Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXadago
Kodiċi ATCN04B
Sustanzasafinamide methanesulfonate
ManifatturZambon SpA

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xadago 50 mg pilloli miksijin b’rita

Xadago 100 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Xadago 50 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha safinamide methansulfonate ekwivalenti għal 50 mg safinamide.

Xadago 100 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha safinamide methansulfonate ekwivalenti għal 100 mg safinamide.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Xadago 50 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola miksija b’rita, oranġjo għal kulur ir-ram, ġejja għat-tond miż-żewġ naħat, b’dijametru ta’ 7 mm bi tleqqija metallika, imnaqqxa bil-qawwa “50” fuq naħa waħda tal-pillola.

Xadago 100 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola miksija b’rita, oranġjo għal kulur ir-ram, ġejja għat-tond miż-żewġ naħat, b’dijametru ta’ 9 mm bi tleqqija metallika, imnaqqxa bil-qawwa “100” fuq naħa waħda tal-pillola.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1.Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xadago huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda idjopatika ta’ Parkinson (PD) bħala terapija ta’ żieda għal doża stabbli ta’ Levodopa (L-dopa) waħedha jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-PD f’pazjenti li jvarjaw minn stadju medju sa avvanzat.

4.2.Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għandha tinbeda kura b’Xadago f’50 mg kuljum. Din id-doża ta’ kuljum tista’ tiżdied għal 100 mg/kuljum skont il-ħtieġa klinika individwali.

Jekk tinqabeż doża, id-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu l-jum ta’ wara.

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ bidla fid-doża għal pazjenti anzjani.

L-esperjenza bl-użu ta’ safinamide f’pazjenti li għandhom aktar minn 75 sena hija limitata.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ Xadago f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Mhuwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjent b’indeboliment epatiku ħafif. Għall-pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat hija rrakkomandata d-doża l-aktar baxxa ta’ 50 mg/kuljum. Jekk il-pazjenti jgħaddu minn indeboliment tal-fwied moderat sa sever, Xadago għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ bdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ safinamide fi tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Xadago għandu jittieħed mal-ilma

Xadago jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt

4.3.Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Kura konkomitanti ma’ inibituri oħrajn ta’ monoamine oxidase (MAO) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Kura konkomitanti b’pethidine (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). L-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

L-użu f’pazjenti b’albiniżmu, b’deġenerazzjoni tar-retina, uveite, retinopatija li tintiret jew retinopatija dijabetika progressiva severa (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

4.4.Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Twissija ġenerali

B’mod ġenerali, Xadago jista’ jintuża b’inibituri selettivi ta’ teħid mill-ġdid ta’ serotonin (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRIs) fid-doża l-inqas effikaċi, b’attenzjoni għal sintomi serotonerġiċi. B’mod partikolari, l-użu konkomitanti ta’ Xadago u fluoxetine jew fluvoxamine għandu jiġi evitat, jew jekk tkun meħtieġa kura konkomitanti, dawn il-prodotti mediċinali għandhom jintużaw f’dożi aktar baxxi (ara sezzjoni 4.5). Għandu jiġi kkunsidrat perijodu ta’ tneħħija li jikkorrispondi għal 5 half-lives tal-SSRI użat preċedentement qabel ma tinbeda l-kura b’Xadago.

Għandhom jgħaddu tal-inqas sebat ijiem bejn it-twaqqif ta’ Xadago u l-bidu ta’ kura b’inibituri MAO jew b’pethidine (ara sezzjoni 4.3 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Għandha tiġi eżerċitata attenzjoni meta tinbeda kura b’Xadago f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied . F’każ li l-pazjenti jgħaddu minn indeboliment tal-fwied moderat għal sever, il-kura b’Xadago għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.2, 4.3 u 5.2).

Potenzjal għal deġenerazzjoni tar-retina f’pazjenti bi preżenza/storja minn qabel ta’ mard tar-retina

Xadago m’għandux jingħata lil pazjenti bi storja oftalmoloġika li tpoġġihom f’riskju potenzjali akbar għal effetti fir-retina (eż. pazjenti albini, storja familjari ta’ mard ereditarju fir-retina, retinite pigmentosa, kwalunkwe retinopatija attiva, jew uveite) ara sezzjoni 4.3 u 5.3.

Disturbi fil-kontroll tal-impulsi (ICDs)

Disturbi fil-kontroll tal-impulsi jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti tad-dopamina u/jew kuri dopaminerġiċi. Ġew osservati wkoll xi rapporti ta’ ICDs b’inibituri MAO oħra. Il-kura b’safinamide ma ġietx assoċjata ma’ żieda fid-dehra ta’ ICDs.

Il-pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom ikunu jafu dwar is-sintomi fl-imġiba ta’ ICDs li kienu osservati f’pazjenti kkurati b’inibituri MAO, inkluż każijiet ta’ kompulsjonijiet, ħsibijiet ossessivi, logħob patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, imġiba impulsiva u nfiq jew xiri kompulsiv.

Effetti sekondarji dopaminerġiċi

Safinamide użat bħala żieda ma’ levodopa jista’ jżid l-effetti sekondarji ta’ levodopa, u d-diskinesija eżistenti minn qabel tista’ tiħrax, u dan ikun jeħtieġ li titnaqqas levodopa. Dan l-effett ma deherx meta safinamide intuża bħala żieda ma’ agonisti tad-dopamina f’pazjenti PD fi stadju bikri.

4.5.Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Internazzjonijiet farmakodinamiċi tal-mediċina in vivo u in vitro

Inibituri MAO u pethidine

Xadago ma għandux jingħata flimkien ma’ inibituri MAO oħra (inkluż moclobemide) peress li jaf ikun hemm riskju ta’ inibizzjoni MAO mhux selettiva li tista’ twassal għal kriżi ta’ pressjoni għolja

(ara sezzjoni 4.3).

Ġew irrapportati reazzjonijiet avversi serji bl-użu konkomitanti ta’ pethidine u l-inibituri MAO. Peress li dan jista’ jkun effett tal-klassi, l-għoti konkomitanti ta’ Xadago u pethidine huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Kien hemm rapporti ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali bl-użu konkomitanti tal-inibituri MAO u prodotti mediċinali simpatomimetiċi. Fid-dawl tal-attività inibitorja ta’ MAO fuq safinamide, wieħed għandu joqgħod attent fil-każ ta’ għoti konkomitanti ta’ Xadago u simpatomimetiċi, bħal dawk preżenti fid-dikonġestjonanti nasali u orali jew prodotti mediċinali li jkun fihom ephedrine jew pseudoephedrine għal xi riħ (ara sezzjoni 4.4).

Dextromethorphan

Kien hemm rapporti ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali bl-użu konkomitanti ta’ dextromethorphan u inibituri MAO mhux selettivi. Fid-dawl tal-attività inibitorja MAO ta’ safinamide, l-għoti flimkien ta’ Xadago u dextromethorphan mhuwiex irrakkomandat, jew jekk tkun meħtieġa kura konkomitanti, dan għandu jintuża b’attenzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Antidipressanti

L-użu konkomitanti ta’ Xadago u fluoxetine jew fluvoxamine għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4). Din il-prekawzjoni hija bbażata fuq l-okkorrenza ta’ reazzjonijiet avversi serji (eż sindrome ta’ serotonin), minkejja rari, li seħħew meta l-SSRIs u dextromethorphan intużaw ma’ inibituri MAO. Jekk ikun meħtieġ, l-użu konkomitanti ta’ dawn il-prodotti mediċinali għandu jkun fid-doża l-inqas effikaċi. Qabel tinbeda l-kura bi Xadago, għandu jiġi kkunsidrat perijodu washout li jikkorrispondi għall-5 half-lives tal-SSRI użat preċedentement.

Ġew irrapportati reazzjonijiet avversi serji bl-użu konkomitanti ta’ inibituri selettivi ta’ serotonin (SSRIs), inibituri ta’ norepinephrine ta’ serotonin (SNRIs), antidipressanti triċikliċi/tetraċikliċi u inibituri MAO (ara sezzjoni 4.4). Fid-dawl tal-attività inibitorja MAO-B selettiva jew riversibbli ta’ safinamide, l-antidipressanti jistgħu jingħataw iżda dawn għandhom jintużaw fid-doża l-aktar baxxa meħtieġa.

Interazzjoni bejn tyramine/safinamide

Ir-riżultati minn studju wieħed b’kura mogħtija ġol-vina, u żewġ studji ta’ sfida b’tyramine orali għal żmien qasir, kif ukoll ir-riżultati tal-monitoraġġ mid-dar tal-pressjoni tad-demm wara ikliet matul dożaġġ kroniku f’żewġ provi terapewtiċi f’pazjenti PD, ma sabu ebda żieda klinikament importanti fil- pressjoni tad-demm. Tliet studji terapewtiċi li twettqu fuq pazjenti PD mingħajr ebda restrizzjoni ta’ tyramine, ukoll ma kixfu ebda evidenza ta’ potenzjalizzazzjoni ta’ tyramine. Għalhekk, Xadago jista’ jintuża mingħajr periklu, mingħajr ebda restrizzjoni ta’ tyramine fid-dieta.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi tal-mediċina in vivo u in vitro

Ma kien hemm ebda effett fuq it-tneħħija ta’ safinamide f’pazjenti b’PD li jieħdu safinamide bħala żieda mal-agonisti kroniċi L-dopa u/jew DA u l-kura b’safinamide ma bidlitx il-profil farmakokinetiku ta’ L-dopa mogħtija flimkien.

Fi studju dwar l-interazzjoni in vivo bejn mediċina u oħra mwettqa b’ketoconazole, ma kien hemm ebda effett klinikament relevanti fuq il-livelli ta’ safinamide. L-istudji fuq il-bniedem li jevalwaw l- interazzjoni ta’ safinamide mas-sottostrati CYP1A2 u CYP3A4 (kaffeina u midazolam), ma wrew ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-profil farmakokinetiku ta’ safinamide. Dan jaqbel mar- riżultati tat-testijiet in vitro li fihom ma ġiet osservata ebda induzzjoni jew inibizzjoni tas-CYP minn safinamide u ntwera li l-enżimi tas-CYP għandhom rwol minuri fil-bijotrasformazzjoni ta’ safinamide (ara sezzjoni 5.2)

Safinamide jista’ jinibixxi l-BCRP maż-żmien in vitro. Madankollu, fi studju ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra b’diclofenac fil-bnedmin, ma ġiet osservata ebda interazzjoni sinifikanti. Għaldaqstant, m’hemm bżonn ta’ ebda prekawzjoni meta safinamide jittieħed ma’ prodotti mediċinali li huma substrati tal-BCRP (eż., pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexate, topotecan, diclofenac jew glyburide).

Safinamide jiġi eliminat kważi esklussivament permezz tal-metaboliżmu, l-iktar minn amidażi b’kapaċità għolja li għadhom ma ġewx ikkaratterizzati. Safinamide huwa eliminat, prinċipalment fl- awrina. Fil-mikrosomi tal-fwied tal-bniedem (HLM – Human Liver Microsomes), il-pass ta’ N- dealkylation jidher li jiġi kkatalizzat minn CYP3A4, peress li t-tneħħija ta’ safinamide fl-HLM kienet inibita minn ketoconazole b’90%. Bħalissa ma hemm ebda prodott mediċinali mqiegħed fis-suq li huwa magħruf li jikkaġuna interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn mediċina u oħra bl-inibizzjoni jew l-induzzjoni ta’ enżimi tal-amidażi.

Safinamide jinibixxi OCT1 in vitro f’konċentrazzjonijiet tal-vina portali klinikament relevanti.

Għaldaqstant, hemm bżonn tal-kawtela meta safinamide jittieħed fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li huma substrati ta’ OCT1 u għandhom Tmax simili għal safinamide (sagħtejn) (eż. metformin, aciclovir, ganciclovir) minħabba li l-espożizzjoni għal dawn is-substrati tista’ tiżdied bħala konsegwenza.

Il-metabolit NW-1153 huwa substrat għal OAT3 f’konċentrazzjonijiet klinikament relevanti. Prodotti mediċinali li huma inibituri tal-OAT3 mogħtijin fl-istess ħin ma’ safinamide jistgħu jnaqqsu l-ikklirjar tal-NW-1153, u b’hekk jistgħu jżidu l-espożizzjoni sistemika tiegħu. L-espożizzjoni sistemika tal- NW-1153 hija baxxa (1/10 ta’ safinamide prinċipali). Din iż-żieda potenzjali aktarx li ma hija ta’ ebda relevanza klinika peress li NW-1153, l-ewwel prodott fil-passaġġ metaboliku, tkompli tiġi ttrasformata f’metaboliti sekondarji u terzjarji.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6.Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jinqabdu tqal

Xadago m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu jinqabdu tqal sakemm ma jkunx hemm kontraċezzjoni xierqa.

Tqala

M’hemmx dejta klinika dwar tqaliet esposti għal safinamide. Studji f’annimali wrew reazzjonijiet avversi meta esposti għal safinamide matul tqala jew treddigħ (ara sezzjoni 5.3). In-nisa li jistgħu jinqabdu tqal għandhom jingħataw parir biex ma jinqabdux tqal matul it-terapija b’safinamide.

Xadago m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Treddigħ

Safinamide huwa mistenni li jiġi eliminat fil-ħalib, peress li ġew osservati reazzjonijiet avversi fi frieħ tal-firien esposti permezz tal-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-tarbija li qiegħda titredda’ mhux eskluż. Xadago m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu.

Fertilità

Studji f’annimali jindikaw li l-kura b’safinamide hija assoċjata ma’ reazzjonijiet avversi fuq il-prestazzjoni riproduttivà tal-firien nisa u l-kwalità tal-isperma. Il-fertilità tal-firien irġiel mhijiex affettwata (ara sezzjoni 5.3).

4.7.Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Xadago m’għandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni iżda, minkejja dan, il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar l-użu ta’ magni perikolużi, inkluż vetturi b’mutur, sakemm ikunu raġonevolment ċerti li Xadago ma jaffettwahomx ħażin.

4.8.Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ġenerali tas-sigurtà ta’ Xadago huwa bbażat fuq il-programm ta’ żvilupp kliniku mwettaq f’iktar minn 3000 suġġett, li iktar minn 500 minnhom ingħataw kura għal iktar minn sentejn.

Huwa magħruf li jseħħu reazzjonijiet avversi serji bl-użu fl-istess ħin ta’ SSRIs, SNRIs, antidipressanti triċikliċi/tetraċikliċi u inibituri tal-MAO, bħal kriżi ipertensiva (pressjoni tad-demm għolja, ħass ħażin), sindrome malinn newrolettiku (konfużjoni, għaraq, riġidità tal-muskoli, ipertermja, żieda fis-CPK), sindrome tas-seratonin (konfużjoni, ipertensjoni, ebusija tal-muskoli, alluċinazzjonijiet) u pressjoni baxxa. Bl-inibituri tal-MAO kienu hemm rapporti ta’ interazzjonijiet bejn il-mediċini bl-użu ta’ prodotti mediċinali simpatomimetiċi fl-istess ħin.

Disturbi fil-kontroll tal-impulsi; logħob tal-azzard patoloġiku, żieda fil-libido, ipersesswalità, infiq jew xiri kompulsiv, iffangar u ikliet kompulsivi jistgħu jseħħu f’pazjenti kkurati b’agonisti tad-dopamine u/jew kuri dopaminerġiċi oħrajn.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabulazzjoni ta’ hawn taħt tinkludi r-reazzjonijiet avversi kollha fil-provi kliniċi li fihom l- avvenimenti avversi tqiesu relatati.

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati taħt l-intestaturi tal-frekwenza permezz tal-konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

 

Organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Infezzjoni fl-apparat tal-

Bronkopulmonite,

infestazzjonijiet

 

 

awrina

furunklu,

 

 

 

 

nażofarinġite,

 

 

 

 

pijoderma,

 

 

 

 

rinite,

 

 

 

 

infezzjoni tas-snien,

 

 

 

 

infezzjoni virali

Neoplażmi

 

 

Karċinoma taċ-ċelloli tal-

Akrokordon,

beninni, malinni u

 

 

bażi

naevus melanoċitiku,

dawk mhux

 

 

 

keratożi seborreika,

speċifikati (inklużi

 

 

 

papilloma tal-ġilda

ċesti u polipi)

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

Anemija,

Eosinofilja,

u tas-sistema

 

 

lewkopenja,

limfopenja

limfatika

 

 

anormalità taċ-ċelloli

 

 

 

 

ħomor tad-demm

 

Disturbi fil-

 

 

Tnaqqis fl-aptit,

Kakessija,

metaboliżmu u n-

 

 

ipertrigliċeridemja,

iperkalemja

nutrizzjoni

 

 

żieda fl-aptit,

 

 

 

 

iperkolesterolemja,

 

 

 

 

ipergliċemja,

 

Disturbi psikjatriċi

 

Insomnja

Alluċinazzjoni,

Kompulsjonijiet,

 

 

 

dipressjoni,

delirju,

 

 

 

ħolm anormali,

diżorjentazzjoni,

 

 

 

ansjetà,

illużjoni,

 

 

 

stat ta’ konfużjoni,

imġiba impulsiva,

 

 

 

affett psewdobulbari,

telf tal-libido,

 

 

 

żieda fil-libido,

ħsibijiet ossessivi,

 

 

 

disturb psikotiku,

paranoja,

 

 

 

nuqqas ta’ mistrieħ,

ħruġ prematur tas-semen,

 

 

 

disturb tal-irqad

attakki ta’ rqad,

 

 

 

 

fobja soċjali,

 

 

 

 

ideat ta’ suwiċidju

Disturbi fis-

 

Diskinesja,

Paresteżja,

Kooridnazzjoni anormali,

sistema nervuża

 

sonnolenza,

disturb fil-bilanċ,

disturb fl-attenzjoni,

 

 

dardir,

ipoesteżija,

disgewsja,

 

 

uġigħ ta’

distonija,

iporeflessja,

 

 

ras,

skumdità tar-ras,

uġigħ radikulari,

 

 

marda ta’

disatrtija,

Sindrome tar-Riġlejn bla

 

 

Parkinson

sinkope,

Mistrieħ,

 

 

 

disturb konjittiv

sedazzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

Katarretti

Vista mċajpra,

Amblijopija,

għajnejn

 

 

skotoma,

,

 

 

 

diplopja,

kromatopsja,

 

 

 

fotofobja,

retinopatija dijabetika,

 

 

 

disturb retinali,

eritropsija,

 

 

 

konġuntivite,

emorraġija tal-għajnejn,

 

 

 

glawkoma

uġigħ fl-għajnejn,

 

 

 

 

edema f’tebqet il-għajn,

 

 

 

 

ipermetropja,

 

 

 

 

keratite,

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

 

 

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żieda fid-dmugħ,

 

 

 

 

 

għama billejl,

 

 

 

 

 

papilloedema,

 

 

 

 

 

presbjopija,

 

 

 

 

 

strabiżmu

Disturbi fil-

 

 

 

Sturdament

 

widnejn u fis-

 

 

 

 

 

sistema labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Palpitazzjonijiet,

Infart mijokardijaku

 

 

 

 

takikardija,

 

 

 

 

 

bradikardija tas-sinusite,

 

 

 

 

 

arritmija

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni

 

Pressjoni għolja,

Spażmu arterjali,

 

 

ortostatika

 

Pressjoni baxxa,

arterjosklerożi,

 

 

baxxa

 

vina varikuża

kriżi ipertensiva

Disturbi

 

 

 

Sogħla,

Bronkospażmu,

respiratorji,

 

 

 

dispnea,

disfonija,

toraċiċi u

 

 

 

rinorrea

uġigħ orofarinġali,

medjastinali

 

 

 

 

spażmu orofarinġali

Disturbi gastro-

 

Nawsja

 

Stitikezza,

Ulċera peptika,

intestinali

 

 

 

dispepsija,

tqalligħ,

 

 

 

 

rimettar,

emorraġija gastro-

 

 

 

 

ħalq xott,

intestinali fil-parti ta’ fuq

 

 

 

 

dijarea,

 

 

 

 

 

uġigħ ta’ żaqq,

 

 

 

 

 

gastrite,

 

 

 

 

 

gass,

 

 

 

 

 

distensjoni tal-addome,

 

 

 

 

 

ipersekrezzjoni tas-saliva,

 

 

 

 

 

marda tar-rifluss tal-

 

 

 

 

gastroesofagu,

 

 

 

 

 

stomatite aftuża

 

Disturbi fil-fwied

 

 

 

 

Iperbilirubinemija

u fil-marrara

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

Iperidrożi,

Alopeċija,

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

ħakk ġeneralizzat,

nuffata,

il-ġilda

 

 

 

reazzjoni ta’

dermatite ta’ kuntatt,

 

 

 

 

fotosensittività,

dermatożi,

 

 

 

 

eritema

eċċimożi,

 

 

 

 

 

keratożi liċenojde,

 

 

 

 

 

għaraq billejl,

 

 

 

 

 

uġigħ fil-ġilda,

 

 

 

 

 

disturb tal-pigmentazzjoni,

 

 

 

 

 

psorijażi,

 

 

 

 

 

dermatite seborrejka

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskulo-

 

 

 

Uġigħ fid-dahar,

Spondilite ankijolizzanti,

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

 

Organi

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

 

artralġija,

uġigħ fil-ġenb,

tessuti konnettivi

 

 

spażmi tal-muskoli,

ġogi minfuħin,

 

 

 

riġidità tal-muskoli,

uġigħ muskolu-skelettriku,

 

 

 

uġigħ fl-estremitajiet,

mijalġija,

 

 

 

dgħjufija muskolari,

uġigħ fl-għonq,

 

 

 

sensazzjoni ta’ toqol

osteoartrite,

 

 

 

 

ċist sinovjali

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

 

Notturja,

Urġenza ta’ mitturizzjoni,

u fis-sistema

 

 

disurja

poliurja, materja fl-awrina,

urinarja

 

 

 

eżitazzjoni urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Disfunzjoni erettili

Iperplażja tal-prostata

sistema

 

 

 

beninna,

riproduttiva u fis-

 

 

 

disturb fis-sider,

sider

 

 

 

uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u

 

 

Għeja,

Tnaqqis fl-effett tal-

kondizzjonijiet ta'

 

 

astenija,

mediċina,

mnejn jingħata

 

 

disturbi fil-mixi,

intolleranza tal-mediċina,

 

 

 

edema periferali,

kesħa,

 

 

 

uġigħ,

dardir,

 

 

 

fewġa

deni,

 

 

 

 

kserożi

Investigazzjonijiet

 

 

Tnaqqis fil-piż,

Tnaqqis tal-kalċju fid-

 

 

 

żieda fil-piż,

demm,

 

 

 

żieda fil-fosfokinażi tal-

tnaqqis fil-potassju fid-

 

 

 

kreatinina tad-demm,

demm,

 

 

 

żieda fit-trigliċeridi tad-

tnaqqis fil-kolesterol fid-

 

 

 

demm,

demm,

 

 

 

żieda fil-glukożju fid-

żieda fit-temperatura tal-

 

 

 

demm,

ġisem

 

 

 

żieda fl-urea tad-demm,

mormuriju kardijaku,

 

 

 

żieda fil-fosfatażi alkalina

test tal-istress kardijaku

 

 

 

tad-demm,

anormali,

 

 

 

żieda fil-bikarbonat tad-

tnaqqis fl-ematokrit,

 

 

 

demm,

tnaqqis fl-emoglobina,

 

 

 

żieda fil-kreatinina tad-

tnaqqis fil-proporzjon

 

 

 

demm,

internazzjonali nomalizzat,

 

 

 

QT tal-

tnaqqis fl-għadd ta’

 

 

 

elettrokardjogramma

limfoċiti,

 

 

 

prolungat,

tnaqqis fl-għadd ta’

 

 

 

test tal-funzjoni tal-fwied

pjastrini,

 

 

 

anormali,

żieda fil-lipoproteina

 

 

 

analiżi tal-awrina

b’densità baxxa ħafna

 

 

 

anormali,

 

 

 

 

żieda fil-pressjoni tad-

 

 

 

 

demm,

 

 

 

 

tnaqqis fil-pressjoni tad-

 

 

 

 

demm,

 

 

 

 

proċeduri djanjostiċi

 

 

 

 

oftalmiċi anormali

 

Korriment,

 

Waqgħa

Ksur tas-sieq

Kontużjoni,

avvelenament u

 

 

 

emboliżmu xaħmi,

komplikazzjonijiet

 

 

 

korriment tar-ras,

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Klassifika tal-

ħafna

 

 

 

Organi

 

 

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

korriment tal-ħalq,

 

 

 

 

korriment skelettriku

Ċirkustanzi soċjali

 

 

 

Logħob tal-azzard

Deskrizzjoni ta’ Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċini (ADRs)

Diskinesija kienet l-iktar reazzjoni avversa komuni rrapportata f’pazjenti b’safinamide meta ntuża f’taħlita ma’ L-dopa waħedha jew flimkien ma’ kuri oħrajn għall-PD. Diskinesija seħħet kmieni matul il-kura, ġiet ikklassifikata “severa”, wasslet għal waqfien fi ftit pazjenti biss (madwar 1.5%), u ma kinitx teħtieġ tnaqqis tad-doża f’xi pazjent.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9.Doża eċċessiva

F’pazjent wieħed issuspettat li jikkonsma aktar minn doża preskritta waħda ta’ 100 mg kuljum għal xahar, ġew irrapportati sintomi ta’ konfużjoni, ngħas, nisi u ħbub tal-għajnejn miftuħin. Dawn is-sintomi għebu bil-waqfien tal-prodott mediċinali, mingħajr konsegwenzi.

Il-mudell mistenni ta’ avvenimenti jew sintomi wara doża eċċessiva intenzjonali jew aċċidentali b’Xadago jkunu dawk mistennija mill-profil farmakodinamiku tiegħu: l-inibizzjoni ta’ MAO-B b’inibizzjoni dipendenti fuq l-attività tal-kanal tas-Na+. Is-sintomi ta’ inibizzjoni eċċessiva ta’ MAO-B

(żieda fil-livell ta’ dopamina) jistgħu jinkludu pressjoni għolja, pressjoni baxxa posturali, alluċinazzjonijiet, aġitazzjoni, dardir, rimettar, u diskinesija.

M’hemm ebda antidotu magħruf għal safinamide jew kura speċifika għal doża eċċessiva ta’ safinamide. Jekk ikun hemm doża eċċessiva, il-kura b’Xadago għandha titwaqqaf u għandha tingħata kura ta’ appoġġ kif indikat klinikament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1.Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika:Mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson, impedituri ta’ monoamine oxidase –B, Kodiċi ATC: N04BD03.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Safinamide jaġixxi kemm permezz ta’ mekkaniżmi ta’ azzjoni dopaminerġika kif ukoll mhux dopaminerġika. Safinamide huwa inibitur MAO-B selettiv u riverżibbli ħafna li jikkawża żieda fil- livelli extraċellulari ta’ dopamina fl-istrajatum. Safinamide huwa assoċjat ma’ inibizzjoni dipendenti fuq l-istat tal-kanali tas-sodium voltage-gated (Na+), u l-modulazzjoni tar-rilaxx stimulat ta’ glutamate.

Ma ġiex stabbilit sa liema punt l-effetti mhux dopaminerġiċi jikkontribwixxu għall-effett ġenerali.

Effetti farmakodinamiċi

Il-mudelli PK tal-popolazzjoni żviluppati minn studji f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson jindikaw li l-effetti farmakokinetiċi u farmakodinamiċi ta’ safinamide ma kinux jiddependu fuq l-età, is-sess, il-piż, il-funzjoni renali u l-espożizzjoni għal levodopa, u dan jindika li l-aġġustamenti fid-doża mhux ser ikunu meħtieġa abbażi ta’ dawn il-varjabbli.

Analiżijiet raggruppati tad-dejta tal-avveniment avvers minn studji kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti bil-marda ta’ Parkinson jindikaw li l-għoti konkomitanti ta’ safinamide flimkien ma’ kategorija wiesgħa ta’ prodotti mediċinali użati b’mod komuni f’din il-popolazzjoni (prodotti mediċinali kontra l-pressjoni, prodotti mediċinali li jnaqqsu l-kolesterol, beta mblokkaturi, prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni, inibituri tal-pompa tal-proton, antidipressanti, eċċ.) ma kinitx assoċjata ma’ żieda fir-riskju għal avvenimenti avversi. L-istudji ma kinux stratifikati għal komedikazzjoni, u ma sar ebda studju aleatorju dwar l-interazzjoni għal dawn il-prodotti mediċinali.

Effikaċja klinika

Studji f’pazjenti b’PD fi stadju medju sa avvanzat

L-effikaċja ta’ Xadago bħala kura ta’ żieda f’pazjenti fi stadju medju sa avvanzat (LSPD) bi flutwazzjonijiet motorji, li bħalissa qed jirċievu L-dopa waħdu jew flimkien ma’ medikazzjonijiet PD oħra, ġiet evalwata fi studji kkontrollati bi plaċebo, double-blind: Studju SETTLE (Studju 27919; 50- 100 mg/jum; 24 ġimgħa), u Studju 016/018 (50 u 100 mg/jum; studju ta’ sentejn ikkontrollat bi plaċebo, double-blind).

Il-parametru tal-effikaċja primarja kienet il-bidla mil-linja bażi sal-punt ta’ tmiem ‘ON Time mingħajr diskinesija problematika’.

Il-parametri sekondarji tal-effikaċja jinkludu Ħin OFF, UPDRS II u III (Skala ta’ Klassifikazzjoni

Unifikata tal-Marda ta’ Parkinson – sezzjonijiet II u III), u CGI-C (Impressjoni Globali Klinika tal- Bidla)

Kemm l-istudju SETTLE kif ukoll l-istudju 016/018 indikaw superjorità sinifikanti ta’safinamide, meta mqabbel ma’ plaċebo, fid-dożi fil-mira ta’ 50 u 100 mg/jum għall-varjabbli tal-effikaċja primarja, u sekondarja magħżula, kif mogħtija fil-qosor fit-tabella ta’ hawn taħt. L-effett fuq il-Ħin ON inżamm fi tmiem il-perijodu tal-kura double-blind ta’ 24 xahar għaż-żewġ dożi ta’ safinamide meta mqabbel ma’ plaċebo.

Studju

 

 

 

016/018

 

 

 

(24 ġimgħa)

(sentejn)

 

(SETTLE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(24 ġimgħa)

Doża (mg/jum) (a)

Plaċebo

Safinamide

Plaċe

 

Safinamide

Plaċe

Safinam

 

 

 

 

bo

 

 

 

 

bo

ide

 

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

Randomizzata

 

 

Età (snin) (b)

59.4

60.1

60.1

59.4

 

60.1

 

60.1

62.1

61.7

 

(9.5)

(9.7)

(9.2)

(9.5)

 

(9.7)

 

(9.2)

(9.0)

(9.0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju

 

 

 

 

 

016/018

 

 

 

(24 ġimgħa)

 

 

(sentejn)

 

(SETTLE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(24 ġimgħa)

Doża (mg/jum) (a)

Plaċebo

Safinamide

 

Plaċe

 

Safinamide

Plaċe

Safinam

 

 

 

 

 

 

bo

 

 

 

 

bo

ide

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

Durata tal-PD (snin) (b)

8.4 (3.8)

7.9

 

8.2

 

8.4

 

7.9

 

8.2

9.0

8.9 (4.4)

 

 

(3.9)

 

(3.8)

 

(3.8)

 

(3.9)

 

(3.8)

(4.9)

 

Ħin ON mingħajr diskinesija problematika (sigħat) (c)

 

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi (b)

9.3 (2.2)

9.4

 

9.6

 

9.3

 

9.4

 

9.6

9.1

9.3 (2.4)

 

 

(2.2)

 

(2.5)

 

(2.2)

 

(2.2)

 

(2.5)

(2.5)

 

Bidla LSM (SE)

0.5 (0.2)

1.0

 

1.2

 

0.8

 

1.4

 

1.5

0.6

1.4 (0.1)

 

 

(0.2)

 

(0.2)

 

(0.2)

 

(0.2)

 

(0.2)

(0.1)

 

Diff LS vs Plaċebo

 

0.5

 

0.7

 

 

 

0.6

 

0.7

 

0.9

95% CI

 

[0.1,

 

[0.3,

 

 

 

[0.1,

 

[0.2,

 

[0.6, 1.2]

 

 

0.9]

 

1.0]

 

 

 

1.0]

 

1.1]

 

 

valur-p

 

0.00

 

0.000

 

 

 

0.01

 

0.00

 

<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħin OFF (sigħat) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi (b)

5.3 (2.1)

5.2

 

5.2

 

5.3

 

5.2

 

5.2

5.4

5.3 (2.0)

 

 

(2.0)

 

(2.2)

 

(2.1)

 

(2.2)

 

(2.1)

(2.0)

 

Bidla LSM (SE)

-0.8

-1.4

 

-1.5

 

-1.0

 

-1.5

 

-1.6

-0.5

-1.5

 

(0.20)

(0.2

 

(0.20)

 

(0.20)

 

(0.1

 

(0.1

(0.10)

(0.10)

 

 

0)

 

 

 

 

 

9)

 

9)

 

 

Diff LS vs Plaċebo

 

-0.6

 

-0.7

 

 

 

-0.5

 

-0.6

 

-1.0

95% CI

 

[-

 

[-1.0,

 

 

 

[-

 

[-

 

[-1.3,

 

 

0.9,

 

-0.4]

 

 

 

0.8,

 

0.9,

 

-0.7]

 

 

-0.3]

 

 

 

 

 

-0.2]

 

-0.3]

 

 

valur-p

 

0.00

 

<0.00

 

 

 

0.00

 

0.00

 

<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi (b)

28.6

27.3

 

28.4

 

28.6

 

27.3

 

28.4

23.0

22.3

 

(12.0)

(12.

 

(13.5)

 

(12.0)

 

(12.

 

(13.

(12.8)

(11.8)

 

 

8)

 

 

 

 

 

8)

 

5)

 

 

Bidla LSM (SE)

-4.5

-6.1

 

-6.8

 

-4.4

 

-5.6

 

-6.5

-2.6

-3.5

 

(0.83)

(0.8

 

(0.82)

 

(0.85)

 

(0.8

 

(0.8

(0.34)

(0.34)

 

 

2)

 

 

 

 

 

4)

 

4)

 

 

Diff LS vs Plaċebo

 

-1.6

 

-2.3

 

 

 

-1.2

 

-2.1

 

-0.9

95% CI

 

[-

 

[-3.7,

 

 

 

[-

 

[-

 

[-1.8,

 

 

3.0,

 

-0.9]

 

 

 

2.6,

 

3.5,

 

0.0]

 

 

-0.2]

 

 

 

 

 

0.2]

 

-0.6]

 

 

valur-p

 

0.02

 

0.001

 

 

 

0.09

 

0.00

 

0.0514

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linja Bażi (b)

12.2

11.8

 

12.1

 

12.2

11.8

 

12.1

10.4

10.0

 

(5.9)

(5.7)

 

(5.9)

 

(5.9)

(5.7)

 

(5.9)

(6.3)

(5.6)

Bidla LSM (SE)

-1.2

-1.9

 

-2.3

 

-1.4

-2.0

 

-2.5

-0.8

-1.2

 

(0.4)

(0.4)

 

(0.4)

 

(0.3)

(0.3)

 

(0.3)

(0.2)

(0.2)

Diff LS vs Plaċebo

 

-0.7

 

-1.1

 

 

-0.6

 

-1.1

 

-0.4

95% CI

 

[-

 

[-1.7,

 

 

[-

 

[-

 

[-0.9,

 

 

1.3,

 

-0.5]

 

 

1.3,

 

1.8,

 

0.0]

 

 

-0.0]

 

 

 

 

0.0]

 

-0.4]

 

 

valur-p

 

0.03

 

0.000

 

 

0.06

 

0.00

 

0.0564

 

 

 

 

 

 

 

 

Analiżijiet tar-respondatur (post-hoc) (e) n(%)

Studju

 

 

 

 

016/018

 

 

 

(24 ġimgħa)

 

(sentejn)

 

(SETTLE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(24 ġimgħa)

Doża (mg/jum) (a)

Plaċebo

Safinamide

Plaċe

 

Safinamide

Plaċe

Safinam

 

 

 

 

 

bo

 

 

 

 

bo

ide

 

 

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

Żieda fil-ħin ON ≥60 minuta

 

 

 

 

(43.9)

(54.

 

(56.0)

(47.2)

 

(57.

 

(54.

(42.5)

(56.3)

 

 

8)

 

 

 

 

6)

 

2)

 

 

valur-p

 

0.02

 

0.012

 

 

0.03

 

0.14

 

0.0013

 

 

 

 

 

 

 

 

≥60 minuta żieda ħin ON u

32 (15.1)

 

 

 

49 (18.1)

tnaqqis fil-ħin OFF u żieda

 

(24.

 

(25.9)

(13.2)

 

(19.

 

(19.

(8.8)

 

ta’ ≥ 30% f’UPDRS III

 

0)

 

 

 

 

8)

 

4)

 

 

valur-p

 

0.02

 

0.006

 

 

0.06

 

0.08

 

0.0017

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C: pazjenti li tjiebu

42 (19.8)

 

 

 

66 (24.4)

sew/tajjeb ħafna

 

(33.

 

(36.1)

(21.7)

 

(28.

 

(29.

(9.5)

 

 

 

2)

 

 

 

 

6)

 

6)

 

 

valur-p (e)

 

0.00

 

0.000

 

 

0.09

 

0.05

 

<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Doża fil-mira ta’ kuljum, (b) Medja (SD), (c) popolazzjoni tal-analiżi (mITT); mudell MMRM għal bidla mil-Linja Bażi sal-Punt ta’ Tmiem jinkludi l-kura, ir-reġjun, u ż-żjara bħala effetti fissi, u l-valur tal-linja bażi bħala ko-varjant; (d) doża fil-mira ta’ 100 mg/kuljum; (e) popolazzjoni tal- analiżi (mITT); dejta hija ppreżentata bħala n-numru (perċentwal) ta’ pazjenti f’kull grupp li jissodisfa d-definizzjoni ta’ dawk li jwieġbu (f) test chi-square tal-proporzjon ta’ probabilità tal- gruppi tal-kura mqabblin mal-plaċebo bl-użu ta’ mudell ta’ rigressjoni loġistika b’effetti fissi għall- kura u l-pajjiż.

SE Żball Standard, SD Devjazzjoni standard, LSM L-Anqas Medja Kwadra, Diff. LS L-Anqas Differenza Kwadra vs Plaċebo

Popolazzjoni mITT: Studju 016/018 - Plaċebo (n=212), safinamide 50 mg/jum (n=217) u 100 mg/jum (n=216), u SETTLE - Plaċebo (n=270), safinamide 50-100 mg/jum (n=273).

Popolazzjoni pedjatrika

L-effetti farmakodinamiċi ta’ XADAGO ma ġewx ivvalutati fi tfal u adolexxenti.

5.2.Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-assorbiment ta’ safinamide huwa rapidu wara dożaġġ orali uniku u multiplu, hekk kif jilħaq it-Tmax bejn 1.8-2.8 sigħat wara dożaġġ taħt kundizzjonijiet ta’ sawm. Il-bijodisponibbiltà assoluta hija għolja (95%), turi li safinamide huwa kważi kompletament assorbit wara għoti orali u l-metaboliżmu tal-ewwel pass huwa negliġibbli. L-assorbiment għoli jikklassifika safinamide bħala sustanza permeabbli ħafna.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 165 L li huwa 2.5-drabi l-volum tal-ġisem, li jindika distribuzzjoni extravaskulari estensiva ta’ safinamide. It-tneħħija totali kienet iddeterminata bħala

4.6 L/siegħa li tikklassifika safinamide bħala sustanza bi tneħħija baxxa. It-twaħħil tal-proteina mal-plażma ta’ safinamide huwa ta’ 88-90%.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bnedmin, safinamide jiġi eliminat b’mod kważi esklussiv mill-metaboliżmu (l-eliminazzjoni mal-awrina ta’ safinamide mhux mibdul kienet <10%) medjat prinċipalment permezz ta’ amidases ta’ kapaċità għolja, li għadhom ma ġewx ikkaratterizzati. Esperimenti in vitro indikaw li inibizzjoni tal- amidażi f’epatoċiti tal-bniedem wasslet għal suppressjoni sħiħa tal-formazzjoni tal-NW-1153. Amidażi preżenti fid-demm, plażma, serum, fluwidu gastriku simulat u fluwidu intestinali simulat kif ukoll fil-karbossilesterażi tal-bniedem hCE-1 u hCE-2 mhumiex responsabbli mill-bijotrasformazzjoni ta’ safinamide f’NW-1153. L-amidażi FAAH irnexxielha tikkatalizza l-formazzjoni tal-NW-1153 b’rati baxxi biss. Għalhekk, aktarx li jkunu involuti amidażijiet oħrajn fil-konverżjoni f’NW-1153. Il- metaboliżmu ta’ safinamide ma jiddependix minn enżimi bbażati fuq iċ-Ċitokroma P450 (CYP).

Id-dettalji tal-istruttura tal-metabolit żvelat tliet mogħdijiet metaboliċi ta’ safinamide. Il-mogħdija ewlenija tinvolvi ossidazzjoni idrolitika tal-moiety amide li twassal għall-metabolit primarju “acid safinamide” (NW-1153). Mogħdija oħra tinvolvi qsim ossidattiv tal-bond tal-ether li jifforma O-debenzylated safinamide’ (NW-1199). Finalment l-’N-dealkylated acid’ (NW-1689) huwa ffurmat minn qsim ossidattiv tal-bond tal-amine ta’ safinamide (minuri) jew il-metabolit ta’ safinamide acid primarju (NW-1153) (ewlieni). L-’N-dealkylated acid’ (NW-1689) jgħaddi minn konjugazzjoni b’glucuronic acid li ma teċċedix l-acyl glucuronide tiegħu. Ebda wieħed minn dawn il-metaboliti ma huwa attiv farmakoloġikament.

Safinamide ma jidhirx li jinduċi b’mod sinifikanti jew jinibixxi enzimi f’konċentrazzjonijiet sistemiċi klinikament relevanti. Studji tal-metaboliżmu in vitro indikaw li ma hemm ebda induzzjoni jew inibizzjoni sinifikanti taċ-ċitokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A3/5 f’konċentrazzjonijiet li huma relevanti (Cmax ta’ safinamide ħieles 0.4 µM f’100 mg/jum) fil-bniedem. Studji ddedikati bejn mediċina u oħra mwettqa b’ketoconazole, L-dopa u s-sottostrati CYP1A2 u CYP3A4 (kaffeina u midazolam), ma sabux effetti klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ safinamide, jew L-dopa, kaffeina u midazolam.

Studju tal-bilanċ tal-massa wera li l-AUC0-24h fil-plażma tal-14C-safinamide mhux mibdul kien ta’ madwar 30% tal-AUC0-24h,tar-radjuattività totali indikattiva ta’ metaboliżmu estensiv.

Trasportaturi

Studji in vitro preliminari wrew li safinamide mhuwiex substrat għat-trasportaturi P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 jew OAT2P1. Il-metabolita NW-1153 mhijiex substrat għal OCT2, jew OAT1, iżda hija substrat għal OAT3. Din l-interazzjoni għandha l-potenzjal li tnaqqas it-tneħħija tal-NW-1153 u żżid l-espożizzjoni tagħha; madankollu, l-espożizzjoni sistemika tal-NW-1153 hija baxxa (1/10 ta’ safinamide prinċipali), u peress li hija mmetabolizzata fil-metaboliti sekondarji u terzjarji, huwa improbabbli li jkollha xi relevanza klinika.

Safinamide jinibixxi l-BCRP għal ċertu żmien fl-intestin iż-żgħir (ara sezzjoni 4.5). F’konċentrazzjonijiet ta’ 50 µM, safinamide inibixxa OATP1A2 u OATP2P1. Il-konċentrazzjonijiet relevanti fil-plażma ta’ safinamide huma sostanzjalment inqas u, għalhekk, interazzjoni klinikament relevanti b’substrati koamministrati ta’ dawn it-trasportaturi mhijiex probabbli. NW-1153 mhijiex inibitur ta’ OCT2, MATE1, jew MATE2-K sa konċentrazzjonijiet ta’ 5 µM.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ safinamide hija lineari wara dożi waħedhom u ripetuti. Ma ġiet osservata ebda dipendenza fuq il-ħin.

Eliminazzjoni

Safinamide jgħaddi minn trasformazzjoni metabolika kważi kompluta (<10% tad-doża mogħtija nstabet tale quale fl-awrina ). Ir-radjuattività relatata mas-sustanza kienet prinċipalment eliminata fl-awrina (76%) u sa ċertu punt biss fl-ippurgar (1.5%) wara 192 siegħa. Il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali tar-radjuattività totali kienet madwar 80 siegħa.

Il-half-life ta’ eliminazzjoni ta’ safinamide hija 20-30 siegħa. L-istat fiss jintlaħaq fi żmien ġimgħa.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

L-esponiment għal Safinamide f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif żdied marġinalment (30% fl-AUC), filwaqt li f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, l-esponiment żdied b’madwar 80% (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Indeboliment moderat jew sever tal-kliewi ma bidilx l-esponiment għal safinamide meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom (ara sezzjoni 4.2).

5.3.Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienet osservata deġenerazzjoni retinali fil-firien wara dożaġġ ripetut b’safinamide li rriżulta f’esponiment sistemiku taħt l-esponiment sistemiku antiċipat fil-pazjenti fid-dawl tad-doża terapewtika massima. Ma ġiet innotata ebda deġenerazzjoni retinali fix-xadini minkejja esponiment sistemiku ogħla fil-firien jew f’pazjenti fid-doża massima fil-bniedem.

Studji kliniċi fit-tul f’annimali wrew konvulsjonijiet (1.6 sa 12.8 darbiet f’esponiment kliniku tal-bnedmin, abbażi tal-AUC fil-plażma). Kienu osservati ipertrofija tal-fwied u bidliet fix-xaħam fil-fwied tar-rodituri biss f’esponimenti simili għal dak tal-bniedem. Ġiet osservata fosfolipidożi prinċipalment fil-pulmuni fir-rodituri b’esponimenti simili għal dak tal-bniedem) u x-xadini (b’esponimenti aktar minn 12.8 darba ogħla minn tal-bniedem).

Safinamide ma weriex potenzjal ġenotossiku in vivo u f’diversi sistemi in vitro permezz ta’ batterji jew ċelloli tal-mammiferi.

Ir-riżultati miksuba minn studji tal-karċinoġeniċità fil-ġrieden u l-firien ma wrew ebda evidenza ta’ potenzjal tumoriġeniku relatat ma’ safinamide f’esponimenti sistemiċi bejn 2.3 sa 4.0 darbiet rispettivament l-esponiment sistemiku antiċipat f’pazjenti li ngħataw id-doża terapewtika massima.

L-istudji dwar il-fertilità fil-firien urew tnaqqis fin-numru ta’ impjanti u corpora lutea f’esponimenti aktar għoljin ta’ 3 darbiet l-esponiment antiċipat fil-bnedmin. Il-firien irġiel urew morfoloġija ftit anormali u tnaqqis fil-veloċità taċ-ċelloli tal-isperma, f’esponimenti li jaqbżu 1.4 drabi l-esponiment antiċipat fil-bniedem. Il-fertilità tal-firien irġiel ma kinitx affettwata.

Fi studji tal-iżvilupp embrijo-fetali fil-firien u l-fniek, kienu indotti malformazzjonijiet fl-esponimenti għal safinamide darbtejn sa 3 darbiet ’il fuq mill-esponiment kliniku tal-bniedem, rispettivament. Il-kombinazzjoni ta’ safinamide ma’ levodopa/carbidopa rriżultat f’effetti addittivi fl-istudji tal-iżvilupp embrijofetali b’inċidenza ogħla ta’ anormalitajiet skeletrali milli evidenzjat b’waħda mill-kuri ewlenin.

Fi studju tal-firien tal-iżvilupp qabel u wara t-twelid, ġew osservati mortalità taż-żgħar, nuqqas ta’ ħalib fl-istonku u epatossiċità fost it-trabi li għadhom jitwieldu f’livelli ta’ doża simili għall-esponiment kliniku antiċipat. L-effetti tossiċi fuq il-fwied u s-sintomi li jakkumpanjawhom bħal ġilda safra/oranġjo u l-kranju, fi frieħ esposti għal safinamide waqt it-treddigħ huma medjati primarjament permezz ta’ esponiment in utero, filwaqt li l-esponiment permezz tal-ħalib tal-omm kellu influwenza minuri biss.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1.Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Crospovidone tip A

Magnesium stearate

Silica, colloidal anhydrous

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Polyethylene glycol 6000

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Mica (E555)

6.2.Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3.Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

36 xahar

6.4.Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5.In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju ta’ 14, 28, 30, 90 u 100 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6.Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - L-Italja Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

Email: info.zambonspa@zambongroup.com

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Xadago 50 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 ta’ Frar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati