Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xiapex (collagenase Clostridium histolyticum) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M09AB02

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaXiapex
Kodiċi ATCM09AB02
Sustanzacollagenase Clostridium histolyticum
ManifatturSwedish Orphan Biovitrum AB

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Xiapex 0.9 mg trab u solvent għal soluzzjoni għal injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett ta’ trab fih 0.9 mg ta’ collagenase clostridium histolyticum*.

*Formolazzjoni ta’ żewġ enzimi collagenase ko-espressi u maħsudin minn fermentazzjoni anerobika ta’ razza magħżula fenotipikament ta’ batterju Clostridium histolyticum.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Sodium injettat f’kull ġog fit-trattament ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren:

Ġogi metakarpofalanġeali (MP): 0.9 mg. Ġogi interfalanġeali prossimali (PIP): 0.7 mg.

Sodium injettat f’kull plakka fit-trattament tal-marda ta’ Peyronie: 0.9 mg.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għal injezzjoni.

It-trab huwa trab lijofilizzat bajdani.

Is-solvent huwa soluzzjoni bla kulur, ċara.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Xiapex huwa indikat għal:

It-trattament ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren f’pazjenti adulti b’korda palpabbli.

It-trattament ta’ rġiel adulti bil-marda ta’ Peyronie bi plakka palpabbli u deformità fil-kurvatura ta’ mill-inqas 30 grad fil-bidu tat-terapija (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren

Xiapex għandu jingħata minn tabib imħarreġ kif xieraq fl-amministrazzjoni korretta tal-prodott mediċinali u li jkollu esperjenza fid-dijanjożi u treġija tal-marda ta’ Dupuytren.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Xiapex hija ta’ 0.58 mg għal kull injezzjoni f’korda ta’ Dupuytren palpabbli. Il-volum tas-solvent meħtieġ u l-volum ta’ Xiapex rikostitwit li għandu jingħata f’korda ta’ Dupuytren ivarja skont it-tip ta’ ġog li jkun qiegħed jiġi kkurat (għall-istruzzjonijiet dwar ir-rikostituzzjoni, ara sezzjoni 6.6, Tabella 13).

Għal kordi li jaffettwaw ġogi MP, kull doża għandha tingħata f’volum ta’ injezzjoni ta’

0.25mL.

Għal kordi li jaffettwaw ġogi PIP, kull doża għandha tingħata f’volum ta’ injezzjoni ta’

0.20mL.

Injezzjonijiet f’sa żewġ kordi jew żewġ ġogi affettwati fl-istess id, jistgħu jingħataw skont il- proċedura tal-injezzjoni waqt viżta ta’ kura. Żewġ kordi palpabbli li jaffettwaw żewġ ġogi jistgħu jiġu injettati, jew korda waħda palpabbli li taffettwa żewġ ġogi fl-istess saba’ tista’ tiġi injettata f’żewġ postijiet waqt viżta ta’ kura. Kull injezzjoni fiha doża ta’ 0.58 mg. Jekk il-marda tkun irriżultat f’kontrazzjonijiet multipli, kordi addizzjonali jistgħu jiġu kkurati waqt viżti oħrajn ta’ kura f’intervall ta’ madwar 4 ġimgħat bejniethom.

Madwar 24-72 siegħa wara l-injezzjoni, tista’ ssir proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’, skont il-ħtieġa, sabiex jiġi ffaċilitat it-taħlil tal-korda. Jekk ma jinkisibx riżultat sodisfaċenti, l-injezzjoni u l-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ jistgħu jsiru mill-ġdid wara madwar 4 ġimgħat. L-injezzjonijiet u l-proċeduri ta’ estensjoni tas-swaba’ jistgħu jsiru sa 3 darbiet għal kull korda b’intervalli ta’ madwar 4 ġimgħat.

Fil-preżent l-esperjenza tal-istudji kliniċi b’Xiapex hija limitata sa 3 injezzjonijiet għal kull korda u sa total ta’ 8 injezzjonijiet.

Il-marda ta’ Peyronie

Xiapex irid jingħata minn tabib li jkun imħarreġ bix-xieraq fl-għoti korrett tal-prodott mediċinali u li jkollu esperjenza fid-dijanjożi u t-trattament ta’ mard uroloġiku fl-irġiel. Pazjenti b’kurvatura tal-pene ta’ >90° ma kinux inklużi fl-istudji kliniċi. Għalhekk, it-trattament f’dan il-grupp ma tistax tiġi rakkomandata.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Xiapex hija ta’ 0.58 mg kull injezzjoni li tingħata fi plakka ta’ Peyronie. Il- volum ta’ Xiapex rikostitwit li jrid jingħata ġol-plakka hu ta’ 0.25 mL (għall-istruzzjonijiet dwar ir- rikostituzzjoni, ara sezzjoni 6.6, Tabella 13). Jekk ikun hemm iktar minn plakka waħda, il-plakka li tikkawża d-deformità fil-kurvatura biss għandha tiġi injettata.

Kors ta’ trattament jikkonsisti f’massimu ta’ 4 ċikli ta’ trattamentKull ċiklu ta’ trattament jikkonsisti minn żewġ injezzjonijiet ta’ Xiapex u proċedura waħda ta’ mmudellar tal-pene. It-tieni injezzjoni ta’ Xiapex tingħata minn jum sa 3 ijiem wara l-ewwel injezzjoni. Proċedura ta’ mmudellar tal-pene titwettaq minn jum sa 3 ijiem wara t-tieni injezzjoni ta’ kull ċiklu ta’ trattament. L-intervall bejn iċ- ċikli ta’ trattament hu ta’ madwar sitt ġimgħat.

Popolazzjoni speċjali

Anzjani

Minħabba n-nuqqas ta’ espożizzjoni sistemika kwantifikabbli ta’ Xiapex f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren u b’esponiment sistemiku minimu u qasir ta’ Xiapex f’pazjenti bil-marda ta’ Peyronie, m’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża. Ma ġewx osservati differenzi globali fis-sikurezza jew fl- effikaċja bejn pazjenti anzjani u pazjenti iżgħar.

Indeboliment epatiku

Minħabba n-nuqqas ta’ espożizzjoni sistemika kwantifikabbli ta’ Xiapex f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren u b’esponiment sistemiku minimu u qasir ta’ Xiapex f’pazjenti bil-marda ta’ Peyronie, m’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża.

Indeboliment renali

Minħabba n-nuqqas ta’ espożizzjoni sistemika kwantifikabbli ta’ Xiapex f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren u b’esponiment sistemiku minimu u qasir ta’ Xiapex f’pazjenti bil-marda ta’ Peyronie, m’hemmx ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-popolazzjoni pedjatrika minn 0 sa 18-il sena, m’hemm l-ebda użu rilevanti b’Xiapex fil-kura ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren.

Il-marda ta’ Peyronie sseħħ esklussivament f’pazjenti rġiel adulti u għaldaqstant fil-popolazzjoni pedjatrika ta’ bejn iż-0 u t-18-il sena, m’hemm l-ebda użu rilevanti b’Xiapex fit-trattament tal-marda ta’ Peyronie.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-ferita.

Xiapex għandu jkun rikostitwit biss mas-solvent ipprovdut u sal-volum ix-xieraq qabel l-injezzjoni għal ġol-ferita (ara sezzjoni 6.6).

Siringa li tintuża darba biss, li jkun fiha gradwazzjonijiet ta’ 0.01 mL, b’labra fissa b’mod permanenti ta’ 27-gauge 12 jew 13 mm (mhux fornuta), għandha tintuża biex tiġbed il-volum ta’ soluzzjoni rikostitwita. Se jkun fadal ammont żgħir ta’ soluzzjoni rikostitwita fil-kunjett.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6.

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren

Proċedura tal-injezzjoni

L-għoti ta’ prodott mediċinali anestetiku lokali qabel l-injezzjoni ta’ Xiapex f’korda ta’ Dupuytren mhuwiex rakkomandat, għax jista’ jinterferixxi mat-tqegħid korrett tal-injezzjoni.

Il-ġog li jkun se jiġi kkurat (metakarpofalanġeali [MP] jew interfalanġeali prossimali [PIP]) għandu jiġi kkonfermat u l-volum tas-solvent meħtieġ għar-rikostituzzjoni jiġi stabbilit mit-tip ta’ ġog (ġog PIP jeħtieġ volum iżgħar għall-injezzjoni). Il-proċedura tal-injezzjoni hija deskritta fid-dettall fil- fuljett ta’ tagħrif, u l-materjal ta’ taħriġ għat-tobba u trid tiġi segwita.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet:

Sabiex jerġgħu jżuru lit-tabib tagħhom madwar 24-72 siegħa wara l-injezzjoni għal eżami tal-id injettata u għal proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ għat-taħlil tal-korda.

Sabiex ma jilwux u ma jestendux is-swaba’ tal-id injettata sabiex tonqos il-possibbiltà ta’ ħruġ ta’ Xiapex mill-korda sakemm titlesta l-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’.

Sabiex ma jippruvawx iħollu l-korda injettata permezz ta’ manipulazzjoni minnhom stess fi kwalunkwe ħin.

Sabiex iżommu l-id injettata kemm jista’ jkun ’il fuq sal-jum ta’ wara l-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’.

Il-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’

Waqt il-viżta ta’ segwitu madwar 24-72 siegħa wara l-injezzjoni għandu jiġi stabbilit jekk il- kontrazzjoni tkunx fieqet. Jekk il-kontrazzjoni tal-korda tippersisti, issir proċedura passiva ta’ estensjoni tas-swaba’ f’tentattiv li tinħall il-korda. Jista’ jintuża loppju lokali, jekk meħtieġ, matul il- proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’.

Waqt li l-polz tal-pazjent ikun fil-pożizzjoni milwija, għandha tiġi applikata pressjoni moderata ta’ ġbid lill-korda injettata billi testendi s-swaba’ għal madwar 10 sa 20 sekonda. Għal kordi li jaffettwaw il-ġog PIP, il-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ għandha titwettaq meta l-ġog MP ikun fil-pożizzjoni milwija. Jekk il-proċedura ta’ estensjoni tal-ewwel saba’ ma tirriżultax fit-taħlil tal-korda, it-tieni u t- tielet tentattiv jistgħu jitwettqu f’intervalli ta’ 5 sa 10 minuti. Mhux aktar minn 3 tentattivi f’kull ġog affettwat huma rrakkomandati biex tinħall il-korda.

Jekk il-korda ma tkunx inħallet wara 3 tentattivi ta’ estensjoni, tista’ tiġi skedata viżta ta’ segwitu madwar 4 ġimgħat wara l-injezzjoni. Jekk, f’viżta sussegwenti l-korda bil-kontrazzjoni tibqa’ preżenti, tista’ tingħata injezzjoni addizzjonali u ssir proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’.

Wara l-proċedura(i) ta’ estensjoni tas-swaba’ u wara li l-pazjent titwaħħallu splint (bil-ġog ikkurat fl- estensjoni massima), il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex:

Ma jagħmlux attività stressanti bl-id injettata sakemm ma jingħatawx il-parir biex jagħmlu dan.

Jilbsu l-isplint fil-ħin tal-irqad għal mhux aktar minn 4 xhur.

Iwettqu serje ta’ eżerċizzji ta’ liwi u estensjoni tas-swaba’ diversi drabi kuljum għal diversi xhur.

Il-marda ta’ Peyronie

Proċedura tal-injezzjoni

L-għoti ta’ loppju reġjonali (imblokk tal-pene) jew loppju topiku jista’ jiġi applikat qabel l-injezzjoni ta’ Xiapex meta wieħed ikun irid. Fl-istudji kliniċi pivotali, madwar 30% tal-pazjenti rċevew imblokk tal-pene qabel l-injezzjoni.

Is-sit taż-żona fil-mira tal-kura fil-plakka ta’ Peyronie jiġi identifikat fil-punt ta’ konkavità massima (jew punt fokali) fl-istat ta’ pene erett u jiġi mmarkat b’markatur kirurġiku. Xiapex għandu jiġi injettat ġol-plakka fil-mira meta l-pene jkun fl-istat flaċċidu. Il-proċedura tal-injezzjoni hija deskritta fid- dettall fil-fuljett ta’ tagħrif, u l-materjal ta’ taħriġ għat-tobba jrid jiġi segwit.

Proċedura ta’ mmudellar tal-pene

L-immudellar tal-pene jgħin biex itaffi d-deformità fil-kurvatura u jiddritta x-xaft tal-pene. Fil-viżta ta’ segwitu minn jum sa 3 ijiem wara t-tieni injezzjoni ta’ kull ċiklu ta’ kura, it-tabib imħarreġ għandu jagħmel proċedura ta’ mmudellar tal-pene fuq il-pene flaċċidu biex jiġbed u jtawwal il-plakka ttrattata li Xiapex ikun ħall. Jista’ jiġi applikat loppju lokali qabel l-immudellar jekk wieħed ikun jixtieq.

Liebes l-ingwanti, it-tabib għandu jaqbad il-plakka jew il-porzjon imwebbes tal-pene flaċċidu madwar 1 cm prossimali u distali għas-sit tal-injezzjoni. Pressjoni diretta fuq is-sit tal-injezzjoni għandha tiġi evitata. Il-plakka fil-mira tintuża bħala punt ta’ fulkru biż-żewġ idejn, biex tiġi applikata pressjoni uniformi b’mod sod biex tittawwal u tiġġebbed il-plakka. Il-mira hija li gradwalment jinħoloq tgħawwiġ oppost għall-kurvatura tal-pene tal-pazjent, bil-ġbid sal-punt ta’ reżistenza moderata. Il-pressjoni fuq il-pene għandha tinżamm għal 30 sekonda, u wara dak il-perjodu tintreħa b’perjodu ta’ mistrieħ għal 30 sekonda qabel tirrepeti t-teknika tal-immudellar tal-pene għal total ta’ 3 tentattivi ta’ mmudellar ta’ 30 sekonda għal kull tentattiv.

Minbarra l-proċedura ta’ mmudellar tal-pene fil-klinika, il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti b’istruzzjonijiet dwar teknika adatta biex jagħmlu attivitajiet ta’ mmudellar tal-pene huma stess id-dar kuljum għall-perjodu ta’ 6 ġimgħat wara l-viżta għand it-tabib għall-immudellar tal-plakka tal-pene ta’ kull ċiklu ta’ kura, skont l-istruzzjonijiet dettaljati pprovduti fil-fuljett ta’ tagħrif.

Jekk id-deformità fil-kurvatura tkun ta’ inqas minn 15-il grad wara l-ewwel, it-tieni jew it-tielet ċiklu ta’ kura, jew jekk it-tabib jistabbilixxi li kura addizzjonali ma tkunx klinikament indikata, allura ċ-ċikli ta’ kura sussegwenti m’għandhomx jingħataw.

Is-sigurtà ta’ iktar minn kors wieħed ta’ kura b’Xiapex għall-marda ta’ Peyronie mhijiex magħrufa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

It-trattament ta’ plakek ta’ Peyronie li jinvolvu l-uretra tal-pene minħabba r-riskju potenzjali għal din l-istruttura.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet allerġiċi

Wara l-injezzjoni ta’ Xiapex, tista’ sseħħ reazzjoni allerġika severa, u l-pazjenti għandhom jiġu osservati għal 30 minuta qabel ma jitilqu mill-klinika sabiex isir monitoraġġ għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjoni allerġika serja, eż. ħmura jew raxx mifruxin, nefħa, għafis fil-gerżuma jew diffikultà biex tieħu n-nifs. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jikkonsultaw tabib immedjatament jekk ikollhom kwalunkwe minn dawn is-sinjali jew sintomi. Medikazzjoni ta’ emerġenza għat-trattament ta’ reazzjonijiet allerġiċi potenzjali għandha tkun disponibbli.

Reazzjoni anafilattika ġiet irrappurtata fi studju kliniku wara t-tqegħid fis-suq f’pazjent li kellu esponiment għal Xiapex fil-passat għat-trattament ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren. Dan juri li reazzjonijiet severi li jinkludu anafilassi jistgħu jseħħu wara injezzjonijiet ta’ Xiapex. Xi pazjenti bil- kontrazzjoni ta’ Dupuytren żviluppaw antikorpi kontra mediċini IgE fi proporzjonijiet akbar u titres ogħla b’injezzjonijiet suċċessivi ta’ Xiapex.

Fil-parti double blind tat-tliet studji kliniċi tat-tielet fażi kkontrollati bi plaċebo fil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren, 17% tal-pazjenti li ġew ikkurati b’Xiapex kellhom reazzjonijiet ħfief (jiġifieri ħakk) wara mhux aktar minn 3 injezzjonijiet. L-inċidenza ta’ ħakk assoċjat ma’ Xiapex żdiedet wara aktar injezzjonijiet ta’ Xiapex f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren.

Fil-porzjon double-blind taż-żewġ provi kliniċi ta’ fażi 3, ikkontrollati bi plaċebo, dwar il-marda ta’ Peyronie, proporzjon akbar ta’ pazjenti kkurati b’Xiapex (4%) meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo (1%) kellhom ħakk lokalizzat wara massimu ta’ 4 ċikli ta’ trattament (li kienu jinvolvu sa 8 injezzjonijiet ta’ Xiapex). L-inċidenza ta’ ħakk assoċjat ma’ Xiapex kienet simili wara kull injezzjoni irrispettivament min-numru ta’ injezzjonijiet li ngħataw.

Ftuq tat-tendon jew ħsara serja oħra fis-saba’/id injettati fit-trattament ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren

Xiapex għandu jiġi injettat biss fil-korda ta’ Dupuytren. Minħabba li Xiapex ikisser il-kollaġen, wieħed għandu joqgħod attent li ma jinjettax fit-tendini, nervituri, vini, jew strutturi oħrajn tal-id li fihom il-kollaġen. L-injezzjoni ta’ Xiapex fi strutturi li fihom il-kollaġen tista’ tikkawża ħsara f’dawn l-istrutturi, u l-possibbiltà ta’ ħsara permanenti bħal ftuq tat-tendon jew ħsara fil-ligamenti. Għandu jkun hemm kawtela meta tinjetta Xiapex f’kordi li jiġbdu l-ġogi PIP, għax studji kliniċi jindikaw żieda fir-riskju ta’ ftuq tat-tendon u leżjoni fil-ligamenti assoċjati mal-kura ta’ kontrazzjonijiet ta’ PIP b’Xiapex. Dan hu partikularment importanti għall-kordi li jinsabu fil-ġog PIP tal-ħames saba’. Meta tinjetta korda li taffettwa għaksa PIP tas-saba’ ż-żgħir, il-labra m’għandhiex tiddaħħal aktar minn fond ta’ 2 sa 3 mm u mhux aktar minn 4 mm mit-tarf tat-tikmixa ta’ bejn is-saba’ u l-keff tal-id. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jikkonformaw mal-istruzzjonijiet tat-trattament (ara sezzjoni 4.2) u sabiex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom minnufih jekk ikollhom problemi biex jgħawwġu s-saba’ wara li tinżel in-nefħa (sintomi ta’ ftuq tat-tendon).

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li kellhom ftuq tat-tendon/leżjoni fil-ligamenti, sussegwentement kellhom operazzjoni li rnexxiet li saret biex titranġa l-ħsara. Dijanjosi bikrija u evalwazzjoni fil-pront u kura huma importanti għax il-ftuq tat-tendon/leżjoni fil-ligamenti jistgħu potenzjalment jaffettwaw il- funzjoni globali tal-id.

Pazjenti b’kontrazzjonijiet ta’ Dupuytren li jeħlu mal-ġilda jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ leżjonijiet fil-ġilda minħabba l-effett farmakoloġiku ta’ Xiapex u l-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ fuq il-

ġilda ta’ fuq il-korda mmirata.

Każijiet ta’ tiċrit tal-ġilda li kienu jeħtieġu impjant tal-ġilda wara proċedura ta’ estensjoni tas-saba’, ġew irrappurtati wara t-tqegħid fis-suq. Sinjali jew sintomi li jistgħu jirriflettu ħsara serja lis-saba’/id ikkurati wara l-injezzjoni jew manipulazzjoni, għandhom jiġu evalwati fil-pront għax jista’ jkun hemm bżonn ta’ intervent kirurġiku. Intweriet rata ogħla ta’ tiċrit tal-ġilda wara żewġ injezzjonijiet fl-istess

ħin fl-istess id, fi prova kkontrollata wara t-tqegħid fis-suq (ara wkoll sezzjoni 4.8).

Ftuq korporali (ksur tal-pene) jew korriment serju ieħor tal-pene fit-trattament tal-marda ta’ Peyronie L-injezzjoni ta’ Xiapex ġo strutturi li fihom il-kollaġen, bħall-corpora cavernosa tal-pene, tista’ tirriżulta fi ħsara għal dawk l-istrutturi u korriment possibbli bħal ftuq korporali (ksur tal-pene). Għalhekk, Xiapex irid jiġi injettat biss ġol-plakka ta’ Peyronie u għandha tingħata attenzjoni biex wieħed jevita li jinjetta ġol-uretra, nervaturi, vini/arterji, corpora cavernosa jew strutturi oħrajn tal- pene li fihom il-kollaġen.

Ftuq korporali ġie rrappurtat bħala reazzjoni avversa serja wara injezzjoni ta’ Xiapex f’5 minn 1,044 pazjent (0.5%) fil-provi kliniċi kkontrollati u mhux ikkontrollati fil-marda ta’ Peyronie. F’pazjenti oħrajn ikkurati b’Xiapex (9 minn 1,044; 0.9%), ġiet irrappurtata kombinazzjoni ta’

ekkimożi jew ematoma tal-pene, detumixxenza għall-għarrieda tal-pene, u/jew ħoss jew sensazzjoni ta’ “popping” tal-pene, u f’dawn il-każijiet, dijanjożi ta’ ftuq korporali ma tistax tiġi eskluża.

Ematoma severa tal-pene ġiet irrappurtata wkoll bħala reazzjoni avversa f’39 minn 1,044 pazjent (3.7%) fl-istudji kliniċi kkontrollati u mhux ikkontrollati fil-marda ta’ Peyronie.

Sinjali jew sintomi li jistgħu jirriflettu korriment serju għall-pene għandhom jiġu evalwati fil-pront sabiex tkun tista’ ssir evalwazzjoni tal-ftuq korporali jew ematoma severa tal-pene, li jista’ jkollhom bżonn ta’ intervent kirurġiku.

L-użu f’pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni

Xiapex għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni jew dawk li jkunu qegħdin jieħdu xi antikoagulanti. Fit-tliet studji kliniċi double-blind tat-tielet fażi kkontrollati bi plaċebo fil- kontrazzjoni ta’ Dupuytren, 73% tal-pazjenti kkurati b’Xiapex irrapportaw ekkimożi jew tbenġil u 38% irrapportaw emoraġġija fis-sit tal-injezzjoni. Fiż-żewġ studji ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, fil-marda ta’ Peyronie, 65.5% ta’ pazjenti ttrattati b’Xiapex żviluppaw ematoma tal-pene u 14.5% żviluppaw ekkimożi tal-pene. L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Xiapex f’pazjenti li jkunu qegħdin jingħataw prodotti mediċinali antikoagulanti ħlief għal 150 mg ta’ acetylsalicylic acid kuljum qabel jingħata Xiapex mhumiex magħrufa. L-użu ta’ Xiapex f’pazjenti li jkunu ħadu xi antikoagulanti (għajr limitu ta’ 150 mg acetylsalicylic acid kuljum) fi żmien 7 ijiem qabel ma jingħataw injezzjoni ta’

Xiapex mhuwiex irrakkomandat.

Immunoġeniċità

Bħal kull mediċina oħra li fiha proteini mhux umani, il-pazjenti jistgħu jiżviluppaw antikorpi għall- proteina terapewtika. Waqt l-istudji kliniċi, ġew eżaminati kampjuni ta’ demm f’diversi ħinijiet ta’ pazjenti li jbatu bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren u l-marda ta’ Peyronie għal antikorpi għall-komponenti tal-proteini tal-prodott mediċinali (AUX-I u AUX-II).

Fil-provi kliniċi dwar il-kontrazzjoni ta’ Dupuytren 30 jum wara l-ewwel injezzjoni, instabu jiċċirkolaw antikorpi kontra AUX-I fi 92% tal-pazjenti u kontra AUX-II f’86% tal-pazjenti. Ħames snin wara l-injezzjoni inizjali ta’ Xiapex, 92.8% u 93.4% tal-individwi kien seropożittivi għal anti- AUX-I u anti-AUX-II rispettivament.

Kważi l-pazjenti kollha kellhom titers pożittivi għal antikorpi anti-AUX-I (97.9%) u antikorpi anti-AUX-II (97.5%) 60 jum wara żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin.

Fl-istudji kliniċi dwar il-marda ta’ Peyronie, 6 ġimgħat wara l-ewwel ċiklu ta’ trattament b’Xiapex, madwar 75% tal-pazjenti kellhom antikorpi kontra AUX-I u madwar 55% tal-pazjenti kellhom antikorpi kontra AUX-II. Sitt ġimgħat wara t-tmien injezzjoni (ir-raba’ ċiklu ta’ trattament) ta’

Xiapex, >99% ta’ pazjenti kkurati b’Xiapex żviluppaw titers għoljin ta’ antikorpi kemm għal AUX-I kif ukoll għal AUX-II. Antikorpi li jinnewtralizzaw ġew assaġġati għal sottosett ta’ 70 kampjun magħżula biex jirrappreżentaw risponsi ta’ antikorpi li jeħlu b’titres baxxi wara 12-il ġimgħa ta’ trattament. Għal kull individwu li għalih intgħażel kampjun f’Ġimgħa 12, il-kampjuni korrispondenti ta’ Ġimgħa 6, 18, 24, u 52 ġew assaġġati jekk kienu wkoll pożittivi għal antikorpi li jeħlu. Antikorpi li jinnewtralizzaw għal AUX-I jew AUX-II, ġew osservati f’60% u 51.8%, rispettivament, tal-pazjenti ttestjati.

F’pazjenti ttrattati għal dawn iż-żewġ indikazzjonijiet, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni apparenti ta’ frekwenza ta’ antikorpi, titers ta’ antikorpi, jew stat li jinnewtralizza għar-reazzjoni klinika jew ir- reazzjonijiet avversi.

Minħabba li l-enzimi f’XIAPEX għandhom xi omoloġija ta’ sekwenza mal-metalloproteinases matriċi tal-bniedem (human matrix metalloproteinases - MMPs), l-antikorpi ta’ kontra l-mediċini (ADA) jistgħu teoretikament jinterferixxu mal-MMPs tal-bniedem. Ma ġiex osservat tħassib fir-rigward tas- sikurezza relatat mal-inibizzjoni ta’ MMPs endoġeni, b’mod partikolari l-ebda avveniment avvers li jindika l-iżvilupp jew l-aggravar ta’ mard awtoimmuni jew l-iżvilupp ta’ xi sindromu muskoloskeletali (MSS). Għalkemm m’hemm l-ebda prova klinika mid-dejta attwali dwar is-sikurezza tal-iżvilupp ta’

xi sindromu muskoloskeletali wara l-għoti ta’ XIAPEX, ma tistax tkun eskluża l-possibbiltà li dan iseħħ. Jekk dan is-sindromu jiżviluppa, dan iseħħ b’mod gradwali u jkun ikkaratterizzat minn xi wieħed jew aktar mis-sinjali u s-sintomi li ġejjin: artralġja, mijalġja, ebusija fil-ġogi, ebusija fl-ispalel, edema fl-idejn, fibrożi fil-keff tal-id u tħaxxin jew noduli li jiffurmaw fit-tendini.

Kirurġija wara it-trattament

L-impatt tat-trattament b’Xiapex fuq il-kirurġija sussegwenti, jekk tkun meħtieġa, mhuwiex magħruf.

Kundizzjonijiet/mard speċjali tal-pene mhux studjati fil-provi kliniċi

It-trattament b’Xiapex f’pazjenti li jkollhom plakka kkalċifikata li tista’ tinterferixxi mat-teknika tal- injezzjoni, chordee fil-preżenza jew fl-assenza ta’ ipospadiji, trombożi tal-arterja u/jew vina dorsali tal-pene, infiltrazzjoni minn massa beninna jew malinna li tirriżulta fil-kurvatura tal-pene, infiltrazzjoni minn organiżmu infettiv, bħal f’lymphogranuloma venereum, kurvatura ventrali minn kwalunkwe kawża u deformità hourglass iżolata tal-pene, ma ġietx studjata, u t-trattament f’dawn pazjenti għandha tiġi evitata.

Is-sigurtà fit-tul ta’ Xiapex fil-marda ta’ Peyronie mhijiex ikkaratterizzata b’mod sħiħ.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji formali dwar l-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq jew ma’ Xiapex. Ma hemm l- ebda espożizzjoni sistemika kwantifikabbli wara injezzjoni waħdanija ta’ Xiapex f’pazjenti bilk ontrazzjoni ta’ Dupuytren u espożizzjoni sistemika minima u qasira biss ta’ Xiapex f’pazjenti bil- marda ta’ Peyronie.

Ma kien hemm l-ebda differenzi klinikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ avvenimenti avversi wara t- trattament b’Xiapex abbażi tas-severità ta’ disfunzjoni erettili fil-linja bażi jew l-użu fl-istess ħin ta’ inibitur ta’ phosphodiesterase ta’ tip 5 (PDE5).

Għalkemm ma hemm l-ebda evidenza klinika ta’ interazzjoni bejn tetracycline, antibiotiċi anthracycline/anthraquinolone, derivattivi ta’ anthraquinone u Xiapex, intwera li dawn id- derivattivi jinibixxu d-degradazzjoni tal-kollaġen medjata minn metalloproteinase matriċi f’konċentrazzjonijiet farmakoloġikament rilevanti in vitro. Għaldaqstant, l-użu ta’ Xiapex f’pazjenti li jkunu ngħataw antibijotiċi tetracycline (eż., doxycycline) fi żmien 14-il jum qabel ma jingħataw injezzjoni ta’ Xiapex mhuwiex rakkomandat.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala u fertilità

M’hemm l-ebda data disponibbli dwar tqala esposta għal Xiapex. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq is-sistema riproduttiva fir-rigward tal-fertilità, tqala, jew l-iżvilupp tal- embriju/fetu, (ara 5.3). Ma sarux studji fuq l-annimali rigward il-ħlas jew l-iżvilupp wara t-twelid minħabba li l-istudji farmakokinetiċi fuq il-bniedem juru li l-livelli ta’ Xiapex m’humiex kwantifikabbli fiċ-ċirkolazzjoni sistemika wara injezzjoni f’korda ta’ Dupuytren (ara sezzjoni 5.1). Il- pazjenti jiżviluppaw ADAs wara l-għoti ripetut, li r-reazzjoni tagħhom ma’ MMPs endoġeni involuti fit-tqala u l-ħlas ma tistax tiġi eskluża. Il-possibbiltà ta’ riskju għall-bnedmin fuq l-iżvilupp waqt il- ħlas u wara l-ħlas m’hijiex magħrufa. Għaldaqstant l-użu ta’ Xiapex mhux irrikkmandat waqt it-tqala u l-kura għandha tkun posposta għal wara t-tqala.

Il-marda ta’ Peyronie sseħħ esklussivament f’pazjenti rġiel adulti, u għaldaqstant m’hemm l-ebda informazzjoni rilevanti għall-użu fin-nisa. Livelli baxxi ta’ Xiapex kienu kwantifikabbli fil-plażma ta’ pazjenti rġiel li setgħu jiġu evalwati għal sa 30 minuta wara l-għoti ta’ Xiapex ġol-plakka tal-pene ta’ pazjenti bil-marda ta’ Peyronie (ara sezzjoni 5.2).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk collagenase clostridium histolyticum jiġix eliminat mill-ћalib tas-sider tal- bniedem. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta Xiapex jingħata lil mara li tkun tredda’.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Xiapex jista’ jkollu effett kbir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni minħabba n-nefħa u l-uġigħ li jistgħu jfixklu l-użu tal-id ikkurata fil-marda ta’ Dupuytren. Effetti oħrajn iżgħar fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni jinkludu sturdament, parestesija, ipoestesija, u uġigħ ta’ ras li ġew irrappurtati ukoll wara l-injezzjoni ta’ Xiapex. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jevitaw attivitajiet li jistgħu jkunu perikolużi bħal sewqan u tħaddim ta’ magni sakemm dawn ikunu jistgħu jsiru mingħajr periklu u skont il-parir tat-tabib.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati l-aktar waqt l-istudji kliniċi b’Xiapex (272 minn 409 pazjent li rċivew sa tliet injezzjonijiet mogħtija separatament ta’ Xiapex, u 775 pazjent irċevew żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin fl-istess id) kienu reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni bħal edema periferali (lokalizzata fil-post tal-injezzjoni), tbenġil (inkluż ekkimożi), emoraġġija fis-sit tal- injezzjoni u uġigħ fis-sit tal-injezzjoni. Ir-reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kienu komuni ħafna, u seħħew f’bosta pazjenti, fil-parti l-kbira kienu ħfief jew moderati u ġeneralment għebu fi żmien ġimgħa jew tnejn wara l-injezzjoni. Ġew irrapportati reazzjonijiet avversi serji ta’ ftuq ta’ tendini

(6 każijiet), tendonite (każ wieħed), ħsara oħra fil-ligamenti (2 każijiet) u sindromu ta’ uġigħ reġjonali kumpless (każ wieħed) relatat mal-prodott mediċinali. Reazzjoni anafilattika ġiet irrappurtata f’pazjent li fil-passat ġie kkurat b’Xiapex (każ wieħed).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

It-Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi elenkati skont il-klassifikazzjoni tas-sistema tal-organi u l- kategoriji ta’ frekwenza, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), u mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati b’dawk l-aktar serji mniżżlin l-ewwel. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati mill- programm kliniku huma dawk li seħħew fl-istudji double blind tat-3 Fażi kkontrollati bi plaċebo għall- kura tal-kontrazzjoni ta’ Dupuytren f’pazjenti adulti b’korda palpabbli (AUX-CC-857, AUX-CC-859) u l-istudji kliniċi ta’ wara t-tqegħid fis-suq (AUX-CC-864, AUX-CC-867) għal żewġ injezzjonijiet fl- istess ħin fl-istess id.

Tabella 1: Lista mqassma ta’ reazzjonijiet avversi.

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni ħafna

 

Komuni

Mhux komuni

organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

 

Ċellulite fis-sit tal-injezzjoni

infestazzjonijiet

 

 

 

Limfanġite

Disturbi fid-demm u fis-

Limfadenopatija

 

Uġigħ tal-glandoli

Tromboċitopenija

sistema limfatika

 

 

limfatiċi

Limfadenite

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

 

 

 

Reazzjoni anafilattika

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Diżorjentazzjoni

 

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

 

Insomnja

 

 

 

 

Irritabbiltà

 

 

 

 

Nuqqas ta’ kwiet

 

 

 

 

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

organi

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Parestesija

Sindromu ta’ uġigħ reġjonali

 

 

Ipoestesija

kumpless

 

 

Sensazzjoni ta’ ħruq

Monopleġja

 

 

Sturdament

Sinkope vażovagali

 

 

Uġigħ ta’ ras

Rogħda

 

 

 

Iperestesija

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Edema fil-kappell tal-għajn

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Ematoma

 

 

 

Ipotensjoni

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

 

 

Dispneja

toraċiċi u medjastinali

 

 

Iperventilazzjoni

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Nawsja

Dijareja

 

 

 

Rimettar

 

 

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-

 

 

 

addome

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Ħakk

Nuffati bid-demma

Raxx eritematuż jew makulari

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Ekkimosi

Nuffati

Ekżema

 

 

Raxx

Wiċċ minfuħ

 

 

Eritema

Disturbi fil-ġilda, bħal tqaxxir

 

 

Iperidrożi

tal-ġilda, leżjonijiet, uġigħ, ġbid

 

 

 

fil-ġilda, telf tal-kulur fil-ġilda

 

 

 

jew skorċa

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Uġigħ fl-estremitajiet

Artralġja

Uġigħ fl-għadam tas-sider, bejn

u tat-tessuti konnettivi

 

Massa fl-abt

il-koxxa u ż-żaqq, fl-għonq jew

 

 

Nefħa fil-ġogi

fl-ispalla

 

 

Mijalġja

Skumdità jew ebusija

 

 

 

muskoluskeletali, ebusija fil-

 

 

 

ġogi jew tfaqqigħ fil-ġogi

 

 

 

Skumdità fir-riġlejn

 

 

 

Tendinite

 

 

 

Spażmi jew għeja fil-muskoli

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Sensittività tas-sider

riproduttiva u fis-sider

 

 

Ipertrofija fis-sider

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Edema periferalic

Uġigħ fl-abt

Nefħa lokali

kondizzjonijiet fis-sit ta’

Emoraġġija, uġigħ

Infjammazzjoni

Deni

fejn jingħata

jew nefħa fis-sit tal-

Sħana, eritema,

Uġigħ

 

injezzjoni

infjammazzjoni,

Skonfort

 

Sensittività

infafet jew ħakk fis-

Għeja

 

 

sit tal-injezzjoni

Fwawar

 

 

Nefħa

Mard simili għall-influwenza

 

 

 

Reazzjoni, telqa, irritazzjoni,

 

 

 

anestesija, deskwamazzjoni,

 

 

 

għoqiedi jew nuqqas ta’ kulur

 

 

 

fis-sit tal-injezzjoni

 

 

 

 

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

organi

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

Għoqda limfatika palpabbli

 

 

 

Żieda fl- alanine

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Żieda fl-aspartate

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

Żieda fit-temperatura tal-ġisem

 

 

 

 

Ħsara, avvelenament u

Tbenġil

Tiċrit tal-ġildaa,b

Ftuq tat-tendini

komplikazzjonijiet tal-

 

 

Leżjoni fil-ligamenti

proċedura

 

 

Leżjoni fir-riġlejn

 

 

 

Ġrieħi

 

 

 

Qsim tal-ġrieħi

a.irrapportata b’inċidenza ogħla (komuni ħafna) f’pazjenti li rċevew żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ Xiapex fl-istess id meta mqabbla ma’ individwi kkurati b’sa tliet injezzjonijiet waħedhom fl- istudji importanti ħafna ta’ Fażi 3, ikkontrollati bi plaċebo, dwar il-kontrazzjoni ta’ Dupuytren.

b.“laċerazzjoni tal-ġilda” tinkludi “laċerazzjoni fis-sit tal-injezzjoni” u “laċerazzjoni”

c.“edema periferali” tinkludi “edema fil-post tal-injezzjoni” u “edema”

L-inċidenza ta’ laċerazzjoni tal-ġilda (29.1%) kienet ogħla għal individwi kkurati b’żewġ injezzjonijiet ta’ Xiapex fl-istess ħin fi studju kliniku AUX-CC-867 ikkontrollat b’mod storiku meta mqabbla ma’ individwi kkurati b’sa tliet injezzjonijiet moghtija separatament fl-istudji importanti ħafna ta’ Fażi 3, ikkontrollati bi plaċebo, dwar il-kontrazzjoni ta’ Dupuytren (CORD I u CORD II) (8.8%). Il- maġġoranza tal-laċerazzjonijiet tal-ġilda seħħew fil-jum meta saret il-manipulazzjoni. Inċidenza ogħla ta’ laċerazzjoni tal-ġilda tista’ tiġi attribwita għal proċeduri ta’ estensjoni tas-swaba’ aktar vigorużi fil- pazjenti wara li jirċievu anestesija fl-id. Fi Studju AUX-CC-867, il-biċċa l-kbira (85%) tal-individwi rċevew anestesija lokali qabel il-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’.

Ma kien hemm l-ebda differenza oħra klinikament rilevanti bejn iż-żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’

Xiapex fl-istess id u f’sa tliet injezzjonijiet moghtija separatament ta’ Xiapex fit-tipi ta’ avvenimenti avversi rrapportati (jiġifieri l-biċċa l-kbira tal-avvenimenti avversi kienu lokali għall-estremità kkurata u ta’ intensità ħafifa jew moderata).

Il-profil globali tas-sigurtà kien simili irrispettivament mill-ħin tal-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ wara l-injezzjoni (jiġifieri 24 siegħa, 48 siegħa, u ≥ 72 siegħa wara l-injezzjoni) fost pazjenti li rċevew żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ Xiapex fi Studju AUX-CC-867.

Il-marda ta’ Peyronie

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil globali tas-sigurtà kien simili fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo,

(832 pazjenti rġiel, 551 pazjent li rċivew Xiapex) u fi studju open-label ta’ Fażi 3 (189 pazjenti rġiel) ta’ pazjenti li fil-passat kienu rċivew plaċebo fl-istudji kkontrollati. Fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3, double- blind, ikkontrollati bi plaċebo, il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kienu avvenimenti lokali tal- pene u tal-groin u l-maġġoranza ta’ dawn l-avvenimenti kienu ta’ severità ħafifa jew moderata, u l- biċċa l-kbira (79%) fiequ fi żmien 14-il jum mill-injezzjoni. Il-profil tar-reazzjonijiet avversi kien simili wara kull injezzjoni, irrispettivament min-numru ta’ injezzjonijiet li ngħataw. L-iktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati b’mod frekwenti (≥25%) matul l-istudji kliniċi kkontrollati dwar Xiapex kienu ematoma tal-pene, nefħa tal-pene u uġigħ fil-pene. Ematoma severa tal-pene, li tinkludi ematoma severa fis-sit tal-injezzjoni, ġiet irrappurtata bi frekwenza komuni ħafna.

Fl-istudji kliniċi kkontrollati u mhux ikkontrollati ta’ Xiapex fil-marda ta’ Peyronie, ftuq korporali u korriment serju ieħor tal-pene ġew irrappurtati b’mod mhux komuni (ara sezzjoni 4.4).

Ħoss ta’ “popping” jew sensazzjoni ta’“popping” fil-pene, xi kultant deskritt bħala tqaċċit

(“snapping”) jew qsim (“cracking”) u xi kultant akkompanjat minn detumixxenza, ematoma u/jew

uġigħ, ġew irrappurtati fi 73/551 (13.2%) tal-pazjenti kkurati b’Xiapex u f’1/281 (0.3%) tal-pazjenti kkurati bi plaċebo, fi Studji 1 u 2 kombinati.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 2 tippreżenta r-reazzjonijiet avversi elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l- kategoriji ta’ frekwenza, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), u mhux magħruf: ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Reazzjonijiet avversi rrappurtati mill-programm kliniku huma dawk li seħħew fl-istudji ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo.

Tabella 2: Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi.

Sistema tal-Klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Infezzjoni fungali tal-ġilda

infestazzjonijiet

 

 

Infezzjoni

 

 

 

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq

 

 

 

tal-apparat respiratorju

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

Uġigħ tal-glandoli limfatiċi

sistema limfatika

 

 

Eosinofilja

 

 

 

Limfadenopatija

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

Sensittività eċċessiva għal

 

 

 

mediċina

 

 

 

Reazzjoni anafilattika*

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

 

Żamma ta’ fluwidu

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Ħolm mhux normali

 

 

 

Depressjoni

 

 

 

Inibizzjoni sesswali

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Sturdament

 

 

 

Disgweżja

 

 

 

Parestesija

 

 

 

Sensazzjoni ta’ ħruq

 

 

 

Iperestesija

 

 

 

Ipoastesija

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

 

Żarżir fil-widnejn

sistema labirintika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Ematoma

 

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

Marda tal-vini tal-limfa

 

 

 

Tromboflebite superfiċjali

Disturbi respiratorji,

 

 

Sogħla

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Nefħa taż-żaqq

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Nuffati bid-

Eritema

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

demm

Ulċerazzjoni tal-pene

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Organi

 

 

 

 

 

Telf fil-kulur

Raxx eritematuż

 

 

tal-ġilda

Għaraq matul il-lejl

 

 

 

Disturbi fil-ġilda, noduli,

 

 

 

granuloma, nuffata,

 

 

 

irritazzjoni jew ħakk

 

 

 

Disturb fil-pigmentazzjoni

 

 

 

Iperpigmentazzjoni tal-

 

 

 

ġilda

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

 

 

Uġigħ fid-dahar, parti

u tat-tessuti konnettivi

 

 

pubika jew fil-groin

 

 

 

Disturbi fil-ligamenti

 

 

 

Uġigħ fil-ligamenti

 

 

 

Skumdità jew ebusija

 

 

 

muskoluskeletali

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

Disurja

sistema urinarja

 

 

Urġenza ta’ urinazzjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Ematomaa, nefħab,

Nuffati fuq il-

Adeżjoni tal-pene

riproduttiva u fis-sider

uġigħc

pene

Disturb fil-pene

 

jew ekkimożid

Ħakk ġenitali

Progressjoni tal-marda ta’

 

tal-pene

Erezzjoni bl-

Peyronie

 

 

uġigħ

Disfunzjoni sesswali

 

 

Disfunzjoni

Eritema fl-iskrotum

 

 

erettili

Skumdità ġenitali

 

 

Disparewnja

Emorraġija ġenitali

 

 

Eritema tal-pene

Uġigħ pelviku

 

 

 

Tnaqqis fid-daqs tal-pene

 

 

 

Trombożi tal-vina tal-pene

 

 

 

Edema fl-iskrotum

 

 

 

Uġigħ skrotali

Disturbi ġenerali u

 

Vexxikuli jew

Fwawar

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

ħakk fis-sit tal-

Reazzjoni jew tibdil fil-

jingħata

 

injezzjoni

kulur fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Edema

Deni

 

 

lokalizzata

Nefħa

 

 

Għoqda

Astenja

 

 

Uġigħ

Tertir ta’ bard

 

 

suprapubiku

Ċista

 

 

 

Ebusija

 

 

 

Mard simili għall-

 

 

 

influwenza

 

 

 

Edema

 

 

 

Tnixxija ta’ likwidu

 

 

 

Sensittività

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda tal-glucose fid-demm

 

 

 

Żieda fil-pressjoni sistolika

 

 

 

tad-demm

 

 

 

Żieda fit-temperatura tal-

 

 

 

ġisem

Sistema tal-Klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Organi

 

 

 

Korriment, avvelenament u

 

Uġigħ

Ksur tal-pene

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedurali

Tiċrit tal-ġilda

proċedura

 

 

Ġrieħi miftuħin

 

 

 

Ematoma fl-iscrotum

 

 

 

Korriment fil-ġogi

 

 

 

Korriment fil-pene

aTinkludi: ematoma fis-sit tal-injezzjoni u ematoma tal-pene ġew irrapportati bit-terminu verbatim ta’ tbenġil tal-pene jew tbenġil fis-sit tal-injezzjoni f’87% tal-pazjenti.

bTinkludi: nefħa fis-sit tal-injezzjoni, edema tal-pene, nefħa tal-pene, nefħa lokali, nefħa tal- iskrotum u edema fis-sit tal-injezzjoni.

cTinkludi: uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ fil-pene, u skumdità fis-sit tal-injezzjoni.

dTinkludi: kontużjoni, ekkimożi, emorraġija fil-pene, u emorraġija fis-sit tal-injezzjoni.

*irrapportati minn studju kliniku ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjent wieħed li kellu espożizzjoni preċedenti għal Xiapex għat-trattament ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-għoti ta’ Xiapex f’dożi akbar minn dawk rakkomandati huwa mistenni li jkun assoċjat ma’ żieda fir- reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni. Għandha tingħata kura ta’ appoġġ regolari u kura sintomatika fil-każ ta’ doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini Oħrajn għal Disturbi tas-Sistema Muskoloskeletali –

Enzimi, Kodiċi ATC: M09AB02

Xiapex huwa prodott lijofilizzat għall-għoti parenterali li fih collagenase clostridium histolyticum li huwa magħmul minn żewġ collagenases fi proporzjon ta’ massa speċifiku. Dawn il-collagenases, magħrufa bħala AUX-I u AUX-II, jirrappreżentaw l-akbar żewġ klassijiet ta’ collagenase (Klassi I u

Klassi II) prodotti mill-Clostridium histolyticum. AUX-I u AUX-II huma katini singoli polipeptidi li jikkonsistu f’madwar 1,000 amino aċidu ta’ sekwenza magħrufa b’piż molekolari ta’ 114 kDa u

113 kDa rispettivament kif iddeterminat permezz tal-ispettrometrija tal-massa. Iż-żewġ polipeptidi jiġu ppurifikati permezz ta’ stadji kromatografiċi komuni għas-separazzjoni u l-iżolament ta’ proteini bijoterapewtiċi sabiex jipproduċu taħlita konsistenti, ikkontrollata u kkaratterizzata sew taż-żewġ enzimi tal-collagenase.

Minħabba li l-proċess ta’ ksur tal-kollaġen wara li jingħata Xiapex huwa lokalizzat u ma jeħtieġx jew ma jirriżultax f’livelli sistemiċi kwantifikabbli ta’ AUX-I u AUX-II, l-attività farmakodinamika ewlenija ta’ Xiapex ma tistax tkun evalwata fl-individwi u għalhekk, studji bħal dawn ma sarux.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-collagenases huma proteinases li jidrolizzaw il-kollaġen f’kundizzjonijiet fiżjoloġiċi. Xiapex huwa magħmul minn taħlita ta’ clostridial collagenases tal-Klassi I (AUX-I) u tal-Klassi II (AUX-II) fi proporzjon ta’ massa speċifiku. Iż-żewġ klassijiet ta’ collagenases għandhom speċifiċità ta’ substrati simili iżda kumplimentari. Iż-żewġ collagenases jaqbdu b’mod effettiv il-kollaġen interstizjali iżda

f’postijiet differenti fuq il-molekula; barra minn hekk, huma jippreferu konformazzjonijiet differenti

(spirali tripla minflok żnaturata jew mifruqa). Dawn id-differenzi jirrappreżentaw l-abbiltà taż-żewġ klassijiet ta’ enzimi li jiddiġerixxu l-kollaġen b’mod kumplimentari. Il-collagenases tal-Klassi I (α, β, γ, u η) huma l-prodotti tal-ġene colG, huma jagħtu bidu għall-idrolisi tal-kollaġen qrib it-termini amino u carboxy ta’ oqsma ta’ spirali tripla, u jiġġeneraw frammenti proteolitiċi kbar. Għall-kuntrarju, il-collagenases tal-Klassi II (δ, ε, u ζ,) huma l-prodotti tal-ġene colH, il-postijiet inizjali ta’ qbid tagħhom jinsabu ġol-molekula tal-kollaġen, u jiġġeneraw frammenti iżgħar ta’ kollaġen. Iż-żewġ klassijiet ta’ collagenases faċilment jidrolizzaw il-ġelatina (kollaġen żnaturat) u peptidi żgħar tal- kollaġen, filwaqt li l-Klassi II għandhom affinità akbar għal frammenti żgħar tal-kollaġen. Il-Klassi I taqbad ma’ kollaġen spirali tripla insolubbli b’affinità ogħla mill-collagenase tal-Klassi II. Flimkien, dawn il-collagenases jaħdmu sabiex jipprovdu attività idrolitika wiesgħa lejn il-kollaġen.

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren

L-injezzjoni ta’ Xiapex f’korda ta’ Dupuytren, li hija magħmula l-aktar mit-tipi I u III ta’ kollaġen interstizjali, tirriżulta fit-taħlil enzimatiku tal-korda.

Il-marda ta’ Peyronie

Is-sinjali u s-sintomi tal-marda ta’ Peyronie huma kkawżati minn plakka ta’ kollaġen. Injezzjoni ta’ Xiapex fil-plakka ta’ Peyronie, li hi magħmula l-aktar minn kollaġen, tista’ tirriżulta f’taħlil enzimatiku tal-plakka. Wara dan it-taħlil tal-plakka, id-deformità tal-kurvatura tal-pene u l-iskumdità kkawżati mill-marda ta’ Peyronie li jkollu l-pazjent, jonqsu.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren

L-effikaċja ta’ Xiapex 0.58 mg ġiet evalwata f’żewġ studji importanti fortuwiti, double-blind u kkontrollati bi plaċebo, CORD I (AUX-CC-857) u CORD II (AUX-CC-859), f’pazjenti adulti li kellhom il-kontrazzjoni ta’ Dupuytren. Il-popolazzjoni tal-istudju double-blind kienet tinkludi 409 pazjenti li minnhom 272 irċivew Xiapex 0.58 mg u 137 rċivew plaċebo. L-età medja kienet ta’ 63 sena (medda minn 33 sa 89 sena) u 80% tal-pazjenti kienu rġiel. Meta daħlu għall-istudju, il-

pazjenti fl-istudji kliniċi kellhom: (1) kontrazzjoni tal-liwja tas-saba’ b’korda palpabbli ta’ mill-inqas saba’ wieħed (li ma kienx is-saba’ l-kbir) ta’ 20° sa 100° f’għaksa MP jew ta’ 20° sa 80° f’għaksa PIP u

(2) “test tal-mejda” pożittiv definit bħala n-nuqqas ta’ kapaċità li jpoġġu fl-istess waqt is-saba’/swaba affettwat/i u l-keff tal-id ċatti fuq il-wiċċ tal-mejda. Il-korda li kienet qiegħda taffettwa ġog ewlieni speċifika irċeviet sa 3 injezzjonijiet ta’ 0.58 mg ta’ Xiapex jew plaċebo. Fejn kien meħtieġ, saret proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’, madwar 24 siegħa wara l-injezzjoni sabiex jiġi ffaċilitat it-taħlil tal-korda. Kull injezzjoni kienet distanti madwar 4 ġimgħat.

Il-punt finali ewlieni ta’ kull studju kien l-evalwazzjoni tal-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu tnaqqis fil- kontrazzjoni tal-ġog ewlieni speċifiku (MP jew PIP) sa 5° jew inqas min-normal, madwar 4 ġimgħat wara l-aħħar injezzjoni ta’ dak il-ġog. Punti finali oħrajn kienu jinkludu tnaqqis ta’ ≥50% mil-linja bażi fil-grad ta’ kontrazzjoni, tibdil fil-perċentwal mil-linja bażi fil-grad ta’ kontrazzjoni, bidla mil- linja bażi fil-firxa ta’ ċaqliq, l-evalwazzjoni globali tas-suġġetti dwar is-sodisfazzjon tal-kura u l- evalwazzjoni globali tat-tobba dwar is-severità.

Xiapex wera benefiċċju klinikament sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fil-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu l-punt finali ewlieni ta’ tnaqqis fil-kontrazzjoni tal-ġogi kollha kkurati sa 5° jew inqas, madwar 4 ġimgħat wara l-aħħar injezzjoni (MP u PIP, MP biss, PIP biss). Għall-pazjenti li kisbu kontrazzjoni tal-għaksa speċifika sa 5° jew inqas, in-numru medju ta’ injezzjonijiet meħtieġa sabiex dan iseħħ kien ta’ 1.5 fiż-żewġ studji. Xiapex wera wkoll benefiċċju klinikament sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit-tnaqqis tal-grad ta’ kontrazzjoni u fiż-żieda kemm tal-firxa ta’ ċaqliq mil- linja bażi għall-ġogi kollha kkurati (MP u PIP, MP biss, PIP biss) u fl-evalwazzjoni globali tas- suġġetti dwar is-sodisfazzjon tal-kura.

Tabella 3 tipprovdi karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi għall-popolazzjoni tal-istudju u t- Tabelli 4-5 jipprovdu r-riżultati tal-punti ta’ tmiem tal-effikaċja maġġuri mkejla fiż-2 studji kkontrollati bi plaċebo double-blind CORD I (AUX-CC-857) u CORD II (AUX-CC-859).

Tabella 3.

Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi

Fażi 3 Studji kkontrollati bi plaċebo, double-blind (CORD I, CORD II)

 

Xiapex

Plaċebo

VARJABBLI

(N=249)

(N=125)

Età (snin)

 

 

 

 

Medja

62.7

64.2

Kategorija ta’ età (snin), n (%)

 

 

 

 

< 45

9 (3.6)

(4.0)

45 – 54

33 (13.2)

(13.6)

55 – 64

(41.4)

(35.2)

65 – 74

82 (33.0)

(32.0)

≥ 75

(8.8)

(15.2)

Sess, n (%)

 

 

 

 

Raġel

(84.3)

(72.8)

Mara

39 (15.7)

(27.2)

Storja tal-familja tal-marda ta’ Dupuytren, n

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Iva

(43.0)

(49.6)

Le

(57.0)

(50.4)

Klassifikazzjoni mit-Tabib tas-Severità fil-

 

 

 

 

Linja Bażi

 

 

 

 

Ħafifa

38 (15.4 %)

21 (16.8 %)

Moderata

148 (59.9 %)

71 (56.8 %)

Severa

61 (24.7 %)

33 (26.4 %)

Nieqsa1

2 (0.8 %)

 

-

Nota: Tinkludi l-pazjenti kollha li rċevew għallinqas injezzjoni 1 ta’ prodott mediċinali tal-istudju double-blind (Xiapex 0.58 mg jew plaċebo).

1 Mhux użata biex tkun ikkalkulata l-klassifikazzjoni mit-tabib tas-severità tal-perċentwal tal-linja bażi – użat denominatur attwali ta’ N=247.

Tabella 4.

Perċentwal ta’ pazjenti li kisbu tnaqqis fil-kontrazzjoni ta’ 5° jew inqas (L-aħħar injezzjoni)

ĠOGI PRIMARJI

KORDA I

KORDA II

KKURATI

Xiapex

Plaċebo

Xiapex

Plaċebo

Il-ġogi kollha

N=203c

N=103c

N=45

N=21

64.0 %

6.8 %

44.4 %

4.8 %

valur-p

<0.001

-

<0.001

-

Ġogi MPa

N=133

N=69

N=20

N=11

76.7 %

7.2 %

65.0 %

9.1 %

valur-p

<0.001

-

0.003

-

Ġogi PIPb

N=70

N=34

N=25

N=10

40.0 %

5.9 %

28.0 %

0.0 %

valur-p

<0.001

-

0.069

-

a Ġogi metakarpofalanġeali; b Ġog interfalanġeali prossimali; c 2 ġogi primarji ġew esklużi mill-analiżi tal-effikaċja (ġog 1 mill-grupp tal-plaċebo ma ġiex evalwat u ġog 1 mill-grupp ittrattat b’Xiapex kellu kontrazzjoni tal- linja bażi ta’ 0 gradi qabel it-trattament).

Tabella 5.

Żieda medja fil-medda tal-moviment mil-linja bażi (L-aħħar injezzjoni)

ĠOGI PRIMARJI

KORDA I

KORDA II

KKURATI

 

 

 

 

 

Xiapex

Plaċebo

Xiapex

Plaċebo

Il-Ġogi Kollha

N=203 c

N=103 c

N=45

N=21

Linja Bażi Medja (SD)

43.9 (20.1)

45.3 (18.7)

40.3 (15.2)

44.0 (16.5)

Finali Medja (SD)

80.7 (19.0)

49.5 (22.1)

75.8 (17.7)

51.7 (19.6)

Żieda medja (SD)

36.7 (21.0)

4.0 (14.8)

35.4 (17.8)

7.6 (14.9)

Ġogi MPa

N=133

N=69

N=20

N=11

Linja Bażi Medja (SD)

42.6 (20.0)

45.7 (19.2)

39.5 (11.8)

41.4 (20.8)

Finali Medja (SD)

83.7 (15.7)

49.7 (21.1)

79.5 (11.1)

50.0 (21.5)

Żieda medja (SD)

40.6 (20.0)

3.7 (12.6)

40.0 (13.5)

8.6 (14.7)

Ġogi PIPb

N=70

N=34

N=25

N=10

Linja Bażi Medja (SD)

46.4 (20.4)

44.4 (17.9)

41.0 (17.7)

47.0 (10.3)

Finali Medja (SD)

74.9 (23.1)

49.1 (24.4)

72.8 (21.3)

53.5 (18.3)

Żieda medja (SD)

29.0 (20.9)

4.7 (18.5)

31.8 (20.1)

6.5 (15.8)

a Ġog metakarpofalanġeali; b Ġog interfalanġeali prossimali; c 2 ġogi primarji

ġew esklużi mill-analiżi tal-effikaċja (1 ġog mill-grupp ta’ plaċebo ma ġiex evalwat u ġog 1 mill-grupp ikkurat b’Xiapex kellu kontrazzjoni tal-linja bażi ta’ 0 gradi qabel it-trattament).

Il-valuri-ps kollha < 0.001 għat-tqabbil kollu bejn Xiapex u plaċebo, għajr għal ġogi PIP fl-Istudju CORD II li ma kienx eleġibbli għal ittestjar statistiku minħabba proċedura ta’ provi ġerarkika.

Bidla kklassifikata mit-tabib tas-severità tal-kontrazzjoni, ġiet irrapportata bħala mtejba ħafna, ħafna jew imtejba ħafna fi 86% u 80% tas-suġġetti fil-grupp ta’ Xiapex meta mqabbel ma’ 3% u 5% tas- suġġetti fil-grupp tal-plaċebo għall-istudji CORD I u CORD II, rispettivament (p<0.001). Fuq il-bażi tal-Valutazzjoni Globali tal-Pazjent tas-Sodisfazzjon bil-Kura, aktar minn 85% tas-suġġetti fl-istudji

CORD I u CORD II irrapportaw li kienu jew pjuttost issodisfati jew li kienu ssodisfati ħafna bil-kura tagħhom bi Xiapex meta mqabbel ma’ 30% ikkurati bi plaċebo (p<0.001). Sodisfazzjon ikbar tal- pazjent kienet ikkorrelatata ma’ titjib fil-medda tal-moviment (r=0.51, p<0.001).

Kura b’żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin

L-għoti ta’ żewġ injezzjonijiet ta’ Xiapex fl-istess ħin fil-kordi ta’ Dupuytren fl-istess id, ġie evalwat fi studju kliniku AUX-CC-867, prova b’tikketta mikxufa, multiċentrika, ikkontrollata b’mod storiku, li saret fuq 715-il individwu adult (1,450 injezzjoni b’Xiapex) bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren. Il- proċeduri ta’ estensjoni tas-swaba’ twettqu madwar 24 sa 72 siegħa wara l-injezzjoni.

Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja kien il-kontrazzjoni ta’ liwi fiss fis-sottogrupp tal-par tal-ġogi kkurati. Titjib medju sinifikanti (74.4%) mil-linja bażi sa Jum 31 ġie osservat b’mod ġenerali fil- kontrazzjoni ta’ liwi fiss wara l-għoti ta’ żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ Xiapex 0.58 mg (injezzjoni waħda f’kull ġog) fl-istess id, ara Tabella 6.

Titjib kien osservat irrispettivament mit-tip ta’ ġog jew l-involviment tas-saba’ (medda: 60.5% sa 83.9%). Titjib tal-kontrazzjoni totali ta’ liwi fiss ġie osservat ukoll irrispettivament mill-ħin tal- estensjoni tas-saba’, 24, 48 jew 72 siegħa wara l-injezzjoni, b’titjib medju f’Jum 31 ta’ 75.2% 74.8% u 72.4% rispettivament. Titjib mil-linja bażi deher ukoll fil-medda ta’ moviment f’Jum 31 għas- sottogruppi kollha ta’ pari ta’ ġogi kkurati, ara Tabella 6.

Tabella 6.

Total ta’ kontrazzjoni ta’ liwi fiss u medda ta’ moviment wara l-għoti ta’ żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ Xiapex 0.58 mg fl-istess id, popolazzjoni mITT, studju AUX-CC-867 (l-ewwel ċiklu ta’ kura)

 

 

Swaba’

Swaba’

Swaba’

 

 

L-Istess Saba’

Differenti,

Differenti

Differenti,

 

 

1 MP, 1 PIP

Iż-Żewġ

,

1 MP, 1 PIP

Total

 

(n=350)

MPs

 

Iż-Żewġ

(n=58)

(n=724)

 

 

(n=244)

PIPs

 

 

 

 

 

 

(n=72)

 

 

FFC Totali (°)

 

 

 

 

 

 

Linja bażi, medja (SD)

102 (31)

(31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

Jum 31, medja (SD)

30 (27)

(28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

Bidla, medja (SD)

72 (29)

(29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

Bidla %, medja (SD)

72 (22)

(23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

ROM Totali (°)

 

 

 

 

 

 

Linja bażi, medja (SD)

87 (31)

(34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

Jum 31, medja (SD)

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

Bidla, medja (SD)

67 (30)

(34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

FFC = Kontrazzjoni ta’ liwi fiss

ROM = Medda ta’ moviment

Suċċess kliniku (tnaqqis ta’ kontrazzjoni sa ≤5° fi żmien 30 jum) wara żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ Xiapex (waħda f’kull ġog) fl-istess id inkiseb għall-maġġoranza tal-ġogi MP (64.6%) meta mqabbla ma’ 28.6% tal-ġogi PIP wara injezzjoni waħda f’kull ġog affettwat. Il-ħin ta’ estensjoni tas- saba’ wara l-injezzjoni ma kellu l-ebda impatt fuq ir-rata ta’ suċċess kliniku kemm għal ġogi MP kif ukoll għal ġogi PIP. Titjib klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-id kif stabbilit mill-punteġġ tal- URAM (Unite´ Rhumatologique des Affections de la Main) ġie osservat f’Jum 31 (-11.3) u f’Jum 61 (-12.3).

L-effikaċja u s-sigurtà fit-tul

Sar studju ta’ follow-up fit-tul minn Sena 2 sa Sena 5, mingħajr kura, (AUX-CC-860) biex jevalwa ir- rikorrenza tat-tiġbid u s-sigurtà fit-tul f’individwi li rċivew sa 8 injezzjonijiet waħidhom ta’ Xiapex 0.58 mg fi studju preċedenti ta’ estensjoni ta’ Fażi 3, open-label jew double-blind b’open label. L-ebda sinjal ġdid dwar is-sigurtà ma ġie identifikat fost individwi li ġew segwiti għal 5 snin wara l-injezzjoni inizjali tagħhom ta’ Xiapex fi studju kliniku preċendenti. Il-maġġoranza tal-avvenimenti avversi rrappurtati matul il-perjodu ta’ follow-up fit-tul ma kinux serji, u kienu ħfief jew moderati fl-intensità, u ma kinux relatati mal-għoti lokali ta’ Xiapex. Din id-dejta tappoġġja l-profil ta’ sigurtà fit-tul ta’ Xiapex u tikkonferma li l-ebda riskju ġdid ta’ sigurtà ma ġie identifikat matul il-perjodu ta’ follow-up ta’ 5 snin.

Ir-rikorrenza ġiet evalwata f’ġogi kkurati b’suċċess (jiġifieri, l-individwi kellhom tnaqqis fit-tiġbid għal 5° jew inqas fl-evalwazzjoni ta’ Jum 30 wara l-aħħar injezzjoni ta’ Xiapex fi studju preċedenti) u ġiet iddefinita bħala żieda fit-tiġbid tal-ġogi b’mill-inqas 20° fil-preżenza tal-korda palpabbli, jew il- ġog għadda minn intervent mediku jew kirurġiku primarjament biex jittejjeb it-tiġbid ta’ Dupuytren ġdid jew li jkun sejjer għall-agħar f’dak il-ġog. Dejta fuq ir-rati ta’ rikorrenza fit-tul wara kura b’suċċess b’XIAPEX hi pprovduta f’Tabella 7.

Tabella 7.

Rati Rikorrenti fit-Tul għall-Ġogi kkurati b’Suċċess b’XIAPEX

 

 

 

 

 

 

Rikorrenza Nominali

 

Bidla

Intervall

N (%) ta’

N (%) ta’

Kumulattiva skont it-tip

Rata ta’

Nominali

ta’ Ġog (%)

Rikorrenz

fir-Rata ta’

Ġogi

 

Ġogi

ta’ Follow-

 

 

 

a Nominali

Rikorrenz

 

 

 

f’Kull

 

Rikorrenti

 

 

up (jiem)

a

 

 

Kumulatti

a kontra s-

Intervall

f’Kull b

MP

PIP

 

 

va (%)ċ

Sena ta’

 

 

 

 

Intervall

 

 

 

Qabel (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0-365

(3.2)

 

(6.3)

1.8

6.4

3.0

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

366-730

(18.3)

(33.9)

14.2

33.7

19.6

16.6

 

 

 

 

 

 

 

 

731-1,095

(20.1)

97 (31.9)

27.1

56.4

35.2

15.6

 

 

 

 

 

 

 

1,096-1,460

85 (13.6)

45 (14.8)

34.8

62.2

42.4

7.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,461-1,825

(27.1)

(8.9)

39.5

65.7

46.7

4.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 1,825

(17.7)

(4.3)

41.9

66.9

48.8

2.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aĠog kien ikkunsidrat f’intervall jekk it-tul ta’ żmien tal-evalwazzjoni kien fl-intervall. It-tul ta’

żmien tal-evalwazzjoni beda fil-ġurnata ta’ suċċess (viżta wara l-aħħar injezzjoni fejn il-kejl 0° sa 5° kien irreġistrat għall-ewwel darba). It-tul ta’ żmien tal-evalwazzjoni intemm fl-aħħar kejl disponibbli jew fil-jum tal-intervent mediku għal ġogi li ma kellhomx rikorrenza u l-jum ta’ rikorrenza għal ġogi rikorrenti.

bĠog rikorrenti kien ġog evalwat minn investigatur bħala li kellu tiġbid ta’ Dupuytren li kien sejjer għall-agħar minħabba korda palpabbli. Il-jum ta’ rikorrenza kien il-viżta fejn ġiet irrappurtata r-rikorrenza jew il-jum ta’ intervent jekk ġog ġie kkurat għal tiġbid ta’ Dupuytren li kien sejjer għall-agħar. Għal ġogi rrappurtati bħala rikorrenti fi studju preċedenti, id-data ta’ rikorrenza kienet l-ewwel viżta b’kejl ta’ tiġbid b’liwja fissa ta’ 20° jew akbar wara r-rapport ta’ rikorrenza.

ċIr-rata nominali ta’ rikorrenza kien in-numru totali ta’ rikorrenzi li seħħew qabel l-aħħar jum tal-intervall diviż bin-numru totali ta’ ġogi (×100).

Trattament rikorrenti ta’ kontrazzjonijiet rikorrenti

Studju AUX-CC-862 sar f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren li kellhom rikorrenza ta’ kontrazzjoni f’ġog li kien ikkurat b’mod effettiv b’Xiapex fi studju kliniku li sar fil-passat. L-ebda sinjal ġdid tas-sigurtà ma ġie identifikat fost individwi li ġew ikkurati mill-ġdid b’Xiapex. Il-biċċa l- kbira tal-avvenimenti avversi ma kinux serji, ħfief jew moderati fl-intensità tagħhom, u assoċjati mal- għoti lokali ta’ Xiapex jew mal-proċedura ta’ estensjoni tas-swaba’ biex tiffaċilita t-taħlil tal-korda. L- effikaċja klinika fi studju AUX-CC-862 kienet simili għal dik irrappurtata fi studji CORD I u

CORD II. Fi Studju AUX-CC-862, 64.5% ta’ ġogi MP rikorrenti u 45.0% ta’ ġogi PIP rikorrenti, kisbu suċċess kliniku wara trattament mill-ġdid b’sa tliet injezzjonijiet ta’ Xiapex.

Fl-istudju dwar trattament mill-ġdid, Studju AUX-CC-862, 150 kampjun ta’ antikorp pożittiv anti-AUX-I u 149 kampjun ta’ antikorp pożittiv anti-AUX-II ġew evalwati għal reattività inkroċjata potenzjali ma’ MMPs-1, -2, -3, -8, u -13 umani. Ir-riżultati ma wrew l-ebda reattività inkroċjata ma’ kwalunkwe wieħed mill-ħames MMPs ittestjati.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Xiapex f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament tal’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Il-marda ta’ Peyronie

L-effikaċja ta’ Xiapex ġiet evalwata f’żewġ studji li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, Studju 1 (AUX-CC-803) u Studju 2 (AUX-CC-804), f’irġiel adulti bil-marda ta’ Peyronie. Il-popolazzjoni tal-istudju double-blind kienet tinkludi 832 pazjenti rġiel

li minnhom 551 pazjent irċivew Xiapex u 281 irċivew plaċebo. Il-medjan tal-età kien ta’ 58 sena (medda minn 23 sa 84 sena). Meta daħlu fl-istudju, il-pazjenti ried ikollhom deformità tal-kurvatura tal-pene ta’ mill-inqas 30 grad fil-fażi stabbli tal-marda ta’ Peyronie. Il-pazjenti ġew esklużi jekk kellhom deformità fil-kurvatura ventrali, deformità hourglass iżolata jew plakka kkalċifikata li setgħet tinterferixxi mat-teknika tal-injezzjoni. Fil-linja bażi, l-uġigħ fil-pene kien jew mhux preżenti jew kien ħafif fil-biċċa l-kbira (98%) tal-pazjenti.

F’dawn l-istudji, il-pazjenti ngħataw sa 4 ċikli ta’ trattament b’ Xiapex jew plaċebo (ġimgħat 0, 6, 12, 18), u ġew segwiti fil-perjodu ta’ follow-up mingħajr trattament (ġimgħat 24-52). F’kull ċiklu ta’ trattament, ingħataw żewġ injezzjonijiet ta’ Xiapex 0.58 mg jew żewġ injezzjonijiet ta’ plaċebo f’intervall ta’ minn jum sa 3 ijiem. Proċedura ta’ mmudellar tal-pene twettqet fuq pazjenti fis-sit tal- istudju minn jum sa 3 ijiem wara t-tieni injezzjoni tal-ċiklu. Iċ-ċiklu ta’ trattament ġie ripetut f’intervalli ta’ madwar sitt ġimgħat għal sa tliet darbiet addizzjonali, għal massimu ta’ 8 proċeduri ta’ injezzjoni totali u ta’ 4 proċeduri ta’ mmudellar totali. Barra minn hekk, il-pazjenti ngħataw parir li

jagħmlu mmudellar tal-pene d-dar għal sitt ġimgħat wara kull ċiklu ta’ trattament. Fi Studji 1 u 2, il-punti aħħarin koprimarji kienu:

il-bidla perċentwali mil-linja bażi sa Ġimgħa 52 fid-deformità tal-kurvatura tal-pene u

il-bidla mil-linja bażi sa Ġimgħa 52 fid-Dominju ta’ skumdità tal-Kwestjonarju dwar il-Marda ta’ Peyronie (PDQ)

Il-punteġġ tad-Dominju ta’ skumdità hu kompost tal-affarijiet li ġejjin irrappurtati mill-pazjent: tħassib dwar uġigħ tal-erezzjoni, id-dehra tal-erezzjoni, u l-impatt tal-marda ta’ Peyronie fuq l-att sesswali u fuq il-frekwenza tal-att sesswali.

Il-trattament b’Xiapex tejbet b’mod sinifikanti d-deformità tal-kurvatura tal-pene f’pazjenti bil-marda ta’ Peyronie meta mqabbla mal-plaċebo (Tabella 9). It-titjib fid-deformità fil-kurvatura kien numerikament simili fost pazjenti b’deformità fil-linja bażi minn 30 sa 60 grad u dawk b’deformità fil- kurvatura minn 61 sa 90 grad.

Xiapex naqqas b’mod sinifikanti l-iskumdità irrappurtata mill-pazjent assoċjat mal-marda ta’ Peyronie meta mqabbel mal-plaċebo (Tabella 10). It-tnaqqis fil-punteġġ tad-Dominju ta’ skumdità kien numerikament simili bejn il-gruppi ta’ pazjenti stratifikati skont il-grad ta’ deformità fil-kurvatura fil- linja bażi (30 sa 60 grad u 61 sa 90 grad).

Tabella 8 tipprovdi l-karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi għall-popolazzjoni tal-istudju, u Tabelli 9-10 jipprovdu r-riżultati tal-punti aħħarin tal-effikaċja koprimarja mkejla fiż-2 studji double-blind, ikkontrollati bi plaċebo AUX-CC-803 u AUX-CC-804.

Tabella 8. Karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi ta’ pazjentia bil-marda ta’ Peyronie (PD)

 

Studju 1

Studju 2

 

XIAPEX

Plaċebo

XIAPEX

Plaċebo

 

N=277

N=140

N=274

N=141

 

 

 

 

 

Medja ta’ età (snin)

57.9

58.2

57.3

57.6

(Min-Mas)

(28-79)

(30-81)

(23-84)

(33-78)

Medja tul ta’ żmien ta’ PD (snin)

3.9

4.8

4.2

3.4

(Min-Mas)

(1.0-35.9)

(1.0-50.8)

(1.1-30.9)

(1.1-17.1)

Medja fid-Deformità tal-

 

 

 

 

Kurvatura tal-Pene (gradi)

48.8

49.0

51.3

49.6

(Min-Mas)

(30-90)

(30-89)

(30-90)

(30-85)

Kwestjonarju dwar il-Marda ta’

 

 

 

 

Peyronie (PDQ)b, – Medja tal-

 

 

 

 

Punteġġ tad-Dominju ta’

7.5

7.4

7.4

8.2

Skumdità PD Irrappurtat mill-

 

 

 

 

Pazjent (medda: 0-16) ċ

 

 

 

 

Storja medika ta’ Disfunzjoni

 

 

 

 

Erettili N (%)

128 (46.2)

75 (53.6)

134 (48.9)

76 (53.9)

aL-individwi kienu minn popolazzjoni ITT u rċivew mill-inqas doża waħda tal-mediċina tal-istudju fi Studju 1 jew 2

bKull evalwazzjoni PDQ kienet tesiġi li l-individwi kienu għamlu att sesswali vaġinali fit-3 xhur qabel it-tlestija

ċ Punteġġi ogħla jirrappreżentaw sintomi agħar

Tabella 9. Bidla fil-medja perċentwali fid-deformità tal-kurvatura tal-pene mil-linja bażi sa ġimgħa 52 – Studji 1 u 2

 

Studju 1

Studju 2

 

XIAPEX

 

Plaċebo

XIAPEX

 

Plaċebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Medja fil-Linja Bażi

48.8°

 

49.0°

51.3°

 

49.6°

(gradi)

 

 

 

 

 

 

Medja tal-Bidla

-35.0%

 

-17.8%

-33.2%

 

-21.8%

Perċentwali a

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

-17.2% b

 

-11.4% b

 

(95% CI)

(-26.7%, -7.6%)

(-19.5%, -3.3%)

aBidla medja perċentwali, differenza fil-kura, 95% CI, u l-valur p, huma kollha bbażati fuq mudell ANOVA bil-fatturi tal-kura, stratum ta’ kurvatura tal-pene fil-linja bażi, u l- interazzjoni tagħhom, u bl-użu tal-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF - last observation carried forward) fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata modifikata (mITT

- modified intent-to-treat). Il-popolazzjoni mITT ġiet definita bħala l-individwi kollha li ntgħażlu b’mod każwali li kellhom kemm kejl tad-deformità tal-kurvatura tal-pene kif ukoll evalwazzjoni PDQ fil-linja bażi u f’punt wieħed jew aktar ta’ punti ta’ żmien sussegwenti.

b valur p <0.01.

Tabella 10. Medja tal-Bidla fil-Punteġġ tad-Dominju ta’ Skumdità tal-Marda ta’ Peyronie mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 52 - Studji 1 u 2

 

Studju 1

Studju 2

 

XIAPEX

 

Plaċebo

XIAPEX

 

Plaċebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Medja fil-Linja Bażi

7.5

 

7.4

7.4

 

8.2

Bidla Medja a

-2.8

 

-1.6

-2.6

 

-1.5

Differenza fil-Kura

 

-1.2 b

 

-1.1 b

(95% CI)

(-2.4, -0.03)

(-2.1, -0.002)

 

 

 

 

 

 

 

aBidla medja, differenza fil-kura, 95% CI, u l-valur p, huma kollha bbażati fuq mudell

ANOVA bil-fatturi tal-kura, stratum ta’ kurvatura tal-pene fil-linja bażi, u l- interazzjoni tagħhom, u bl-użu tal-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF - last observation carried forward) fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata modifikata (mITT - modified intent-to-treat). Il-popolazzjoni mITT ġiet definita bħala l-parteċipanti kollha li ntgħażlu b’mod każwali li kellhom kemm kejl tad-deformità tal-kurvatura tal-pene kif ukoll evalwazzjoni PDQ fil-linja bażi u f’punt wieħed jew aktar ta’ punti ta’ żmien sussegwenti.

bvalur p <0.05.

Xiapex ma ġiex assoċjat mat-taqsir tat-tul tal-pene fil-provi kliniċi dwar it-trattament tal-marda ta’ Peyronie.

Studju ta’ fażi 3, open-label, AUX-CC-806, evalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Xiapex. Il-kriterji tal- inklużjoni u tal-esklużjoni kif ukoll l-iskeda tal-kura u l-punti aħħarin koprimarji tal-effikaċja, kienu l- istess bħal fl-istudji importanti ħafna AUX-CC-804 u AUX-CC-803. Madankollu, il-pazjenti ġew segwiti għal 36 ġimgħa. Total ta’ 189 pazjent ġew irreġistrati u kkurati b’Xiapex. Il-pazjenti kollha kienu pparteċipaw fi, u temmew l-istudji AUX-CC-803 jew AUX-CC-804, li fihom huma kienu rċivew plaċebo.

L-età medjana tal-pazjenti inklużi kienet ta’ 60 sena, u varjat bejn 33 u 77 sena. It-tul medjan tal- marda kien ta’ 4.9 snin (medda minn 2.0 sa 27.9 snin). Disfunzjoni erettili ġiet irrappurtata fi 52.9% tal-pazjenti, u 27.5% irrappurtaw trawma fil-passat fil-pene.

Tabelli 11-12 jipprovdu r-riżultati tal-punti aħħarin koprimarji tal-effikaċja mkejla fl-istudju open- label ta’ fażi 3 AUX-CC-806.

Tabella 11. Bidla fil-Medja Perċentwali mil-Linja Bażi fid-Deformità tal-Kurvatura f’Ġimgħa 36 (LOCF) (Popolazzjoni mITT*) – Studju AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Valur fil-linja bażi

46.9 (12.00)

Medja (SD)

Min, Mas

30, 85

 

Valur ta’ Ġimgħa 36

 

(LOCF)

29.9 (15.56)

Medja (SD)

0, 80

Min, Mas

 

Il-bidla % mil-linja bażi

 

Medja (SD)

-36.3 (30.72)

Min, Mas

-100, 100

95% CI tal-medja **

-41.6, -30.9

*Il-popolazzjoni mITT ġiet definita bħala l-parteċipanti kollha li ntgħażlu b’mod każwali li kellhom kemm kejl tad-deformità tal-kurvatura tal-pene kif ukoll evalwazzjoni PDQ fil-linja bażi u f’punt wieħed jew aktar ta’ punti ta’ żmien sussegwenti.

**Ibbażat fuq in-95% CI tal-medja, li ma tinkludix żero, il-bidla perċentwali mil-linja bażi ġiet ikkunsidrata bħala statistikament sinifikanti.

Tabella 12. Bidla fil-Medja mil-Linja Bażi fil-Punteġġ ta’ Skonfort tal-Marda ta’ Peyronie f’Ġimgħa 36 (LOCF) (Popolazzjoni mITT*) – Studju AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Valur fil-linja bażi

 

Medja (SD)

6.3 (3.60)

Min, Mas

1, 15

Valur ta’ Ġimgħa 36

 

(LOCF)

3.9 (3.65)

Medja (SD)

0, 16

Min, Mas

Il-bidla mil-linja bażi

 

Medja (SD)

-2.4 (3.34)

Min, Mas

-12, 7

95% CI tal-medja **

-3.0, -1.8

*Il-popolazzjoni mITT ġiet definita bħala l-parteċipanti kollha li ntgħażlu b’mod każwali li kellhom kemm kejl tad-deformità tal-kurvatura tal-pene kif ukoll evalwazzjoni PDQ fil-linja bażi u f’punt wieħed jew aktar ta’ punti ta’ żmien sussegwenti.

**Ibbażat fuq in-95% CI tal-medja, li ma tinkludix żero, il-bidla medja mil-linja bażi ġiet ikkunsidrata bħala statistikament sinifikanti.

Bħala analiżi esploratorja, l-imsieħba sesswali nisa mlew żewġ kwestjonarji, kemm fiż-żjara tal- iscreening kif ukoll f’ġimgħa 36: il-PDQ għall-Imsieħba Sesswali Femminili (adattament tad-dominji ta’ skonfort tal-marda ta’ Peyronie u tas-sintomi psikoloġiċi tal-PDQ għall-irġiel, punteġġ minn 0-12) u l-Indiċi tal-Funzjoni Sesswali tan-Nisa (FSFI, skala 2-36, fejn punteġġ ogħla jirrappreżenta funzjonament sesswali aħjar). B’kollox, 30 sieħba nisa pparteċipaw fl-istudju. Fil-linja bażi, il-punteġġ medju (SD) tal-PDQ tan-Nisa kien ta’ 4.7 (3.61) u 2.7 (3.06) f’ġimgħa 36, i.e. bidla mil-linja bażi ta’

-2.0. Il-punteġġ medju (SD) ta’ FSFI kien ta’ 20.56 (10.08) fil-linja bażi u 26.72 (7.73) f’ġimgħa 36, bidla mil-linja bażi ta’ 7.54.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Xiapex f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-trattament tal-Marda ta’ Peyronie (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti ta’ jew doża waħda ta’ 0.58 mg ta’ Xiapex għal 16-il pazjent b’kuntrattura ta’ Dupuytren, jew żewġ injezzjonijiet fl-istess ħin ta’ 0.58 mg ta’ Xiapex fl-istess id fi 12-il pazjent b’kontrazzjoni ta’ Dupuytren, ma nstab ebda livell kwantifikabbli ta’ Xiapex fil-plasma minn 5 minuti sa 30 jum wara l-injezzjoni.

Wara kull żewġ għotjiet għal ġol-ferita, separati minn intervall ta’ 24 siegħa, ta’ Xiapex 0.58 mg ġol- plakka tal-pene ta’ 19-il pazjent bil-marda ta’ Peyronie, il-livelli fil-plażma ta’ AUX-I u AUX-II f’pazjenti b’livelli kwantifikabbli (82% u 40% għal AUX-I u AUX-II, rispettivament) kienu minimi u għal żmien qasir. Il-konċentrazzjonijiet massimi individwali fil-plażma ta’ AUX-I u AUX-II kienu ta’ <29 ng/mL u <71 ng/mL, rispettivament. Il-livelli kollha fil-plażma kienu taħt il-limiti ta’ kwantifikazzjoni fi żmien 30 minuta wara d-dożaġġ. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ akkumulazzjoni wara żewġ injezzjonijiet sekwenzjali ta’ Xiapex li ngħataw f’intervall ta’ 24 siegħa.

L-ebda pazjent ma kellu livell kwantifikabbli fil-plażma 15-il minuta wara l-immudellar tal-plakka f’Jum 3 (jiġifieri, 24 siegħa wara Injezzjoni 2 f’Jum 2).

Distribuzzjoni

Sa llum, ma kien hemm ebda evidenza ta’ tossiċità sistemika fl-istudji kliniċi li saru b’Xiapex mogħti permezz ta’ injezzjoni lokalizzata fil-kord ta’ Dupuytren jew ġol-plakka ta’ Peyronie.

Bijotrasformazzjoni

Minħabba li Xiapex mhuwiex substrat għal cytochrome P450 jew prodott mediċinali ieħor li jimmetabolizza l-mogħdijiet tal-enzim, u minħabba li ebda metabolit attiv ma kien mistenni, ma sar ebda studju tal-metaboliżmu.

Eliminazzjoni

Ma sar ebda studju formali dwar l-eliminazzjoni. Ma hemm l-ebda espożizzjoni sistemika kwantifikabbli wara injezzjoni waħdanija ta’ Xiapex f’pazjenti bil-kontrazzjoni ta’ Dupuytren u espożizzjoni sistemika minima u qasira biss ta’ Xiapex f’pazjenti bil-marda ta’ Peyronie.

Popolazzjoni speċjali

Ma hemm bżonn ta’ ebda aġġustament tad-doża fi kwalunkwe grupp ta’ pazjenti speċjali eż., Anzjani,

Persuni b’Indeboliment tal-Kliewi jew tal-Fwied, skont is-Sess jew Razza.

Popolazzjoni pedjatrika

Xiapex ma ġiex studjat fi tfal u adolexxenti ta’ bejn 0-18-il sena u għaldaqstant ma hemm ebda tagħrif farmakokinetiku disponibbli.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Effett tossiku minn dożi ripetuti

Fi studju dwar il-fażi ta’ doża waħda jew il-fażi ta’ dożi ripetuti ta’ 61 jum (3 darbiet kull ġimgħa kull 3 ġimgħat għal 3 ċikli) ta’ għoti intrapenili ta’ collagenase clostridium histolyticum fil-klieb f’esponimenti aktar baxxi minn, jew daqs id-doża massima rakkomandata fil-bniedem fuq bażi ta’ mg/m2, ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ tossiċità sistemika.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Meta Xiapex ingħata ġol-vini jum iva u jum le lil firien irġiel u nisa qabel bdew jgħixu flimkien u permezz tal-akkopjament u impjantazzjoni, ma ġie osservat ebda effett fuq iċ-ċiklu tal-libido, trasport

tubali, żvilupp waqt l-impjantazzjoni u qabel l-impjantazzjoni u/jew fuq l-aptit sesswali jew il- maturazzjoni tal-isperma epididimali, b’dożi ta’ mhux aktar minn 0.13 mg/doża (bejn wieħed u ieħor

11-il darba d-doża umana fuq il-bażi ta’ mg/m2). Ma kien hemm ebda reazzjoni avversa fuq l-iżvilupp embrijoniku bikri (li jindika ebda evidenza ta’ teratoġeniċità) fil-firien. Ebda tossiċità sistemika ma ġiet osservata f’dan l-istudju f’xi livell ta’ doża.

Mutaġeneċità

Collagenase clostridium histolyticum ma kienx mutaġeniku f’Salmonella typhimurium (AMES test) u ma kienx klastoġeniku kemm f’assaġġ tal-mikronukleu tal-ġrieden in vivo kif ukoll f’assaġġ ta’ aberrazzjonijiet kromosomali in vitro f’limfoċiti umani.

Karċinoġeneċità

Ma twettqux bijoassaġġi standard ta’ sentejn f’annimali gerriema b’Xiapex. Għaldaqstant, ir-riskju karċinoġeniku mhuwiex magħruf.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Sucrose

Trometamol

Hydrochloric acid 2.4% w/w (għal aġġustament tal-pH)

Solvent

Calcium chloride dihydrate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara rikostituzzjoni, huwa rrakkomandat użu immedjat. Xiapex rikostitwit jista’ jinżamm f’temperatura tal-kamra ambjentali (20ºC-25ºC) għal mhux aktar minn siegħa jew imkessħa f’temperatura ta’ 2ºC-8ºC għal mhux aktar minn 4 sigħat qabel l-għoti. Jekk imkessaħ, is-soluzzjoni rikostitwita għandha titħalla tirritorna għat-temperatura tal-kamra ambjentali (20ºC-25ºC) għal madwar 15-il minuta qabel l-użu.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2ºC-8ºC).

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Xiapex trab jiġi f’kunjett tal-ħġieġ ċar (3 mL, ħġieġ tip I) b’tapp tal-gomma, siġill tal-aluminju u b’kappa li tfaqqa’ biex tiftaħ (polypropylene).

Solvent: soluzzjoni ta’ 3 mL ipprovduta f’kunjett tal-ħġieġ ċar (5 mL, ħġieġ tip I) b’tapp tal-gomma, siġill tal-aluminju u kappa li tfaqqa’ biex tiftaħ (polypropylene).

Pakkett ta’ kunjett 1 ta’ trab u kunjett 1 ta’ solvent

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Istruzzjonijiet dwar l-użu u t-treġija

Tħejjija – Proċedura ta’ rikostituzzjoni

Il-kunjett li fih Xiapex u l-kunjett li fih is-solvent għal soluzzjoni għal injezzjoni għal rikostituzzjoni għandhom jinżammu fi friġġ. Qabel l-użu, il-kunjett li fih Xiapex u l-kunjett li fih is-solvent għal soluzzjoni għal rikostituzzjoni għandhom jitneħħew mill-friġġ u għandhom jitħallew joqogħdu f’temperatura ambjentali għal mill-inqas 15-il minuta u għal mhux aktar minn 60 minuta. Kull kunjett ta’ Xiapex u solvent sterili għar-rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss għal injezzjoni waħda. Jekk żewġ kordi ta’ ġogi affettwati fl-istess id ikunu se jiġu kkurati waqt viżta ta’ kura, għandhom jintużaw kunjetti u siringi separati għal kull rikostituzzjoni u injezzjoni.

Uża teknikna asettika, għandha tiġi segwita l-proċedura li ġejja għal rikostituzzjoni:

1.Kontrazzjoni ta’ Dupuytren: Il-ġog li għandu jiġi kkurat (MP jew PIP) għandu jiġi kkonfermat minħabba li l-volum tas-solvent meħtieġ għal rikostituzzjoni huwa stabbilit mit-tip ta’ ġog (ġog PIP jeħtieġ volum iżgħar ta’ injezzjoni).

Il-marda ta’ Peyronie: Iż-żona tat-trattament għandha tiġi identifikata u mmarkata b’markatur kirurġiku fuq il-pene erett.

2.Il-kapep tal-plastik li jfaqqgħu biex jinfetħu għandhom jitneħħew miż-żewġ kunjetti. L-għatu tal-gomma u l-wiċċ ta’ mad-dawra tal-kunjett li fih Xiapex u l-kunjett li fih is-solvent għal rikostituzzjoni għandhom jintmesħu bi swab b’alkoħol sterili (ma għandu jintuża ebda antisettiku ieħor).

3.Is-solvent ipprovdut għal rikostituzzjoni biss irid jintuża; fih il-kalċju li huwa meħtieġ għall- attività ta’ Xiapex. Permezz ta’ siringa sterili kkalibrata b’gradwazzjonijiet ta’ 0.01 mL, l- ammont xieraq ta’ solvent ipprovdut għandu jinġibed sabiex tagħti kif ġej:

Tabella 13. Volumi meħtieġa għall-għoti

Żona ta’ kura

Solvent meħtieġ

Volum ta’ injezzjoni

 

għar-

biex iforni doża ta’

 

rikostituzzjoni

Xiapex 0.58 mg†

 

 

 

Ġogi MP ta’ Dupuytren

0.39 mL

0.25 mL

Ġogi PIP ta’ Dupuytren

0.31 mL

0.20 mL

Plakka ta’ Peyronie

0.39 mL

0.25 mL

 

 

 

†Innota li l-volum tal-injezzjoni għal forniment ta’ doża ta’ 0.58 mg hu inqas mill- volum totali ta’ solvent li jintuża għar-rikostituzzjoni.

4.Is-solvent għandu jiġi injettat bil-mod fiż-żewġ naħat tal-kunjett li fih it-trab lijofilizzat ta’ Xiapex. Il-kunjett li fih is-soluzzjoni m’għandhux jinqaleb ta’ taħt fuq jew imħawwad. Is- soluzzjoni għandha tiddawwar bil-mod is-soluzzjoni sabiex tiżgura li t-trab lijofilizzat kollu

jkun mar fis-soluzzjoni. Is-siringa u l-labra li jintużaw għar-rikostituzzjoni jitneħħew u jintremew wara.

5Is-soluzzjoni għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal materja f’għamla ta’ frak u għal telf tal- kulur qabel l-għoti. Is-soluzzjoni rikostitwita ta’ Xiapex għandha tkun ċara. Jekk is-soluzzjoni fiha partikoli, tkun imċajpra jew tkun tilfet il-kulur, m’għandhiex tiġi injettata.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

L-Iżvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/671/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Frar 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 18 ta’ Jannar 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati