Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXalkori
Kodiċi ATCL01XE16
Sustanzacrizotinib
ManifatturPfizer Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

XALKORI 200 mg kapsuli ibsin

XALKORI 250 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

XALKORI 200 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 200 mg crizotinib.

XALKORI 250 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 250 mg ta’ crizotinib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

XALKORI 200 mg kapsuli ibsin

Kapsula iebsa, bajda opaka u roża opaka, b’“Pfizer” fuq l-għatu u “CRZ 200” fuq il-biċċa l-oħra.

XALKORI 250 mg kapsuli ibsin

Kapsula iebsa, roża opaka, b’“Pfizer” imnaqqxa fuq il-qoxra u “CRZ 200” fuq il-biċċa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

XALKORI bħala monoterapija huwa indikat għal:

Fl-adulti għall-kura primarja ta’ kanċer avvanzat taċ-ċelloli mhux żgħar tal-pulmun (NSCLC) pożittiv għall-kinase tal-limfoma anaplastika (ALK).

Fl-adulti għat-trattament ta’ kanċer avvanzat taċ-ċelloli mhux żgħar tal-pulmun (NSCLC) pożittiv għall-kinase tal-limfoma anaplastika (ALK) li tkun ġiet ittrattata qabel.

Fl-adulti għat-trattament ta’ kanċer avvanzat taċ-ċelloli mhux żgħar tal-pulmun (NSCLC) pożittiv għal ROS1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’XALKORI għandu jinbeda u jiġi sorveljat minn tabib b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali għal kontra l-kanċer.

Ittestjar tal-ALK u tal-ROS1

Hemm bżonn ta’ test preċiż u validat jew għall-ALK jew għal ROS1 għall-għażla ta’ pazjenti għat- trattament b’XALKORI (ara sezzjoni 5.1 għal tagħrif dwar it-testijiet użati fil-provi).

Jew l-istatus ta’ NSCLC pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 għandu jiġi stabbilit qabel ma tinbeda t-terapija bi crizotinib. Il-valutazzjoni għandha titwettaq minn laboratorji bi profiċjenza murija fit-teknoloġija speċifika użata (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

L-iskeda tad-dożaġġ irrakkomandata ta’ XALKORI hija 250 mg darbtejn kuljum (500 mg kuljum) meħuda b’mod kontinwu.

Jekk tinqabeż doża, din għandha tittieħed hekk kif il-pazjent jiftakar sakemm ma jkunx għad baqa’ inqas minn 6 sigħat għad-doża li jmiss, f’liema każ il-pazjent ma għandux jieħu d-doża maqbuża. Il- pazjenti ma għandhomx jieħdu 2 dożi fl-istess ħin biex ipattu għad-doża maqbuża.

Aġġustamenti tad-doża

Jista’ jkun meħtieġ li jkun hemm interruzzjoni tad-dożaġġ u/jew it-tnaqqis tad-doża fuq il-bażi tas- sigurtà u t-tollerabilità individwali. F’1722 pazjenti kkurati bi crizotinib jew b’NSCLC pożittiv għall- ALK jew għal ROS1 fl-istudji kliniċi, l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥3%) assoċjati ma’ interruzzjonijiet tad-dożaġġ kienu newtropenija, żieda fit-transaminases, rimettar u dardir. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥3%) assoċjati ma’ tnaqqis tad-doża kienu żieda fit-transmainases u newtropenija. Jekk ikun meħtieġ tnaqqis fid-doża, id-doża ta’ XALKORI għandha titnaqqas għal 200 mg meħuda darbtejn kuljum. Jekk ikun meħtieġ tnaqqis ulterjuri fid-doża, imbagħad id-doża għandha tiġi modifikata għal 250 mg meħuda darba kuljum fuq il-bażi tas-sigurtà u t-tollerabilità individwali. Linji gwida dwar it-tnaqqis tad-doża għal tossiċitajiet ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi huma pprovduti f’Tabella 1 u 2.

Tabella 1.

Modifika fid-doża ta’ XALKORI – tossiċitajiet ematoloġiċia,b

Grad tas-CTCAEc

Trattament b’ XALKORI

Grad 3

 

Waqqaf sakemm isir irkupru għall-Grad ≤2,

 

 

imbagħad kompli bl-istess skeda tad-doża

Grad 4

 

Waqqaf sakemm isir irkupru għall-Grad ≤2,

 

 

imbagħad kompli b’200 mg darbtejn kuljumd

a.Minbarra linfopenija (sakemm ma tkunx assoċjata ma’ avvenimenti kliniċi, e.ż.. infezzjonijiet opportunistiċi).

b.Għall-pazjenti li jiżviluppaw newtropenija u lewkopenija, ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

c.Kriterji tat-Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI)

d.F’każ ta’ rikorrenza, id-dożaġġ għandu jitwaqqaf sakemm ikun hemm irkupru għall-Grad ≤2, imbagħad id-dożaġġ għandu jitkompla b’250 mg darba kuljum. XALKORI għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’każ ta’ rikorrenza ulterjuri fil-Grad 4.

Tabella 2.

Modifika fid-doża ta’ XALKORI – tossiċitajiet mhux ematoloġiċi

Grad tas-CTCAEa

Trattament b’ XALKORI

Alanine aminotransferase (ALT) ta’ Grad 3

Waqqaf sakemm isir irkupru għall-Grad 1 jew

jew 4 jew żieda ta’ aspartate

għall-linja bażi, imbagħad kompli b’250 mg darba

aminotransferase (AST) b’bilirubin totali

kuljum u żid għal 200 mg darbtejn kuljum jekk ikun

ta’ Grad ≤1

 

ittollerat klinikamentb

ALT ta’ Grad 2, 3 jew 4 jew żieda tal-AST

Waqqaf b’mod permanenti

b’żieda simultanjata’ Grad 2, 3 jew 4 fil-

 

bilirubin totali (fin-nuqqas ta’ kolestasi jew

 

emolisi)

 

 

Mard interstizjali tal-pulmun

Waqqaf jekk ikunu ssuspettati ILD/pulmonite, u

 

Grad tas-CTCAEa

 

 

Trattament b’ XALKORI

 

(ILD)/pulmonite ta’ kwalunkwe Grad

 

 

waqqaf b’mod permanenti jekk ikunu ddijanjostikati

 

 

 

 

ILD/pulmonite relatati mat-trattamentc

 

Titwil fil-QTc ta’ Grad 3

 

 

Waqqaf sakemm isir irkupru għall-Grad ≤1,

 

 

 

 

iċċekkja u jekk ikun hemm bżonn ikkoreġi l-

 

 

 

 

elettroliti, imbagħad kompli b’200 mg darbtejn

 

 

 

 

kuljumb

 

Titwil fil-QTc ta’ Grad 4

 

 

Waqqaf b’mod permanenti

 

Bradikardija ta’ Grad 2, 3c, d

 

 

Waqqaf sakemm isir irkupru għall-Grad ≤1 jew

 

Bis-sintomi, tista’ tkun severa u

 

 

sakemm tintlaħaq rata tal-qalb ta’ 60 jew aktar

 

 

 

 

 

 

medikament sinifikanti, indikat intervent

 

 

Evalwa l-prodotti mediċinali konkomitanti li huma

 

mediku

 

 

magħrufa li jikkawżaw bradikardija, kif ukoll il-

 

 

 

 

prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja

 

 

 

 

Jekk il-prodott mediċinali konkomitanti li

 

 

 

 

jikkontribwixxi xi għal dan jiġi identifikat u

 

 

 

 

mwaqqaf, jew jekk id-doża tiġi aġġustata, kompli

 

 

 

 

bid-doża preċedenti wara li jsir irkupru għall-Grad

 

 

 

 

≤1 jew wara li tintlaħaq rata tal-qalb ta’ 60 jew aktar

 

 

 

 

Jekk ma jiġi identifikat l-ebda prodott mediċinali

 

 

 

 

konkomitanti li jikkontribwixxi għal dan, jew jekk

 

 

 

 

il-prodott mediċinali konkomitanti li

 

 

 

 

jikkontribwixxu għal dan ma jiġux imwaqqfa jew

 

 

 

 

id-doża tagħhom ma tiġix immodifikata, kompli

 

 

 

 

b’doża mnaqqsa wara li jsir irkupru għall-Grad ≤1

 

 

 

 

jew wara li tintlaħaq rata tal-qalb ta’ 60 jew aktar

 

 

 

 

 

Waqqaf b’mod permanenti jekk ma jiġi identifikat l-

 

 

 

 

ebda prodott mediċinali konkomitanti li

 

Bradikardija ta’ Grad 4c,d,e

 

 

jikkontribwixxi għal dan

 

Konsegwenzi ta’ periklu għall-ħajja,

 

 

Jekk il-prodott mediċinali konkomitanti li

 

indikat intervent urġenti

 

 

jikkontribwixxi għal dan jiġi identifikat u mwaqqaf,

 

 

 

 

jew jekk id-doża tiġi aġġustata, kompli b’250 mg

 

 

 

 

darba kuljum wara li jsir irkupru għall-Grad ≤1 jew

 

 

 

 

wara li tintlaħaq rata tal-qalb ta’ 60 jew aktar,

 

 

 

 

b’monitoraġġ frekwenti

 

Disturb tal-Għajnejn ta’ Grad 4 (Telf

 

 

Waqqaf matul l-evalwazzjoni ta’ telf qawwi fil-vista

 

Viżwali)

 

 

 

 

a.Kriterji tat-Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi tal-NCI

b.XALKORI għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’każ ta’ rikorrenza ulterjuri ta’ Grad ≥3. Ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

c.Ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

d.Rata tal-qalb ta’ anqas minn 60 taħbita fil-minuta (bpm).

e.Waqqaf b’mod permanenti minħabba rikorrenza.

Indeboliment epatiku

Crizotinib ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-istudji kliniċi li saru eskludew lil pazjenti b’AST jew ALT >2.5 × l-ogħla limitu tan-normal (ULN), jew jekk minħabba malinn ieħor, >5.0×ULN jew b’bilirubin totali ta’ >1.5 × ULN. It-trattament bi crizotinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. Crizotinib ma għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.8).

Indeboliment renali

Ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu għall-pazjenti b’indeboliment renali ħafif (60≤ tneħħija tal-kreatinina [CLcr] <90 mL/min) jew indeboliment tal-kliewi moderat (30≤ CLcr

<60 mL/min), minħabba li l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li ma kien hemm l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fl-esponiment ta’ crizotinib fl-istat fiss f’dawn il-pazjenti. Il- konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma jistgħu jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment renali sever (CLcr <30 mL/min). Id-doża tal-bidu ta’ crizotinib tista’ tkun aġġustata sa 250 mg li tittieħed mill-ħalq darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment renali li m’għandhomx bżonn ta’ dijaliżi tal-peritonew jew emodijaliżi. Id-doża tista’ tiżdied sa 200 mg darbtejn kuljum fuq bażi ta’ sigurtà u tolerabilità individwali wara mill-inqas 4 ġimgħat ta’ trattament (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ crizotinib f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx stabbilita. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ, perferibbilment mal-ilma, u ma għandhomx jitfarrku, jiġu maħlula jew miftuħa. Huma jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt. Il-grejpfrut jew il-meraq tal- grejpfrut għandu jiġi evitat peress li jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ crizotinib fil-plażma; il-fexfiex tar-raba’ (St. John’s wort) għandu jiġi evitat peress li jista’ jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ crizotinib fil- plażma (ara sezzjoni 4.5).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal crizotinib jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Valutazzjoni tal-istatus tal-ALK u ta’ ROS1

Fil-valutazzjoni jew tal-istatus tal-ALK jew ta’ ROS1 ta’ pazjent, huwa importanti li tingħażel metodoloġija validata tajjeb u robusta sabiex ikunu evitati determinazzjonijiet negattivi foloz jew pożittivi foloz.

Epatotossiċità

Kien hemm epatotossiċità indotta mill-mediċina (li jinkludu każijiet b’eżitu fatali) ġew irrapportati f’pazjenti kkurati bi crizotinib fil-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Crizotinib ma għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (inklużi pazjenti b’bilirubina totali ta’ > 3 × ULN irrispettivament mill-ALT/AST) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.8). It-testijiet tal-funzjoni tal-fwied, inklużi l-ALT, AST u l-bilirubin totali għandhom jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul l-ewwel xahrejn tat-trattament, imbagħad darba fix-xahar u kif klinikament indikat, b’ittestjar ripetut aktar frekwenti għal żidiet fil-Gradi 2, 3 jew 4. Għall-pazjenti li jiżviluppaw żidiet fit-transaminase, ara sezzjoni 4.2.

Mard interstizjali tal-pulmun/pulmonite

Jista’ jseħħ mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite severa, ta’ periklu għall-ħajja jew fatali fil- pazjenti ttrattati bi crizotinib. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi pulmonari li jindikaw ILD/pulmonite. It-trattament bi crizotinib għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm suspett ta’ ILD/pulmonite. L-ILD/pulmonite kkawżati mill-mediċini għandhom jiġu kkunsidrati fid-dijanjożi

differenzjali tal-pazjenti li jkollhom kundizzjonijiet jixbħu lill-ILD bħal: pulmonite, pulmonite mir- radjazzjoni, pulmonite minn sensittività eċċessiva, pulmonite interstizjali, fibrożi pulmonari, sindromu ta’ diffikultà respiratorja akuta (ARDS), alveolite, infiltrazzjoni tal-pulmun, pulmonite, edima pulmonari, mard pulmonari ostruttiv kroniku, effużjoni plewrali, aspirazzjoni pulmonari, bronkite, bronkjolite obliterattiva, u bronkiekstasi. Kawżi potenzjali oħra ta’ pulmonite għandhom ikunu esklużi, u crizotinib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti djanjostikati b’ILD/pulmonite relatati mat-trattament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Titwil tal-intervall QT

Ġie osservat titwil tal-QTc fl-istudji kliniċi fuq pazjenti ttrattati bi crizotinib (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2), li jista jwassal għal żieda fir-riskju ta’ takiarritmija ventrikulari (e.ż. Torsade de Pointes) jew mewt f’daqqa. Għandhom jiġu kkunsidrati l-benefiċċji u r-riskji potenzjali ta’ crizotinib qabel ma tinbeda t-terapija f’pazjenti bi bradikardija diġà eżistenti, li jkollhom storja ta’ jew predispożizzjoni għal titwil tal-QTc, li jkunu qed jieħdu mediċini kontra l-arritmiji jew prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QT u f’pazjenti li diġà kellhom mard tal-qalb rilevanti u/jew disturbi fl- eletrolitti. Crizotinib għandu jiġi amministrat b’kawtela f’dawn il-pazjenti u huwa meħtieġ li kjun hemm monitoraġġ perjodiku tal-elettrokardjogrammi (ECG), monitoraġġ tal-elettroliti u tal-funzjoni tal-kliewi. Meta jintuża crizotinib, l-ECG u l-elettroliti (eż. kalċju, manjeżju, potassju) għandhom jinkisbu qrib kemm jista’ jkun qabel l-ewwel doża u huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku bl- ECGs u l-elettroliti, speċjalment fil-bidu tat-trattament f’każ ta’ rimettar, dijarea, deidrazzjoni jew indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi. L-elettroliti għandhom jiġu korretti kif meħtieġ. Jekk il-QTc jiżdied b’60 msec jew aktar mil-linja bażi iżda l-QTc ikun < 500 msec, crizotinib għandu jitwaqqaf u l-pazjent għandu jfittex il-parir ta’ kardjologu. Jekk il-QTc jiżdied b’500 msec jew aktar, il-pazjent għandu jfittex immedjatament il-parir ta’ kardjologu. Għall-pazjenti li jiżviluppaw titwil tal-QTc, ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2.

Bradikardija

Bradikardija mill-kawżalitajiet kollha kienet irrappurtata fl-istudji kliniċi fi 13% tal-pazjenti ttrattati bi crizotinib. Bradikardija bis-sintomi tista’ sseħħ (e.ż., sinkope, sturdament, pressjoni baxxa) fil-pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu crizotinib. L-effett sħiħ ta’ crizotinib fuq it-tnaqqis fir-rata tal-qalb jista’ jkun li ma jiżviluppax qabel diversi ġimgħat wara l-bidu tal-trattament. L-użu ta’ crizotinib flimkien ma’ sustanzi bradikardijaċi oħra (eż. imblokkaturi beta, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju mhux dihydropyridine bħal verapamil u diltiazem, clonidine, digoxin) għandu jiġi evitat, minħabba ż-żieda fir-riskju ta’ bradikardija bis-sintomi. Ir-rata tal-qalb u l-pressjoni tad-demm għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari. M’hemmx bżonn modifika tad-doża f’każijiet ta’ bradikardija mingħajr sintomi. Għall-ġestjoni tal-pazjenti li jiżviluppaw bradikardija bis-sintomi, ara s-sezzjonijiet ‘Modifika tad-Doża’ u ‘Effetti Mhux Mixtieqa’ (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Insuffiċjenza tal-qalb

Fi studji kliniċi bi crizotinib u waqt is-sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq, kienu rrapportati reazzjonijiet avversi severi, ta’ theddida għall-ħajja jew fatali ta’ insuffiċjenza tal-qalb (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti bi jew mingħajr disturbi fil-qalb minn qabel, li qed jirċievu crizotinib, għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb (dispneja, edima, żieda mgħaġġla fil-piż minn żamma ta’ fluwidu). Jekk jiġu osservati dawn is-sintomi għandhom jiġu kkunsidrati bħala xierqa l-interruzzjoni tal-għoti tad-doża, it-tnaqqis fid-doża, jew it-twaqqif.

Newtropenija u lewkopenija

Fl-istudji kliniċi bi crizotinib f’pazjenti b’NSCLC pożittiv jew għall-ALK jew għal ROS1, in- newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 kienet irrappurtata b’mod komuni ħafna (12%). Il-lewkopenija ta’ Grad 3 jew 4 kienet irrappurtata b’mod komuni (3%) (ara sezzjoni 4.8). Anqas minn 0.5% tal-pazjenti esperjenzaw newtropenija bid-deni fi studji kliniċi bi crizotinib. L-għadd sħiħ tad-demm, inkluż l-

għadd differenzjali taċ-ċelloli bojod tad-demm, għandu jiġi mmonitorjat kif klinikament indikat, b’ittestjar ripetut aktar frekwenti jekk ikunu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew 4, jew jekk ikun hemm deni jew infezzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Perforazzjoni gastrointestinali

Fi studji kliniċi bi crizotinib, ġew irrapportati episodji ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali. Kien hemm rapporti ta’ każijiet fatali ta’ perforazzjoni gastrointestinali wara t-tqegħid fis-suq ta’ crizotinib (ara sezzjoni 4.8).

Crizotinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’riskju ta’ perforazzjoni gastrointestinali (eż. storja ta’ divertikulite, metastasi għall-passaġġ gastrointestinali, użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali b’riskju rikonoxxut ta’ perforazzjoni gastrointestinali).

Crizotinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw perforazzjoni gastrointestinali. Il-pazjenti għandhom ikunu nfurmati dwar l-ewwel sinjali ta’ perforazzjoni gastrointestinali u jingħataw parir biex jikkonsultaw minnufih jekk dawn iseħħu.

Effetti renali

Żieda fil-kreatinina tad-demm u tnaqqis fl-eliminazzjoni tal-kreatinina ġew osservati f’pazjenti fi studji kliniċi bi crizotinib. Indeboliment renali u indeboliment renali akut ġew irrapportati f’pazjenti kkurati bi crizotinib fi provi kliniċi u matul wara t-tqegħid fis-suq. Każijiet b’riżultat fatali, każijiet li kienu jeħtieġu emodijaliżi u każijiet ta’ iperkalemija ta’ grad 4 ġew osservati wkoll. Huwa rrakkomandat il-monitoraġġ tal-pazjenti għal funzjoni renali fil-linja bażi u matul it-terapija bi crizotinib, b’attenzjoni partikolari għal dawk li għandhom fatturi ta’ riskju jew li għandhom storja preċedenti ta’ indeboliment renali (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment renali

Jekk pazjenti għandhom indeboliment renali sever li ma jeħtieġx dijaliżi fil-peritonew jew emodijaliżi, id-doża ta’ crizotinib għandha tkun aġġustata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Effetti viżivi

Fi studji kliniċi b’crizotinib f’pazjenti b’NSCLC pożittivi jew għal ALK jew għal ROS1 (N=1,722), ġie rrapportat difett fil-kamp viżwali ta’ Grad 4 b’telf viżwali f’4 pazjenti (0.2%). Atrofija ottika u disturb tan-nerv ottiku ġew irrapportati bħala kawżi potenzjali ta’ telf tal-vista.

F’pazjenti b’bidu ġdid ta’ telf qawwi fil-vista (akutezza viżiva kkorreġuta bl-aħjar mod ta’ inqas minn 6/60 f’waħda mill-għajnejn jew it-tnejn li huma), il-kura bi crizotinib għandha titwaqqaf (ara

sezzjoni 4.2). Għandha ssir evalwazzjoni oftalmoloġika li tikkonsisti mill-akutezza tal-vista kkorreġuta bl-aħjar mod, ritratti tar-retina, kampi viżwali, tomografija tal-koerenza tal-għajnejn (OCT) u evalwazzjonijiet oħra kif xieraq għal bidu ġdid ta’ telf viżwali sever. M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex jiġi kkaratterizzat ir-riskju ta’ tkomplija ta’ crizotinib f’pazjenti b’telf qawwi fil- vista. Id-deċiżjoni jekk jitkompliex crizotinib għandha tikkunsidra l-benefiċċju potenzjali għall- pazjent.

Hija rrakkomandata evalwazzjoni oftalmoloġika jekk id-distub fil-vista jippersisti jew imur għall- agħar fis-severità (ara sezzjoni 4.8).

Interazzjonijiet bejn mediċini

Għandu jiġi evitat l-użu konkomitanti ta’ crizotinib ma’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A4, jew ma’ indutturi qawwijin u moderati ta’ CYP3A4 (are sezzjoni 4.5).

Għandu jiġi evitat l-użu konkomitanti ta’ crizotinib ma’ sustratti ta’ CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi stretti (ara sezzjoni 4.5). Għandu jiġi evitat l-użu ta’ crizotinib flimkien ma’ sustanzi bradikardijaċi

oħra, prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QT u/jew sustanzi kontra l-arritmiji (ara sezzjoni 4.4 Titwil tal-intervall QT, Bradikardija, u sezzjoni 4.5).

Istoloġija mhux tat-tip ta’ adenokarċinoma

Informazzjoni disponibbli fuq pazjenti b’NSCLC pożittiv għal ALK u għal ROS1 b’istoloġija mhux tat-tip ta’ adenokarċinoma hija limitata, li jinkludu karċinoma taċ-ċelloli skwamużi (SCC) (ara sezzjoni 5.1).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Sustanzi li jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma

L-għoti ta’ crizotinib fl-istess ħin ma’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma. L-għoti fl-istess ħin ta’ doża orali waħda ta’ 150 mg crizotinib fil-preżenza ta’ ketokonazole (200 mg darbtejn kuljum), inibitur qawwi ta’ CYP3A, irriżulta f’żidiet fl- espożizzjoni sistemika ta’ crizotinib, bl-erja taħt il-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-kurva tal-ħin mill-ħin żero sal-infinità (AUCinf) ta’ crizotinib u l-valuri tal-ogħla konċentrazzjoni ta’ plażma osservata (Cmax) li kienu bejn wieħed u ieħor 3.2 darbiet u 1.4 darbiet akbar, rispettivament, minn dawk li dehru meta crizotinib ġie amministrat waħdu.

Għalhekk, għandu jiġi evitat l-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A (ċerti inibituri tal- proteażi bħal atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, u, ċerti antifungali azole bħal itraconazole, ketoconazole, u voriconazole, ċerti makrolidi bħal clarithromycin, telithromycin, u troleandomycin). Anki l-grejpfrut jew il-meraq tal-grejpfrut jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma u għandu jiġi evitat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Barra minn hekk, ma ġiex stabbilit l-effett tal-inibituri ta’ CYP3A fuq l-espożizzjoni għal crizotinib f’qagħda stabbli.

Sustanzi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma

L-għoti fl-istess ħin ta’ dożi ripetuti ta’ crizotinib (250 mg darbtejn kuljum) ma’ dożi ripetuti ta’ rifampiċin (600 mg darba kuljum), induttur qawwi ta’ CYP3A4, irriżulta fi tnaqqis ta’ 84% u 79% fl- AUCinf u Cmax ta’ crizotinib f’qagħda stabbli, rispettivament, meta mqabbel ma’ meta crizotinib ingħata waħdu. Għandu jiġi evitat l-użu konkomitanti ta’ indutturi qawwijin ta’ CYP3A, fosthom, iżda mhux limitati għal carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, u l-fexfiex tar-raba’ (St. John’s wort) (ara sezzjoni 4.4).

L-effett ta’ induttur moderat inkluż iżda mhux limitat għal efavirenz jew rifabutin, mhuwiex stabilit b’mod ċar għalhekk, il-kombinazzjoni tagħhom ma’ crizotinib għandu wkoll jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-pH gastriku

Is-solubilità ta’ crizotinib fl-ilma tiddependi fuq il-pH, b’pH baxx (aċiduż) li jirriżulta f’solubilità ogħla. L-għoti ta’ doża waħda ta’ 250 mg ta’ crizotinib wara kura b’esomeprazole 40 mg darba kuljum għal 5 ijiem, irriżulta fi tnaqqis ta’ madwar 10% fl-esponiment totali għal crizotinib (AUCinf) u fl- ebda bidla fl-esponiment massimu (Cmax); il-medda tal-bidla fl-esponiment totali ma kienx klinikament sinifikanti. Għalhekk, aġġustament fid-doża tal-bidu mhuwiex meħtieġ meta crizotinib jingħata flimkien ma’ mediċini li jżidu l-pH gastriku (bħal inibituri tal-pompa tal-protons, imblokkaturi tal-H2, jew antaċidi).

Sustanzi li l-konċentrazzjonijiet fil-plażma tagħhom jistgħu jiġu alterati minn crizotinib

Wara 28 jum ta’ crizotinib b’dożaġġ ta’ 250 mg meħud darbtejn kuljum minn pazjenti bil-kanċer, l- AUC ta’ midazolam orali kienet 3.7 darbiet akbar minn dawk li dehru meta midazolam ġie amministrat waħdu, u dan jissuġġerixxi li crizotinib huwa inibitur moderat ta’ CYP3A. Għalhekk, għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ta’ crizotinib ma’ sustratti ta’ CYP3A li għandhom indiċi terapewtiku strett, fosthom, iżda mhux limitati għal alfentanil, cisapride,

cyclosporine, derivati mill-ergot, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, u tacrolimus (ara sezzjoni 4.4). Monitoraġġ kliniku mill-qrib għandu jsir jekk din il-kombinazzjoni hija meħtieġa.

Studji in vitro indikaw li crizotinib huwa inibitur ta’ CYP2B6. Għalhekk, crizotinib jista’ jkollu l- potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ mediċini mogħtija fl-istess ħin li jiġu metabolizzati minn CYP2B6 (eż, bupropion, efavirenz).

Studji in vitro f’epatoċiti umani indikaw li crizotinib jista’ jinduċi enzimi regolati mir-riċettur pregnane X (PXR) u mir-riċettur androstane kostituttiv (CAR) (eż. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Madankollu, ma kienet osservata l-ebda induzzjoni in vivo meta crizotinib ingħata fl-istess ħin mas-substrat sonda ta’ CYP3A4, midazolam. L-amministrazzjoni ta’ crizotinib għandha ssir b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma metabolizzati prinċipalment minn dawn l-enzimi. Għandu jiġi osservat li tista’ tiġi mnaqqsa l-effettività tal- amministrazzjoni konkomitanti ta’ kontraċettivi orali.

Studji in vitro indikaw li crizotinib huwa inibitur dgħajjef ta’ uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)1A1 u UGT2B7. Għalhekk, crizotinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ mediċini mogħtija fl-istess żmien u li huma ġeneralment metabolizzati minn UGT1A1 (e.ż. raltegravir, irinotecan) jew UGT2B7 (morphine, naloxone).

Fuq il-bażi ta’ studju in vitro, crizotinib jista’ jkun inibitur ta’ P-gp. Għalhekk, l-amministrazzjoni ta’ crizotinib ma’ prodotti mediċinali li huma sustratti ta’ P-gp (eż., digoxin, dabigatran, colchicines, pravastatin) tista’ żżid l-effett terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi tagħhom. Sorveljanza klinika mill- qrib hija rrakkomandata meta crizotinib jiġi amministrat ma’ dawn il-prodotti mediċinali.

Crizotinib hu inibitur ta’ OCT1 and OCT2 in vitro. Għalhekk, crizotinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ mediċini mogħtija fl-istess żmien u li huma sustratti ta’ OCT1 jew OCT2 (e.ż., metformin, procainamide).

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Fi studji kliniċi, ġie osservat intervall QT imtawwal bi crizotinib. Għaldaqstant, l-użu konkomitanti ta’ crizotinib ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l-intervall QT jew prodotti mediċinali li kapaċi jinduċu Torsades de pointes (eż., klassi IA [quinidine, disopyramide] jew klassi III [eż.,amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide], methadone, cisapride, moxifloxacine, antipsikotiċi, etc.) għandu jiġi kkunsidrat bir-reqqa. Għandu jsir monitoraġġ tal-intervall QT f’każ ta’ kombinazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Ġiet irrappurtata bradikardija matul l-istudji kliniċi; għalhekk, uża crizotinib b’attenzjoni minħabba r- riskju ta’ bradikardija eċċessiva meta użat flimkien ma’ aġenti bradikardijaċi oħrajn (eż., imblokkaturi mhux dihydropyridine tal-kanali tal-kalċju bħal verapamil u diltiazem, imblokkaturi beta, clonidine, guanfacine, digoxin, mefloquine, anticholinesterases, pilocarpine) (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw il-parir li jevitaw milli jinqabdu tqal meta jkunu qed jirċievu XALKORI.

Għandhom jintużaw metodi ta’ kontraċezzjoni adegwati matul it-terapija, għal mill-anqas 90 jum wara li titlesta t-terapija (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

XALKORI jista’ jikkawża ħsara lill-fetu meta jiġi amministrat lil mara tqila. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ crizotinib f’nisa tqal. Dan il-prodott mediċinali ma għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament minħabba l-kundizzjoni klinika tal- mara. Nisa tqal, jew pazjenti li jinqabdu tqal waqt li jirċievu crizotinib, jew pazjenti rġiel trattati li huma imsieħba ta’ nisa tqal, għandhom jiġu mgħarrfa dwar il-periklu potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk crizotinib u l-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-ħsara potenzjali għat-trabi, l-ommijiet għandhom jingħataw il-parir li jevitaw it-treddigħ meta jkunu qegħdin jirċievu XALKORI (ara sezzjoni 5.3).

Fertilità

Fuq il-bażi ta’ sejbiet mhux kliniċi dwar is-sigurtà, il-fertilità tar-raġel u tal-mara tista’ titqiegħed f’riskju mit-trattament b’XALKORI (ara sezzjoni 5.3). Kemm l-irġiel kif ukoll in-nisa għandhom jiksbu parir dwar il-preservazzjoni tal-fertilità qabel it-trattament.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Għandha ssir attenzjoni meta persuna ssuq jew tħaddem magni peress li l-pazjenti jistgħu jesperjenzaw bradikardija bis-sintomi (eż. sinkope, sturdament, pressjoni baxxa), disturbi fil-vista, jew għeja meta jkunu qegħdin jieħdu XALKORI (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Id-dejta deskritta hawn taħt tirrifletti l-espożizzjoni għal XALKORI f’1669 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li ħadu sehem f’żewġ studji ta’ Fażi 3 (Studji 1007 u 1014) magħmula b’għażla każwali u f’żewġ studji single-arm (Studji 1001 u 1005), u fi 53 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 li pparteċipaw fi Studju 1001 ta’ fergħa waħda, għal total ta’ 1,722 pazjent (ara sezzjoni 5.1). Dawn il-pazjenti rċivew doża orali tal-bidu ta’ 250 mg meħuda darbtejn kuljum b’mod kontinwu. Fi Studju 1014, it-tul medjan tal-kura tal-istudju kien ta’ 47 ġimgħa għall-pazjenti fil-fergħa ta’ crizotinib (N=171); it-tul medjan ta-kura kien ta’ 23 ġimgħa għall-pazjenti li qalbu mill-fergħa tal- kimoterapija biex jirċievu kura bi crizotinib (N=109). Fi Studju 1007, it-tul medjan tal-kura tal-istudju kien ta’ 48 ġimgħa għall-pazjenti fil-fergħa ta’ crizotinib (N=172). Għal pazjenti b’NSCLC pożittiv għal ALK fi Studji 1001 (N=154) u 1005 (N=1063), it-tul medjan tal-kura kien ta’ 57 u 45 ġimgħa, rispettivament. Għal pazjenti b’NSCLC pożittivi għal ROS1 fi Studju 1001 (N=53), it-tul medjan tal- kura kien ta’ 101 ġimgħa.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji f’1,722 pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew għal ROS1, kienu epatotossiċità, ILD/pulmonite, newtropenija, u titwil tal-intervall QT (ara sezzjoni 4.4). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (≥25%) f’pazjenti b’NSCLC pożittiv jew għall-ALK jew għal ROS1 kienu disturb fil-vista, dardir, dijarea, rimettar, edima, stitikezza, żieda fit-transaminases, għeja, nuqqas ta’ aptit, sturdament u newropatija.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Tabella 3 tippreżenta r-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’1,722 pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 li rċevew crizotinib f’żewġ studji (1007 u 1014) ta’ Fażi 3 u 2 studji kliniċi b’fergħa waħda (1001 u 1005) (ara sezzjoni 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥3%, frekwenza mill-kawżalitajiet kollha) assoċjati ma’ interruzzjonijiet tad-dożaġġ kienu newtropenija (11%), żieda fit-transaminases (7%), rimettar (5%), u dardir (4%). L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti (≥3%, frekwenza mill-kawżalitajiet kollha) assoċjati ma’ tnaqqis tad-doża kienu żieda fit-transaminases (4%) u newtropenija (3%). Avvenimenti avversi mill-kawżalitajiet kollha relatati mal-waqfien permanenti tat-trattament seħħew fi 302 pazjenti (18%) li minnhom, l-iktar frekwenti (≥1%) kienu l-mard interstizjali tal-pulmun (1%) u ż-żieda fit- transaminases (1%).

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 3 huma ppreżentati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-kategoriji tal-frekwenza huma definiti bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa<1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Fi ħdan kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, b’dawk l-iżjed serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 3. Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi studji kliniċi (N=1,722) fejn pazjenti ngħataw crizotinib

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

≥1/10

≥1/100 sa <1/10

≥1/1,000 sa

 

 

 

<1/100

Disturbi tad-demm u

Newtropenijaa (22%)

 

 

tas-sistema limfatika

Anemijab (15%)

 

 

 

Lewkopenijac (15%)

 

 

Disturbi fil-

Tnaqqis fl-aptit (30%)

Ipofosfatemija (6%)

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Newropatijad (25%)

 

 

nervuża

Disgewżja (21%)

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Disturb fil-vistae

 

 

 

(63%)

 

 

Disturbi fil-qalb

Sturdamentf (26%)

Insuffiċjenza tal-

 

 

Bradikardijag (13%)

qalbh(1%)

 

 

 

Titwil tal-QT fuq l-

 

 

 

elettrokardjogramma

 

 

 

(4%)

 

 

 

Sinkope (3%)

 

Disturbi respiratorji,

 

Mard interstizjali tal-

 

toraċiċi u medjastinali

 

pulmuni (3%)

 

Disturbi gastro-

Rimettar (51%)

Esofaġitek (2%)

Perforazzjoni

intestinali

Dijarea (54%)

Dispepsja (8%)

gastrointestinalil

 

Dardir (57%)

 

(<1%)

 

Stitikezza (43%)

 

 

 

Uġigħ addominalij

 

 

 

(21%)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Żieda fit-

Żieda fl-alkaline

Insuffiċjenza tal-

marrara

transaminasesm (32%)

phosphatase fid-demm

fwied (<1%)

 

 

(7%)

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Raxx (13%)

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

Ċesta fil-kliewin (3%)

Indeboliment

sistema urinarja

 

Żieda fil-kreatinina fid-

renali akut (<1%)

 

 

demmo (8%)

Indeboliment

 

 

 

renali (<1%)

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-organi

≥1/10

≥1/100 sa <1/10

≥1/1,000 sa

 

 

 

<1/100

Disturbi ġenerali u

Edimap (47%)

 

 

kondizzjonijiet ta’

Għeja (30%)

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Tnaqqis fit-testosterone

 

 

 

fid-demmq (2%)

 

Termini tal-avvenimenti li jirrappreżentaw l-istess kunċett mediku jew kundizzjoni ġew raggruppati flimkien u rrapportati bħala reazzjoni avversa waħdanija fit-Tabella 3. It-termini attwalment irrapportati fl-istudju 1 sad- data ta’ għeluq tad-dejta u li jikkontribwixxu għar-reazzjoni avversa relevanti huma indikati fil-parenteżi, kif elenkati taħt.

a.Newtropenija (Newtropenija bid-deni, Newtropenija, Tnaqqis fl-għadd tan-newtrofili).

b.Anemija (Anemija, Tnaqqis fl-emoglobina, Anemija ipokromika).

c.Lewkopenija (Lewkopenija, Tnaqqis fl-għadd ta’ ċelloli bojod tad-demm).

d.Newropatija (Sensazzjoni ta’ ħruq, Disestesija, Formikazzjoni, Disturb fil-mixja, Iperestesija, Ipoestesija, Ipotonija, Disfunzjoni tal-moviment, Atrofija tal-muskoli, Dgħufija fil-muskoli, Nevralġija, Nevrite, Newropatija periferali, Newrotossiċità, Parasteżija, Newropatija periferali tal-moviment, Newropatija periferali sensorja u tal-moviment, Newropatija periferali sensorja, Paralisi tan-nervaturi peroneali, Polinewropatija, Disturb sensorju, Sensazzjoni ta’ ħruq fil-ġilda).

e.Disturb fil-vista (Diplopja, Tara qishom dijademi madwar l-oġġetti, Fotofobija, Fotopsija, Vista mċajpra, Tnaqqis fl-akutezza viżwali, Dija viżwali, Indeboliment tal-vista, Preservazzjoni viżwali, Floaters vitrużi).

f.Sturdament (Disturb fil-bilanċ, Sturdament li jiddependi mill-qagħda, Presinkope).

g.Bradikardija (Bradikardija, Nuqqas fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, Bradikardija tas-sinus).

h.Insuffiċjenza tal-qalb (Insuffiċjenza tal-qalb, Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, Tnaqqis fil-frazzjoni ta’ tneħħija, Insuffiċjenza ventrikulari tax-xellug, Edima pulmonari). Fl-istudji kliniċi kollha (n=1,722), 19-il pazjent (1.1%) ikkurati b’crizotinib kellhom insuffiċjenza tal-qalb ta’ kwalunkwe grad, 8 pazjenti (0.5%) kellhom Grad 3 jew 4, u 3 pazjenti (0.2%) kellhom eżitu fatali.

i.Mard interstizjali tal-pulmun (Sindromu ta’ diffikultà respiratorja akuta, Alveolite, Mard interstizjali tal- pulmun, Pulmonite).

j.Uġigħ addominali (Skonfort addominali, Uġigħ addominali, Uġigħ addominali fil-parti t’isfel, Uġigħ addominali fil-parti ta’ fuq, Sensittività addominali).

k.Esofaġite (Esofaġite, Ulċera esofagali).

l.Perforazzjoni gastrointestinali (Perforazzjoni gastrointestinali, Perforazzjoni intestinali, Perforazzjoni tal-musrana l-kbira).

m.Żieda fit-transaminases (Żieda fl-alanine aminotransferase, Żieda fl-Aspartate aminotransferase, Żieda fil- gamma-glutamyltransferase, Żieda fl-enzimi epatiċi, Funzjoni tal-fwied anormali, Test tal-funzjoni tal-fwied b’riżultat anormali, Żieda fit-transaminases).

n.Ċesta renali (Axxess renali, Ċesta fil-kliewi, Emorraġija taċ-ċesti renali, Infezzjoni taċ-ċesti renali).

o.Żieda fil-kreatinina fid-demm (żieda fil-kreatinina fid-demm, tnaqqis fl-eliminazzjoni renali tal-kreatinina).

p.Edima (Edima fil-wiċċ, Edima ġeneralizzata, Nefħa lokali, Edima lokalizzata, Edima, Edima periferali, Edima periorbitali).

q.Tnaqqis fit-testosterone fid-demm (Tnaqqis fit-testosterone fid-demm, Ipogonadiżmu, Ipogonadiżmu Sekondarju).

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Epatotossiċità

Kien hemm epatotossiċità indotta mill-mediċina b’eżitu fatali f’0.1% minn 1,722 pazjent ikkurati bi crizotinib fil-provi kliniċi. Żidiet fl-ALT u/jew AST ta’ >3 × ULN u flimkien ma’ żidiet fil-bilirubin totali >2 × ULN mingħajr żidiet sinifikanti ta’ alkaline phosphatase għolja (≤2 × ULN) ġew osservati f’inqas minn 1% tal-pazjenti kkurati bi crizotinib.

Żidiet fl-livelli aktar għoljin tal-ALT jew AST ta’ Grad 3 jew 4 ġew osservati f’187 (11%) u 95 (6%) tal-pazjenti rispettivament li kienu qegħdin jirċievu crizotinib. Sbatax-il (1%) pazjent kienu jeħtieġu waqfien permanenti mill-kura assoċjata ma’ livell għoli ta’ transaminases, li jissuġġerixxi li dawn l- avvenimenti setgħu ġeneralment jiġu mmanniġġjati minn modifiki fid-dożaġġ kif definit f’Tabella 2 (ara sezzjoni 4.2). Fi Studju 1014, ta’ Fażi 3 b’għażla każwali, żidiet ta’ Grad 3 jew 4 fl-ALT jew AST, ġew osservati fi 15% u 8% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu crizotinib, kontra 2% u 1% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu kimoterapija. Fi Studju 1007, ta’ Fażi 3 b’għażla każwali, kienu osservati

żidiet għal elevazzjonijiet tal-ALT jew AST ta’ Grad 3 jew 4 f’18% u 9% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu crizotinib, u 5% u <1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu kimoterapija.

Ġeneralment, iż-żidiet fit-transaminase seħħew fi żmien l-ewwel xahrejn tat-trattament. Fi studji bi crizotinib f’pazjenti b’NSCLC jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 iż-żmien medjan sal- bidu taż-żieda fit-transaminases ta’ Grad 1 jew 2, kien ta’ 23 ġurnata. Iż-żmien medjan sal-bidu taż- żieda fit-transaminases ta’ Grad 3 jew 4 kien ta’ 43 ġurnata.

Iż-żidiet fit-transaminase ta’ Grad 3 u 4 kienu ġeneralment riversibbli wara li waqfet tingħata d-doża. Fi studji bi crizotinib f’pazjenti b’NSCLC jew pożittiv għall-ALK jew għal ROS1 (N=1,722), tnaqqis fid-doża assoċjat maż-żidiet fit-transaminases seħħ f’76 (4%) pazjent. Sbatax-il (1%) pazjent kellhom bżonn waqfien permanenti mit-trattament.

Crizotinib ma għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3 u 4.4). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għall-epatotossiċità u ġestiti kif rakkomandat f’sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Effetti gastrointestinali

Dardir (57%), dijarea (54%), rimettar (51%), u stitikezza (43%) kienu l-aktar avvenimenti gastrointestinali mill-kawżalitajiet kollha rrappurtati b’mod komuni. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l- avvenimenti kienu ħfief sa moderati fis-severità. Iż-żmien medjan sa meta jibda d-dardir u r-rimettar kien ta’ jumejn sa 3 ijiem u dawn l-avvenimenti naqsu fil-frekwenza tagħhom wara 3 ġimgħat ta’ kura. Il-kura ta’ appoġġ għandha tinkludi l-użu ta’ prodotti mediċinali antiemetiċi. Iż-żminijiet medji għall- bidu tad-dijarea u l-istitikezza kienu 13 u 17-il jum, rispettivament. Il-kura ta’ appoġġ għad-dijarea u l- istitikezza għandha tinkludi l-użu ta’ prodotti mediċinali standard kontra d-dijarea u lassattivi, rispettivament.

Fi studji kliniċi bi crizotinib, ġew irrapportati episodji ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali. Kien hemm rapporti ta’ każijiet fatali ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali wara t-tqegħid fis-suq ta’ crizotinib (ara sezzjoni 4.4).

Titwil tal-intervall QT

Fi studji bi crizotinib f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1, QTcF (QT korrett bil-metodu Fridericia) ta’ ≥500 msec ġie osservat f’34 (2.1%) minn 1,619-il pazjent b’mill-anqas valutazzjoni tal-ECG waħda ta’ wara l-linja bażi u kienet osservata żieda massima fil- QTcF ta’ ≥60 msec mil-linja bażi f’79 (5.0%) minn 1,585 pazjent b’linja bażi u mill-anqas valutazzjoni tal-ECG waħda ta’ wara l-linja bażi. Ġie rrappurtat titwil tal-QT fuq l- Elettrokardjogramma ta’ Grad 3 jew 4 minn kull kawżalità f’27 (1.6%) minn 1,722 pazjent (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.5 u 5.2).

F’sottostudju single-arm dwar ECG (ara sezzjoni 5.2) bl-użu ta’ kejl manwali blinded tal-ECG 11 (21%)-il pazjent kellhom żieda mil-Linja Bażi fil-valur tal-QTcF ta’ ≥30 sa <60 msec u pazjent wieħed (2%) kellu żieda mil-Linja Bażi fil-valur tal-QTcF ta’ ≥60 msec. L-ebda pazjent ma kellu massimu fil-QTcF ta’ ≥480 msec. L-analiżi tat-tendenza ċentrali indikat li l-akbar bidla medja mil- linja bażi fil-QTcF kienet ta’ 12.3 msec (95% CI 5.1-19.5 msec, medja tal-least squares [LS] minn Analiżi ta’ Varjanza [ANOVA]) u seħħet 6 sigħat wara d-doża fl-Ewwel Jum tat-Tieni Ċiklu. Il-limiti kollha ta’ fuq tad-90% CL għall-bidla medja tal-LS mil-Linja Bażi tal-QTcF fil-punti kollha ta’ żmien ta’ Jum 1 ta’ Ċiklu 2 kienu ta’ <20 msec.

Titwil tal-QT jista’ jirriżulta f’arritmiji u huwa fattur ta’ riskju ta’ mewt f’daqqa. Titwil tal-QT jista’ jkun muri klinikament bħala bradikardija, sturdament, u sinkope. Disturbi fl-eletrolitti, deidratazzjoni u bradikardija jista’ jżid aktar ir-riskju tat-titwil ta’ QTc u għalhekk, monitoraġġ perjodiku tal-ECG u tal-livelli ta’ tal-eletrolitti huwa rrakomandat f’pazjenti li għandhom tossiċità tal-GI (ara sezzjoni 4.4).

Bradikardija

Fi studji bi crizotinib f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew għal ROS1, bradikardija li ġejja mit-trattament, f’kull kawżalità, kienet esperjenzata f’219 (13%) minn 1,772

pazjent kkurati bi crizotinib. Il-biċċa l-kbira tal-avvenimenti kienu ħfief fis-severità. Total ta’ 259 (16%) minn 1,666 pazjent b’mill-anqas valutazzjoni tas-sinjali vitali waħda ta’ wara l-linja bażi kellhom rata ta’ polz ta’ <50 bpm.

L-użu ta’ prodotti mediċinali konkomitanti assoċjati ma’ bradikardija għandu jiġi evalwat b’attenzjoni. Il-pazjenti li jiżviluppaw bradikardija bis-sintomi għandhom jiġu ġestiti kif irrakkomandat fis- sezzjonijiet ‘Modifika tad-Doża’ u “Twissijiet u Prekawzjonijiet’ (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

Mard interstizjali tal-pulmun/pulmonite

Jista’ jseħħ mard interstizjali tal-pulmun (ILD)/pulmonite severa, ta’ periklu għall-ħajja, u/jew fatali fil-pazjenti ttratti bi crizotinib. Fi studji f’pazjenti b’NSCLC jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 (N=1,722), 50 (3%) pazjent ittratti bi crizotinib kellhom ILD ta’ kwalunkwe grad tal-kawżi kollha, inkluż 18-il pazjent (1%) bi Grad 3 jew 4, u 8 (<1%) pazjenti b’każijiet fatali. Skond stima tal- kumitat indipendenti tal-evalwazzjoni (IRC) ta’ pazjenti b’NSCLC pożittiv għall-ALK (N=1,699), 20 (1.2%) pazjent kellhom ILD/pulmonite, inklużi 10 (<1%) pazjenti b’każijiet fatali. Dawn il-każijiet ġeneralment seħħew fi żmien 3 xhur wara l-bidu tat-trattament. Il-pazjenti li jkollhom sintomi pulmonari li jindikaw ILD/pulmonite għandhom jiġu mmonitorjati. Għandhom jiġu esklużi kawżi potenzjali oħra ta’ ILD/pulmonite (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Effetti viżivi

Fi studji kliniċi b’crizotinib f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew għal ROS1 (N=1,722), ġie rrapportat difett fil-kamp viżiv ta’ Grad 4 b’telf tal-vista f’4 pazjenti (0.2%). Ġew irrapportati atrofija ottika u disturb tan-nerv ottiku bħala kawżi potenzjali ta’ telf tal-vista (ara sezzjoni 4.4).

Ġie esperjenzat disturb fil-vista, f’kull kawżalità, f’kull grad, l-aktar komuni indeboliment tal-vista, fotopsija, vista mċajpra, u floaters vitrużi minn 1,084 (63%) minn 1,722 pazjent ikkurati b’crizotinib. Mill-1,084 pazjent li esperjenzaw disturb viżiv, 95% kellhom avvenimenti li kienu ħfief fis-severità. Seba’ (0.4%) pazjenti kellhom waqfien temporanju tal-kura u 2 (0.1%) tal-pazjenti kellhom tnaqqis fid-doża assoċjata ma’ disturb fil-vista. Ma kien hemm l-ebda waqfien permanenti assoċjat ma’ disturb fil-vista għal kwalunkwe mill-1,722 pazjent ikkurati bi crizotinib.

Fuq il-bażi tal-Kwestjonarju ta’ Valutazzjoni tas-Sintomi Viżwali (VSAQ-ALK), il-pazjenti ttrattati bi crizotinib fl-Istudju 1007 u Studju 1014 rrappurtaw inċidenza akbar ta’ disturbi fil-vista meta mqabbla mal-pazjenti ttratti bil-kimoterapija. Id-disturbi fil-vista ġeneralment bdew fi żmien l-ewwel ġimgħa tal-għoti tal-mediċina. Il-maġġoranza tal-pazjenti li ħadu crizotinib fl-Istudji 1007 u 1014 ta’ Fażi 3 magħmulin b’għażla każwali (> 50%) irrappurtaw disturbi fil-vista; li seħħew bi frekwenza ta’ 4 sa 7 ijiem kull ġimgħa, damu sa minuta, u ma kellhom l-ebda impatt jew kellhom impatt ħafif biss (punteġġi ta’ 0 sa 3 minn punteġġ massimu ta’ 10) fuq l-attivitajiet ta’ kuljum kif miġbura mill- kwestjonarju VSAQ-ALK.

Sottostudju oftalmoloġiku bl-użu ta’ evalwazzjonijiet oftalmiċi speċifiċi f’punti ta’ żmien speċifiċi twettaq fuq 54 pazjent b’NSCLC li rċivew crizotinib 250 mg darbtejn kuljum. Tmienja u tletin (70.4%) mill-54 pazjent kellhom avveniment avvers ikkawżat mill-kura, mill-kawżalitajiet kollha, ta’ Disturbi fl-Għajnejn tas-Sistema tal-Klassifika tal-Organi, li minnhom, 30 pazjent kellhom eżamijiet oftalmoloġiċi. Mit-30 pazjent, anormalità oftalmika ta’ kwalunkwe tip ġiet irrappurtata f’14-il pazjent (36.8%) u l-ebda sejba oftalmoloġika ma ġiet osservata f’16-il pazjent (42.1%). L-iktar sejbiet komuni kienu jikkonċernaw bijomikroskopija slit lamp (21.1%), fundoskopija (15.8%) u akutezza viżwali (13.2%). Anormalitajiet oftalmiċi li kienu jeżistu minn qabel u kundizzjonijiet mediċi fl-istess ħin li setgħu kienu kontributorji għas-sejbiet okulari, ġew osservati f’ħafna pazjenti, u l-ebda relazzjoni kawżali konklussiva għal crizotinib ma setgħet tiġi stabbilita. Ma kien hemm l-ebda sejbiet relatati mal-għadd ta’ ċelluli milwiema u evalwazzjoni ta’ aggravament milwiem tal-kompartiment anterjuri. L-ebda disturbi viżwali assoċjati ma’ crizotinib ma dehru li kienu relatati ma’ tibdil fl-aħjar akutezza viżwali kkoreġuta, il-vitriju, ir-retina, jew in-nerv ottiku.

F’pazjenti b’bidu ġdid ta’ telf viżwali ta’ Grad 4, il-kura bi crizotinib għandha titwaqqaf u għandha titwettaq evalwazzjoni oftalmoloġika.Hija rrakkomandata evalwazzjoni oftalmoloġika jekk id-disturb fil-vista jippersisti jew imur għall-agħar (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Effetti fuq is-sistema nervuża

Newropatija ta’ kull kawżalità, kif definita f’Tabella 3, kienet esperjenzata minn 435 (25%) minn 1,722 pazjent ikkurati bi crizotinib. Disgewżja kienet irrappurtata wkoll b’mod komuni ħafna f’dawn l-istudji, u primarjament kienet ta’ Grad 1 bħala severità.

Ċesta renali

Ċesti renali kumplessi f’ kull kawżalità, kienu esperjenzati minn 52 (3%) minn 1,722 pazjent ikkurati bi crizotinib. F’xi pazjenti kienet osservata invażjoni lokali biċ-ċesti lil hinn mill-kliewi. Għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ perjodiku permezz ta’ immaġni u analiżi tal-awrina f’pazjenti li jiżviluppaw ċesti renali.

Newtropenija u lewkopenija

Fi studji f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 (N=1,722), newtropenija ta’ Grad 3 jew 4 kienet osservata f’212-il pazjent (12%) tal-pazjenti ttrattati bi crizotinib. Iż-żmien medjan sal-bidu ta’ newtropenija ta’ kwalunkwe grad kien ta’ 89 jum. In-newtropenija kienet assoċjata ma’ tnaqqis fid-doża jew waqfien permanenti tal-kura għal 3% u <1% tal-pazjenti, rispettivament. Anqas minn 0.5% tal-pazjenti esperjenzaw newtropenija bid-deni fi studji kliniċi bi crizotinib.

Fi studji f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1 (N=1,722), lewkopenija ta’ Grad 3 jew Grad 4 kienet osservata fi 48 (3%) tal-pazjenti ttrattati bi crizotinib. Iż- żmien medjan sal-bidu ta’ lewkopenija ta’ kwalunkwe grad kien ta’ 85 jum.

Il-lewkopenija kienet assoċjata ma’ tnaqqis fid-doża għal <0.5% tal-pazjenti, u l-ebda pazjenti ma waqqfu b’mod permanenti l-kura bi crizotinib assoċjat ma’ lewkopenija.

Fi studji kliniċi ta’ crizotinib f’pazjenti b’NSCLC avvanzat jew pożittiv għall-ALK jew pożittiv għal ROS1, kienu osservati bidliet għal tnaqqis ta’ Grad 3 jew 4 fil-lewkoċiti u n-newtrofili bi frekwenzi ta’ 4% u 13%, rispettivament.

L-għadd sħiħ taċ-ċelloli tad-demm inkluż l-għadd ta’ ċelloli bojod differenzjali għandhom jiġu mmonitorjati kif inhu klinikament indikat, b’ittestjar ripetut aktar ta’ spiss jekk jiġu osservati anormalitajiet ta’ Grad 3 jew 4, jew jekk ikun hemm deni jew infezzjoni. Għall-pazjenti li jiżviluppaw anormalitajiet ematoloġiċi fil-laboratorju, ara sezzjoni 4.2.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

It-trattament għal doża eċċessiva b’XALKORI jikkonsisti f’miżuri ta’ appoġġ ġenerali. Ma hemmx antidotu għal XALKORI.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibitur tal-protein-tyrosine kinase; Kodiċi ATC: L01XE16.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Crizotinib huwa inibitur selettiv b’molekoli żgħar tar-riċettur tyrosine kinase (RTK) tal-ALK u l- varjanti onkoġeniċi tiegħu (jiġifieri, avvenimenti ta’ fużjoni tal-ALK u mutazzjonijiet magħżula tal- ALK). Crizotinib huwa wkoll inibitur tal-RTK Riċettur tal-Fattur ta’ Tkabbir tal-Epatoċiti (HGFR, c- Met), ROS1 (c-ros) u Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. Crizotinib wera inibizzjoni dipendenti fuq il-konċentrazzjoni tal-attività kinase tal-ALK, ROS1, u c-Met f’testijiet bijokimiċi u fosforilazzjoni inibita u fenotipi modulati dipendenti fuq il-kinase f’testijiet ibbażati fuq iċ-ċelloli. Crizotinib wera attività inibitorja qawwija u selettiva tat-tkabbir u induċa apoptosi f’linji ta’ ċelloli tat- tumuri li wrew avvenimenti ta’ fużjoni ta’ ALK (inklużi ekinodermi mikrotubuli-assoċjat mal-proteini simili 4 [EML4]-ALK u nucleophosmin [NPM]-ALK) u avvenimenti ta’ fużjoni ta’ ROS1, jew li wrew amplifikazzjoni tal-lokus tal-ġeni ta’ ALK jew MET. Crizotinib wera effikaċja kontra t-tumuri, inkluża attività ċitoriduttiva markata kontra t-tumuri, fi ġrieden li ġarrbu xenografts ta’ tumuri li esprimew proteini ta’ fużjoni ta’ ALK. L-effikaċja ta’ crizotinib kontra t-tumuri kienet dipendenti fuq id-doża u korrelatata mal-inibizzjoni farmakodinamika tal-fosforilazzjoni ta’ proteini ta’ fużjoni ta’ ALK (inklużi EML4-ALK u NPM-ALK) f’tumuri in vivo. Crizotinib wera wkoll attività konsiderevoli kontra t-tumuri fi studji ta’ xenograft fil-ġrieden, fejn it-tumuri kienu ġġenerati bl-użu ta’ bordta’ linji ta’ ċelluli NIH-3T3 maħduma sabiex jesprimu fużjonijiet ewlenin ta’ ROS1 identifikati f’tumuri tal- bniedem. L-effikaċja kontra t-tumuri ta’ crizotinib kienet dipendenti fuq id-doża u wriet korrelazzjoni mal-inibizzjoni ta’ fosforilizzazzjoni ta’ ROS1 in vivo.

Studji kliniċi

Pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li ma kinux ikkurati qabel – Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ crizotinib għall-kura ta’ pazjenti b’NSCLC metastatiku pożittiv għall-ALK, li ma kinux irċevew kura sistemika qabel għal mard avvanzat, intwerew fi Studju 1014, b’tikketta mikxufa magħmul b’għażla każwali.

Il-popolazzjoni sħiħa tal-analiżi kienet tinkludi 343 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, kif identifikati minn Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) qabel l-għażla każwali: 172 pazjent intgħażlu b’mod każwali għal crizotinib u 171 pazjent intgħażlu b’mod każwali għal kimoterapija (pemetrexed + carboplatin jew cisplatin; sa 6 ċikli ta’ kura). Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda tal-popolazzjoni globali tal-istudju kienu 62% nisa, età medjana ta’ 53 sena, stat ta’ prestazzjoni ta’ Grupp tal-Onkoloġija Kooperattiva tal-Lvant (ECOG) fil-linja bażi ta’ 0 jew 1 (95%), 51% Bojod u 46% Asjatiċi, 4% persuni li bħalissa jpejpu, 32% persuni li kienu jpejpu qabel u 64% li qatt ma pejpu. Il-karatteristiċi tal-marda tal-popolazzjoni globali tal-istudju kienu mard metastatiku fi 98% tal- pazjenti, 92% tat-tumuri tal-pazjenti ġew ikklassifikati bħala istoloġija adenokarċinoma, u 27% tal- pazjenti kellhom metastasijiet fil-moħħ.

Il-pazjenti setgħu jkomplu l-kura bi crizotinib wara ż-żmien tal-progressjoni tal-marda definit minn Kriterji ta’ Evalwazzjoni tar-Reazzjoni f’Tumuri Solidi (RECIST) fid-diskrezzjoni tal-investigatur jekk il-pazjent kien għadu jkollu benefiċċju kliniku. Ħamsa u sittin minn 89 (73%) pazjent ikkurati bi crizotinib u 11 minn 132 (8.3%) tal-pazjenti kkurati bil-kimoterapija, komplew il-kura għal mill-inqas 3 ġimgħat wara progressjoni oġġettiva tal-marda. Pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal kimoterapija, setgħu jaqilbu biex jirċievu crizotinib hekk kif kien hemm progressjoni tal-marda kif definit minn RECIST, ikkonfermat minn reviżjoni radjoloġika indipendenti (independent radiology review (IRR)). Mija u għoxrin (70%) pazjent fil-parti tal-istudju dwar il-kimoterapija rċevew kura sussegwenti bi crizotinib.

Crizotinib tawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza bla progressjoni (PFS), l-għan primarju tal-istudju, meta mqabbel ma’ kimoterapija kif evalwat minn IRR. Il-benefiċċju ta’ PFS ta’ crizotinib kien konsistenti fis-sottogruppi kollha tal-karatteristiċi tal-pazjenti fil-linja bażi, bħall-età, is-sess tal- persuna, ir-razza, klassi ta’ tipjip, żmien minn meta tkun saret id-dijanjosi, l-istat ta’ prestazzjoni ECOG, u l-preżenza ta’ metastasijiet fil-moħħ. Dejta dwar l-effikaċja minn Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali, qed jintwerew f’Tabella 4, u l-kurvi ta’ Kaplan-Meier għal PFS u sopravivenza globali (overall survival (OS)) qed jintwerew f’Figura 1 u 2, rispettivament. Dejta dwar sopravivenza globali (OS) ma kinitx lesta fil-ħin tal-analiżi dwar PFS.

Tabella 4. Riżultati dwar l-effikaċja minn Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal-analiżi) f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, li ma rċevewx kura qabel

Parametru ta’ Rispons

Crizotinib

 

Kimoterapija

 

N=172

 

N=171

Sopravivenza bla Progressjoni (Ibbażata fuq IRR)

 

 

 

Numru bl-avveniment, n (%)

100 (58%)

 

137 (80%)

PFS medjan f’xhur (95% CI)

10.9 (8.3, 13.9)

 

7.0a (6.8, 8.2)

HR (95% CI)b

0.45 (0.35, 0.60)

valur pc

 

<0.0001

Sopravivenza Globalid

 

 

 

Numru ta’ mwiet, n (%)

44 (26%)

 

46 (27%)

OS medjan f’xhur (95% CI)

NR

 

NR

HR (95% CI)b

0.82 (0.54, 1.26)

valur pc

 

0.1804

Probabbiltà ta’ Sopravivenza wara 12-il Xahar,d %

83.5 (76.7, 88.5)

 

78.6 (71.3, 84.2)

(95% CI)

 

 

 

Probabbiltà ta’ Sopravivenza wara 18-il Xahar,d %

68.6 (59.5, 76.1)

 

67.3 (58.1, 74.9)

(95% CI)

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv (Ibbażat fuq IRR)

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv % (95% CI)

74% (67, 81)

 

45%e (37, 53)

valur pf

 

<0.0001

Tul tar-Rispons

 

 

 

Xhurg (95% CI)

11.3 (8.1, 13.8)

 

5.3 (4.1, 5.8)

Taqsiriet: CI=intervall ta’ kunfidenza; HR=proporzjon ta’ periklu; IRR=reviżjoni radjoloġika indipendenti; N/n=numru ta’ pazjenti; NR=mhux milħuq; PFS=sopravivenza bla progressjoni; OS=sopravivenza globali.

a.Żminijiet medjani ta’ PFS kienu ta’ 6.9 xhur (95% CI: 6.6, 8.3) għal pemetrexed/cisplatin (HR=0.49; valur p <0.0001 għal crizotinib meta mqabbel ma’ pemetrexed/cisplatin) u 7.0 xhur (95% CI: 5.9, 8.3) għal pemetrexed/carboplatin (HR=0.45; valur p <0.0001 għal crizotinib meta mqabbel ma’ pemetrexed/carboplatin).

b.Ibbażat fuq l-analiżi stratifikata tal-perikli proporzjonali ta’ Cox.

c.Ibbażat fuq il-log-rank test stratifikat (1-sided).

d.Analiżi OS ma ġietx aġġustata għall-effetti potenzjalment li jfixlu lil dak li jkun tal-crossover.

e.ORRs kienu 47% (95% CI: 37, 58) għal pemetrexed/cisplatin (valur p <0.0001 meta mqabbel ma’ crizotinib) u 44% (95% CI: 32, 55) għal pemetrexed/carboplatin (valur p <0.0001 meta mqabbel ma’ crizotinib)

c. Ibbażat fuq it-test stratifikat ta’ Cochran-Mantel-Haenszel (2-sided). g. Stima bl-użu tal-metodu Kaplan-Meier.

Figura 1. Kurvi ta’ Kaplan-Meier għal sopravivenza bla progressjoni (ibbażata fuq IRR) skont il-fergħa tal-kura, fi Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal-analiżi), f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, li ma rċevewx kura qabel

Figura 2. Kurvi ta’ Kaplan-Meier skont il-fergħa ta’ trattament, fi Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal-analiżi), f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, li ma rċevewx kura qabel

Għal pazjenti mingħajr metastasijiet tal-moħħ fil-linja bażi li ma rċevewx kura qabel, il-medjan ta’ żmien għal progressjoni (IC-TTP) intrakranjali kien ta’ 15.7 xhur fil-fergħa ta’ crizotinib (N=39) u 12.5 xhur fil-fergħa tal-kimoterapija (N=40) (HR=0.45 [95% CI: 0.19, 1.07]; 1-sided valur p=0.0315). Għal pazjenti mingħajr metastasijiet tal-moħħ fil-linja bażi, il-medjan ta’ IC-TTP ma ntlaħaqx la fil- fergħa ta’ crizotinib (N=132) u lanqas fil-fergħa tal-kimoterapija (N=131) (HR=0.69 [95% CI: 0.33, 1.45]; 1-sided valur p=0.1617).

Sintomi rrapportati mill-pazjenti u QOL globali nġabru bl-użu tal-EORTC QLQ-C30 u l-modulu tal- kanċer tal-pulmun (EORTC QLQ-LC13). Total ta’ 166 pazjent fil-fergħa ta’ crizotinib u 163 pazjenti fil-fergħa tal-kimoterapija, kienu lestew il-kwestjonarji EORTC QLQ-C30 u LC13 fil-linja bażi u mill-inqas viżta waħda wara l-linja bażi. Titjib akbar b’mod sinifikanti fil-QOL globali ġie osservat fil-fergħa ta’ crizotinib, meta mqabbel mal-fergħa tal-kimoterapija (differenza globali fil-bidla mill- punteġġi fil-linja bażi ta’ 13.8; valur p <0.0001).

Żmien għal Aggravament (Time to Deterioration (TTD)) ġie speċifikat minn qabel bħala l-ewwel okkorrenza ta’ żieda ta’ ≥10 punti fil-punteġġi mil-linja bażi fis-sintomi ta’ wġigħ fis-sider, sogħla, jew qtugħ ta’ nifs kif evalwat minn EORTC QLQ-LC13.

Crizotinib irriżulta f’benefiċċji tas-sintomi billi tawwal b’mod sinifikanti t-TTD meta mqabbel mal- kimoterapija (medjan ta’ 2.1 xhur kontra 0.5 xhur; HR=0.59; 95% CI: 0.45, 0.77; Hochberg-log-rank 2-sided valur p aġġustat=0.0005).

Pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li rċevew kura qabel – Studju 1007, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ crizotinib għall-kura ta’ pazjenti b’NSCLC metastatiku pożittiv għall-ALK, li kienu rċevew kura sistemika qabel għal mard avvanzat, intwerew fi Studju 1007, b’tikketta mikxufa magħmul b’għażla każwali.

Il-popolazzjoni sħiħa tal-analiżi kienet tinkludi 347 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, kif identifikati minn FISH qabel l-għażla każwali: Mija u tlieta u sebgħin (173) pazjent intgħażlu b’mod każwali għal crizotinib, u 174 pazjent intgħażlu b’mod każwali għal kimoterapija (jew pemetrexed jew docetaxel). Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda tal-popolazzjoni globali tal-istudju kienu 56% nisa, età medjana ta’ 50 sena, stat ta’ prestazzjoni ECOG fil-linja bażi ta’ 0 (39%) jew 1 (52%), 52% Bojod u 45% Asjatiċi, 4% persuni li bħalissa jpejpu, 33% persuni li kienu jpejpu qabel u 63% li qatt ma pejpu,. 93% metastatiċi, u 93% tat-tumuri tal-pazjenti ġew ikklassifikati bħala istoloġija adenokarċinoma.

Il-pazjenti setgħu jkomplu l-kura kif assenjat wara ż-żmien tal-progressjoni tal-marda definita minn RECIST fid-diskrezzjoni tal-investigatur jekk il-pazjent kien ipperċepit li kien qed ikollu benefiċċju kliniku. Tmienja u ħamsin minn 84 (69%) pazjent ikkurati bi crizotinib u 17 minn 119-il pazjent (14%) ittratti bil-kimoterapija komplew it-trattament għal mill-anqas 3 ġimgħat wara progressjoni oġġettiva tal-marda. Il-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal kimoterapija setgħu jaqilbu biex jirċievu crizotinib hekk kif kien hemm progressjoni tal-marda kif definit minn RECIST, ikkonfermat minn IRR.

Crizotinib tawwal b’mod sinifikanti l-PFS, l-għan primarju tal-istudju, meta mqabbel mal-kimoterapija kif valutat permezz tal-IRR. Il-benefiċċju ta’ crizotinib f’termini ta’ PFS kien konsistenti fis- sottogruppi tal-karatteristiċi tal-pazjent fil-linja bażi bħalma huma l-età, is-sess, ir-razza, il-kategorija tat-tipjip, iż-żmien mid-dijanjożi, l-istatus tal-prestazzjoni tal-ECOG, il-preżenza ta’ metastesi fil- moħħ u terapija preċedenti b’TKI tal-EGFR.

Id-dejta dwar l-effikaċja mill-Istudju 1007 hija miġbura fil-qosor f’Tabella 5, u l-kurvi ta’ Kaplan- Meier għall-PFS u OS huma murija f’Figuri 3 u 4 rispettivament.

Tabella 5. Riżultati tal-effikaċja mill-Istudju 1007 ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal-analiżi) f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li rċevew kura qabel*

Parametru tar-Rispons

Crizotinib

 

Kimoterapija

 

N=173

 

N=174

Sopravivenza Bla Progressjoni tal-Marda

 

 

 

(Ibbażata fuq l-IRR)

 

 

 

Numru bl-avveniment, n (%)

100 (58%)

 

127 (73%)

Tip ta’ avveniment, n (%)

 

 

 

Mard Progressiv

84 (49%)

 

119 (68%)

Mewt mingħajr progressjoni oġġettiva

16 (9%)

 

8 (5%)

PFS medjana f’xhur (95% CI)

7.7 (6.0, 8.8)

 

3.0a (2.6, 4.3)

HR (95% CI)b

0.49 (0.37, 0.64)

valur-pc

 

<0.0001

Sopravivenza Globalid

 

 

 

Numru ta’ mwiet, n (%)

116 (67%)

 

126 (72%)

OS medjana f’xhur (95% CI)

21.7 (18.9, 30.5)

 

21.9 (16.8, 26.0)

HR (95% CI)b

0.85 (0.66, 1.10)

valur-p c

 

0.1145

Probabbiltà ta’ Sopravivenza għal 6 xhur,e % (95%

86.6 (80.5, 90.9)

 

83.8 (77.4, 88.5)

CI)

 

 

 

Probabbiltà ta’ Sopravivenza għal sena,e % (95%

70.4 (62.9, 76.7)

 

66.7 (59.1, 73.2)

CI)

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv (Ibbażat fuq l-IRR)

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv % (95% CI)

65% (58, 72)

 

20%f (14, 26)

valur-pg

 

<0.0001

Dewmien tar-Rispons

 

 

 

Medjane, Xhur (95% CI)

7.4 (6.1, 9.7)

 

5.6 (3.4, 8.3)

Taqsiriet: CI = intervall ta’ kunfidenza; HR = proporzjon ta’ periklu, IRR=reviżjoni radjoloġika indipendenti; N/n=numru ta’ pazjenti; PFS=sopravivenza bla progressjoni; OS=sopravivenza globali.

*PFS, ir-Rata ta’ Rispons Oġġettiv u d-Dewmien tar-Rispons huma bbażati fuq id-data tal-għeluq għad-dejta tat-30 ta’ Marzu 2012; L-OS hija bbażata fuq id-data tal-għeluq għad-dejta tal-31 ta’ Awwissu 2015.

a.Iż-żminijet tal-PFS medjana kienu 4.2 xhur (95% CI: 2.8, 5.7) għal pemetrexed (HR=0.59; valur p=0.0004 għal crizotinib meta mqabbel ma’ pemetrexed) u 2.6 xhur (95% CI: 1.6, 4.0) għal docetaxel (HR=0.30; valur p <0.0001 għal crizotinib meta mqabbel ma’ docetaxel).

b.Ibbażat fuq l-analiżi stratifikata tal-perikli proporzjonali Cox.

c.Ibbażat fuq it-test stratifikat tal-log-rank (1-sided).

d.Aġġornata abbażi ta’ analiżi tal-OS finali. Analiżi tal-OS finali ma ġietx aġġustata għall-effetti potenzjalment li jfixklu lil dak li jkun tal-crossover (154 [89%] pazjent rċevew kura sussegwenti bi crizotinib).

e.Stmat bil-metodu ta’ Kaplan-Meier.

f.L-ORRs kienu ta’ 29% (95% CI: 21, 39) għal pemetrexed (valur p <0.0001 meta mqabbel ma’ crizotinib) u 7% (95% CI: 2 16) għal docetaxel (valur p <0.0001 meta mqabbel ma’ crizotinib).

g.Ibbażat fuq it-test stratifikat ta’ Cochran-Mantel-Haenszel (2-sided).

Figura 3.

Figura 4.

Probabbiltà ta' Sopravivenza (%)

Numru f'Riskju

XALKORI

Kimoterapija

Kurvi ta’ Kaplan-Meier għas-sopravivenza bla progressjoni tal-marda (ibbażata fuq l-IRR) skont it-trattament li ngħata fl-Istudju 1007 ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal-analiżi) f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li rċevew kura qabel

Kurvi ta’ Kaplan-Meier għas-sopravivenza globali skont it-trattament li ngħata fl-Istudju 1007 ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali (popolazzjoni sħiħa tal- analiżi) f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK li rċevew kura qabel

XALKORI(N=173)

Medjan 21.7 xhur

Kimoterapija(N=174)

Medjan21.9xhur

Proporzjonta'Periklu 95%CI(0.66, 1.10) p=0.1145

Żmien(Xhur)

Tnejn u ħamsin (52) pazjent kkurati bi crizotinib u 57 pazjent ikkurati bil-kimoterapija b’metastasijiet fil-moħħ mingħajr sintomi, li rċevew jew ma rċevewx kura qabel, ġew irreġistrati fi Studju 1007, ta’ Fażi 3, li fih l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali. Ir-Rata ta’ Kontroll ta’ Mard Intrakranjali

(Intracranial Disease Control Rate (IC-DCR)) wara 12-il ġimgħa kienet ta’ 65% u 46% għall-pazjenti kkurati bi crizotinib u bil-kimoterapija, rispettivament.

Sintomi rrapportati mill-pazjenti u QOL globali nġabru bl-użu tal-EORTC QLQ-C30 u l-modulu tal- kanċer tal-pulmun (EORTC QLQ-LC13) fil-linja bażi (Jum 1 Ċiklu 1) u Jum 1 ta’ kull ċiklu sussegwenti ta’ kura. Total ta’ 162 pazjent mill-pazjenti li rċivew crizotinib u 151 pazjent mill-pazjent li rċivew il-kimoterapija kienu lestew il-kwestjonarji QLQ-C30 u LC-13 tal-EORTC fil-linja bażi u mill-anqas viżta waħda wara l-linja bażi.

Crizotinib wassal għal benefiċċju fis-sintomi billi tawwal b’mod sinifikanti ż-żmien sad-deterjorament (żmien medjan ta’ 4.5 xhur kontra 1.4 xhur) f’pazjenti li rrapportaw sintomi ta’ wġigħ fis-sider, dispneja, jew sogħla , meta mqabbel mal-kimoterapija (HR 0.50; 95% CI: 0.37, 0.66; Log-rank 2-sided aġġustat ta’ Hochberg valur p < 0.0001).

Crizotinib wera titjib sinifikament akbar mil-linja bażi meta mqabbel mal-kimoterapija fl-alopeċja (Ċikli 2 sa 15; valur p <0.05), is-sogħla (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.0001), dispneja (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.0001), emoptisi (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.05), l-uġigħ fid-dirgħajn jew l-ispallejn (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.0001), l-uġigħ fis-sider (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.0001), u l-uġigħ f’partijiet oħra (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.05). Crizotinib wassal għal deterjorament sinifikament aktar baxx mil-linja bażi fin- newropatija periferali (Ċikli 6 sa 20; valur p <0.05), id-disfaġja (Ċikli 5 sa 11; valur p <0.05) u l-uġigħ fil-ħalq (Ċiklu 2 sa 20; valur p <0.05) meta mqabbel mal-kimoterapija.

Crizotinib wassal għal benefiċċji globali fil-kwalità ġenerali tal-ħajja b’titjib sinifikament akbar mil- linja bażi li kien osservat fil-pazjenti li rċivew crizotinib meta mqabbel mal-pazjenti li rċivew il- kimoterapija (Ċikli 2 sa 20; valur p <0.05).

Studji bi trattament wieħed f’NSCLC avvanżat pożittiv għall-ALK

L-użu tas-sustanza unika crizotinib ft-trattament ta’ NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK ġie investigat f’2 studji multinazzjonali, bi trattament wieħed (Studji 1001 u 1005). Mill-pazjenti rreġistrati f’dawn l-istudji, il-pazjenti deskritti hawn taħt kienu rċevew terapija sistemika preċedenti għal mard avvanzat lokalment jew metastatiku. Il-punt tat-tmiem primarju tal-effikaċja fiż-żewġ studji kienet ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) skont RECIST.

Total ta’ 149 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK, li jinkludu 125 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK ittrattati minn qabel ġew irreġistrati fl-Istudju 1001 fiż-żmien ta’ meta ttieħdet l-aħħar dejta għall-analiżi ta’ PFS u ORR. Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda kienu 50% nisa, età medjana ta’ 51 sena, status tal-prestazzjoni tal-ECOG fil-linja bażi ta’ 0 (32%) jew 1 (55%), 61% Bojod u 30% Asjatiċi, anqas minn 1% kienu persuni jpejpu f’dak il-mument, 27% persuni li kienu jpejpu fl-imgħoddi, 72% persuni li qatt ma pejpu, 94% metastatika u 98% kienu kklassifikati bħala istoloġija ta’ adenokarċinoma. Id-dewmien medju tat-trattament kien ta’ 42 ġimgħa.

Total ta’ 934 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK ingħataw trattament bi crizotinib fl- Istudju 1005 fiż-żmien ta’ meta ttieħdet l-aħħar dejta għall-analiżi ta’ PFS u ORR. Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda kienu 57% nisa, età medjana ta’ 53 sena, status tal-prestazzjoni tal-ECOG fil- linja bażi ta’ 0/1 (82%) jew 2/3 (18%), 52% Bojod u 44% Asjatiċi, 4% kienu persuni jpejpu f’dak il- mument, 30% persuni li kienu jpejpu fl-imgħoddi,66% persuni li qatt ma pejpu, 92% metastatika u 94% tal-kanċers kienu kklassifikati bħala istoloġija ta’ adenokarċinoma. It-tul medjan tat-trattament għal dawn il-pazjenti kien ta’ 23 ġimgħa. Il-pazjenti setgħu jkomplu t-trattament lil hinn miż-żmien tal-progressjoni tal-marda kif definita mir-RECIST fid-diskrezzjoni tal-investigatur. Sebgħa u sebgħin mill-106 pazjenti (73%) komplew it-trattament bi crizotinib għal mill-anqas 3 ġimgħat wara l- progressjoni oġġettiva tal-marda.

Id-dejta dwar l-effikaċja mill-Istudji 1001 u 1005 huma pprovduti fit-Tabella 6.

Tabella 6. Riżultati tal-effikaċja tal-NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK mill-Istudji 1001 u 1005

Parametru tal-Effikaċja

Studju 1001

Studju 1005

 

 

N=125a

N=765a

Rata ta’ Rispons Oġġettivb [% (95% CI)]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Żmien sar-Rispons tat-Tumur [medja

7.9

(2.1, 39.6)

6.1 (3, 49)

(medda)] ġimgħat

 

 

 

Dewmien tar-Risponsc [medja (95% CI)]

48.1

(35.7, 64.1)

47.3 (36, 54)

ġimgħat

 

 

 

Sopravivenza Bla Progressjonic [medja (95%

9.2

(7.3, 12.7)

7.8 (6.9, 9.5)d

CI)] xhur

 

 

 

 

 

N=154e

N=905e

Numru ta’ mwiet, n (%)

83 (54%)

504 (56%)

Sopravivenza Globalic [medjan (95% CI)]

28.9

(21.1, 40.1)

21.5 (19.3, 23.6)

xhur

 

 

 

Taqsiriet: CI=intervall ta’ kunfidenza; N/n=numru ta’ pazjenti;

a.Skont id-dati tal-għeluq għad-dejta: 1 ta’ Ġunju 2011 (Studju 1001) u 15 ta’ Frar 2012 (Studju 1005).

b.Tliet pazjenti ma setgħux jiġu evalwati għal rispons fi Studju 1001, u 42 pazjenti ma setgħux jiġu evalwati għal rispons fi Studju 1005

c.Inħarġet stima billi ntuża l-metodu Kaplan-Meier.

d.Id-dejta dwar il-PFS u l-OS mill-Istudju 1005 kienet tinkludi 807 pazjenti fil-popolazzjoni tal- analiżi dwar is-sigurtà li kienu identifikati bit-test ta’ FISH (data tal-għeluq għad-dejta: 15 ta’ Frar 2012).

e.Skont id-data tal-għeluq għad-dejta: 30 ta’ Novembru 2013.

NSCLC Avvanzat Pożittiv għal ROS1

L-użu tas-sustanza unika crizotinib fit-trattament ta’ NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 ġie investigat fi Studju 1001 multiċentriku, multinazzjonali, ta’ fergħa waħda. Total ta’ 53 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 ġew irreġistrati f’dawn l-istudji fiż-żmien tal-għeluq tad-dejta, inkluż 46 pazjent b’NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 ikkurati minn qabel u numru limitat ta’ pazjenti (N=7) li ma kellhomx trattament sistemiku minn qabel. Il-punt tat-tmiem primarju tal- effikaċja fiż-żewġ studji kien ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR) skont RECIST. Punti tat-tmiem sekondarji inkludew TTR, DR, PFS, u OS. Il-pazjenti rċevew crizotinib 250 mg mill-ħalq darbtejn kuljum.

Il-karatteristiċi demografiċi kienu 57% nisa, età medjana ta’ 55 sena, l-stat tal-prestazzjoni tal-ECOG fil-linja bażi ta’ 0 jew 1 (98%) jew 2 (2%), 57% Bojod u 40% Asjatiċi, 25% persuni li kienu jpejpu fl- imgħoddi, u 75% persuni li qatt ma pejpu. Il-karatteristiċi tal-marda kienu 91% metastatika, 96% kienu kklassifikati bħala istoloġija ta’ adenokarċinoma, u 13% mingħajr terapija sistemika minn qabel għal mard metastatiku.

Fi Studju 1001, il-pazjenti kienu jeħtieġu li jkollhom NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 qabel ma daħlu fil-prova klinika. Għall-biċċa l-kbira tal-pazjenti, NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 kien identifikat minn FISH. It-tul taż-żmien medjan tal-kura kien ta’ 101 ġimgħa. Kien hemm 5 risponsi kompleti u 32 risponsi parzjali għal ORR ta’ 70% (95% CI: 56%, 82%). Id-DR medjan ma ntlaħaqx (95% CI: 15.2 xhur, NR). Wieħed u ħamsin fil-mija ta’ risponsi tat-tumur oġġettivi ntlaħqu waqt l- ewwel 8 ġimgħat ta’ kura. Il-PFS medjan fiż-żmien tal-għeluq tad-dejta kien ta’ 19.3 xhur (95% CI: 14.8, NR). Id-dejta ta’ sopravivenza globali ma kinitx matura fiż-żmien tal-għeluq tad-dejta.

Id-dejta dwar l-effikaċja minn pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 mill-Istudju 1001 hija pprovduta f’Tabella 7.

Tabella 7. Riżultati tal-effikaċja tal-NSCLC avvanzat pożittiv għal ROS1 minn Studju 1001

Parametru tal-Effikaċja

Studju 1001

 

N=53a

Rata ta’ Rispons Oġġettiv [% (95% CI)]

(56, 82)

Żmien sar-Rispons tat-Tumur [medja

(4, 32)

(medda)] ġimgħat

 

 

Dewmien tar-Risponsb [medja (95% CI)]

NR (15.2, NR)

ġimgħat

 

 

Sopravivenza Bla Progressjonib [medja (95%

19.3 (14.8, NR)

CI)] xhur

 

 

Taqsiriet: CI=intervall ta’ fiduċja; N/n=numru ta’ pazjenti; NR=ma ntlaħaqx

a.Skont id-data tal-għeluq għad-dejta: 30 ta’ Novembru, 2014.

b.Inħarġet stima billi ntuża l-metodu Kaplan-Meier.

Istoloġija mhux tat-tip ta’ adenokarċinoma

Wieħed u għoxrin pazjent li ma rċevewx kura qabel u 12-il pazjent b’NSCLC avvanzat ta’ istoloġija mhux tat-tip ta’ adenokarċinoma pożittiv għall-ALK ittrattati qabel ġew irreġistrati fl-Istudji 1014 u 1007, rispettivament ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali. Is-sottogruppi f’dawn l-istudji kienu żgħar wisq biex jinkisbu konklużjonijiet affidabbli. Ta’ min jinnota, li l-ebda pazjenti b’istoloġija SCC ma ntgħażlu b’mod każwali fil-fergħa ta’ crizotinib fi Studju 1007, u l-ebda pazjenti b’SCC ma ġew irreġistrati fi Studju 1014 minħabba li kors ta’ kura bbażat fuq pemetrexed kien qed jintuża bħala komparatur.

Informazzjoni hija disponibbli biss minn 45 pazjent b’NSCLC (li jinkludu 22 pazjent b’SCC) mhux tat-tip ta’ adenokarċinoma ttrattati qabel b’rispons evalwabbli fi Studju 1005. Rispons parzjali kien osservat f’20 minn 45 pazjent b’NSCLC mhux adenokarċinoma għal ORR ta’ 44% u 9 minn 22 pazjent b’SCC b’NSCLC għal ORR ta’ 41%, li t-tnejn kienu anqas mill-ORRs irrapurtati fi Studju 1005 (54%) għall-pazjenti kollha.

Kura mill-ġdid bi crizotinib

L-ebda dejta dwar is-sigurtà u l-effikaċja mhi disponibbli dwar il-kura mill-ġdid bi crizotinib ta’ pazjenti li jkunu rċevew crizotinib f’korsijiet ta’ terapija qabel.

Anzjani

Mill-171 pazjent b’NSCLC pożittiv għall-ALK ikkurati bi crizotinib, fi Studju 1014, ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali, 22 (13%) kellhom 65 sena jew aktar, u mill-109 pazjenti pożittivi għall- ALK kkurati bi crizotinib, li qalbu mill-fergħa tal-kimoterapija, 26 (24%) kellhom 65 sena jew aktar. Mill-172 pazjent pożittiv għall-ALK ittrattati bi crizotinib fl-Istudju 1007 ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali, 27 (16%) kellhom 65 sena jew aktar. Mill-154 u 1,063 pazjent b’NSCLC pożittiv għall-ALK fi studji ta’ fergħa waħda 1001 u 1005, 22 (14%) u 173 (16%) kellhom 65 sena jew aktar, rispettivament. F’pazjenti b’NSCLC pożittiv għall-ALK, il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi kienet ġeneralment simili għal pazjenti li kellhom 65 sena u pazjenti li kellhom 65 sena bl-eċċezzjoni ta’ edima u stitikezza, li ġew irrapportati bi frekwenza akbar (differenza ta’ ≥15%) fi Studju 1014, fost pazjenti kkurati bi crizotinib li kellhom 65 sena. L-ebda pazjent minn dawk li rċivew crizotinib fl- Istudji 1007 u 1014 u Studju 1005 b’fergħa waħda ta’ Fażi 3 magħmul b’għażla każwali ma kellu ≥85 sena. Kien hemm pazjent pożittiv għall-ALK wieħed li kellu >85 sena minn 154 pazjent, fi Studju 1001 li kellu parti waħda (ara wkoll sezzjoni 4.2 u 5.2). Mit-53 pazjent pożittiv għal NSCLC fi Studju 1001 ta’ fergħa waħda, 15 (28%) kellhom 65 sena jew aktar. Ma kienx hemm pazjenti pożittivi għal ROS1 li kellhom >85 sena fi Studju 1001.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’XALKORI f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’NSCLC. Il-karċinoma tal-pulmun hija inkluża fil-lista ta’ kundizzjonijiet irrinunzjati għall-iżvilupp pedjatriku peress li din il-kundizzjoni normalment ma sseħħx fil-popolazzjoni pedjatrika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda b’mod orali fi stat ta’ sawm, crizotinib jiġi assorbit f’ħin medju ta’ 4 sa 6 sigħat sabiex jikseb il-konċentrazzjonijiet massimi. B’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, inkisbet qagħda stabbli fi żmien 15-il jum. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ crizotinib ġiet determinata għal 43% wara l-amministrazzjoni ta’ doża orali waħda ta’ 250 mg.

Ikla b’ħafna xaħam naqqset l-AUCinf u s-Cmax ta’ crizotinib bi kważi 14% meta ngħatat doża waħda ta’ 250 mg lil voluntiera b’saħħithom. Crizotinib jista’ jiġi amministrat mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Il-volum ġeometriku medju tad-distribuzzjoni (Vss) ta’ crizotinib kien ta’ 1772 L wara l-għoti fil-vini ta’ doża ta’ 50 mg, li jindika distribuzzjoni estensiva fit-tessuti mill-plażma.

It-twaħħil in vitro ta’ crizotinib mal-proteini tal-plażma tal-bniedem huwa ta’ 91% u huwa indipendenti mill-konċentrazzjoni tal-prodott mediċinali. L-istudji in vitro jissuġġerixxu li crizotinib huwa sustratt għal P-glycoprotein (P-gp).

Bijotrasformazzjoni

L-istudji in vitro wrew li CYP3A4/5 kienu l-enzimi prinċipali involuti fit-tneħħija metabolika ta’ crizotinib. Il-mogħdijiet metaboliċi primarji fil-bnedmin kienu l-ossidazzjoni tal-piperidine ring għal crizotinib lactam u O-dealkilazzjoni, bil-konjugazzjoni sussegwenti tal-Fażi 2 ta’ metaboliti O- dealkilati.

Studji in vitro fil-mikrożomi tal-fwied tal-bniedem wrew li crizotinib huwa inibitur ta’ CYP2B6 u CYP3A li jiddependi fuq iż-żmien (ara sezzjoni 4.5). L-istudji in vitro indikaw li mhuwiex probabbli li jseħħu interazzjonijiet kliniċi bejn li-mediċini minħabba l-inibizzjoni medjata minn crizotinib tal- metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali li huma sustratti għal CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 jew CYP2D6.

Studji in vitro wrew li crizotinib huwa inibitur dgħajjef ta’ UGT1A1 u UGT2B7 (ara sezzjoni 4.5). Għaldaqstant, studji in vitro indikaw li interazzjonijiet kliniċi bejn mediċina u oħra x’aktarx li mhumiex se jseħħu b’riżultat ta’ inibizzjoni medjata minn crizotinib tal-metaboliżmu ta’ mediċini li huma sustratti għal UGT1A4, UGT1A6 jew UGT1A9.

Studji in vitro f’epatoċiti tal-bniedem indikaw li mhuwiex probabbli li jseħħu interazzjonijiet kliniċi bejn il-mediċini minħabba l-induzzjoni, medjata minn crizotinib, tal-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali li huma sustratti għal CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara dożi waħdanin ta’ crizotinib, il-half life terminali apparenti ta’ crizotinib fil-plażma kienet ta’ 42 siegħa fil-pazjenti.

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ 250 mg crizotinib radiolabeled lil suġġetti b’saħħithom, 63% u 22% tad-doża amministrata ġiet irkuprata fl-ippurgar u l-awrina, rispettivament. Crizotinib mhux mibdul irrappreżenta bejn wieħed u ieħor 53% u 2.3% tad-doża amministrata fl-ippurgar u l- awrina, rispettivament.

Għoti fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li huma sustratti ta’ trasportaturi

Crizotinib huwa inibitur tal-P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Għalhekk, crizotinib jista’ jkollu l- potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin, li huma sustratti tal-P-gp (ara sezzjoni 4.5).

Crizotinib hu inibitur ta’ OCT1 u OCT2 in vitro. Għalhekk, crizotinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ mediċini mogħtija fl-istess żmien u li huma substrati ta’ OCT1 jew OCT2 (ara sezzjoni 4.5).

In vitro, crizotinib ma inibixxiex il-proteini ta’ trasport tat-teħid epatiku tal-bniedem tal-anjoni organiċi tat-trasport tal-polypeptide (OATP)1B1 jew OATP1B3 jew il-proteini tat-trasport tat-teħid tal-kliewi tat-trasportatur anjoniku organiku (OAT)1 jew OAT3 f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Għalhekk, mhuwiex probabbli li jseħħu interazzjonijiet kliniċi bejn il-mediċini minħabba l- inibizzjoni medjata minn crizotinib tat-teħid epatiku jew renali ta’ prodotti mediċinali li huma sustratti għal dawn it-trasportaturi.

Effett fuq proteini oħrajn tat-trasport

In vitro, crizotinib mhuwiex inibitur ta’ BSEP f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Farmakokinetiċi fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Insuffiċjenza epatika

Minħabba li crizotinib jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied, indeboliment tal-fwied x’aktarx li se jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ crizotinib fil-plażma. Madankollu, crizotinib ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku. L-istudji kliniċi li twettqu eskludew lil pazjenti b’ALT jew AST >2.5 x ULN jew, jekk minħabba malinn ieħor, >5.0 x ULN jew b’bilirubin totali ta’ >1.5 x ULN (ara sezzjoni 4.2). L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-użu tad-dejta minn dawn l-istudji tindika li l-bilirubina totali jew il-livelli tal-AST fil-linja bażi, ma kellhom l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ crizotinib.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b’indeboliment ħafif (60≤ CLcr <90 mL/min) u moderat (30≤ CLcr <60 mL/min) tal-kliewi ġew irreġistrati fi Studji 1001 u 1005 li kien fihom parti waħda biss. L-effett tal-funzjoni tal-kliewi kif imkejjel mis-CLcr fil-linja bażi fuq il-konċentrazzjonijiet minimi osservati ta’ crizotinib fl-istat fiss

(Ctrough, ss) ġie evalwat. Fi Studju 1001, il-medja ġeometrika aġġustata tas-Ctrough, ss fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment ħafif (N=35) u moderat (N=8) tal-kliewi kienet ta’ 5.1% u 11% ogħla, rispettivament,

minn dik f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Fi Studju 1005, il-medja ġeometrika aġġustata tas-

Ctrough, ss ta’ crizotinib fi gruppi b’indeboliment ħafif (N=191) u moderat (N=65) tal-kliewi kienet ta’ 9.1% u 15% ogħla, rispettivament, minn dik f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Flimkien ma’

dan, l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-użu ta’ dejta minn Studji 1001, 1005 u 1007 indikat li CLcr ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ crizotinib. Minħabba d-daqs żgħir taż-żidiet fl-esponiment ta’ crizotinib (5%-15%), l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi.

Wara doża waħda ta’ 250 mg f’suġġetti b’indeboliment renali sever (CLcr <30 mL/min) li m’għandhomx bżonn ta’ dijaliżi fil-peritonew jew emodijaliżi, l-AUC u Cmax ta’ crizotinib żdiedu b’79% u 24%, rispettivament, meta mqabbla ma’ dawk b’funzjoni normali tal-kliewi. Aġġustament tad-doża ta’ crizotinib huwa rrakkomandat meta crizotinib jiġi amminstrat lill-pazjenti b’indeboliment renali sever li m’għandhomx bżonn ta’ dijaliżi fil-peritonew jew emodijaliżi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Età

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn Studji 1001, 1005, u 1007, l-età m’għandha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ crizotinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Piż tal-ġisem u sess

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji 1001, 1005 u 1007, ma kien hemm l-ebda effett klinikament sinifikanti tal-piż tal-ġisem jew tas-sess tal-persuna fuq il- farmakokinetika ta’ crizotinib.

Etniċità

Fuq il-bażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tad-dejta mill-Istudji 1001, 1005 u 1007, l- AUC (95% CI) fissa mbassra kienet 23%-37% ogħla f’pazjenti Asjatiċi (N=523) milli f’pazjenti mhux Asjatiċi (N=691).

Fi studji f’pazjenti b’NSCLC avvanzat pożittiv għall-ALK (N=1669), ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrappurtati b’differenza assoluta ta’ ≥10% f’pazjenti Asjatiċi (N=753) milli f’pazjenti mhux Asjatiċi (N=916): livelli għoljin ta’ transaminases, tnaqqis fl-aptit, newtropenija, u lewkopenija. L- ebda reazzjonijiet avversi tal-mediċina ma ġew irrappurtati b’differenza assoluta ta’ ≥15%.

Anzjani

Dejta limitata hija disponibbli f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1). Ibbażat fuq l- analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta fi studji 1001, 1005 u 1007, l-età m’għandha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ crizotinib.

Elettrofiżjoloġija tal-qalb

Il-potenzjal li jitwal l-intervall QT b’crizotinib ġie vvalutat fil-pazjenti b’NSCLC jew pożittiv għall- ALK jew pożittiv għal ROS1 li rċivew crizotinib 250 mg darbtejn kuljum. Inġabru ECGs serjali triplikati wara li ngħatat doża waħda u fi stat stabbli sabiex jiġi evalwat l-effett ta’ crizotinib fuq l- intervalli QT. Erba’ u tletin minn 1,619-il pazjent (2.1%) b’mill-anqas valutazzjoni tal-ECG wara l- linja bażi kellhom QTcF ≥500 msec, u 79 minn 1,585 pazjent (5.0%) b’linja bażi jew mill-anqas valutazzjoni tal-ECG wara l-linja bażi kellhom żieda mill-QTcF≥60 msec fil-linja bażi b’evalwazzjoni moqrija minn apparat awtomatizzat tal-ECG (ara sezzjoni 4.4).

Twettaq sottostudju dwar l-ECG bl-użu ta’ kejl manwali blinded tal-ECG fi 52 pazjent b’NSCLC pożittiv għall-ALK li rċevew crizotinib 250 mg darbtejn kuljum. Ħdax (21%)-il pazjent kellhom żieda mil-Linja Bażi fil-valur tal-QTcF ta’ ≥ 30 sa < 60 msec u pazjent wieħed (2%) kellu żieda mil-Linja Bażi fil-valur tal-QTcF ta’ ≥ 60 msec. L-ebda pazjent ma kellu massimu fil-QTcF ta’ ≥ 480 msec. L- analiżi tat-tendenza ċentrali indikat li l-limiti kollha ta’ fuq tad-90% CL għall-bidla medja tal-LS mil- Linja Bażi tal-QTcF fil-punti kollha ta’ żmien ta’ Jum 1 ta’ Ċiklu 2 kienu ta’ < 20 msec. Analiżi farmakokinetika/farmakodinamika ssuġġeriet relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni ta’ crizotinib fil- plażma u l-QTc. Flimkien ma’ dan, tnaqqis fir-rata tal-qalb instab li kien assoċjat ma’ żieda fil- konċentrazzjoni ta’ crizotinib fil-plażma (ara sezzjoni 4.4), bi tnaqqis medju massimu ta’ 17.8 taħbitiet kull minuta wara 8 sigħat f’Ċiklu 2 Jum 1.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji tal-effett tossiku minn doża ripetuta fil-firien u l-klieb li damu sa 3 xhur, l-effetti primarji fuq l-organi fil-mira kienu relatati mas-sistema gastro-intestinali (rimettar, bidliet fl-ippurgar, konġestjoni), ematopojetika (ipoċellolarità tal-mudullun), kardjovaskulari (imblokkatur imħallat tal- kanali tal-joni, rata tat-taħbit tal-qalb u pressjoni tad-demm baxxi, żieda fl-intervalli ta’ LVEDP, QRS u PR, u tnaqqis fil-kontrattilità mijokardijaka), jew riproduttiva (testicular pachytene spermatocyte degeneration, nekrożi ta’ ċellola waħda tal-follikoli tal-ovarji). Il-Livelli tal-Ebda Effett Avvers Osservat (NOAEL) għal dawn is-sejbiet kienu jew inqas mil-livell terapewtiku jew sa 2.6 darbiet aktar mill-espożizzjoni klinika tal-bniedem fuq il-bażi tal-AUC. Sejbiet oħrajn kienu jinkludu effett fuq il-

fwied (żieda fit-transaminases tal-fwied) u l-funzjoni tar-retina, u potenzjal għal fosfolipidożi f’bosta organi mingħajr tossiċitajiet korrelativi.

Crizotinib ma kienx mutaġeniku in vitro fit-test tal-mutazzjoni batterika b’lura (Ames). Crizotinib kien anewġeniku f’test tal-mikronukleju in vitro f’ċelloli tal-Ovarji ta’ Hamster Ċiniż u f’test in vitro tal- aberrazzjoni tal-kromożomi ta’ limfoċiti tal-bniedem. Dehru żidiet żgħar ta’ aberrazzjonijiet kromożomali strutturali f’konċentrazzjonijiet ċitotossiċi f’limfoċiti tal-bniedem. In-NOAEL għall- anewġeniċità kien bejn wieħed u ieħor 1.8 darbiet akbar mill-espożizzjoni klinika tal-bniedem fuq il- bażi tal-AUC.

Ma sarux studji dwar ir-riskju ta’ kanċer b’crizotinib.

Ma sarux studji speċifiċi bi crizotinib fl-annimali sabiex jiġi evalwat l-effett fuq il-fertilità; madankollu, crizotinib huwa kkunsidrat li għandu l-potenzjal li jdgħajjef il-funzjoni riproduttiva u l- fertilità fil-bnedmin fuq il-bażi ta’ sejbiet fi studji tal-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien. Is- sejbiet osservati fl-apparat riproduttiv tar-raġel kienu jinkludu testicular pachytene spermatocyte degeneration f’firien mogħtija ≥50 mg/kg/jum għal 28 jum (bejn wieħed u ieħor 1.1 darbiet akbar mill- espożizzjoni klinika tal-bniedem fuq il-bażi tal-AUC). Is-sejbiet osservati fl-apparat riproduttiv tan- nisa kienu jinkludu nekrożi ta’ ċellola waħda tal-follikoli tal-ovarji ta’ far mogħti 500 mg/kg/jum għal 3 ijiem.

Crizotinib ma ntweriex li huwa teratoġeniku f’firien jew fniek tqal. Kien hemm żieda fit-telf ta’ wara l-impjantazzjoni b’dożi ta’ ≥50 mg/kg/jum (bejn wieħed u ieħor 0.4 darbiet tal-AUC tad-doża rrakomandata fil-bniedem) f’firien, u t-tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu tqies bħala effett avvers fil-far u l-fenek b’200 u 60 mg/kg/jum, rispettivament (bejn wieħed u ieħor 1.2 darbiet akbar mill- espożizzjoni klinika tal-bniedem fuq il-bażi tal-AUC).

Ġie osservat tnaqqis fil-formazzjoni tal-għadam fl-għadam twil li qed jikber f’firien immaturi

b’150 mg/kg/jum wara dożaġġ darba kuljum għal 28 jum (bejn wieħed u ieħor 3.3 darbiet akbar mill- espożizjoni klinika tal-bniedem fuq il-bażi tal-AUC). Tossiċitajiet oħrajn ta’ tħassib potenzjali għall- pazjenti pedjatriċi ma ġewx evalwati f’annimali li għadhom ma mmaturawx.

Ir-riżultati ta’ studju in vitro tal-fototossiċità wera li crizotinib jista’ jkollu potenzjal fototossiku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Colloidal anhydrous silica

Microcrystalline cellulose

Anhydrous calcium hydrogen phosphate

Sodium starch glycolate (Type A)

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Linka tal-istampar

Shellac

Propylene glycol

Potassium hydroxide

Black iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

XALKORI 200 mg kapsuli ibsin

Fliexken tal-HDPE b’għatu tal-polipropelin li fihom 60 kapsula iebsa.

Folji tal-PVC/fojl li kull waħda fiha 10 kapsuli ibsin.

Kull kartuna fiha 60 kapsula iebsa.

XALKORI 250 mg kapsuli ibsin

Fliexken b’għatu tal-polypropylene li fihom 60 kapsula iebsa.

Folji tal-PVC/fojl li fihom 10 kapsuli ibsin.

Kull kartuna fiha 60 kapsula iebsa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

XALKORI 200 mg kapsuli ibsin

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg kapsuli ibsin

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ Ottubru 2012

Data tal-aħħar tiġdid: 29 ta’ Lulju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati