Xagrid (anagrelide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX35

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xagrid kapsula iebsa ta’ 0.5 mg.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 0.5 mg anagrelide (bħala anagrelide hydrochloride).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull kapsula iebsa fiha lactose monohydrate (53.7 mg) u anhydrous lactose (65.8 mg).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsula iebsa bajda matta li fuqha hemm stampat S 063.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xagrid huwa indikat biex inaqqas l-għadd għoli tal-plejtlets f’pazjenti li jkunu f’riskju ta’ tromboċitemija essenzjali (ET) li ma jittolerawx it-terapija attwali tagħhom jew li l-għadd għoli tal- plejtlets tagħhom ma jitnaqqasx għal-livell aċċettabbli bit-terapija attwali tagħhom.

Pazjent li jkun f’riskju

Pazjent bi tromboċitemija essenzjali li jkun f’riskju huwa ddefinit b’waħda jew aktar mill-karatteristiċi li ġejjin:

>`il fuq minn 60 sena jew

għadd tal-plejtlets > 1000 x 109/l jew

passat mediku ta’ reazzjonijiet trombo-emorraġiċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Trattament b’Xagrid għandu jinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ tromboċitemija essenzjali.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ anagrelide huwa ta’ 1 mg/jum, li għandu jingħata oralment f’żewġ dożi maqsumin (0.5 mg/doża).

Id-doża tal-bidu għandha tinżamm għal tal anqas ġimgħa. Wara ġimgħa d-doża għandha tiġi mibdula fuq bażi individwali, biex tinkiseb l-anqas doża effettiva meħtieġa biex tnaqqas u/jew iżżomm l-għadd tal-plejtlets anqas minn 600 x 109/l u idejalment f’livelli bejn 150 x 109/l u 400 x 109/l. Iż-żieda fid- doża m’għandhiex tkun aktar minn 0.5 mg/jum fi kwalunkwe ġimgħa u d-doża waħdanija massima

rakkomandata m’għandhiex taqbeż 2.5 mg (ara sezzjoni 4.9). Waqt żvilupp kliniku ntużaw dożi ta’ 10 mg/jum.

L-effetti ta’ trattament b’anagrelide għandhom jiġu mmonitorjati fuq bażi reġolari (ara sezzjoni 4.4). Jekk id-doża tal-bidu hija > 1 mg/jum, l-għadd tal-plejtlets għandu jsir kull jumejn matul l-ewwel ġimgħa tat-trattament u tal-anqas kull ġimgħa minn hemm ’l quddiem sakemm tintlaħaq doża stabbli li tinżamm. Tipikament, tnaqqis fl-għadd tal-plejtlets għandu jiġi osservat fi żmien 14 sa 21 ġurnata minn mindu jinbeda t-trattament u fil-parti l-kbira tal-pazjenti reazzjoni terapewtika adegwata tiġi osservata u miżmuma f’doża ta’ 1 sa 3 mg/jum (għal aktar informazzjoni fuq l-effetti kliniċi ara sezzjoni 5.1).

Anzjani

Id-differenzi farmakokinetiċi osservati bejn pazjenti anzjani u żgħażagħ bl-ET (ara sezzjoni 5.2) ma jiġġustifikawx l-użu ta’ kors tal-bidu differenti jew pass differenti tat-titrazzjoni tad-doża biex jittwettaq kors ta’ anagrelide li jkun ottimizzat għall-pazjent individwali.

Waqt l-iżvilupp kliniku bejn wieħed u ieħor 50% tal-pazjenti ttrattati b’anagrelide kellhom età ’l fuq minn 60 sena u l-ebda tibdil speċifiku fid-doża minħabba l-età ma kien meħtieġ f’dawn il-pazjenti. Madankollu, kif mistenni, pazjenti f’dan il-grupp ta’ età kellhom inċidenza doppja ta’ reazzjonijiet avversi (prinċipalment kardijaċi).

Indeboliment renali

Hemm dejta farmakokinetika limitata għal din il-popolazzjoni ta’ pazjenti. Ir-riskju potenzjali u s-siwi ta’ terapija b’anagrelide f’pazjent b’indeboliment tal-funzjoni renali għandhom jiġu valutati qabel ma jinbeda t-trattament (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment epatiku

Hemm dejta farmakokinetika limitata għal din il-popolazzjoni ta’ pazjenti. Madankollu, il- metaboliżmu epatiku jirrappreżenta l-passaġġ ewlieni ta’ eliminazzjoni ta’ anagrelide u l-funzjoni tal- fwied għalhekk tista’ tiġi mistennija li tinfluwenza dan il-proċess. Għalhekk huwa rrakkomandat li pazjenti b’indeboliment moderat jew serju ma jiġux ittrattati b’anagrelide.Ir-riskji potenzjali u s-siwi ta’ terapija b’anagrelide f’pazjent b’indeboliment ħafif tal-funzjoni epatika għandhom jiġu mkejla qabel ma jinbeda t-trattament (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ anagrelide fit-tfal għadhom ma ġewx determinati s’issa. L-esperjenza fit-tfal u adolexxenti hi limitata ħafna; anagrelide għandu jintuża bl-attenzjoni f’dan il-grupp ta’ pazjenti. Fl- assenza ta’ linji gwida pedjatriċi speċifiċi, il-kriterji dijanjostiċi tal-WHO għal dijanjosi ta’ ET fl- adulti huma kkunsidrati li huma ta’ rilevanza għall-popolazzjoni pedjatrika. Il-linji gwida dijanjostiċi għal tromboċitemija essenzjali għandhom jiġu osservati b’attenzjoni u d-dijanjosi tiġi evalwata mill- ġdid perjodikament f’każijiet ta’ inċertezza, u għandu jsir sforz biex issir distinzjoni bejn tromboċitożi ereditarja jew sekondarja, li jista’ jinkludi analiżi ġenetika u bijopsija tal-mudullun.

Tipikament, terapija ċitoreduttiva tiġi kkunsidrata f’pazjenti pedjatriċi f’riskju għoli.

Il-kura b’anagrelide għandha tinbeda biss meta l- pazjent juri sinjali ta’ progressjoni tal-marda jew ibati minn trombożi. Jekk tinbeda l-kura, il-benefiċċji u r-riskji tal-kura b’anagrelide iridu jiġu mmonitorjati regolarment u l-ħtieġa għal kura kontinwa tiġi evalwata perjodikament.

Il-miri tal-plejtlits jiġu assenjati fuq bażi ta’ pazjent individwali mit-tabib kuranti.

It-twaqqif tal-kura għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti pedjatriċi li ma jkollhomx rispons sodisfaċenti għall-kura wara madwar 3 xhur.

Data disponibbli hija deskritta fis-sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1 u 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali. Il-kapsuli jridu jinbelgħu sħaħ. Tgħaffiġx il-kapsuli jew tiddilwixxi l-kontenut f’likwidu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal anagrelide jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti b'indeboliment epatiku moderat jew serju.

Pazjenti b'indeboliment renali moderat jew serju (rata ta' eliminazzjoni tal-kreatinina < 50 ml/min).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment epatiku

Ir-riskji potenzjali u s-siwi ta’ terapija b’anagrelide f’pazjent b’indeboliment ħafif tal-funzjoni epatika għandhom jiġu valutati qabel ma jinbeda t-trattament. Mhux rrakkomandat f’pazjenti bi transaminases għoljin (> 5 darbiet mil-limitu ta’ fuq tan-normal) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Indeboliment renali

Ir-riskji potenzjali u s-siwi ta’ terapija b’anagrelide f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-funzjoni renali għandhom jiġu valutati qabel ma jinbeda t-trattament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Monitoraġġ

It-terapija li għandha tinkludi l-għadd tad-demm komplut (emoġlobina u ċelloli bojod tad-demm u għadd tal-plejtlets), stima ta’ tal-funzjoni tal-fwied (ALT u AST), tal-funzjoni renali (kreatinina fis- serum u urea) u elettroliti (potassium, magnesium u calcium) teħtieġ sorveljanza klinika mill-qrib tal- pazjent.

Plejtlets

L-għadd tal-plejtlets jiżdied fi żmien 4 ijiem mit-twaqqif ta’ trattament b’ anagrelide u jirritorna għal- livelli ta’ qabel it-trattament fi żmien 10 sa 14-il jum, possibbilment li jerġa’ jitla’ ’l fuq mill-valuri tal-linja bażi. Għalhekk, il-plejtlits għandhom jiġu mmonitorjati ta’ spiss.

Kardjovaskulari

Avvenimenti avversi kardjovaskulari serji li jinkludu każijiet ta’ torsade de pointes, takikardija ventrikulari, kardjomijopatija, kardjomegalija u insuffiċjenza konġestiva tal-qalb ġew irrappurtati (ara sezzjoni 4.8).

Għandu jkun hemm kawtela meta tuża anagrelide f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal titwil tal-intervall tal-QT, bħas-sindrome konġenitali ta’ QT twil, storja medika magħrufa ta’ titwil tal-QTc akkwistat, prodotti mediċinali li jistgħu jtawwlu l-intervall tal-QTc u ipokalemija.

Għandu jkun hemm attenzjoni wkoll f’popolazzjonijiet li jista’ jkollhom konċentrazzjoni massima ogħla fil-plażma (Cmax) ta’ anagrelide jew tal-metabolit attiv tiegħu, 3-hydroxy-anagrelide, eż. indeboliment tal-fwied jew l-użu ma’ inibituri ta’ CYP1A2 (ara sezzjoni 4.5).

Hu rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ mill-qrib għal effett fuq l-intervall tal-QTc.

Eżami kardjovaskulari qabel il-kura, li jinkludi ECG fil-linja bażi u ekokardjografija hu rakkomandat għall-pazjenti kollha qabel ma tinbeda t-terapija b’anagrelide. Waqt il-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati regolarment (eż. ECG jew ekokardjografija) għal evidenza ta’ effetti kardjovaskulari li jistgħu jeħtieġu iktar eżamijiet u investigazzjonijiet. Ipokalemija jew ipomanjesemija jridu jiġu kkurati qabel l-għoti ta’ anagrelide u għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament matul it-terapija.

Anagrelide hu impeditur ta’ AMP phosphodiesterase III ċikliku u minħabba l-effetti inotropiċi u kronotropiċi pożittivi tiegħu, anagrelide għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti ta’ kull età b’mard tal-

qalb magħruf jew issuspettat. Flimkien ma’ dan, avvenimenti avversi kardjovaskulari serji seħħew ukoll f’pazjenti mingħajr mard tal-qalb issuspettat u b’eżami kardjovaskulari normali qabel il-kura.

Anagrelide għandu jintuża biss jekk il-benefiċċji potenzjali tat-terapija jisbqu r-riskji potenzjali.

Pressjoni tad-demm pulmonari għolja

Każijiet ta’ pressjoni tad-demm pulmonari għolja kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’anagrelide. Il- pazjenti għandhom ikunu evalwati għal sinjali u sintomi ta’ mard kardjopulmonari sottostanti qabel il- bidu u waqt il-kura b’anagrelide.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu ta’ anagrelide fil-popolazzjoni pedjatrika u anagrelide għandu jintuża b'kawtela f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, 5.1 u 5.2).

Bħal fil-każ tal-popolazzjoni adulta, għandhom isiru għadd tad-demm sħiħ u evalwazzjoni tal-funzjoni tal-qalb, tal-fwied u tal-kliewi qabel il-kura, u regolarment matul il-kura. Il-marda tista’ tipprogressa għal majelofibrożi jew AML. Għalkemm ir-rata ta’ progressjoni bħal din mhijiex magħrufa, it-tfal ikollhom kors itwal tal-marda u jistgħu, għalhekk, ikunu f’riskju miżjud għal trasformazzjoni malinna, meta mqabbla mal-adulti. It-tfal għandhom jiġu mmonitorjati regolarment għal progressjoni tal-marda skont il-prattiċi kliniċi standard, bħal eżami fiżiku, evalwazzjoni ta’ markaturi ta’ mard rilevanti, u bijopsija tal-mudullun.

Kwalunkwe anormalitajiet għandhom jiġu evalwati fil-pront u għandhom jittieħdu miżuri adattati, li jistgħu jinkludu wkoll tnaqqis, interruzzjoni jew waqfien tad-doża.

Interazzjonijiet klinikament rilevanti

Anagrelide huwa impeditur ta’ AMP phosphodiesterase III ċikliku (PDE III). L-użu ta’ anagrelide flimkien ma’ impedituri oħrajn PDE III bħal ma huma milrinone, amrinone, enoximone, olprinone u cilostazol mhux rakkomandat.

L-użu ta’ anagrelide u acetylsalicylic acid fl-istess ħin ġie assoċjat ma’ avvenimenti maġġuri ta’ emorragija (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

Xagrid fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucosegalactose m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Saru għadd limitat ta’ studji farmakokinetiċi u/jew farmakodinamiċi li jistħarrġu r-reazzjonijiet possibbli bejn anagrelide u prodotti mediċinali oħrajn.

Effetti ta’ sustanzi attivi oħrajn fuq anagrelide

Studji in vivo dwar l-interazzjonijiet fil-bnedmin urew li digoxin u warfarin ma jaffettwawx il- propjetajiet farmakokinetici ta’ anagrelide.

Inibituri ta’ CYP1A2

Anagrelide huwa metabolizzat primarjament minn CYP1A2. Huwa magħruf li CYP1A2 huwa impedut minn diversi prodotti mediċinali, li jinkludu fluvoxamine u enoxacin, u prodotti mediċinali bħal dawn jistgħu teoritikament jinfluwenzaw b'mod ħażin ir-rata ta' l-eliminazzjoni

ta’ anagrelide.

Indutturi ta’ CYP1A2

Indutturi ta’ CYP1A2 (bħal omeprazole) jistgħu jnaqqsu l-esponiment ta’ anagrelide, u jżidu l- metabolit attiv tiegħu. Il-konsegwenzi fuq il-profil tas-sigurtà u l-effikaċja ta’ anagrelide mhumiex stabbiliti. Għalhekk, il-monitoraġġ kliniku u bijoloġiku hu rakkomandat f’pazjenti li jkunu qed jieħdu indutturi ta’ CYP1A2 fl-istess ħin. Jekk ikun meħtieġ, jista’ jsir aġġustament fid-doża ta’ anagrelide.

Effetti ta’ anagrelide fuq sustanzi attivi oħrajn:

Anagrelide juri xi attività inibitorja limitata lejn CYP1A2 li tista’ tippreżenta potenzjal teoretiku għal interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħrajn mogħtija flimkien li għandhom l-istess mekkaniżmu ta’ eliminazzjoni eż. theophylline.

Anagrelide huwa impeditur ta’ PDE III. L-effetti ta’ prodotti mediċinali bi kwalitajiet simili bħall-inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone u cilostazol jistgħu jiħraxu permezz ta’ anagrelide.

Studji ta’ interazzjonijiet in vivo fil-bnedmin urew li anagrelide ma jaffettwax il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ digoxin jew warfarin.

Fid-dożi rakkomandati għal użu fit-trattament ta’ tromboċitemja essenzjali, anagrelide jista’ jqawwi l-effetti ta’ prodotti mediċinali oħra li jimpedixxu jew jimmodifikaw il-funzjoni tal- plejtlets eż.acetylsalicylic acid.

Studju dwar interazzjoni klinika li sar fuq persuni b’saħħithom wera li l-għoti flimkien ta’ doża ripetuta ta’ anagrelide 1 mg darba kuljum u acetylsalicylic acid 75 mg darba kuljum jista’ jtejjeb l-effetti tal-aggregazzjoni tal-anti-plejtlits ta’ kull sustanza attiva meta mqabbel mal-għoti ta’ acetylsalicylic acid waħdu. F’xi pazjenti b’ET li ngħataw kura fl-istess ħin b’acetylsalicylic acid u anagrelide, seħħew emorraġiji maġġuri. Għalhekk, ir-riskji potenzjali tal-użu fl-istess ħin ta’ anagrelide ma’ acetylsalicylic acid għandhom jiġu evalwati, partikularment f’pazjenti bi profil ta’ riskju għoli għal emorraġija qabel tinbeda l-kura.

Anagrelide jista’ jikkaġuna disturbi intestinali f’ xi pazjenti u jikkomprometti l-assorbiment ta’ kontraċettivi ormonali orali.

Interazzjonijiet mal-ikel

L-ikel idewwem l-assorbiment ta’ anagrelide imma ma jbiddilx b’mod sinifikanti l-espożizzjoni sistemika.

L-effetti tal-ikel fuq il-bijodisponibiltà mhumiex ikkunsidrati li huma klinikament rilevanti għall-użu ta’ angrelide.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament b’anagrelide.

Tqala

M'hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta' anagrelide f'nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Ir-riskju li jista' jkun hemm għall-bniedem m'huwiex magħruf. L-użu ta' Xagrid mhux irrikkmandat waqt it-tqala.

Jekk anagrelide jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tuża l-prodott mediċinali, għandha tiġi avżata dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk anagrelide/metaboliti jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta fl- annimali uriet li hemm eliminazzjoni ta’ anagrelide/metaboliti fil-ħalib tas-sider. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’anagrelide.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effett ta’ anagrelide fuq il-fertilità. F’firien irġiel, ma kien hemm l- ebda effett fuq il-fertilità jew il-prestazzjoni riproduttiva b’anagrelide. F’firien nisa, bl-użu ta’ dożi ogħla mill-medda terapewtika, anagrelide fixkel l-impjantazzjoni (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fl-iżvilupp kliniku, l-isturdament kien irrappurtat ta’ sikwit. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux jew iħaddmu inġenji meta jkunu qed jieħdu anagrelide jekk ikollhom sturdament.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta' anagrelide ġiet eżaminata f'4 studji kliniċi open label. Fi 3 mill-istudji 942 pazjent li rċevew anagrelide f'doża medja ta' madwar 2 mg/jum ġew assessjati għas-sigurà. F'dawn l-istudji 22 pazjent irċevew anagrelide sa 4 snin.

Fi studju li sar aktar tard 3660 pazjent li rċevew anagrelide f'doża medja ta' madwar 2 mg/jum ġew assessjati għas-sigurtà. F'dan l-istudju 34 pazjent irċevew anagrelide sa 5 snin.

L-aktar reazzjoni avversa komuni rrapportata assoċjata ma’ anagrelide kienet l-uġigħ ta' ras li seħħet f'madwar 14%, palpitazzjonijiet li seħħew, f'madwar 9%, akkumulazzjoni ta' fluwidu u nawsja li t- tnejn seħħew f'madwar 6%, u dijarea li seħħet f'5%. Dawn ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina huma mistennija skond il-farmakoloġija ta' anagrelide (inpediment ta' PDE III). Titrazzjoni gradwali tad- doża tista' tgħin biex tnaqqas dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.2).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li jirriżultaw mill-studji kliniċi, studji dwar is-sigurtà wara l-awtorizzazzjoni, u rapporti spontanji huma ppreżentati fit-tabella hawn taħt. Fil-klassijiet tas-sistema tal-organi, qed jintiżżlu taħt it-titli li ġejjin: Komuni ħafna ( 1/10); Komuni ( 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni

( 1/1,000 sa < 1/100); Rari ( 1/10,000 sa < 1/1,000); Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F'kull sezzjoni ta' frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’ordni ta' severità dejjem tonqos.

Popolazzjoni pedjatrika

48 pazjent li kellhom 6-17-il sena (19 tfal u 29 adolexxenti) irċivew anagrelide għal sa 6.5 snin jew fi studji kliniċi jew bħala parti minn reġistru ta’ mard (ara sezzjoni 5.1).

Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi osservati kienu fost dawk elenkati fl-SmPC. Madankollu, id- dejta dwar is-sigurtà hi limitata u ma tippermettix li jsir paragun sinifikanti bejn pazjenti adulti u pedjatriċi (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ġew irċevuti rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar dożaġġ eċċessiv intenzjonali b’anagrelide. Sintomi rrapportati jinkludu sinus, takikardja u rimettar. Is-sintomi ġew riżolti b’manigment konservattiv.

Anagrelide, f’dożi ogħla minn dawk rakkomandati, intwera li jipproduċi tnaqqis fil-pressjoni tad- demm b’xi każijiet okkażjonali ta’ pressjoni baxxa tad-demm. Doża waħda ta’ 5 mg ta’ anagrelide tista’ twassal għal tnaqqis fil-pressjoni tad-demm normalment akkompanjata minn sturdament.

Ma ġie identifikat l-ebda antidot għal anagrelide. F’każ ta’ doża eċċessiva, sorveljanza klinika mill- qrib hija meħtieġa; din tinkludi monitoraġġ ta’ l-għadd tal-plejtlets għat-tromboċitopenja. Id-doża għandha titnaqqas jew titwaqqaf, kif suppost, sakemm l-għadd tal-plejtlets jerġa' jiġi fil-livelli normali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi oħrajn, Kodiċi ATC: L01XX35.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-mekkaniżmu preċiż li bih anagrelide jnaqqas l-għadd tal-plejtlets fid-demm mhuwiex magħruf. Fi studji dwar il-koltura taċ-ċelluli, anagrelide issoppressa l-espressjoni ta’ fatturi tat-traskrizzjoni li jinkludu GATA-1 u FOG-1 li huma meħtieġa għall-megakarjoċitopoieżi, li fl-aħħarnett twassal għal tnaqqis fil-produzzjoni tal-plejtlits.

Studji in vitro ta’ megakarjoċitopoeżi umana stabbilixxew li l-azzjonijiet inibitorji ta’ anagrelide fuq il-formazzjoni tal-plejtlets fil-bniedem huma medjati permezz ta’ dewmien fil-maturazzjoni tal- megakarjoċiti, u bi tnaqqis tad-daqs u l-ploidy tagħhom. Evidenza ta’ azzjonijiet simili in vivo kienet osservata f’kampjuni tal-bijopsiji mill-mudullun ta’ pazjenti trattati.

Anagrelide huwa impeditur ta’ cyclic AMP phosphodiesterase III.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ anagrelide bħala mediċina li tbaxxi l-għadd tal-plejtlets kienu evalwati f’erba’ provi kliniċi open-label u mhux ikkontrollati (in-numri ta' l-istudji 700-012, 700-014, 700-999 u 13970-301) li nkludew aktar minn 4000 pazjent b’neoplażmi majeloproliferattivi (MPNs). F’pazjenti b’tromboċitemja essenzjali, respons komplut kien definit bħala tnaqqis fl-għadd tal-plejtlets għal

600 x 109/l jew tnaqqis ta’ 50% mil-linja bażi ta' riferimet u tat-tnaqqis jibqa’ għal ta’ l-anqas 4 ġimgħat. Il-ħin biex jintlaħaq respons komplut fl-istudji 700-012, 700-014, 700-999 u l-istudju 13970-301varja minn 4 sa 12-il ġimgħa. Ma ġiex muri b’konvinzjoni s-siwi kliniku f’termini ta’ reazzjonijiet tromboemorraġiċi.

Effetti fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb u l-intervall tal-QTc

L-effett ta’ żewġ livelli ta’ doża ta’ anagrelide (0.5 mg u 2.5 mg doża waħda) fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb u l-intervall tal-QTc ġie evalwat fi studju double-blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollat bi plaċebo u b’mod attiv, tat-tip cross-over, li sar fuq irġiel u nisa adulti b’saħħithom.

Ġiet osservata żieda relatata mad-doża fir-rata ta’ taħbit tal-qalb matul l-ewwel 12-il siegħa, biż-żieda massima li seħħet bejn wieħed u ieħor qrib il-ħin tal-konċentrazzjonijiet massimi. Il-bidla massima fir-rata medja ta’ taħbit tal-qalb seħħet sagħtejn wara l-għoti u kienet ta’ +7.8 taħbitiet kull minuta (bpm) għal 0.5 mg u +29.1 bpm għall 2.5 mg.

Ġiet osservata żieda temporanja fil-medja tal-QTc għaż-żewġ dożi matul perjodi ta’ żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, u l-bidla massima fil-medja tal-QTcF (korrezzjoni Fridericia) kienet ta’ +5.0 msek li seħħet wara sagħtejn għal 0.5 mg u +10.0 msek li seħħet wara siegħa għal 2.5 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku open-label fi 8 itfal u 10 adolexxenti (li jinkludu pazjenti li qatt ma rċivew kura b’anagrelide fil-passat jew li kienu ġew qed jirċievu anagrelide għal sa 5 snin qabel l-istudju), l-għadd medjan tal-plejtlits naqas għal livelli kkontrollati wara 12-il ġimgħa ta’ kura. Il-medja tad-doża ta’ kuljum kellha tendenza li tkun ogħla fl-adolexxenti.

Fi studju tar-reġistru pedjatriku, il-medjan tal-għadd tal-plejtlits naqas minn dak li kien hemm meta saret id-dijanjosi u nżamm għal sa 18-il xahar f’14 il-pazjent pedjatriku b’ET (4 itfal u 10 adolexxenti) bil-kura b’anagrelide. Fi studji open-label iktar bikrin, it-tnaqqis fil-medjan tal-għadd tal-plejtlits ġie osservat f’7 itfal u 9 adolexxenti kkurati għal bejn 3 xhur u 6.5 snin.

Il-medja tad-doża totali ta’ kuljum ta’ anagrelide fl-istudji kollha f’pazjenti pedjatriċi b’ET kienet varjabbli ħafna, iżda globalment id-dejta tissuġġerixxi li l-adolexxenti jistgħu jsegwu dożi simili tal- bidu u ta’ manteniment bħall-adulti, u li doża tal-bidu iktar baxxa ta’ 0.5 mg/jum tkun iktar adattata għal tfal ta’ aktar minn 6 snin (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.8 u 5.2). Fil-pazjenti pedjatriċi kollha, hi meħtieġa titrazzjoni b’attenzjoni għal doża ta’ kuljum speċifika għall-pazjent.

Dan il-prodott mediċinali ġie awtorizzat taħt ‘ċirkustanzi eċċezzjonali’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari, ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni sħiħa dwar il-prodott mediċinali. L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida li toħroġ kull sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti orali ta’ anagrelide fil-bniedem, ta’ l-anqas 70% jiġi assorbit mill-passaġġ gastrointestinali. F’individwi sajmin, il-livelli massimi fil-plażma jseħħu f'madwar siegħa wara l-għoti. Dejta farmakokinetika minn individwi f’saħħithom stabbilixxiet li l-ikel inaqqas is-Cmax ta’ anagrelide b’14% imma jżid l-AUC b’20%. L-ikel ukoll naqqas is-Cmax tal-metabolit attiv 3-hydroxy-anagrelide b’29%, għalkemm ma kellu l-ebda effett fuq l-AUC.

Bijotrasformazzjoni

Anagrelide huwa primarjament metabolizzat minn CYP1A2 biex jifforma 3-hydroxy-anagrelide, li jiġi metabolizzat b’mod ulterjuri permezz ta’ CYP1A2 għall-metabolit inattiv 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline.

Eliminazzjoni

Il-half-life fil-plażma hija qasira, madwar 1.3 sigħat, u kif mistenni mill-half-life tiegħu, m’hemm l-ebda evidenza ta’ akkumulazzjoni ta’ anagrelide fil-plażma. Anqas minn 1% huwa rkuprat fl-awrina bħala anagrelide. L-irkupru medju ta’ 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline fl-awrina huwa ta’ bejn wieħed u ieħor 18%-35% tad-doża mogħtija.

Barra minn hekk dawn ir-riżultati ma juru l-ebda evidenza ta’ awto-induzzjoni ta' l-eliminazzjoni ta’ anagrelide.

Linearità

Il-proporzjonalità fid-doża nstabet f’medda ta’ doża li tvarja minn 0.5 mg sa 2 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta farmakokinetika minn tfal u adolexxenti sajmin b’mod espost (età ta’ bejn is 7 u 16-il sena) b’tromboċitemja essenzjali indikat li esponimenti nnormalizzati tad-doża, is-Cmax u l-AUC ta’ anagrelide kellhom tendenza li jkunu ogħla fit-tfal/adolexxenti meta mqabbla ma’ ta’ l-adulti. Kien hemm ukoll tendenza għal esponiment ogħla normalizzat skont id-doża għal metabolit attiv.

Anzjani

Dejta farmakokinetika minn pazjenti anzjani fl-istat sajjem b’ET (età ta’ bejn il-65 u l-75 sena) meta

mqabbla ma’ pazjenti adulti fl-istat sajjem (età ta’ bejn it-22 u l-50 sena) tindika li s-Cmax u l-AUC ta’ anagrelide kienu 36% u 61% ogħla rispettivament f’pazjenti anzjani, iżda li s-Cmax u l-AUC tal-

metabolit attiv, 3-hydroxy anagrelide, kienu 42% u 37% iktar baxxi fil-pazjenti anjani. Dawn id- differenzi kienu x’aktarx ikkawżati minn metaboliżmu presistemiku iktar baxx ta’ anagrelide għal 3-hydroxy anagrelide fil-pazjenti anzjani.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità ta’ dożi rrepetuti

Wara l-għoti orali ripetut ta’ anagrelide fil-klieb, emorraġija sottoendokardjali u nekrożi mijokardjali ġiet osservata f’doża ta’ 1 mg/kg/jum jew ogħla fl-irġiel u n-nisa, bl-irġiel li kienu aktar sensittivi. Il- livell ta’ ebda effett osservat (NOEL – no observed effect level) għal klieb irġiel (0.3 mg/kg/jum) jikkorrispondi għal 0.1, 0.1, u 1.6 drabi tal-AUC fil-bnedmin għal anagrelide f’doża ta’ 2 mg/jum, u l- metaboliti BCH24426 u RL603, rispettivament.

Tossiċità fis-sistema riproduttiva

Fertilità

F’firien irġiel, anagrelide f’dożi orali sa 240 mg/kg/jum (>1000 darba aktar minn doża ta’ 2 mg/jum, ibbażat fuq is-superfiċje tal-ġisem) instab li ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva. F’firien nisa, żidiet fit-telf qabel u wara l-impjantazzjoni u żieda fil-medja tan-numru ta’ embriji ħajjin, ġie osservat f’doża ta’ 30 mg/kg/jum. L-NOEL (10 mg/kg/jum) għal dan l-effett kien ta’ 143, 12 u 11-il darba ogħla mill-AUC fil-bnedmin li ngħataw doża ta’ anagrelide ta’ 2 mg/jum, u l- metaboliti BCH24426 u RL603, rispettivament.

Studji dwar l-iżvilupp embrijufetali

Dożi ta’ anagrelide li huma tossiċi fil-maternita’ fil-firien u fil-fniek kienu assoċjati ma żieda fir- risorbiment ta’ l-embriju u tal-mortalità tal-fetu.

Fi studji dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid f’firien nisa, anagrelide f’dożi orali ta’ ≥10 mg/kg ipproduċa żieda mhux avversa fit-tul tal-tqala. Fid-doża NOEL (3 mg/kg/jum), l-AUCs għal anagrelide u l-metaboliti BCH24426 u RL603 kienu 14-il darba, darbtejn u darbtejn ogħla mill-AUC fi bnedmin li ngħataw doża orali ta’ anagrelide ta’ 2 mg/jum.

Anagrelide f’doża ta’ ≥60 mg/kg żied it-tul tal-ħin tal-ħlas u l-mortalità fl-ommijiet firien u l-feti rispettivament. Fid-doża NOEL (30 mg/kg/jum), l-AUCs għal anagrelide u l-metaboliti BCH24426 u RL603 kienu 425, 31 u 13-il darba ogħla mill-AUC fi bnedmin li ngħataw doża orali ta’ anagrelide ta’ 2 mg/jum, rispettivament.

Potenzjal mutaġeniku u karċinoġeniku

Studji fuq il-potenzjal ġenotossiku ta’ anagrelide ma identifika l-ebda effett mutaġeniku jew klastoġeniku.

Fi studju dwar il-karċinoġeneċità fil-firien li dam sentejn, kienu osservati sejbiet non-neoplastiċi u neoplastiċi, li kienu marbuta jew attribwiti ma’ effett farmakoloġiku esaġerat. Fosthom, l-inċidenza ta’ phaeochromocytomas adrenali żdiedet meta mqabbla mal-kontroll fil-firien maskili fil-livelli kollha

tad-doża ( 3 mg/kg/kuljum) u fil-firien femminili li kienu qed jirċievu 10 mg/kg/kuljum u aktar. L- inqas doża f’dawk maskili (3 mg/kg/kuljum) tikkorrispondi għal 37 darba ta’ l-espożizzjoni ta’ l-AUC fil-bniedem wara doża ta’ 1 mg darbtejn kuljum. Adenokarċinomi fl-utru, ta’ oriġini epiġenetika, jistgħu jkunu marbuta ma’ induzzjoni ta’ enżima tal-familja CYP1. Dawn kienu osservati fil-firien femminili li kienu qed jirċievu 30 mg/kg/kuljum, li jikkorrispondu għal 572 darba ta’ l-espożizzjoni ta’ l-AUC fil-bniedem wara doża ta’ 1 mg darbtejn kuljum.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta' eċċipjenti

X'fihom il-kapsuli

Povidone (E1201)

Lactose, anhydrous

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline (E460)

Crospovidone

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar

Shellac

Soluzzjoni qawwija ta' ammonium

Potassium hydroxide (E525)

Black iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken ta' high-density polyethylene (HDPE) b'għatu li ma jinfetaħx mit-tfal u dessikant li fihom 100 kapsula.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/295/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Novembru, 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta’ Novembru, 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

06/2017

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.