Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vokanamet (canagliflozin / metformin hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD16

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaVokanamet
Kodiċi ATCA10BD16
Sustanzacanagliflozin / metformin hydrochloride
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Vokanamet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Vokanamet 50 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Vokanamet 150 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Vokanamet 150 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Vokanamet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha canagliflozin hemihydrate, ekwivalenti għal 50 mg ta’ canagliflozin, u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Vokanamet 50 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha canagliflozin hemihydrate, ekwivalenti għal 50 mg ta’ canagliflozin, u 1000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Vokanamet 150 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha canagliflozin hemihydrate, ekwivalenti għal 150 mg ta’ canagliflozin, u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Vokanamet 150 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha canagliflozin hemihydrate, ekwivalenti għal 150 mg ta’ canagliflozin, u 1000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Vokanamet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pillola hija roża, għamla ta’ kapsula, b’tul ta’ 20 mm, terħi l-mediċina b’mod immedjat, miksija b’rita, u mnaqqxa b’“CM” fuq naħa waħda u “358” fuq in-naħa l-oħra.

Vokanamet 50 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pillola hija ‘beige’, għamla ta’ kapsula, b’tul ta’ 21 mm, terħi l-mediċina b’mod immedjat, miksija b’rita, u mnaqqxa b’“CM” fuq naħa waħda u “551” fuq in-naħa l-oħra.

Vokanamet 150 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pillola hija safra ċara, għamla ta’ kapsula, b’tul ta’ 21 mm, terħi l-mediċina b’mod immedjat, miksija b’rita, u mnaqqxa b’“CM” fuq naħa waħda u “418” fuq in-naħa l-oħra.

Vokanamet 150 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pillola hija vjola, għamla ta’ kapsula, b’tul ta’ 22 mm, terħi l-mediċina b’mod immedjat, miksija b’rita, u mnaqqxa b’“CM” fuq naħa waħda u “611” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vokanamet hu indikat għall-użu fl-adulti minn età ta’ 18-il sena ’l fuq b’dijabete mellitus tat-tip 2 biex jiżdied mad-dieta u l-eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll gliċemiku:

f’pazjenti mhux ikkontrollati b’mod xieraq bl-ogħla doża ta’ metformin waħdu li huma jistgħu jittolleraw

f’pazjenti fuq l-ogħla doża ta’ metformin li huma jistgħu jittolleraw flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju inkluża l-insulina, meta dawn ma jipprovdux kontroll gliċemiku xieraq (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5, u 5.1 għal dejta disponibbli dwar terapiji differenti miżjuda m’oħrajn).

f’pazjenti li diġà qed jiġu kkurati bil-kombinazzjoni ta’ canagliflozin u metformin bħala pilloli separati.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR≥ 90 mL/min)

Id-doża tat-terapija li tbaxxi l-glukożju b’Vokanamet għandha tiġi individwalizzata abbażi tal-iskeda attwali tal-pazjent, l-effettività u t-tollerabilità, bl-użu tad-doża rrakkomandata ta’ 100 mg jew 300 mg ta’ canagliflozin kuljum filwaqt li ma tinqabiżx l-ogħla doża rrakkomadata ta’ metformin kuljum mill- ħalq.

Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod xieraq bl-ogħla doża ttolerata ta’ metformin

Għal pazjenti li mhumiex ikkontrollati b’mod xieraq b’metformin, id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ Vokanamet għandha tipprovdi canagliflozin mogħti f’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum flimkien mad- doża ta’ metformin li tkun diġà qed ttittieħed jew l-aktar doża terapewtika xierqa qrib tagħha. F’pazjenti li jkunu qed jittolleraw doża ta’ Vokanamet li fiha canagliflozin 50 mg u għandhom bżonn kontroll gliċemiku iktar strett, id-doża tista’ tiżdied għal Vokanamet li fih 150 mg canagliflozin darbtejn kuljum (ara taħt u sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti li qed jaqilbu minn pilloli separati ta’ canagliflozin u metformin

Għal pazjenti li qed jaqilbu minn pilloli separati ta’ canagliflozin u metformin, Vokanamet għandu jinbeda bl-istess doża totali ta’ kuljum ta’ canagliflozin u metformin li tkun diġà qed titteħed jew l- aktar doża terapewtika xierqa ta’ metformin qrib tagħha.

Għandha titqies titrazzjoni tad-doża b’canagliflozin (miżjuda mal-aħjar doża ta’ metformin) qabel ma l-pazjent jinqaleb fuq Vokanamet.

F’pazjenti li jkunu qed jittolleraw Vokanamet li fih canagliflozin 50 mg u għandhom bżonn kontroll gliċemiku iktar strett, tista’ titqies żieda fid-doża għal Vokanamet li fih canagliflozin 150 mg.

Għandu jkun hemm attenzjoni meta tiżdied id-doża ta’ Vokanamet li fih minn 50 mg ta’ canagliflozin sa 150 mg ta’ canagliflozin f’pazjenti ≥ 75 sena, pazjenti magħrufa li għandhom mard kardjovaskulari, jew pazjenti oħra li għalihom id-dijuresi tal-bidu b’canagliflozin tista’ tkun ta’ riskju (ara

sezzjoni 4.4). F’pazjenti b’xhieda ta’ tnaqqis fil-volum, korrezzjoni ta’ din il-kundizzjoni huwa rrakkomandat qabel ma jinbeda Vokanamet (ara sezzjoni 4.4).

Meta Vokanamet jintuża bħala terapija miżjuda mal-insulina jew ma’ sustanza li tikkawża t-tnixxija tal-insulina (eż., sulphonylurea), doża aktar baxxa ta’ insulina jew tas-sustanza li tikkawża t-tnixxija tal-insulina tista’ titqies biex jitnaqqas ir-risku ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (≥ 65 sena)

Minħabba li parti minn metformin jitneħħa mill-kilwa u pazjenti anzjani għandhom aktar mnejn ikollhom tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, Vokanamet għandu jintuża b’kawtela aktar ma tiżdied l-età. Valutazzjoni regolari tal-funzjoni tal-kliewi hija meħtieġa bħala għajnuna biex tilqa’ kontra aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin, b’mod partikolari f’pazjenti anzjani. Għandu jitqies ir-riskju ta’ tnaqqis fil-volum assoċjat ma’ canagliflozin (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill- inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl- anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara sezzjoni 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Vokanamet, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR

Metformin

Canagliflozin

mL/min

 

 

 

 

 

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

Doża totali massima ta’ kuljum hi

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li qed

300 mg.

 

tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

 

doża.

 

 

 

 

45-59

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Canagliflozin m’għandux jinbeda. Il-

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-doża

pazjenti li jittolleraw canagliflozin

 

massima.

jistgħu jkomplu jużawh bid-doża totali

 

 

massima ta’ kuljum ta’ 100 mg.

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

Canagliflozin m’għandux jintuża.

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-doża

 

 

massima.

 

 

 

 

< 30

Metformin huwa kontraindikat.

Canagliflozin ma ġiex studjat

 

 

f’indeboliment sever tal-kliewi.

 

 

 

Indeboliment tal-fwied

Vokanamet mhuwiex rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba s-sustanza attiva metformin (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Ma hemm l-ebda esperjenza klinika b’Vokanamet f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Vokanamet fit-tfal li għandhom taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu mill-ħalq

Vokanamet għandu jittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum mal-ikel biex jitnaqqsu l-effetti gastrointestinali mhux mixtieqa assoċjati ma’ metformin. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ.

Jekk tinqabeż doża, hija għandha tittieħed malli l-pazjent jiftakar ħlief jekk ikun kważi wasal il-ħin għad-doża li jkun imiss li f’dak il-każ il-pazjenti għandhom jaqbżu id-doża li jkunu nsew jieħdu u jieħdu l-mediċina fil-ħin regolari skedat li jkun imiss.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti (ara sezzjoni 6.1);

Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika);

Stat dijabetiku ta’ qabel il-koma;

Insuffiċjenza renali severa (GFR <30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4);

Kundizzjonijiet akuti li għandhom il-possibbiltà li jibdlu l-funzjoni tal-kliewi bħal: deidratazzjoni, infezzjoni qawwija, xokk (ara sezzjoni 4.4);

Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża nuqqas ta’ provvista ta’ ossiġnu lit-tessuti bħal: insuffiċjenza kardijaka jew respiratorja, infart mijokardijaku riċenti, xokk;

Indeboliment tal-fwied, intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Vokanamet ma ġiex studjat f’pazjenti b’dijabete tat-tip 1 u għalhekk mhuwiex rrakkomandat biex jintuża f’dawn il-pazjenti.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), Vokanamet għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil- kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’Vokanamet. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu Vokanamet u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/L) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Għandu jitqies ir-riskju ta’ aċidożi lattika f’każ ta’ sinjali mhux speċifiċi bħal bugħawwiġijiet fil- muskoli b’disturbi diġestivi bħal uġigħ fl-addome u astenja qawwija.

Funzjoni tal-kliewi

Il-GFR għandu jiġi stmat qabel il-bidu tat-trattament u b’mod regolari minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.2).

Tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi f’pazjenti anzjani hija frekwenti u mingħajr sintomi. Għandu jkun hemm kawtela speċjali f’sitwazzjonijiet fejn il-funzjoni tal-kliewi tista’ tiġi indebolita; per eżempju meta tinbeda terapija kontra l-pressjoni għolja jew terapija dijuretika u meta tinbeda kura b’mediċina kontra l-infjammazzjoni li mhix sterojd (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drug).

L-effikaċja ta’ canagliflozin hija dipendenti fuq il-funzjoni tal-kliewi u l-effikaċja tonqos f’pazjenti li għandhom indeboliment moderat tal-kliewi u x’aktarx tkun assenti f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’GFR < 60 mL/min , kienet irrappurtata inċidenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tnaqqis fil-volum (eż., sturdament skont il-pożizzjoni, pressjoni baxxa ortostatika, pressjoni baxxa), b’mod partikolari bid-doża ta’ 300 mg. Minbarra dan, f’pazjenti bħal dawn kienu rrappurtati aktar avvenimenti ta’ livelli ogħla ta’ potassium u żidiet akbar fil-kreatinina tas-serum u fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN - blood urea nitrogen) (ara sezzjoni 4.8).

Għalhekk, id-doża ta’ canagliflozin għandha tiġi limitata għal 100 mg kuljum f’pazjenti

b’GFR < 60 mL/min u canagliflozin m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi (GFR < 45 mL/min b’mod persistenti, ara sezzjoni 4.2). Canagliflozin ma ġiex studjat f’indeboliment sever tal-kliewi (GFR < 30 mL/min ) jew ESRD.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Vokanamet għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Kirurġija

Minħabba li Vokanamet fih metformin, Vokanamet għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

Użu f’pazjenti b’riskju ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum

Minħabba l-mod kif jaħdem, canagliflozin, billi jżid it-tneħħija tal-glukożju fl-awrina (UGE - urinary glucose excretion) jinduċi dijuresi osmotika, li tista’ tnaqqas il-volum intravaskulari u tbaxxi l- pressjoni (ara sezzjoni 5.1). Fi studji kliniċi kkontrollati ta’ canagliflozin, żidiet fir-reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum (eż., sturdament mal-waqqaf, pressjoni baxxa ortostatika, jew pressjoni baxxa) dehru b’mod aktar komuni bid-doża ta’ 300 mg kuljum u seħħew l-aktar frekwenti fl- ewwel tliet xhur (ara sezzjoni 4.8).

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti fejn tnaqqis fil-pressjoni ikkawżat minn canagliflozin jista’ jkun ta’ riskju għalihom, bħal f’pazjenti magħrufa li għandhom mard tal-qalb, pazjenti li qegħdin fuq terapija kontra l-pressjoni għolja bi storja ta’ pressjoni baxxa, pazjenti fuq dijuretiċi, jew pazjenti anzjani (età ≥ 65 sena) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Minħabba tnaqqis fil-volum, ġeneralment deher tnaqqis żgħir medju fl-GFR fi żmien l-ewwel

6 ġimgħat mill-bidu tal-kura b’canagliflozin. F’pazjenti suxxettibbli għal tnaqqis akbar fil-volum intravaskulari kif spjegat fuq, xi drabi deher tnaqqis ikbar fl-GFR (> 30%), li sussegwentement tjieb, u b’mod mhux frekwenti kien jeħtieġ twaqqif tal-kura b’canagliflozin. (ara sezzjoni 4.8).

Il-pazjenti għandu jingħatalhom parir biex jirrappurtaw sintomi ta’ tnaqqis fil-volum. Canagliflozin mhuwiex rrakkomandat biex jintuża f’pazjenti li qed jirċievu dijuretiċi ‘loop’ (ara sezzjoni 4.5) jew li għandhom tnaqqis fil-volum, eż., minħabba mard akut (bħal fil-każ ta’ mard gastrointestinali).

Għal pazjenti li qegħdin jirċievu Vokanamet, f’każ ta’ kondizzjonijiet interkurrenti li jistgħu jwasslu għal tnaqqis ta’ volum (bħal fil-każ ta’ mard gastrointestinali), huwa rrakkomandat monitoraġġ b’attenzjoni tal-istat tal-volum (eż., eżami fiżiku, kejl tal-pressjoni, testijiet tal-laboratorju inkluż testijiet tal-funzjoni tal-kliewi), u tal-elettroliti fis-serum. Twaqqif temporanju tal-kura b’Vokanamet jista’ jitqies f’pazjenti li jiżviluppaw tnaqqis fil-volum waqt li jkunu fuq terapija b’Vokanamet sakemm il-kundizzjoni tiġi rregolata. Jekk jitwaqqaf, għandu jitqies monitoraġġ aktar frekwenti tal- glukożju.

Ketoaċidożi tad-dijabete

Każijiet rari ta’ ketoaċidożi tad-dijabete (DKA - diabetic ketoacidosis), inkluż każijiet ta’ theddida għall-ħajja u fatali, ġew irrappurtati f’pazjenti ttrattati b’inibituri ta’ SGLT2, inkluż b’canagliflozin. F’numru ta’ każijiet, il-preżentazzjoni tal-kundizzjoni ma kinitx tipika b’żieda moderata ta’ inqas minn 14 mmol/L (250 mg/dl) biss fil-valuri tal-glukożju fid-demm. Mhuwiex magħruf jekk huwiex aktar probabbli li DKA isseħħ b’dożi ogħla ta’ canagliflozin.

Ir-riskju ta’ ketoaċidożi tad-dijabete għandu jitqies f’każ ta’ sintomi mhux speċifiċi bħal nawsja, rimettar, anoreksja, uġigħ fiż-żaqq, għatx eċċessiv, diffikultà bit-teħid tan-nifs, konfużjoni, xejra ta’ għeja jew ngħas mhux tas-soltu. Il-pazjenti għandhom jiġu vvalutati għal ketoaċidożi immedjatament jekk iseħħu dawn is-sintomi, irrispettivament mill-livell tal- glukożjuglukożju fid-demm tagħhom.

F’pazjenti fejn DKA tkun issuspettata jew iddijanjostikata, it-trattament b’Vokanamet għandu jitwaqqaf immedjatament.

It-trattament għandu jitwaqqaf għal ftit żmien f’pazjenti li jiddaħħlu l-isptar għal operazzjonijiet serji jew b’mard mediku serju akut. Fiż-żewġ każijiet, it-trattament b’Vokanamet jista’ jinbeda mill-ġdid ladarba l-kondizzjoni tal-pazjent tistabbilixxi.

Qabel jinbeda Vokanamet, għandhom jitqiesu fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu jippredisponu għal ketoaċidożi.

Il-pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju akbar għal DKA jinkludu pazjenti b’riserva baxxa ta’ funzjoni taċ- ċelluli beta (eż., pazjenti b’dijabete tat-tip 2 b’peptide C baxx jew dijabete awtoimmuni latenti fl-adulti (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) jew pazjenti bi storja ta’ pankreatite), pazjenti b’kundizzjonijiet li jwasslu għal ammont ristrett fl-ikel li jittiekel jew deidratazzjoni severa, pazjenti li għalihom id-dożi tal-insulina jiġu mnaqqsa u pazjenti b’żieda fil-ħtieġa għall-insulina minħabba mard mediku akut, operazzjoni jew abbuż tal-alkoħol. Inibituri ta’ SGLT2 għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid ta’ trattament b’inibitur ta’ SGLT2 f’pazjenti li kellhom DKA qabel waqt li kienu fuq trattament b’inibitur ta’ SGLT2 mhuwiex irrakkomandat ħlief jekk jiġi identifikat u riżolt fattur ieħor ċar li jkun ppreċipita dan.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ canagliflozin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 1 ma ġewx stabbiliti u Vokanamet m’għandux jintuża għat-trattament ta’ pazjenti b’dijabete tat-tip 1. Dejta limitata minn provi kliniċi tissuġġerixxi li DKA isseħħ bi frekwenza komuni meta pazjenti b’dijabete tat-tip 1 jiġu ttrattati b’inibituri ta’ SGLT2.

Livelli ogħla ta’ ematokrit

Kienet osservata żieda fl-ematokrit b’kura b’canagliflozin (ara sezzjoni 4.8); għalhekk, hija meħtieġa l-kawtela f’pazjenti li diġà għandhom livelli għolja ta’ ematokrit.

Anzjani (età ≥ 65 sena)

Pazjenti anzjani jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ tnaqqis fil-volum, għandhom aktar mnejn li jkunu kkurati b’dijuretiċi, u li jkollhom funzjoni indebolita tal-kliewi. F’pazjenti li għandhom ≥ 75 sena, kienet irrappurtata inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi assoċjata ma’ tnaqqis fil-volum

(eż., sturdament mal-waqqaf, pressjoni baxxa ortostatika, pressjoni baxxa) b’kura b’canagliflozin. Barra dan, f’pazjenti bħal dawn kien irrappurtat tnaqqis ikbar fl-GFR (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Infezzjonijiet mikotiċi tal-ġenitali

F’konsistenza mal-mekkaniżmu ta’ inibizzjoni tal-kotrasportatur 2 ta’ sodium u glukożju (SGLT2 - sodium glukożju co-transporter 2) b’żieda fil-UGE, kienet irrappurtata kandidjasi vulvovaġinali fin- nisa u balanite jew balanopostite fl-irġiel fi provi kliniċi b’canagliflozin (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti rġiel u nisa bi storja ta’ infezzjonijiet mikotiċi tal-ġenitali kellhom aktar mnejn jiżviluppaw infezzjoni. Balanite jew balanopostite seħħet primarjament f’pazjenti rġiel mhux ċirkonċiżi. F’ċirkustanzi rari,

kienet irrappurtata fimosi u xi drabi saret ċirkonċiżjoni. Il-biċċa l-kbira ta’ infezzjonijiet mikotiċi tal- ġenitali kienu kkurati b’kura topikali kontra l-fungu, ordnata minn professjonist fil-qasam tal-kura tas- saħħa jew li biha l-persuni kkuraw lilhom infushom filwaqt li komplew kura b’Vokanamet.

Amputazzjonijiet fir-riġel

Fi studji kliniċi fit-tul, li għadhom għaddejjin, ta’ canagliflozin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 b’mard kardjovaskulari (CVD, cardiovascular disease) jew f’riskju kbir ta’ CVD, ġiet osservata żieda fil- każijiet ta’ amputazzjonijiet fir-riġel (l-aktar ta’ saba’ tas-sieq) f’pazjenti ttrattati b’canagliflozin.

Minħabba li l-mekkaniżmu li jikkawża dan ma ġiex ippruvat, fatturi ta’ riskju, apparti mill-fatturi ta’ riskju ġenerali, għall-amputazzjoni mhumiex magħrufa. Madankollu, bħala miżuri ta’ prekawzjoni, għandu jitqies li pazjenti f’riskju akbar għal avvenimenti ta’ amputazzjoni jiġu mmonitorjati b’attenzjoni u jingħataw pariri professjonali dwar l-importanza ta’ kura ta’ prevenzjoni bħala rutina fis-saqajn u li jżommu idratazzjoni adegwata. Għandu jitqies ukoll it-twaqqif tat-trattament b’canagliflozin f’pazjenti li jiżviluppaw avvenimenti li jiġu qabel l-amputazzjoni bħal ulċera fil-ġilda tar-riġel, infezzjoni, osteomijelite jew kankrena fir-riġel.

Insuffiċjenza tal-qalb

Esperjenza fil-klassi III tal-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta’ New York (NYHA - New York Heart Association) hija limitata, u ma hemm l-ebda esperjenza fi studji kliniċi b’canagliflozin fil-klassi IV ta’ NYHA.

Stimi tal-awrina fil-laboratorju

Minħabba l-mod kif jaħdem canagliflozin, pazjenti li jieħdu Vokanamet ikollhom riżultat pożittiv għall-glukożju fl-awrina tagħhom.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar interazzjonijiet farmakokinetiċi tal-mediċina b’Vokanamet; madankollu, studji bħal dawn saru bis-sustanzi attivi individwali (canagliflozin u metformin). L-għoti ta’ canagliflozin (300 mg darba kuljum) flimkien ma’ metformin (2000 mg darba kuljum) ma kellu l-ebda effett rilevanti b’mod kliniku fuq il-farmakokinetika kemm ta’ canagliflozin kif ukoll ta’ metformin.

CANAGLIFLOZIN

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Dijuretiċi

Canagliflozin jista’ jżid mal-effett tad-dijuretiċi u jista’ jżid ir-riskju ta’ deidratazzjoni u pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Canagliflozin mhuwiex irrakkomandat biex jintuża f’pazjenti li qed jieħdu dijuretiċi loop.

L-insulina u sustanzi li jikkawżaw it-tnixxija tal-insulina

L-insulina u sustanzi li jikkawżaw it-tnixxija tal-insulina, bħal ma huma sulphonylureas, jistgħu jikkawżaw ipogliċemija. Għalhekk, tista’ tkun tinħtieġ doża aktar baxxa tal-insulina jew tas-sustanza li tikkawża t-tnixxija tal-insulina sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintużaw flimkien ma’ Vokanamet (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq canagliflozin

Il-metaboliżmu ta’ canagliflozin iseħħ primarjament permezz ta’ konjugazzjoni tal-glukuronajd medjata minn UDP glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9) u 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin huwa ttrasportat mill-glikoproteina-P (P-gp) u mill-Proteina ta’ Reżistenza tal-Kanċer tas-Sider (BCRP -

Breast Cancer Resistance Protein).

Indutturi tal-enzimi (bħal St. John’s wort [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, phenytoin, carbamazepine, ritonavir, efavirenz) jistgħu jikkawżaw tnaqqis fl-esponiment għal canagliflozin. Wara

għoti ta’ canagliflozin ma’ rifampicin (induttur ta’ diversi trasportaturi attivi u enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċini), kien osservat tnaqqis ta’ 51% u 28% fl-esponiment sistemiku (żona taħt il-kurva, AUC - area under the curve) għal canagliflozin u fl-ogħla konċentrazzjoni (Cmax) ta’ canagliflozin. Dan it-tnaqqis fl-esponiment għal canagliflozin jista’ jnaqqas l-effikaċja.

Jekk induttur kombinat ta’ dawn l-enzimi UGT u l-proteini tat-trasport għandu jingħata flimkien ma’ canagliflozin, ikun xieraq monitoraġġ tal-kontroll gliċemiku biex jiġi stmat ir-rispons għal canagliflozin. Jekk induttur ta’ dawn l-enzimi UGT jkollu jingħata flimkien ma’ canagliflozin, għandha titqies żieda fid-doża għal Vokanamet li fih 150 mg darbtejn kuljum jekk f’dak iż-żmien il- pazjenti jkunu qed jittolleraw canagliflozin 50 mg darbtejn kuljum, u jkunu jeħtieġu kontroll gliċemiku addizzjonali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Hemm possibbiltà li cholestyramine jnaqqas l-esponiment għal canagliflozin. L-għoti tad-doża ta’ canagliflozin għandu jseħħ mill-inqas siegħa qabel jew 4-6 sigħat wara l-għoti ta’ sekwestratur tal- aċidu tal-bili biex jitnaqqas it-tfixkil li jista’ jkun hemm fl-assorbiment tagħhom.

Studji ta’ interazzjoni jissuġġerixxu li l-farmakokinetika ta’ canagliflozin ma tinbidilx b’metformin, hydrochlorothiazide, kontraċettivi mill-ħalq (ethinyl estradiol u levonorgestrol), ciclosporin, u/jew probenecid.

Effetti ta’ canagliflozin fuq prodotti mediċinali oħra Digoxin

Il-kombinazzjoni ta’ canagliflozin 300 mg darba kuljum għal 7 ijiem ma’ doża waħda ta’ digoxin 0.5 mg segwita minn 0.25 mg kuljum għal 6 ijiem wasslet għal żieda ta’ 20% fl-AUC u żieda ta’ 36% fis-Cmax ta’ digoxin, probabbilment minħabba inibizzjoni ta’ P-gp. Canagliflozin kien osservat li jinibixxi P-gp in vitro. Pazjenti li qed jieħdu digoxin jew glikoċidi oħrajn tal-qalb (eż., digitoxin) għandhom jiġu mmonitorjati b’mod xieraq.

Dabigatran

L-effett tal-għoti flimkien ta’ canagliflozin (inibitur dgħajjef ta’ P-gp) fuq dabigatran etexilate (sottostrat ta’ P-gp) ma ġiex studjat. Minħabba li konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran jistgħu jiżdiedu fil- preżenza ta’ canagliflozin, għandu jkun hemm monitoraġġ (wieħed ifittex sinjali ta’ fsada jew anemija) meta dabigatran jingħata flimkien ma’ canagliflozin.

Simvastatin

Il-kombinazzjoni ta’ canagliflozin 300 mg darba kuljum għal 6 ijiem ma’ doża waħda ta’ simvastatin

(sottostrat ta’ CYP3A4) 40 mg wasslet għal żieda ta’ 12% fl-AUC u żieda ta’ 9% fis-Cmax ta’ simvastatin u żieda ta’ 18% fl-AUC u żieda ta’ 26% fis-Cmax tal-aċidu ta’ simvastatin. Iż-żidiet fl- esponimenti għal simvastatin u l-aċidu ta’ simvastatin mhumiex meqjusa rilevanti b’mod kliniku.

Ma tistax tiġi eskluża inibizzjoni ta’ BCRP b’canagliflozin fil-livell tal-intestini u għalhekk tista’ sseħħ żieda fl-esponiment għall-prodotti mediċinali ttrasportati minn BCRP, eż., ċerti statins bħal rosuvastatin u xi prodotti mediċinali ta’ kontra l-kanċer.

Fi studji ta’ interazzjoni, canagliflozin fl-istat fiss ma kellu l-ebda effett rilevanti b’mod kliniku fuq il- farmakokinetika ta’ metformin, kontraċettivi mill-ħalq (ethinyl estradiol u levonorgestrol), glibenclamide, paracetamol, hydrochlorothiazide, jew warfarin.

Interferenza bejn il-mediċina/test tal-laboratorju

Assaġġ 1,5-AG

Żidiet fit-tneħħija tal-glukożju fl-awrina b’canagliflozin jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) b’mod falz u b’hekk kejl ta’ 1,5-AG ma jkunx affidabbli biex jiġi stmat il-kontroll gliċemiku. Għalhekk, assaġġi ta’ 1,5-AG m’għandhomx jintużaw għal stima ta’ kontroll gliċemiku f’pazjenti fuq Vokanamet. Għal aktar dettall, jista’ jkun għaqli li tikkuntattja l-manifattur speċifiku tal-assaġġ 1,5-AG.

METFORMIN

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika (b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku) minħabba s-sustanza attiva metformin ta’ Vokanamet (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi evitat il-konsum tal-alkoħol u ta’ prodotti mediċinali li fihom l-alkoħol.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati fi studji radjoloġiċi jista’ jwassal għal insuffiċjenza tal-kliewi li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju ta’ aċidożi lattika. Għalhekk, Vokanamet għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Prodotti mediċinali katjoniċi

Prodotti mediċinali katjoniċi li jiġu eliminati permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubuli tal-kilwa

(eż., cimetidine) jista’ jkollhom interazzjoni ma’ metformin billi jikkompetu għall-istess sistemi tubulari tal-kliewi għat-trasport. Studju li sar f’seba’ voluntiera normali f’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-AUC ta’ metformin b’50% u Cmax b’81%. Għalhekk, għandhom jitqiesu monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament tad-doża fil- pożoloġija rrakkomandata u tibdil fil-kura tad-dijabete meta prodotti mediċinali katjoniċi li jiġu eliminati permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubuli tal-kilwa jingħataw fl-istess waqt (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Taħlitiet li jeħtieġu prekawzjonijiet għall-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ Vokanamet, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Glukokortikojdi (mogħtija mir-rotta sistemika jew lokali), agonisti ta’ beta 2, u dijuretiċi minnhom infushom għandhom attività iperġliċemika. Il-pazjent għandu jiġi infurmat u għandu jkun hemm monitoraġġ aktar frekwenti tal-glukożju fid-demm, speċjalment fil-bidu tal-kura bi prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk meħtieġ, id-doża tal-prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukożju għandha tiġi aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta dan jitwaqqaf.

Minħabba li għandhom il-kapaċità li jnaqqsu l-funzjoni tal-kliewi, id-dijuretiċi (speċjalment id- dijuretiċi loop) jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta mill-użu ta’ canagliflozin waħdu jew Vokanamet f’nisa tqal. Studji f’annimali b’canagliflozin urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Dejta limitata mill-użu ta’ metformin f’nisa tqal ma turix żieda fir-riskju ta’ difetti serji tat-twelid Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu, il-ħlas jew l- iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Vokanamet m’għandux jingħata waqt it-tqala. Meta wieħed jiskopri li hemm tqala, kura b’Vokanamet għandha titwaqqaf.

Treddigħ

Ma saru l-ebda studji bis-sustanzi kkombinati attivi ta’ Vokanamet f’annimali li qed ireddgħu. Mhux magħruf jekk canagliflozin u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Dejta farmakodinamika/tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ canagliflozin/metaboliti fil-ħalib, kif ukoll effetti medjati b’mod farmakoloġiku fi frieħ ta’ firien li qed jitreddgħu u f’firien żgħażagħ esposti għal canagliflozin (ara sezzjoni 5.3). Metformin huwa eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem f’ammonti żgħar. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Vokanamet m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

L-effett ta’ Vokanamet fuq il-fertilità fil-bnedmin ma kienx studjat. Ma kienu osservati l-ebda effetti ta’ canagliflozin jew metformin fuq il-fertilità fi studji b’annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vokanamet m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta Vokanamet jintuża bħala terapija miżjuda mal-insulina jew ma’ sustanza li tikkawża t-tnixxija tal- insulina, u għar-riskju ogħla ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum, bħal ma huwa sturdament mal-waqqaf (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

CANAGLIFLOZIN

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ canagliflozin ġiet stmata f’10,285 pazjent bid-dijabete tat-tip 2, inkluż 5,151 pazjent ikkurati b’canagliflozin flimkien ma’ metformin. Barra dan, sar studju ta’ 18-il ġimgħa tal-fażi 2 double-blind u kkontrollat bi plaċebo b’għoti tad-doża darbtejn kuljum (canagliflozin 50 mg jew 150 mg bħala terapija miżjuda ma’ metformin 500 mg) f’279 pazjent li fih 186 pazjent kienu kkurati b’canagliflozin bħala terapija miżjuda ma’ metformin.

L-istima primarja ta’ sigurtà u tollerabbiltà saret f’analiżi kollettiva (n = 2,313) ta’ erba’ studji kliniċi ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo (monoterapija u terapija miżjuda ma’ metformin, metformin u wieħed mis-sulphonylureas, u metformin u pioglitazone). Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni waqt il-kura kienu ipogliċemija meta mogħti flimkien mal-insulina jew wieħed mis- sulphonylureas, kandidjasi vulvovaġinali, infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina, u polijurja jew pollakijurja (i.e., il-frekwenza tal-għamil tal-awrina). Reazzjonijiet avversi li wasslu għat-twaqqif f’≥ 0.5% tal- pazjenti kollha kkurati b’canagliflozin f’dawn l-istudji kienu kandidjasi vulvovaġinali (0.7% tal- pazjenti nisa) u balanite jew balanopostite (0.5% tal-pazjenti rġiel). Analiżi addizzjonali ta’ sigurtà (inkluż dejta fuq perjodu twil ta’ żmien) minn dejta mill-programm sħiħ ta’ canagliflozin (studji kkontrollati bil-plaċebo u b’mod attiv) saru biex jiġu stmati l-każijiet avversi rrappurtati sabiex jiġu identifikati reazzjonijiet avversi (ara tabella 1) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi f’tabella 1 huma msejsa fuq analiżi kollettiva tal-erba’ studji kliniċi ta’

26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo (n = 2,313) deskritti fuq. Reazzjonijiet avversi rapportati minn użu dinji ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma inklużi wkoll f’din it-tabella. Reazzjonijiet avversi elenkati taħt huma kklassifikati skont il-frekwenza u l-klassi tas-sistemi u tal-organi (SOC). Il-kategoriji ta’ frekwenza huma ddefiniti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10), komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1: Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi (MedDRA) minn studji kkontrollati bi plaċeboa u mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Klassi tas-sistemi u tal-organiReazzjoni avversa

Frekwenza

Disturbi fis-sistema immuni

rari

Reazzjoni anafilattika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna

Ipogliċemija meta mogħti flimkien mal-insulina

 

jew sulphonylurea

mhux komuni

Deidratazzjoni*

rari

Ketoaċidożi tad-dijabete**

Disturbi fis-sistema nervuża

 

mhux komuni

Sturdament mal-waqqaf*, Sinkope*

Disturbi vaskulari

 

mhux komuni

Pressjoni baxxa*, Pressjoni baxxa ortostatika*

Disturbi gastrointestinali

 

komuni

Stitikezza, Għatxb, Dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

mhux komuni

Raxxc, Urtikarja

rari

Anġjoedemad

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

mhux komuni

Ksur fl-għadame

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

komuni

Polijurja jew Pollakijurjaf, Infezzjoni fl-apparat

 

tal-awrina (pijelonefrite u urosepsis ġew

 

rapportati wara t-tqegħid fis-suq)

mhux komuni

Insuffiċjenza tal-kliewi (l-aktar fil-kuntest ta’

 

tnaqqis fil-volum)

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

komuni ħafna

Kandidjasi vulvovaġinali**, g

komuni

Balanite jew balanopostite**, h

Investigazzjonijiet

 

komuni

Dislipidemijai, Żieda fl-ematokrit**,j

mhux komuni

Żieda fil-kreatinina fid-demm**,k, Żieda fil-urea

 

fid-demm **,l, Żieda fil-potassium fid-demm**,

 

m, Żieda fil-phosphate fid-demmn

Proċeduri kirurġiċi u mediċi

 

mhux komuni

Amputazzjonijiet fir-riġel (l-aktar ta’ saba’ tas-

 

sieq) speċjalment f’pazjenti f’riskju kbir ta’

 

mard tal-qalb

*Marbuta ma’ tnaqqis fil-volum; ara sezzjoni 4.4.

**Ara sezzjoni 4.4.

aProfili ta’ dejta ta’ sigurtà minn studji individwali pivitali (inkluż studji f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi; pazjenti ikbar fl-età [età ta’ ≥ 55 sena sal-età ta’ ≤ 80 sena]; pazjenti b’żieda fir-riskju kardjovaskulari) ġeneralment kienu konsistenti mar-reazzjonijiet avversi identifikati f’din it-tabella.

bGħatx jinkludi t-termini għatx, ħalq xott, u polidipsja.

cRaxx jinkludi t-termini raxx eritematuż, raxx mifrux, raxx makulari, raxx makulopapulari, raxx papulari, raxx pruritiku, raxx pustulari u raxx vesikulari.

dAbbażi ta’ esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’canagliflozin.

eKsur fl-għadam kien irrappurtat f’0.7% u 0.6% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, rispettivamnet, meta mqabbel ma’ 0.3% għall-plaċebo. Ara s-sezzjoni ksur fl-għadam taħt għal aktar informazzjoni.

fPolijurja jew pollakijurja jinkludu t-termini polijurja, pollakijurja, urġenza biex wieħed jagħmel l-awrina, nokturja, u żieda fl-ammont tal-awrina.

gKandidjasi vulvovaġinali tinkludi t-termini kandidjasi vulvovaġinali, infezzjoni vulvovaġinali mikotika, vulvovaġinite, infezzjoni fil-vaġina, vulvite, u infezzjoni fil-ġenitali bil-fungu.

hBalanite jew balanopostite jinkludu t-termini balanite, balanopostite, balanite candida, u infezzjoni fil-ġenitali bil- fungu.

iŻidiet perċentwali medji mil-linja bażi għal canagliflozin 100 mg u 300 mg versus plaċebo, rispettivament, kienu

kolesterol totali 3.4% u 5.2% versus 0.9%; kolesterol HDL 9.4% u 10.3% versus 4.0%; kolesterol LDL 5.7% u 9.3% versus 1.3%; kolesterol mhux HDL 2.2% u 4.4% versus 0.7%; trigliċeridi 2.4% u 0.0% versus 7.6%.

jBidliet medji mil-linja bażi fl-ematokrit kienu 2.4% u 2.5% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ 0.0% għall-plaċebo.

kBidliet perċentwali medji mil-linja bażi fil-kreatinina kienu 2.8% u 4.0% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ 1.5 % għall-plaċebo.

lBidliet perċentwali medji mil-linja bażi tan-nitroġenu mill-urea fid-demm kienu 17.1% u 18.0% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ 2.7% għall-plaċebo.

mBidliet perċentwali medji mil-linja bażi fil-potassium fid-demm kienu 0.5% u 1.0% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ 0.6% għall-plaċebo.

nBidliet perċentwali medji mil-linja bażi fil-phosphate fis-serum kienu 3.6% u 5.1% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg, meta mqabbla ma’ 1.5% għall-plaċebo.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum

Fl-analiżi kollettiva tal-erba’ istudji ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo, l-inċidenza tar- reazzjonijiet avversi kollha marbuta ma’ tnaqqis fil-volum (eż., sturdament mal-waqqaf, pressjoni baxxa ortostatika, pressjoni baxxa, deitratazzjoni, u sinkope) kienet 1.2% għal canagliflozin 100 mg darba kuljum, 1.3% għal canagliflozin 300 mg darba kuljum, u 1.1% għall-plaċebo. L-inċidenza bil- kura ta’ canagliflozin fiż-żewġ studji kkontrollati b’mod attiv kienet tixbah lil dik bil-mediċini li tqabblu miegħu.

Fl-istudju kardjovaskulari assenjat, fejn il-pazjenti kienu ġeneralment ikbar fl-età b’rata ogħla ta’ kumplikazzjonijiet tad-dijabete, l-inċidenzi ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum kienu 2.8% b’canagliflozin 100 mg darba kuljum, 4.6% b’canagliflozin 300 mg darba kuljum, u 1.9% bi plaċebo.

Biex jiġu stmati l-fatturi ta’ riskju għal dawn ir-reazzjonijiet avversi, saret analiżi kollettiva akbar (N = 9,439) ta’ pazjenti minn tmien studji kkontrollati tal-fażi 3 li ġabret fiha ż-żewġ dożi ta’

canagliflozin. F’din l-analiżi kollettiva, pazjenti fuq dijuretiċi ‘loop’, patients b’GFR minn 30 mL/min sa < 60 mL/min fil-linja bażi, u pazjenti ≥ 75 sena ġeneralment kellhom inċidenzi ogħla ta’ dawn ir- reazzjonijiet avversi. Għal pazjenti fuq dijuretiċi loop, l-inċidenzi kienu 3.2% fuq canagliflozin

100 mg darba kuljum u 8.8% fuq canagliflozin 300 mg darba kuljum meta mqabbla ma’ 4.7% fil- grupp ta’ kontroll. Għal pazjenti b’GFR minn 30 mL/min2 sa < 60 mL/min fil-linja bażi jew CrCl minn 30 sa < 60 mL/min, l-inċidenzi kienu 4.8% fuq canagliflozin 100 mg darba kuljum u 8.1% fuq canagliflozin 300 mg darba kuljum meta mqabbla ma’ 2.6% fil-grupp ta’ kontroll. F’pazjenti

≥ 75 sena, l-inċidenzi kienu 4.9% fuq canagliflozin 100 mg darba kuljum u 8.7% fuq canagliflozin 300 mg darba kuljum meta mqabbla ma’ 2.6% fil-grupp ta’ kontroll (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Fl-istudju kardjovaskulari assenjat u l-analiżi kollettiva akbar, twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum u reazzjonijiet avversi serji marbuta ma’ tnaqqis fil-volum ma żdidux b’canagliflozin.

Ipogliċemija f’terapija miżjuda mal-insulina jew ma’ sustanzi li jikkawżaw it-tnixxija tal-insulina

Il-frekwenza tal-ipogliċemija kienet baxxa (madwar 4%) fost il-gruppi tal-kura, inkluż bil-plaċebo, meta ntuża bħala monoterapija jew miżjud ma’ metformin. Meta canagliflozin żdied ma’ terapija bl- insulina, kienet osservata ipogliċemija f’49.3%, 48.2%, u 36.8% tal-pazjenti kkurati b’canagliflozin 100 mg darba kuljum, canagliflozin 300 mg darba kuljum, u bi plaċebo, rispettivament, u ipogliċemija qawwija seħħet f’1.8%, 2.7%, u 2.5% tal-pazjenti kkurati b’canagliflozin 100 mg darba kuljum, canagliflozin 300 mg darba kuljum, u bi plaċebo, rispettivament. Meta canagliflozin żdied ma’ terapija b’wieħed mis-sulphonylureas, ipogliċemija kienet osservata f’4.1%, 12.5%, u 5.8% tal-pazjenti kkurati b’canagliflozin 100 mg darba kuljum, canagliflozin 300 mg darba kuljum, u bi plaċebo, rispettivament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Infezzjonjiet mikotiċi fil-ġenitali

Kandidjasi vulvovaġinali (inkluż vulvovaġinite u infezzjoni vulvovaġinali mikotika) kienet irrappurtata f’10.4% u 11.4% tal-pazjenti nisa kkurati b’canagliflozin 100 mg darba kuljum u canagliflozin 300 mg darba kuljum, rispettivament, meta mqabbla ma’ 3.2% f’pazjenti nisa kkurati bi

plaċebo. Il-biċċa l-kbira tar-rapporti ta’ kandidjasi vulvovaġinali seħħew waqt l-ewwel erba’ xhur ta’ kura b’canagliflozin. Fost pazjenti nisa li kienu qed jieħdu canagliflozin, 2.3% kellhom aktar minn infezzjoni waħda. B’kollox, 0.7% tal-pazjenti nisa kollha waqqfu canagliflozin minħabba kandidjasi vulvovaġinali (ara sezzjoni 4.4).

Balanite jew balanopostite kandidjali kienet irrappurata f’4.2% u 3.7% tal-pazjenti rġiel ikkurati b’canagliflozin 100 mg kuljum u canagliflozin 300 mg kuljum, rispettivament, meta mqabbla ma’ 0.6% f’pazjenti rġiel ikkurati bi plaċebo. Fost pazjenti rġiel li kienu qed jieħdu canagliflozin, 0.9% kellhom aktar minn infezzjoni waħda. B’kollox, 0.5% tal-pazjenti rġiel waqqfu canagliflozin

minħabba balanite jew balanopostite kandidjali. F’każijiet rari, ġiet irrappurtata fimosi u xi drabi saret ċirkonċiżjoni (ara sezzjoni 4.4).

Infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina

Infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti għal canagliflozin 100 mg u 300 mg darba kuljum (5.9% versus 4.3%, rispettivament) meta mqabbla ma’ 4.0% bi plaċebo. Il- biċċa l-kbira tal-infezzjonijiet kienu ħfief sa moderati bl-ebda żieda fl-okkorrenza ta’ reazzjonijiet avversi serji. L-individwi rrispondew għal kura standard filwaqt li komplew bil-kura b’canagliflozin.

Ksur fl-għadam

Fi studju kardjovaskulari ta’ 4,327 pazjent b’riskju magħruf jew kbir ta’ mard kardjovaskulari, ir-rati ta’ inċidenza ta’ ksur fl-għadam kienu 1.6, 1.6, u 1.1 għal kull 100 sena ta’ esponiment ta’ pazjent għal canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, u plaċebo, rispettivament, bl-iżbilanċ fil-ksur jseħħ fil- bidu fi żmien l-ewwel 26 ġimgħa ta’ terapija. Fi studji oħra ta’ dijabete tat-tip 2 b’canagliflozin, li fihom ġiet irreġistrata popolazzjoni dijabetika ta’ madwar 5,800 pazjent, ma kienet osservata l-ebda differenza fir-riskju ta’ ksur meta mqabbla ma’ kontroll. Wara 104 ġimgħat ta’ kura, canagliflozin m’affettwax id-densita tal-minerali tal-għadam b’mod avvers.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (età ≥ 65 sena)

F’analiżi kollettiva ta’ tmien studji kkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv, il-profil ta’ sigurtà f’pazjenti anzjani kien ġeneralment konsistenti ma’ dak ta’ pazjenti iżgħar fl-età. Pazjenti ta’ ≥ 75 sena kellhom inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi marbuta ma’ tnaqqis fil-volum (bħal sturdament mal-waqqaf, pressjoni baxxa ortostatika, pressjoni baxxa) b’inċidenzi ta’ 4.9%, 8.7%, u 2.6% meta kienu fuq canagliflozin 100 mg darba kuljum, canagliflozin 300 mg darba kuljum, u fil-grupp ta’ kontroll, rispettivament. Kien irrappurtat tnaqqis fl-GFR (-3.6% u -5.2%) b’canagliflozin 100 mg u canagliflozin 300 mg, rispettivament, meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll (-3.0%) (ara

sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Metformin

Tabella 2 tippreżenta reazzjonijiet avversi skont SOC u skont il-kategorija ta’ frekwenza rrappurtata f’pazjenti li rċivew metformin bħala monoterapija u li ma kinux osservati f’pazjenti li rċivew canagliflozin. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma msejsa fuq informazzjoni disponibbli fis-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott ta’ metformin.

Tabella 2: Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ metformin identifikata minn dejta minn provi kliniċi u minn meta l-prodott tqiegħed fis-suq

Klassi tas-sistemi u tal-organi

Reazzjoni avversa

Frekwenza

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

rari ħafna

Aċidożi lattika, Defiċjenza tal-vitamina B12a

Disturbi fis-sistema nervuża

 

komuni

Disturb fit-togħma

Disturbi gastro-intestinali

 

komuni ħafna

Sintomi gastrointestinalib

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

rari ħafna

Eritema, Ħakk, Urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

rari ħafnaRiżultat mhux normali tat-test tal-funzjoni tal- fwied, Epatite

aKura fit-tul b’metformin ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12, li b’mod rari ħafna jista’ jwassal għal defiċjenza sinifikanti b’mod kliniku ta’ vitamina B12 (eż., anemija megaloblastika).

bSintomi gastrointestinali bħal nawsja, rimettar, dijarea, uġigħ fl-addome u telf t’aptit iseħħu b’mod aktar frekwenti waqt il-bidu tal-kura u fil-biċċa l-kbira tal-każijiet jgħaddu waħedhom.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Canagliflozin

Dożi waħdiet sa 1,600 mg ta’ canagliflozin f’individwi f’saħħithom u canagliflozin 300 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġimgħa f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 kienu ġeneralment ittollerati tajjeb.

Metformin

Ma dehritx ipogliċemija b’dożi ta’ metformin hydrochloride sa 85 g; għalkemm, seħħet aċidożi lattika f’ċirkustanzi bħal dawn. Doża eċċessiva għolja ta’ metformin jew riskji komkomittanti jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. Aċidozi lattika hija emerġenza medika u għandha tiġi kkurata fi sptar. L-aktar metodu effettiv biex tneħħi lactate u metformin huwa l-emodijalisi.

Terapija

F’każ ta’ doża eċċessiva ta’ Vokanamet, huwa raġonevoli li wieħed juża l-miżuri ta’ sapport tas-soltu, eż., neħħi l-materjal mhux assorbit mill-passaġġ gastrointestinali, uża monitoraġġ kliniku u ibda miżuri kliniċi mmexxija mill-istat kliniku tal-pazjent. L-aktar metodu effettiv biex jitneħħew il-lactate u l-metformin huwa l-emodijalisi. Ammont insinifikanti ta’ canagliflozin tneħħa matul sessjoni ta’

4 sigħat ta’ emodijalisi. Canagliflozin mhuwiex mistenni li jintneħħa permezz ta’ dijalisi mill- peritonew.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw fid-dijabete, kombinazzjonijiet ta’ mediċini mill- ħalq li jbaxxu z-zokkor fid-demm. Kodiċi ATC: A10BD16.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Vokanamet jikkombina żewġ prodotti mediċinali li jittieħdu mill-ħalq li jbaxxu l-glukożju b’mekkaniżmi ta’ azzjoni differenti u li jikkumplimentaw lil xulxin biex itejbu l-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2: canagliflozin, inibitur tat-traportatur SGLT2, u metformin hydrochloride, membru tal-klassi biguanide.

CANAGLIFLOZIN

It-trasporatur SGLT2, maħruġ mit-tubuli prossimali tal-kliewi, huwa responsabbli għall-biċċa l-kbira tal-assorbiment mill-ġdid tal-glukożju iffiltrat mill-kavità tat-tubuli. Pazjenti bid-dijabete ntwera li jkollhom livell ogħla ta’ assorbiment mill-ġdid tal-glukożju mill-kliewi li jista’ jikkontribwixxi għal livelli ogħla b’mod persistenti tal-konċentrazzjonijiet tal-glukożju fid-demm. Canagliflozin huwa inibitur ta’ SGLT2 attiv meta mogħti mill-ħalq. Billi jinibixxi SGLT2, canagliflozin inaqqas l- assorbiment mill-ġdid tal-glukożju iffiltrat u jbaxxi l-punt li fih il-kliewi jirreaġixxu għall-glukożju (RTG - renal threshold for glucose) u b’hekk iżid l-UGE u jnaqqas il-konċentrazzjonjiet għoljin tal-

glukożju fil-plażma b’dan il-mekkaniżmu indipendenti mill-insulina f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2. Iż- żieda fil-UGE b’inibizzjoni ta’ SGLT2 tfisser ukoll dijuresi osmotika, bl-effett dijuretiku li jwassal għal tnaqqis fil-pressjoni sistolika tad-demm; iż-żieda fil-UGE twassal għal telf ta’ kaloriji u għalhekk tnaqqis fl-piż tal-ġisem, kif intwera fi studji ta’ pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

L-azzjoni ta’ canagliflozin li żżid il-UGE u b’mod dirett tnaqqas il-glukożju fil-plażma hija indipendenti mill-insulina. Kien osservat titjib fl-istima tal-mudell tal-omeostasi għall-funzjoni taċ- ċellula beta (HOMA beta-cell - homeostasis model assessment for beta-cell function) u titjib fir- rispons ta’ tnixxija tal-insulina miċ-ċelluli beta għal stimulu ta’ ikla mħallta fi studji kliniċi b’canagliflozin.

Fi studji tal-fażi 3, għoti ta’ canagliflozin 300 mg darba kuljum qabel l-ikel ipprovda tnaqqis akbar fil- ħruġ tal-glukożju wara l-ikel minn dak osservat bid-doża ta’ 100 mg darba kuljum. Parti minn dan l- effett bid-doża ta’ 300 mg ta’ canagliflozin jista’ jkun minħabba inibizzjoni lokali ta’ SGLT1 tal- intestini (trasportatur importanti tal-glukożju fl-intestini) marbuta ma’ konċentrazzjonijiet temporanji għoljin ta’ canagliflozin fil-kavità tal-intestini qabel l-assorbiment tal-prodott mediċinali (canagliflozin huwa inibitur b’qawwa baxxa tat-trasportatur SGLT1). Studji ma wrew l-ebda assorbiment ħażin tal- glukożju b’canagliflozin.

METFORMIN

Metformin huwa biguanide b’effetti kontra l-ipergliċemija, li jbaxxi kemm il-glukożju bażiku fil- plażma kif ukoll il-glukożju fil-plażma wara l-ikel. Huwa ma jistimulax it-tnixxija tal-insulina u għalhekk ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaħdem permezz ta’ tliet mekkaniżmi:

billi jnaqqas il-produzzjoni ta’ glukożju mill-fwied billi jinibixxi glukoneoġenesi u glikoġenolisi

fil-muskolu, billi jżid is-sensittività għall insulina, u b’hekk itejjeb l-assorbiment mill-ġdid u l- użu tal-glukożju periferali

u billi jdewwem l-assorbiment tal-glukożju mill-imsaren.

Metformin jistimula is-sintesi tal-glycogen ġewwa ċ-ċelluli billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-kapaċità ta’ trasport tat-trasportaturi tal-glukożju GLUT-1 u GLUT-4 tal-membrana.

Fil-bniedem, b’mod indipendenti mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tax-xaħmijiet fid-demm. Dan intwera b’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi ikkontrollati li damu sejrin għal żmien medju jew għal żmien twil: metformin inaqqas il-livelli tal- kolesterol totali, tal-LDL-C, u tat-trigliċeridi.

Effetti farmakodinamiċi ta’ canagliflozin

Wara dożi waħdiet u ħafna dożi ta’ canagliflozin mill-ħalq lill-pazjenti b’dijabete tat-tip 2, kienu osservati tnaqqis fl-RTG li jiddeppendi mid-doża u żidiet fil-UGE. Mill-valur ta’ RTG tal-bidu ta’ madwar 13 mmol/L, l-akbar soppressjoni fil-medja ta’ RTG f’24 siegħa dehret bid-doża ta’ 300 mg kuljum għal madwar 4 mmol/L sa 5 mmol/L f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 fl-istudji ta’ fażi 1, li jissuġġerixxu riskju baxx ta’ ipogliċemija kkawżata mill-kura. It-tnaqqis fl-RTG wassal għal żieda fil- UGE f’individwi b’dijabete tat-tip 2 kkurati b’100 mg jew 300 mg ta’ canagliflozin darba kuljum fuq medda bejn 77 g/jum u 119-il g/jum tul l-istudji kollha tal-fażi 1; il-UGE osservat ifisser telf ta’

308 kkal/jum sa 476 kkal/jum. It-tnaqqis fl-RTG u ż-żieda fil-UGE nżammu fuq perjodu ta’ 26 ġimgħa ta’ għoti tad-dożi f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2. Dehru żidiet moderati (ġeneralment < 400 mL sa

500 mL) fil-volum ta’ kuljum tal-awrina li naqsu fuq perjodu ta’ diversi jiem ta’ għoti tad-dożi. It- tneħħija tal-aċidu uriku fl-awrina żdiedet b’mod temporanju permezz ta’ canagliflozin (żdiedet b’19% meta mqabbla mal-linja bażi f’jum 1 imbagħad naqset għal 6% f’jum 2 u 1% f’jum 13). Dan kien akkumpanjat minn tnaqqis miżmum ta’ madwar 20% fil-konċentrazzjoni tal-aċidu uriku fis- serum.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-għoti ta’ canagliflozin flimkien ma’ metformin ġie studjat f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 ikkontrollata b’mod xieraq b’metformin waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju.

Ma saru l-ebda studji ta’ effikaċja klinika b’Vokanamet; madankollu, il-bijoekwivalenza ta’ Vokanamet għal canagliflozin u metformin mogħtija flimkien bħala pilloli individwali intweriet f’individwi f’saħħithom.

CANAGLIFLOZIN

Total ta’ 10,285 pazjent b’dijabete tat-tip 2 pparteċipaw f’disa’ studji ta’ sigurtà u effikaċja klinika, double-blind, ikkontrollati, li saru biex jistmaw l-effetti ta’ canagliflozin fuq il-kontroll gliċemiku, inklużi 5,151 pazjent ikkurati b’canagliflozin flimkien ma’ metformin. Id-distribuzzjoni tar-razez tal- pazjenti li rċevew canagliflozin kienet 72% Bojod, 16% Asjatiċi, 4% Suwed, u 8% gruppi oħra. Sittax fil-mija (16%) tal-pazjenti kienu ta’ dixxendenza Spanjola. Madwar 58% tal-pazjenti kienu rġiel. Il- pazjenti kellhom età globali medja ta’ 59.6 sena (medda minn 21 sena sa 96 sena), bi 3,082 pazjent li kellhom ≥ 65 sena u 510 pazjenti li kellhom ≥ 75 sena. Tmienja u ħamsin fil-mija (58%) tal-pazjenti kellhom inidiċi tal-massa tal-ġisem (BMI - body mass index) ta’ ≥ 30 kg/m2.

Studji kkontrollati bi plaċebo

Canagliflozin ġie studjat bħala, terapija doppja ma’ metformin, terapija doppja ma’ wieħed mis- sulphonylureas, terapija tripla ma’ metformin u wieħed mis-sulphonylureas, terapija tripla ma’ metformin u pioglitazone, bħala terapija miżjuda mal-insulina u bħala monoterapija (tabella 3). Fil- biċċa l-kbira, canagliflozin ipproduċa riżultati sinifikanti (p < 0.001) b’mod kliniku u statistiku fil- kontroll gliċemiku, inkluż emoglobina glikosilata (HbA1c), il-perċentwal ta’ pazjenti li kisbu

HbA1c < 7%, bidla mil-linja bażi tal-glukożju fil-plażma waqt is-sawm (FPG - fasting plasma glucose), u l-glukożju sagħtejn wara ikla (PPG - postprandial glucose) meta mqabbel ma’ plaċebo. Barra dan, kienu osservati tnaqqis fil-piż tal-ġisem u fil-pressjoni sistolika meta mqabbla ma’ plaċebo.

Tabella 3: Riżultati ta’ effikaċja minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċeboa

Terapija doppja ma’ metformin (26 ġimgħa)

 

Canagliflozin + metformin

 

Plaċebo +

 

100 mg

300 mg

 

metformin

 

(N = 368)

(N = 367)

 

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.94

7.95

 

7.96

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-0.79

-0.94

 

-0.17

Differenza mill-plaċebo (medja

-0.62b

-0.77b

 

c

aġġustata) (95% CI)

(-0.76; -0.48)

(-0.91; -0.64)

 

N/A

 

 

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c < 7%

45.5b

57.8b

 

29.8

Piż tal-ġisem

 

 

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

88.7

85.4

 

86.7

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

-3.7

-4.2

 

-1.2

aġġustata)

 

 

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

-2.5b

-2.9b

 

c

aġġustata) (95% CI)

(-3.1; -1.9)

(-3.5; -2.3)

 

N/A

 

 

Terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea (26 ġimgħa)

 

 

Canagliflozin + metformin

 

Plaċebo +

 

u sulphonylurea

 

metformin u

 

100 mg

300 mg

 

sulphonylurea

 

(N = 157)

(N = 156)

 

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.13

8.13

 

8.12

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-0.85

-1.06

 

-0.13

Differenza mill-plaċebo (medja

-0.71b

-0.92b

 

c

aġġustata) (95% CI)

(-0.90;-0.52)

(-1.11;-0.73)

 

N/A

 

 

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c < 7%

43.2b

56.6b

18.0

Piż tal-ġisem

 

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

93.5

93.5

90.8

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

-2.1

-2.6

-0.7

aġġustata)

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

-1.4b

-2.0b

c

aġġustata) (95% CI)

(-2.1;-0.7)

(-2.7;-1.3)

N/A

 

Terapija miżjuda mal-insulinad (18-il ġimgħa)

 

 

Canagliflozin + insulina

Plaċebo +

 

100 mg

300 mg

insulina

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.33

8.27

8.20

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-0.63

-0.72

0.01

Differenza mill-plaċebo (medja

-0.65b

-0.73b

N/Ac

aġġustata)

(95% CI)

(-0.73; -0.56)

(-0.82; -0.65)

 

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c < 7%

19.8b

24.7b

7.7

Piż tal-ġisem

 

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

96.9

96.7

97.7

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

-1.8

-2.3

0.1

aġġustata)

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

-1.9b

-2.4b

c

aġġustata) (97.5% CI)

(-2.2; -1.5)

(-2.8; -2.0)

N/A

 

aPopolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata bl-użu tal-aħħar osservazzjoni fl-istudju qabel terapija gliċemika ta’ salvataġġ.

bp < 0.001 meta mqabbel ma’ plaċebo.

cMa jgħoddx f’dan il-każ.

dCanagliflozin bħala terapija miżjuda mal-insulina (ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju jew mingħajrhom).

Barra l-istudji ppreżentati fuq, riżultati ta’ effikaċja gliċemika osservati f’sottostudju ta’18-il ġimgħa ta’ terapija doppja ma’ wieħed mis-sulphonylureas u studju ta’ 26 ġimgħa ta’ terapija tripla b’metformin u pioglitazone kienu ġeneralment kumparabbli ma’ dawk osservati fi studji oħra.

Studju assenjat wera li l-għoti ta’ dożi ta’ canagliflozin 50 mg u 150 mg darbtejn kuljum bħala terapija doppja flimkien ma’ metformin ipproduċa riżultati sinifikanti b’mod kliniku u statistiku meta mqabbel mal-plaċebo fil-kontroll ġliċemiku, fosthom HbA1c, il-perċentwal ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7%, bidla fil-FPG fil-linja bażi, u tnaqqis fill-piż tal-ġisem kif muri f’tabella 4.

Tabella 4: Riżultati ta’ effikaċja minn studju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ canagliflozin mogħti darbtejn kuljum a

 

Canagliflozin

 

 

50 mg

150 mg

Plaċebo

 

darbtejn

darbtejn

 

(N = 93)

 

kuljum

kuljum

 

 

 

(N = 93)

(N = 93)

 

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.63

7.53

7.66

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-0.45

-0.61

-0.01

Differenza mill-plaċebo (medja

-0.44b

-0.60b

c

aġġustata) (95% CI)

(-0.637; -0.251)

(-0.792; -0.407)

N/A

 

Pazjenti (%) li kisbu < 7%

47.8d

57.1b

31.5

Piż tal-ġisem

 

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

90.59

90.44

90.37

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

-2.8

-3.2

-0.6

aġġustata)

 

 

 

Differenza mill-plaċebo (medja

-2.2b

-2.6b

c

aġġustata) (95% CI)

(-3.1; -1.3)

(-3.5; -1.7)

N/A

 

aPopolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata bl-użu tal-aħħar osservazzjoni fl-istudju.

bp < 0.001 meta mqabbel ma’ plaċebo.

cMa jgħoddx f’dan il-każ.

dp = 0.013 meta mqabbel ma’ plaċebo.

Studji kkontrollati b’mod attiv

Canagliflozin ġie mqabbel ma’ glimepiride bħala terapija doppja ma’ metformin u mqabbel ma’ sitagliptin bħala terapija tripla ma’ metformin u wieħed mis-sulphonylureas (tabella 5). Canagliflozin 100 mg darba kuljum bħala terapija doppja ma’ metformin ipproduċa tnaqqis jixxiebah fl-HbA1c mil- linja bażi u t-300 mg pproduċiet tnaqqis superjuri (p < 0.05) fl-HbA1c meta mqabbla ma’ glimepiride, biex b’hekk wera li ma kienx inferjuri. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti kkurati b’canagliflozin 100 mg darba kuljum (5.6%) u canagliflozin 300 mg darba kuljum (4.9%) kellhom tal-inqas episodju/każ wieħed ta’ ipogliċemija fuq perjodu ta’ 52 ġimgħa ta’ kura meta mqabbel mal-grupp ikkurat b’glimepiride (34.2%). Fi studju li qabbel canagliflozin 300 mg darba kuljum ma’ sitagliptin 100 mg darba kuljum f’terapija tripla ma’ metformin u wieħed mis-sulphonylureas, canagliflozin wera tnaqqis mhux inferjuri (p < 0.05) u superjuri (p < 0.05) f’HbA1c meta mqabbel ma’ sitagliptin. L-inċidenza ta’ episodji/każijiet ta’ ipogliċemja b’canagliflozin 300 mg darba kuljum u sitagliptin 100 mg kienet 40.7% u 43.2%, rispettivament. Kien osservat ukoll titjib sinifikanti fil-piż tal-ġisem u tnaqqis fil- pressjoni sistolika meta mqabbla kemm ma’ glimepiride kif ukoll ma’ sitagliptin.

Tabella 5: Riżultati ta’ effikaċja minn studji kliniċi kkontrollati b’mod attiva

Imqabbel ma’ glimepiride bħala terapija doppja ma’ metformin (52 ġimgħa)

 

Canagliflozin + metformin

Glimepiride

 

 

 

(titrat) +

 

100 mg

300 mg

metformin

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.78

7.79

7.83

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-0.82

-0.93

-0.81

Differenza minn glimepiride (medja

-0.01b

-0.12b

c

aġġustata) (95% CI)

(−0.11; 0.09)

(−0.22; −0.02)

N/A

 

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c < 7%

53.6

60.1

55.8

Piż tal-ġisem

 

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

86.8

86.6

86.6

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata)

-4.2

-4.7

1.0

Differenza minn glimepiride (medja

-5.2b

-5.7b

c

aġġustata) (95% CI)

(−5.7; −4.7)

(−6.2; −5.1)

N/A

 

Imqabbel ma’ sitagliptin bħala terapija tripla ma’ metformin u sulphonylurea (52 ġimgħa)

 

 

Sitagliptin

 

 

100 mg +

 

Canagliflozin 300 mg +

metformin u

 

metformin u sulphonylurea

sulphonylurea

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

8.12

8.13

Bidla mil-linja bażi (medja aġġustata)

-1.03

-0.66

Differenza minn sitagliptin (medja

-0.37b

c

aġġustata) (95% CI)

(-0.50; -0.25)

N/A

 

Pazjenti (%) li kisbu HbA1c < 7%

47.6

35.3

Piż tal-ġisem

 

 

Linja bażi (medja) f’kg

87.6

89.6

% ta’ bidla mil-linja bażi (medja

 

 

aġġustata)

-2.5

0.3

Differenza minn sitagliptin (medja

-2.8d

c

aġġustata) (95% CI)

(-3.3; -2.2)

N/A

 

aPopolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi kkurata bl-użu tal-aħħar osservazzjoni fl-istudju qabel terapija gliċemika ta’ salvataġġ.

bp < 0.05.

cMa jgħoddx f’dan il-każ.

dp < 0.001.

Popolazzjonijiet speċjali

F’żewġ studji li saru f’popolazzjonijiet speċjali (pazjenti akbar fl-età u pazjenti b’mard kardjovaskulari jew riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari), canagliflozin żdied mal-kuri stabbli attwali tad-dijabete tal- pazjenti (dieta, monoterapija, jew terapija kkombinata).

Pazjenti akbar fl-età

Total ta’ 714-il pazjent li kellhom ≥ 55 sena sa ≤ 80 sena (227 pazjent b’età minn 65 sena sa < 75 sena u 46 pazjent b’età minn 75 sena sa < 80 sena) b’kontroll ġliċemiku mhux xieraq bil-kura attwali tad- dijabete (prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukożju u/jew dieta u eżerċizzju) pparteċipaw fi studju double-blind ikkontrollat bi plaċebo fuq perjodu ta’ 26 ġimgħa. Kienu osservati bidliet sinifikanti b’mod statistiku (p < 0.001) ta’ -0.57% u -0.70% mil-linja bażi ta’ HbA1c meta mqabbla ma’ plaċebo għal 100 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum, rispettivament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Pazjenti b’GFR minn 45 mL/min sa < 60 mL/min

F’ġabra ta’ analiżi ta’ pazjenti (N = 721) b’GFR minn 45 mL/min sa < 60 mL/min fil-linja bażi, canagliflozin ipprovda tnaqqis li kellu sinifikat kliniku f’HbA1c meta mqabbel mal-plaċebo, b’-0.47% għal canagliflozin 100 mg u -0.52% għal canagliflozin 300 mg. Pazjenti b’GFR minn 45 mL/min sa

< 60 mL/min fil-linja bażi, ttrattati b’canagliflozin 100 mg u 300 mg urew titjib medju fil-perċentwal ta’ bidla fil-piż tal-ġisem ta’ -1.8% and -2.0%, rispettivament meta mqabbla mal-plaċebo.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti b’GFR minn 45 mL/min sa < 60 mL/min fil-linja bażi kienu fuq l-insulina u/jew wieħed mis-sulphonylureas (85% [614/721]). B’mod konsistenti maż-żieda mistennija fl- ipogliċemija meta prodott mediċinali li ma jkunx assoċjat mal-ipogliċemija jiżdied mal-insulina u/jew ma’ sulphonylurea, żieda fl-avvenimenti/episodji ta’ ipogliċemija dehret meta canagliflozin żdied mal- insulina u/jew ma’ wieħed mis-sulphonylureas (ara sezzjoni 4.8).

Glukożju fil-plażma waqt is-sawm

F’erba’ studji kkontrollati bi plaċebo, kura b’canagliflozin bħala monoterapija jew terapija miżjuda ma’ prodott wieħed jew żewġ prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukożju mogħtija mill-ħalq wasslet għal tibdil medju mil-linja bażi f’FPG ta’ -1.2 mmol/L sa -1.9 mmol/L għal canagliflozin 100 mg darba kuljum u -1.9 mmol/L sa -2.4 mmol/L għal canagliflozin 300 mg darba kuljum, rispettivament meta mqabbla ma’ plaċebo. Dan it-tnaqqis inżamm matul il-perjodu ta’ kura u kienu qrib il-massimu wara l- ewwel jum ta’ kura.

Glukożju wara l-ikel

Bl-użu ta’ stimulu ta’ ikla mħallta, canagliflozin bħala monoterapija jew terapija miżjuda ma’ prodott wieħed jew żewġ prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukożju mogħtija mill-ħalq, meta mqabbel ma’ plaċebo, naqqas il-glukożju wara l-ikel (PPG - postprandial glukożju) mill-linja bażi b’-1.5 mmol/L sa -2.7 mmol/L għal canagliflozin 100 mg darba kuljum u -2.1 mmol/L sa -3.5 mmol/L għal 300 mg darba kuljum, rispettivament, minħabba tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-glukożju qabel l-ikel u tnaqqis ta’ ħruġ ta’ glukożju wara l-ikel.

Piż tal-ġisem

Canagliflozin 100 mg u 300 mg darba kuljum bħala monoterapija u bħala terapija miżjuda doppja jew tripla ma’ metformin wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fil-perċentwal ta’ piż tal-ġisem fis- 26 ġimgħa meta mqabbel ma’ plaċebo. F’żewġ studji ta’ 52 ġimgħa kkontrollati b’mod attiv li qabblu canagliflozin ma’ glimepiride u sitagliptin, tnaqqis medju miżmum u statistikament sinifikanti fil-

perċentwal tal-piż tal-ġisem għal canagliflozin bħala terapija miżjuda ma’ metformin kien -4.2% u -4.7% għal canagliflozin 100 mg u 300 mg darba kuljum, rispettivament, meta mqabbel ma’ glimepiride flimkien ma’ metformin (1.0%) u -2.5% għal canagliflozin 300 mg darba kuljum flimkien ma’ metformin u wieħed mis-sulphonylureas meta mqabbel ma’ sitagliptin flimkien ma’ metformin u wieħed mis-sulphonylureas (0.3%).

Sottosett ta’ pazjenti (N = 208) mill-istudju b’terapija doppja b’metformin ikkontrollat b’mod attiv li sarulhom scans ta’ densitometrija b’żewg raġġi X b’enerġija differenti (DXA - dual energy X-ray densitometry) u tomografija komputerizzata tal-addome (CT - computed tomography) għal stima tal- kompożizzjoni tal-ġisem urew li madwar żewġ terzi tat-telf ta’ piż b’canagliflozin kien minħabba telf ta’ massa tax-xaħam b’ammonti jixxiebhu ta’ telf ta’ xaħam tal-vixxri u minn taħt il-ġilda tal-addome. Mitejn u ħdax-il pazjent (211) mill-istudju kliniku ta’ pazjenti akbar fl-età pparteċipaw f’sottostudju ta’ kompożizzjoni tal-ġisem bl-użu tal-analiżi DXA ta’ kompożizzjoni tal-ġisem. Din uriet li madwar żewġ terzi tat-telf tal-piż assoċjat ma’ canagliflozin kien minħabba telf ta’ massa tax-xaħam meta mqabbel ma’ plaċebo. Ma kien hemm l-ebda tibdil ta’ sinifikat fid-densità tal-għadam fiż-żoni tat- trabekuli u tal-kortiċi.

Sigurtà kardjovaskulari

Saret meta-analiżi interim speċifikata minn qabel ta’ każijiet kardjovaskulari kbar iġġudikati fl-istudji kliniċi ta’ fażijiet 2 u 3 f’9,632 pazjent b’dijabete tat-tip 2, inkluż 4,327 pazjent (44.9%) b’mard kardjovaskulari jew b’riskju ogħli ta’ mard kardjovaskulari li qed jipparteċipaw fi studju kardjovaskulari li għadu għaddej. Il-proporzjon ta’ periklu għall-iskop finali primarju kkombinat (żmien għall-każ ta’ mewt kardjovaskulari, puplesija mhux fatali, infart mijokardijaku mhux fatali, u anġina mhux stabbli fejn il-persuna jkollha bżonn tiddaħħal l-isptar) għal canagliflozin (iż-żewġ dożi flimkien) versus il-kumparaturi attivi u plaċebo kkombinati kien 0.91 (95% CI: 0.68; 1.22); għalhekk, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ żieda fir-riskju kardjovaskulari b’canagliflozin meta mqabbel mal- kumparaturi. Il-proporzjonijiet ta’ periklu għad-dożi ta’ 100 mg u 300 mg darba kuljum kienu jixxiebhu.

Pressjoni

F’analiżi ta’ erba’ studji ta’ 26 ġimgħa, kkontrollati bi plaċebo (N = 2,313), kura b’canagliflozin 100 mg u 300 mg darba kuljum wasslet għal tnaqqis medju ta’ -3.9 mmHg u

-5.3 mmHg, rispettivament fil-pressjoni sistolika meta mqabbla mal-plaċebo (-0.1 mmHg) u effett iżgħar fuq il-pressjoni dijastolika b’bidliet medji għal canagliflozin 100 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum ta’ -2.1 mmHg u -2.5 mmHg, rispettivament, meta mqabbla mal-plaċebo (-0.3 mmHg). Ma kien hemm l-ebda bidla notevoli fir-rata ta’ taħbit tal-qalb.

Pazjenti b’HbA1c > 10% sa ≤ 12% fil-linja bażi

Sottostudju ta’ pazjenti b’HbA1c > 10% sa ≤ 12% fil-linja bażi, b’canagliflozin bħala monoterapija, wassal għal tnaqqis f’HbA1c (mhux aġġustat bi plaċebo) ta’ -2.13% u -2.56% mil-linja bażi għal canagliflozin 100 mg u 300 mg darba kuljum, rispettivament.

METFORMIN

L-istudju randomised prospettiv (UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju fit-tul ta’ kontroll intensiv tal- glukożju fid-demm f’dijabete tat-tip 2. Analiżi tar-riżultati għal pażjenti b’piż żejjed kkurati b’metfromin wara li dieta waħedha falliet uriet:

tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni marbuta mad-dijabete fil- grupp ta’ metformin (29.8 każ/1,000 sena ta’ pazjent) versus id-dieta waħedha

(43.3 każ/1,000 sena ta’ pazjent), p = 0.0023, u versus il-gruppi kkombinati ta’ monoterapija b’sulphonylurea u insulina (40.1 każ/1,000 sena ta’ pazjent), p = 0.0034

tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mortalità marbuta mad-dijabete: metformin 7.5 każ/1,000 sena ta’ pazjent, dieta waħedha 12.7 każ/1,000 sena ta’ pazjent, p = 0.017

tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità totali: metformin 13.5 każ/1,000 sena ta’ pazjent versus dieta waħedha 20.6 każ/1,000 sena ta’ pazjent, (p = 0.011), u versus il-gruppi kkombinati ta’ monoterapija b’sulphonylurea u insulina 18.9 każ/1,000 sena ta’ pazjent

(p = 0.021)

tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-il każ/1,000 sena ta’ pazjent, dieta waħedha 18-il każ/1,000 sena ta’ pazjent, (p = 0.01).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Vokanamet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fid-dijabete tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

VOKANAMET

Studji ta’ bijoekwivalenza f’individwi f’saħħithom urew li l-pilloli kombinati ta’ Vokanamet

50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg, u 150 mg/1000 mg huma bijoekwivalenti għal għoti ta’ dożi li jaqblu magħhom ta’ canagliflozin flimkien ma’ metformin bħala pilloli individwali.

L-għoti ta’ Vokanamet 150 mg/1000 mg mal-ikel ma wassal għall-ebda bidla fl-esponiment totali għal canagliflozin. Ma kien hemm l-ebda bidla fl-AUC ta’ metformin; madankollu, il-medja tal-ogħla konċentrazzjoni ta’ metformin fil-plażma naqset b’16% meta ngħata mal-ikel. Ġie osservat dewmien fil-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma għaż-żewġ komponenti (sagħtejn għal canagliflozin u siegħa għal metformin) f’kundizzjonijiet fejn il-persuna kienet kielet. Dan it-tibdil x’aktarx li mhuwiex rilevanti b’mod kliniku. Minħabba li metformin huwa rrakkomandat li jingħata mal-ikel biex titnaqqas l-inċidenza ta’ reazzjonijiet gastrointestinali avversi, huwa rrakkomandat li Vokanamet jingħata mal-ikel biex titnaqqas l-intollerabiltà gastrointestinali assoċjata ma’ metformin.

CANAGLIFLOZIN

Il-farmakokinetika ta’ canagliflozin hija essenzjalment tixxiebah f’individwi f’saħħithom u pazjenti b’dijabete tat-tip 2. Wara għoti ta’ doża waħda ta’ 100 mg u 300 mg mill-ħalq f’individwi f’saħħithom, canagliflozin ġie assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (Tmax medjan) jseħħu minn siegħa sa sagħtejn wara d-doża. Is-Cmax u l-AUC ta’ canagliflozin fil-plażma żdiedu b’mod fi proporzjon mad-doża minn 50 mg sa 300 mg. Il-half-life terminali apparenti (t1/2) (espressa bħala medja ± standard deviation) kienet 10.6 ± 2.13 sigħat u 13.1 ± 3.28 sigħat għad-dożi ta’ 100 mg u 300 mg, rispettivament. L-istat fiss intlaħaq wara 4 ijiem sa 5 ijiem ta’ għoti ta’ doża darba kuljum b’canagliflozin 100 mg sa 300 mg. Canagliflozin ma jurix farmakokinetika li tiddependi mill-ħin, u akkumula fil-plażma sa 36% wara ħafna dożi ta’ 100 mg u 300 mg.

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà medja assoluta ta’ canagliflozin mill-ħalq hija madwar 65%. L-għoti ta’ canagliflozin flimkien ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma kellu l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ canagliflozin; għalhekk, canagliflozin jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajru (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni (Vd - volume of distribution) ta’ canagliflozin fl-istat fiss wara infużjoni waħda fil-vina f’individwi f’saħħithom kienet 83 litru, li tissuġġerixxi distribuzzjoni estensiva fit-tessuti. Canagliflozin jintrabat b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (99%), l-aktar mal- albumina. L-irbit mal-proteini huwa indipendenti mill-konċentrazzjonijiet ta’ canagliflozin fil-plażma. L-irbit mal-proteini tal-plażma ma jinbidilx b’mod sinitfikanti f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Bijotransformazzjoni

O-glukuronidazzjoni hija r-rotta prinċipali ta’ tneħħija metabolika għal canagliflozin, li jiġi l-biċċa l- kbira glukuronidat permezz ta’ UGT1A9 u UGT2B4 għal żewġ metaboliti O-glukuronajd mhux attivi. Fil-bnedmin metaboliżmu (ossidattiv) ta’ canagliflozin medjat minn CYP3A4 huwa minimu (madwar 7%).

Fi studji in vitro, canagliflozin la inibixxa CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, jew CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, u lanqas induċa CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 taċ-ċitokroma P450 f’konċentrazzjonijiet ogħla minn dawk terapewtiċi. Ma kien osservat l-ebda effett kliniku rilevanti fuq CYP3A4 in vivo (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża waħda ta’ [14C] canagliflozin mill-ħalq lil individwi f’saħħithom, 41.5%, 7.0%, u 3.2% tad-doża radjuattiva mogħtija ġew irkuprati fl-ippurgar bħala canagliflozin, metabolit idroksilat, u metabolit O-glukuronajd, rispettivament. Ftit li xejn kien hemm ċirkulazzjoni enteroepatika ta’ canagliflozin.

Madwar 33% mid-doża radjutikkettata mogħtija tneħħiet fl-awrina, l-biċċa l-kbira bħala metaboliti O-glukuronajd (30.5%). Inqas minn 1% mid-doża tneħħiet bħala canagliflozin mhux mibdul fl-awrina. Tneħħija mill-kliewi tad-dożi ta’ 100 mg u 300 mg ta’ canagliflozin kienet fuq medda minn

1.30 mL/min sa 1.55 mL/min.

Canagliflozin huwa sustanza bi tneħħija baxxa, b’medja ta’ tneħħija sistemika ta’ madwar 192 mL/min f’individwi f’saħħithom wata għoti fil-vina.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Studju open-label, b’doża waħda evalwa l-farmakokinetika ta’ canagliflozin 200 mg f’individwi bi gradi differenti ta’ indeboliment tal-kliewi (klassifikati bl-użu ta’ CrCl imsejsa fuq l-ekwazzjoni ta’ Cockroft-Gault) mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. L-istudju inkluda 8 individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi (CrCl 50 mL/min sa

< 80 mL/min), 8 individwi b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl 30 mL/min sa < 50 mL/min), u

8 individwi b’indeboliment qawwi tal-kliewi (CrCl < 30 mL/min) kif ukoll 8 individwi fl-aħħar stadju ta’mard tal-kliewi (ESRD - end-stage renal disease) fuq id-dijaliżi tad-demm.

Is-Cmax ta’ canagliflozin żdied b’mod moderat bi 13%, b’29%, u b’29% f’individwi b’insuffiċjenza ħafifa, moderata u qawwija tal-kliewi, rispettivament, iżda mhux fl-individwi li kienu fuq l- emodijalisi. Meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom, l-AUC ta’ canagliflozin fil-plażma żdied b’madwar 17%, 63%, u 50% f’individwi b’indeboliment ħafif, moderat u qawwi tal-kliewi, rispettivament, iżda kien jixxiebah f’individwi b’ESRD u individwi f’saħħithom.

Canagliflozin ftit li xejn jitneħħa bid-dijaliżi tad-demm.

Indeboliment tal-fwied

Meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-fwied, il-medja ġeometrika tal-proporzjonijiet għas-Cmax u l-AUC ta’ canagliflozin kienet 107% u 110%, rispettivament, f’individwi b’Child-Pugh tal-klassi A (indeboliment ħafif tal-fwied) u 96% u 111%, rispettivament, f’individwi b’indeboliment tal-fwied Child-Pugh tal-klassi B (moderat) wara għoti ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ canagliflozin.

Dawn id-differenzi mhumiex meqjusa li għandhom sinifikat kliniku.

Anzjani (età ≥ 65 sena)

L-età ma kellha l-ebda effett ta’ sinifikat kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ canagliflozin imsejsa fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Studju pedjatriku ta’ Fażi 1 eżamina l-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ canagliflozin fi tfal u adolexxenti fl-etajiet ta’ bejn ≥ 10 sa < 18-il sena b’dijabete mellitus ta’ tip 2. Ir-risponsi farmakokinetiċi u farmakodinamiċi osservati kienu konsistenti ma’ dawk osservati f’individwi adulti.

Popolazzjoniet speċjali oħra

Farmakoġenetika

Kemm UGT1A9 kif ukoll UGT2B4 huma suġġetti għal polimorfiżmu ġenetiku. F’analiżi kollettiva ta’ dejta klinika, żidiet ta’ 26% fl-AUC ta’ canagliflozin kienu osservati f’individwi li jkollhom UGT1A9*1/*3 u 18% f’dawk li jkollhom UGT2B4*2/*2. Dawn iż-żidiet fl-esponiment għal canagliflozin mhumiex mistennija li jkunu rilevanti b’mod kliniku. L-effett li wieħed ikun homozygote (UGT1A9*3/*3, frekwenza< 0.1%) probabbilment ikun aktar aċċentwat, iżda ma ġiex investigat.

Sess, razza/etniċità, jew indiċi tal-massa tal-ġisem ma kellhom l-ebda effett ta’ sinifikat kliniku fuq il- farmakokinetika ta’ canagliflozin imsejsa fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

METFORMIN

Assorbiment

Wara doża mill-ħalq ta’ pillola ta’ metformin hydrochloride, is-Cmax jintlaħaq wara madwar sagħtejn u nofs (Tmax). Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg jew 850 mg ta’ metformin hydrochloride hija madwar 50-60% f’individwi f’saħħithom. Wara doża mill-ħalq, il-porzjon mhux assorbit irkuprat mill-ippurgar kien ta’ 20-30%.

Wara għoti mill-ħalq, l-assorbiment ta’ metformin ikun saturabbli u mhux komplut. Wieħed jassumi li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhix lineari.

Bid-dożi u l-iskedi tad-dożi ta’ metformin irrakkomandati, il-konċentrazzjonijiet tal-istat fiss fil- plażma jintlaħqu fi żmien 24-48 siegħa u b’mod ġenerali jkunu inqas minn 1 μg/mL. Fi provi kliniċi kkontrollati, is-Cmax ma qabiżx il-5 μg/mL, anke bl-ogħla dożi.

L-ikel inaqqas kemm minn metformin jiġi assorbit u jdewwem ftit l-assorbiment tiegħu. Wara għoti mill-ħalq ta’ pillola ta’ 850 mg, kien osservat tnaqqis ta’ 40% fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma, tnaqqis ta’ 25% fl-AUC, u tul ta’ 35 minuta aktar fil-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil- plażma. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhijiex magħrufa.

Distribuzzjoni

L-irbit mal-proteini tal-plażma huwa insinifikanti. Metformin jidħol fl-eritroċiti. L-ogħla livell fid- demm huwa aktar baxx mill-ogħla livell fil-plażma u jidher bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm x’aktarx jirrapreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-medja ta’ Vd kienet fuq firxa bejn 63–276 litru.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mhux mibdul fl-awrina. L-ebda metaboliti ma kienu identifikati fil-bniedem.

Eliminazzjoni

Tneħħija ta’ metformin mill-kliewi hija > 400 mL/min, li tindika li metformin hydrochloride jitneħħa permezz ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli u sekrezzjoni mit-tubuli. Wara doża mill-ħalq, il-half-life terminali ta’ tneħħija li tidher hija madwar 6.5 sigħat.

Meta l-funzjoni tal-kliewi tkun indebolita, it-tneħħija mill-kliewi tonqos fi proporzjon ma’ dik tal- kreatinina u għalhekk il-half-life ta’ tneħħija titwal, u twassal għal żieda fil-livelli ta’ metformin fil- plażma.

Popolazzjoni pedjatrika

Studju b’doża waħda: Wara dożi waħdiet ta’ metformin hydrochloride 500 mg, pazjenti pedjatriċi urew profil farmakokinetiku jixbah lil dak osservat f’adulti f’saħħithom.

Studju b’ħafna dożi: Dejta hija ristretta għal studju wieħed. Wara dożi ripetuti ta’ 500 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem f’pazjenti pedjatriċi, l-ogħla Cmax u AUC0-t tnaqqsu b’madwar 33% u 40%, rispettivament meta mqabbla ma’ adulti dijabetiċi li rċivew dożi ripetuti ta’ 500 mg darbtejn kuljum għal 14-il jum. Dan għandu rilevanza klinika limitata minħabba li d-doża hija titrata b’mod individwali msejsa fuq il-kontroll gliċemiku.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Canagliflozin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Canagliflozin ma wera l-ebda effetti fuq il-fertilità u l-iżvilupp bikri tal-embriju fil-far f’esponimenti sa 19-il darba aktar mill-esponiment uman bid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin (MRHD – maximum recommended human dose).

Fi studju tal-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu fil-firien, kien osservat dewmien fl-ossifikazzjoni tal- għadam metatarsali f’esponimenti sistemiċi ta’ 73 darba u 19-il darba ogħla mill-esponimenti kliniċi bid-dożi ta’ 100 mg u 300 mg. Mhux magħruf jekk dewmien fl-ossifikazzjoni jistax jiġi attribwit għall-effetti ta’ canagliflozin fuq l-omeostasi tal-kalċju osservata f’firien adulti.

Fi studju ta’ żvilupp qabel u wara t-twelid, canagliflozin mogħti lill-firien nisa mill-jum 6 ta’ ġestazzjoni sa jum 20 ta’ treddigħ wassal għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ irġiel u nisa b’dożi > 30 mg/kg/jum (esponimenti ta’ ≥ 5.9 darbiet l-esponiment uman għal canagliflozin bl-

MHRD) tossiċi għall-omm. It-tossiċità fl-omm kienet limitata għal tnaqqis fiż-żieda tal-piż tal-ġisem.

Studju f’firien żgħażagħ fejn canagliflozin ingħata minn jum 1 sa jum 90 wara t-twelid ma weriex żieda fis-sensittività meta tqabbel mal-effetti osservati fil-firien adulti. Madankollu, ġiet innutata dilatazzjoni tal-pelvi tal-kilwa f’Livell fejn ma jiġi Osservat l-Ebda Effett (NOEL - No Observed Effect Level) b’esponimenti ta’ 2.4 drabi aktar u 0.6 drabi aktar mill-esponimenti kliniċi b’dożi ta’

100 mg u 300 mg, rispettivament, u ma marritx kompletament lura għan-normal fi żmien il-perjodu ta’ madwar xahar ta’ rkupru. Sejbiet persistenti fil-kliewi tal-firien żgħażagħ jistgħu wisq probabbli jiġu attribwiti għal tnaqqis fil-ħila tal-kilwa tal-far li qed tiżviluppa li timmaniġġa ż-żidiet fil-volumi tal- awrina minħabba canagliflozin, għaliex il-maturazzjoni funzjonali tal-kilwa tal-far tkompli sejra sal- età ta’ 6 ġimgħat.

Canagliflozin ma żiedx l-inċidenza ta’ tumuri fi ġrieden irġiel u nisa fi studju ta’ sentejn b’dożi ta’ 10, 30, u 100 mg/kg. L-ogħla doża ta’ 100 mg/kg ipprovdiet doża sa 14-il darba aktar mid-doża klinika ta’ 300 mg abbażi ta’ esponiment bl-AUC. Canagliflozin żied l-inċidenza ta’ tumuri taċ-ċellula ta’ Leydig tat-testikoli f’firien irġiel bid-dożi kollha ttestjati (10, 30, u 100 mg/kg); l-aktar doża baxxa ta’

10 mg/kg hija madwar 1.5 drabi aktar mid-doża klinika ta’ 300 mg abbażi ta’ esponiment bl-AUC. Id- dożi ogħla ta’ canagliflozin (100 mg/kg) f’firien irġiel u nisa żiedu l-inċidenza ta’ feokromoċitomi u tumuri tat-tubuli tal-kliewi. Abbażi ta’ esponiment bl-AUC, in-NOEL ta’ 30 mg/kg/kuljum għal feokromoċitomi u tumuri tat-tubuli tal-kliewi huwa madwar 4.5 drabi aktar mill-esponiment bid-doża klinika ta’ kuljum ta’ 300 mg. Imsejsa fuq studji mekkanistiċi qabel u waqt l-użu kliniku, tumuri taċ- ċellula ta’ Leydig, tumuri tat-tubuli tal-kliewi u feokromoċitomi huma kkunsidrati li huma speċifiċi għall-firien. Tumuri tat-tubuli tal-kliewi u feokromoċitomi fil-firien ikkaġunati b’canagliflozin jidhru li huma kkawżati minn assorbiment ħażin ta’ karboidrati bħala konsegwenza ta’ attività inibitorja ta’ canagliflozin fuq SGLT1 tal-intestini fil-ġewwieni tal-firien; studji mekkanistiċi kliniċi ma urewx assorbiment ħażin fil-bnedmin b’dożi ta’ canagliflozin sa darbtejn aktar mill-ogħla doża klinika rrakkomandata. It-tumuri taċ-ċellula ta’ Leydig huma assoċjati ma’ żieda fl-ormon luteinizing (LH - luteinizing hormone), li huwa mekkaniżmu magħruf ta’ formazzjoni ta’ tumuri taċ-ċellula ta’ Leydig fil-firien. Fi studju kliniku ta’12-il ġimgħa LH mhux stimulat ma żdiedx f’pazjenti rġiel ikkurati b’canagliflozin.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, u fertilità, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali: ma huwa mistenni l-ebda impatt ambjentali mill-użu kliniku ta’ kull wieħed mis-sustanzi attivi canagliflozin jew metformin f’Vokanamet.

Canagliflozin/Metformin

Fi studju dwar l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu fil-firien, metformin waħdu (300 mg/kg/jum) ikkawża ossifikazzjoni nieqsa/mhux kompluta, filwaqt li canagliflozin waħdu (60 mg/kg/jum) ma kellu l-ebda effetti. Meta canagliflozin/metformin ingħata b’60/300 mg/kg/jum (livelli ta’ esponiment 11 u

13-il darba aktar mill-esponiment kliniku għal canagliflozin u metformin, rispettivament, b’dożi ta’ 300/2000 mg), l-effetti kienu jidhru ħafna aktar meta mqabbla ma’ metformin waħdu.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Hypromellose

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Vokanamet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Macrogol (3350)

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide iswed (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Macrogol (3350)

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Macrogol (3350)

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Macrogol (3350)

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide iswed (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30oC.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun HDPE b’għatu li ma jistax jinfetaħ mit-tfal, b’siġill magħluq b’induzzjoni, u dessikant. Il-fliexken fihom 20 jew 60 pillola miksija b’rita.

Daqsijiet tal-pakkett:

1 x 20 pillola miksija b’rita

1 x 60 pillola miksija b’rita

180 (3 x 60) pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Vokanamet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/918/001 (20 pillola)

EU/1/14/918/002 (60 pillola)

EU/1/14/918/003 (180 pillola)

Vokanamet 50 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/918/004 (20 pillola)

EU/1/14/918/005 (60 pillola)

EU/1/14/918/006 (180 pillola s)

Vokanamet 150 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/918/007 (20 pillola)

EU/1/14/918/008 (60 pillola)

EU/1/14/918/009 (180 pillola)

Vokanamet 150 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/918/010 (20 pillola)

EU/1/14/918/011 (60 pillola)

EU/1/14/918/012 (180 pillola)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 t’April 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati