Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaYervoy
Kodiċi ATCL01XC11
Sustanzaipilimumab
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

YERVOY 5 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull millilitru ta’ konċentrat fih 5 mg ta’ ipilimumab.

Kunjett wieħed ta’ 10 ml fih 50 mg ta’ ipilimumab.

Kunjett wieħed ta’ 40 ml fih 200 mg ta’ ipilimumab.

Ipilimumab hu antikorp uman sħiħ monoklonali kontra CTLA-4 (IgG1κ) magħmul fiċ-ċelluli tal- ovarji tal-ħamster Ċiniż minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull millilitru ta’ konċentrat fih 0.1 mmol ta’ sodium, li hu 2.30 mg ta’ sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

Likwidu ċar sa kemmxejn opalexxenti, bla kulur sa isfar ċar li jista’ jkollu xi (ftit) frak ħafif u għandu pH ta’ 7.0 u osmolarità ta’ 260-300 mOsm/kg.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

YERVOY hu indikat għall-kura ta’ melanoma avvanzata (li ma tistax tinqata’ jew metastatika) f’persuni adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tobba speċjalisti b’esperjenza fil-kura tal-kanċer.

Pożoloġija

Il-kors rakkomandat ta’ induzzjoni ta’ YERVOY hu ta’ 3 mg/kg mogħti ġol-vina fuq perjodu ta’

90 minuta kull 3 ġimgħat għal total ta’ 4 dożi. Il-pazjenti għandhom jirċievu l-kors kollu ta’ induzzjoni (4 dożi) kif ittollerat, irrispettivament mid-dehra ta’ leżjonijiet ġodda jew it-tkabbir ta’ leżjonijiet eżistenti. L-evalwazzjonijiet tar-rispons tat-tumur għandhom jitwettqu biss wara t-tlestija tat-terapija ta’ induzzjoni.

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied (LFTs – liver function tests) u testijiet tal-funzjoni tat-tirojde għandhom jiġu evalwati fil-linja bażi u qabel kull doża ta’ YERVOY. Flimkien ma’ dan, xi sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità, li jinkludu dijarea u kolite, iridu jiġu evalwati matul il-kura b’YERVOY (ara Tabelli 1A, 1B, u sezzjoni 4.4).

Il-twaqqif permanenti tal-kura jew żamma ta’ dożi

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità jista’ jkun jeħtieġ żamma ta’ doża jew it-twaqqif permanenti tat-terapija b’YERVOY u l-bidu ta’ kortikosterojde ta’ doża għolja sistemika. F’xi każijiet, -żieda ta’ terapija immunosoppressiva oħra tista’ tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

It-tnaqqis fid-doża mhuwiex rakkomandat.

Linji gwida għat-twaqqif permanenti jew -iż-żamma ta’ dożi huma deskritti f’Tabelli 1A u 1B. Linji gwida dettaljati għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità huma deskritti f’sezzjoni 4.4.

Tabella 1A

Meta għandek twaqqaf YERVOY b’mod permanenti

Waqqaf YERVOY b’mod permanenti f’pazjenti bir-reazzjonijiet avversi li ġejjin. L- immaniġġjar ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi jista’ wkoll ikun jeħtieġ terapija sistemika b’doża għolja ta’ kortikosterojdi jekk jintwera jew jiġi ssuspettat li jkunu relatati mal-immunità (ara sezzjoni 4.4 għal linji gwida dettaljati).

Reazzjonijiet avversi severa jew ta’ periklu għall-ħajja

 

NCI-CTCAE v3 Grada

 

 

 

Gastrointestinali:

 

Dijarea jew kolite ta’ grad 3 jew

Sintomi severi (uġigħ addominali, dijarea severa jew tibdil

sinifikanti fl-ammont ta’ ppurgar, demm fl-ippurgar, emorraġija

 

gastrointestinali, perforazzjoni gastrointestinali)

 

 

 

 

 

Epatiċi:

 

AST jew ALT > 8 x ULN jew

Żidiet severi fil-livelli ta’ aspartate aminotransferase (AST),

alanine aminotransferase (ALT), jew bilirubina totali jew

Bilirubina totali > 5 x ULN

sintomi ta’ epatotossiċità

 

 

 

 

 

Ġilda:

 

 

Raxx tal-ġilda ta’ periklu għall-ħajja (li jinkludi s-sindrome ta’

Raxx ta’ grad 4 jew ħakk ta’

Stevens-Johnson jew nekrolisi epidermali tossika) jew ħakk

 

Grad 3

mifrux sever li jinterferixxi mal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum

 

 

 

jew li jkunu jeħtieġu intervent mediku

 

 

 

 

 

Newroloġiċi:

Newropatija tal-moviment jew

Bidu ġdid jew aggravar ta’ newropatija severa tal-moviment

 

sensorjali ta’ Grad 3 jew 4

jew sensorjali

 

 

 

 

 

 

Sistemi tal-organi oħrab:

Reazzjonijiet relatati mal-

(eż. nefrite, pnewmonite, pankreatite, mijokardite mhux

 

immunità ta’ ≥ Grad 3 ċ

≥ grad 2 għal disturbi fl-għajnejn

infettiva)

 

relatati mal-immunità LI MA

 

 

JKUNUX qed jirrispondu għal

 

 

terapija immunosoppressiva

 

 

topika

aIl-gradi ta’ tossiċità huma skont il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer. Verżjoni 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bKwalunkwe reazzjonijiet avvers- oħra li huma murija jew li huma ssuspettati li huma relatati mal-immunità għandhom jiġu kklassifikati skont CTCAE. Id-deċiżjoni jekk jitwaqqafx YERVOY għandha tiġi bbażata fuq is- severità.

ċPazjenti b’endokrinopatija severa (Grad 3 jew 4) ikkontrollata b’terapija ta’ sostituzzjoni tal-ormoni jistgħu jibqgħu fuq it-terapija.

ULN = il-limitu ta’ fuq tan-normal

Tabella 1B

Meta għandek iżżomm doża ta’ YERVOY

Żomm id-doża ta’ YERVOYa f’pazjenti bir-reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità li ġejjin.

Ara sezzjoni 4.4 għal linji gwida dettaljati dwar l-immaniġġjar.

Reazzjonijiet avversi ħfief għal moderati

 

Azzjoni

 

 

 

Gastrointestinali:

1.

Żomm id-doża sakemm ir-

Dijarea jew kolite moderata, li jew mhijiex ikkontrollata

 

reazzjoni avversa ssir Grad 1 jew

b’immaniġġjar mediku jew li tippersisti [5-7 ijiem] jew terġa’

 

Grad 0 (jew tmur lura fil-linja

sseħħ

 

bażi).

 

2.

Jekk il-fejqan iseħħ, erġa’ kompli

Epatiċi:

Żidiet moderati fit-transaminase (AST jew ALT > 5 sa ≤ 8 x

 

t-terapija.d

3.

Jekk il-fejqan ma jkunx seħħ-,

ULN) jew fil-livelli ta’ bilirubina totali (> 3 sa ≤ 5 x ULN)

 

 

kompli żomm id-dożi sakemm

Ġilda:

 

iseħħ il-fejqan, imbagħad erġa’

Raxx tal-ġilda moderat sa sever (Grad 3)braxx tal-ġilda jew

 

kompli t-trattament.d

ħakk mifrux/intens irrispettivament mill-etjoloġija

4. Waqqaf YERVOY jekk ma

 

 

jseħħx fejqan għal Grad 1 jew

Endokrinali:

 

Grad 0 (jew jekk ir-ritorn għal-

Reazzjonijiet avversi serveri fil-glandoli endokrinali, bħal

 

linja bażi ma jseħħx).

ipofiżite u tirojdite li mhumiex ikkontrollati b’mod adegwat

 

 

b’terapija tas-sostituzzjoni tal-ormoni jew b’terapija

 

 

immunosoppressiva b’doża għolja

 

 

 

 

 

Newroloġiċi:

 

 

Newropatija moderata mhux spjegabbli tal-moviment (Grad 2)b

 

 

dgħufija fil-muskoli, jew newropatija sensorjali (li ddum aktar

 

 

minn 4 ijiem)

 

 

Reazzjonijiet avversi moderati oħrajnċ

 

 

aL-ebda tnaqqis fid-doża ta’ YERVOY ma huwa rakkomandat.

bIl-gradi ta’ tossiċità huma skont il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer. Verżjoni 3.0 (NCI-CTCAE v3).

ċKwalunkwe reazzjonijiet avversi oħra tas-sistema tal-organi li huma relatati mal-immunità għandhom tiġu kklassifikati skont CTCAE. Id-deċiżjoni jekk iżżommx doża għandha tiġi bbażata fuq is-severità.

d Sal-għoti ta’ kull waħda mill-4 dożi jew 16-il ġimgħa mill-ewwel doża, skont liema minnhom isseħħ qabel. ULN = il-limitu ta’ fuq tan-normal

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ YERVOY fit-tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. YERVOY ma għandux jintuża fi tfal u adolexxenti iżgħar minn 18-il sena.

Anzjani

L-ebda differenza ġenerali fis-sigurtà u l-effikaċja ma ġiet osservata bejn pazjenti anzjani (≥ 65 sena) u pazjenti iżgħar (< 65 sena). L-ebda aġġustament speċifiku fid-doża ma huwa meħtieġ f’din il- popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ YERVOY ma ġewx studjati f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Fuq il-bażi tar-riżultati farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, l-ebda aġġustament speċifiku fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’disfunzjoni tal-kliewi minn ħafifa sa moderata (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ YERVOY ma ġewx studjati f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Fuq il-bażi tar-riżultati farmakokinetiċi tal-popolazzjoni, l-ebda aġġustament speċifiku fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). YERVOY għandu jingħata b’kawtela f’pazjenti b’livelli ta’ transaminase ta’ ≥ 5 x ULN jew b’livelli ta’ bilirubina livelli ta’ > 3 x ULN fil- linja bażi (ara sezzjoni 5.1).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

YERVOY huwa għall-użu minn ġol-vina. Il-perjodu rakkomandat tal-infużjoni hu ta’ 90 minuta.

YERVOY jista’ jintuża għall-għoti ġol-vini mingħajr dilwizzjoni jew jista’ jiġi dilwit f’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew glucose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall- injezzjoni għal konċentrazzjonijiet bejn 1 u 4 mg/ml.

YERVOY ma għandux jingħata bħala push ġol-vina jew injezzjoni bolus.

Għal struzzjonijiet fuq l-immaniġġjar tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet newroloġiċi relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi infjammatorji li jirriżultaw minn attività immuni miżjuda jew eċċessiva (reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità), li x’aktarx ikunu relatati mal- mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu. Reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità, li jistgħu jkunu severi jew ta’ theddida għall-ħajja, jistgħu jinvolvu s-sistemi gastrointestinali, il-fwied, il-ġilda, is-sistema nervuża, is-sistema endokrinarja jew sistemi ta’ organi oħrajn. Filwaqt li l-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità seħħew matul il-perjodu ta’ induzzjoni, il-bidu li seħħ xhur wara l-aħħar doża ta’ ipilimumab ġie rrapportat ukoll. Sakemm ma tkunx ġiet identifikata etjoloġija oħra, dijarea, żieda fil-frekwenza tal-ippurgar, ippurgar bid-demm, żidiet fl-LFT, raxx u endokrinopatija għandhom jitqiesu infjammatorji u relatati ma’ ipilimumab. Dijanjosi bikrija u mmaniġġjar xieraq huma essenzjali sabiex jiġu mminimizzati l-kumplikazzjonijiet ta’ theddid għall- ħajja.

Kortikosterojdi ta’ doża għolja sistemiċi bi jew mingħajr terapija immunosoppressiva addizzjonali jistgħu jkunu meħtieġa għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità severi. Linji gwida dwar l-immaniġġjar speċifiċi għal ipilimumab għal reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità huma deskritti hawn taħt.

Reazzjonijiet gastrointestinali relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet gastrointestinali serji relatati mal-immunità. Fatalitajiet minħabba perforazzjoni gastrointestinali ġew irrapportati fil-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg waħdu fi studju ta’ Fażi 3 dwar melanoma (li ma tistax tinqata’ jew metastatika) avvanzata (MDX010-20, ara sezzjoni 5.1), iż-żmien medjan għall-bidu ta’ reazzjonijiet gastrointestinali severi jew fatali relatati mal-immunità (Grad 3-5) kien ta’ 8 ġimgħat (medda ta’ 5 sa 13-il ġimgħa) mill-bidu tal-kura. Bil-linji gwida ta’ immaniġġjar speċifikati mill- protokoll, il-fejqan (definit bħala titjib għal stat ħafif [Grad 1] jew inqas, jew għas-severità fil-linja bażi) seħħ fil-maġġoranza tal-każijiet (90%), bi żmien medjan mill-bidu sal-fejqan ta’ 4 ġimgħat (medda 0.6 sa 22 ġimgħa).

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi gastrointestinali li jistgħu jkunu indikattivi ta’ kolite jew perforazzjoni gastrointestinali relatati mal-immunità. Il-preżentazzjoni klinika tista’ tinkludi dijarea, frekwenza akbar ta’ ppurgar, uġigħ addominali, jew ematokeżija, bi jew mingħajr deni. Dijarea jew kolite li jseħħu wara l-bidu ta’ ipilimumab għandhom jiġu evalwati fil- pront biex jeskludu etjoloġiji infettivi jew etjoloġiji oħrajn. Fil-provi kliniċi, kolite relatata mal- immunità ġiet assoċjata ma’ evidenza ta’ infjammazzjoni tal-mukuża, bi jew mingħajr ulċerazzjonijiet, u infiltrazzjoni limfoċitika u newtrofilika.

Rakkomandazzjonijiet ta’ mmaniġġjar għal dijarea jew kolite huma bbażati fuq is-severità tas-sintomi (skont il-klassifikazzjoni tal-grad tas-severità ta’ NCI-CTCAE v3). Pazjenti b’dijarea minn ħafifa sa moderata (Grad 1 jew 2) dijarea (żieda ta’ sa 6 episodji ta’ ppurgar kuljum) jew kolite ssuspettata minn ħafifa sa moderata (eż. uġigħ addominali jew demm fl-ippurgar) jistgħu jibqgħu jieħdu ipilimumab. Kura għas-sintomi (eż. loperamide, sostituzzjoni ta’ fluwidu) u monitoraġġ mill-qrib huma rakkomandati. Jekk sintomi minn ħfief sa moderati jerġgħu jseħħu jew jippersistu għal 5-7 ijiem, id-doża skedata ta’ ipilimumab għandha tinżamm u għandha tinbeda terapija b’kortikosterojde (eż. prednisone 1 mg/kg orali darba kuljum jew ekwivalenti). Jekk iseħħ il-fejqan għal Gradi 0-1 jew ikun hemm ritorn għal-linja bażi, ipilimumab jista’ jitkompla (ara sezzjoni 4.2).

Ipilimumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’dijarea (Grad 3 jew 4) jew b’kolite severa (ara sezzjoni 4.2), u terapija sistemika b’doża għolja ta’ kortikosterojde għandha tinbeda minnufih. (Fil-provi kliniċi, intuża methylprednisolone 2 mg/kg/kuljum). Ġaladarba d-dijarea u sintomi l-oħrajn jiġu kkontrollati, il-bidu ta’ tnaqqis gradwali tal-kortikosterojde għandu jiġi bbażat fuq il-ġudizzju kliniku. Fil-provi kliniċi, twaqqif gradwali mgħaġġel (fuq perjodi ta’ < 1 xahar) irriżulta f’rikorrenza ta’ dijarea jew kolite f’xi pazjenti. Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal evidenza ta’ perforazzjoni gastrointestinali jew peritonite.

L-esperjenza minn provi kliniċi dwar l-immaniġġjar ta’ dijarea jew kolite refrattarji minħabba l- kortikosterojdi hija limitata. Madankollu, iż-żieda ta’ sustanza immunosoppressiva alternattiva minflok il-kors ta’ kortikosterojdi tista’ tiġi kkunsidrata. Fil-provi kliniċi, doża waħda ta’ infliximab 5 mg/kg ġiet miżjuda, ħlief jekk kontraindikat. Infliximab ma għandux jintuża jekk ikun hemm suspett ta’ perforazzjoni gastrointestinali jew sepsis (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal infliximab).

Epatotossiċità relatata mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ epatotossiċità serja relatata mal-immunità. Insuffiċjenza fatali tal-fwied ġiet irrapportata fil-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg waħdu fi studju MDX010-20, iż-żmien għall-bidu ta’ epatotossiċità severa jew fatali relatata mal-immunità (Grad 2-5) varja minn 3 sa 9 ġimgħat mill-bidu tal-kura. Bil-linji gwida ta’ mmaniġġjar speċifikati mill-protokoll, iż-żmien għall-fejqan varja minn 0.7 sa ġimagħtejn.

Il-livelli ta’ transaminase u bilirubina fil-fwied għandhom jiġu evalwati qabel kull doża ta’ ipilimumab, għax tibdil bikri fir-riżultati tal-laboratorju jista’ jkun indikattiv ta’ epatite emerġenti relatata mal-immunità (ara sezzjoni 4.2). Żidiet f’LFTs jistgħu jiżviluppaw fl-assenza ta’ sintomi kliniċi. Żidiet fil-livelli ta’ AST u ALT jew bilirubina totali għandhom jiġu evalwati biex jeskludu kawżi oħra ta’ ħsara fil-fwied, li tinkludi infezzjonijiet, progressjoni -tat-tumur, jew mediċina li qed tingħata fl-istess ħin, u jiġu mmonitorjati sakemm iseħħ il-fejqan. Bijopsiji tal-fwied minn pazjenti li kellhom epatotossiċità relatata mal-immunità, urew evidenza ta’ infjammazzjoni akuta (newtrofili, limfoċiti, u makrofaġi).

Għal pazjenti b’livelli għoljin ta’ AST jew ALT fil-medda ta’ > 5-≤ 8 x ULN jew bilirubina totali fil- medda ta’ > 3-≤ 5 x ULN li jkun hemm suspett li jkunu relatati ma’ ipilimumab, id-doża skedata ta’ ipilimumab għandha tinżamm, u l-LFTs għandhom jiġu mmonitorjati sakemm iseħħ il-fejqan. Wara li l-livelli ta’ LFT jitjiebu (AST u ALT ≤ 5 x ULN u bilirubina totali ≤ 3 x ULN), ipilimumab jista’ jitkompla -(ara sezzjoni 4.2).

Għal pazjenti b’żidiet fil-livelli ta’ AST jew ALT > 8 x ULN jew bilirubina > 5 x ULN li huma ssuspettati li jkunu relatati ma’ ipilimumab, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti (ara sezzjoni 4.2), u għandha tinbeda minnufih terapija b’doża għolja ta’ kortikosterojde ġol-vina sistemika (eż. methylprednisolone 2 mg/kg kuljum jew ekwivalenti). F’pazjenti bħal dawn, l-LFTs għandhom jiġu mmonitorjati sakemm isseħħ in-normalizzazzjoni. Ġaladarba s-sintomi jkunu fiequ u l-LFTs juru titjib sostnut jew ritorn lura għal-linja bażi, il-bidu ta’ twaqqif gradwali tal-kortikosterojde għandu jiġi bbażat fuq il-ġudizzju kliniku. It-twaqqif gradwali għandu jseħħ fuq perjodu ta’ mill-inqas xahar. Żidiet f’LFTs matul it-twaqqif gradwali jistgħu jiġu kkontrollati b’żieda fid-doża tal-kortikosterojde u twaqqif gradwali aktar bil-mod.

Għal pazjenti b’żidiet sinifikanti f’LFT li jkunu refrattarji għal terapija b’kortikosterojdi, iż-żieda ta’ sustanza immunosoppressiva alternattiva mal-kors tal-kortikosterojde tista’ tiġi kkunsidrata. Fil-provi kliniċi, mycophenolate mofetil intuża f’pazjenti mingħajr rispons għal terapija b’kortikosterojdi, jew li kellhom żieda f’LFT matul it-twaqqif gradwali tal-kortikosterojde li ma kinitx qed tirrispondi għal żieda fid-doża ta’ kortikosterojdi (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal mycophenolate mofetil).

Reazzjonijiet avversi tal-ġilda relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi serja tal-ġilda li tista’ tkun relatata mal-immunità. Nekrolisi epidermali tossika (li jinkludu każijiet fatali) u Reazzjoni għal Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ġew irrappurtati fil-provi kliniċi u waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8).

DRESS tesebixxi ruħha bħala raxx b’eosinofilja assoċjata ma’ wieħed jew aktar tal-karatteristiċi li ġejjin: deni, limfodenopatija, edema tal-wiċċ u involviment tal-organi interni (epatiċi, renali, pulmonari). DRESS tista’ tkun ikkaraterizzat minn dewmien twila (minn ġimagħtejn sa tmien ġimgħat) bejn l-esponiment għall-prodott mediċinali u l-bidu tal-marda.

Kawtela għandha tiġi eżerċitata meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ Yervoy f’pazjent li jkun diġà kellu reazzjoni avversa fuq il-ġilda li tkun severa jew ta’ theddida għall-ħajja b’terapija stimulatorja immuni kontra l-kanċer.

Raxx u ħakk ikkawżati minn ipilimumab kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom ħfief jew moderati (Grad 1 jew 2) u rrispondew għal terapija sintomatika. F’pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg waħdu fi studju MDX010-20, iż-żmien medjan għal bidu ta’ reazzjonijiet avversi tal-ġilda moderati sa severi jew fatali (Grad 2-5) kien ta’ 3 ġimgħat (medda 0.9-16-il ġimgħa) mill-bidu tal-kura. Bil-linji gwida ta’ immaniġġjar speċifikati mill-protokoll, il-fejqan seħħ fil-maġġoranza tal-każijiet (87%), bi żmien medjan mill-bidu sal-fejqan ta’ 5 ġimgħat (medda 0.6 sa 29 ġimgħa).

Raxx u ħakk ikkaġunati minn ipilimumab għandhom jiġu mmaniġġjati skont is-severità. Pazjenti b’reazzjoni avversa tal-ġilda minn ħafifa sa moderata (Grad 1 jew 2), jistgħu jibqgħu fuq it-terapija b’ipilimumab b’kura sintomatika (eż. antistamini). Għal raxx jew ħakk minn ħafif sa moderat li jippersisti għal minn ġimgħa sa ġimagħtejn u li ma jitjiebx b’kortikosterojdi topikali, għandha tinbeda terapija b’kortikosterojde orali (eż. prednisone 1 mg/kg darba kuljum jew ekwivalenti).

Għal pazjenti b’reazzjoni avversa severa tal-ġilda (Grad 3), id-doża skedata ta’ ipilimumab għandha tinżamm. Jekk is-sintomi inizjali jitjiebu għal ħfief (Grad 1) jew ifiequ, it-terapija b’ ipilimumab tista’ titkompla (ara sezzjoni 4.2).

Ipilimumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’raxx sever ħafna (Grad 4) jew ħakk sever (Grad 3) (ara sezzjoni 4.2), u għandha tinbeda minnufih terapija b’doża għolja sistemika ta’ kortikosterojde ġol-vina (eż. methylprednisolone 2 mg/kg/kuljum). Ġaladarba r-raxx jew il-ħakk jiġu kkontrollati, il-bidu tat-twaqqif gradwali tal-kortikosterojde għandu jiġi bbażat fuq il-ġudizzju kliniku. It-twaqqif gradwali għandu jseħħ fuq perjodu ta’ mill-inqas xahar.

Reazzjonijiet newroloġiċi relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi newroloġiċi serji relatati mal-immunità. Sindromu fatali ta’ Guillain-Barré ġie rrapportat fil-provi kliniċi. Sintomi bħal ta’ mijastenja gravis ġew irrapportati wkoll (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti jista’ jkollhom dgħufija fil-muskoli. Newropatija sensorjali tista’ sseħħ ukoll.

Newropatija mhux spjegabbli tal-moviment, dgħufija fil-muskoli, jew newropatija sensorjali li ddum > 4 ijiem għandhom jiġu evalwati, u l-kawżi mhux infjammatorji bħal progressjoni tal-marda, infezzjonijiet, sindromi metaboliċi u mediċini li jingħataw fl-istess ħin għandhom jiġu esklużi. Għal pazjenti b’newropatija moderata (Grad 2) (tal-moviment bi jew mingħajr dik sensorjali) li x’aktarx tkun relatata ma’ ipilimumab, id-doża skedata għandha tinżamm. Jekk is-sintomi newroloġiċi jfiequ għal-linja bażi, il-pazjent jista’ jkompli b’ ipilimumab (ara sezzjoni 4.2).

Ipilimumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’newropatija sensorjali severa (Grad 3 jew 4) li hi ssuspettata li tkun relatata ma’ ipilimumab (ara sezzjoni 4.2). Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati skont il-linji gwidi istituzzjonali għall-immaniġġjar ta’ newropatija sensorja, u l-għoti ta’ kortikosterojdi ġol-vini (eż. methylprednisolone 2 mg/kg/kuljum) għandu jinbeda minnufih.

Sinjali progressivi ta’ newropatija tal-moviment iridu jiġu kkunsidrati bħala li huma relatati mal- immunità u jiġu mmaniġġjati kif suppost. Ipilimumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’newropatija severa tal-moviment (Grad 3 jew 4) irrispettivament mill-kawża tagħha (ara

sezzjoni 4.2).

Endokrinopatija relatata mal-immunità

Ipilimumab jista’ jikkawża infjammazzjoni tal-organi tas-sistema endokrinali, li jimmanifesta ruħu bħala ipofiżite, ipopitwitariżmu, insuffiċjenza adrenali, u ipotirojdiżmu (ara sezzjoni 4.8), u l-pazjenti jista’ jkollhom sintomi mhux speċifiċi, li jistgħu jixbhu lil kawżi oħrajn bħal metastasi fil-moħħ jew mard eżistenti. Il-preżentazzjoni klinika l-aktar komuni tinkludi wġigħ ta’ ras u għeja. Is-sintomi jistgħu jinkludu wkoll difetti fil-kamp viżiv, tibdil fl-imġiba, disturbi fl-elettroliti, u pressjoni baxxa. Kriżi adrenali bħala kawża tas-sintomi tal-pazjent għandha tiġi eskluża. L-esperjenza klinika b’endokrinopatija assoċjata ma’ ipilimumab hi limitata.

F’pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg waħdu fi studju MDX010-20, iż-żmien għal bidu ta’ endokrinopatija moderata sa severa ħafna relatata mal-immunità (Grad 2-4) varja minn 7 sa kważi 20 ġimgħa mill-bidu tal-kura. Endokrinopatija relatata mal-immunità osservata fil-provi kliniċi, ġeneralment ġiet ikkontrollata b’terapija immunosuppressiva u b’terapija tas-sostituzzjoni tal-ormoni.

Jekk ikun hemm kwalunkwe sinjal ta’ kriżi adrenali bħal deidrazzjoni severa, pressjoni baxxa, jew xokk, l-għoti immedjat ta’ kortikosterojdi ġol-vina flimkien ma’ attività mineralokortikojdi hi rakkomandata, u l-pazjent għandu jiġi evalwat għall-preżenza ta’ sepsis jew infezzjonijiet. Jekk ikun hemm sinjali ta’ insuffiċjenza adrenali iżda l-pazjent ma jkunx fi kriżi adrenali, għandhom jiġu kkunsidrati investigazzjonijiet addizzjonali, li jinkludu evalwazzjoni fil-laboratorju u tal-immaġni. L- evalwazzjoni tar-riżultati tal-laboratorju biex tiġi evalwata l-funzjoni endokrinali tista’ titwettaq qabel ma tinbeda t-terapija bil-kortikosterojdi. Jekk l-immaġni tal-pitwitarja jew it-testijiet tal-laboratorju tal-funzjoni endokrinali jkunu anormali, kors qasir ta’ terapija b’doża għolja ta’ kortikosterojde (eż. dexamethasone 4 mg kull 6 sigħat jew ekwivalenti) hu rrakkomandat biex jikkura l-infjammazzjoni tal-glandola affettwata, u d-doża skedata ta’ ipilimumab għandha tinżamm (ara sezzjoni 4.2). Bħalissa mhux magħruf jekk il-kura bil-kortikosterojdi treġġax lura d-disfunzjoni tal-glandola. Għandha wkoll tinbeda sostituzzjoni adattata tal-ormoni. Terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-ormoni tista’ tkun meħtieġa.

Ġaladarba s-sintomi jew l-anormalitajiet fir-riżultati tal-laboratorju jiġu kkontrollati, u titjib globali fil- kundizzjoni tal-pazjent ikun evidenti, il-kura b’ ipilimumab tista’ titkompla u l-bidu tat-twaqqif gradwali tal-kortikosterojde għandu jiġi bbażat fuq il-ġudizzju kliniku. It-twaqqif gradwali għandu jseħħ fuq perjodu ta’ mill-inqas xahar.

Reazzjonijiet avversi oħrajn relatati mal-immunità

Ir-reazzjonijiet avversi addizzjonali li ġejjin, li huma ssuspettati li huma relatati mal-immunità, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ ipilimumab 3 mg/kg mogħti waħdu fi studju MDX010-20: uveite, eosinofilija, żieda f’lipase, u glomerulonefrite. Flimkien ma’ dan, irite, anemija emolitika, żidiet f’amylase, insuffiċjenza ta’ diversi organi, u pnewmonite ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ ipilimumab 3 mg/kg + tilqima b’gp100 peptide fi studju MDX010-20. Ġew irrapportati każi ta' sindrome ta' Vogt-Koyanagi-Harada ġew irrapportati wara t-tqegħid fuq is-suq (ara sezzjoni 4.8).

Jekk ikunu severi (Grad 3 jew 4), dawn ir-reazzjonijiet jista’ jkollhom bżonn ta’ doża għolja sistemika immedjata ta’ terapija b’kortikosterojdi u t-twaqqif ta’ ipilimumab (ara sezzjoni 4.2). Għal uveite assoċjata ma’ ipilimumab, irite, jew episklerite, għandu jiġi kkunsidrat qtar ta’ kortikosterojde topiku tal-għajnejn bħala li hu medikament indikat.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’melanoma okulari, b’melanoma primarja tas-CNS u b’metastasi attiva tal-moħħ ma ġewx inklużi fil-prova klinika pivotali (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjoni minħabba l-infużjoni

Kien hemm rapporti iżolati ta’ reazzjonijiet severi għall-infużjoni fil-provi kliniċi. F’każ ta’ reazzjoni severa għall-infużjoni, l-infużjoni b’ ipilimumab għandha titwaqqaf u tingħata terapija medika adattata. Pazjenti li jkollhom reazzjoni ħafifa jew moderata għall-infużjoni jistgħu jirċievu ipilimumab b’monitoraġġ mill-qrib. Premedikazzjoni b’antipiretiku u b’antistamina tista’ tiġi kkunsidrata.

Pazjenti b’marda awtoimmuni

Pazjenti bi storja ta’ mard awtoimmuni (għajr vitiligo u b’defiċjenzi endokrinali kkontrollati b’mod adegwat bħall-ipotirojdiżmu), inkluż dawk li jeħtieġu terapija immunosoppressiva sistemika għal mard awtoimmuni attiv li kien jeżisti minn qabel jew għall-manutenzjoni ta’ graft ta’ trapjant ta’ organu, ma ġewx evalwati fil-provi kliniċi. Ipilimumab hu potenzjatur taċ-ċelluli T li jattiva r-rispons immuni (ara sezzjoni 5.1) u jista’ jinterferixxi mat-terapija immunosoppressiva, li jirriżulta f’aggravament tal- marda eżistenti jew żieda fir-rifjut tat-trapjant. Ipilimumab għandu jiġi evitat f’pazjenti b’mard awtoimmuni attiv u sever fejn attivazzjoni immunitarja ulterjuri hi potenzjalment ta’ periklu imminenti għall-ħajja. F’pazjenti oħrajn bi storja ta’ mard awtoimmuni, ipilimumab għandu jintuża b’kawtela wara kunsiderazzjoni bir-reqqa tar-riskju-benefiċċju potenzjali fuq bażi individwali.

Pazjenti li qegħdin fuq dieta kkontrollata tas-sodium

Kull millilitru ta’ dan il-prodott mediċinali fih 0.1 mmol (jew 2.30 mg) ta’ sodium. Dan għandu jkun ikkunsidrat meta pazjenti li jkunu qegħdin fuq dieta kkontrollata tas-sodium jiġu kkurati.

L-għoti fl-istess ħin ma’ vemurafenib

Fi prova ta’ Fażi 1, żidiet asintomatiċi ta’ grad 3 fit-transaminases (ALT/AST > 5 x ULN) u bilirubina (bilirubina totali > 3 x ULN) kienu rrappurtati bl-għoti fl-istess ħin ta’ ipilimumab (3 mg/kg) u vemurafenib (960 mg BID jew 720 mg BID). Abbażi ta’ din id-dejta preliminarja, l-għoti fl-istess ħin ta’ ipilimumab u vemurafenib mhux rakkomandat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ipilimumab hu antikorp monoklonali uman li ma jiġix metabolizzat mill-enzimi ta’ ċitokrom P450 (CYPs) jew enzimi oħra li jimmetabolizzaw il-mediċina.

Studju ta’ interazzjoni ta’ mediċini ta’ ipilimunab mogħti waħdu u f’kombinazzjoni ma’ kimoterapija (dacarbazine jew paclitaxel/carboplatin) sar billi evalwa l-interazzjoni ma’ isoenzimi ta’ CYP (b’mod partikulari CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, u CYP3A4) f’pazjenti b’melanoma avvanzata li ma kinux

esposti għall-kura. Ma ġiet osservata l-ebda interazzjoni bejn mediċina u oħra li hija klinikament rilevanti bejn ipilimumab u paclitaxel/carboplatin, dacarbazine jew il-metabolit tiegħu, 5- aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).

Forom oħra ta’ interazzjoni

Kortikosterojdi

L-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi fil-linja bażi, qabel ma jinbeda ipilimumab, għandu jiġi evitat minħabba l-interferenza potenzjali tagħhom mal-attività farmakodinamika u l-effikaċja ta’ ipilimumab. Madankollu, kortikosterojdi sistemiċi jew immunosoppressanti oħrajn jistgħu jintużaw wara li jinbeda ipilimumab biex jikkuraw reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità. L-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi wara li tinbeda l-kura b’ ipilimumab ma jidhirx li jindebbolixxi l-effikaċja ta’ ipilimumab.

Antikoagulanti

L-użu ta’ antikoagulanti huwa magħruf li jżid ir-riskju ta’ emorraġija gastrointestinali. Minħabba li l- emorraġija gastrointestinali hija reazzjoni avversa ma’ ipilimumab (ara sezzjoni 4.8), pazjenti li jeħtieġu terapija konkomitanti b’antikoagulanti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ ipilimumab f’nisa tqal. Studji tar-riproduzzjoni fl-annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). IgG1 uman jaqsam l-ostaklu tal-plaċenta. Ir- riskju potenzjali tal-kura għall-fetu li jkun qiegħed jiżviluppa mhuwiex magħruf. YERVOY mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li jista’ jkollhom it-tfal li mhumiex jużaw kontraċettivi effettivi, ħlief jekk il-benefiċċju kliniku jegħleb ir-riskju potenzjali.

Treddigħ

Ipilimumab intwera li huwa preżenti f’livelli baxxi ħafna fil-ħalib minn xadini cynomolgus ikkurati waqt it-tqala. Mhux magħruf jekk ipilimumab jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Is- sekrezzjoni ta’ IgGs fil-ħalib uman huwa ġeneralment limitat u IgGs għandhom bijodisponibbiltà orali baxxa. Espożizzjoni sistemika sinifikanti tat-trabi mhijiex mistennija u l-ebda effett fuq it-tarbija tat- twelid/tfal żgħar mhu mistenni. Madankollu, minħabba l-potenzjal għal reazzjonijiet avversi fi trabi li jkunu qegħdin jinfatmu, għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew għandhiex titwaqqaf il-kura b’YERVOY, filwaqt li jitqies il-benefiċċju tat-treddigħ għall-wild u l- benefiċċju ta’ kura b’YERVOY għall-mara.

Fertilità

Ma sarux studji biex jevalwaw l-effett ta’ ipilimumab fuq il-fertilità. Għalhekk, l-effett ta’ ipilimumab fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa mhuwiex magħruf.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

YERVOY għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Minħabba reazzjonijiet avversi potenzjali, bħall-għeja (ara sezzjoni 4.8), il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jużaw kawtela meta jkunu qed isuqu jew iħaddmu makkinarju sakemm ikunu ċerti li ipilimumab ma jaffettwahomx b’mod negattiv.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ipilimumab ingħata lil madwar 10,000 pazjent fi programm kliniku li evalwa l-użu tiegħu ma’ dożi differenti u tipi varji ta’ tumuri. Sakemm ma jkunx speċifikat mod ieħor, id-dejta ta’ hawn taħt tirrifletti l-espożizzjoni għal ipilimumab f’doża ta’ 3 mg/kg fi provi kliniċi dwar melanoma. Fl-istudju ta’ Fażi 3 MDX010-20, (ara sezzjoni 5.1), il-pazjenti rċievew medjan ta’ 4 dożi (medda 1-4).

Ipilimumab hu assoċjat b’mod l-iktar komuni ma’ reazzjonijiet avversi li jirriżultaw minn żieda fl- attività immuni jew attività immuni eċċessiva. Il-biċċa l-kbira minnhom, inklużi reazzjonijiet severi, fiequ wara li nbdiet terapija medika xierqa jew meta twaqqaf ipilimumab (ara sezzjoni 4.4 għal immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità).

F’pazjenti li rċivew 3 mg/kg ta’ ipilimumab waħda fl-istudju MDX010-20, l-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrapportati b’mod frekwenti (≥ 10% tal-pazjenti) kienu dijarea, raxx, ħakk, għeja, nawseja, rimettar, nuqqas t’aptit, u wġigħ addominali. Il-maġġoranza kienu minn ħfief sa moderati (Grad 1 jew 2). It-terapija b’ Ipilimumab twaqqfet minħabba reazzjonijiet avversi f’10% tal-pazjenti.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrapportati f’pazjenti b’melanoma avvanzata li kienu kkurati b’ ipilimumab 3 mg/kg fil-provi kliniċi (n = 767) huma ppreżentati f’Tabella 2.

Dawn ir-reazzjonijiet huma ppreżentati skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi tal-ġisem u skont il- frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Ir-rati ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-immunità f’pazjenti pożittivi għal HLA-A2*0201 li rċivew ipilimumab fi studju MDX010-20 kienu simili għal dawk osservati fil-programm kliniku ġenerali.

Il-profil tas-sigurtà ta’ YERVOY 3 mg/kg f’pazjenti li ma ġewx ikkurati b’kimoterapija fi provi kliniċi ta’ Fażi 2 u 3 (N = 75 trattati) u f’pazjenti li qatt ma ħadu din il-kura f’żewġ studji retrospettivi ta’ osservazzjoni (N = 273 u N = 157) kien simili għal dak f’pazjenti li kienu ħadu l-kura qabel għal melanoma avvanzata.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’melanoma avvanzata kkurati b’ ipilimumab 3 mg/kg (n=767)a

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

sepsisb, xokk settikub, infezzjoni fl-apparat urinarju, infezzjoni tal-apparat

 

respiratorju

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Komuni

uġigħ tat-tumur

Mhux komuni

sindrome paraneoplastiku

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

anemija, limfopenija

Mhux komuni

anemija emolitikab, tromboċitopenija, eosinofilija, newtropenija

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

sensittività eċċessiva

Rari ħafna

reazzjoni anafilattika

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Komuni

ipopitwitariżmu (inkluż ipofiżite)ċ, ipotirojdiżmuċ

Mhux komuni

insuffiċjenza adrenaliċ, insuffiċjenza adrenokortikali sekondarjadċ, ipertirojdiżmuċ,

 

ipogonadiżmu

 

 

Rari

tirojdite awtoimmunid, tirojdited

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

nuqqas t’aptit

Komuni

deidratazzjoni, ipokalemija

Mhux komuni

iponatremija, alkalożi, ipofosfatemija, sindrome tal-lisi tat-tumur, ipokalċemijad

Disturbi psikjatri

ċi

Komuni

stat ta’ konfużjoni

Mhux komuni

tibdil fl-istat mentali, dipressjoni, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

newropatija sensorjali periferali, sturdament, uġigħ ta’ ras, letarġija

Mhux komuni

Sindrome ta’ Guillain-Barréb,ċ, meniniġite (asettika), newropatija ċentrali

 

awtoimmuni (enċefalite)d, sinkope, newropatija kranjali, edema fil-moħħ,

 

newropatija periferali, atassija, rogħda, mijoklonus, disartrija

Rari

mijastenja gravisd

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

vista mċajpra, uġigħ fl-għajnejn

Mhux komuni

uveiteċ, emorraġija fil-vitreous, iriteċ, edema tal-għajnejnd, blefarited, tnaqqis fiċ-

 

ċarezza tal-vista, tħoss li għandek il-frak f’għajnejk, konġuntivite

Mhux magħruf

Sindrome ta' Vogt-Koyanagi-Haradae

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

arritmija, fibrillazzjoni atrijali

Disturbi vaskulari

Komuni

pressjoni baxxa, fwawar, fwawar jaħarqu

Mhux komuni

vaskulite, anġjopatijab, iskemija periferali, pressjoni ortostatika baxxa

Rari

arterite temporalid

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

qtugħ ta’ nifs, sogħla

Mhux komuni

insuffiċjenza respiratorja, sindrome ta’ diffikultà respiratorja akutab, infiltrazzjoni fil-

 

pulmun, edema pulmonari, pnewmonite, rinite allerġika

Disturbi gastro-

intestinali

Komuni ħafna

dijareaċ, rimettar, nawseja

Komuni

emorraġija gastrointestinali, koliteb,ċ, stitikezza, mard tar-rifluss gastroesofagali,

 

uġigħ adominali, infjammazzjoni mukosalid

Mhux komuni

perforazzjoni gastrointestinalib,ċ, perforazzjoni tal-musrana l-kbirab,ċ, perforazzjoni

 

intestinalib,ċ, peritoniteb, gastroenterite, divertikulite, pankreatite, enterokolite, ulċera

 

gastrika, ulċera fil-musrana l-kbira, esofaġite, ileusd

Rari

proktited

Disturbi fil-fwied

u fil-marrara

Komuni

funzjoni anormali tal-fwied

Mhux komuni

insuffiċjenza tal-fwiedb,ċ, epatite, epatomegalija, suffejra

Disturbi fil-ġilda

u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

raxxċ, ħakkċ

Komuni

dermatite, eritema, vitiligo, urtikarja, ekżemad, alopeċja, għaraq matul il-lejl, ġilda

 

xotta

Mhux komuni

nekrolisi epidermali tossikab,ċ, vaskulite lewkoċitoklastika, il-ġilda titqaxxar, tibdil

 

fil-kulur tax-xagħard

Rari

eritema multiformed, psorjażid, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi

 

Sistemiċi (DRESS)d

Disturbi muskolu

-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

artralġja, mijalġja, uġigħ muskoloskeletriku, spażmi tal-muskoli

Mhux komuni

polimijalġja rewmatika, mijożited, artrite, dgħufija muskularid

Rari

polimijożited

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

insuffiċjenza tal-kliewib, glomerulonefriteċ, nefrite awtoimmunid, aċidożi tubulari

 

tal-kliewi, ematurjad

Rari

proteinurjad

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Amenorrea

Disturbi ġenerali

u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

għeja, reazzjoni fil-post tal-injezzjoni, deni

Komuni

tertir ta’ bard, astenja, edema, uġigħ, mard simili għall-influwenzad

Mhux komuni

insuffiċjenza ta’ diversi organib,ċ, sindromu sistemiku ta’ rispons infjammatorjud

 

reazzjoni marbuta mal-infużjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni

żieda f’alanine aminotransferaseċ, żieda f’aspartate aminotransferaseċ, alkaline

 

phosphatase fid-demm miżjudd, żieda fil-bilirubina fid-demm, tnaqqis fil-piż

Mhux komuni

gamma-glutamyltransferase miżjudd, żieda tal-kreatinina fid-demm, żieda fl-ormon li

 

jistimula t-tirojde fid-demm, tnaqqis ta’ kortisol fid-demm, tnaqqis ta’ corticotrophin

 

fid-demm, żieda f’lipaseċ, żieda ta’ amylase fid-demmċ, antikorp antinukleari

 

pożittivd, tnaqqis tat-testoserone fid-demm

Rari

ormon li jistimula t-tirojde mnaqqasd, thyroxine imnaqqasd, prolaktin anormali fid-

 

demmd

aIl-frekwenzi huma bbażati fuq dejta miġbura minn 9 provi kliniċi li jinvestigaw doża ta’ ipilimumab 3 mg/kg f’melanoma.

bTinkludi riżultat fatali.

ċInformazzjoni addizzjonali dwar dawn ir-reazzjonijiet avversi potenzjalment infjammatorji qed tingħata fis-sezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula” u sezzjoni 4.4. Dejta ppreżentata f’dawk is-sezzjonijiet

primarjament tirrifletti l-esperjenza minn studju ta’ Fażi 3, MDX010-20.

dDejta barra mid-9 provi kliniċi li tlestew dwar il-melanoma ġiet inkluża f’determinazzjonijiet tal-frekwenza.

eAvveniment ta' wara t-tqegħid fuq is-suq (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi oħrajn mhux elenkati f’Tabella 2 ġew irrapportati f’pazjenti li rċivew dożi oħrajn (jew < jew > 3 mg/kg) ta’ ipilimumab fil-provi kliniċi dwar il-melanoma. Dawn ir-reazzjonijiet addizzjonali seħħew bi frekwenza ta’ < 1% għajr meta nnutat mod ieħor: meninġiżmu, mijokardite, effużjoni perkardjali, kardjomijopatija, epatite awtoimmuni, eritema nodosum, pankreatite awtoimmuni, iperpitwitariżmu, ipoparatirojdiżmu, peritonite infettiva, episklerite, sklerite, il- fenomenu ta’ Raynaud, sindromu ta’ eritrodisastesija palmar-plantar, sindrome ta’ ħruġ ta’ cytokines, sarkojdożi, tnaqqis ta’ gonadotrophin fid-demm, lewkopenija, poliċitemija, limfoċitożi, mijożite okulari u ipoakużi newrosensorjali.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ħlief fejn innotat, id-dejta għar-reazzjonijiet avversi magħżula li ġejjin hija bbażata fuq pazjenti li rċivew jew ipilimumab 3 mg/kg waħdu (n = 131) jew ipilimumab 3 mg/kg flimkien ma’ gp100 (n = 380) fi studju ta’ Fażi 3 dwar melanoma (li ma tistax tinqata’ jew metastatika) avvanzata (MDX010- 20, ara sezzjoni 5.1). Il-linji gwida dwar l-immaniġġjar għal dawn ir-reazzjonijiet avversi huma deskritti f’sezzjoni 4.4.

Reazzjonijiet gastrointestinali relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet gastrointestinali serji relatati mal-immunità. Fatalitajiet minħabba perforazzjoni gastrointestinali ġew irrapportati f’< 1% tal-pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg flimkien ma’ gp100.

Fil-grupp li ngħata ipilimumab 3 mg/kg waħdu, dijarea u kolite ta’ kwalunkwe severità ġew irrapportati f’27% u 8% tal-pazjenti, rispettivament. Il-frekwenza ta’ dijarea severa (Grad 3 jew 4) u kolite severa (Grad 3 jew 4) kienet ta’ 5% kull waħda. Iż-żmien medjan għal bidu ta’ reazzjonijiet gastrointestinali severi jew fatali relatati mal-immunità (Grad 3 sa 5) kien ta’ 8 ġimgħat (medda minn 5 sa 13-il ġimgħa) mill-bidu tal-kura. Bil-linji gwida ta’ mmaniġġjar speċifikati mill-protokoll, il- fejqan (definit bħala titjib għal ħafif [Grad 1] jew inqas jew għas-severità fil-linja bażi) seħħ fil-biċċa l-kbira tal-każijiet (90%), bi żmien medjan mill-bidu sal-fejqan ta’ 4 ġimgħat (medda ta’

0.6 sa 22 ġimgħa). Fil-provi kliniċi, kolite relatata mal-immunità ġiet assoċjata ma’ evidenza ta’ infjammazzjoni tal-mukuża, bi jew mingħajr ulċerazzjonijiet, u infiltrazzjoni limfoċitika u newtrofilika.

Epatotossiċità relatata mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ epatotossiċità serja relatata mal-immunità. Insuffiċjenza epatika fatali ġiet irrapportata f’< 1% tal-pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg waħdu.

Żidiet fl-AST u ALT ta’ kwalunkwe severità ġew irrapportati f’1% u 2% tal-pazjenti, rispettivament. Ma kien hemm l-ebda rapporti ta’ AST severa (Grad 3 jew 4) jew żieda f’ALT. Iż-żmien għal bidu ta’ epatotossiċità moderata sa severa jew fatali (Grad 2 sa 5) relatata mal-immunità varja minn 3 sa 9 ġimgħat mill-bidu tal-kura. Bil-linji gwida ta’ mmaniġġjar speċifikati mill-protokoll, iż-żmien għall- fejqan varja minn 0.7 sa ġimagħtejn. Fil-provi kliniċi, bijopsiji tal-fwied minn pazjenti li kellhom epatotossiċità relatata mal-immunità, urew evidenza ta’ infjammazzjoni akuta (newtrofili, limfoċiti, u makrofaġi).

F’pazjenti li ħadu YERVOY f’doża akbar minn dik rakkomandata flimkien ma’ dacarbazine, immunità marbuta ma’ epatossiċità seħħet bi frekwenza akbar milli f’pazjenti li ħadu l-monoterapija ta’ ipilimumab 3 mg/kg.

Reazzjonijiet avversi tal-ġilda relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi serji tal-ġilda li jistgħu jkunu relatati mal-immunità. Nekrolisi epidermali tossika fatali ġiet irrapportata f’< 1% tal-pazjenti li rċivew ipilimumab flimkien ma’ gp100 (ara sezzjoni 5.1). Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS)

ġiet irrappurtata b’mod rari b’Ipilimumab fi studji kliniċi u waqt l-użu wara t-tqegħid fis-suq.

Fil-grupp li ngħata ipilimumab 3 mg/kg waħdu, raxx u ħakk ta’ kwalunkwe severità ġew irrapportati f’26% tal-pazjenti kull wieħed. Raxx u ħakk ikkawżati minn ipilimumab kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom ħfief (Grad 1) jew moderati (Grad 2) u rrispondew għal terapija sintomatika. Iż-żmien medjan għal bidu ta’ reazzjonijiet avversi tal-ġilda minn moderati sa severi jew fatali (Grad 2 sa 5) kien ta’ 3 ġimgħat mill-bidu tal-kura (medda minn 0.9 sa 16-il ġimgħa). Bil-linji gwida ta’ immaniġġjar speċifikati mill-protokoll, il-fejqan seħħ fil-maġġoranza tal-każijiet (87%), bi żmien medjan mill-bidu sal-fejqan ta’ 5 ġimgħat (medda 0.6 sa 29 ġimgħa).

Reazzjonijiet newroloġiċi relatati mal-immunità

Ipilimumab hu assoċjat ma’ reazzjonijiet newroloġiċi serji relatati mal-immunità. Is-sindromu fatali ta’ Guillain-Barré ġie rrapportat f’< 1% tal-pazjenti li rċivew ipilimumab 3 mg/kg flimkien ma’ gp100.

Sintomi bħal ta’ myasthenia gravis ġew irrapportati wkoll f’< 1% tal-pazjenti li rċivew dożi ogħla ta’ ipilimumab fi provi kliniċi.

Endokrinopatija relatata mal-immunità

Fil-grupp li ngħata ipilimumab 3 mg/kg waħdu, ipopitwitariżmu ta’ kwalunkwe severità ġie rrapportat f’4% tal-pazjenti. Insuffiċjenza adrenali, ipertirojdiżmu, u ipotirojdiżmu ta’ kwalunkwe qawwa ġew irrapportati fi 2% tal-pazjenti kull wieħed. Il-frekwenza ta’ ipopitwitariżmu gravi (Grad 3 jew 4) ġiet irrapportata fi 3% tal-pazjenti. Ma kien hemm l-ebda rapport ta’ insuffiċjenza adrenali, ipertirojdiżmu, jew ipotirojdiżmu severi jew severi ħafna (Grad 3 jew 4). Iż-żmien għal bidu ta’ endokronopatija moderata sa severa ħafna (Grad 2 sa 4) relatata mal-immunità varja minn 7 sa kważi 20 ġimgħa mill- bidu tal-kura. Endokrinopatija relatata mal-immunità osservata fil-provi kliniċi, ġeneralment ġiet ikkontrollata b’terapija tas-sostituzzjoni tal-ormoni.

Reazzjonijiet avversi oħrajn relatati mal-immunità

Ir-reazzjonijiet avversi addizzjonali li ġejjin, li huma ssuspettati li huma relatati mal-immunità, ġew irrapportati fi < 2% tal-pazjenti kkurati b’ ipilimumab 3 mg/kg mogħti waħdu: uveite, eosinofilija, żieda f’lipase, u glomerulonefrite. Flimkien ma’ dan, irite, anemija emolitika, żidiet f’amylase, insuffiċjenza ta’ diversi organi, u pnewmonite ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’ ipilimumab

3 mg/kg flimkien ma’ tilqima b’gp100 peptide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Id-doża massima ttollerata ta’ ipilimumab ma ġietx stabbilita. Fil-provi kliniċi, il-pazjenti rċivew sa 20 mg/kg mingħajr effetti tossiċi apparenti.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi, u għandha tinbeda kura sintomatika adattata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali Kodiċi ATC: L01XC11.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Antiġen-4 ċitotossiku ta’ limfoċiti T (CTLA-4) hu regolatur ewlieni tal-attività taċ-ċelluli T. Ipilimumab hu inibitur tal-punt ta’ kontroll immuni ta’ CTLA-4 li jimblokka s-sinjali inibitorji ta’ ċelluli T indotti mill-mogħdija ta’ CTLA-4, u dan iżid in-numru ta’ ċelluli affettwaturi-T reattivi li jimmobolizzaw sabiex jiftħu attakk immuni dirett taċ-ċellula T kontra ċelluli ta’ tumur. L-imblukkar ta’ CTLA-4 jista’ jnaqqas ukoll il-funzjoni taċ-ċellula regolatorja T, u dan jista’ jikkontribwixxi għal rispons immuni kontra t-tumuri. Ipilimumab jista’, b’mod selettiv, inaqqas iċ-ċelluli regolatorji T b’mod selettiv fis-sit tat-tumur, u dan iwassal għal żieda fil-proporzjon taċ-ċelluli affettwaturi-T/ regolaturi-T intratumorali, li jixpruna l-mewt taċ-ċelluli tat-tumuri.

Effetti farmakodinamiċi

F’pazjenti b’melanoma li rċivew ipilimumab, il-medja tal-għadd tal-limfoċiti assolut fid-demm periferali (ALC) żdied matul il-perjodu tad-dożaġġ ta’ induzzjoni. Fi studji ta’ Fażi 2, din iż-żieda

kienet tiddependi mid-doża. Fi studju MDX010-20 (ara sezzjoni 5.1), ipilimumab f’doża ta’ 3 mg/kg bi jew mingħajr gp100, żied l-ALC matul il-perjodu tad-dożaġġ ta’ induzzjoni, iżda ma ġiet osservata l-ebda bidla sinifikanti fl-ALC fil-grupp tal-kontroll ta’ pazjenti li rċivew tilqima investigattiva b’gp100 peptide waħdu.

Fid-demm periferali ta’ pazjenti b’melanoma, żieda medja fil-perċentwali ta’ ċelluli T attivati HLA- DR+ CD4+ u CD8+ ġiet osservata wara l-kura b’ ipilimumab, u dan hu konsistenti mal-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu. Żieda medja fil-perċentwali tal-memorja ċentrali (CCR7+ CD45RA-) ċelluli T CD4+ u CD8+ u żieda medja iżgħar, iżda sinifikanti, fil-perċentwali tal-memorja effector (CCR7- CD45RA-) ċelluli T CD8+ ġiet osservata wkoll wara l-kura b’ ipilimumab.

Immunoġeniċità

Inqas minn 2% tal-pazjenti b’melanoma avvanzata li rċivew ipilimumab fil-provi kliniċi ta’ Fażi 2 u 3 żviluppaw antikorpi kontra ipilimumab. L-ebda wieħed minnhom ma kellu xi sensittività eċċessiva relatata mal-infużjoni jew peri-infużjonali jew reazzjonijiet anafilattiċi. Antikorpi newtralizzanti kontra ipilimumab ma ġewx osservati. B’mod ġenerali, ma ġiet osservata l-ebda assoċjazzjoni apparenti bejn l-iżvilupp tal-antikorpi u reazzjonijiet avversi.

Provi kliniċi

Il-vantaġġ ta’ sopravivenza globali (Overall survival, OS) ta’ ipilimumab fid-doża rakkomandata ta’ 3 mg/kg f’pazjenti li kienu kkurati fil-passat għal melanoma avvanzata (li ma tistax tinqata’ jew metastatika), intwera fi studju ta’ Fażi 3 (MDX010-20). Pazjenti b’melanoma okulari, b’melanoma tas-CNS primarja, b’metastasi tal-moħħ attiva, b’virus tal-immunodefiċjenza uman (HIV), b’epatite B u b’epatite Ċ ma ġewx inklużi fil-prova klinika pivotali. Provi kliniċi eskludew pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni ECOG > 1 u melanoma mukożali. Pazjenti mingħajr metastasi fil-fwied li kellhom AST fil-linja bażi ta’ > 2.5 x ULN, pazjenti b’metastasi fil-fwied li kellhom AST fil-linja bażi ta’ > 5 x ULN, u pazjenti b’total ta’ bilirubina fil-linja bażi ta’ ≥ 3 x ULN ġew esklużi.

Għal pazjenti bi storja ta’ mard awtoimmuni, ara wkoll is-sezzjoni 4.4.

MDX010-20

Studju double-blind ta’ Fażi 3, irreġistra pazjenti b’melanoma (li ma tistax tinqata’ jew metastatika) avvanzata li kienu kkurati fil-passat b’korsijiet li kien fihom wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: IL- 2, dacarbazine, temozolomide, fotemustine, jew carboplatin. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 3:1:1 biex jirċievu ipilimumab 3 mg/kg + tilqima investigattiva b’gp100 peptide (gp100), ipilimumab 3 mg/kg mogħti waħdu, jew gp100 waħdu. Il-pazjenti kollha kienu tat-tip HLA- A2*0201; dan it-tip ta’ HLA jappoġġja l-preżentazzjoni immuni ta’ gp100. Il-pazjenti ġew irreġistrati kien x’kien l-istat ta’ mutazzjoni BRAF fil-linja bażi tagħhom. Il-pazjenti rċivew ipilimumab kull

3 ġimgħat għal 4 dożi kif ittollerati (terapija ta’ induzzjoni). Pazjenti b’żieda apparenti fl-ammont ta’ tumur qabel it-tlestija tal-perjodu ta’ induzzjoni, komplew bit-terapija ta’ induzzjoni kif ittollerata li kieku kellhom stat ta’ prestazzjoni adegwat. Saret evalwazzjoni tar-rispons tat-tumur għal ipilimumab f’bejn wieħed u ieħor f’Ġimgħa 12, wara t-tlestija tat-terapija ta’ induzzjoni.

Kura addizzjonali b’ ipilimumab (kura mill-ġdid) ġiet offruta lil dawk li żviluppaw PD wara r-rispons kliniku inizjali (PR jew CR) jew wara SD (skont il-kriterji modifikati tal-WHO) > 3 xhur mill-ewwel evalwazzjoni tat-tumur. Il-punt aħħari primarju kienet -l-OS fil-grupp ta’ ipilimumab + gp100 vs. il- grupp ta’ gp100. Il-punti aħħarin sekondarji ewlenin kienu OS fil-grupp ta’ ipilimumab + gp100 vs. il- grupp ta’ ipilimumab mogħti waħdu u fil-grupp ta’ ipilimumab mogħti waħdu vs. il-grupp ta’ gp100.

Total ta’ 676 pazjent intgħażlu b’mod każwali: 137 fil-grupp ta’ ipilimumab mogħti waħdu, 403 fil- grupp ta’ ipilimumab + gp100, u 136 fil-grupp ta’ gp100 mogħti waħdu. Il-maġġoranza kienu rċivew l-4 dożi kollha matul l-induzzjoni. Tnejn u tletin pazjent irċivew doża ta’ kura mill-ġdid: 8 fil-grupp ta’ ipilimumab mogħti waħdu, 23 fil-grupp ta’ ipilimumab + gp100, u 1 fil-grupp ta’ gp100. It-tul ta’ żmien ta’ follow-up varja sa 55 xahar. Il-karatteristiċi tal-linja bażi kienu bbilanċjati tajjeb bejn il- gruppi. L-età medjana kienet ta’ 57 sena. Il-maġġoranza (71-73%) tal-pazjenti kellhom marda fi stadju M1c u 37-40% tal-pazjenti kellhom lactate dehydrogenase (LDH) għoli fil-linja bażi. Total ta’ 77 pazjent kellhom storja medika ta’ metastasijiet fil-moħħ li kienu kkurati fil-passat.

Il-korsijiet li kien fihom ipilimumab urew vantaġġ statistikament sinifikanti fuq il-grupp tal-kontroll ta’ gp100 fl-OS. Il-proporzjon ta’ periklu (HR) għall-paragun ta’ OS bejn ipilimumab mogħti waħdu u gp100 kien ta’ 0.66 (95% CI: 0.51, 0.87; p = 0.0026).

Permezz ta’ analiżi ta’ subgrupp, -l-OS osservat kien wieħed konsistenti fi ħdan ħafna mis-subgruppi ta’ pazjenti (fażi M [metastasi], qabel interleukin-2, LDH tal-linja bażi, età, sess, u t-tip u l-għadd ta’ terapiji ta’ qabel). Madankollu, għal nisa li għandhom iktar minn 50 sena, id-dejta li tappoġġa benefiċċju OS ta’ kura b’ ipilimumab kienet limitata. L-effikaċja ta’ ipilimumab għal nisa ta’ aktar minn 50 sena hija għaldaqstant inċerta. Minħabba li l-analiżi tas-subgruppi tinkludi biss numri żgħar ta’ pazjenti, ebda konklużjoni definittiva ma tista’ tittieħed minn din id-dejta.

Ir-rati medjani u stmati ta’ OS wara sena u sentejn qegħdin jiġu ppreżentati f’Tabella 3.

Tabella 3:

Sopravivenza totali fi studju MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

n= 137

n= 136

Medjan Xhur (95% CI)

10 xhur

6 xhur

(8.0, 13.8)

(5.5, 8.7)

 

 

OS wara sena % (95% CI)

46% (37.0, 54.1)

25% (18.1, 32.9)

 

 

 

OS wara sentejn % (95% CI)

24% (16.0, 31.5)

14% (8.0, 20.0)

a it-tilqima b’gp100 peptide hi kontroll sperimentali.

Fil-grupp ta’ ipilimumab 3 mg/kg mogħti waħdu, il-medjan tal-OS kien ta’ 22 xahar u 8 xhur għall- pazjenti b’SD u dawk b’PD, rispettivament. Fil-ħin ta’ din l-analiżi, il-medjani ma ntlaħqux għal pazjenti b’CR jew PR.

Għal pazjenti li kienu jeħtieġu terapija ta’ kura mill-ġdid, il-BORR kien ta’ 38% (3/8 pazjenti) fil- grupp ta’ ipilimumab mogħti waħdu, u 0% fil-grupp ta’ gp100. Ir-rata ta’ kontroll tal-marda (DCR) (definita bħala CR+PR+SD) kienet ta’ 75% (6/8 pazjenti) u 0%, rispettivament. Minħabba n-numru limitat ta’ pazjenti f’dawn l-analiżi, ebda konklużjoni definittiva dwar l-effikaċja ta’ kura mill-ġdid ta’ ipilimumab ma tista’ tittieħed.

L-iżvilupp jew il-manteniment tal-attività klinika wara l-kura b’ ipilimumab kienu simili bi jew mingħajr l-użu ta’ kortikosterojdi sistemiċi.

Studji oħrajn

L-OS b’monoterapija ta’ ipilimumab 3 mg/kg f’pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija, miġbura minn provi kliniċi ta’ Fażi 2 u 3 (N = 78; magħżula b’mod każwali) u f’pazjenti li qatt ma ġew ikkurati qabel f’żewġ studji osservazzjonali retrospettivi (N = 273 u N = 157) kien ġeneralment konsistenti. Fiż-żewġ studji ta’ osservazzjoni, 12.1% u 33.1% tal-pazjenti kellhom metastasi f’moħħhom fil-ħin tad-dijanjożi tal-melanoma avvanzata. F’dawn l-istudji, ir-rata ta’ sopravivenza stmata ta’ sena kienet ta’ 59.2% (95% CI: 53.0 - 64.8) u 46.7% (95% CI: 38.1 - 54.9). L-istimi tar-rati ta’ sopravivenza ta’ sena 1, sena 2 u sena 3 għal pazjenti li qatt ma ħadu kimoterapija (N = 78) miġbura minn provi kliniċi minn fost Fażi 2 u 3 kienu 54.1% (95% CI: 42.5 – 65.6), 31.6% (95% CI: 20.7 – 42.9) u 23.7%

(95% CI: 14.3 - 34.4), rispettivament.

Il-benefiċċju tas-sopravivenza fit-tul tal-kura b'ipilimumab (fi 3mg/kg) huwa muri permezz ta' analiżi kondiviża tad-data tal-OS minn provi kliniċi f'pazjenti b'melanoma avvanzata kkurata minn qabel jew li qatt ma ġiet ikkurata (N = 965). Il-kurvi Kaplan-Meier għal OS urew ċaqlieċ li beda madwar is- sena 3 (rata tal-OS = 21% [95% CI: 17-24]) li estendiet sa 10 snin f'xi pazjenti (ara Figura 1).

Figura 1: Sopravivenza Globali b'ipilimumab 3 mg/kg f'analiżi kondiviża

3.0

mg/kg

Sopravivenza Globali (proporzjon)

Nru. f'Riskju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.0 mg/kg 965

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini -iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’YERVOY f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tal-melanoma (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ ipilimumab ġiet studjata f’785 pazjent b’melanoma avvanzata li rċivew dożi ta’ induzzjoni li kienu jvarjaw minn 0.3 sa 10 mg/kg mogħtija darba kull 3 ġimgħat għal 4 dożi. Is-Cmax, is-Cmin u l-AUC ta’ ipilimumab instabu li kienu proporzjonali għad-doża fil-medda tad-doża eżaminata. Meta ngħata dożaġġ ripetut ta’ ipilimumab kull 3 ġimgħat, instab li t-tneħħija ma varjatx maż-żmien, u akkumulazzjoni sistemika minima ġiet osservata bħala li kienet evidenti minn indiċi ta’ akkumulazzjoni ta’ 1.5 darbiet jew inqas. L-istat fiss ta’ ipilimumab intlaħaq sat-tielet doża. Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, inkisbu l-parametri medji li ġejjin (koeffiċjent perċentwali ta’ varjazzjoni) ta’ ipilimumab: -half-life terminali ta’ 15.4 jiem- (34.4%); tneħħija sistemika ta’ 16.8 ml/siegħa (38.1%) u volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss ta’ 7.47 l (10.1%). Il-medja (koeffiċjent perċentwali ta’ varjazzjoni) -ta’ ipilimumab -Cmin li nkisbet fl-istat fiss b’kors ta’ induzzjoni ta’ 3 mg/kg kienet ta’ 19.4 μg/ml (74.6%).

It-tneħħija ta’ ipilimumab żdiedet ma’ żieda fil-piż tal-ġisem u ma’ żieda fl-LDH fil-linja bażi; madankollu, l-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal LDH jew piż tal-ġisem għoli wara l- għoti fuq bażi ta’ mg/kg. It-tneħħija ma ġietx affettwata mill-età (medda ta’ -23 - 88 sena), sess, l-użu fl-istess ħin ta’ budesonide jew dacarbazine, stat tal-prestazzjoni, stat ta’ HLA-A2*0201, indeboliment ħafif tal-fwied, indeboliment tal-kliewi, immunoġeniċità, u l-użu fil-passat ta’ terapija kontra l-kanċer. L-effett tar-razza ma ġiex eżaminat għax ma kienx hemm dejta biżżejjed fi gruppi etniċi mhux Kawkasi. Ma sarux studji kkontrollati biex jevalwaw il-farmakokinetika ta’ ipilimumab fil- popolazzjoni pedjatrika jew f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Skont l-analiżi dwar ir-rispons mill-esponiment f’497 pazjent b’melanoma avvanzata, l-OS kien indipendenti mit-terapija sistemika li ngħatat qabel ta’ kontra l-kanċer u żdied b’konċentrazzjonijiet ogħla Cminss ta’ ipilimumab fil-plażma.

Indeboliment tal-kliewi

Fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi f’pazjenti b’melanoma metastatika, indeboliment tal-kliewi ħafif u moderat li kien jeżisti qabel ma influwenzax it-tneħħija ta’ ipilimumab. Dejta klinika u farmakokinetika b’indeboliment tal-kliewi sever hi limitata; il-ħtieġa potenzjali għal aġġustament tad-doża ma tistax jiġi stabbilita.

Indeboliment tal-fwied

Fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi f’pazjenti b’melanoma metastatika, indeboliment tal-fwied ħafif li kien jeżisti qabel ma influwenzax it-tneħħija ta’ ipilimumab. Dejta klinika u farmakokinetika b’indeboliment tal-fwied moderat hi limitata; il-ħtieġa potenzjali għal aġġustament tad-doża ma tistax tiġi stabbilita. L-ebda pazjent b’indeboliment tal-fwied sever ma ġie identifikat fl-istudji kliniċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji tossikoloġiċi dwar dożi ripetuti ġol-vini fix-xadini, b’mod ġenerali, ipilimumab ġie ttollerat tajjeb. Reazzjonijiet avversi medjati bl-immunità ġew osservati b’mod mhux frekwenti (~3%) u kienu jinkludu kolite (li rriżultat f’mewt waħda), dermatite, u reazzjoni għall-infużjoni (possibbilment minħabba l-ħruġ akut ta’ cytokine li rriżulta minn rata mgħaġġla ta’ injezzjoni). Fi studju wieħed, deher tnaqqis fil-piż tat-tirojde u tat-testikoli mingħajr sejbiet istopatoloġiċi ta’ appoġġ; ir-relevanza klinika ta’ din is-sejba mhijiex magħrufa.

L-effetti ta’ ipilimumab fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid ġew investigati fi studju fuq xadini cynomolgus. Xadini tqal ingħataw ipilimumab kull 3 ġimgħat mill-bidu tal-organoġenesi fl-ewwel simestru sal-ħlas, f’livelli ta’ esponiment (AUC) simili jew ogħla minn dawk assoċjati mad-doża klinika ta’ 3 mg/kg ta’ ipilimumab. Ma kinux identifikati effetti avversi relatati mal-kura fuq ir- riproduzzjoni matul l-ewwel żewġ trimestri tat-tqala. Mit-tielet trimestru, iż-żewġ gruppi mogħtija ipilimumab esperjenzaw inċidenza ogħla ta’ abort, twelid ta’ trabi mejda, ħlas qabel iż-żmien (b’piż korrispondenti aktar baxx fit-twelid), u mortalità tat-trabi meta mqabbla mal-annimali ta’ kontroll; dawn is-sejbiet kienu dipendenti fuq id-doża. Barra minn hekk, kienu identifikati abnormalitajiet esterni jew vixxerali tal-iżvilupp fis-sistema uroġenitali ta’ 2 trabi esposti in utero għal ipilimumab. Tarbija femminili waħda kellha aġenesi renali unilaterali tal-kilwa tax-xellug u l-ureteru, u tarbija maskili wieħed kellu uretra mhux perforata bis-sadd assoċjat tal-awrina u edema taħt il-ġilda tal- iskrotu. Ir-relazzjoni ta’ dawn il-malformazzjonijiet mal-kura mhijiex ċara.

Ma twettqux studji biex jiġu evalwati l-potenzjal mutaġeniku u karċinoġeniku ta’ ipilimumab. L- istudji tal-fertilità ma sarux.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Tris hydrochloride (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride) Sodium chloride

Mannitol (E421)

Pentetic acid (diethylenetriaminepentaacetic acid) Polysorbate 80

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH) Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH) Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 3 snin

Wara l-ftuħ

Mill-aspett mikrobijoloġiku, ġaladarba jinfetaħ, il-prodott mediċinali għandu jiġi infuż jew dilwit u infuż immedjatament. L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu tal-konċentrat mhux dilwit jew dilwit (bejn 1 u 4 mg/ml) intweriet għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 25°C u 2°C sa 8°C. Jekk ma tintużax immedjatament, is-soluzzjoni għall-infużjoni (mhux dilwit jew dilwita) tista’ tinħażen għal sa 24 siegħa fi friġġ (2°C sa 8°C) jew fit-temperatura tal-kamra (20°C sa 25°C).

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ jew dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

10 ml ta’ konċentrat f’kunjett (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp (lastku tal-butyl miksi) u siġill flip-off (aluminju). Daqs tal-pakkett ta’ 1.

40 ml ta’ konċentrat f’kunjett (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp (lastku tal-butyl miksi) u siġill flip-off (aluminju). Daqs tal-pakkett ta’ 1.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-preparazzjoni għandha titwettaq minn persunal imħarreġ b’konformità mar-regoli ta’ prattika tajba, b’mod partikolari fir-rigward ta’ asepsis.

Kif tikkalkula d-doża:

Id-doża preskritta għall-pazjent tingħata f’mg/kg. Ibbażat fuq din id-doża preskritta, ikkalkula d-doża totali li għandha tingħata. Iktar minn kunjett wieħed ta’ konċentrat ta’ YERVOY jista’ jkun meħtieġ biex il-pazjent jingħata d-doża totali.

Kull kunjett ta’ 10 ml ta’ konċentrat ta’ YERVOY jipprovdi 50 mg ta’ ipilimumab; kull kunjett ta’ 40 ml jipprovdi 200 mg ta’ ipilimumab.

Id-doża totali ta’ ipilimumab f’mg = il-piż tal-pazjent f’kg × id-doża preskritta f’mg/kg.

Il-volum ta’ konċentrat ta’ YERVOY biex tipprepara d-doża (ml) = id-doża totali f’mg, diviża b’5 (il- qawwa ta’ konċentrat ta’ YERVOY hi ta’ 5 mg/ml).

Kif tipprepara l-infużjoni:

Oqgħod attent biex tiżgura mmaniġġjar asettiku meta tipprepara l-infużjoni. L-infużjoni għandha tiġi ppreparata f’hood ta’ fluss laminari jew cabinet tas-sigurtà billi jintużaw il-prekawzjonijiet standard għall-immaniġġjar sigur ta’ sustanzi ġol-vina.

YERVOY jista’ jintuża għall-għoti ġol-vina jew:

mingħajr dilwizzjoni, wara t-trasferiment għal ġo kontenitur tal-infużjoni bl-użu ta’ siringa sterili adattata;

jew

wara li jiġi dilwit għal sa 5 darbiet tal-volum oriġinali ta’ konċentrat (sa 4 partijiet tad-dilwent ma’ 1 parti ta’ konċentrat). Il-konċentrazzjoni finali tas-soluzzjoni għandha tvarja minn

1 sa 4 mg/ml. Biex tiddilwi l-konċentrat ta’ YERVOY, tista’ tuża jew: sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni; jew 50 mg/ml (5%) glucose soluzzjoni għall-injezzjoni

PASS 1

Ħalli n-numru xieraq ta’ kunjetti ta’ YERVOY joqogħdu fit-temperatura tal-kamra għal madwar 5 minuti.

Eżamina l-konċentrat ta’ YERVOY għal xi frak jew tibdil fil-kulur. Il-konċentrat ta’ YERVOY hu likwidu ċar sa ftit opalexxenti, bla kulur sa isfar ċar li jista’ jkun fih xi (ftit) frak ħafif. Tużahx jekk ikun hemm ammont mhux tas-soltu ta’ frak u sinjali ta’ tibdil fil-kulur.

Iġbed il-volum meħtieġ ta’ konċentrat ta’ YERVOY billi tuża siringa sterili adattata.

PASS 2

Ittrasferixxi l-konċentrat għal ġo flixkun tal-ħġieġ jew borża għall-infużjonijiet fil-vini (tal-PVC jew mhux tal-PVC) sterili, bl-arja miġbuda ‘l barra.

Jekk applikabbli, iddilwi bil-volum meħtieġ ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew 50 mg/ml (5%) glucose soluzzjoni għall-injezzjoni. Ħallat bil-mod l- infużjoni b’rotazzjoni manwali.

Kif Jingħata:

L-infużjoni b’YERVOY m’għandhiex tingħata bħala imbuttatura ġol-vini jew bħala injezzjoni bolus. Agħti l-infużjoni b’YERVOY ġol-vina fuq perjodu ta’ 90 minuta.

L-infużjoni b’YERVOY m’għandhiex tiġi infuża fl-istess ħin fl-istess linja intravenuża ma’ sustanzi oħra. Uża linja separata tal-infużjoni għall-infużjoni.

Uża sett għall-infużjoni u filtru bi twaħħil baxx mal-proteini, in-line, sterili, u mhux piroġeniku (daqs tal-pori ta’ 0.2 μm sa 1.2 μm).

L-infużjoni b’YERVOY hija kompatibbli ma’:

settijiet tal-infużjoni tal-PVC

Filtri in-line tal-polyethersulfone (0.2 μm sa 1.2 μm) u tan-nylon (0.2 μm)

Laħlaħ il-linja b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni jew 50 mg/ml (5%) glucose soluzzjoni għall-injezzjoni fit-tmiem tal-infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/698/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Lulju 2011

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati