mhux mwaħħal ma' proteini tal-plażma.

Bijotransformazzjoni u eliminazzjoni: Studji fil-bniedem in vivo kif ukoll fil-laboratorju fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem urew li nevirapine jiġi mibdul f’diversi metaboliti idrossilatati, permezz tas-sistema P450. Studji fil-laboratorji fuq mikrożomi tal-fwied tal-bniedem juru li nevirapine jiġi ossidat permezz ta’ isoenzimi tat-tip CYP 3A, li jagħmlu parti mis-sistema taċ- ċitokroma P450. Għalkemm jista’ jkun li isoenzimi oħrajn għandhom rwol sekondarju. Studju dwar il- bilanċ tal-massa u l-eliminazzjoni ta’ nevirapine sar fuq tmint irġiel voluntiera f’saħħithom li ngħataw dożi biex jilħqu stat stabbli ta’ ekwilibriju. Dawn id-dożi kienu ta’ 200 mg nevirapine darbtejn kuljum u wara doża waħda ta’ 50 mg nevirapine li kien radjutikkettat b’14C-nevirapine. Madwar 91.4 10.5% tad-doża radjutikkettata kienet irkuprata. L-awrina (81.3 11.1%) kienet l-akbar rotta ta’ l- eliminazzjoni, meta mqabbla ma' l-ippurgar (10.1 1.5%). Aktar minn 80% tar-radjuattività fl-awrina kienet magħmula minn metaboliti idrossilatati ikkonġugati ma' glucuronide. Għaldaqstant il- metaboliżmu ta' ċitokroma P450, konġugazzjoni mal-glucuronide, u eliminazzjoni fl-awrina ta’ dawn il-metaboliti ikkonġugati mal-glucuronide huma r-rotot ewlenin ta’ kif nevirapine jiġi mibdul fil- ġisem tal-bniedem u jiġi eliminat. Kien hemm biss ammont zgħir (< 5 %) ta’ nevirapine (mhux mibdul) radjutikkettat fl-awrina (< 3% tad-doża totali). Dan jindika li l-eliminazzjoni ta’ nevirapine mill-kliewi hija baxxa ħafna.

Instab li nevirapine jistimula l-produzzjoni ta’ enzimi metaboliċi tas-sistema P450 li tinsab fil-fwied. Dan l-effett jikkaġuna farmakokinetiċi karaterizzat b'żieda ta’ minn madwar 1.5 darbiet sa 2 fir-rata ta' eliminazzjoni tad-doża orali ta’ nevirapine hekk kif waqt it-trattament jissokta minn doża waħda ta’

200-400 mg/jum għal ġimagħtejn - erba ġimgħat. Minħabba din l-eliminazzjoni jkun hemm tnaqqis bl- istess mod fl-aħħar fażi ta' half-life ta' nevirapine fil-plażma, minn madwar 45 siegħa (doża waħda) sa madwar 25-30 siegħa wara dożi multipli ta’ 200-400 mg/jum.

Popolazzjonijiet speċjali:

Problemi fil-kliewi: Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta' nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront ġiet ġiet mqabbla f'23 pazjent li wħud kellhom indeboliment fil-kliewi ħafif (50 CLcr 80 ml/min), moderat (30 CLcr 50 ml/min) jew qawwi (CLcr 30 ml/min), ew f’pazjenti morda serjament bil- kliewi li ħtieġu dijaliżi. Tmien pazjenti kellhom kliewi normali (CLcr 80 ml/min). Indeboliment (ħafif, moderat, u qawwi) ma rriżulta fl-ebda bidla sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ nevirapine. Madankollu, pazjenti li kienu morda bl-ESRD li kienu jinħtieġu dijaliżi, kellhom tnaqqis ta’ 43.5% fl- AUC ta’ nevirapine, wara perijodu ta’ ġimgħa fuq nevirapine. Kien hemm ukoll akkumulazzjoni ta' metaboliti idrossilatati ta' nevirapine fil-plażma. Dawn ir-riżultati juru li jekk iżżid it-terapija b’nevirapine għal pazjenti adulti b’pillola addizzjonali li terħi l-mediċina fil-pront wara kull trattament ta' dijaliżi, dan jgħin biex jagħmel tajjeb għall-iżbilanċ li jikkaġuna d-dijaliżi fir-rata ta' l- eliminazzjoni ta' nevirapine mill-ġisem. Pazjenti li għandhom CLcr 20 ml/min m’għandhomx għalfejn jaġġustaw id-dożaġġ ta’ nevirapine. F'pazjenti pedjatriċi b'disfunzjoni renali li qegħdin fuq id-dijalisi, hu rakkomandat li wara kull kura bid-dijaliżi, il-pazjenti jirċievu doża addizzjonali ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li tirrappreżenta 50% tad-doża rakkomandata ta' kuljum ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, li ser jgħinu biex jikkumpensaw l-effetti tad-dijalisi fuq it-tneħħija ta' nevirapine.Viramune pilloli li jerħu l- mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b'disfunzjoni tal-kliewi u Viramune li jerħi l- mediċina fil-pront għandhom jintużaw.

Problemi fil-fwied: Sar studju ta’ stadju fiss li qabbel 46 pazjent ma’ fibrosi tal-fwied (n=17: Punteġġ Ishak 1-2),

moderata (n=20; Punteġġ Ishak 3-4),

jew qawwija (n=9; Punteġġ Ishak 5-6, Child-Pugh A fi 8 pti., mhux applikabbli għal punteġġ Child- Pugh 1)

bħala kejl ta’ indeboliment renali.

Il-pazjenti studjati kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali li fiha Viramune 200 mg pilloli li jerħu l- mediċina fil-pront darbtejn kuljum għal ta’ lanqas 6 ġimgħat qabel ma ttieħdu l-kampjuni farmakokinetiċi, li damet sejra għal perijodu medjan ta’ 3.4 snin. F’dan l-istudju, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ nevirapine u l-ħames metaboliti ossidattivi ma nbidlitx.

Madankollu, madwar 15% ta’ dawn il-pazjenti b’fibrosi epatika kellhom konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ nevirapine ’l fuq minn 9,000 ng/ml (darbtejn l-aktar livell medju baxx). Pazjenti b’indeboliment epatiku għandhom jiġu sorveljati b’kawtela għal evidenza ta’ tossiċità ikkaġunata mill-prodott mediċinali.

Fi studju farmakokinetiku b’doża waħda ta' 200 mg Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront f'pazjenti b’riżultat negattiv ta’ HIV b’indeboliment epatiku ħafif u moderat (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) żieda sinifikanti fl-AUC ta’ nevirapine kienet osservata f’pazjent Child-Pugh B b’axxite li jissuġerixxi li pazjenti b’funzjoni epatika u axxite li sejrin għal agħar jistgħu jkunu f’riskju li qed jakkumulaw nevirapine fis-sistema taċ-ċirkolazzjoni. Peress li nevirapine jinduċi l-metaboliżmu tiegħu stess b’doża multipla, dan l-istudju b’doża waħda jista’ ma jirriflettiex l-impatt ta’ indeboliment epatiku fuq il-farmakokinetika ta’ doża multipla (ara sezzjoni 4.4). Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied u Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għandu jintuża.

Sess

Fl-istudju multinazzjonali 2NN b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront, sar sottostudju farmakokinetiku ta’ popolazzjoni ta’ 1077 li kien jinkludi 391 mara. Il-pazjenti nisa wrew rata ta’ eliminazzjoni ta’ nevirapine ta’ 13.8% inqas mill-irġiel. Din id-differenza mhix ikkonsidrata klinikament rilevanti. Peress li la l-piż tal-ġisem u lanqas il-Body Mass Index (BMI) ma kellhom

influwenza fuq ir-rata ta’ l-eliminazzjoni ta’ nevirapine, l-effett tal-ġens ma jistax jiġi spjegat bid-daqs tal-ġisem.

L-effetti tas-sess fuq il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġew investigati fi studju 1100.1486. Pazjenti nisa għandhom tendenza li jkollhom konċentrazzjonijiet minimi ogħla (madwar 20 - 30%) kemm fil-gruppi ta’ kura li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l- mediċina fuq tul ta’ żmien kif ukoll dawk li kienu qed jieħdu Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Persuni aktar anzjani

Il-farmakokinetika ta’ nevirapine f’persuni adulti infettati bl-HIV-1 ma tidhirx li tinbidel mal-età (medda 18-68 sena). Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena. Pazjenti suwed (n=80/grupp) fi studju 1100.1486 urew konċentrazzjonijiet minimi li bejn wieħed u ieħor kienu 30% ogħla minn dawk ta' pazjenti Kawkasi (250-325 pazjent/grupp) kemm fil-gruppi tal-kura b'Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront kif ukoll b'Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fuq 48 ġimgħa ta' kura b'doża ta' 400 mg/kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta rigward il-farmakokinetika ta' nevirapine kienet miksuba minn żewġ sorsi ewlenin: studju pedjatrika ta' 48 ġimgħa (BI 1100.1368) li saret fl-Afrika t'Isfel li tinvolvi 123 HIV-1 pazjenti pożittivi li huma inkonsapevoli li qed jieħdu mediċina antiretrovirali bejn l-etajiet ta' 3 xhur u 16-il sena; u analiżi konsolidata ta' ħames protokolli tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) li kellhom 495 pazjent bejn l-etajiet ta' 14-il jum u 19-il sena.

Dejta farmakokinetika fuq 33 pazjent (età mifruxa bejn 0.77 – 13.7 sena) fil-grupp ta' kampjuni intensivi wriet li r-rata ta' eliminazzjoni ta' nevirapine żdiedet meta l-età żdidet b’mod konsistenti ma’ żjieda fl-erja superfiċjali korporali. Dożi ta' nevirapine ta' 150 mg/m2 BID ((wara ġimagħtejn jingħataw b'150 mg/m2 QD) rriżultaw f'medja ġeometrika jew f'konċentrazzjonijiet minimi medji ta' nevirapine ta' bejn 4-6 µg/ml (kif immirata minn dejta ta' adulti). Barraminhekk, il-konċentrazzjonijiet minimi ta' nevirapine osservati kienu komparabbli fiż-żewġ metodi.

L-analiżi konsolidata ta' protokolli 245, 356, 366, 377, u 403 tal-Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) ippermettew għall-evalwazzjoni ta' pazjenti pedjatri li għandhom anqas minn 3 xhur (n=17) reklutati f'dawn l-istudji ta' PACTG. Il-konċentrazzjonijiet ta' nevirapine fil-plażma osservati kienu fi ħdan il-firxa osservata għal adulti u l-kumplament tal-popolazzjoni pedjatra, imma kienu aktar varjabbli bejn pazjenti, partikolarment fit-tieni xahar ta' età.

Il-farmakokinetika ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien ġiet evalwata fi studju 1100.1518. Ħamsa u tmenin pazjent (minn 3 sa < 18-il sena) irċivew doża ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront aġġustata għall-piż tal-ġisem jew għall-erja tas-superfiċje tal-ġisem, għal minimu ta' 18-il ġimgħa, u mbagħad qalbu għal Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien (2 x 100 mg, 3 x 100 mg jew 1 x 400 mg darba kuljum) flimkien ma' antiretrovirali oħra għal 10 ijiem. Il-medja tal- proporzjonijiet ġeometriċi osservati ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien imqabbla ma'

Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront kienu ~90% għal Cmin,ss u AUCss b'intervalli ta' kunfidenza ta' 90% fil-medda 80%-125%; il-proporzjon għal Cmax,ss kienet inqas u konsistenti mal-forma ta' dożaġġ li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. Il-medja ġeometrika tal-konċentrazzjonijiet minimi ta'

qabel id-doża ta' Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fil-plażma fl-istat fiss kienet ta' 3,880 ng/ml, 3,310 ng/ml u 5,350 ng/ml fil-gruppi ta' età minn 3 sa <6 snin, 6 sa <12-il sena, u 12 sa <18-il sena, rispettivament. B'mod ġenerali, l-espożizzjoni fit-tfal kienet simili għal dik osservata f'persuni adulti li kienu jirċievu Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fi studju 1100.1486.

Fi studji dwar doża waħda, tat-tip grupp parallel, dwar il-bijodisponibilità (studji 1100.1517 u 1100.1531), il-pilloli Viramune ta' 50 u 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien urew karatteristiċi ta' reħi estiż ta' assorbiment fit-tul u konċentrazzjonijiet massimi iktar baxxi, u dan kien simili għar- riżultati meta pillola ta' 400 mg pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien tqabblet mal-pillola Viramune 200 mg li terħi l-mediċina fil-pront. Il-qsim tad-doża totali ta' 200 mg f'erba' dożi ta' 50 mg minflok żewġ dożi ta' 100 mg, ipproduċa assorbiment globali li kien 7-11% akbar, iżda b'rati

komparabbli ta' reħi tal-prodott mediċinali. Id-differenza farmakokinetika osservata bejn il-pilloli Viramune ta' 50 mg u 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien mhijiex klinikament rilevanti, u l- pillola ta' 50 mg li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien tista' tintuża bħala alternattiva għall-pillola ftit akbar ta' 100 mg.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, ħlief dawk osservati fl-istudji kliniċi. Fi studji dwar il-kanċeroġeniċità, instab li nevirapine jikkaġuna tumuri fil- fwied tal-firien u ġrieden. Dawn ir-riżultati x'aktarx huma aktar relatati mal-fatt li nevirapine huwa sensitizzatur qawwi ta' l-enzini tal-fwied, u mhux minħabba mod t'azzjoni ġenotossika.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose (bħala monohydrate)

Hypromellose

Iron oxide yellow

Magnesium stearate

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Il-prodott mediċinali għandu jintuża fi żmien xahrejn minn meta jinfetaħ.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ manteniment:

Flixkun tal-plastik ta' densità għolja tal-polyethylene (HDPE), b'tapp tal-plastik u inforra ta’ siġill ta’ fojl tal-induzzjoni. Il-fliexken fihom 90 pillola li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandu jittieħed meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/97/055/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta' l-ewwel awtorizzazzjoni: 5 ta' Frar 1998

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 20 ta' Diċembru, 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Viramune 400 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 400 mg ta’ nevirapine (bħala anhydrous).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien fiha 400 mg ta' lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien

Pilloli sofor, tondi u bikonvessi, li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien. Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom dijametru ta' madwar 9.3 mm x 19.1 mm, huma mnaqqxa b'V04 fuq naħa waħda, u l-logo tal-kumpanija fuq in-naħa l-oħra. Il-pillola li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien m'għandhiex tinqasam.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Viramune huwa intiż biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-retrovirali oħra għat- trattament ta’ adoloxxenti u tfal ta’ tliet snin u aktar u li kapaċi jibilgħu l-pilloli (ara sezzjoni 4.2).

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien mhumiex adattati għall-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum għal pazjenti li jkunu qed jibdew nevirapine. Formulazzjonijiet oħrajn ta' nevirapine, bħal pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront jew suspensjoni orali għandhom jintużaw (ara sezzjoni 4.2).

L-aktar esperjenza miksuba b’Viramune hija meta tintuża ma’ impedituri ta' l-enzima ta' nucleoside reverse transcriptase (NRTIs). L-għażla ta’ terapija sussegwenti wara Viramune għandha tkun ibbażżata fuq esperjenza klinika u testijiet ta’ reżistenza (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Viramune għandu jingħata minn tobba li għandhom esperjenza fit-trattament ta’ infezzjonijiet ta’ l- HIV.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Viramune għal pazjenti li qed jibdew terapija b’nevirapine hija ta’ pillola waħda li terħi l-mediċina fil-pront kuljum ta' 200 mg għal 14-il jum (dal-perijodu ta’ introduzzjoni huwa meħtieġ għax instab li titnaqqas l-frekwenza li jitrabba raxx) u wara, għandha tittieħed pillola waħda ta' 400 mg li terħi l-mediċina fuq tul ta' żmien tablet darba kuljum, flimkien ma’ mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali.

Pazjenti li fil-preżent ikunu fuq kors ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum:

Pazjenti li jkunu diġà fuq kors ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħrajn, jistgħu jaqilbu għal pilloli Viramune 400 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien darba kuljum flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħrajn mingħajr perjodu ta’ introduzzjoni ta’ Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Viramune għandu jiġi kkombinat ma' mill-anqas żewġ sustanzi anti-retrovirali addizzjonali. Għal terapija mogħtija fl-istess ħin, id-doża rakkomandata mill-manifatturi għandha tiġi segwita.

Jekk doża tiġi rikonoxxuta bħala li nqabżet fi żmien 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu d-doża li jkun qabeż malajr kemm jista' jkun. Jekk doża tinqabeż u jkunu għaddew iktar minn 12-il siegħa minn meta suppost li tkun ittieħdet, il-pazjent għandu jieħu biss id- doża li jkun imiss fil-ħin tas-soltu.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi li għandhom tliet snin ’il fuq u adolexxenti

Skont ir-rakkomandazzjonijiet dwar id-doża lit-tfal Viramune 400 mg pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien jistgħu wkoll jittieħdu mit-tfal, segwiti mill-iskeda ta’ dożaġġ tal-adulti, jekk:

ikollhom 8 snin u jiżnu 43.8 kg jew aktar jew

ikollhom < 8 snin u jiżnu 25 kg jew aktar jew

ikollhom erja ta’ superfiċje tal-ġisem ta’ 1.17 m2 jew aktar skont il-formula ta’ Mosteller.

Għal pazjenti pedjatriċi li jkollhom 3 snin jew aktar, pilloli ta’ 50 mg u 100 mg li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien huma disponibbli.

Tfal li għandhom inqas minn tliet snin

Is-sigurtà u l-effikaċja Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fi tfal li għandhom inqas minn 3 snin ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Għal pazjenti li jkollhom inqas minn 3 snin u għall-gruppi l-oħra kollha ta’ età, forma ta’ dożaġġ ta’ sospensjoni orali li terħi l-mediċina fil-pront hi disponibbli (jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rispettiv).

Konsiderazzjonijiet dwar l-immaniġġjar tad-doża

Id-doża totali ta’ kuljum fi kwalunkwe ħin matul il-kura m’għandhiex taqbeż 400 mg għal kwalunkwe pazjent. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir dwar il-ħtieġa li jieħdu Viramune kuljum skont ir- riċetta.

Pazjenti li jkollhom raxx matul il-perjodu lead-in ta' 14-il jum m'għandhomx jibdew il-kura b'Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm ir-raxx ikun fieq. Ir-raxx iżolat għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib (ara sezzjoni 4.4). Il-kors ta' dożaġġ ta' perjodu ta’ introduzzjoni għal Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darba kuljum m'għandux jitkompla wara li jgħaddu 28 jum, u meta dan il-perjodu ta' żmien jgħaddi, wieħed għandu jfittex kura alternattiva minħabba r-riskju possibbli ta' nuqqas ta' espożizzjoni u reżistenza.

Pazjenti li jwaqqfu d-dożaġġ b'nevirapine għal aktar minn 7 ijiem għandhom jibdew mill-ġdid il-kors ta' dożaġġ rakkomandat billi jużaw il-perjodu lead-in ta' ġimagħtejn ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront.

Hemm tossiċitajiet li jeħtieġu l-interruzzjoni tat-terapija b'Viramune (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Persuni aktar anzjani

Nevirapine ma ġiex mistħarreġ speċifikament fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Indeboliment fil-kliewi

Pazjenti adulti li għandhom problemi fil-kliewi li jinħtieġu d-dijaliżi, 200 addizzjonali ta' nevirapine li jerħi l-mediċina fil-pront wara kull trattament ta’ dijaliżi. Pazjenti b'CLcr 20 ml/min ma jinħteġux aġġustament fid-doża, ara sezzjoni 5.2. F'pazjenti pedjatriċi b'disfunzjoni renali li qegħdin fuq id- dijalisi, hu rakkomandat li wara kull kura bid-dijalisi, il-pazjenti jirċievu doża addizzjonali ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront li tirrappreżenta 50% tad-doża rakkomandata ta' kuljum ta' Viramune suspensjoni orali jew pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, li ser jgħinu biex jikkumpensaw l-effetti tad-dijalisi fuq it-tneħħija ta' nevirapine. Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b'disfunzjoni tal-kliewi u Viramune li jerħi l- mediċina fil-pront għandhom jintużaw.

Indeboliment fil-fwied

Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). L-ebda aġġustament mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku minn ħafif għal moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien ma ġewx studjati f'pazjenti b’indeboliment tal-fwied u Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront għandu jintuża.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien għandhom jittieħdu ma' likwidu, u m'għandhomx jinqasmu jew jintmagħdu.Viramune jista' jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kien meħtieġ li jwaqqfuh b'mod permanenti minħabba raxx qawwi, raxx akkumpanjat b'sintomi oħrajn tal-ġisem, reazzjonijiet ipersensittivi, jew epatite klinika minħabba nevirapine

Pazjenti li għandhom indeboliment serju tal-fwied (Child-Pugh C), jew ’l ASAT jew ALAT > 5 ULN ta’ qabel it-trattament sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tkun stabbli f’ < 5 ULN

L-għoti mill-ġdid lil pazjenti li kellhom ASAT jew ALAT > 5 ULN waqt terapija b’nevirapine u li kellhom mill-ġdid abnormalitàjiet fil-funzjoni tal-fwied meta reġgħu ngħataw nevirapine (ara sezzjoni 4.4)

L-għoti fl-istess ħin ma’ taħlitiet ta' ħxejjex li fihom St. John’s wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju li jitnaqqsu l-livelli ta' konċentrazzjonijiet ta’ plażma kif ukoll l-effetti kliniċi ta' nevirapine (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Viramune għandu jintuża biss ma’ mill-anqas żewġ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1).

Viramune m’għandux jintuża bħala l-uniku antiretrovirali attiv, peress li kull monoterapija ma’ antiretrovirali wriet li tirriżulta f’reżistenza virali.

L-ewwel 18-il ġimgħa ta' terapija b’nevirapine huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-viċin biex jinkixfu sinjali li jistgħu jintwerew f’każijiet ta’ reazzjonijiet qawwija fil-ġilda li jistgħu jwasslu sal-mewt (li jinkludu każijiet ta' sindromu Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi tossika epidermali (TEN)) u każijiet ta’ epatite serja/ insuffiċjenza tal-fwied. L-ogħla riskju ta’ reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda jseħħ fl-ewwel 6 ġimgħat tat-terapija. Madankollu, ir-riskju ta' kwalunkwe avveniment epatiku jkompli wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jitkompla f'intervalli frekwenti. Sess femminili u għadd ogħla ta’ ċelluli CD4 (>250/mm3 f’nisa adulti u >400/mm3 f'irġiel adulti) il-bidu tat-terapija b’nevirapine huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied jekk il-pazjent ikollu HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil- plażma - i.e. konċentrazzjoni ta’ ≥ 50 kopja/ml - fil-bidu tal-kura b’nevirapine. Billi ġiet osservata epatotossiċità serja u ta’ periklu għall-ħajja fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati, il-biċċa l-kbira f'pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 ta’ 50 kopja jew ogħla fil- plażma, nevirapine m’għandux jinbeda f’nisa adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 250 ċellula/mm3 jew f’irġiel adulti li jkollhom għadd ta’ ċelluli CD4 ta’ aktar minn 400 ċellula/mm3, li jkollhom HIV-1 RNA li tkun tista’ tiġi osservata fil-plażma, ħlief jekk il- benefiċċju jkun jiżboq ir-riskju.

F'xi każijiet, il-ħsara epatika kompliet minkejja t-twaqqif tat-trattament. Pazjenti li jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta' epatite, reazzjoni tal-ġilda serja jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva għandhom iwaqqfu nevirapine u jfittxu evalwazzjoni medika minnufih. Nevirapine m'għandux jinbeda mill-ġdid wara reazzjonijiet epatiċi u tal-ġilda serji jew reazzjonijiet ta' sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.3).

Id-doża għandha tittieħed kif suppost, speċjalment fl-ewwel perijodu ta’ 14-il jum tal-mediċina (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Reazzjonijiet tal-ġilda qawwija u perikolużi, li jinkludu każijiet li waslu għal mewt, seħħew f’pazjenti li kienu trattati b’nevirapine, l-aktar fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Dawn kienu jinkludu każijiet ta’ sindromu Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali tossika, reazzjonijiet ta’ ipersensittività kkaratterizzati b’raxx, sinjali fuq il-ġisem u problemi vixxerali. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati b’mod intensiv fl-ewwel 18-il ġimgħa tat-trattament. Huma għandhom ikunu osservati mill-qrib jekk jiżviluppaw raxx iżolat. Nevirapine għandu jiġi mwaqqaf b'mod permanenti kemm-il darba l-pazjenti jsofru minn raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn fil-ġisem (bħalma huma deni, infafet, leżjonijiet fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu), li jinkludu wkoll is-sindrome Stevens-Johnson, jew nekroliżi epidermali tossika. Nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti f’kull pazjent li jiżviluppa reazzjoni ta' sensittività eċċessiva (karatterizzata b’raxx u sintomi oħrajn fil-ġisem, problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u disfunzjoni renali), ara sezzjoni 4.4.

Meta Viramune jingħata f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati jista’ jwassal għal żjieda fil-frekwenza u l-gravità tar-reazzjonijiet fuq il-ġilda, bħas-sindromu Stevens-Johnson u nekroliżi epidermali tossika.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ Viramune.

Instab li meta jingħata wkoll prednisone (40 mg/jum waqt l-ewwel 14-il jum li jingħata Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront) mhux talli ma jkunx hemm tnaqqis fl-inċidenza ta' raxx ikkaġunat minn nevirapine iżda jista’ jkun assoċjat ma’ żjieda fl-inċidenza u l-ħruxija ta' raxx waqt l-ewwel 6 gimgħat ta' terapija b’nevirapine.

Xi fatturi li li persuna tiżviluppa reazzjonijiet serji tal-ġilda ġew identifikati: dawn jinkludu li wieħed jonqos li jsegwi d-dożaġġ inizjali ta’ 200 mg waqt il-perjodu ta' introduzzjoni u dewmien twil minn

bejn is-sintomi inizjlai u l-konsultazzjoni medika. In-nisa jidhru li huma f'riskju ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw raxx, kemm jekk jieħdu nevirapine kif ukoll jekk ikunu taħt terapija mingħajr nevirapine.

Pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li r-raxx huwa tossiċità ewlenija ta’ nevirapine. Għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom minnufih meta jkollhom xi raxx u jevitaw dewmien minn meta jkollhom l-ewwel sintomi sakemm issirilhom il-konsulta medika. Il-biċċa l-kbira ta' raxxijiet li huma marbuta ma’ l-użu ta’ nevirapine jiżviluppaw fl-ewwel 6 gimgħat minn meta tinbeda t-terapija. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati b' reqqa għal kull żvilupp ta’ raxx waqt dal- perijodu.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li m'għandhomx jibdew Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien sakemm kwalunkwe raxx li jkun seħħ fil-perjodu ta' introduzzjoni ta' 14-il jum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront ikun fieq. Il-programm b’doża ta’ 200 mg darba kuljum ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront m’għandux jibqa’ għaddej għal aktar minnn 28 jum f’liema punt kura alternattiva għandha tinstab minħabba riskju possibbli għal nuqqas ta’ espożizzjoni u reżistenza.

Kull pazjent li jiżviluppa raxx serju, jew kull raxx flimkien ma’ sintomi oħrajn tal-ġisem bħal deni, infafet, feriti fil-ħalq, konġjuntivite, edema fil-wiċċ, uġigħ fil-muskoli jew ġogi, jew telqa fil-ġisem kollu, għandu jwaqqaf il-prodott mediċinali u minnufih jitlob għal evalwazzjoni medika. Nevirapine m’għandux jerġa jingħata mill-ġdid lil dawn il-pazjenti.

Jekk ikun hemm suspett li pazjenti żviluppaw raxx minħabba nevirapine, għandu jsirilhom testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied. Pazjenti li jkollhom riżultati minn moderati sa għoljin (ASAT jew ALAT > 5 ULN) għandhom jieqfu b'mod permanenti milli jieħdu nevirapine.

Nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem u m’għandhux jerġa’ jintuża jekk ikun hemm xi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzata minn raxx b’sintomi mal-ġisem kollu bħal deni, artralġja, uġigħ fil-muskoli, limfadenopatija, jew problemi vixxerali, bħal epatite, eosinofilja, granuloċitopenija, u nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3).

Reazzjonijiet fil-fwied

Tossiċità tal-fwied li hija gravi tista' tkun fatali, li tinkludi epatite fulminanti fatali ġrat f'pazjenti trattati b'nevirapine. L-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament huwa perijodu kritiku li jeħtieġ monitoraġġ mill-qrib. L-ogħla riskju għal reazzjonijiet tal-fwied huwa fl-ewwel 6 ġimgħat ta' terapija. Madankollu r-riskju jissokta wara dan il-perijodu u l-monitoraġġ għandu jibqa’ fuq frekwenza spissa waqt it- trattament kollu.

Rabdomijolisi ġiet osservata f’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-fwied assoċjati ma’ l-użu ta’ nevirapine.

Żjieda fil-livelli ASAT jew ALAT > 2.5 ULN, u/jew ko-infezzjoni b'epatite B u/jew Ċ, fil-bidu ta’ terapija anti-retrovirali huma kollha fatturi assoċjati ma’ żjieda fir-risku ta’ reazzjonijiet avversi fil- fwied, ġeneralment waqt kull terapija antiretrovirali, inklużi dawk li jużaw nevirapine.

Il-ġens femminil u għadd ta' CD4 ogħla fil-bidu tat-terapija b’nevirapine f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat huma assoċjati ma’ riskju akbar ta' reazzjonijiet epatiċi avversi. F’analiżi retrospettiva ta’ studji kliniċi miġbura flimkien b’Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, in-nisa kellhom riskju tliet darbiet ogħla mill-irġiel li jiżviluppaw problemi sintomatiċi fil-fwied, u ta' spiss assoċjati ma raxx (5.8% kontra 2.2%) u pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat taż-żewġ sessi li jkollhom HIV-1 RNA li jista’ jiġi osservat fil-plażma b’għadd akbar ta' CD4 mal-bidu tat-terapija b'nevirapine kienu f'riskju ogħla ta' reazzjonijiet sintomatiċi epatiċi b'nevirapine. Fil-biċċa l-kbira tagħhom, pazjenti b’ammont virali ta’ HIV-1 fil-plażma ta’ 50 kopja/ml jew ogħla, nisa b’għadd ta' ċelluli CD4 >250 ċelluli/mm3 kellhom riskju 12-il darba akbar li jkollhom każijiet sintomatiċi epatiċi avversi meta mqabbla ma’ nisa b'livelli ta’ ċelluli CD4 <250 ċelluli/mm3 (11.0% kontra 0.9%). Riskju akbar kien

osservat f'irġiel b’HIV-1 RNA li jista’ tiġi osservat fil-plażma u li kellhom l-għadd ta' ċelluli CD4 >400 ċelluli/mm3 (6.3% kontra 1.2%) meta mqabbla ma’ dawk l-irġiel li għandhom l-għadd ta’ ċelluli CD4 <400 ċelluli/mm3). Din iż-żieda fir-riskju ta’ tossiċità bbażat fuq limiti tal-għadd ta’ CD4 ma ġietx osservata f’pazjenti b’ammont virali fil-plażma li ma jistax jiġi osservat (i.e. < 50 kopja/ml).

Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa li reazzjonijiet fil-fwied huma riżultat ta’ tossiċità qawwija minn nevirapine, li tinħtieġ osservazzjoni mill-qrib fl-ewwel 18-il ġimgħa. Għandhom ikunu wkoll infurmati li jekk jiżviluppaw sintomi ta’ epatite, dan għandu jwassalhom biex iwaqqfu nevirapine minnufih u ifittxu għal evalwazzjoni medika, li għandha tinkludi testijiet dwar il-funzjonament tal- fwied.

Monitoraġġ tal-fwied

Għandhom jitwettqu testijiet kimiċi kliniċi li jinkludu testijiet dwar il-funzjonament tal-fwied qabel ma tinbeda t-terapija b’nevirapine u f’intervalli xierqa matul it-terapija.

Ġew irrapportati każijiet fejn kien hemm riżultati abnormali f'testijiet tal-fwied meta ngħata nevirapine.

Żjieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied mingħajr sintomi, ġew irrapportati kemm-il darba u mhux neċessarjament huma kontra-indikazzjoni għal użu ta’ nevirapine. Żjieda fil-livell ta' GGT asintomatiku mhux kontra-indikazzjoni biex titkompla t-terapija.

Monitoraġġ ta' riżultati ta’ testijiet tal-fwied għandhom isiru kull ġimagħtejn fl-ewwel xahrejn ta' trattament, fit-3et xahar u wara dan jibqgħu sejrin b’mod regolari. Dawn jibqgħu jsiru kemm-il darba l pazjent jiżviluppa sinjali jew sintomi li huma suġġestivi li hemm epatite jew/u ipersensittività.

Għal pazjenti li diġà jkunu fuq kors ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil-pront darbtejn kuljum li jaqilbu għal Viramune li jerħi l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum, m'hemmx bżonn ta' tibdil fl- iskeda ta' monitoraġġ tagħhom.

Jekk l-għadd ASAT jew ALAT > 2.5 ULN qabel jew waqt it-trattament, it-testijiet ta' fwied iridu jiġu sorveljati aktar ta' spiss waqt il-visti regolari fil-klinika. Nevirapine m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom l-għadd ASAT jew ALAT > 5 ULN sakemm il-linja ta' referenza bażi ASAT/ALAT tiġi stabbli < 5 ULN (ara sezzjoni 4.3).

Kemm it-tobba kif ukoll il-pazjenti għandhom ikunu attenti ħafna għal sinjali prodromażli jew riżultati ta’ epatite, bħal anoreksja, dardir, suffejra, bilirubinurja, purgar akoliku, epatomegalija jew sensittività fil-fwied. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu attenzjoni medika minnufih kemm-il darba jkollhom dawn is-sinjali.

Jekk waqt it-trattament l-għadd ASAT jew ALAT jiżdied għal > 5 ULN, nevirapine irid jiġi mwaqqaf minnufih. Jekk l-għadd ASAT u ALAT imur lura għal linja bażi ta' referenza u l- pazjent ma juri l-ebda sinjal kliniku jew sintomu ta’ l-epatite, raxx, sintomi oħrajn fil-ġisem, jew sinjali oħrajn li jagħtu ħjiel ta’ xi organu li ma jaħdimx tajjeb, jista’ jkun possibbli li jerġa' jingħata nevirapine, skond il-każ, fil-kors tad-doża inizjali ta' Viramune li jerħi l-mediċina fil- pront darba kuljum għal 14-il jum segwit minn Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fuq tul ta' żmien darba kuljum. F’dawn il-każijiet ikun meħtieġ li jkun hemm żjieda fil-frekwenza ta’ monitoraġġ tal-fwied. Jekk jirriżulta li l-funzjoni tal-fwied terġa’ tkun abnormali, nevirapine għandu jitwaqqaf b'mod permanenti.

Jekk tiżviluppa epatite klinika li tkun ikkaratterizzata minn anoreksja, tqallih, remettar, icterus FLIMKIEN MA’ riżultati fil-laboratorju (bħal abnormalità moderata jew qawwija fil- funzjoni tal-fwied (minbarra fir-riżultat tal-GGT)), nevirapine għandu jitwaqqaf għal dejjem. Viramune m’għandux jerġa' jingħata lil pazjenti li waqqfuh b'mod permanenti minħabba epatite klinika ikkaġunata b'nevirapine.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Viramune ma ġewx stabbiliti f’pazjenti li għandhom problemi tal-fwied fl- isfond li huma sinifikanti Viramune huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment qawwi fil-fwied (Child-Pugh C, ara sezzjoni 4.3). Riżultati farmakokinetiċi jissuġerixxu li kawtela għandha tiġi eżerċitata meta nevirapine jingħata lil pazjenti li għandhom problemi moderati tal-fwied (Child- Pugh B). Pazjenti li jsofru b'mod kroniku minn epatite B jew Ċ, u li jkunu qegħdin taħt terapija antiretrovirali kombinata, huma aktar predisposti għal reazzjonijiet qawwija jew fatali tal-fwied. Jekk fl-istess waqt tkun qed tingħata terapija antivirali kontra l-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara l- informazzjoni rilevanti ta’ dawn mediċini.

Pazjenti li diġà jsofru minn mard tal-fwied, bħal epatite attiva kronika, għandhom frekwenza akbar ta’ abnormalitajiet fil-fwied meta jingħataw terapija antiretrovirali kkombinata. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati skond il-prattika standard. Għandu jiġi kkunsidrat li t-trattament jiġi interrot jew imwaqqaf kemm-il darba jkun hemm xhieda li l-fwied jkun qed jimrad aktar.

Twissijiet oħra

Profilassi ta' wara l-espożizzjoni: epatotossiċità serja, li tinkludi insuffiċjenza tal-fwied li tkun teħtieġ trapjantar, ġiet rapportata f'individwi mhux infettati b'HIV-li qed jirċievu dożi multipli ta' Viramune bħala profilassi ta' wara l-espożizzjoni (PEP), f'użu mhux approvat. L-użu ta' Viramune ma ġiex evalwat fi ħdan grupp speċifiku ta' PEP, speċjalment f'terminu ta' trattament fuq tul taż-żmien u għalhekk huwa skorraġit b'mod qawwi.

Terapija kkombinata li fiha nevirapine mhix trattament kurattiv fuq pazjenti infettati b'HIV-1; il- pazjenti jistgħu jkomplu jimirdu b’infezzjoni avvanzata ta' HIV-1, kif ukoll b’infezzjonijiet opportunistiċi.

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Metodi ta’ kontroll ta' twelid fejn jintużaw l-ormoni, li mhumiex Depo-medroxyprogesterone acetate (DMPA) m’għandhomx jintużaw bħala l-metodu ewlieni ta’ kontraċezzjoni minn nisa li jkunu fuq

Viramune, peress li nevirapine jista’ jbaxxi l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali. Għal din ir-raġuni, u biex jitnaqqas ir-riskju tal-firxa ta' HIV, l-użu ta’ kontraċettivi li jostakolaw fiżikament (eż. kondoms) huma rakkomandati. Barra dan, għandu jkun osservat l-effett terapewtiku ta’ dan meta jingħataw ormoni terapewtiċi ta’ wara l-menopawża waqt li jingħata nevirapine.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza soda li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Fi studji kliniċi, Viramune ġie assoċjat ma’ żieda fl-HDLkolesterol u titjib globali fil-proporzjon ta’ total għal kolesterol mal-HDLkolesterol. Madankollu, fin-nuqqas ta’ studji speċifiċi, l-impatt kliniku ta’ dawn ir riżultati mhux magħruf. Barra minn hekk, ma ntweriex li Viramune jikkawża disturbi tal- glukożju.

Osteonekrosi: Għalkemm l-etjoloġija hi kkonsidrata bħala multi-fattorjali (li tinkludi l-użu ta' kortikostirojd, konsum ta' alkoħol, immunosoppressjoni serja, indiċi tal-piż korporali ogħla), każijiet ta' osteonekrosi ġew rapportati partikolarment f'pazjenti li għandhom marda ta' HIV avvanzata u/jew espożizzjoni fuq tul ta' żmien għal terapija antiretrovirali konġunta (CART). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ifittxu l-għajnuna medika jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, il-ġogi jħossuhom iebsa jew diffikultà biex jiċċaqilqu.

Sindromu ta' Riattivazzjoni Immunitarja: F'pazjenti infettati b'HIV li għandhom defiċjenza immunitarja serja fiż-żmien li tibda tingħata t-terapija antiretrovirali konġunta (CART), jista' jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunisti asintomatiċi jew residwi li jistgħu jikkaġunaw kundizzjonijiet kliniċi serji, jew jaggravaw is-sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta' CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovajrus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjoloġiċi ġenerali jew/u iffokati u pnewmonja Pneumocystis jirocevii. Kull sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u t-trattament għandu jingħata kif meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li seħħew fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu tagħhom hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Id-dejta farmakokinetika disponibbli tissuġerixxi li l-użu ta’ nevirapine flimkien ma’ rifampicin mhux rakkomandat. Flimkien ma’ dan, li tikkombina l-komposti li ġejjin ma’ Viramune mhuwiex rakkomandat: efavirenz, ketoconazole, delavirdine, etravirine, rilpivirine, elvitegravir (flimkien ma’ cobicistat), atazanavir (flimkien ma’ ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (jekk ma jingħatax flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir) (ara sezzjoni 4.5).

Granuloċitopenija komunement hi assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk, pazjenti li jirċievu nevirapine u zidovudine fl-istess ħin u b'mod speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine jew pazjenti b'riżerva batuta ta' mudullun, b'mod partikulari dawk b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija. F'dawn il-pazjenti, il-parametri ematoloġiċi għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Lactose: Il-pilloli Viramune li jerħu l-mediċina fuq tul ta’ żmien fihom 400 mg ta' lactose għal kull doża massima rakkomandata ta’ kuljum.

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose e.g. gallatosemija, id- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew problemi bl-assorbiment ta’ glukożju-galactose m’għandux jieħdu din il-mediċina.

Xi pazjenti rrappurtaw l-okkorrenza ta’ biċċiet ta’ materjal fl-ippurgar li jistgħu jixbhu lil pilloli intatti. Ibbażat fuq id-dejta disponibbli s’issa, dan ma ntweriex li jaffettwa r-rispons terapewtiku. Jekk il-pazjenti jirrappurtaw avveniment bħal dan, għandha tinkiseb assigurazzjoni dwar in-nuqqas ta’ impatt fuq ir-rispons terapewtiku.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Id-dejta li ġejja ġiet iġġenerata billi ntużaw Viramune pilloli li jerħu l-mediċina fil-pront, iżda hu mistenni li d-dejta tapplika għall-forom kollha ta’ dożaġġ.

Nevirapine huwa induttur ta’ CYP3A u potenzjalment ta’ CYP2B6, b’induzzjoni massima li sseħħ fi żmien 2-4 ġimgħat mill-bidu ta’ terapija b’diversi dożi.

Komposti li jużaw dan il-passaġġ metaboliku jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine. Monitoraġġ kawt ta’ l-effettività terapewtika ta’ prodotti mediċinali metabolizzati minn P450 hu rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ nevirapine.

L-assorbiment ta’ nevirapine mhuwiex affettwat bl-ikel, antaċidi jew prodotti mediċinali li huma fformulati b’sustanza ta’ bafer alkalina.

Id-dejta dwar l-interazzjonijiet hu ppreżentat bħala valur ġeometriku medju b’intervall ta’ kunfidenza ta’ 90% (90% CI) kull meta dawn il-valuri kienu disponibbli. ND = MhuxStabbilit, ↑ = Żdied, ↓ = Tbaxxa, = Ebda Effett

Prodotti mediċinali

 

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward l-

skont il-qasam

 

 

għoti fl-istess ħin

terapewtiku

 

 

 

MEDIĊINI KONTRA L-INFEZZJONIJIET

 

ANTIRETROVIRALI

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

 

Didanosine AUC 1.08 (0.92-1.27)

Didanosine u Viramune jistgħu

100-150 mg BID

 

Didanosine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

Didanosine Cmax 0.98 (0.79-1.21)

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Emtricitabine

 

Emtricitabine mhuwiex inibitur ta’

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

enzimi umani ta’ CYP 450.

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

 

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Abacavir

 

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem,

Viramune u emtricitabine jistgħu

 

 

abacavir ma inibixxiex isoformi ta’

jingħataw flimkien mingħajr

 

 

ċitokrom P450.

aġġustamenti fid-doża.

 

 

 

 

Lamivudine

 

Ma dehru l-ebda bidliet fit-tneħħija

Lamivudine u Viramune jistgħu

150 mg BID

 

apparenti għal lamivudine u għall-

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

 

volum tad-distribuzzjoni, li

aġġustamenti fid-doża.

 

 

jissuġġerixxi li m’hemmx effett ta’

 

 

 

induzzjoni ta’ nevirapine fuq it-

 

 

 

tneħħija ta’ lamivudine.

 

 

 

 

 

Stavudine

Stavudine AUC 0.96 (0.89-1.03)

Stavudine u Viramune jistgħu

30/40 mg BID

Stavudine Cmin ND

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Stavudine Cmax 0.94 (0.86-1.03)

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine: meta mqabbel ma’

 

 

kontrolli storiċi, il-livelli dehru li ma

 

 

tbiddlux.

 

 

 

 

Tenofovir

Il-livelli ta’ tenofovir fil-plażma

Tenofovir u Viramune jistgħu

300 mg QD

baqgħu l-istess meta ngħataw

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

flimkien ma’ nevirapine.

aġġustamenti fid-doża.

 

Il-livelli ta’ nevirapine fil-plażma ma

 

 

nbiddlux bl-għoti fl-istess ħin ma’

 

 

tenofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine AUC 0.72 (0.60-0.96)

Zidovudine u Viramune jistgħu

100-200 mg TID

Zidovudine Cmin ND

jintużaw mingħajr l-ebda

 

Zidovudine Cmax 0.70 (0.49-1.04)

aġġustamenti fid-doża

 

Nevirapine: Zidovudine ma kellux

Granuloċitopenija komunement hi

 

effett fuq il farmakokinetiċi tiegħu

assoċjata ma' zidovudine. Għalhekk,

 

 

pazjenti li jirċievu nevirapine u

 

 

zidovudine fl-istess ħin u b'mod

 

 

speċjali pazjenti pedjatriċi u pazjenti

 

 

li jirċievu dożi ogħla ta' zidovudine

 

 

jew pazjenti b'riżerva batuta ta'

 

 

mudullun, b'mod partikulari dawk

 

 

b'mard avvanzat bl-HIV, għandhom

 

 

żieda fir-riskju ta’ granuloċitopenija.

 

 

F'dawn il-pazjenti, il-parametri

 

 

ematoloġiċi għandhom jiġu

 

 

mmonitorjati b’attenzjoni.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0.72 (0.66-0.86)

Mhux rakkomandat li efavirenz u

600 mg QD

Efavirenz Cmin 0.68 (0.65-0.81)

Viramune, jingħataw flimkien (ara

 

Efavirenz Cmax 0.88 (0.77-1.01)

sezzjoni 4.4), minħabba tossiċità

 

 

addittiva u ebda siwi f’termini tal

 

 

effikaċja ta’ ebda mill-NNRTI

 

 

waħedhom (għar-riżultati tal-istudju

 

 

2NN, ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

Delavirdine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

Etravirine

L-użu fl-istess ħin ta’ etravirine ma’

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

nevirapine jista’ jikkawża tnaqqis

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

sinifikanti tal-konċentrazzjonijiet fil-

sezzjoni 4.4).

 

plażma ta’ etravirine u t-telf tal-effett

 

 

terapewtiku ta’ etravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

L-għoti fl-istess ħin ta’ Viramune ma’

 

 

 

NNRTIs mhuwiex rakkomandat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

PIs

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

 

Mhux rakkomandat li

300/100 mg QD

Atazanavir/r AUC 0.58 (0.48-0.71)

 

atazanavir/ritonavir jingħataw

400/100 mg QD

Atazanavir/r Cmin 0.28 (0.20-0.40)

 

flimkien ma’ Viramune (ara sezzjoni

 

Atazanavir/r Cmax 0.72 (0.60-0.86)

 

4.4).

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

 

Atazanavir/r AUC 0.81 (0.65-1.02)

 

 

 

Atazanavir/r Cmin 0.41 (0.27-0.60)

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 1.02 (0.85–

 

 

 

1.24)

 

 

 

(meta mqabbel ma’ 300/100mg

 

 

 

mingħajr nevirapine)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.25 (1.17-1.34)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.32 (1.22–1.43)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.17 (1.09-1.25)

 

 

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1.24 (0.97-1.57)

 

Darunavir u Viramune jistgħu

400/100 mg BID

Darunavir Cmin 1.02 (0.79-1.32)

 

jingħataw flimkien mingħajr l-ebda

 

Darunavir Cmax 1.40 (1.14-1.73)

 

aġġustamenti fid-doża.

 

Nevirapine AUC 1.27 (1.12-1.44)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.47 (1.20-1.82)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.18 (1.02-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0.67 (0.55-0.80)

 

Mhux rakkomandat li fosamprenavir

1400 mg BID

Amprenavir Cmin 0.65 (0.49-0.85)

 

jingħata flimkien ma’ Viramune jekk

 

Amprenavir Cmax 0.75 (0.63-0.89)

 

fosamprenavir ma jingħatax flimkien

 

Nevirapine AUC 1.29 (1.19-1.40)

 

ma’ ritonavir (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.34 (1.21-1.49)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.25 (1.14-1.37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir/

Amprenavir AUC 0.89 (0.77-

 

Fosamprenavir/ritonavir u Viramune

ritonavir 700/100 mg

1.03)

 

jistgħu jingħataw flimkien mingħajr

BID

Amprenavir Cmin 0.81 (0.69-0.96)

 

l-ebda aġġustamenti fid-doża

 

Amprenavir Cmax 0.97 (0.85-1.10)

 

 

 

Nevirapine AUC 1.14 (1.05-1.24)

 

 

 

Nevirapine Cmin 1.22 (1.10-1.35)

 

 

 

Nevirapine Cmax 1.13 (1.03-1.24)