Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaYentreve
Kodiċi ATCN06AX21
Sustanzaduloxetine hydrochloride
ManifatturEli Lilly Nederland B.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

YENTREVE 40 mg kapsuli ibsin gastro-reżistenti

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula għandha 40 mg ta' duloxetine (bħala hydrochloride).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull kapsula jista’ kollha sa 74 mg sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa gastro-reżistenti.

Il-parti prinċipali oranġjo opak, stampat b’'40 mg' u għatu ċelesti opak, stampat b’ '9545'.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

YENTREVE huwa indikat għan-nisa għall-kura ta' Inkontinenza Awrinarja minħabba Sforz – (SUI) ta’ grad moderat għal wieħed gravi.

YENTREVE huwa indikat għall-adulti.

Għal aktar informazzjoni ara sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ YENTREVE hija ta' 40 mg darbtejn kuljum u mingħajr bżonn li tittieħed fuq l-ikel. Wara 2-4 ġimgħat ta' kura, il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu eżaminati sabiex jiġu evalwati l-benefiċċju u t-tollerabilità tat-terapija. Xi pazjenti jistgħu jibbenefikaw billi jibdew il-kura b’doża ta’ 20 mg darbtejn kuljum għal ġimgħatejn qabel ma jżidu d-doża għal dik rakkomandata ta’ 40 mg darbtejn kuljum. Il-fatt li tibda b’doża aktar baxxa jista’ jnaqqas għalkemm mhux jelimina r-riskju ta’ tqalligħ u sturdament.

Kapsula ta’ 20 mg hija wkoll disponibbli. Madankollu, it-tagħrif disponibbli huwa limitat biex tkun aċċertata l-effikaċja ta’ YENTREVE 20 mg darbtejn kuljum.

L-effikaċja ta’ YENTREVE ma kinitx evalwata għal tul ta’ żmien ta’ aktar minn 3 xhur fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo. Il-benefiċċju tal-kura għandu jerġa’ jiġi evalwat f’intervalli regolari.

Jista’ jkun aktar effettiv li tassoċja YENTREVE ma’ programm ta’ eżerċizzji biex jissaħħu l-muskoli tal-qiegħ tal-pelvis (PFMT), milli tuża wieħed minnhom biss. Huwa rakkomandat li jkun ikkunsidrat li fl-istess żmien tal-kura b’YENTREVE ikun hemm ukoll programm ta’PFMT.

Indeboliment epatiku

YENTREVE ma jistax jintuża f’nisa b’mard tal-fwied li jwassal għal indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn ta' tibdil fid-doża għall-pazjenti b’disfunzjoni renali ħafifa jew moderata (tneħħija tal-krejatinina 30 sa 80 ml/min). YENTREVE ma jistax jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 30 ml/min; ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ duloxetine fil-kura tal-inkontinenza awrinarja minħabba sforz ma ġewx studjati. M’hemmx tagħrif disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Trid toqgħod attent meta tkun qiegħed tikkura l-anzjani.

Twaqqif tal-kura

Għandu jigi evitat twaqqif f’salt. Meta l-kura b’YENTREVE tkun ser titwaqqaf id-doża għandha tiġi mnaqqsa gradwalment fuq perijodu ta’ mill-anqas ġimgħa sa ġimagħtejn sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ reazzjonijiet ta’ rtirar (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk ifeġġu sintomi intollerabbli wara tnaqqis fid- doża jew wara twaqqif tal-kura, jista’ jiġi kkunsidrat li terġa’ tinbeda d-doża preċedenti ordnata.

Sussegwentement, it-tabib jista’ jkompli jnaqqas id-doża, iżda b’rata aktar gradwali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Mard tal-fwied li jwassal għal indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

YENTREVE m’għandux jiġi użat flimkien ma’ monoamine oxidase inhibitors irriversibbli u mhux selettivi – MAOIs (ara sezzjoni 4.5).

YENTREVE m’għandux jiġi użat flimkien ma’ inibituri ta’ CYP1A2, bħal fluvoxamine, ciprofloxacin jew enoxacin peress li dan iwassal għal konċentrazzjonijiet elevati ta’ duloxetine fil-plażma (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment sever renali (tneħħija tal-krejatinina <30 ml/min) (ara sezzjoni 4.4).

Huwa kontra-indikat li tinbeda l-kura b’YENTREVE f’pazjenti bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata li tista’ tesponi l-pazjenti għal riskju potenzjali ta’ kriżi ipertensiva (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Manija u aċċessjonijiet

YENTREVE għandu jiġi użat b’attenzjoni f’pazjenti b’passat ta’ manija jew b’dijanjosi ta’ mard bipolari, u/jew aċċessjonijiet.

Sindromu ta’ serotonin

Bħal kull sustanza serotonerġika oħra, il-kura b’duloxetine tista’ tikkawża s-sindromu ta’ serotonin, kundizzjoni li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja, speċjalment jekk fl-istess ħin ikunu qed jintużaw sustanzi serotonerġiċi oħra (li jinkludu SSRIs, antidipressivi triċikliċi SNRIsm jew triptans), sustanzi li jnaqqsu l-metaboliżmu ta’ serotonin bħal MAOIs jew antipsikotiċi jew antagonisti oħra ta’ dopamine li jistgħu jaffettwaw is-sistemi ta’ newrotrasmissjoni seotonerġiċi (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Is-sintomi tas-sindromu ta’ serotonin jistgħu jinkludu tibdil fl-istat mentali (eż. aġitazzjoni, alluċinazzjonijiet, koma), instabilità sutonomis (eż. takikardija, pressjoni tad-demm li mhijiex stabbli, ipertermija), aberrazzjonijiet newromuskulari (eż. iperriflessi, problemi ta’ koordinazzjoni) u/jew sintomi gastrointestinali (eż. dardir, rimettar, dijarea).

Jekk minħabba raġunijiet kliniċi ikun hemm il-bżonn li duloxetine jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi serotonerġiċi oħra li jistgħu jaffettwaw is-sistemi ta’ newrotrasmissjoni serotonerġiċi u/jew dopaminerġiċi, huwa rrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni bir-reqqa tal-pazjent speċjalment fil- bidu tal-kura u meta jkun hemm żidiet fid-doża.

St.John’s Wort

Ir-reazzjonijiet avversi jistgħu jkunu aktar komuni meta YENTREVE u preparazzjonijiet magħmulin mill-ħxejjex li fihom St.John’s Wort (Hypericum perforatum) jintużaw fl-istess ħin.

Midrijasi

Ġiet irrapurtata midrijasi b’assoċjazzjoni ma’ duloxetine, għaldaqstant, duloxetine għandu jiġi ordnat b’attenzjoni f’pazjenti bi pressjoni għolja fl-għajn, jew f’dawk b’riskju ta’ glawkoma tat-tip narrow angle akuta.

Pressjoni tad-demm u rata ta’ taħbit il-qalb

Duloxetine ġie assoċjat ma’ żieda fil-pressjoni tad-demm u ipertensjoni klinikament sinifikanti f’xi pazjenti. Dan jista’ jseħħ minħabba l-effett noradrinerġiku ta’ duloxetine. Każijiet ta’ kriżi ipertensiva b’duloxetine ġew irrapurtati, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom l-ipertensjoni. Għaldaqstant, f’pazjenti li hu magħruf li għandhom l-ipertensjoni u/jew mard tal-qalb ieħor, huwa rrakkomandat li l- pressjoni tad-demm tinżamm taħt osservazzjoni, speċjalment fl-ewwel xahar ta’ kura. Duloxetine għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li l-kundizzjonijiet tagħhom jistgħu jiġu kompromessi b’żieda fir-rata ta’ taħbit il-qalb jew żieda fil-pressjoni tad-demm. Għandha tingħata attenzjoni wkoll meta duloxetine jiġi wżat ma’ prodotti mediċinali li jistgħu jdgħajjfu l-metaboliżmu tiegħu (ara sezzjoni

4.5). F’pazjenti li jġarrbu żieda sostanzjali fil-pressjoni tad-demm waqt li jingħataw duloxetine għandu jigi kkunsidrat jew tnaqqis fid-doża jew sospensjoni gradwali (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’ipertensjoni mhux ikkontrollata m’għandux jinbeda duloxetine (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment renali

Pazjenti b’indeboliment renali sever, li għandhom bżonn emodijaliżi (tneħħija tal-krejatinina <30 ml/min) ikollhom żieda fil-konċentrazzjoni ta’ duloxetine fil-plażma. Għal pazjenti b’indeboliment renali sever, ara sezzjoni 4.3. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni f’pazjenti b’disfunzjoni renali ħafifa jew moderata.

Emorraġija

Kien hemm rapporti tà fsada mhux normali, bħal ekimożi, purpura u emorraġija gastro-intestinali b’inibituri selettivi ta’ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs) u inibituri ta’ ġbir mill-ġdid ta’ serotonin

/noradrenaline (SNRIs), fosthom duloxetine. Hija rrakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li qed jieħdu sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm u/jew prodotti mediċinali magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni tal-plejtlets (eż. NSAIDs jew acetylsalicylic acid (ASA)) u f’pazjenti li huwa magħruf li għandhom tendenza li jinfasdu.

Twaqqif tal-kura

Huma komuni s-sintomi ta’ rtirar meta l-kura tiġi mwaqqfa, partikolarment jekk it-twaqqif isir f’daqqa waħda (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi effetti avversi bit-twaqqif tal-kura f’daqqa seħħew f’madwar 44% ta’ pazjenti b’kura ta’ YENTREVE u 24% ta’ pazjenti li ħadu l-plaċebo.

Ir-riskju ta’sintomi ta’ rtirar li jidhru b’SSRIs u SNRIs jistgħu jiddependu minn ħafna fatturi fosthom it-tul u d-doża tat-terapija u r-rata ta’ tnaqqis fid-doża. L-aktar reazzjonijiet komuni li ġew irrapurtati huma mniżżlin f’sezzjoni 4.8. Ġeneralment dawn is-sintomi jkunu ħfief għal moderati, madankollu, f’xi pazjenti jistgħu jkunu ta’ intensità qawwija. Is-soltu dawn jidhru fl-ewwel ftit jiem tat-twaqqif tal- kura, iżda kien hemm rapporti rari ħafna ta’ dawn is-sintomi f’pazjenti li involontarjament kienu nsew

jieħdu d-doża. Ġeneralment dawn is-sintomi jgħaddu waħidhom u s-soltu jieqfu fi żmien ġimgħatejn, għalkemm f’xi individwi jistgħu jdumu aktar (2-3-xhur jew aktar). Għalhekk huwa rrakkomandat li f’twaqqif tal-kura b’duloxetine jiġi mnaqqas bil-ftit il-ftit fuq perijodu ta’ mhux anqas minn ġimgħatejn, skond il-bżonnijiet tal-pazjent (ara sezzjoni 4.2).

Iponatrimja

Meta ġie mogħti YENTREVE, ġiet irrapportata l-iponatrimja, li inkludew każijiet ta’ livell ta’ sodium fi serum ta’ inqas minn 110 mmol/l. L-iponatrimja tista’ sseħħ minħabba sindromu ta’ sekrezzjoni mhux f’loka tal-ormon anti-dijuretiku (SIADH). Il-parti l-kbira tal-każijiet ta’ iponatrimja ġew irrapportati fl-anzjani speċjalment f’dawk li għandhom ukoll storja reċenti ta’ jew kundizzjoni li tagħmilhom aktar suġġetti għal żbilanċ fil-fluwidi.Tinħtieġ attenzjoni f’pazjenti f’riskju akbar ta’ iponatrimja bħal anzjani, pazjenti b’ċirrożi jew deidratati jew pazjenti fuq kura ta’ dijuretiċi.

Depressjoni, każijiet ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju u mġiba

Għalkemm YENTREVE mhuwiex indikat għal kura ta’ depressjoni, is-sustanza attiva tiegħu (duloxetine) teżisti wkoll bħala prodott mediċinali antidepressiva. Id-depressjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ħsibijiet suwiċidali, ħsara lill-persuna nnifisha, u suwiċidju (avvenimenti marbuta ma’ suwiċidju). Dan ir-riskju jippersisti sakemm iseħħ tnaqqis sinifikanti tad-depressjoni. Billi waqt l- ewwel ftit ġimgħat jew aktar ta’ kura jista’ ma jseħħx titjib, il-pazjenti għandhom jiġu osservati bir- reqqa sakemm dan it-titjib iseħħ. Hija esperjenza klinika ġenerali li r-riskju ta’ suwiċidju jista’ jiżdied fl-istadji bikrijin ta’ fejqan. Huwa magħruf li pazjenti b’passat ta’ avvenimenti marbuta ma’ suwiċidju jew dawk li juru ammont sinifikanti ta’ hsibijiet ta’ suwiċidju qabel ma tibda l-kura huma f’riskju ogħla li jkollhom ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ mġiba suwiċidali u għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa waqt il-kura. Analiżi ta’ numru ta’ studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo ta’ prodotti mediċinali antidipressivi li ntużaw f’disturbi psikjatriċi wrew riskju ogħla ta’ mġiba suwiċidali bl-antidipressivi meta mqabbla ma’ plaċebo f’pazjenti iżgħar minn 25 sena.

Każijiet ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju u mġiba ta’ tendenza għal suwiċidju ġew irrapportati waqt il-kura b’duloxetine jew ftit wara t-twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.8).It-tobba għandhom iħeġġu lill-pazjenti sabiex jirrappurtaw kull hsieb jew sentiment ta’ dwejjaq jew sintomu depressiv f’kull ħin. Jekk waqt il-kura b’YENTREVE, il-pazjent jiżviluppa sintomi ta’ aġitazzjoni jew sintomi depressivi, għandu jittieħed parir mediku speċjalizzat, peress li d-depressjoni hija kundizzjoni medika serja. Huwa rakkomandat it-twaqqif gradwali ta’ YENTREVE jekk tiġi meħuda d-deċisjoni li tinbeda kura farmakoloġika antidepressiva (ara Sezzjoni 4.2).

Użu fit-tfal u fl-adolexxenti taħt it-18-il sena

YENTREVE m’għandux jintuża fil-kura ta’ tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena. Imġiba assoċjata mas- suwiċidju (attentati ta’ suwiċidju u ħsibijiet ta’ suwiċidju), u ostilità (l-aktar aggressjoni, imġiba konfrontali, u rabja), kienu osservati aktar spiss fi provi kliniċi fuq tfal u adolexxenti kkurati b’anti- depressivi meta mqabbla ma’ dawk ikkurati bil-plaċebo. Jekk, minħabba neċċessità klinika, xorta waħda tittieħed id-deċiżjoni biex tinbeda l-kura, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-viċin għal manifestazzjoni ta’ sintomi suwiċidali. Barra minn hekk, fit-tfal u fl-adolexxenti, it-tagħrif dwar is- sigurtà fit-tul f’dak li jirrigwarda l-iżvilupp tal-ġisem, il-maturazzjoni u l-iżvilupp konjittiv u tali mġiba, huwa nieqes.

Prodotti mediċinali li fihom duloxetine

Duloxetine huwa użat taħt trejdmarks differenti f’ħafna indikazzjonijiet (kura ta’ uġigħ newropatiku tad-dijabete, episodji depressivi maġġuri, disturb ta’ ansjetà ġeneralizzata u l-inkontinenza ta’ l-awrina minħabba sforz). L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn wieħed minn dawn il-prodotti għandu jiġi evitat.

Epatite/żieda fl-enzimi tal-fwied

B’duloxetine ġew irrappurtati każijiet ta’ ħsara fil-fwied, fosthom żidiet b’mod serju ta’ enzimi tal- fwied (>10 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal), epatite u suffejra (ara sezzjoni 4.8). Il-biċċa l-kbira tagħhom seħħew waqt l-ewwel ftit xhur ta’ kura. Il-ħsara fil-fwied kienet l-aktar dik epatoċellulari. Duloxetine għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li jkunu fuq kura bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ ħsara fil-fwied.

Akatiżja/irrekwitezza psikomotorja

L-użu ta’ duloxetine ġie assoċjat ma’ żvilupp ta’ akatiżja, ikkaraterrizzata minn irrekwitezza soġġettivament mhux pjaċevoli jew ta’ sofferenza u mill-ħtieġa ta’ tħarrik spiss flimkien ma’ nuqqas ta’ ħila li wieħed joqgħod bilqiegħda jew ma jitħarrikx. Dan hu aktar probabbli li jseħħ fl-ewwel ftit ġimgħat ta’ kura. F’pazjenti li jiżviluppaw dawn is-sintomi, jista’ jkun ta’ detriment li tiżdied id-doża.

Sucrose

YENTREVE kapsuli gastro-reżistenti ibsin fihom sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrose- isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Inibituri ta’ monoamine oxidase (MAOIs): Minħabba r-riskju ta’ sindromu ta’ serotonin, duloxetine m’għandux jintuża flimkien ma’ inibituri ta’ monoamine oxidase (MAOIs) irriversibbli u mhux selettivi, jew fi żmien ta’ mill-anqas 14-il ġurnata minn meta ġiet sospiża l-kura b’xi MAOI. Fuq il- bażi tal-half-life ta’ duloxetine, għandhom jgħaddu mill-anqas 5 ijiem minn meta twaqqaf YENTREVE qabel jinbeda xi MAOI (ara sezzjoni 4.3).

Mhux irrakkomandat l-użu fl-istess ħin ta’ YENTREVE ma’ MAOIs riversibbli u selettivi bħal moclobemide (ara sezzjoni 4.4). L-antibijotiku linezolid huwa MAOI riversibbli u mhux selettiv u m’għandux jingħata lill-pazjenti kkurati b’YENTREVE (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri ta’ CYP1A2: Peress li CYP1A2 huwa involut fil-metaboliżmu ta’ duloxetine, bl-użu fl-istess

ħin ta’ duloxetine ma’ inibituri qawwija ta’ CYP1A2 hemm probabbiltà li jirriżultaw konċentrazzjonijiet ogħla ta’ duloxetine. Fluvoxamine (100 mg darba kuljum), inibitur qawwi ta’ CYP1A2, naqqas it-tneħħija tal-plażma apparenti ta’ duloxetine b’madwar 77% u żied b’6 darbiet l- AUCo-t . Għaldaqstant, YENTREVE m’għandux jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP1A2 bħal fluvoxamine (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jaħdmu fuq is-Sistema Nervuża Ċentrali (CNS): Huwa rrakkomandat li YENTREVE jingħata b’attenzjoni meta jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali u sustanzi li jaħdmu b’mod ċentrali fosthom alkoħol u prodotti mediċinali sedattivi (eż. benzodiazepines, morfinomimetiċi, anti-psikotiċi, phenobarbital, anti-istamini sedattivi).

Sustanzi serotonerġiċi: F’każi rari, ġie rrappurtat sindromu ta’ serotonin f’pazjenti li jużaw

SSRIs/SNRIs fl-istess ħin ma’ sustanzi serotoninerġiċi. L-attenzjoni hija rrakkomandata jekk

YENTREVE jintuża fl-istess ħin ma’ sustanzi serotoninerġiċi bħal SSRIs, SNRIs, antidipressivi triċikliċi bħal clomipramine jew amitriptyline, MAOIs bħal moclebemide jew linezolid, St. John’s wort (Hypericum perforatum) jew triptans, tramadol, pethidine u tryptophan (ara sezzjoni 4.4).

Effett ta’ duloxetine fuq prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP1A2: Il-farmakokinetika ta’ theophylline, sustrat ta’ CYP1A2, ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti meta ngħata flimkien ma’ duloxetine (60 mg darbtejn kuljum).

Prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP2D6: Duloxetine huwa inibitur moderat ta’ CYP2D6. Meta duloxetine jingħata f’doża ta’ 60 mg darbtejn kuljum ma’ doża waħda ta’ desipramine, sustrat ta’ CYP2D6, l-AUC ta’ desipramine żdied bi tliet darbiet. L-AUC fiss ta’ tolterodine (2 mg darbtejn kuljum) tiżdied b’71% meta jingħata flimkien ma’ duloxetine (40 mg darbtejn kuljum), iżda ma jaffettwax il-farmakokinetika tal-metabolat attiv tiegħu 5-hydroxyl u mhux irrakkomandat li jsir aġġustament ta’ doża. Hu rrakkomandat li YENTREVE jingħata b’attenzjoni jekk jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma fil-biċċa l-kbira metabolizzati min CYP2D6 (risperidone, anti- depressivi triċikliċi [TCAs] bħal nortriptyline, amitriptyline, u imipramine) speċjalment jekk għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (bħal flecainide, propafenone u metoprolol).

Kontraċettivi orali u sustanzi sterojdi oħra: Riżultati ta’ studji in vitro juru li duloxetine ma jistimulax l-attività katalitika ta’ CYP3A. Studji speċifiċi in vivo ta’ interazzjoni bejn il-mediċini ma sarux.

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm u kontra l-plejtlits: Għandha tingħata attenzjoni meta duloxetine jingħata flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm b’mod orali u ma’ sustanzi kontra l-plejtlits minħabba riskju potenzjali akbar ta’ fsada. Żidiet fil-valuri ta’ l-INR ġew irrappurtati meta duloxetine ngħata flimkien ma’ warfarin.Madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ duloxetine ma’ warfarin taħt kundizzjonijiet fissi, f’volontiera b’saħħithom, bħala parti minn studju ta’ farmakoloġija klinika, ma rriżultax f’tibdil klinikament sinifikanti fl-INR mil-linja bażi jew fil-farmakokinetika tal- R- jew S-warfarin.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq duloxetine

Mediċini kontra l-aċtu fl-istonku u antagonisti ta’ H2: It-teħid ta’ YENTREVE flimkien ma’ mediċini kontra l-aċtu fl-istonku li fihom aluminium u magnesium jew ma’ famotidine ma kellhiex effett sinifikanti fuq ir-rata jew il-miżura ta’ assorbiment ta’ duloxetine wara li ngħatat doża orali ta’ 40 mg.

Sustanzi li jistimulaw CYP1A2: Analiżi farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni juru li min ipejjep għandu kważi 50% anqas konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ duloxetine meta mqabbla ma’ min ma jpejjipx.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Fertilità

Duloxetine ma kellu ebda effett fuq il-fertilità tar-raġel u effetti fin-nisa kienu evidenti biss b’dożi li kkawżaw tossiċità materna.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ duloxetine fin-nisa waqt it-tqala. Studji fl-annimali wrew tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f’livelli ta’ esponiment sistemiku (AUC) ta’ duloxetine anqas mill- massimu ta’ l-espożizzjoni klinika (ara sezzjoni 5.3).

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Tagħrif epidemoloġiku jindika li l-użu ta’ SSRIs fit-tqala, speċjalment fit-tmiem it-tqala, jista’ jżid ir- riskju ta’ ipertensjoni pulmonarja persistenti fit-tarbija tat-twelid (PPHN). Għalkemm ebda studju ma investiga l-konnessjoni ta’ PPHN mal-kura b’SNRI, il-possibbiltà ta’ dan ir-riskju ma jistax jiġi eskluż b’duloxetine meta tikkunsidra l-mod simili ta’ kif jaħdem (l-inibizzjoni tad-dħul mill-ġdid ta’ serotonin).

Bħal ma jiġri bi prodotti mediċinali serotonerġiċi oħra, sintomi ta’ sospensjoni jistgħu jseħħu f’trabi tat-twelid wara l-użu fl-omm ta’ duloxetine qrib il-ħlas. Sintomi ta’ sospensjoni li dehru b’duloxetine jistgħu jinkludi ipotonja, tregħid, nervożiżmu, diffikultà biex tieħu l-ħalib, problemi biex tieħu n-nifs u konvulżjonijiet. Il-parti l-kbira tal-każijiet seħħew mat-twelid jew fil-ġranet ta’ wara t-twelid.

YENTREVE għandu jintuża fit-tqala biss jekk is-siwi potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali lill-fetu. In-nisa għandhom jingħataw parir biex javżaw lit-tabib tagħhom jekk jinqabdu tqal, jew għandhom l- intenzjoni li jinqabdu tqal, waqt it-terapija.

Treddigħ

L-ammont ta’ Duloxetine li joħroġ fil-ħalib tal-bniedem huwa żgħir ħafna, fuq il-bażi ta’ studju fuq 6 pazjenti li kellhom il-ħalib iżda ma tawhx lill-uliedhom. Huwa kkalkulat li d-doża ta’ kuljum fit-trabi fuq bażi ta’ mg/kg hija bejn wieħed u ieħor 0.14% tad-doża materna (ara sezzjoni 5.2). Billi mhix magħrufa s-sigurtà ta’ duloxetine fit-trabi, l-użu ta’ YENTREVE waqt it-treddigħ mhux rakkomandat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. YENTREVE jista’ jkun assoċjat ma’ effett sedattiv u ma’ sturdament. Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li jekk iħossuhom taħt effett sedattiv jew sturduti għandhom jevitaw xogħol li jista’ jkun ta’ periklu bħas-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi komunement irrappurtati f’pazjenti kkurati b’YENTREVE fi studji kliniċi ta’ Inkontinenza Awrinarja minħabba Sforz (SUI) u mard ieħor fil-passaġġ awrinarju t’isfel kienu tqalligħ, ħalq xott, għeja u stitikezza. L-analiżi tat-tagħrif minn erba’ studji kliniċi ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’SUI, li kienu jikkonsistu f’958 pazjent ikkurat b’duloxetine u f’955 pazjent ikkurat bil-plaċebo, urew li ġeneralment ir-reazzjonijiet avversi li kienu rrapportati jibdew fl-ewwel ġimgħa ta’ terapija. Iżda il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi komuni kienu ħfief għal moderati u għebu wara 30 ġurnata minn meta bdew (eż. dardir).

b. Sommarju f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapporti spontanji u fi provi kliniċi kkontrollati bil- plaċebo.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi

Stima ta’ frekwenza: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla bl-aktar serju l-ewwel segwiti minn dawk anqas serji.

Komuni

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Larinġite

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

Mard ta’ sensitività

Reazzjoni

 

 

 

 

eċċessiva

anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Ipotirojdiżmu

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

 

Deidrazzjoni

Ipergliċemija

 

 

 

 

 

(irrapportata l-

 

 

 

 

 

iżjed f’pazjenti

 

 

 

 

 

dijabetiċi)

 

 

 

 

 

Iponatrimja

 

 

 

 

 

SIADH6

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Nuqqas ta’ rqad

 

Tgħażżiż tas-snien

Imġiba

 

 

Aġitazzjoni

 

involontarju

suwiċidali5,6

 

 

Tnaqqis fil-libido

 

Diżorjentament

Formazzjoni ta’

 

 

Ansjetà

 

Apatija

ideat suwiċidali5,7

 

 

Disturbi fl-irqad

 

Orgażmu mhux

Manija6

 

 

 

 

normali

Alluċinazzjonijiet

 

 

 

 

Ħolm mhux normali

Aggressjoni u

 

 

 

 

 

rabja4,6

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni

 

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

Nervożità

Sindromu ta’

 

 

 

Sturdament

Disturbi fl-attenzjoni

serotonin6

 

 

 

Letarġija

Disgewżja

Konvulżjonijiet1,6

 

 

 

Ngħas

Kwalità ħażina ta’

Mijoklonus

 

 

 

Rogħda

irqad

Akatiżja6

 

 

 

Parastiżja

 

Irrekwitezza

 

 

 

 

 

psikomotorja6

 

 

 

 

 

Sintomi ekstra-

 

 

 

 

 

piramidali6

 

 

 

 

 

Diskinesja

 

 

 

 

 

Sindromu ta’

 

 

 

 

 

irrekwitezza

 

 

 

 

 

fis-saqajn

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Vista mċajpra

Midrijażi

Glawkoma

 

 

 

 

Indeboliment fil-vista

 

 

 

 

 

Għajn xotta

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Vertigo

Tinnitus1

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjonijiet

Arritmija

 

 

 

 

Takikardija

supra-ventrikolari,

 

 

 

 

 

l-aktar

 

 

 

 

 

il-fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

atrijali6

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Ipertensjoni3,7

Sinkope2

Kriżi ipertensiva

 

 

 

Ħmura fil-wiċċ

Żieda fil-pressjoni

Ipotensjoni

 

 

 

 

tad-demm

ortostatika2

 

 

 

 

 

Ksieħ periferiku

 

Disturbi respiratorji,toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Titwib

Rassa fil-gerżuma

 

 

 

 

 

Epistassi

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Tqalligħ

 

Dijarea

Emorraġija gastro-

Ematokeżja

 

Ħalq xott

 

Uġigħ addominali

intestinali7

Kolite

 

Stitikezza

 

Rimettar

Gastro-enterite

mikroskopika9

 

 

 

Dispepsja

Stomatite

 

 

 

 

 

Tifwiq

 

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

 

Diffikultà biex tibla’

 

 

 

 

 

Gass fl-istonku

 

 

 

 

 

Riħa ħażina fil-ħalq

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

Epatite3

Insuffiċjenza

 

 

 

 

Enzimi tal-fwied

epatika6

 

 

 

 

għoljin (ALT, AST,

Suffejra6

 

 

 

 

alkaline phosphatase)

 

 

 

 

 

Ħsara akuta fil-fwied

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Żieda fl-għaraq

Raxx

Sindrome ta’

Vaskulite kutanea

 

 

 

Tegħreq matul il-lejl

Stevens-Johnson6

 

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

 

Urtikarja

Edima angjo-

 

 

 

Dermatite ta’ kuntatt

newrotika6

 

 

 

Għaraq kiesaħ

Reazzjonijiet ta’

 

 

 

Tendenza ogħla li

fotosensittività

 

 

 

titbenġel

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeltriki u tat-tessuti konnetivi

 

 

 

 

Uġigħ muskolu-

Kontrazzjoni

 

 

 

skeletriku

involontarju tal-

 

 

 

Riġidità fil-muskolu

muskolu

 

 

 

Spażmu tal-muskolu

 

 

 

 

Trismu

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Eżitazzjoni biex

Żamma ta’ l-

 

 

 

tagħmel l-awrina

awrina6

 

 

 

Disurja

Tagħmel ħafna

 

 

 

Awrinazzjoni

awrina

 

 

 

eċċessiva matul il-

Il-fluss ta’ l-

 

 

 

lejl

awrina jonqos

 

 

 

Tgħaddi l-awrina ta’

 

 

 

 

spiss

 

 

 

 

Riħa mhux normali

 

 

 

 

ta’ l-awrina

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Emorraġija

Disturbi fil-

 

 

 

ginekoloġika

mestrwazzjoni

 

 

 

Sintomi ta’

Galaktorreja

 

 

 

menopawża

Iperprolaktinimja

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Għeja

Astinja

Uġigħ fis-sider7

Problemi fil-mod

 

 

Tkexkix

Waqgħat8

ta’ kif timxi

 

 

 

Ma tħossokx normali

 

 

 

 

Tħoss il-bard

 

 

 

 

Għatx

 

 

 

 

Telqa ġenerali

 

 

 

 

Tħoss is-sħana

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

Żieda fil-livell tal-

 

 

 

Żieda fil-piż

potassju fid-

 

 

 

Żieda tal-kolesterol

demm

 

 

 

fid-demm

 

 

 

 

Żieda fil-livell tal-

 

 

 

 

creatine

 

 

 

 

phosphokinase fid-

 

 

 

 

demm

 

 

1 Każijiet ta’ konvulżjonijiet u każijiet ta’ tinnitus ġew ukoll irrapportati wara li twaqqfet il-kura. 2Każijiet ta’ ipotensjoni ortostatika u sinkope ġew irrappurtati speċjalment fil-bidu tal-kura.

3Ara sezzjoni 4.4

4 Ġew irrapportati każijiet ta’ aggressjoni u ta’ rabja speċjalment kmieni fil-kura jew wara li twaqqfet il-kura.

5Ġew irrapportati każijiet ta’ formazzjoni ta’ ideat suwiċidali u ta’ mġiba suwiċidali waqt il-kura b’duloxetine jew ftit wara li twaqqfet il-kura (ara sezzjoni 4.4).

6Stima tal-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrapportati waqt sorveljanza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq; mhux osservati f’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo.

7Statistikament mhuwiex differenti b’mod sinifikanti minn plaċebo.

8Il-waqgħat kienu aktar komuni fl-anzjani (65 sena).

9Stima tal-frekwenza bbażata fuq tagħrif mill-provi kliniċi kollha.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Sospensjoni tal-kura ta’ duloxetine (speċjalment meta tkun f’daqqa) spiss twassal għal sintomi ta’ rtirar. Sturdament, disturbi tas-sensi (fosthom parastizja jew sensazzjonijiet li jixbħu dak ta’ xokk elettriku, speċjalment fir-ras), disturbi fl-irqad, (fosthom insomnja u ħolm intens), għeja, ħedla ta’ rqad, aġitazzjoni jew ansjetà, dardir u/jew rimettar, rogħda, wġigħ ta’ ras, uġigħ fil-muskoli, irritabilità, dijarea, iperidrożi u vertigo huma l-aktar reazzjonijiet komunement irrappurtati.

Ġeneralment, fl-SSRIs u fl-SNRIs, dawn l-avvenimenti jkunu minn ħfief għal moderati u ma jiżdidux, iżda f’xi pazjenti jistgħu jkunu qawwija u/jew jieħdu fit-tul. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li meta l-kura b’duloxetine m’għadhiex meħtieġa, it-twaqqif għandu jkun gradwali billi d-doża tiġi mnaqqsa bil-ftit il-ftit (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-intervall QT ikkoreġut tat-tħabbit tal-qalb f’pazjenti fuq kura b’duloxetine ma kenitx tvarja minn dik ta’ pazjenti fuq il-plaċebo. Ma ġew osservati ebda differenzi klinikament sinifikanti fil-qisien meħuda għall-QT, PR, QRS jew QTcB bejn pazjenti kkurati b’duloxetine u dawk ikkurati bi plaċebo.

Fil-fażi akuta ta’ 12-il ġimgħa ta’ tliet provi kliniċi ta’ duloxetine f’pazjenti b’uġigħ newropatiku tad- dijabete, ġew osservati żidiet żgħar iżda statistikament sinifikanti fil-livell ta’ glucose fid-demm waqt is-sawm f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine. Il-livell ta’ HbA1c kien stabbli kemm f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine kif ukoll f’pazjenti fuq il-plaċebo. Fil-fażi ta’ estensjoni ta’ dawn l-istudji, li damet sejra 52 ġimgħa, kien hemm żieda fil-livell ta’ HbA1c kemm fil-grupp ta’ duloxetine kif ukoll f’dak ta’ kura ta’ rutina, iżda ż-żieda medja kienet ta’ 0.3% aktar f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine. Kien hemm ukoll żieda żgħira fil-livell ta’ glucose fid-demm waqt is-sawm u fil-kolesterol totali f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine filwaqt li dawn t-testijiet ta’ laboratorju wrew tnaqqis żgħir fil-grupp ta’ kura ta’ rutina.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ġew irrappurtati każijiet ta’ dożi eċċessivi b’dożi ta’ duloxetine ta’ 5400 mg, meta mgħoti waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra. Seħħew xi fatalitajiet, primarjament b’taħlit ta’ dożi eċċessivi, iżda wkoll b’duloxetine waħdu b’doża ta’ madwar 1000 mg. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva (duloxetine waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra) jinkludu ngħas, koma, sindromu ta’ serotonin,aċċessjonijiet, rimettar u takikardija.

Mhux magħruf antidotu speċifiku għal duloxetine iżda jekk jirriżulta s-sindrome ta’ serotonin, tista’ tiġi kkunsidrata kura speċifika (bħal b’cyproheptadine u/jew b’kontroll tat-temperatura). Irid jiġi stabbilit passaġġ ta’ l-arja bla ebda xkiel. Huwa rrakkomandat li jiġu osservati s-sinjali kardijaċi u dawk vitali, flimkien ma’ miżuri sintomatiċi u ta’ sostenn adattati. Jista’ jkun indikat it-tindif ta’ l- istonku jekk dan jitwettaq ftit wara l-inġestjoni jew f’pazjenti sintomatiċi. Activated charcoal jista’ jkun ta’ għajnuna biex jillimita l-assorbiment. Duloxetine għandu volum ta’ distribuzzjoni kbir u mhux probabbli li jkunu ta’ siwi d-dijureżi sfurzat, il-perfużjoni tad-demm, u l-perfużjoni bil-bdil.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antidepressivi oħra, Kodiċi ATC: N06AX21

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Duloxetine huwa inibitur ta’ ġbir mill-ġdid kemm tas-serotonin (5-HT) kif ukoll ta’ noradrenaline (NA). Huwa jinibixxi b'mod dgħajjef il-ġbir mill-ġdid ta’ dopamine mingħajr affinità sinifikanti għar- reċetturi istaminerġiċi, dopaminerġiċi, kolinerġiċi u adrenerġiċi.

Effetti farmakodinamiċi

Fl-istudji fuq l-annimali, livelli ogħla ta’ 5-HT u NA fil-kordun ċentrali nervuż sagro-spinali, iwasslu għall-żieda fis-saħħa muskolari uretrali permezz ta’ stimulazzjoni aktar b’saħħitha tan-nerv tal- pudenda għall-muskolu rrigat ta’ l-isfinster ta' l-uretra u dan biss waqt il-fażi tal-ħażna ta' l-awrina fiċ-

ċiklu tal-passaġġ ta’ l-awrina. Mekkaniżmu simili fin-nisa huwa maħsub li jirriżulta f’għeluq aktar b’saħħtu ta’ l-uretra waqt il-ħażna ta’ l-awrina waqt sforz fiżiku, li jista’ jispjega l-effikaċja ta’ duloxetine fit-trattament ta’ nisa bis-SUI.

Sigurtà u effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ duloxetine 40 mg li ngħata darbtejn kuljum fit-trattament ta' SUI ġiet stabbilita f'erba' studji randomised, double blind, ikkontrollati bil-plaċebo, b’1913-il mara (22 sa 83 sena) bis-SUI; 958 pazjenti kienu ngħataw b’mod randomised duloxetine u 955 il-plaċebo. Il-miżuri primarji ta' l- effikaċja kienu Frekwenza ta' Episodji ta' Inkontinenza (IEF) permezz ta’ dijarji u minn kwestjonarju bil-punteġġi dwar il-kwalità tal-ħajja, speċifiku għall-inkontineza (I-QOL).

Frekwenza ta' Episodji ta' Inkontinenza: Fl-erba' studji kollha l-grupp ikkurat b’duloxetine kellu tnaqqis medjan ta' 50% jew aktar fil-IEF meta mqabbel ma' 33% fil-grupp ikkurat bil-plaċebo. Id- differenzi kienu osservati f’kull viżta wara 4 ġimgħat ta’ kura (duloxetine 54% u l-plaċebo 22%), 8 ġimgħat ta’ kura (52% u 29%) u 12-il ġimgħa ta’ kura (52% u 33%).

Fi studju ieħor limitat għall-pazjenti b'SUI gravi, ir-reazzjonijiet kollha b’duloxetine inkisbu fi żmien ġimgħatejn.

L-effikaċja ta’ YENTREVE ma ġietx evalwata għal aktar minn tliet xhur fi studji ikkontrollati bil- plaċebo. Il-benefiċċju kliniku ta’ YENTREVE meta mqabbel mal-plaċebo ma kienx evidenzjat f’nisa bi grad ħafif ta’ SUI, definita fi provi randomised bħala dawk b’IEF < 14 kull ġimgħa. F’dawn in-nisa, YENTREVE jista’ ma jkollux benefiċċju akbar minn dak li jingħata b’interventi ta’ mġiba aktar konservattivi.

Kwalità tal-ħajja: Il-punteġġi miksuba fil-kwestjonarju dwar l-Inkontinenza u l-Kwalità tal-Ħajja (I- QOL) kienu b’mod sinifikanti aħjar fil-grupp ta’ pazjenti kkurati b’duloxetine, meta mqabbel mal- grupp ikkurat bil-plaċebo (punteġġ ta’ titjieb 9.2 kontra 5.9, p<0.001). Meta intużat skala li turi t-titjib globali (PGI), numru sinifikanti akbar ta’ nisa li użaw duloxetine qiesu li s-sintomi ta’ inkontinenza minħabba sforz kienu tjiebu permezz tal-kura meta mqabbla ma’ nisa li użaw l-plaċebo (64.6% kontra

50.1%, p<0.001).

YENTREVE meta jingħata f’pazjenti li kienet saritilhom operazzjoni għall-inkontinenza: Hemm tagħrif limitat li jissuġġerixxi li l-benefiċċji ta’ YENTREVE ma kienux imnaqqsa f’nisa bl- inkontinenza awrinarja dovuta għall-isforz li diġà kienet saritilhom operazzjoni għall-inkontinenza.

YENTREVE u Taħriġ tal-Muskolu tal-Qiegħ tal-Pelvis (PFMT): Waqt studju kkontrollat, blinded, randomised, ta' 12-il ġimgħa, YENTREVE wera tnaqqis akbar fl-IEF meta mqabbel jew ma' kura bil- plaċebo jew ma' PFMT waħdu. Terapija kombinata (duloxetine + PFMT) uriet titjib akbar kemm fl-

użu tal-pad kif ukoll f'miżuri speċifiċi tal-kwalità tal-ħajja milli YENTREVE waħdu jew PFMT waħdu.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jigu ppresentati r-riżultati tal-istudji b’YENTREVE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ disturb depressiv maġġuri, uġigħ newropatiku tad-dijabete u disturb ta’ ansjetà ġeneralizzata. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l- użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Duloxetine jingħata bħala enantjomer wieħed. Duloxetine huwa metabolizzat b'mod estensiv minn enzimi ossidattivi (CYP1A2 u dik polimorfika CYP2D6) u mbagħad ikkonjugat. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine juru varjabiltà kbira bejn persuna u oħra (ġeneralment 50-60%), parti minħabba s-sess, l-età, is-sitwazzjoni tat-tipjip kif ukoll minħabba l-istat ta’ metaboliżmu minn CYP2D6.

Assorbiment: Duloxetine huwa assorbit sew wara li jittieħed mill-ħalq b' Cmax li jidher 6 sigħat wara li tkun ħadt d-doża. Il-biodisponibiltà orali assoluta ta’ duloxetine kienet mifruxa bejn 32% sa 80% (medja ta' 50%). L-ikel iżid il-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni minn 6 sa 10 sigħat u jnaqqas b’xi ftit l-ammont ta' l-assorbiment (bejn wieħed u ieħor 11%). Dawn il-varjazzjonijiet m’għandhom ebda sinifikat klinikament.

Distribuzzjoni: Duloxetine huwa bejn wieħed u ieħor 96% marbut mal-proteini tal-plażma tal- bniedem. Duloxetine jintrabat kemm ma' l-albumina kif ukoll ma’ alpha-1 acid glycoprotein. L- indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied ma jaffettwax ir-rabta mal-proteini.

Bijotrasformazzjoni: Duloxetine huwa metaboliżżat b’mod estensiv u l-eskrezzjoni tal-prodotti metaboliċi jsir l-aktar fl-urina. Iż-żewġ ċitokromi P450-2D6 u 1A2 jikkatalizzaw il-formazzjoni taż- żewġ prodotti metaboliċi prinċipali l-glukuronidu kkonjugat ta' 4-hydroxy duloxetine u l-konjugat tas- sulfat ta' 5-hydroxy 6-methoxy duloxetine. Ibbażati fuq studji in vitro, il-prodotti metaboliċi ta’ duloxetine li jiċċirkolaw huma kkunsidrati farmakoloġikament inattivi. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine f’pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajjfa fir-rigward ta’ CYP2D6 ma kinitx investigata b’mod speċifiku. Tagħrif limitat jindika li l-livelli fil-plażma ta’ duloxetine huma ogħla f’dawn il- pazjenti.

Eliminazzjoni: Il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ duloxetine tvarja minn 8 sa 17-il siegħa (medja ta' 12-il siegħa). Wara doża ta’ ġol-vini t-tneħħija mill-plażma ta’ duloxetine tvarja minn 22 l/siegħa sa 46 l/siegħa (medja ta' 36 l/siegħa). Wara doża orali, it-tneħħija apparenti ta’ duloxetine mill-plażma tvarja minn 33 sa 261 l/siegħa (medja 101 l/siegħa).

Popolazzjonijiet speċjali

Sess: Differenzi farmakokinetiċi kienu identifikati bejn l-irġiel u n-nisa (it-tneħħija apparenti mill- plażma huwa bejn wieħed u ieħor 50% inqas fin-nisa). Minħabba li l-varjazzjonijiet ta’ tneħħija jikkoinċidu, id-differenzi farmakokinetiċi minħabba s-sess ma jiġġustifikawx ir-rakkomandazzjoni ta’ tnaqqis fid-doża għal pazjenti nisa.

Età: Differenzi farmakokinetiċi kienu identifikati bejn nisa żgħar u kbar (≥ 65 sena) (l-AUC jiżdied b’madwar 25% u l-half life hi madwar 25% itwal fl-anzjani), għalkemm id-daqs ta' dawn il-bidliet mhux biżżejjed biex jiġġustifikaw tibdil fid-doża. Bħala rakkomandazzjoni ġenerali, il-kura ta’ l- anzjani għandha tiġi segwita b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment renali: Pazjenti b'mard terminali tal-kliewi (ESRD) li jirċievu id-dijaliżi kellhom valuri tas-Cmax u ta’ l-AUC ta’ duloxetine darbtejn ogħla minn dawk ta’ pazjenti b'saħħithom. It-tagħrif farmakokinetiku fuq duloxetine huwa limitat f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ grad ħafif jew wieħed moderat.

Insuffiċjenza tal-fwied: Mard moderat fil-fwied (Child Pugh Klassi B) affettwa l-farmakokinetika ta’ duloxetine. Imqabbla ma' pazjenti b'saħħithom, it-tneħħija apparenti mill-plażma ta’ duloxetine kienet

79% anqas, il-half life terminali apparenti kienet 2.3 darbiet itwal u l-AUC kien 3.7 darbiet ogħla f'pazjenti li kellhom mard moderat fil-fwied. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine u l-prodotti metaboliċi tiegħu ma kienux studjati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied ħafifa jew severa.

Ommijiet li jreddgħu: Id-dispożizzjoni ta’ duloxetine ġiet studjata f’6 nisa li kienu qegħdin jreddgħu u li kienu ilhom mill-inqas 12-il ġimgħa li kienu welldu. Duloxetine jinstab fil-ħalib ta’ l-omm u l- konċentrazzjonijiet fissi fil-ħalib ta’ l-omm huma kważi kwart dawk fil-plażma. L-ammont ta’ duloxetine fil-ħalib ta’ l-omm huwa bejn wieħed u ieħor ta’ 7 µg/jum waqt li tkun fuq doża ta’

40 mg darbtejn kuljum. It-treddigħ m’affettwax il-farmakokinetiċi ta’ duloxetine.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Duloxetine ma kienx ġenotossiku f’firxa ta' testijiet standard u ma kienx karċinoġenu fil-firien. Ċelluli multinukleati dehru fil-fwied fl-assenza ta’ kambjamenti istopatoloġiċi oħra fi studju fuq il- karċinoġeniċità fil-far. Il-mekkaniżmu involut u r-relevanza klinika mhumiex magħrufa.

Ġrieden tas-sess femminili li rċevew duloxetine għal sentejn kellhom inċidenza ogħla ta' adenomi u karċinomi epatoċellulari fid-doża għolja biss (144 mg/kg/jum), imma dawn kienu kkunsidrati li huma sekondarji għall-istimulazzjoni ta' l-enzima mikrożomali tal-fwied. Ir-relevanza ta' dan it-tagħrif fil-

ġrieden għall-bnedmin mhix magħrufa. Firien tas-sess femminil li rċevew duloxetine, qabel u waqt li kienu qedgħin jgħammru u fil-bidu tat-tqala, kellhom tnaqqis fil-konsum ta' l-ikel matern u fil-piż, taqlib fiċ-ċiklu oestrous, nuqqas fl-indiċi ta' twelid ta' frieħ ħajjin u fis-sopravivenza tal-ferħ ta' l- annimal, u dewmien biex jikbru l-frieħ f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika, stmata li hija mhux anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC). Fi studji embrojotossiċi fil-fenek,inċidenża ogħla ta’ formazzjonijiet difettużi kardjovaskulari u skeletriċi kienu osservati f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC). L’ebda formazzjonijiet difettużi ma kienu osservati fi studju ieħor li eżamina doża ogħla ta’ forma kimika differenti ta’ duloxetine. Fi studju ta’ tossiċità ta’ qabel u wara t-twelid fil-far, duloxetine ikkaġuna effetti avversi ta’ komportament fil-frieħ, f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC).

Studji f’firien mhux adulti wrew effetti temporanji fuq l-imġiba newrotika, kif ukoll tnaqqis sinifikanti fil-piż tal-ġisem u l-konsum tal-ikel; stimulazzjoni tal-enzimi epatiċi; u vakwolazzjoni epatoċellulari b’45 mg/kg/jum. Il-profil tat-tossiċità ġenerali ta’ duloxetine fil-firien mhux adulti kien simili għal dak ta’ firien adulti. Il-livell fejn ġie ddeterminat li ma kien hemm ebda effett avvers kien ta’

20 mg/kg/jum.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-Kontenut tal-kapsula

Hypromellose

Hypromellose acetate succinate

Sucrose

Sferi taz-zokkor

Talc

Titanium dioxide (E171)

Triethyl citrate

Il-Qoxra tal-kapsula:

Gelatin

Sodium lauryl sulfate

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmine (E132)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron Oxide isfar (E172)

Inka sewda li tittiekel

Inka li tittiekel

Iron oxide sintetiku iswed (E172)

Propylene glycol

Shellac

6.2Inkompatibbilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 ° C

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyvinylchloride (PVC), Polyethylene (PE), u folja tal-polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) issiġillata b'għatu tal-fojl ta' l-aluminju.

Pakketti ta’ 28, 56, 98, 140 u 196 (2x98) kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, L-Olanda.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta’ Awissu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 24 ta’ Ġunju 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

YENTREVE 20 mg kapsuli ibsin gastro-reżistenti

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula għandha 20 mg ta' duloxetine (bħala hydrochloride).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull kapsula jista’ jkollha sa 37 mg sucrose

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa gastro-reżistenti.

Il-parti prinċipali ċelesti opak, stampat b’'20 mg' u tapp ċelesti opak, stampat b’ '9544'.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

YENTREVE huwa indikat għan-nisa għall-kura ta' Inkontinenza Awrinarja minħabba Sforz – (SUI) ta’ grad moderat għal wieħed gravi.

YENTREVE huwa indikat għall-adulti.

Għal aktar informazzjoni ara sezzjoni 5.1.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ YENTREVE hija ta' 40 mg darbtejn kuljum u mingħajr bżonn li tittieħed fuq l-ikel. Wara 2-4 ġimgħat ta' kura, il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu eżaminati sabiex jiġu evalwati l-benefiċċju u t-tollerabilità tat-terapija. Xi pazjenti jistgħu jibbenefikaw billi jibdew il-kura b’doża ta’ 20 mg darbtejn kuljum għal ġimgħatejn qabel ma jżidu d-doża għal dik rakkomandata ta’ 40 mg darbtejn kuljum. Il-fatt li tibda b’doża aktar baxxa jista’ jnaqqas għalkemm mhux jelimina r-riskju ta’ tqalligħ u sturdament.

Madankollu, it-tagħrif disponibbli huwa limitat biex tkun aċċertata l-effikaċja ta’ YENTREVE 20 mg darbtejn kuljum.

L-effikaċja ta’ YENTREVE ma kinitx evalwata għal tul ta’ żmien ta’ aktar minn 3 xhur fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo. Il-benefiċċju tal-kura għandu jerġa’ jiġi evalwat f’intervalli regolari.

Jista’ jkun aktar effettiv li tassoċja YENTREVE ma’ programm ta’ eżerċizzji biex jissaħħu l-muskoli tal-qiegħ tal-pelvis (PFMT), milli tuża wieħed minnhom biss. Huwa rakkomandat li jkun ikkunsidrat li fl-istess żmien tal-kura b’YENTREVE ikun hemm ukoll programm ta’PFMT.

Indeboliment epatiku

YENTREVE ma jistax jintuża f’nisa b’mard tal-fwied li jwassal għal indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn ta' tibdil fid-doża għall-pazjenti b’disfunzjoni renali ħafifa jew moderata (tneħħija tal-krejatinina 30 sa 80 ml/min). YENTREVE ma jistax jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina < 30 ml/min; ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ duloxetine fil-kura tal-inkontinenza awrinarja minħabba sforz ma ġewx studjati. M’hemmx tagħrif disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Trid toqgħod attent meta tkun qiegħed tikkura l-anzjani.

Twaqqif tal-kura

Għandu jigi evitat twaqqif f’salt. Meta l-kura b’YENTREVE tkun ser titwaqqaf id-doża għandha tiġi mnaqqsa gradwalment fuq perijodu ta’ mill-anqas ġimgħa sa ġimagħtejn sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ reazzjonijiet ta’ rtirar (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk ifeġġu sintomi intollerabbli wara tnaqqis fid- doża jew wara twaqqif tal-kura, jista’ jiġi kkunsidrat li terġa’ tinbeda d-doża preċedenti ordnata.

Sussegwentement, it-tabib jista’ jkompli jnaqqas id-doża, iżda b’rata aktar gradwali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Mard tal-fwied li jwassal għal indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

YENTREVE m’għandux jiġi użat flimkien ma’ monoamine oxidase inhibitors irriversibbli u mhux selettivi – MAOIs (ara sezzjoni 4.5).

YENTREVE m’għandux jiġi użat flimkien ma’ inibituri ta’ CYP1A2, bħal fluvoxamine, ciprofloxacin jew enoxacin peress li dan iwassal għal konċentrazzjonijiet elevati ta’ duloxetine fil-plażma (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment sever renali (tneħħija tal-krejatinina <30 ml/min) (ara sezzjoni 4.4).

Huwa kontra-indikat li tinbeda l-kura b’YENTREVE f’pazjenti bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata li tista’ tesponi l-pazjenti għal riskju potenzjali ta’ kriżi ipertensiva (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Manija u aċċessjonijiet

YENTREVE għandu jiġi użat b’attenzjoni f’pazjenti b’passat ta’ manija jew b’dijanjosi ta’ mard bipolari, u/jew aċċessjonijiet.

Sindromu ta’ serotonin

Bħal kull sustanza serotonerġika oħra, il-kura b’duloxetine tista’ tikkawża s-sindromu ta’ serotonin, kundizzjoni li tista’ tkun ta’ periklu għall-ħajja, speċjalment jekk fl-istess ħin ikunu qed jintużaw sustanzi serotonerġiċi oħra (li jinkludu SSRIs, antidipressivi triċikliċi SNRIs jew triptans), sustanzi li jnaqqsu l-metaboliżmu ta’ serotonin bħal MAOIs jew antipsikotiċi jew antagonisti oħra ta’ dopamine li jistgħu jaffettwaw is-sistemi ta’ newrotrasmissjoni seotonerġiċi (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Is-sintomi tas-sindromu ta’ serotonin jistgħu jinkludu tibdil fl-istat mentali (eż. aġitazzjoni, alluċinazzjonijiet, koma), instabilità sutonomis (eż. takikardija, pressjoni tad-demm li mhijiex stabbli, ipertermija), aberrazzjonijiet newromuskulari (eż. iperriflessi, problemi ta’ koordinazzjoni) u/jew sintomi gastrointestinali (eż. dardir, rimettar, dijarea).

Jekk minħabba raġunijiet kliniċi ikun hemm il-bżonn li duloxetine jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi serotonerġiċi oħra li jistgħu jaffettwaw is-sistemi ta’ newrotrasmissjoni serotonerġiċi u/jew dopaminerġiċi, huwa rrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni bir-reqqa tal-pazjent speċjalment fil- bidu tal-kura u meta jkun hemm żidiet fid-doża.

St.John’s Wort

Ir-reazzjonijiet avversi jistgħu jkunu aktar komuni meta YENTREVE u preparazzjonijiet magħmulin mill-ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) jintużaw fl-istess ħin.

Midrijasi

Ġiet irrapurtata midrijasi b’assoċjazzjoni ma’ duloxetine, għaldaqstant, duloxetine għandu jiġi ordnat b’attenzjoni f’pazjenti bi pressjoni għolja fl-għajn, jew f’dawk b’riskju ta’ glawkoma tat-tip narrow angle akuta.

Pressjoni tad-demm u rata ta’ taħbit il-qalb

Duloxetine ġie assoċjat ma’ żieda fil-pressjoni tad-demm u ipertensjoni klinikament sinifikanti f’xi pazjenti. Dan jista’ jseħħ minħabba l-effett noradrinerġiku ta’ duloxetine. Każijiet ta’ kriżi ipertensiva b’duloxetine ġew irrapurtati, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom l-ipertensjoni. Għaldaqstant, f’pazjenti li hu magħruf li għandhom l-ipertensjoni u/jew mard tal-qalb ieħor, huwa rrakkomandat li l- pressjoni tad-demm tinżamm taħt osservazzjoni, speċjalment fl-ewwel xahar ta’ kura. Duloxetine għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li l-kundizzjonijiet tagħhom jistgħu jiġu kompromessi b’żieda fir-rata ta’ taħbit il-qalb jew żieda fil-pressjoni tad-demm. Għandha tingħata attenzjoni wkoll meta duloxetine jiġi wżat ma’ prodotti mediċinali li jistgħu jdgħajjfu l-metaboliżmu tiegħu (ara sezzjoni 4.5). F’pazjenti li jġarrbu żieda sostanzjali fil-pressjoni tad-demm waqt li jingħataw duloxetine għandu jigi kkunsidrat jew tnaqqis fid-doża jew sospensjoni gradwali (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’ipertensjoni mhux ikkontrollata m’għandux jinbeda duloxetine (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment renali

Pazjenti b’indeboliment renali sever, li għandhom bżonn emodijaliżi (tneħħija tal-krejatinina <30 ml/min) ikollhom żieda fil-konċentrazzjoni ta’ duloxetine fil-plażma. Għal pazjenti b’indeboliment renali sever, ara sezzjoni 4.3. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni f’pazjenti b’disfunzjoni renali ħafifa jew moderata.

Emorraġija

Kien hemm rapporti tà fsada mhux normali, bħal ekimożi, purpura u emorraġija gastro-intestinali b’inibituri selettivi ta’ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs) u inibituri ta’ ġbir mill-ġdid ta’ serotonin

/noradrenaline (SNRIs), fosthom duloxetine. Hija rrakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li qed jieħdu sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm u/jew prodotti mediċinali magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni tal-plejtlets (eż. NSAIDs jew acetylsalicylic acid (ASA)) u f’pazjenti li huwa magħruf li għandhom tendenza li jinfasdu.

Twaqqif tal-kura

Huma komuni s-sintomi ta’ rtirar meta l-kura tiġi mwaqqfa, partikolarment jekk it-twaqqif isir f’daqqa waħda (ara sezzjoni 4.8). Fi provi kliniċi effetti avversi bit-twaqqif tal-kura f’daqqa seħħew f’madwar 44% ta’ pazjenti b’kura ta’ YENTREVE u 24% ta’ pazjenti li ħadu l-plaċebo.

Ir-riskju ta’sintomi ta’ rtirar li jidhru b’SSRIs u SNRIs jistgħu jiddependu minn ħafna fatturi fosthom it-tul u d-doża tat-terapija u r-rata ta’ tnaqqis fid-doża. L-aktar reazzjonijiet komuni li ġew irrapurtati huma mniżżlin f’sezzjoni 4.8. Ġeneralment dawn is-sintomi jkunu ħfief għal moderati, madankollu, f’xi pazjenti jistgħu jkunu ta’ intensità qawwija. Is-soltu dawn jidhru fl-ewwel ftit jiem tat-twaqqif tal- kura, iżda kien hemm rapporti rari ħafna ta’ dawn is-sintomi f’pazjenti li involontarjament kienu nsew

jieħdu d-doża. Ġeneralment dawn is-sintomi jgħaddu waħidhom u s-soltu jieqfu fi żmien ġimgħatejn, għalkemm f’xi individwi jistgħu jdumu aktar (2-3-xhur jew aktar). Għalhekk huwa rrakkomandat li f’twaqqif tal-kura b’duloxetine jiġi mnaqqas bil-ftit il-ftit fuq perijodu ta’ mhux anqas minn ġimgħatejn, skond il-bżonnijiet tal-pazjent (ara sezzjoni 4.2).

Iponatrimja

Meta ġie mogħti YENTREVE, ġiet irrapportata l-iponatrimja, li inkludew każijiet ta’ livell ta’ sodium fi serum ta’ inqas minn 110 mmol/l. L-iponatrimja tista’ sseħħ minħabba sindromu ta’ sekrezzjoni mhux f’loka tal-ormon anti-dijuretiku (SIADH). Il-parti l-kbira tal-każijiet ta’ iponatrimja ġew irrapportati fl-anzjani speċjalment f’dawk li għandhom ukoll storja reċenti ta’ jew kundizzjoni li tagħmilhom aktar suġġetti għal żbilanċ fil-fluwidi.Tinħtieġ attenzjoni f’pazjenti f’riskju akbar ta’ iponatrimja bħal anzjani, pazjenti b’ċirrożi jew deidratati jew pazjenti fuq kura ta’ dijuretiċi.

Depressjoni, każijiet ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju u mġiba

Għalkemm YENTREVE mhuwiex indikat għal kura ta’ depressjoni, is-sustanza attiva tiegħu (duloxetine) teżisti wkoll bħala prodott mediċinali antidepressiva. Id-depressjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ħsibijiet suwiċidali, ħsara lill-persuna nnifisha, u suwiċidju (avvenimenti marbuta ma’ suwiċidju). Dan ir-riskju jippersisti sakemm iseħħ tnaqqis sinifikanti tad-depressjoni. Billi waqt l- ewwel ftit ġimgħat jew aktar ta’ kura jista’ ma jseħħx titjib, il-pazjenti għandhom jiġu osservati bir- reqqa sakemm dan it-titjib iseħħ. Hija esperjenza klinika ġenerali li r-riskju ta’ suwiċidju jista’ jiżdied fl-istadji bikrijin ta’ fejqan. Huwa magħruf li pazjenti b’passat ta’ avvenimenti marbuta ma’ suwiċidju jew dawk li juru ammont sinifikanti ta’ hsibijiet ta’ suwiċidju qabel ma tibda l-kura huma f’riskju ogħla li jkollhom ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ mġiba suwiċidali u għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa waqt il-kura. Analiżi ta’ numru ta’ studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo ta’ prodotti mediċinali antidipressivi li ntużaw f’disturbi psikjatriċi wrew riskju ogħla ta’ mġiba suwiċidali bl-antidipressivi meta mqabbla ma’ plaċebo f’pazjenti iżgħar minn 25 sena.

Każijiet ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju u mġiba ta’ tendenza għal suwiċidju ġew irrapportati waqt il-kura b’duloxetine jew ftit wara t-twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.8).It-tobba għandhom iħeġġu lill-pazjenti sabiex jirrappurtaw kull hsieb jew sentiment ta’ dwejjaq jew sintomu depressiv f’kull ħin. Jekk waqt il-kura b’YENTREVE, il-pazjent jiżviluppa sintomi ta’ aġitazzjoni jew sintomi depressivi, għandu jittieħed parir mediku speċjalizzat, peress li d-depressjoni hija kundizzjoni medika serja. Huwa rakkomandat it-twaqqif gradwali ta’ YENTREVE jekk tiġi meħuda d-deċisjoni li tinbeda kura farmakoloġika antidepressiva. (ara Sezzjoni 4.2).

Użu fit-tfal u fl-adolexxenti taħt it-18-il sena

YENTREVE m’għandux jintuża fil-kura ta’ tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena. Imġiba assoċjata mas- suwiċidju (attentati ta’ suwiċidju u ħsibijiet ta’ suwiċidju), u ostilità (l-aktar aggressjoni, imġiba konfrontali, u rabja), kienu osservati aktar spiss fi provi kliniċi fuq tfal u adolexxenti kkurati b’anti- depressivi meta mqabbla ma’ dawk ikkurati bil-plaċebo. Jekk, minħabba neċċessità klinika, xorta waħda tittieħed id-deċiżjoni biex tinbeda l-kura, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-viċin għal manifestazzjoni ta’ sintomi suwiċidali. Barra minn hekk, fit-tfal u fl-adolexxenti, it-tagħrif dwar is- sigurtà fit-tul f’dak li jirrigwarda l-iżvilupp tal-ġisem, il-maturazzjoni u l-iżvilupp konjittiv u tali mġiba, huwa nieqes.

Prodotti mediċinali li fihom duloxetine

Duloxetine huwa użat taħt trejdmarks differenti f’ħafna indikazzjonijiet (kura ta’ uġigħ newropatiku tad-dijabete, episodji depressivi maġġuri, disturb ta’ ansjetà ġeneralizzata u l-inkontinenza ta’ l-awrina minħabba sforz). L-użu fl-istess ħin ta’ aktar minn wieħed minn dawn il-prodotti għandu jiġi evitat.

Epatite/żieda fl-enzimi tal-fwied

B’duloxetine ġew irrappurtati każijiet ta’ ħsara fil-fwied, fosthom żidiet b’mod serju ta’ enzimi tal- fwied (>10 darbiet il-limitu ta’ fuq tan-normal), epatite u suffejra (ara sezzjoni 4.8). Il-biċċa l-kbira tagħhom seħħew waqt l-ewwel ftit xhur ta’ kura. Il-ħsara fil-fwied kienet l-aktar dik epatoċellulari.

Duloxetine għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li jkunu fuq kura bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ ħsara fil-fwied.

Akatiżja/irrekwitezza psikomotorja

L-użu ta’ duloxetine ġie assoċjat ma’ żvilupp ta’ akatiżja, ikkaraterrizzata minn irrekwitezza soġġettivament mhux pjaċevoli jew ta’ sofferenza u mill-ħtieġa ta’ tħarrik spiss flimkien ma’ nuqqas ta’ ħila li wieħed joqgħod bilqiegħda jew ma jitħarrikx. Dan hu aktar probabbli li jseħħ fl-ewwel ftit ġimgħat ta’ kura. F’pazjenti li jiżviluppaw dawn is-sintomi, jista’ jkun ta’ detriment li tiżdied id-doża.

Sucrose

YENTREVE kapsuli gastro-reżistenti ibsin fihom sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrose- isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Inibituri ta’ monoamine oxidase (MAOIs): Minħabba r-riskju ta’ sindromu ta’ serotonin, duloxetine m’għandux jintuża flimkien ma’ inibituri ta’ monoamine oxidase (MAOIs) irriversibbli u mhux selettivi, jew fi żmien ta’ mill-anqas 14-il ġurnata minn meta ġiet sospiża l-kura b’xi MAOI. Fuq il- bażi tal-half-life ta’ duloxetine, għandhom jgħaddu mill-anqas 5 ijiem minn meta twaqqaf YENTREVE qabel jinbeda xi MAOI (ara sezzjoni 4.3).

Mhux irrakkomandat l-użu fl-istess ħin ta’ YENTREVE ma’ MAOIs riversibbli u selettivi bħal moclobemide (ara sezzjoni 4.4). L-antibijotiku linezolid huwa MAOI riversibbli u mhux selettiv u m’għandux jingħata lill-pazjenti kkurati b’YENTREVE (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri ta’ CYP1A2: Peress li CYP1A2 huwa involut fil-metaboliżmu ta’ duloxetine, bl-użu fl-istess

ħin ta’ duloxetine ma’ inibituri qawwija ta’ CYP1A2 hemm probabbiltà li jirriżultaw konċentrazzjonijiet ogħla ta’ duloxetine. Fluvoxamine (100 mg darba kuljum), inibitur qawwi ta’ CYP1A2, naqqas it-tneħħija tal-plażma apparenti ta’ duloxetine b’madwar 77% u żied b’6 darbiet l- AUCo-t . Għaldaqstant, YENTREVE m’għandux jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP1A2 bħal fluvoxamine (ara sezzjoni 4.3).

Prodotti mediċinali li jaħdmu fuq is-Sistema Nervuża Ċentrali (CNS): Huwa rrakkomandat li YENTREVE jingħata b’attenzjoni meta jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali u sustanzi li jaħdmu b’mod ċentrali fosthom alkoħol u prodotti mediċinali sedattivi (eż. benzodiazepines, morfinomimetiċi, anti-psikotiċi, phenobarbital, anti-istamini sedattivi).

Sustanzi serotonerġiċi: F’każi rari, ġie rrappurtat sindromu ta’ serotonin f’pazjenti li jużaw

SSRIs/SNRIs fl-istess ħin ma’ sustanzi serotoninerġiċi. L-attenzjoni hija rrakkomandata jekk

Cymbalta jintuża fl-istess ħin ma’ sustanzi serotoninerġiċi bħal SSRIs, SNRIs, antidipressivi triċikliċi bħal clomipramine jew amitriptyline, MAOIs bħal moclebemide jew linezolid, St. John’s wort

(Hypericum perforatum) jew triptans, tramadol, pethidine u tryptophan (ara sezzjoni 4.4).

Effett ta’ duloxetine fuq prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP1A2: Il-farmakokinetika ta’ theophylline, sustrat ta’ CYP1A2, ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti meta ngħata flimkien ma’ duloxetine (60 mg darbtejn kuljum).

Prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP2D6: Duloxetine huwa inibitur moderat ta’ CYP2D6. Meta duloxetine jingħata f’doża ta’ 60 mg darbtejn kuljum ma’ doża waħda ta’ desipramine, sustrat ta’ CYP2D6, l-AUC ta’ desipramine żdied bi tliet darbiet. L-AUC fiss ta’ tolterodine (2 mg darbtejn kuljum) tiżdied b’71% meta jingħata flimkien ma’ duloxetine (40 mg darbtejn kuljum), iżda ma jaffettwax il-farmakokinetika tal-metabolat attiv tiegħu 5-hydroxyl u mhux irrakkomandat li jsir aġġustament ta’ doża. Hu rrakkomandat li YENTREVE jingħata b’attenzjoni jekk jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma fil-biċċa l-kbira metabolizzati min CYP2D6 (risperidone, anti- depressivi triċikliċi [TCAs] bħal nortriptyline, amitriptyline, u imipramine) speċjalment jekk għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (bħal flecainide, propafenone u metoprolol).

Kontraċettivi orali u sustanzi sterojdi oħra: Riżultati ta’ studji in vitro juru li duloxetine ma jistimulax l-attività katalitika ta’ CYP3A. Studji speċifiċi in vivo ta’ interazzjoni bejn il-mediċini ma sarux.

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm u kontra l-plejtlits: Għandha tingħata attenzjoni meta duloxetine jingħata flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm b’mod orali u ma’ sustanzi kontra l-plejtlits minħabba riskju potenzjali akbar ta’ fsada. Żidiet fil-valuri ta’ l-INR ġew irrappurtati meta duloxetine ngħata flimkien ma’ warfarin.Madankollu, l-għoti fl-istess ħin ta’ duloxetine ma’ warfarin taħt kundizzjonijiet fissi, f’volontiera b’saħħithom, bħala parti minn studju ta’ farmakoloġija klinika, ma rriżultax f’tibdil klinikament sinifikanti fl-INR mil-linja bażi jew fil-farmakokinetika tal- R- jew S-warfarin.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq duloxetine

Mediċini kontra l-aċtu fl-istonku u antagonisti ta’ H2: It-teħid ta’ YENTREVE flimkien ma’ mediċini kontra l-aċtu fl-istonku li fihom aluminium u magnesium jew ma’ famotidine ma kellhiex effett sinifikanti fuq ir-rata jew il-miżura ta’ assorbiment ta’ duloxetine wara li ngħatat doża orali ta’ 40 mg.

Sustanzi li jistimulaw CYP1A2: Analiżi farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni juru li min ipejjep għandu kważi 50% anqas konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ duloxetine meta mqabbla ma’ min ma jpejjipx.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Fertilità

Duloxetine ma kellu ebda effett fuq il-fertilità tar-raġel u effetti fin-nisa kienu evidenti biss b’dożi li kkawżaw tossiċità materna.

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ duloxetine fin-nisa waqt it-tqala. Studji fl-annimali wrew tossiċità fuq is-sistema riproduttiva f’livelli ta’ esponiment sistemiku (AUC) ta’ duloxetine anqas mill- massimu ta’ l-espożizzjoni klinika (ara sezzjoni 5.3).

Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Tagħrif epidemoloġiku jindika li l-użu ta’ SSRIs fit-tqala, speċjalment fit-tmiem it-tqala, jista’ jżid ir- riskju ta’ ipertensjoni pulmonarja persistenti fit-tarbija tat-twelid (PPHN). Għalkemm ebda studju ma investiga l-konnessjoni ta’ PPHN mal-kura b’SNRI, il-possibbiltà ta’ dan ir-riskju ma jistax jiġi eskluż b’duloxetine meta tikkunsidra l-mod simili ta’ kif jaħdem (l-inibizzjoni tad-dħul mill-ġdid ta’ serotonin).

Bħal ma jiġri bi prodotti mediċinali serotonerġiċi oħra, sintomi ta’ sospensjoni jistgħu jseħħu f’trabi tat-twelid wara l-użu fl-omm ta’ duloxetine qrib il-ħlas. Sintomi ta’ sospensjoni li dehru b’duloxetine jistgħu jinkludi ipotonja, tregħid, nervożiżmu, diffikultà biex tieħu l-ħalib, problemi biex tieħu n-nifs u konvulżjonijiet. Il-parti l-kbira tal-każijiet seħħew mat-twelid jew fil-ġranet ta’ wara t-twelid.

YENTREVE għandu jintuża fit-tqala biss jekk is-siwi potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali lill-fetu. In-nisa għandhom jingħataw parir biex javżaw lit-tabib tagħhom jekk jinqabdu tqal, jew għandhom l- intenzjoni li jinqabdu tqal, waqt it-terapija.

Treddigħ

L-ammont ta’ Duloxetine li joħroġ fil-ħalib tal-bniedem huwa żgħir ħafna, fuq il-bażi ta’ studju fuq 6 pazjenti li kellhom il-ħalib iżda ma tawhx lill-uliedhom. Huwa kkalkulat li d-doża ta’ kuljum fit-trabi fuq bażi ta’ mg/kg hija bejn wieħed u ieħor 0.14% tad-doża materna (ara sezzjoni 5.2). Billi mhix magħrufa s-sigurtà ta’ duloxetine fit-trabi, l-użu ta’ YENTREVE waqt it-treddigħ mhux rakkomandat.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. YENTREVE jista’ jkun assoċjat ma’ effett sedattiv u ma’ sturdament. Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa li jekk iħossuhom taħt effett sedattiv jew sturduti għandhom jevitaw xogħol li jista’ jkun ta’ periklu bħas-sewqan jew it-tħaddim ta’ magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi komunement irrappurtati f’pazjenti kkurati b’YENTREVE fi studji kliniċi ta’ Inkontinenza Awrinarja minħabba Sforz (SUI) u mard ieħor fil-passaġġ awrinarju t’isfel kienu tqalligħ, ħalq xott, għeja u stitikezza. L-analiżi tat-tagħrif minn erba’ studji kliniċi ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti b’SUI, li kienu jikkonsistu f’958 pazjent ikkurat b’duloxetine u f’955 pazjent ikkurat bil-plaċebo, urew li ġeneralment ir-reazzjonijiet avversi li kienu rrapportati jibdew fl-ewwel ġimgħa ta’ terapija. Iżda il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi komuni kienu ħfief għal moderati u għebu wara 30 ġurnata minn meta bdew (eż. dardir).

b. Sommarju f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapporti spontanji u fi provi kliniċi kkontrollati bil- plaċebo.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi

Stima ta’ frekwenza: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa<1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla bl-aktar serju l-ewwel segwiti minn dawk anqas serji.

Komuni

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Larinġite

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

Mard ta’ sensitività

Reazzjoni

 

 

 

 

eċċessiva

anafilattika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

 

 

 

 

 

Ipotirojdiżmu

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

 

Deidrazzjoni

Ipergliċemija

 

 

 

 

 

(irrapportata l-

 

 

 

 

 

iżjed f’pazjenti

 

 

 

 

 

dijabetiċi)

 

 

 

 

 

Iponatrimja

 

 

 

 

 

SIADH6

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

Nuqqas ta’ rqad

 

Tgħażżiż tas-snien

Imġiba

 

 

Aġitazzjoni

 

involontarju

suwiċidali5,6

 

 

Tnaqqis fil-libido

 

Diżorjentament

Formazzjoni ta’

 

 

Ansjetà

 

Apatija

ideat suwiċidali5,7

 

 

Disturbi fl-irqad

 

Orgażmu mhux

Manija6

 

 

 

 

normali

Alluċinazzjonijiet

 

 

 

 

Ħolm mhux normali

Aggressjoni u

 

 

 

 

 

rabja4,6

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni

 

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

Nervożità

Sindromu ta’

 

 

 

Sturdament

Disturbi fl-attenzjoni

serotonin6

 

 

 

Letarġija

Disgewżja

Konvulżjonijiet1,6

 

 

 

Ngħas

Kwalità ħażina ta’

Mijoklonus

 

 

 

Rogħda

irqad

Akatiżja6

 

 

 

Parastiżja

 

Irrekwitezza

 

 

 

 

 

psikomotorja6

 

 

 

 

 

Sintomi ekstra-

 

 

 

 

 

piramidali6

 

 

 

 

 

Diskinesja

 

 

 

 

 

Sindromu ta’

 

 

 

 

 

irrekwitezza

 

 

 

 

 

fis-saqajn

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Vista mċajpra

Midrijażi

Glawkoma

 

 

 

 

Indeboliment fil-vista

 

 

 

 

 

Għajn xotta

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

Vertigo

Tinnitus1

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjonijiet

Arritmija

 

 

 

 

Takikardija

supra-ventrikolari,

 

 

 

 

 

l-aktar

 

 

 

 

 

il-fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

atrijali6

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Ipertensjoni3,7

Sinkope2

Kriżi ipertensiva

 

 

 

Ħmura fil-wiċċ

Żieda fil-pressjoni

Ipotensjoni

 

 

 

 

tad-demm

ortostatika2

 

 

 

 

 

Ksieħ periferiku

 

Disturbi respiratorji,toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Titwib

Rassa fil-gerżuma

 

 

 

 

 

Epistassi

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Tqalligħ

 

Dijarea

Emorraġija gastro-

Ematokeżja

 

Ħalq xott

 

Uġigħ addominali

intestinali7

Kolite

 

Stitikezza

 

Rimettar

Gastro-enterite

mikroskopika9

 

 

 

Dispepsja

Stomatite

 

 

 

 

 

Tifwiq

 

 

 

 

 

Gastrite

 

 

 

 

 

Diffikultà biex tibla’

 

 

 

 

 

Gass fl-istonku

 

 

 

 

 

Riħa ħażina fil-ħalq

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

Epatite3

Insuffiċjenza

 

 

 

 

Enzimi tal-fwied

epatika6

 

 

 

 

għoljin (ALT, AST,

Suffejra6

 

 

 

 

alkaline phosphatase)

 

 

 

 

 

Ħsara akuta fil-fwied

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

Żieda fl-għaraq

Raxx

Sindrome ta’

Vaskulite kutanea

 

 

 

Tegħreq matul il-lejl

Stevens-Johnson6

 

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

Ħafna

 

 

 

 

 

 

Urtikarja

Edima angjo-

 

 

 

Dermatite ta’ kuntatt

newrotika6

 

 

 

Għaraq kiesaħ

Reazzjonijiet ta’

 

 

 

Tendenza ogħla li

fotosensittività

 

 

 

titbenġel

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeltriki u tat-tessuti konnetivi

 

 

 

 

Uġigħ muskolu-

Kontrazzjoni

 

 

 

skeletriku

involontarju tal-

 

 

 

Riġidità fil-muskolu

muskolu

 

 

 

Spażmu tal-muskolu

 

 

 

 

Trismu

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

Eżitazzjoni biex

Żamma ta’ l-

 

 

 

tagħmel l-awrina

awrina6

 

 

 

Disurja

Tagħmel ħafna

 

 

 

Awrinazzjoni

awrina

 

 

 

eċċessiva matul il-

Il-fluss ta’ l-

 

 

 

lejl

awrina jonqos

 

 

 

Tgħaddi l-awrina ta’

 

 

 

 

spiss

 

 

 

 

Riħa mhux normali

 

 

 

 

ta’ l-awrina

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Emorraġija

Disturbi fil-

 

 

 

ginekoloġika

mestrwazzjoni

 

 

 

Sintomi ta’

Galaktorreja

 

 

 

menopawża

Iperprolaktinimja

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Għeja

Astinja

Uġigħ fis-sider7

Problemi fil-mod

 

 

Tkexkix

Waqgħat8

ta’ kif timxi

 

 

 

Ma tħossokx normali

 

 

 

 

Tħoss il-bard

 

 

 

 

Għatx

 

 

 

 

Telqa ġenerali

 

 

 

 

Tħoss is-sħana

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

Żieda fil-livell tal-

 

 

 

Żieda fil-piż

potassju fid-

 

 

 

Żieda tal-kolesterol

demm

 

 

 

fid-demm

 

 

 

 

Żieda fil-livell tal-

 

 

 

 

creatine

 

 

 

 

phosphokinase fid-

 

 

 

 

demm

 

 

1 Każijiet ta’ konvulżjonijiet u każijiet ta’ tinnitus ġew ukoll irrapportati wara li twaqqfet il-kura. 2Każijiet ta’ ipotensjoni ortostatika u sinkope ġew irrappurtati speċjalment fil-bidu tal-kura.

3Ara sezzjoni 4.4

4 Ġew irrapportati każijiet ta’ aggressjoni u ta’ rabja speċjalment kmieni fil-kura jew wara li twaqqfet il-kura.

5Ġew irrapportati każijiet ta’ formazzjoni ta’ ideat suwiċidali u ta’ mġiba suwiċidali waqt il-kura b’duloxetine jew ftit wara li twaqqfet il-kura (ara sezzjoni 4.4).

6Stima tal-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrapportati waqt sorveljanza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq; mhux osservati f’studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo.

7Statistikament mhuwiex differenti b’mod sinifikanti minn plaċebo.

8Il-waqgħat kienu aktar komuni fl-anzjani (65 sena).

9Stima tal-frekwenza bbażata fuq tagħrif mill-provi kliniċi kollha.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Sospensjoni tal-kura ta’ duloxetine (speċjalment meta tkun f’daqqa) spiss twassal għal sintomi ta’ rtirar. Sturdament, disturbi tas-sensi (fosthom parastizja jew sensazzjonijiet li jixbħu dak ta’ xokk elettriku, speċjalment fir-ras), disturbi fl-irqad, (fosthom insomnja u ħolm intens), għeja, ħedla ta’ rqad, aġitazzjoni jew ansjetà, dardir u/jew rimettar, rogħda, wġigħ ta’ ras, uġigħ fil-muskoli, irritabilità, dijarea, iperidrożi u vertigo huma l-aktar reazzjonijiet komunement irrappurtati.

Ġeneralment, fl-SSRIs u fl-SNRIs, dawn l-avvenimenti jkunu minn ħfief għal moderati u ma jiżdidux, iżda f’xi pazjenti jistgħu jkunu qawwija u/jew jieħdu fit-tul. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li meta l-kura b’duloxetine m’għadhiex meħtieġa, it-twaqqif għandu jkun gradwali billi d-doża tiġi mnaqqsa bil-ftit il-ftit (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-intervall QT ikkoreġut tat-tħabbit tal-qalb f’pazjenti fuq kura b’duloxetine ma kenitx tvarja minn dik ta’ pazjenti fuq il-plaċebo. Ma ġew osservati ebda differenzi klinikament sinifikanti fil-qisien meħuda għall-QT, PR, QRS jew QTcB bejn pazjenti kkurati b’duloxetine u dawk ikkurati bi plaċebo.

Fil-fażi akuta ta’ 12-il ġimgħa ta’ tliet provi kliniċi ta’ duloxetine f’pazjenti b’uġigħ newropatiku tad- dijabete, ġew osservati żidiet żgħar iżda statistikament sinifikanti fil-livell ta’ glucose fid-demm waqt is-sawm f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine. Il-livell ta’ HbA1c kien stabbli kemm f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine kif ukoll f’pazjenti fuq il-plaċebo. Fil-fażi ta’ estensjoni ta’ dawn l-istudji, li damet sejra 52 ġimgħa, kien hemm żieda fil-livell ta’ HbA1c kemm fil-grupp ta’ duloxetine kif ukoll f’dak ta’ kura ta’ rutina, iżda ż-żieda medja kienet ta’ 0.3% aktar f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine. Kien hemm ukoll żieda żgħira fil-livell ta’ glucose fid-demm waqt is-sawm u fil-kolesterol totali f’pazjenti fuq kura ta’ duloxetine filwaqt li dawn t-testijiet ta’ laboratorju wrew tnaqqis żgħir fil-grupp ta’ kura ta’ rutina.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ġew irrappurtati każijiet ta’ dożi eċċessivi b’dożi ta’ duloxetine ta’ 5400 mg, meta mgħoti waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra. Seħħew xi fatalitajiet, primarjament b’taħlit ta’ dożi eċċessivi, iżda wkoll b’duloxetine waħdu b’doża ta’ madwar 1000 mg. Is-sinjali u s-sintomi ta’ doża eċċessiva (duloxetine waħdu jew flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra) jinkludu ngħas, koma, sindromu ta’ serotonin, aċċessjonijiet, rimettar u takikardija.

Mhux magħruf antidotu speċifiku għal duloxetine iżda jekk jirriżulta s-sindrome ta’ serotonin, tista’ tiġi kkunsidrata kura speċifika (bħal b’cyproheptadine u/jew b’kontroll tat-temperatura). Irid jiġi stabbilit passaġġ ta’ l-arja bla ebda xkiel. Huwa rrakkomandat li jiġu osservati s-sinjali kardijaċi u dawk vitali, flimkien ma’ miżuri sintomatiċi u ta’ sostenn adattati. Jista’ jkun indikat it-tindif ta’ l- istonku jekk dan jitwettaq ftit wara l-inġestjoni jew f’pazjenti sintomatiċi. Activated charcoal jista’ jkun ta’ għajnuna biex jillimita l-assorbiment. Duloxetine għandu volum ta’ distribuzzjoni kbir u mhux probabbli li jkunu ta’ siwi d-dijureżi sfurzat, il-perfużjoni tad-demm, u l-perfużjoni bil-bdil.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antidepressivi oħra, Kodiċi ATC: N06AX21

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Duloxetine huwa inibitur ta’ ġbir mill-ġdid kemm tas-serotonin (5-HT) kif ukoll ta’ noradrenaline

(NA). Huwa jinibixxi b'mod dgħajjef il-ġbir mill-ġdid ta’ dopamine mingħajr affinità sinifikanti għar- reċetturi istaminerġiċi, dopaminerġiċi, kolinerġiċi u adrenerġiċi.

Effetti farmakodinamiċi

Fl-istudji fuq l-annimali, livelli ogħla ta’ 5-HT u NA fil-kordun ċentrali nervuż sagro-spinali, iwasslu għall-żieda fis-saħħa muskolari uretrali permezz ta’ stimulazzjoni aktar b’saħħitha tan-nerv tal- pudenda għall-muskolu rrigat ta’ l-isfinster ta' l-uretra u dan biss waqt il-fażi tal-ħażna ta' l-awrina fiċ-

ċiklu tal-passaġġ ta’ l-awrina. Mekkaniżmu simili fin-nisa huwa maħsub li jirriżulta f’għeluq aktar b’saħħtu ta’ l-uretra waqt il-ħażna ta’ l-awrina waqt sforz fiżiku, li jista’ jispjega l-effikaċja ta’ duloxetine fit-trattament ta’ nisa bis-SUI.

Sigurtà u effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ duloxetine 40 mg li ngħata darbtejn kuljum fit-trattament ta' SUI ġiet stabbilita f'erba' studji randomised, double blind, ikkontrollati bil-plaċebo, b’1913-il mara (22 sa 83 sena) bis-SUI; 958 pazjenti kienu ngħataw b’mod randomised duloxetine u 955 il-plaċebo. Il-miżuri primarji ta' l- effikaċja kienu Frekwenza ta' Episodji ta' Inkontinenza (IEF) permezz ta’ dijarji u minn kwestjonarju bil-punteġġi dwar il-kwalità tal-ħajja, speċifiku għall-inkontineza (I-QOL).

Frekwenza ta' Episodji ta' Inkontinenza: Fl-erba' studji kollha l-grupp ikkurat b’duloxetine kellu tnaqqis medjan ta' 50% jew aktar fil-IEF meta mqabbel ma' 33% fil-grupp ikkurat bil-plaċebo. Id- differenzi kienu osservati f’kull viżta wara 4 ġimgħat ta’ kura (duloxetine 54% u l-plaċebo 22%), 8 ġimgħat ta’ kura (52% u 29%) u 12-il ġimgħa ta’ kura (52% u 33%).

Fi studju ieħor limitat għall-pazjenti b'SUI gravi, ir-reazzjonijiet kollha b’duloxetine inkisbu fi żmien ġimgħatejn.

L-effikaċja ta’ YENTREVE ma ġietx evalwata għal aktar minn tliet xhur fi studji ikkontrollati bil- plaċebo. Il-benefiċċju kliniku ta’ YENTREVE meta mqabbel mal-plaċebo ma kienx evidenzjat f’nisa bi grad ħafif ta’ SUI, definita fi provi randomised bħala dawk b’IEF < 14 kull ġimgħa. F’dawn in-nisa, YENTREVE jista’ ma jkollux benefiċċju akbar minn dak li jingħata b’interventi ta’ mġiba aktar konservattivi.

Kwalità tal-ħajja: Il-punteġġi miksuba fil-kwestjonarju dwar l-Inkontinenza u l-Kwalità tal-Ħajja (I- QOL) kienu b’mod sinifikanti aħjar fil-grupp ta’ pazjenti kkurati b’duloxetine, meta mqabbel mal- grupp ikkurat bil-plaċebo (punteġġ ta’ titjieb 9.2 kontra 5.9, p<0.001). Meta intużat skala li turi t-titjib globali (PGI), numru sinifikanti akbar ta’ nisa li użaw duloxetine qiesu li s-sintomi ta’ inkontinenza minħabba sforz kienu tjiebu permezz tal-kura meta mqabbla ma’ nisa li użaw l-plaċebo (64.6% kontra

50.1%, p<0.001).

YENTREVE meta jingħata f’pazjenti li kienet saritilhom operazzjoni għall-inkontinenza: Hemm tagħrif limitat li jissuġġerixxi li l-benefiċċji ta’ YENTREVE ma kienux imnaqqsa f’nisa bl- inkontinenza awrinarja dovuta għall-isforz li diġà kienet saritilhom operazzjoni għall-inkontinenza.

YENTREVE u Taħriġ tal-Muskolu tal-Qiegħ tal-Pelvis (PFMT): Waqt studju kkontrollat, blinded, randomised, ta' 12-il ġimgħa, YENTREVE wera tnaqqis akbar fl-IEF meta mqabbel jew ma' kura bil- plaċebo jew ma' PFMT waħdu. Terapija kombinata (duloxetine + PFMT) uriet titjib akbar kemm fl- użu tal-pad kif ukoll f'miżuri speċifiċi tal-kwalità tal-ħajja milli YENTREVE waħdu jew PFMT waħdu.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jigu ppresentati r-riżultati tal-istudji b’YENTREVE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ disturb depressiv maġġuri, uġigħ newropatiku tad-dijabete u disturb ta’ ansjetà ġeneralizzata. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l- użu pedjatriku.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Duloxetine jingħata bħala enantjomer wieħed. Duloxetine huwa metabolizzat b'mod estensiv minn enzimi ossidattivi (CYP1A2 u dik polimorfika CYP2D6) u mbagħad ikkonjugat. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine juru varjabiltà kbira bejn persuna u oħra (ġeneralment 50-60%), parti minħabba s-sess, l-età, is-sitwazzjoni tat-tipjip kif ukoll minħabba l-istat ta’ metaboliżmu minn CYP2D6.

Assorbiment: Duloxetine huwa assorbit sew wara li jittieħed mill-ħalq b' Cmax li jidher 6 sigħat wara li tkun ħadt d-doża. Il-biodisponibiltà orali assoluta ta’ duloxetine kienet mifruxa bejn 32% sa 80% (medja ta' 50%). L-ikel iżid il-ħin biex tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni minn 6 sa 10 sigħat u jnaqqas b’xi ftit l-ammont ta' l-assorbiment (bejn wieħed u ieħor 11%). Dawn il-varjazzjonijiet m’għandhom ebda sinifikat klinikament.

Distribuzzjoni: Duloxetine huwa bejn wieħed u ieħor 96% marbut mal-proteini tal-plażma tal- bniedem. Duloxetine jintrabat kemm ma' l-albumina kif ukoll ma’ alpha-1 acid glycoprotein. L- indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied ma jaffettwax ir-rabta mal-proteini.

Bijotrasformazzjoni: Duloxetine huwa metaboliżżat b’mod estensiv u l-eskrezzjoni tal-prodotti metaboliċi jsir l-aktar fl-urina. Iż-żewġ ċitokromi P450-2D6 u 1A2 jikkatalizzaw il-formazzjoni taż- żewġ prodotti metaboliċi prinċipali l-glukuronidu kkonjugat ta' 4-hydroxy duloxetine u l-konjugat tas- sulfat ta' 5-hydroxy 6-methoxy duloxetine. Ibbażati fuq studji in vitro, il-prodotti metaboliċi ta’ duloxetine li jiċċirkolaw huma kkunsidrati farmakoloġikament inattivi. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine f’pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajjfa fir-rigward ta’ CYP2D6 ma kinitx investigata b’mod speċifiku. Tagħrif limitat jindika li l-livelli fil-plażma ta’ duloxetine huma ogħla f’dawn il- pazjenti.

Eliminazzjoni: Il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ duloxetine tvarja minn 8 sa 17-il siegħa (medja ta' 12-il siegħa). Wara doża ta’ ġol-vini t-tneħħija mill-plażma ta’ duloxetine tvarja minn 22 l/siegħa sa 46 l/siegħa (medja ta' 36 l/siegħa). Wara doża orali, it-tneħħija apparenti ta’ duloxetine mill-plażma tvarja minn 33 sa 261 l/siegħa (medja 101 l/siegħa).

Popolazzjonijiet speċjali

Sess: Differenzi farmakokinetiċi kienu identifikati bejn l-irġiel u n-nisa (it-tneħħija apparenti mill- plażma huwa bejn wieħed u ieħor 50% inqas fin-nisa). Minħabba li l-varjazzjonijiet ta’ tneħħija jikkoinċidu, id-differenzi farmakokinetiċi minħabba s-sess ma jiġġustifikawx ir-rakkomandazzjoni ta’ tnaqqis fid-doża għal pazjenti nisa.

Età: Differenzi farmakokinetiċi kienu identifikati bejn nisa żgħar u kbar (≥ 65 sena) (l-AUC jiżdied b’madwar 25% u l-half life hi madwar 25% itwal fl-anzjani), għalkemm id-daqs ta' dawn il-bidliet mhux biżżejjed biex jiġġustifikaw tibdil fid-doża. Bħala rakkomandazzjoni ġenerali, il-kura ta’ l- anzjani għandha tiġi segwita b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment renali: Pazjenti b'mard terminali tal-kliewi (ESRD) li jirċievu id-dijaliżi kellhom valuri tas-Cmax u ta’ l-AUC ta’ duloxetine darbtejn ogħla minn dawk ta’ pazjenti b'saħħithom. It-tagħrif farmakokinetiku fuq duloxetine huwa limitat f’pazjenti b’indeboliment renali ta’ grad ħafif jew wieħed moderat.

Insuffiċjenza tal-fwied: Mard moderat fil-fwied (Child Pugh Klassi B) affettwa l-farmakokinetika ta’ duloxetine. Imqabbla ma' pazjenti b'saħħithom, it-tneħħija apparenti mill-plażma ta’ duloxetine kienet

79% anqas, il-half life terminali apparenti kienet 2.3 darbiet itwal u l-AUC kien 3.7 darbiet ogħla f'pazjenti li kellhom mard moderat fil-fwied. Il-farmakokinetika ta’ duloxetine u l-prodotti metaboliċi tiegħu ma kienux studjati f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied ħafifa jew severa.

Ommijiet li jreddgħu: Id-dispożizzjoni ta’ duloxetine ġiet studjata f’6 nisa li kienu qegħdin jreddgħu u li kienu ilhom mill-inqas 12-il ġimgħa li kienu welldu. Duloxetine jinstab fil-ħalib ta’ l-omm u l- konċentrazzjonijiet fissi fil-ħalib ta’ l-omm huma kważi kwart dawk fil-plażma. L-ammont ta’ duloxetine fil-ħalib ta’ l-omm huwa bejn wieħed u ieħor ta’ 7 µg/jum waqt li tkun fuq doża ta’

40 mg darbtejn kuljum. It-treddigħ m’affettwax il-farmakokinetiċi ta’ duloxetine.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Duloxetine ma kienx ġenotossiku f’firxa ta' testijiet standard u ma kienx karċinoġenu fil-firien. Ċelluli multinukleati dehru fil-fwied fl-assenza ta’ kambjamenti istopatoloġiċi oħra fi studju fuq il- karċinoġeniċità fil-far. Il-mekkaniżmu involut u r-relevanza klinika mhumiex magħrufa.

Ġrieden tas-sess femminili li rċevew duloxetine għal sentejn kellhom inċidenza ogħla ta' adenomi u karċinomi epatoċellulari fid-doża għolja biss (144 mg/kg/jum), imma dawn kienu kkunsidrati li huma sekondarji għall-istimulazzjoni ta' l-enzima mikrożomali tal-fwied. Ir-relevanza ta' dan it-tagħrif fil-

ġrieden għall-bnedmin mhix magħrufa. Firien tas-sess femminil li rċevew duloxetine, qabel u waqt li kienu qedgħin jgħammru u fil-bidu tat-tqala, kellhom tnaqqis fil-konsum ta' l-ikel matern u fil-piż, taqlib fiċ-ċiklu oestrous, nuqqas fl-indiċi ta' twelid ta' frieħ ħajjin u fis-sopravivenza tal-ferħ ta' l- annimal, u dewmien biex jikbru l-frieħ f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika, stmata li hija mhux anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC). Fi studji embrojotossiċi fil-fenek,inċidenża ogħla ta’ formazzjonijiet difettużi kardjovaskulari u skeletriċi kienu osservati f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC). L’ebda formazzjonijiet difettużi ma kienu osservati fi studju ieħor li eżamina doża ogħla ta’ forma kimika differenti ta’ duloxetine. Fi studju ta’ tossiċità ta’ qabel u wara t-twelid fil-far, duloxetine ikkaġuna effetti avversi ta’ komportament fil-frieħ, f’livelli ta’ espożizzjoni sistemika anqas mill-esponiment massimu kliniku (AUC).

Studji f’firien mhux adulti wrew effetti temporanji fuq l-imġiba newrotika, kif ukoll tnaqqis sinifikanti fil-piż tal-ġisem u l-konsum tal-ikel; stimulazzjoni tal-enzimi epatiċi; u vakwolazzjoni epatoċellulari b’45 mg/kg/jum. Il-profil tat-tossiċità ġenerali ta’ duloxetine fil-firien mhux adulti kien simili għal dak ta’ firien adulti. Il-livell fejn ġie ddeterminat li ma kien hemm ebda effett avvers kien ta’

20 mg/kg/jum.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-Kontenut tal-kapsula:

Hypromellose

Hypromellose acetate succinate

Sucrose

Sferi taz-zokkor

Talc

Titanium dioxide (E171)

Triethyl citrate

Il-Qoxra tal-kapsula:

Gelatin

Sodium lauryl sulfate

Titanium dioxide (E171)

Indigo carmine (E132)

Inkjostru iswed li jista’ jittiekel

Inkjostru li jista’ jittiekel:

Iron oxide iswed - sintetiku (E172)

Propylene glycol

Shellac

6.2 Inkompatibbilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyvinylchloride (PVC), Polyethylene (PE), u folja tal-polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) issiġillata b'għatu tal-fojl ta' l-aluminju.

Pakketti ta’ 28, 56 u 98 kapsula.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, L-Olanda.

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta’ Awissu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 24 ta’ Ġunju 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati