Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalasta (olanzapine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZalasta
Kodiċi ATCN05AH03
Sustanzaolanzapine
ManifatturKrka

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zalasta 2.5 mg pilloli

Zalasta 5 mg pilloli

Zalasta 7.5 mg pilloli

Zalasta 10 mg pilloli

Zalasta 15 mg pilloli

Zalasta 20 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Zalasta 2.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 2.5 mg olanzapine.

Zalasta 5 mg pilloli

Kull pillola fiha 5 mg olanzapine.

Zalasta 7.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 7.5 mg olanzapine.

Zalasta 10 mg pilloli

Kull pillola fiha 10 mg olanzapine.

Zalasta 15 mg pilloli

Kull pillola fiha 15 mg olanzapine.

Zalasta 20 mg pilloli

Kull pillola fiha 20 mg olanzapine.

Eċċipjent b’effett magħruf

Zalasta 2.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 40.4 mg lactose.

Zalasta 5 mg pilloli

Kull pillola fiha 80.9 mg lactose.

Zalasta 7.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 121.3 mg lactose.

Zalasta 10 mg pilloli

Kull pillola fiha 161.8 mg lactose.

Zalasta 15 mg pilloli

Kull pillola fiha 242.7 mg lactose.

Zalasta 20 mg pilloli

Kull pillola fiha 323.5 mg lactose.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Zalasta 2.5 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali.

Zalasta 5 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali u bl- iskrizzjoni “5”.

Zalasta 7.5 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali u bl- iskrizzjoni “7.5”.

Zalasta 10 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali u bl- iskrizzjoni “10”.

Zalasta 15 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali u bl- iskrizzjoni “15”.

Zalasta 20 mg pilloli

Il-pilloli huma tondi, xi ftit konvessi, jagħtu fl-isfar possibbilment b'tikek sofor individwali u bl- iskrizzjoni “20”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti

Olanzapine hu indikat għat-trattament ta' l-iskiżofrenija.

Olanzapine hu effettiv fiż-żamma ta' titjib kliniku waqt it-terapija ta' kontinwazzjoni f'pazjenti li jkunu wrew rispons inizjali għat-trattament.

Olanzapine hu indikat għat-trattament ta' episodji ta' manija minn moderati sa severi.

Fil-każ ta' pazjenti li jkollhom episodju ta' manija li jkun irrisponda għat-trattament b'olanzapine, olanzapine hu indikat għall-prevenzjoni tar-rikorrenza f'pazjenti bid-disturb bipolari (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Adulti

Skiżofrenija: Id-doża inizjali rrakkomandata għal olanzapine hi 10 mg kuljum.

Episodji ta' manija: Id-doża inizjali hi ta’ 15-il mg bħala doża waħda kuljum fil-każ ta' terapija b'olanzapine biss jew 10 mg kuljum fil-każ ta' terapija b'olanzapine flimkien ma' mediċini oħra (ara sezzjoni 5.1).

Prevenzjoni tar-rikorrenzata’ disturb bipolari: Id-doża inizjali rrakkomandata hi ta’ 10 mg kuljum. Għal

pazjenti li jkunu qed jingħataw olanzapine għat-trattament ta' episodji ta' manija, it-terapija għandha titkompla fl-istess doża biex tkun evitata r-rikorrenza. Jekk ikun hemm episodju ġdid ta' manija, dipressjoni jew taħlita tat-tnejn, it-trattament b'olanzapine għandu jitkompla (b’aġġustament għal doża ottima kif meħtieġ), b'terapija supplimentari għat-trattament tas-sintomi tal-burdata, kif indikat klinikament.

Waqt it-trattament għall-iskiżofrenija, episodji ta' manija u l-prevenzjoni ta' disturbi bipolari, id-doża ta' kuljum tista' tiġi sussegwentement aġġustata skond l-istat kliniku individwali bejn 5 u 20 mg kuljum. Id- doża m'għandhiex tiżdied għal waħda ikbar mid-doża inizjali rakkomandata ħlief jekk issir valutazzjoni klinika xierqa mill-ġdid u mhux iktar spiss minn kull 24 siegħa.

Olanzapine jista' jittieħed ma' l-ikel jew fuq stonku vojt għax l-assorbiment tiegħu ma jiġix affettwat mill- ikel. Meta jkun sa jitwaqqaf it-trattament, wieħed għandu jikkunsidra t-tnaqqis tad-doża bil-mod il-mod.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani

Doża inizjali iktar baxxa (5 mg kuljum) mhix indikata bħala rutina iżda għandha tkun ikkunsidrata għal dawk li jkollhom 65 sena jew iktar meta xi fatturi kliniċi jitolbu dan (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali u/jew epatiku

Għal dawn il-pazjenti għandha tkun ikkunsidrata doża inizjali iktar baxxa (5 mg). F'każijiet ta' insuffiċjenza epatika moderata (ċirrożi, Child-Pugh Klassi A jew B), id-doża inizjali għandha tkun ta' 5 mg u tiżdied biss b'kawtela.

Dawk li jpejpu

Id-doża inizjali u l-limiti tad-doża m'għandhomx jinbidlu skond jekk il-pazjenti jkunux ipejpu. Il- metaboliżmu ta’ olanzapine jista’ jiżdied bit-tipjip. Huwa rrakkomandat il-monitoraġġ kliniku u jekk ikun hemm bżonn tista’ tiġi kkunsidrata żieda fid-doża ta’ olanzapine (ara sezzjoni 4.5).

Meta jkun hemm iktar minn fattur wieħed li jista' jnaqqas il-metaboliżmu (pazjenti nisa, pazjenti anzjani, pazjenti li ma jpejpux), wieħed għandu jikkunsidra li jnaqqas id-doża inizjali. Għal dawn il-pazjenti, meta jkun indikat, id-doża għandha tiżdied b'moderazzjoni.

(Ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2.)

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal u fl-adolexxenti ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja. Fl-istudji ta’ terminu qasir,ġie rrapportat ammont akbar ta’ żieda fil-piż u tibdil fix-xaħmijiet u prolactin f’pazjenti adolexxenti milli fl-istudji ta’ pazjenti adulti (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1 u 5.2).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti b'riskju magħruf għall-glawkoma.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt trattament bl-antipsikotiċi, titjib fil-kundizzjoni klinika tal-pazjent għandu mnejn isir fuq medda ta’ diversi granet għal xi ftit gimgħat. Il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati sew waqt dan il-perjodu.

Psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil-komportament

Olanzapine mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil- komportament, dovut għal żieda fil-mortalità u r-riskju ta’ inċident ċerebro-vaskulari. Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo (li damu minn 6 sa 12-il ġimgħa), fuq pazjenti anzjani (età medja 78 sena) li kellhom psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil-komportament, kien hemm żieda ta’ darbtejn akbar fl-inċidenza ta’ mwiet fil-pazjenti ttrattati b'olanzapine, mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (3.5% kontra 1.5%, rispettivament). L-inċidenza ogħla ta’ l-imwiet ma kienitx assoċjata mad-doża ta’ olanzapine (doża medja kuljum ta’ 4.4 mg) jew it-tul ta’ żmien tat-trattament. Il-fatturi ta’ riskju li jistgħu jippredisponu dan il-grupp ta’ pazjenti għal żieda fil-mortalità jinkludu l-età ta’ >65 sena, id-diffikulta biex wieħed jibla’, is-sedazzjoni, il-malnutriment u d-deidrazzjoni, kundizzjonijiet tal-pulmun (eż pulmonite, bil- jew fl-assenza ta’ l-aspirazzjoni), jew l-użu konkomittanti ta' benzodiazepines. Madankollu, l-inċidenza ta’ l-imwiet kienet ogħla f’dawk ittrattati b'olanzapine minn dik fil-pazjenti ttrattati bil-plaċebo, indipendentement minn dawn il-fatturi ta’ riskju.

Fl-istess studji kliniċi, kienu rrapportati avvenimenti avversi ċerebro-vaskulari (CVAE eż puplesija, attakki iskemiċi momentanji) inklużi l-imwiet. Kien hemm żieda ta’ 3 darbiet akbar ta’ CVAE f’pazjenti ttattati b'olanzapine, meta mqabblin ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (1.3% kontra 0.4U%, rispettivament). Il-pazjenti kollha ttrattati b'olanzapine jew bi plaċebo u li kellhom avveniment ċerebro-vaskulari, kellhom fatturi ta’ riskju li kienu jeżistu minn qabel. L-età ta’ >75 sena u d-demenzja tat-tip vaskulari jew imħallta kienu identifikati bħala fatturi ta’ riskju għal CVAE f’assoċjazzjoni ma’ trattament b'olanzapine. L- effikaċja ta’ olanzapine ma kienitx stabbilita f’dawn l-istudji.

Marda ta' Parkinson

Mhux rakkomandat l-użu ta' olanzapine fit-trattament tal-psikożi assoċjata ma' l-agonisti ta’ dopamine f'pazjenti li għandhom il-marda ta' Parkinson. Fi studji kliniċi, id-deterjorament fis-sintomi tal-marda ta’ Parkinson u alluċinazzjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna u aktar ta' spiss milli bil-plaċebo (ara sezzjoni 4.8), u olanzapine ma kienx aktar effettiv mill-plaċebo fit-trattament tas-sintomi psikotiċi. F'dawn l-istudji, il-pazjenti inizjalment kellhom ikunu stabblizzati fuq id-doża l-aktar baxxa effettiva tal-mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson (agonist ta’ dopamine) u biex jibqgħu fuq l-istess mediċini u dożi kontra l- marda ta’ Parkinson matul l-istudju. Olanzapine inbeda b' 2.5 mg/ġurnata u żdied bil-mod għall-massimu ta' 15 mg/ġurnata ibbażat fuq il-ġudizzju tar-riċerkatur.

Is-Sindromu Newrolettiku Malinn (NMS)

NMS tista' tkun kundizzjoni potenzjalment fatali assoċjata ma' prodotti mediċinali antipsikotiċi. Każijiet rari li ġew rappurtati bħala NMS kienu rrappurtati f'assoċjazzjoni ma' olanzapine ukoll. Manifestazzjonijiet kliniċi ta' NMS huma deni għoli, ebusija tal-muskoli, stat mentali alterat u evidenza ta' instabbiltà awtonomika (pressjoni tad-demm jew tal-polz irregolari, takikardija, dijaforeżi, u taħbit tal- qalb irregolari). Sinjali oħra jistgħu jinkludu creatine phosphokinase elevat, mijoglobina fl-awrina (rabdomajoliżi) u insuffiċjenza akuta renali. Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li huma indikattivi ta' NMS, jew ikollu deni għoli bla ebda spjegazzjoni u mingħajr manifestazzjonijiet kliniċi oħra ta' NMS, għandhom jitwaqqfu l-mediċini antipsikotiċi kollha, inkluż olanzapine.

Ipergliċemija u dijabete

Zokkor għoli fid-demm u/jew żvilupp jew taħrix tad-dijabete xi kultant assoċjati ma' ketoaċidozi jew koma kienu rrappurtati b’mod mhux komuni, inklużi xi każijiet fatali (ara sezzjoni 4.8). F'xi każijiet, ġiet rapurtata żjieda fil-piż tal-ġisem u din tista' tkun fattur ta’ predisposizzjoni. Skont il-linji gwida antipsikotiċi mħaddna, huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ kliniku xieraq ez. il-livell tal- glukosju fid-demm jittieħed fil-linja bażi, 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad darba fis-sena Pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi, inkluż Zalasta, għandhom ikunu taħt osservazzjoni għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polidipsja, polijurja, polifaġja u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew li għandhom fatturi ta' riskju għad-dijabete mellitus għandhom jiġu segwiti b’mod regolari f’każ li l-kontroll tal-glukosju jmur għall-agħar.Il-piż għandu jiġi ċċekkjat b’mod regolari eż. fil-linja bażi, 4, 8 u 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad kull

3 xhur.

Tibdil fil-livelli tal-lipidi

Ġew osservati alterazzjonijiet mhux mixtieqa fil-lipidi f’pazjenti ttrattati b’olanzapine fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Tibdil fil-livell tal-lipidi għandu jiġi kkontrollat b’mod klinikamet xieraq speċjalment f’pazjenti b’ammonti mhux normali ta’ lipidi fid-demm u f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ disturbi fil-lipidi. Pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi, inkluż Zalasta, għandhom jiġu ċċekkjati b’mod regolari għal-lipidi skont il-linji gwida antipsikotiċi mħaddna eż. fil-linja bażi, 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad kull 5 snin.

Attività antikolinerġika

Meta olanzapine wera attività antikolinerġika in vitro, l-esperjenza waqt l-istudji kliniċi wriet inċidenza ta' avvenimenti relatati. Madankollu billi l-esperjenza klinika ma' olanzapine f’pazjenti li kellhom mard ieħor hi limitata ħafna, wieħed irid joqgħod attent ħafna meta jippreskrivi għal pazjenti bi prostata kbira, jew paralytic ileus u kundizzjonijiet relatati.

Funzjoni epatika

Livelli għolja ta’ aminotransferases tal-fwied, ALT, AST, temporanji u mingħajr sintomi kienu komuni, speċjalment fil-bidu tal-kura. Għandha tittieħed kawtela u jiġu organizzati viżti regolari mat-tabib f’pazjenti b’livelli għolja ta’ ALT u/jew AST, f’pazjenti b’sinjali u sintomi ta’ indeboliment tal-fwied, f’pazjenti b’kundizzjonijiet li kienu hemm minn qabel u huma assoċjati ma’ riżerva funzjonali limitata tal- fwied, u f’pazjenti li qed ikunu kkurati b’mediċini potenzjalment tossiċi għall-fwied. F’każijiet fejn saret dijanjosi ta’ l-epatite (inkluż ħsara fil-fwied tat-tip epatoċellulari, kolestatiku jew imħallta), il-kura b’olanzapine għandha titwaqqaf.

Newtropenja

Għandha tingħata attenzjoni kbira f'pazjenti b'għadd baxx ta' lewkoċiti u/jew newtrofili minħabba kwalunkwe raġuni, f'pazjenti li jkunu ngħataw mediċini magħrufa li jikkawżaw newtropenja, f'pazjenti bi storja ta' dipressjoni/tossiċità fil-mudullun ikkawżata minn mediċini, f'pazjenti b'dipressjoni fil-mudullun ikkawżata minn mard kontemporanju, terapija bir-radjazzjoni jew kimoterapija u f'pazjenti b'kundizzjonijiet iperesinofiliċi jew b'mard mijeloproliferattiv. In-newtropenja kienet ukoll irrappurtata komunement meta olanzapine u valproate ntużaw flimkien (ara sezzjoni 4.8).

Twaqqif tal-kura

B’mod rari (≥ 0.01% u < 0.1%) ġew irrappurtati sintomi akuti bħal għaraq, insomnja, rogħda, ansjetà, tqalligħ jew rimettar meta olanzapine twaqqaf f'daqqa.

L-Intervall QT

Fi studji kliniċi, żidiet fil-QTc li kienu klinikament sinifikanti (korrezzjoni fil-QT skond Fridericia [QTcF]U> 500 millisekondi [msek] f’kwalunkwe ħin wara l-valur bażiku f’pazjenti b’valur bażiku ta’ QTcF<500 msek) ma kienux komuni (0.1% sa 1%) f’pazjenti kkurati b’olanzapine, b’ebda differenza sinifikattiva fl-avvenimenti assoċjati kardijaċi meta mqabbla ma’ plaċebo. Madankollu, għandha tittieħed kawtela meta olanzapine jingħata ma' mediċini oħra li huma magħrufa li jżidu l-intervall QTc, speċjalment fl-anzjani, f'pazjenti b'sindromu konġenitali ta' QT twil, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, ipertrofija tal- qalb, potassju baxx fid-demm jew manjesju baxx fid-demm.

Tromboemboliżmu

B’mod mhux komuni (≥ 0.1% u < 1%) ġiet irrapportata assoċjazzjoni temporali bejn il-kura b’olanzapine u t- tromboemboliżmu fil-vini. Relazzjoni kawżali bejn l-okkorrenza ta’ tromboemboliżmu fil-vini u l- kura b’olanzapine ma ġietx stabbilita. Madankollu peress li pazjenti b’skizofrenija ħafna drabi jippreżentaw b’fatturi ta’ riskju akkwiżiti għat-tromboemboliżmu fil-vini, il-fatturi possibbli kollha ta’ riskju ta’ VTE eż. l-immobbilizzazzjoni tal-pazjenti, għandhom jiġu identifikati u meħuda l-miżuri ta’ prevenzjoni.

Attività tas-CNS ġenerali

Minħabba l-effetti primarji ta' olanzapine fuq is-CNS għandha tittieħed kawtela meta dan jingħata flimkien ma' mediċini oħra li jaġixxu ċentralment u meta jittieħed ma' l-alkoħol. Minħabba li in vitro juri antagoniżmu għal dopamine, olanzapine jista' jantagonizza l-effetti diretti u indiretti ta' l-agonisti ta’ dopamine.

Aċċessjonijiet

Olanzapine għandha tintuża b'kawtela f'pazjenti li għandhom passat ta' aċċessjonijiet jew li huma soġġetti għall-fatturi li jistgħu jbaxxu l-limitu ta' l-aċċessjonijiet. Aċċessjonijiet ġew irrapportati li seħħew b’mod mhux komuni f'pazjenti ttrattati b'olanzapine. Fil-maġġoranza ta' dawn il-każijiet, passat ta' aċċessjonijiet jew fatturi ta' riskju għal aċċessjonijiet kienu rappurtati.

Diskajneżja Tardiva

Fi studji ta’ tqabbil li damu sena jew inqas, olanzapine kien assoċjat ma' inċidenza statistikament iktar baxxa ta' diskajneżja emerġenti mit-trattament. Madankollu r-riskju ta' diskajneżja tardiva jiżdied b'esponiment fit-tul, u għalhekk jekk jitfaċċaw sintomi ta' diskajneżja tardiva f'pazjenti li jkunu qed jieħdu olanzapine, wieħed għandu jikkunsidra li jnaqqas jew iwaqqaf id-doża. Dawn is-sintomi jistgħu jiddeterjoraw temporanjament jew saħansitra jitfaċċaw wara li jitwaqqaf it-trattament.

Pressjoni baxxa mal-waqfien

Pressjoni baxxa mal-waqfien ġiet osservata rari fl-anzjani fil-provi kliniċi ta' olanzapine. Huwa rakkomandat li l-pressjoni tad-demm tkun meħuda perjodikament f'pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Mewta kardijaka għall-għarrieda

F’rapporti dwar olanzapine li saru wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġie rrapportat l-avveniment ta’ mewta kardijaka għall-għarrieda f’pazjenti li kienu qed jieħdu olanzapine. F’studju retrospettiv ta’ osservazzjoni f’grupp ta’ pazjenti b’karatteristiċi simili, ir-riskju tal-possibbiltà ta’ mewta kardijaka għall-għarrieda f’pazjenti kkurati b’olanzapine kien madwar darbtejn ir-riskju f’pazjenti li ma kinux qed jużaw l- antipsikotiċi. Fl-istudju, ir-riskju ta’ olanzapine kien simili għar-riskju minn antipsikotiċi atipiċi li kienu inklużi f’analiżi minn numru ta’ studji.

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux indikat għall-użu fil-kura tat-tfal u adolexxenti. Studji f'pazjenti bejn it-13 u s-17-il sena wrew reazzjonijiet avversi varji, fosthom żieda fil-piż, tibdil fil-parametri metaboliċi u żieda fil-livelli ta' prolactin (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Lactose

Il-pilloli Zalasta jkun fihom il-lactose. Il-pazjenti bi problemi ereditarji rari ta' intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew nuqqas ta' assorbiment tal-glukożju-galactose m'għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott saru fl-adulti biss.

Interazzjonijiet potenzjali li jaffettwaw olanzapine

Billi olanzapine jiġi metabolizzat bis-CYP1A2, sustanzi li speċifikament jinduċu jew jinibixxu dan l- isoenzim jistgħu jaffettwaw il-farmakokinetika ta' olanzapine.

Induzzjoni ta' CYP1A2

Il-metaboliżmu ta' olanzapine jista' jiġi indott mit-tipjip u minn carbamazepine, li jista' jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta' olanzapine. Ġiet osservata biss żieda ħafifa jew moderata fit-tneħħija ta'

olanzapine. Il-konsegwenzi kliniċi aktarx li huma limitati, iżda hu rakkomandat li ssir sorveljanza klinika u tista' tiġi kkunsidrata żieda fid-doża ta' olanzapine jekk ikun meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Inibizzjoni tas-CYP1A2

Intwera li fluvoxamine, inibitur speċifiku tas-CYP 1A2, jinibixxi b'mod sinjifikanti l-metaboliżmu ta' olanzapine. Iż-żieda medja f'olanzapine (Cmax) wara l-għoti ta' fluvoxamine kienet ta' 54 % fin-nisa li ma kinux ipejpu u 77 % f'irġiel li ma kinux ipejpu. Iż-żieda medja f'olanzapine AUC kienet ta’ 52 % u 108 % rispettivament. Għandha tkun ikkunsidrata doża inizjali iktar baxxa ta' olanzapine f'pazjenti li jkunu qed jużaw fluvoxamine jew kwalunkwe inibitur ieħor tas-CYP1A2, bħal ciprofloxacin. Għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta' olanzapine jekk ikun inbeda trattament b'inibitur tas-CYP 1A2.

Tnaqqis fil-bijodisponibilità

Il-faħam attivat inaqqas il-bijodisponibilità ta' olanzapine orali b'bejn 50 u 60% u għandu jittieħed mill- anqas sagħtejn qabel jew wara olanzapine.

Ma ntweriex li l-farmakokinetika ta' olanzapine tiġi affettwata minn fluoxetine (inibitur tas-CYP2D6), dożi waħdanin ta' sustanzi kontra l-aċtu (aluminju, manjeżju) jew cimetidine.

Il-potenzjal ta' olanzapine li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Olanzapine jista' jantagonizza l-effetti ta' agonisti diretti u indiretti tad-dopamina.

Olanzapine ma jinibixxix l-isoenzimi CYP450 ewlenin in vitro (per eżempju 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Għalhekk ma hi mistennija l-ebda interazzjoni partikolari kif verifikat fi studji in vivo fejn ma nstabet l-ebda minn dawn is-sustanzi attivi: antidepressanti triċikliċi (li prinċiparjament jirrappreżentaw s-sekwenza CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophylline (CYP1A2) jew diazepam (CYP3A4 u 2C19).

Olanzapine ma wera l-ebda interazzjoni meta ngħata flimkien mal-litju jew biperiden.

Is-sorveljanza terapewtika tal-livelli ta’ valproate fil-plażma ma indikatx li hu meħtieġ aġġustament fid- doża ta' valproate wara l-introduzzjoni ta' olanzapine fl-istess ħin.

Attività tas-CNS ġenerali

Għandha tittieħed kawtela f'pazjenti li jixorbu l-alkoħol jew li jieħdu prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw depressjoni tas-sistema nervuża ċentrali.

Mhux rakkomandat l-użu konkomitanti ta' olanzapine ma' prodotti mediċinali kontra l-Parkinson f'pazjenti bil-marda ta' Parkinson u d-demenzja (ara sezzjoni 4.4).

L-Intervall QTc

Għandha tintuża l-kawtela jekk olanzapine qiegħed jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QTc (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M'hemmx studji adegwati u kkontrollati tajjeb fin-nisa tqal. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew jekk ikun fi ħsiebhom joħorġu tqal waqt it-trattament b'olanzapine. Madankollu, billi l-esperjenza fil-bniedem hi limitata, fit-tqala, olanzapine għandu jintuża biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis-serjetà

u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Fi studju fuq nisa b'saħħithom li qed ireddgħu, olanzapine tfaċċa fil-ħalib tas-sider. L-espożizzjoni (mg/kg) medja fit-trabi fl-istat fiss kienet stimata li kienet 1.8% tad-doża ta' olanzapine fl-omm. Pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddawx tarbija jekk qed jieħdu olanzapine.

Fertilità

L-effetti fuq il-fertilità mhumiex magħrufa (ara sezzjoni 5.3 għal informazzjoni ta’ qabel l-użu kliniku).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Billi olanzapine jista' jikkawża ngħas u sturdament, il-pazjenti għandhom jitwissew fuq it-tħaddim ta' makkinarju, inkluż vetturi bil-mutur.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà Adulti

Fi studji kliniċi, l-aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati b'mod frekwenti (jidhru f'> 1% tal- pazjenti) u li huma assoċjati ma' l-użu ta' l-olanzapine kienu sonnolenza, żieda fil-piż, eosinofilja, livelli għolja ta' prolactin, kolesterol, glucose u trigliċeridi, lewkopenija, newtropenija (ara sezzjoni 4.4), glukosurja, żieda fl-aptit, sturdament, akatiżja, parkinsoniżmu (ara sezzjoni 4.4), diskineżja, pressjoni baxxa mal-waqfien, effetti antikolinerġiċi, żieda fil-livelli tal-aminotransferases tal-fwied li ma jurux sintomi u li huma momentanji (ara sezzjoni 4.4), raxx, astenja, għeja, deni, artralġja, żieda fil-livell tal- alkaline phophatase, livell għoli ta’ gamma glutamyltransferase, livell għoli ta’ aċtu uriku, livell għoli ta’ creatine phosphokinase u edima.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabella li ġejja huma mniżżla r-reazzjonijiet avversi u t-testijiet tal-laboratorju osservati minn rapporti magħmula b’mod spontanju u minn studji kliniċi. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa tniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji tniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. It-termini ta' frekwenza elenkati huma mfissra kif ġej: Komuni ħafna (>1/10), komuni (>1/100 sa < 1/10), mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu stmati mill-informazzjoni li hemm disponibbli).

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

ħafna

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Eosinofilja

 

Tromboċitopenija1

 

 

Lewkopenija10

 

 

 

Newtropenija10

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva11

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-

Livelli għolja ta'

Żvilupp jew aggravar

Ipotermija12

 

 

 

 

piż1

kolesterol2,3

tad-dijabete, xi kultant

 

 

 

 

 

 

Livelli għolja ta'

assoċjata ma’

 

 

 

 

 

 

glucose4

ketoaċidożi jew koma

 

 

 

 

 

 

Livelli għolja ta'

inklużi xi każijiet fatali

 

 

 

 

 

 

trigliċeridi2,5

(ara sezzjoni 4.4)11

 

 

 

 

 

 

Glikosurja

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-aptit

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

Sturdament

Aċċessjonijiet li fil-

Sindromu

 

 

 

 

 

Akatizja6

maġġoranza tagħhom

Newrolettiku

 

 

 

 

 

Parkinsoniżmu6

kien rrappurtat passat

Malinn (ara

 

 

 

 

 

Diskineżja6

mediku ta'

sezzjoni 4.4)12

 

 

 

 

 

 

aċċessjonijiet jew

Sintomi ta'

 

 

 

 

 

 

fatturi tar-riskju għall-

twaqqif tal-kura7,12

 

 

 

 

 

 

aċċessjonijiet11

 

 

 

 

 

 

 

Distonja (tinkludi

 

 

 

 

 

 

 

okuloġirazzjoni)11

 

 

 

 

 

 

 

Diskineżja tardiva11

 

 

 

 

 

 

 

Amnesija9

 

 

 

 

 

 

 

Disartrja

 

 

 

 

 

 

 

Sindromu ta’ saqajn

 

 

 

 

 

 

 

irrikwieti

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Takikardija/

 

 

 

 

 

 

QTc imtawwal (ara

fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

 

mewt għall-għarrieda

 

 

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

 

Pressjoni

 

Tromboemboliżmu

 

 

 

 

 

baxxa

 

(inkluż l-emboliżmu

 

 

 

 

 

mal-

 

pulmonari u t-trombożi

 

 

 

 

 

waqfien10

 

tal-vini fil-fond) (ara

 

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

Epistassi9

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

Effetti antikolinerġiċi

Nefħa fl-addome9

Pankreatite11

 

 

 

 

 

ħfief u li jgħaddu

 

 

 

 

 

 

 

malajr inklużi

 

 

 

 

 

 

 

stitikezza u ħalq xott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

Komuni

 

Mhux komuni

 

Rari

Mhux magħruf

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żieda ta'

 

 

 

Epatite (inkluż

 

 

 

 

aminotransferases tal-

 

 

 

mard tal-fwied tat-

 

 

 

 

fwied (ALT, AST) bla

 

 

 

tip epatoċellulari,

 

 

 

 

sintomi u li tgħaddi

 

 

 

kolestatiku jew

 

 

 

 

malajr, speċjalmet fil-

 

 

 

tat-tnejn

 

 

 

 

bidu tal-kura (ara

 

 

 

flimkien)11

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Raxx

 

Reazzjoni ta'

 

 

Reazzjoni għall-

 

 

 

 

 

fotosensittività

 

 

Mediċina

 

 

 

 

 

Alopeċja

 

 

b'Esinofilja u

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomi Sistemiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS)

 

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

 

Artralġja9

 

 

 

Rabdomijoliżi11

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkontinenza urinarja,

 

 

 

 

 

 

 

 

żamma tal-urina

 

 

 

 

 

 

 

 

Eżitazzjoni urinarja11

 

 

 

 

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sindromu ta’ rtirar

 

 

 

 

 

 

 

 

mill-mediċina

 

 

 

 

 

 

 

 

neonatali (ara

 

 

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

sistema riproduttiva u fis

-sider

 

 

 

 

 

 

Disfunzjoni tal-

 

Nuqqas jew twaqqif

 

Prijapiżmu12

 

 

 

 

erezzjoni fl-irġiel

 

mhux normali tal-

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-libido tal-

 

mestrwazzjoni

 

 

 

 

 

 

irġiel u tan-nisa

 

Tkabbir żejjed tas-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħruġ eċċessiv jew

 

 

 

 

 

 

 

 

spontanju tal-ħalib mis-

 

 

 

 

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

 

 

Ginekomastija/tkabbir

 

 

 

 

 

 

 

 

żejjed tas-sider fl-irġiel

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

Astenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Għeja

 

 

 

 

 

 

 

 

Edima

 

 

 

 

 

 

 

 

Deni10

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Livelli

 

Żieda f'alkaline

 

Żieda fil-bilirubin totali

 

 

 

 

elevati ta'

 

phosphatase10

 

 

 

 

 

 

prolactin

 

Creatine

 

 

 

 

 

 

fil-plażma 8

 

phosphokinase għoli11

 

 

 

 

 

 

 

 

Gamma

 

 

 

 

 

 

 

 

Glutamyltransferase

 

 

 

 

 

għoli10

Uric Acid għoli10

1 Ġiet osservata żieda fil-piż klinikament sinifikanti fil-kategoriji kollha fil-linja bażi ta’ l-Indiċi tal-Massa

tal-Ġisem (BMI). Wara kura għal żmien qasir (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 47 ġurnata), żieda fil-piż ta’ ≥ 7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet komuni ħafna (22 %), ≥ 15% kienet komuni (4.2 %) u ≥ 25 % ma kinitx komuni (0.8 %). Wara espożizzjoni fit-tul (għallinqas 48 ġimgħa). il-pazjenti li żiedu ≥ 7 %, ≥ 15 % u ≥ 25 % mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem tagħhom kienu komuni ħafna (64.4 %, 31.7 % u 12.3 % rispettivament).

2Iż-żidiet medji fil-livelli tax-xaħmijiet waqt is-sawm (kolesterol totali, LDL kolesterol, u trigliċeridi) kienu ogħla f’pazjent li fil-linja bażi ma wrewx evidenza ta’ problemi fil-kontroll tax-xaħmijiet.

3Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<5.17 mmol/l) li żdiedu għal għoljin

(≥6.2 mmol/l). Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥5.17 -<6.2 mmol/l) għal għoljin (≥6.2 mmol/l) kienu komuni ħafna.

4Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<5.56 mmol/l) li żdiedu għal għoljin (≥7 mmol/l). Tibdil fil-livelli taz-zokkor waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥5.56-<7 mmol/l) għal għoljin (≥7m mol/l) kienu komuni ħafna.

5Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<1.69 mmol/l) li żdiedu għal għoljin

(≥2.26 mmol/l). Tibdil fit-trigliċeridi waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥1.69 mmol/l-<2.26 mmol/l) għal għoljin (≥2.26 mmol/l) kienu komuni ħafna.

6Fi studji kliniċi, l-inċidenza tal-marda ta' Parkinson u distonja f'pazjenti kkurati b’ olanzapine kienet numerikament ogħla, imma statistikament mhux differenti b’mod sinifikattiv mill-plaċebo. Pazjenti kkurati b’ olanzapine kellhom inċidenza tal-marda ta' Parkinson, ta' l-akatiżja u tad-distonja aktar baxxa ikkumparata ma' dożi titrati ta’ haloperidol. Fl-assenza ta' tagħrif dettaljat dwar passat pri-ezistenti ta' disturbi akuti u movimenti tardivi ekstrapiramidali, fil-preżent ma jistax jiġi konkluż li olanzapine jipproduċi anqas diskineżja tardiva u/jew sindromi ekstrapiramidali tardivi oħra.

7Ġew irrapportati sintomi akuti bħal għaraq, insomnja, rogħda, ansjetà, tqalligħ u rimettar meta olanzapine jitwaqqaf f'daqqa.

8F’studji kliniċi li damu sa 12-il ġimgħa, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prolactin qabżu l-ogħla limitu tal-marġni normali f’madwar 30 % tal-pazjenti kkurati b’olanzapine u li bħala linja bażi kellhom valuri normali ta’ prolactin. Fil-parti l-kbira ta’ dawn il-pazjenti, l-elevazzjonijiet, b’mod ġenerali, ma kinux kbar u baqgħu taħt il-livell ta’ darbtejn l-ogħla limitu tal-marġni normali.

9Avveniment avvers identifikat minn provi kliniċi fid-Database Integrat ta’ Olanzapine.

10Kif evalwat minn valuri meħuda minn provi kliniċi fid-Database Integrat ta’ Olanzapine.

11Avveniment avvers identifikat minn rappurtaġġ spontanju wara li l-prodott tqiegħed fis-suq bil- frekwenza ddeterminata bl-użu tad-Database Integrat ta’ Olanzapine.

12Avveniment avvers identifikat minn rappurtaġġ spontanju wara li l-prodott tqiegħed fis-suq bil- frekwenza stmata fl-ogħla limitu tan-95% intervall ta’ kunfidenza bl-użu tad-Database Integrat ta’ Olanzapine.

Espożizzjoni għal perijodu twil ta’ żmien (għallinqas 48 ġimgħa)

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom tibdil avvers, klinikament sinifikanti fiż-żieda fil-piż, fil-glucose, fil- kolesterol totali/LDL/HDL jew trigliċeridi żdied maż-żmien. F’pazjenti adulti li spiċċaw 9-12-il xahar ta’ terapija, ir-rata taż-żieda fil-medja tal-glucose fid-demm naqset wara kważi 6 xhur.

Tagħrif addizzjonali dwar popolazzjonijiet speċjali

Fi studji kliniċi f’pazjenti anzjani bid-demenzja, trattament b'olanzapine kien assoċjat ma’ inċidenza ogħla ta’ mwiet u reazzjonijiet avversi ċerebro-vaskulari meta mqabbla mal-plaċebo (ara sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet avversi komuni ħafna assoċjati ma’ l-użu ta’olanzapine f’dan il-grupp ta’ pazjenti kienu mixi mhux normali u waqgħat. Il-pulmonite, iż-żieda fit-temperatura tal-ġisem, il-letarġija, l-eritema, l- alluċinazzjonijiet viżivi u l-inkontinenza ta’ l-awrina kienu komunement osservati.

Fi studji kliniċi f’pazjenti b’psikożi dovuta għal mediċina (agonist ta' dopamine) assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, id-deterjorament fis-sintomi tal-marda ta’ Parkinson u fl-alluċinazzjonijiet, kienu rrapportati b'mod komuni ħafna u aktar ta’ spiss milli bil-plaċebo.

Fi studju kliniku wieħed f'pazjenti b'manija bipolari, terapija b’valproate flimkien ma' olanzapine rriżultat f'inċidenza ta' newtropenja ta' 4.1%; fattur potenzjalment kontributorju jista' jkun livelli għolja ta’ valproate fil-plażma. Olanzapine mogħti ma' lithium jew valproate irriżulta f’żieda fil-livelli (>10%) ta' rogħda, nixfa fil-ħalq, żieda fl-aptit, u żieda fil-piż. Disturb fid-diskors kien ukoll komunement rappurtat. Waqt trattament b’olanzapine flimkien ma’ lithium jew divalproex, żieda ta' ≥7% mil-linja bażi tal-piż tal- ġisem seħħet f' 17.4% tal-pazjenti waqt it-trattament akut (sa 6 ġimgħat). Trattament b’olanzapine għal żmien twil (sa 12-il xahar) bl-għan ta' prevenzjoni ta' episodju ieħor f'pazjenti b'mard bipolari kien assoċjat ma' żieda ta' ≥7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem f' 39.9% tal-pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux indikat għall-użu fit-tfal u pazjenti adolexxenti taħt it-18-il sena. Għalkemm ma ġewx imwettqa studji kliniċi magħmulin biex iqabblu l-adolexxenti ma' l-adulti, informazzjoni mill-istudji ta' l- adolexxenti ġiet imqabbla ma' dik ta’ l-istudji ta' l-adulti.

It-tabella li ġejja tiġbor fil-qosor ir-reazzjonijiet avversi rrapportati b'frekwenza akbar f'pazjenti adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena) milli f'pazjenti adulti jew reazzjonijiet avversi li ġew identifikati biss waqt studji kliniċi ta’ terminu qasir f'pazjenti adolexxenti. Żieda fil-piż klinikament sinifikanti (≥7%) tidher li sseħħ aktar frekwentement fil-popolazzjoni ta' l-adolexxenti meta mqabbla ma’ l-adulti li kellhom l-istess ammont ta’ espożizzjoni għall-prodott. L-ammont ta’ żieda fil-piż u l-proporzjon ta’ pazjenti adolexxenti li kellhom żieda fil-piż klinikament sinifikanti kienu akbar b’espożizzjoni għal perijodu twil ta’ żmien (għallinqas 24 ġimgħa) milli b’espożizzjoni għal perijodu qasir ta’żmien..

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa tniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji tniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. It-termini ta' frekwenza elenkati huma mfissra kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa < 1/10).

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: Żieda fil-piż13, livelli elevati ta' trigliċeridi14, żieda fl-aptit.

Komuni: Livelli għolja ta' kolesterol15

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Sedazzjoni (inklużi: ipersomnja, letarġija, sedazzjoni, sonnolenza).

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Ħalq xott

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna: Żieda ta' aminotransferases tal-fwied (ALT/AST; ara sezzjoni 4.4).

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna: Tnaqqis fil-bilirubin totali, żieda ta' GGT, livelli elevati ta' prolactin fil-plażma16.

13 Wara kura għal żmien qasir (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 22 ġurnata), żieda fil-piż ta' > 7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem (kg) kienet komuni ħafna (40.6 %), ≥ 15% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet komuni (7.1 %) u ≥ 25 % kienet komuni (2.5 %). B’espożizzjoni fit-tul (għallinqas 24 ġimgħa), 89.4 % żiedu

≥ 7 %, 55.3 % żiedu ≥ 15 % u 29.1 % żiedu ≥ 25 % mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem tagħhom.

14Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<1.016 mmol/l) li żdiedu għal għoljin (≥1.467 mmol/l) u tibdil fit-trigliċeridi waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥1.016 mmol/l-<1.467 mmol/l) għal għoljin (≥1.467 mmol/l).

15Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm minn normal fil-linja bażi (<4.39 mmol/l) għal għoljin (≥5.17 mmol/l) kienu komuni. Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil- linja bażi (≥4.39-<5.17 mmol/l) għal għoljin (≥5.17 mmol/l) kienu komuni ħafna.

16F'47.4% tal-pazjenti adolexxenti ġew irrapportati livelli għoljin ta' prolactin fil-plażma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Sintomi komuni ħafna fil-każ ta' doża eċċessiva (inċidenza ta' iktar minn 10%) jinkludu t-takikardija, aġitazzjoni/agressività, dysarthria, diversi sintomi estrapiramidali, u tnaqqis fil-livell ta' konoxxenza tal-pazjent li tvarja minn sedazzjoni għal koma.

Konsegwenzi oħra medikament sinjifikanti ta' doża eċċessiva jinkludu d-delirju, konvulżjoni, koma, possibbilment sindromu newrolettiku malinn, dipessjoni respiratorja, aspirazzjoni, pressjoni għolja jew baxxa, ritmi irregolari tal-qalb (li jseħħu f'iktar minn 2% tal-każijiet ta' doża eċċessiva) u waqfien tal- funzjoni tal-qalb u tal-pulmun. Ġew rappurtati każijiet fatali b' dożi akuti u eċċessivi baxxi daqs 450 mg iżda kien hemm ukoll każ fejn pazjent baqa ħaj wara doża eċċessiva akuta ta' madwar 2 g ta’ olanzapine meħud b’mod orali.

L-immaniġġar

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għal olanzapine. Mhux rakkomandat li jitqanqal ir-rimettar. Jistgħu jkunu indikati l-proċeduri standard għall-ġestjoni ta’ dożi eċċessivi (jiġifieri ħasil ta' l-istonku, amministrazzjoni ta' faħam attivat). Intwera li l-amministrazzjoni tal-faħam attivat tista' tnaqqas il- bijodisponibilità orali b'bejn 50 u 60%.

Għandu jkun hemm trattament sintomatiku u sorveljanza tal-funzjoni ta' l-organi vitali skond il- preżentazzjoni klinika, inkluż it-trattament tal-pressjoni baxxa u tal-kollass ċirkulatorju u appoġġ tal- funzjoni respiratorja. Tużax adrenalina, dopamina jew sustanzi oħra simpatomimetiċi b'attività betaagonistika bħax l-istimulazzjoni beta tista' tkompli tbaxxi l-pressjoni. Għandu jkun hemm sorveljanza kardjovaskulari biex jintgħarfu r-ritmi abnormali li jista' jkun hemm. Is-sorveljanza u s-superviżjoni medika stretta għandha titkompla sakemm jirkupra l-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikolettiċi, diazepines, oxazepines, thiazepins u oxepines, kodiċi ATC N05A H03.

Effetti farmakodinamiċi

Olanzapine hu sustanza antipsikotika, antimanijaka u li tistabbilizza l-burdata li turi profil farmakoloġiku

wiesa' f'diversi sistemi ta' riċetturi.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, olanzapine wera firxa ta’ affinitajiet għar-riċetturi (Ki; <100 nM) għal riċetturi ta’ serotonin 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamine D1, D2, D3, D4, D5; riċetturi muskariniċi kolinerġiċi M1-M5; -1 adrenerġiċi; riċetturi histamine H1. Studji fuq l-imġiba ta’ l-annimali b’olanzapine

indikaw antagoniżmu għal 5HT, dopamine, u dak kolinerġiku, konsistenti mal-profil ta’ rbit mar-riċettur. Olanzapine wera affinità akbar in vitro għar-riċetturi ta’ serotonin 5-HT2 milli ta’ dopamine D2 u attività

in vivo akbar għal 5-HT2 milli għal D2. Studji elettrofiżjoloġiċi wrew illi olanzapine b’mod selettiv naqqas

l-istumulazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi (A10), waqt li kellu ftit effett fuq is-sekwenza tar-reazzjoni strijatali (A9) involuta fil-funzjoni motorjali. Olanzapine naqqas ir-rispons ta’ ħrib kundizzjonat, test indikattiv ta’ l-attività antipsikotika, f’dożi anqas minn dawk li jwasslu għall-katalepsi, konsegwenza indikattiva ta’ effett motorju mhux mixtieq. Kuntrarju għal xi sustanzi antipsikotiċi oħra, olanzapine iżid ir-rispons f'test anksjolitiku.

Fi studju b'doża waħda orali (10 mg) fejn intużat it-Tomografija bl-Emissjoni tal-Pozitroni (PET) f'voluntiera b'saħħithom, olanzapine ipproduċa okkupanza ta' 5HT2A ogħla mir-riċettur ta’ dopamine D2. Ma' dan, studju ta’ immaġni ta’ Tomografija Komputata bl-Emissjoni ta’ Foton Wieħed (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT) f'pazjenti skiżofreniċi wera li l-pazjenti li jirreagixxu għal olanzapine kellhom okkupanza strijatali D2 anqas milli f'pazjenti li rrispondew għal xi antipsikotiċi oħra jew għal risperidone, waqt li kienu komparabbli għall-pazjenti li irrispondew għal clozapine.

Effikaċja klinika

Fi tnejn miż-żewġ studji kontrollati bil-plaċebo u fi tnejn minn tliet studji ta’ tqabbil ikkontrollati bis- sehem ta’ 2,900 pazjent skiżofreniku b'sintomi kemm pożittivi u kemm negattivi, olanzapine kien assoċjat ma' titjib ikbar fis-sintomi negattivi u pożittivi u d-differenza kienet statistikament sinjifikanti.

Fi studju multinazzjonali double-blind komparattiv ta' l-iskiżofrenija, mard skiżoaffettiv u mard ieħor relatat li fih ħadu sehem 1,481 pazjent bi gradi varji ta' sintomi dipressivi assoċjati (medja bażi ta' 16.6 fuq l-iskala tad-dipressjoni Montgomery-Asberg), saret analiżi sekondarja prospettiva tat-tibdil fil-punteġġ tal- burdati mill-bażi sa l-aħħar u din uriet li kien hemm titjib statistikament sinjifikant (p=0.001) favur olanzapine (-6.0) meta mqabbel ma' haloperidol (-3.1).

F’pazjenti b'episodju manijaku jew imħallat ta’ disturb bipolari, olanzapine wera effikaċja superjuri għall- plaċebo u għal valproate semisodium (divalproex) fit-tnaqqis tas-sintomi manijaċi fuq perjodu ta' 3 ġimgħat. Olanzapine wera wkoll riżultati ta' l-effikaċja komparabbli għal haloperidol f'termini tal- proporzjon ta' pazjenti f'remissjoni sintomatika mill-manija għad-dipressjoni wara 6 ġimgħat u 12-il ġimgħa. Fi studju tal-ko-terapija ta' pazjenti ttrattati bil-litju jew b’valproate għal minimu ta' ġimagħtejn, iż-żieda ta' 10 mg ta' olanzapine (ko-terapija bil-litju jew b’valproate) wasslet għal tnaqqis ikbar fis- sintomi tal-manija meta mqabbel mal-litju jew ma’ valproate wara 6 ġimgħat.

Fi studju tal-prevenzjoni tar-rikorrenza li dam 12-il xahar f'pazjenti b'episodji manijaċi li kellhom remissjoni fuq olanzapine u li mbagħad tqassmu b’mod każwali fil-grupp ta' olanzapine u ieħor tal- plaċebo, olanzapine wera superjorità statistikament sinjifikanti fuq il-plaċebo fuq il-punt finali primarju tar-rikorrenza bipolari. Olanzapine wera wkoll vantaġġ statistikament sinjifikanti fuq il-plaċebo f'termini tal-prevenzjoni tar-rikorrenza tal-manija jew tar-rikorrenza tad-dipressjoni.

Fit-tieni studju tal-prevenzjoni tar-rikorrenza, li dam 12-il xahar, f'pazjenti b'episodji manijaċi li kienu għaddew minn remissjoni b'kombinazzjoni ta' olanzapine u litju u mbagħad tqassmu b’mod każwali fil- grupp ta' olanzapine jew f'dak tal-litju waħdu, olanzapine kien statistikament mhux inferjuri għal-litju fuq il-punt finali primarju tar-rikorrenza bipolari (olanzapine 30.0%, litju 38.3%; p=0.055).

Fi studju ta' 18-il xahar tal-koterapija f'pazjenti b'episodji manijaċi jew imħallta stabilizzati b'olanzapine

flimkien ma' stabilizzatur tal-burdata (litju jew valproate), il-ko-terapija fit-tul ta' olanzapine mal-litju jew valproate ma kinitx superjuri b'mod statistikament sinjifikanti għal-litju jew għal valproate fit-tbegħid tar- rikorrenzabipolari, definita skond il-kriterji (dijanjostiċi) tas-sindromu.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena), dejta kkontrollata ta’ effikaċja hija limitata għal studji ta’ tul qasir ta’ żmien fl-iskiżofrenja (6 ġimgħat) u manija assoċjata ma' mard bipolari tat-tip I (3 ġimgħat) u li involvew anqas minn 200 adolexxent. Id-doża ta’ Olanzapine ma kienitx fissa u bdiet b'2.5 u telgħat sa 20 mg/ġurnata. Waqt il-kura b'olanzapine, l-adolexxenti żiedu aktar fil-piż b'mod sinifikanti meta mqabbel ma' l-adulti. Il-grad ta' tibdil fil-kolesterol totali waqt is-sawm, kolesterol tat-tip LDL, trigliċeridi, u prolactin (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8) kien akbar fl-adolexxenti milli fl-adulti. M'hemmx dejta kkontrollata dwar il-manteniment tal-effett jew dwar is-sigurtà fit-tul (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). L-informazzjoni dwar is-sigurtà fit-tul hija primarjament limitata għal dejta open-label li mhijiex ikkontrollata.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Olanzapine jiġi assorbit tajjeb wara li jingħata oralment, u jilħaq konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma wara bejn 5 u 8 sigħat. L-assorbiment ma jiġix affettwat mill-ikel. Il-bijodisponibilità orali assoluta mqabbla ma' l-għoti fil-vina ma ġietx determinata.

Distribuzzjoni

L-irbit ta’ proteini fil-plażma ma’ olanzapine kien madwar 93% fuq il-firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ madwar 7 sa madwar 1000 ng/ml. Olanzapine jintrabat prinċipalment mal-albumina u 1-acid- glycoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Olanzapine jiġi metabolizzat fil-fwied permezz ta' sekwenzi ta' reazzjonijiet konjugattivi u ossidattivi. Il- metabolit ewlieni fiċ-ċirkulazzjoni hu l-1 0-N-glucuronide, li ma jgħaddix mill-blood brain barrier. Is- ċitokromi P450-CYP 1A2 u P450-CYP2D6 jikkontribwixxu għall-formazzjoni tal-metaboliti N-desmethyl and 2-hydroxymethyl, u t-tnejn li huma wrew attività farmakoloġika in vivo sinifikattivament inqas minn olanzapine fl-istudji fl-annimali. L-attività farmakoloġika predominanti hi mill-olanzapine oriġinali.

Eliminazzjoni

Wara li jingħata oralment, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja ta' olanzapine f'persuni b'saħħithom varjat skond l-età u s-sess.

Meta tqabblu anzjani (ta' 65 sena jew iktar) f'saħħithom ma' persuni mhux anzjani, il-half-life ta' l- eliminazzjoni terminali medja ttawlet (51.8 u 33.8 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (17.5 u 18.2 litru fis-siegħa rispettivament). Il-varjabilità farmakokinetika osservata ma kinitx tvarja iktar minn dik tal-persuni mhux anzjani. F'44 pazjent bl-iskiżofrenija ta' iktar minn 65 sena, dożi ta' bejn 5 u

20 mg kuljum ma kinux assoċjati ma’ xi profil partikolari ta' avvenimenti sekondarji ħżiena.

Meta tqabblu n-nisa ma' l-irġiel, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja kienet ftit jew wisq itwal fin-nisa (36.7 siegħa u 32.3 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (18.9 u 27.3 litru fis-siegħa rispettivament). Madankollu, olanzapine (5-20 mg) wera profil ta' sigurtà komparabbli fil- pazjenti nisa (n=467) u fil-pazjenti rġiel (n=869).

Indeboliment renali

Meta tqabblu pazjenti bi problemi fil-kliewi (b'rata ta' tneħħija tal-kreatinina ta’ inqas minn 10 ml/min) ma’ persuni f'saħħithom, ma kienx hemm differenza sinjifikanti fil-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja (37.7 siegħa u 32.4 siegħa rispettivament) jew fir-rata ta' tneħħija (21.2 u 25.0 litru fis-

siegħa rispettivament). Sar studju tal-bilanċ tal-massa li wera li madwar 57% ta' olanzapine radjutikkettat deher fl-awrina, prinċipalment bħala metaboliti.

Min ipejjep

F'persuni jpejpu bi problemi ħfief tal-fwied, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja (39.3 siegħa) kienet itwal u r-rata ta' tneħħija (18.0-il litru fis-siegħa) tnaqqset meta mqabbla ma' persuni f'saħħithom li ma jpejpux (48.8 siegħa u 14.1-il litru fis-siegħa, rispettivament).

Meta tqabblu rġiel u nisa jpejpu ma' dawk li ma jpejpux, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja kienet itwal (38.6 siegħa u 30.4 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (18.6 u 27.7 litru fis-siegħa rispettivament).

Ir-rata ta' tneħħija ta' olanzapine mill-plażma hi iktar baxxa fl-anzjani meta mqabbla ma' persuni iżgħar, fin-nisa meta mqabbla ma' l-irġiel, u fil-persuni li ma jpejpux meta mqabbla ma' dawk li jpejpu. Madankollu, l-impatt ta' l-età, tas-sess, u tat-tipjip fuq ir-rata ta' tneħħija ta' olanzapine u fuq il-half-life hu żgħir meta mqabbel mal-varjabilità globali bejn l-individwi.

Fi studju ta' persuni ta' razza Kawkasa, Ġappuniżi u Ċiniżi, ma kienx hemm differenzi fil-parametri farmakokinetiċi bejn it-tliet popolazzjonijiet.

Popolazzjoni pedjatrika

Adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena): Il-farmakokinetika ta' olanzapine fl-adolexxenti u fl-adulti hija simili. Fi studji kliniċi, il-medja ta' espożizzjoni għal olanzapine kienet bejn wieħed u ieħor ta' 27% ogħla fl-adolexxenti. Id-differenzi demografiċi bejn l-adolexxenti u l-adulti jinkludu medja anqas ta' piż tal- ġisem u anqas adolexxenti kienu jpejpu. Fatturi bħal dawn x'aktarx li jikkontribwixxu għall-medja ta' espożizzjoni ogħla osservata fl-adolexxenti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Effett tossiku akut (minn doża waħda)

Fl-annimali gerriema, is-sinjali ta’ tossiċità orali kienu karatteristiċi ta' komposti newrolettiċi potenti: attività baxxa, koma, rogħda, konvulżjonijiet kloniċi, ħruġ ta' ħafna bżieq, u nuqqas ta' żieda fil-piż. Id- dożi letali medjani kienu bejn wieħed u ieħor 210 mg/kg (fil-ġrieden) u 175 mg/kg (fil-firien). Il-klieb ittolleraw dożi orali waħdanin anke sa 100 mg/kg mingħajr ma mietu. Is-sinjali kliniċi kienu jinkludu sedazzjoni, atassja, rogħda, żieda fir-rata ta' taħbit tal-qalb, tbatija fit-teħid tan-nifs, mijożi, u anoressija. Fix-xadini, dożi waħdanin sa 100 g/kg wasslu għal prostrazzjoni u, f'dożi ikbar, għas-semi-konoxxenza.

Effett tossiku minn dożi ripetuti

Fi studji li damu sa tliet xhur fil-ġrieden u sa sena fil-firien u l-klieb, l-effetti predominanti kienu d- dipressoni tas-sistema nervuża ċentrali, l-effetti antikolinerġiċi u, disturbi ematoloġiċi periferali. Ġiet żviluppata tolleranza għad-dipressjoni tas-sistema nervuża ċentrali. Il-parametri tat-tkabbir tnaqqsu f'dożi għolja. L-effetti riversibbli konsistenti ma' livell elevat ta' prolactin fil-firien kienu jinkludu tnaqqis fit-toqol ta' l-ovarji u ta' l-utru u tibdiliet morfoloġiċi fl-epitilju vaġinali u fil-glandoli tas-sider.

Effett tossiku fuq is-sistema ematoloġika

Instabu effetti fuq il-parametri ematoloġiċi f'kull speċi, inkluż tnaqqis fil-lewkoċiti fiċ-ċirkulazzjoni fil- ġrieden u tnaqqis mhux speċifiku fil-lewkoċiti fil-firien; madankollu ma nstabet ebda evidenza ta' effett tossiku fuq iċ-ċelloli tal-mudullun tal-għadam. Kien hemm anemija, tromboċitopenija jew newtropenja riversibbli f'xi klieb ittrattati b' 8 jew 10 g/kg kuljum (esponiment totali għal olanzapine [AUC] ta' bejn 12- u 15-il darba ikbar minn dik ta' raġel li ngħata doża ta' 12-il mg. Fi klieb ċitopeniċi, ma kienx hemm effetti ħżiena fuq iċ-ċelloli proliferanti u progenitor fil-mudullun.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Olanzapine ma kellux effetti teratoġeniċi. Is-sedazzjoni affettwat il-prestazzjoni tat-tgħammir ta' firien irġiel. L-estrous cycles kienu affettwati f'dożi ta' 1.1 g/kg (3 darbiet ikbar mid-doża massima umana) u l-parametri riproduttivi kienu influwenzati fil-firien li ngħataw 3 g/kg (9 darbiet id-doża massima umana). Fil-frieħ tal-firien li ngħataw olanzapine kien hemm ittardjar fl-iżvilupp fetali u deher tnaqqis temporanju fl-iżvilupp fetali u tnaqqis temporanju fil-livelli ta' l-attività tal-frieħ.

Effett tossiku fuq il-ġeni

Olanzapine ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni f'varjetà sħiħa ta' testijiet, li kienu jinkludu testijiet ta' mutazzjonijiet batteriċi u testijiet tal-mammiferi in vitro u in vivo.

Riskju ta’ kanċer

Skond ir-riżultati ta' l-istudji fil-ġrieden u fil-firien, ġie konkluż li olanzapine ma jżidx ir-riskju ta’ kanċer.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Powdered cellulose

Pregelatinised maize starch

Maize starch

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdita’. Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Zalasta 2.5 mg pilloli

Pakkett ta’ folji (OPA/Alu/PVC, Alu-foil): 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Zalasta 5 mg pilloli

Pakkett ta’folji (OPA/Alu/PVC, Alu-foil): 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Zalasta 7.5 mg pilloli

Pakkett ta’ folji (OPA/Alu/PVC, Alu-foil): 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Zalasta 10 mg pilloli

Pakkett ta’ folji (OPA/Alu/PVC, Alu-foil): 7, 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Zalasta 15 mg pilloli

Pakkett ta’ folji (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Zalasta 20 mg pilloli

Pakkett ta’ folji (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f'kaxxa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Zalasta 2.5 mg pilloli

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg pilloli

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7.5 mg pilloli

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg pilloli

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg pilloli

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg pilloli

EU/1/07/415/027-031

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Settembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Lulju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zalasta 5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Zalasta 7.5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Zalasta 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Zalasta 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Zalasta 20 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Zalasta 5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 5 mg olanzapine.

Zalasta 7.5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 7.5 mg olanzapine.

Zalasta 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 10 mg olanzapine.

Zalasta 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 15 mg olanzapine.

Zalasta 20 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 20 mg olanzapine.

Eċċipjent b’effett magħruf

Zalasta 5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola fiha 0.50 mg aspartame.

Zalasta 7.5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola fiha 0.75 mg aspartame.

Zalasta 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola fiha 1.00 mg aspartame.

Zalasta 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola fiha 1.50 mg aspartame.

Zalasta 20 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola fiha 2.00 mg aspartame.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li tinħall fil-ħalq.

Zalasta 5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Il-pilloli huma tondi, kemxejn konvessi, isfar irħamati bil-possibbiltà ta' tikek individwali.

Zalasta 7.5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Il-pilloli huma tondi, kemxejn konvessi, isfar irħamati bil-possibbiltà ta' tikek individwali.

Zalasta 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Il-pilloli huma tondi, kemxejn konvessi, isfar irħamati bil-possibbiltà ta' tikek individwali.

Zalasta 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Il-pilloli huma tondi, kemxejn konvessi, isfar irħamati bil-possibbiltà ta' tikek individwali.

Zalasta 20 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Il-pilloli huma tondi, kemxejn konvessi, isfar irħamati bil-possibbiltà ta' tikek individwali.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Adulti

Olanzapine hu indikat għat-trattament ta' l-iskiżofrenija.

Olanzapine hu effettiv fiż-żamma ta' titjib kliniku waqt it-terapija ta' kontinwazzjoni f'pazjenti li jkunu wrew rispons inizjali għat-trattament.

Olanzapine hu indikat għat-trattament ta' episodji ta' manija minn moderati sa severi.

Fil-każ ta' pazjenti li jkollhom episodju ta' manija li jkun irrisponda għat-trattament b'olanzapine, olanzapine hu indikat għall-prevenzjoni tar-rikorrenza f'pazjenti bid-disturb bipolari (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Adulti

Skiżofrenija: Id-doża inizjali rrakkomandata għal olanzapine hi 10 mg kuljum.

Episodji ta' manija: Id-doża inizjali hi ta’ 15-il mg bħala doża waħda kuljum fil-każ ta' terapija b'olanzapine biss jew 10 mg kuljum fil-każ ta' terapija b'olanzapine flimkien ma' mediċini oħra (ara sezzjoni 5.1).

Prevenzjoni tar-rikorrenzata’ disturb bipolari: Id-doża inizjali rrakkomandata hi ta’ 10 mg kuljum. Għal pazjenti li jkunu qed jingħataw olanzapine għat-trattament ta' episodji ta' manija, it-terapija għandha titkompla fl-istess doża biex tkun evitata r-rikorrenza. Jekk ikun hemm episodju ġdid ta' manija, dipressjoni jew taħlita tat-tnejn, it-trattament b'olanzapine għandu jitkompla (b’aġġustament għal doża ottima kif meħtieġ), b'terapija supplimentari għat-trattament tas-sintomi tal-burdata, kif indikat klinikament.

Waqt it-trattament għall-iskiżofrenija, episodji ta' manija u l-prevenzjoni ta' disturbi bipolari, id-doża ta' kuljum tista' tiġi sussegwentement aġġustata skond l-istat kliniku individwali bejn 5 u 20 mg kuljum. Id- doża m'għandhiex tiżdied għal waħda ikbar mid-doża inizjali rakkomandata ħlief jekk issir valutazzjoni klinika xierqa mill-ġdid u mhux iktar spiss minn kull 24 siegħa.

Olanzapine jista' jittieħed ma' l-ikel jew fuq stonku vojt għax l-assorbiment tiegħu ma jiġix affettwat mill- ikel. Meta jkun sa jitwaqqaf it-trattament, wieħed għandu jikkunsidra t-tnaqqis tad-doża bil-mod il-mod.

Il-pillola li tinħall fil-ħalq ta’ Zalasta għandha titpoġġa fil-ħalq, fejn tinħall malajr fir-riq, u għalhekk tista' tinbela' faċilment. Huwa diffiċli li tneħħi mill-ħalq il-pillola intatta magħmula biex tinħall fil-ħalq. Minħabba li l-pillola li tinħall fil-ħalq hija fraġli, għandha tittieħed eżatt kif tinfetaħ il-folja. Inkella, tista'

tinħall eżatt qabel tittieħed f'tazza mimlija bl-ilma.

Il-pillola li tinħall fil-ħalq ta’ olanzapine hija bijoekwivalenti għal pilloli olanzapine, b’rata u estensjoni simili tal-assorbiment simili. Għandha l-istess dożaġġ u frekwenza fit-teħid bħal pilloli ta’ olanzapine. Il- pilloli li jinħallu fil-ħalq ta’ olanzapine jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal pilloli olanzapine.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani

Doża inizjali iktar baxxa (5 mg kuljum) mhix indikata bħala rutina iżda għandha tkun ikkunsidrata għal dawk li jkollhom 65 sena jew iktar meta xi fatturi kliniċi jitolbu dan (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali u/jew epatiku

Għal dawn il-pazjenti għandha tkun ikkunsidrata doża inizjali iktar baxxa (5 mg). F'każijiet ta' insuffiċjenza epatika moderata (ċirrożi, Child-Pugh Klassi A jew B), id-doża inizjali għandha tkun ta' 5 mg u tiżdied biss b'kawtela.

Dawk li jpejpu

Id-doża inizjali u l-limiti tad-doża m'għandhomx jinbidlu skond jekk il-pazjenti jkunux ipejpu. Il- metaboliżmu ta’ olanzapine jista’ jiżdied bit-tipjip. Huwa rrakkomandat il-monitoraġġ kliniku u jekk ikun hemm bżonn tista’ tiġi kkunsidrata żieda fid-doża ta’ olanzapine (ara sezzjoni 4.5).

Meta jkun hemm iktar minn fattur wieħed li jista' jnaqqas il-metaboliżmu (pazjenti nisa, pazjenti anzjani, pazjenti li ma jpejpux), wieħed għandu jikkunsidra li jnaqqas id-doża inizjali. Għal dawn il-pazjenti, meta jkun indikat, id-doża għandha tiżdied b'moderazzjoni.

(Ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2.)

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal u fl-adolexxenti ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja. Fl-istudji ta’ terminu qasir,ġie rrapportat ammont akbar ta’ żieda fil-piż u tibdil fix-xaħmijiet u prolactin f’pazjenti adolexxenti milli fl-istudji ta’ pazjenti adulti (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1 u 5.2).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti b'riskju magħruf għall-glawkoma.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt trattament bl-antipsikotiċi, titjib fil-kundizzjoni klinika tal-pazjent għandu mnejn isir fuq medda ta’ diversi granet għal xi ftit gimgħat. Il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati sew waqt dan il-perjodu.

Psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil-komportament

Olanzapine mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil- komportament, dovut għal żieda fil-mortalità u r-riskju ta’ inċident ċerebro-vaskulari. Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo (li damu minn 6 sa 12-il ġimgħa), fuq pazjenti anzjani (età medja 78 sena) li kellhom psikożi relatata mad-demenzja u/jew disturbi fil-komportament, kien hemm żieda ta’ darbtejn akbar fl-inċidenza ta’ mwiet fil-pazjenti ttrattati b'olanzapine, mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (3.5% kontra 1.5%, rispettivament). L-inċidenza ogħla ta’ l-imwiet ma kienitx assoċjata mad-doża ta’ olanzapine (doża medja kuljum ta’ 4.4 mg) jew it-tul ta’ żmien tat-trattament. Il-fatturi ta’ riskju li jistgħu

jippredisponu dan il-grupp ta’ pazjenti għal żieda fil-mortalità jinkludu l-età ta’ >65 sena, id-diffikulta biex wieħed jibla’, is-sedazzjoni, il-malnutriment u d-deidrazzjoni, kundizzjonijiet tal-pulmun (eż pulmonite, bil- jew fl-assenza ta’ l-aspirazzjoni), jew l-użu konkomittanti ta' benzodiazepines. Madankollu, l-inċidenza ta’ l-imwiet kienet ogħla f’dawk ittrattati b'olanzapine minn dik fil-pazjenti ttrattati bil-plaċebo, indipendentement minn dawn il-fatturi ta’ riskju.

Fl-istess studji kliniċi, kienu rrapportati avvenimenti avversi ċerebro-vaskulari (CVAE eż puplesija, attakki iskemiċi momentanji) inklużi l-imwiet. Kien hemm żieda ta’ 3 darbiet akbar ta’ CVAE f’pazjenti ttattati b'olanzapine, meta mqabblin ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (1.3% kontra 0.4U%, rispettivament). Il-pazjenti kollha ttrattati b'olanzapine jew bi plaċebo u li kellhom avveniment ċerebro-vaskulari, kellhom fatturi ta’ riskju li kienu jeżistu minn qabel. L-età ta’ >75 sena u d-demenzja tat-tip vaskulari jew imħallta kienu identifikati bħala fatturi ta’ riskju għal CVAE f’assoċjazzjoni ma’ trattament b'olanzapine. L- effikaċja ta’ olanzapine ma kienitx stabbilita f’dawn l-istudji.

Marda ta' Parkinson

Mhux rakkomandat l-użu ta' olanzapine fit-trattament tal-psikożi assoċjata ma' l-agonisti ta’ dopamine f'pazjenti li għandhom il-marda ta' Parkinson. Fi studji kliniċi, id-deterjorament fis-sintomi tal-marda ta’ Parkinson u alluċinazzjonijiet kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna u aktar ta' spiss milli bil-plaċebo (ara sezzjoni 4.8), u olanzapine ma kienx aktar effettiv mill-plaċebo fit-trattament tas-sintomi psikotiċi. F'dawn l-istudji, il-pazjenti inizjalment kellhom ikunu stabblizzati fuq id-doża l-aktar baxxa effettiva tal-mediċini kontra l-marda ta’ Parkinson (agonist ta’ dopamine) u biex jibqgħu fuq l-istess mediċini u dożi kontra l- marda ta’ Parkinson matul l-istudju. Olanzapine inbeda b' 2.5 mg/ġurnata u żdied bil-mod għall-massimu ta' 15 mg/ġurnata ibbażat fuq il-ġudizzju tar-riċerkatur.

Is-Sindromu Newrolettiku Malinn (NMS)

NMS tista' tkun kundizzjoni potenzjalment fatali assoċjata ma' prodotti mediċinali antipsikotiċi. Każijiet rari li ġew rappurtati bħala NMS kienu rrappurtati f'assoċjazzjoni ma' olanzapine ukoll. Manifestazzjonijiet kliniċi ta' NMS huma deni għoli, ebusija tal-muskoli, stat mentali alterat u evidenza ta' instabbiltà awtonomika (pressjoni tad-demm jew tal-polz irregolari, takikardija, dijaforeżi, u taħbit tal- qalb irregolari). Sinjali oħra jistgħu jinkludu creatine phosphokinase elevat, mijoglobina fl-awrina (rabdomajoliżi) u insuffiċjenza akuta renali. Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li huma indikattivi ta' NMS, jew ikollu deni għoli bla ebda spjegazzjoni u mingħajr manifestazzjonijiet kliniċi oħra ta' NMS, għandhom jitwaqqfu l-mediċini antipsikotiċi kollha, inkluż olanzapine.

Ipergliċemija u dijabete

Zokkor għoli fid-demm u/jew żvilupp jew taħrix tad-dijabete xi kultant assoċjati ma' ketoaċidozi jew koma kienu rrappurtati b’mod mhux komuni, inklużi xi każijiet fatali (ara sezzjoni 4.8). F'xi każijiet, ġiet rapurtata żjieda fil-piż tal-ġisem u din tista' tkun fattur ta’ predisposizzjoni. Skont il-linji gwida antipsikotiċi mħaddna, huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ kliniku xieraq ez. il-livell tal- glukosju fid-demm jittieħed fil-linja bażi, 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad darba fis-sena Pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi, inkluż Zalasta, għandhom ikunu taħt osservazzjoni għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polidipsja, polijurja, polifaġja u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew li għandhom fatturi ta' riskju għad-dijabete mellitus għandhom jiġu segwiti b’mod regolari f’każ li l-kontroll tal-glukosju jmur għall-agħar.Il-piż għandu jiġi ċċekkjat b’mod regolari eż. fil-linja bażi, 4, 8 u 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad kull

3 xhur.

Tibdil fil-livelli tal-lipidi

Ġew osservati alterazzjonijiet mhux mixtieqa fil-lipidi f’pazjenti ttrattati b’olanzapine fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Tibdil fil-livell tal-lipidi għandu jiġi kkontrollat b’mod klinikamet xieraq speċjalment f’pazjenti b’ammonti mhux normali ta’ lipidi fid-demm u f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ disturbi fil-lipidi. Pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi, inkluż Zalasta, għandhom jiġu ċċekkjati b’mod regolari għal-lipidi skont il-linji gwida antipsikotiċi

mħaddna eż. fil-linja bażi, 12-il ġimgħa wara li tkun inbdiet il-kura b’olanzapine u mbagħad kull 5 snin.

Attività antikolinerġika

Meta olanzapine wera attività antikolinerġika in vitro, l-esperjenza waqt l-istudji kliniċi wriet inċidenza ta' avvenimenti relatati. Madankollu billi l-esperjenza klinika ma' olanzapine f’pazjenti li kellhom mard ieħor hi limitata ħafna, wieħed irid joqgħod attent ħafna meta jippreskrivi għal pazjenti bi prostata kbira, jew paralytic ileus u kundizzjonijiet relatati.

Funzjoni epatika

Livelli għolja ta’ aminotransferases tal-fwied, ALT, AST, temporanji u mingħajr sintomi kienu komuni, speċjalment fil-bidu tal-kura. Għandha tittieħed kawtela u jiġu organizzati viżti regolari mat-tabib f’pazjenti b’livelli għolja ta’ ALT u/jew AST, f’pazjenti b’sinjali u sintomi ta’ indeboliment tal-fwied, f’pazjenti b’kundizzjonijiet li kienu hemm minn qabel u huma assoċjati ma’ riżerva funzjonali limitata tal- fwied, u f’pazjenti li qed ikunu kkurati b’mediċini potenzjalment tossiċi għall-fwied. F’każijiet fejn saret dijanjosi ta’ l-epatite (inkluż ħsara fil-fwied tat-tip epatoċellulari, kolestatiku jew imħallta), il-kura b’olanzapine għandha titwaqqaf.

Newtropenja

Għandha tingħata attenzjoni kbira f'pazjenti b'għadd baxx ta' lewkoċiti u/jew newtrofili minħabba kwalunkwe raġuni, f'pazjenti li jkunu ngħataw mediċini magħrufa li jikkawżaw newtropenja, f'pazjenti bi storja ta' dipressjoni/tossiċità fil-mudullun ikkawżata minn mediċini, f'pazjenti b'dipressjoni fil-mudullun ikkawżata minn mard kontemporanju, terapija bir-radjazzjoni jew kimoterapija u f'pazjenti b'kundizzjonijiet iperesinofiliċi jew b'mard mijeloproliferattiv. In-newtropenja kienet ukoll irrappurtata komunement meta olanzapine u valproate ntużaw flimkien (ara sezzjoni 4.8).

Twaqqif tal-kura

B’mod rari (≥ 0.01% u < 0.1%) ġew irrappurtati sintomi akuti bħal għaraq, insomnja, rogħda, ansjetà, tqalligħ jew rimettar meta olanzapine twaqqaf f'daqqa.

L-Intervall QT

Fi studji kliniċi, żidiet fil-QTc li kienu klinikament sinifikanti (korrezzjoni fil-QT skond Fridericia [QTcF]U> 500 millisekondi [msek] f’kwalunkwe ħin wara l-valur bażiku f’pazjenti b’valur bażiku ta’ QTcF<500 msek) ma kienux komuni (0.1% sa 1%) f’pazjenti kkurati b’olanzapine, b’ebda differenza sinifikattiva fl-avvenimenti assoċjati kardijaċi meta mqabbla ma’ plaċebo. Madankollu, għandha tittieħed kawtela meta olanzapine jingħata ma' mediċini oħra li huma magħrufa li jżidu l-intervall QTc, speċjalment fl-anzjani, f'pazjenti b'sindromu konġenitali ta' QT twil, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, ipertrofija tal- qalb, potassju baxx fid-demm jew manjesju baxx fid-demm.

Tromboemboliżmu

B’mod mhux komuni (≥ 0.1% u < 1%) ġiet irrapportata assoċjazzjoni temporali bejn il-kura b’olanzapine u t- tromboemboliżmu fil-vini. Relazzjoni kawżali bejn l-okkorrenza ta’ tromboemboliżmu fil-vini u l- kura b’olanzapine ma ġietx stabbilita. Madankollu peress li pazjenti b’skizofrenija ħafna drabi jippreżentaw b’fatturi ta’ riskju akkwiżiti għat-tromboemboliżmu fil-vini, il-fatturi possibbli kollha ta’ riskju ta’ VTE eż. l-immobbilizzazzjoni tal-pazjenti, għandhom jiġu identifikati u meħuda l-miżuri ta’ prevenzjoni.

Attività tas-CNS ġenerali

Minħabba l-effetti primarji ta' olanzapine fuq is-CNS għandha tittieħed kawtela meta dan jingħata flimkien ma' mediċini oħra li jaġixxu ċentralment u meta jittieħed ma' l-alkoħol. Minħabba li in vitro juri antagoniżmu għal dopamine, olanzapine jista' jantagonizza l-effetti diretti u indiretti ta' l-agonisti ta’ dopamine.

Aċċessjonijiet

Olanzapine għandha tintuża b'kawtela f'pazjenti li għandhom passat ta' aċċessjonijiet jew li huma soġġetti għall-fatturi li jistgħu jbaxxu l-limitu ta' l-aċċessjonijiet. Aċċessjonijiet ġew irrapportati li seħħew b’mod mhux komuni f'pazjenti ttrattati b'olanzapine. Fil-maġġoranza ta' dawn il-każijiet, passat ta' aċċessjonijiet jew fatturi ta' riskju għal aċċessjonijiet kienu rappurtati.

Diskajneżja Tardiva

Fi studji ta’ tqabbil li damu sena jew inqas, olanzapine kien assoċjat ma' inċidenza statistikament iktar baxxa ta' diskajneżja emerġenti mit-trattament. Madankollu r-riskju ta' diskajneżja tardiva jiżdied b'esponiment fit-tul, u għalhekk jekk jitfaċċaw sintomi ta' diskajneżja tardiva f'pazjenti li jkunu qed jieħdu olanzapine, wieħed għandu jikkunsidra li jnaqqas jew iwaqqaf id-doża. Dawn is-sintomi jistgħu jiddeterjoraw temporanjament jew saħansitra jitfaċċaw wara li jitwaqqaf it-trattament.

Pressjoni baxxa mal-waqfien

Pressjoni baxxa mal-waqfien ġiet osservata rari fl-anzjani fil-provi kliniċi ta' olanzapine. Huwa rakkomandat li l-pressjoni tad-demm tkun meħuda perjodikament f'pazjenti 'l fuq minn 65 sena.

Mewta kardijaka għall-għarrieda

F’rapporti dwar olanzapine li saru wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġie rrapportat l-avveniment ta’ mewta kardijaka għall-għarrieda f’pazjenti li kienu qed jieħdu olanzapine. F’studju retrospettiv ta’ osservazzjoni f’grupp ta’ pazjenti b’karatteristiċi simili, ir-riskju tal-possibbiltà ta’ mewta kardijaka għall-għarrieda f’pazjenti kkurati b’olanzapine kien madwar darbtejn ir-riskju f’pazjenti li ma kinux qed jużaw l- antipsikotiċi. Fl-istudju, ir-riskju ta’ olanzapine kien simili għar-riskju minn antipsikotiċi atipiċi li kienu inklużi f’analiżi minn numru ta’ studji.

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux indikat għall-użu fil-kura tat-tfal u adolexxenti. Studji f'pazjenti bejn it-13 u s-17-il sena wrew reazzjonijiet avversi varji, fosthom żieda fil-piż, tibdil fil-parametri metaboliċi u żieda fil-livelli ta' prolactin (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Aspartame

Zalasta pillola li tinħall fil-ħalq għandha l-aspartame, li hija sors ta’ phenylalanine. Tista’ tkun ta’ periklu għal nies b’phenylketonuria.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott saru fl-adulti biss.

Interazzjonijiet potenzjali li jaffettwaw olanzapine

Billi olanzapine jiġi metabolizzat bis-CYP1A2, sustanzi li speċifikament jinduċu jew jinibixxu dan l- isoenzim jistgħu jaffettwaw il-farmakokinetika ta' olanzapine.

Induzzjoni ta' CYP1A2

Il-metaboliżmu ta' olanzapine jista' jiġi indott mit-tipjip u minn carbamazepine, li jista' jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta' olanzapine. Ġiet osservata biss żieda ħafifa jew moderata fit-tneħħija ta' olanzapine. Il-konsegwenzi kliniċi aktarx li huma limitati, iżda hu rakkomandat li ssir sorveljanza klinika u tista' tiġi kkunsidrata żieda fid-doża ta' olanzapine jekk ikun meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Inibizzjoni tas-CYP1A2

Intwera li fluvoxamine, inibitur speċifiku tas-CYP 1A2, jinibixxi b'mod sinjifikanti l-metaboliżmu ta' olanzapine. Iż-żieda medja f'olanzapine (Cmax) wara l-għoti ta' fluvoxamine kienet ta' 54 % fin-nisa li ma kinux ipejpu u 77 % f'irġiel li ma kinux ipejpu. Iż-żieda medja f'olanzapine AUC kienet ta’ 52 % u 108 % rispettivament. Għandha tkun ikkunsidrata doża inizjali iktar baxxa ta' olanzapine f'pazjenti li jkunu qed

jużaw fluvoxamine jew kwalunkwe inibitur ieħor tas-CYP1A2, bħal ciprofloxacin. Għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta' olanzapine jekk ikun inbeda trattament b'inibitur tas-CYP 1A2.

Tnaqqis fil-bijodisponibilità

Il-faħam attivat inaqqas il-bijodisponibilità ta' olanzapine orali b'bejn 50 u 60% u għandu jittieħed mill- anqas sagħtejn qabel jew wara olanzapine.

Ma ntweriex li l-farmakokinetika ta' olanzapine tiġi affettwata minn fluoxetine (inibitur tas-CYP2D6), dożi waħdanin ta' sustanzi kontra l-aċtu (aluminju, manjeżju) jew cimetidine.

Il-potenzjal ta' olanzapine li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Olanzapine jista' jantagonizza l-effetti ta' agonisti diretti u indiretti tad-dopamina.

Olanzapine ma jinibixxix l-isoenzimi CYP450 ewlenin in vitro (per eżempju 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Għalhekk ma hi mistennija l-ebda interazzjoni partikolari kif verifikat fi studji in vivo fejn ma nstabet l-ebda minn dawn is-sustanzi attivi: antidepressanti triċikliċi (li prinċiparjament jirrappreżentaw s-sekwenza CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophylline (CYP1A2) jew diazepam (CYP3A4 u 2C19).

Olanzapine ma wera l-ebda interazzjoni meta ngħata flimkien mal-litju jew biperiden.

Is-sorveljanza terapewtika tal-livelli ta’ valproate fil-plażma ma indikatx li hu meħtieġ aġġustament fid- doża ta' valproate wara l-introduzzjoni ta' olanzapine fl-istess ħin.

Attività tas-CNS ġenerali

Għandha tittieħed kawtela f'pazjenti li jixorbu l-alkoħol jew li jieħdu prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw depressjoni tas-sistema nervuża ċentrali.

Mhux rakkomandat l-użu konkomitanti ta' olanzapine ma' prodotti mediċinali kontra l-Parkinson f'pazjenti bil-marda ta' Parkinson u d-demenzja (ara sezzjoni 4.4).

L-Intervall QTc

Għandha tintuża l-kawtela jekk olanzapine qiegħed jingħata flimkien ma' prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QTc (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M'hemmx studji adegwati u kkontrollati tajjeb fin-nisa tqal. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew jekk ikun fi ħsiebhom joħorġu tqal waqt it-trattament b'olanzapine. Madankollu, billi l-esperjenza fil-bniedem hi limitata, fit-tqala, olanzapine għandu jintuża biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis-serjetà u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Fi studju fuq nisa b'saħħithom li qed ireddgħu, olanzapine tfaċċa fil-ħalib tas-sider. L-espożizzjoni (mg/kg) medja fit-trabi fl-istat fiss kienet stimata li kienet 1.8% tad-doża ta' olanzapine fl-omm. Pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddawx tarbija jekk qed jieħdu olanzapine.

Fertilità

L-effetti fuq il-fertilità mhumiex magħrufa (ara sezzjoni 5.3 għal informazzjoni ta’ qabel l-użu kliniku).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Billi olanzapine jista' jikkawża ngħas u sturdament, il-pazjenti għandhom jitwissew fuq it-tħaddim ta' makkinarju, inkluż vetturi bil-mutur.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà Adulti

Fi studji kliniċi, l-aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati b'mod frekwenti (jidhru f'> 1% tal- pazjenti) u li huma assoċjati ma' l-użu ta' l-olanzapine kienu sonnolenza, żieda fil-piż, eosinofilja, livelli għolja ta' prolactin, kolesterol, glucose u trigliċeridi, lewkopenija, newtropenija (ara sezzjoni 4.4), glukosurja, żieda fl-aptit, sturdament, akatiżja, parkinsoniżmu (ara sezzjoni 4.4), diskineżja, pressjoni baxxa mal-waqfien, effetti antikolinerġiċi, żieda fil-livelli tal-aminotransferases tal-fwied li ma jurux sintomi u li huma momentanji (ara sezzjoni 4.4), raxx, astenja, għeja, deni, artralġja, żieda fil-livell tal- alkaline phophatase, livell għoli ta’ gamma glutamyltransferase, livell għoli ta’ aċtu uriku, livell għoli ta’ creatine phosphokinase u edima.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabella li ġejja huma mniżżla r-reazzjonijiet avversi u t-testijiet tal-laboratorju osservati minn rapporti magħmula b’mod spontanju u minn studji kliniċi. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa tniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji tniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. It-termini ta' frekwenza elenkati huma mfissra kif ġej: Komuni ħafna (>1/10), komuni (>1/100 sa < 1/10), mhux komuni (>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu stmati mill-informazzjoni li hemm disponibbli).

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

ħafna

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

Eosinofilja

 

Tromboċitopenija1

 

 

Lewkopenija10

 

 

 

Newtropenija10

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva11

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

Żieda fil-

Livelli għolja ta'

Żvilupp jew aggravar

Ipotermija12

 

piż1

kolesterol2,3

tad-dijabete, xi kultant

 

 

 

Livelli għolja ta'

assoċjata ma’

 

 

 

glucose4

ketoaċidożi jew koma

 

 

 

Livelli għolja ta'

inklużi xi każijiet fatali

 

 

 

trigliċeridi2,5

(ara sezzjoni 4.4)11

 

 

 

Glikosurja

 

 

 

 

Żieda fl-aptit

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Mhux magħruf

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

Sonnolenza

Sturdament

Aċċessjonijiet li fil-

Sindromu

 

 

 

 

 

Akatizja6

maġġoranza tagħhom

Newrolettiku

 

 

 

 

 

Parkinsoniżmu6

kien rrappurtat passat

Malinn (ara

 

 

 

 

 

Diskineżja6

mediku ta'

sezzjoni 4.4)12

 

 

 

 

 

 

aċċessjonijiet jew

Sintomi ta'

 

 

 

 

 

 

fatturi tar-riskju għall-

twaqqif tal-kura7,12

 

 

 

 

 

 

aċċessjonijiet11

 

 

 

 

 

 

 

Distonja (tinkludi

 

 

 

 

 

 

 

okuloġirazzjoni)11

 

 

 

 

 

 

 

Diskineżja tardiva11

 

 

 

 

 

 

 

Amnesija9

 

 

 

 

 

 

 

Disartrja

 

 

 

 

 

 

 

Sindromu ta’ saqajn

 

 

 

 

 

 

 

irrikwieti

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Takikardija/

 

 

 

 

 

 

QTc imtawwal (ara

fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

 

mewt għall-għarrieda

 

 

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

 

Pressjoni

 

Tromboemboliżmu

 

 

 

 

 

baxxa

 

(inkluż l-emboliżmu

 

 

 

 

 

mal-

 

pulmonari u t-trombożi

 

 

 

 

 

waqfien10

 

tal-vini fil-fond) (ara

 

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

Epistassi9

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

Effetti antikolinerġiċi

Nefħa fl-addome9

Pankreatite11

 

 

 

 

 

ħfief u li jgħaddu

 

 

 

 

 

 

 

malajr inklużi

 

 

 

 

 

 

 

stitikezza u ħalq xott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

Żieda ta'

 

Epatite (inkluż

 

 

 

 

 

aminotransferases tal-

 

mard tal-fwied tat-

 

 

 

 

 

fwied (ALT, AST) bla

 

tip epatoċellulari,

 

 

 

 

 

sintomi u li tgħaddi

 

kolestatiku jew

 

 

 

 

 

malajr, speċjalmet fil-

 

tat-tnejn

 

 

 

 

 

bidu tal-kura (ara

 

flimkien)11

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

Komuni

 

Mhux komuni

 

Rari

Mhux magħruf

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raxx

 

Reazzjoni ta'

 

 

Reazzjoni għall-

 

 

 

 

 

fotosensittività

 

 

Mediċina

 

 

 

 

 

Alopeċja

 

 

b'Esinofilja u

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomi Sistemiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS)

 

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

 

Artralġja9

 

 

 

Rabdomijoliżi11

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkontinenza urinarja,

 

 

 

 

 

 

 

 

żamma tal-urina

 

 

 

 

 

 

 

 

Eżitazzjoni urinarja11

 

 

 

 

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sindromu ta’ rtirar

 

 

 

 

 

 

 

 

mill-mediċina

 

 

 

 

 

 

 

 

neonatali (ara

 

 

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

sistema riproduttiva u fis

-sider

 

 

 

 

 

 

Disfunzjoni tal-

 

Nuqqas jew twaqqif

 

Prijapiżmu12

 

 

 

 

erezzjoni fl-irġiel

 

mhux normali tal-

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-libido tal-

 

mestrwazzjoni

 

 

 

 

 

 

irġiel u tan-nisa

 

Tkabbir żejjed tas-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

Ħruġ eċċessiv jew

 

 

 

 

 

 

 

 

spontanju tal-ħalib mis-

 

 

 

 

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

 

 

Ginekomastija/tkabbir

 

 

 

 

 

 

 

 

żejjed tas-sider fl-irġiel

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

Astenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Għeja

 

 

 

 

 

 

 

 

Edima

 

 

 

 

 

 

 

 

Deni10

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Livelli

 

Żieda f'alkaline

 

Żieda fil-bilirubin totali

 

 

 

 

elevati ta'

 

phosphatase10

 

 

 

 

 

 

prolactin

 

Creatine

 

 

 

 

 

 

fil-plażma 8

 

phosphokinase għoli11

 

 

 

 

 

 

 

 

Gamma

 

 

 

 

 

 

 

 

Glutamyltransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

għoli10

 

 

 

 

 

 

 

 

Uric Acid għoli10

 

 

 

 

 

1Ġiet osservata żieda fil-piż klinikament sinifikanti fil-kategoriji kollha fil-linja bażi ta’ l-Indiċi tal-Massa tal-Ġisem (BMI). Wara kura għal żmien qasir (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 47 ġurnata), żieda fil-piż ta’ ≥ 7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet komuni ħafna (22 %), ≥ 15% kienet komuni (4.2 %) u ≥ 25 % ma kinitx komuni (0.8 %). Wara espożizzjoni fit-tul (għallinqas 48 ġimgħa). il-pazjenti li żiedu ≥ 7 %, ≥

15% u ≥ 25 % mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem tagħhom kienu komuni ħafna (64.4 %, 31.7 % u 12.3 % rispettivament).

2Iż-żidiet medji fil-livelli tax-xaħmijiet waqt is-sawm (kolesterol totali, LDL kolesterol, u trigliċeridi) kienu ogħla f’pazjent li fil-linja bażi ma wrewx evidenza ta’ problemi fil-kontroll tax-xaħmijiet.

3 Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<5.17 mmol/l) li żdiedu għal għoljin

(≥6.2 mmol/l). Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥5.17 -<6.2 mmol/l) għal għoljin (≥6.2 mmol/l) kienu komuni ħafna.

4Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<5.56 mmol/l) li żdiedu għal għoljin (≥7 mmol/l). Tibdil fil-livelli taz-zokkor waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥5.56-<7 mmol/l) għal għoljin (≥7m mol/l) kienu komuni ħafna.

5Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<1.69 mmol/l) li żdiedu għal għoljin

(≥2.26 mmol/l). Tibdil fit-trigliċeridi waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥1.69 mmol/l-<2.26 mmol/l) għal għoljin (≥2.26 mmol/l) kienu komuni ħafna.

6Fi studji kliniċi, l-inċidenza tal-marda ta' Parkinson u distonja f'pazjenti kkurati b’ olanzapine kienet numerikament ogħla, imma statistikament mhux differenti b’mod sinifikattiv mill-plaċebo. Pazjenti kkurati b’ olanzapine kellhom inċidenza tal-marda ta' Parkinson, ta' l-akatiżja u tad-distonja aktar baxxa ikkumparata ma' dożi titrati ta’ haloperidol. Fl-assenza ta' tagħrif dettaljat dwar passat pri-ezistenti ta' disturbi akuti u movimenti tardivi ekstrapiramidali, fil-preżent ma jistax jiġi konkluż li olanzapine jipproduċi anqas diskineżja tardiva u/jew sindromi ekstrapiramidali tardivi oħra.

7Ġew irrapportati sintomi akuti bħal għaraq, insomnja, rogħda, ansjetà, tqalligħ u rimettar meta olanzapine jitwaqqaf f'daqqa.

8F’studji kliniċi li damu sa 12-il ġimgħa, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prolactin qabżu l-ogħla limitu tal-marġni normali f’madwar 30 % tal-pazjenti kkurati b’olanzapine u li bħala linja bażi kellhom valuri normali ta’ prolactin. Fil-parti l-kbira ta’ dawn il-pazjenti, l-elevazzjonijiet, b’mod ġenerali, ma kinux kbar u baqgħu taħt il-livell ta’ darbtejn l-ogħla limitu tal-marġni normali.

9Avveniment avvers identifikat minn provi kliniċi fid-Database Integrat ta’ Olanzapine.

10Kif evalwat minn valuri meħuda minn provi kliniċi fid-Database Integrat ta’ Olanzapine.

11Avveniment avvers identifikat minn rappurtaġġ spontanju wara li l-prodott tqiegħed fis-suq bil- frekwenza ddeterminata bl-użu tad-Database Integrat ta’ Olanzapine.

12Avveniment avvers identifikat minn rappurtaġġ spontanju wara li l-prodott tqiegħed fis-suq bil- frekwenza stmata fl-ogħla limitu tan-95% intervall ta’ kunfidenza bl-użu tad-Database Integrat ta’ Olanzapine.

Espożizzjoni għal perijodu twil ta’ żmien (għallinqas 48 ġimgħa)

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom tibdil avvers, klinikament sinifikanti fiż-żieda fil-piż, fil-glucose, fil- kolesterol totali/LDL/HDL jew trigliċeridi żdied maż-żmien. F’pazjenti adulti li spiċċaw 9-12-il xahar ta’ terapija, ir-rata taż-żieda fil-medja tal-glucose fid-demm naqset wara kważi 6 xhur.

Tagħrif addizzjonali dwar popolazzjonijiet speċjali

Fi studji kliniċi f’pazjenti anzjani bid-demenzja, trattament b'olanzapine kien assoċjat ma’ inċidenza ogħla ta’ mwiet u reazzjonijiet avversi ċerebro-vaskulari meta mqabbla mal-plaċebo (ara sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet avversi komuni ħafna assoċjati ma’ l-użu ta’olanzapine f’dan il-grupp ta’ pazjenti kienu mixi mhux normali u waqgħat. Il-pulmonite, iż-żieda fit-temperatura tal-ġisem, il-letarġija, l-eritema, l- alluċinazzjonijiet viżivi u l-inkontinenza ta’ l-awrina kienu komunement osservati.

Fi studji kliniċi f’pazjenti b’psikożi dovuta għal mediċina (agonist ta' dopamine) assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, id-deterjorament fis-sintomi tal-marda ta’ Parkinson u fl-alluċinazzjonijiet, kienu rrapportati

b'mod komuni ħafna u aktar ta’ spiss milli bil-plaċebo.

Fi studju kliniku wieħed f'pazjenti b'manija bipolari, terapija b’valproate flimkien ma' olanzapine rriżultat f'inċidenza ta' newtropenja ta' 4.1%; fattur potenzjalment kontributorju jista' jkun livelli għolja ta’ valproate fil-plażma. Olanzapine mogħti ma' lithium jew valproate irriżulta f’żieda fil-livelli (>10%) ta' rogħda, nixfa fil-ħalq, żieda fl-aptit, u żieda fil-piż. Disturb fid-diskors kien ukoll komunement rappurtat. Waqt trattament b’olanzapine flimkien ma’ lithium jew divalproex, żieda ta' ≥7% mil-linja bażi tal-piż tal- ġisem seħħet f' 17.4% tal-pazjenti waqt it-trattament akut (sa 6 ġimgħat). Trattament b’olanzapine għal żmien twil (sa 12-il xahar) bl-għan ta' prevenzjoni ta' episodju ieħor f'pazjenti b'mard bipolari kien assoċjat ma' żieda ta' ≥7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem f' 39.9% tal-pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Olanzapine mhux indikat għall-użu fit-tfal u pazjenti adolexxenti taħt it-18-il sena. Għalkemm ma ġewx imwettqa studji kliniċi magħmulin biex iqabblu l-adolexxenti ma' l-adulti, informazzjoni mill-istudji ta' l- adolexxenti ġiet imqabbla ma' dik ta’ l-istudji ta' l-adulti.

It-tabella li ġejja tiġbor fil-qosor ir-reazzjonijiet avversi rrapportati b'frekwenza akbar f'pazjenti adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena) milli f'pazjenti adulti jew reazzjonijiet avversi li ġew identifikati biss waqt studji kliniċi ta’ terminu qasir f'pazjenti adolexxenti. Żieda fil-piż klinikament sinifikanti (≥7%) tidher li sseħħ aktar frekwentement fil-popolazzjoni ta' l-adolexxenti meta mqabbla ma’ l-adulti li kellhom l-istess ammont ta’ espożizzjoni għall-prodott. L-ammont ta’ żieda fil-piż u l-proporzjon ta’ pazjenti adolexxenti li kellhom żieda fil-piż klinikament sinifikanti kienu akbar b’espożizzjoni għal perijodu twil ta’ żmien (għallinqas 24 ġimgħa) milli b’espożizzjoni għal perijodu qasir ta’żmien..

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa tniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji tniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. It-termini ta' frekwenza elenkati huma mfissra kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa < 1/10).

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna: Żieda fil-piż13, livelli elevati ta' trigliċeridi14, żieda fl-aptit.

Komuni: Livelli għolja ta' kolesterol15

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Sedazzjoni (inklużi: ipersomnja, letarġija, sedazzjoni, sonnolenza).

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Ħalq xott

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna: Żieda ta' aminotransferases tal-fwied (ALT/AST; ara sezzjoni 4.4).

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna: Tnaqqis fil-bilirubin totali, żieda ta' GGT, livelli elevati ta' prolactin fil-plażma16.

13Wara kura għal żmien qasir (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 22 ġurnata), żieda fil-piż ta' > 7% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem (kg) kienet komuni ħafna (40.6 %), ≥ 15% mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet komuni (7.1 %) u ≥ 25 % kienet komuni (2.5 %). B’espożizzjoni fit-tul (għallinqas 24 ġimgħa), 89.4 % żiedu

≥ 7 %, 55.3 % żiedu ≥ 15 % u 29.1 % żiedu ≥ 25 % mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem tagħhom.

14Innotat għal livelli normali waqt is-sawm fil-linja bażi (<1.016 mmol/l) li żdiedu għal għoljin

(≥1.467 mmol/l) u tibdil fit-trigliċeridi waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil-linja bażi (≥1.016 mmol/l-<1.467 mmol/l) għal għoljin (≥1.467 mmol/l).

15 Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm minn normal fil-linja bażi (<4.39 mmol/l) għal għoljin (≥5.17 mmol/l) kienu komuni. Tibdil fil-livelli tal-kolesterol totali waqt is-sawm mil-limitu tan-normal fil- linja bażi (≥4.39-<5.17 mmol/l) għal għoljin (≥5.17 mmol/l) kienu komuni ħafna.

16 F'47.4% tal-pazjenti adolexxenti ġew irrapportati livelli għoljin ta' prolactin fil-plażma.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Sintomi komuni ħafna fil-każ ta' doża eċċessiva (inċidenza ta' iktar minn 10%) jinkludu t-takikardija, aġitazzjoni/agressività, dysarthria, diversi sintomi estrapiramidali, u tnaqqis fil-livell ta' konoxxenza tal-pazjent li tvarja minn sedazzjoni għal koma.

Konsegwenzi oħra medikament sinjifikanti ta' doża eċċessiva jinkludu d-delirju, konvulżjoni, koma, possibbilment sindromu newrolettiku malinn, dipessjoni respiratorja, aspirazzjoni, pressjoni għolja jew baxxa, ritmi irregolari tal-qalb (li jseħħu f'iktar minn 2% tal-każijiet ta' doża eċċessiva) u waqfien tal- funzjoni tal-qalb u tal-pulmun. Ġew rappurtati każijiet fatali b' dożi akuti u eċċessivi baxxi daqs 450 mg iżda kien hemm ukoll każ fejn pazjent baqa ħaj wara doża eċċessiva akuta ta' madwar 2 g ta’ olanzapine meħud b’mod orali.

L-immaniġġar

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għal olanzapine. Mhux rakkomandat li jitqanqal ir-rimettar. Jistgħu jkunu indikati l-proċeduri standard għall-ġestjoni ta’ dożi eċċessivi (jiġifieri ħasil ta' l-istonku, amministrazzjoni ta' faħam attivat). Intwera li l-amministrazzjoni tal-faħam attivat tista' tnaqqas il- bijodisponibilità orali b'bejn 50 u 60%.

Għandu jkun hemm trattament sintomatiku u sorveljanza tal-funzjoni ta' l-organi vitali skond il- preżentazzjoni klinika, inkluż it-trattament tal-pressjoni baxxa u tal-kollass ċirkulatorju u appoġġ tal- funzjoni respiratorja. Tużax adrenalina, dopamina jew sustanzi oħra simpatomimetiċi b'attività betaagonistika bħax l-istimulazzjoni beta tista' tkompli tbaxxi l-pressjoni. Għandu jkun hemm sorveljanza kardjovaskulari biex jintgħarfu r-ritmi abnormali li jista' jkun hemm. Is-sorveljanza u s-superviżjoni medika stretta għandha titkompla sakemm jirkupra l-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikolettiċi, diazepines, oxazepines, thiazepins u oxepines, kodiċi ATC N05A H03.

Effetti farmakodinamiċi

Olanzapine hu sustanza antipsikotika, antimanijaka u li tistabbilizza l-burdata li turi profil farmakoloġiku wiesa' f'diversi sistemi ta' riċetturi.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, olanzapine wera firxa ta’ affinitajiet għar-riċetturi (Ki; <100 nM) għal

riċetturi ta’ serotonin 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamine D1, D2, D3, D4, D5; riċetturi muskariniċi kolinerġiċi M1-M5; -1 adrenerġiċi; riċetturi histamine H1. Studji fuq l-imġiba ta’ l-annimali b’olanzapine

indikaw antagoniżmu għal 5HT, dopamine, u dak kolinerġiku, konsistenti mal-profil ta’ rbit mar-riċettur. Olanzapine wera affinità akbar in vitro għar-riċetturi ta’ serotonin 5-HT2 milli ta’ dopamine D2 u attività

in vivo akbar għal 5-HT2 milli għal D2. Studji elettrofiżjoloġiċi wrew illi olanzapine b’mod selettiv naqqas

l-istumulazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi mesolimbiċi (A10), waqt li kellu ftit effett fuq is-sekwenza tar-reazzjoni strijatali (A9) involuta fil-funzjoni motorjali. Olanzapine naqqas ir-rispons ta’ ħrib kundizzjonat, test indikattiv ta’ l-attività antipsikotika, f’dożi anqas minn dawk li jwasslu għall-katalepsi, konsegwenza indikattiva ta’ effett motorju mhux mixtieq. Kuntrarju għal xi sustanzi antipsikotiċi oħra, olanzapine iżid ir-rispons f'test anksjolitiku.

Fi studju b'doża waħda orali (10 mg) fejn intużat it-Tomografija bl-Emissjoni tal-Pozitroni (PET) f'voluntiera b'saħħithom, olanzapine ipproduċa okkupanza ta' 5HT2A ogħla mir-riċettur ta’ dopamine D2. Ma' dan, studju ta’ immaġni ta’ Tomografija Komputata bl-Emissjoni ta’ Foton Wieħed (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT) f'pazjenti skiżofreniċi wera li l-pazjenti li jirreagixxu għal olanzapine kellhom okkupanza strijatali D2 anqas milli f'pazjenti li rrispondew għal xi antipsikotiċi oħra jew għal risperidone, waqt li kienu komparabbli għall-pazjenti li irrispondew għal clozapine.

Effikaċja klinika

Fi tnejn miż-żewġ studji kontrollati bil-plaċebo u fi tnejn minn tliet studji ta’ tqabbil ikkontrollati bis- sehem ta’ 2,900 pazjent skiżofreniku b'sintomi kemm pożittivi u kemm negattivi, olanzapine kien assoċjat ma' titjib ikbar fis-sintomi negattivi u pożittivi u d-differenza kienet statistikament sinjifikanti.

Fi studju multinazzjonali double-blind komparattiv ta' l-iskiżofrenija, mard skiżoaffettiv u mard ieħor relatat li fih ħadu sehem 1,481 pazjent bi gradi varji ta' sintomi dipressivi assoċjati (medja bażi ta' 16.6 fuq l-iskala tad-dipressjoni Montgomery-Asberg), saret analiżi sekondarja prospettiva tat-tibdil fil-punteġġ tal- burdati mill-bażi sa l-aħħar u din uriet li kien hemm titjib statistikament sinjifikant (p=0.001) favur olanzapine (-6.0) meta mqabbel ma' haloperidol (-3.1).

F’pazjenti b'episodju manijaku jew imħallat ta’ disturb bipolari, olanzapine wera effikaċja superjuri għall- plaċebo u għal valproate semisodium (divalproex) fit-tnaqqis tas-sintomi manijaċi fuq perjodu ta' 3 ġimgħat. Olanzapine wera wkoll riżultati ta' l-effikaċja komparabbli għal haloperidol f'termini tal- proporzjon ta' pazjenti f'remissjoni sintomatika mill-manija għad-dipressjoni wara 6 ġimgħat u 12-il ġimgħa. Fi studju tal-ko-terapija ta' pazjenti ttrattati bil-litju jew b’valproate għal minimu ta' ġimagħtejn, iż-żieda ta' 10 mg ta' olanzapine (ko-terapija bil-litju jew b’valproate) wasslet għal tnaqqis ikbar fis- sintomi tal-manija meta mqabbel mal-litju jew ma’ valproate wara 6 ġimgħat.

Fi studju tal-prevenzjoni tar-rikorrenza li dam 12-il xahar f'pazjenti b'episodji manijaċi li kellhom remissjoni fuq olanzapine u li mbagħad tqassmu b’mod każwali fil-grupp ta' olanzapine u ieħor tal- plaċebo, olanzapine wera superjorità statistikament sinjifikanti fuq il-plaċebo fuq il-punt finali primarju tar-rikorrenza bipolari. Olanzapine wera wkoll vantaġġ statistikament sinjifikanti fuq il-plaċebo f'termini tal-prevenzjoni tar-rikorrenza tal-manija jew tar-rikorrenza tad-dipressjoni.

Fit-tieni studju tal-prevenzjoni tar-rikorrenza, li dam 12-il xahar, f'pazjenti b'episodji manijaċi li kienu għaddew minn remissjoni b'kombinazzjoni ta' olanzapine u litju u mbagħad tqassmu b’mod każwali fil- grupp ta' olanzapine jew f'dak tal-litju waħdu, olanzapine kien statistikament mhux inferjuri għal-litju fuq il-punt finali primarju tar-rikorrenza bipolari (olanzapine 30.0%, litju 38.3%; p=0.055).

Fi studju ta' 18-il xahar tal-koterapija f'pazjenti b'episodji manijaċi jew imħallta stabilizzati b'olanzapine flimkien ma' stabilizzatur tal-burdata (litju jew valproate), il-ko-terapija fit-tul ta' olanzapine mal-litju jew valproate ma kinitx superjuri b'mod statistikament sinjifikanti għal-litju jew għal valproate fit-tbegħid tar- rikorrenzabipolari, definita skond il-kriterji (dijanjostiċi) tas-sindromu.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena), dejta kkontrollata ta’ effikaċja hija limitata għal studji ta’ tul qasir ta’ żmien fl-iskiżofrenja (6 ġimgħat) u manija assoċjata ma' mard bipolari tat-tip I (3 ġimgħat) u li involvew anqas minn 200 adolexxent. Id-doża ta’ Olanzapine ma kienitx fissa u bdiet b'2.5 u telgħat sa 20

mg/ġurnata. Waqt il-kura b'olanzapine, l-adolexxenti żiedu aktar fil-piż b'mod sinifikanti meta mqabbel ma' l-adulti. Il-grad ta' tibdil fil-kolesterol totali waqt is-sawm, kolesterol tat-tip LDL, trigliċeridi, u prolactin (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8) kien akbar fl-adolexxenti milli fl-adulti. M'hemmx dejta kkontrollata dwar il-manteniment tal-effett jew dwar is-sigurtà fit-tul (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). L-informazzjoni dwar is-sigurtà fit-tul hija primarjament limitata għal dejta open-label li mhijiex ikkontrollata.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-pillola li tinħall fil-ħalq ta’ olanzapine hija bijoekwivalenti għal pilloli olanzapine, b’rata u estensjoni simili tal-assorbiment simili. Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq ta’ olanzapine jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal pilloli olanzapine.

Assorbiment

Olanzapine jiġi assorbit tajjeb wara li jingħata oralment, u jilħaq konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma wara bejn 5 u 8 sigħat. L-assorbiment ma jiġix affettwat mill-ikel. Il-bijodisponibilità orali assoluta mqabbla ma' l-għoti fil-vina ma ġietx determinata.

Distribuzzjoni

L-irbit ta’ proteini fil-plażma ma’ olanzapine kien madwar 93% fuq il-firxa ta’ konċentrazzjonijiet ta’ madwar 7 sa madwar 1000 ng/ml. Olanzapine jintrabat prinċipalment mal-albumina u 1-acid- glycoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Olanzapine jiġi metabolizzat fil-fwied permezz ta' sekwenzi ta' reazzjonijiet konjugattivi u ossidattivi. Il- metabolit ewlieni fiċ-ċirkulazzjoni hu l-1 0-N-glucuronide, li ma jgħaddix mill-blood brain barrier. Is- ċitokromi P450-CYP 1A2 u P450-CYP2D6 jikkontribwixxu għall-formazzjoni tal-metaboliti N-desmethyl and 2-hydroxymethyl, u t-tnejn li huma wrew attività farmakoloġika in vivo sinifikattivament inqas minn olanzapine fl-istudji fl-annimali. L-attività farmakoloġika predominanti hi mill-olanzapine oriġinali.

Eliminazzjoni

Wara li jingħata oralment, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja ta' olanzapine f'persuni b'saħħithom varjat skond l-età u s-sess.

Meta tqabblu anzjani (ta' 65 sena jew iktar) f'saħħithom ma' persuni mhux anzjani, il-half-life ta' l- eliminazzjoni terminali medja ttawlet (51.8 u 33.8 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (17.5 u 18.2 litru fis-siegħa rispettivament). Il-varjabilità farmakokinetika osservata ma kinitx tvarja iktar minn dik tal-persuni mhux anzjani. F'44 pazjent bl-iskiżofrenija ta' iktar minn 65 sena, dożi ta' bejn 5 u

20 mg kuljum ma kinux assoċjati ma’ xi profil partikolari ta' avvenimenti sekondarji ħżiena.

Meta tqabblu n-nisa ma' l-irġiel, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja kienet ftit jew wisq itwal fin-nisa (36.7 siegħa u 32.3 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (18.9 u 27.3 litru fis-siegħa rispettivament). Madankollu, olanzapine (5-20 mg) wera profil ta' sigurtà komparabbli fil- pazjenti nisa (n=467) u fil-pazjenti rġiel (n=869).

Indeboliment renali

Meta tqabblu pazjenti bi problemi fil-kliewi (b'rata ta' tneħħija tal-kreatinina ta’ inqas minn 10 ml/min) ma’ persuni f'saħħithom, ma kienx hemm differenza sinjifikanti fil-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja (37.7 siegħa u 32.4 siegħa rispettivament) jew fir-rata ta' tneħħija (21.2 u 25.0 litru fis- siegħa rispettivament). Sar studju tal-bilanċ tal-massa li wera li madwar 57% ta' olanzapine radjutikkettat deher fl-awrina, prinċipalment bħala metaboliti.

Min ipejjep

F'persuni jpejpu bi problemi ħfief tal-fwied, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja (39.3 siegħa) kienet itwal u r-rata ta' tneħħija (18.0-il litru fis-siegħa) tnaqqset meta mqabbla ma' persuni f'saħħithom li ma jpejpux (48.8 siegħa u 14.1-il litru fis-siegħa, rispettivament).

Meta tqabblu rġiel u nisa jpejpu ma' dawk li ma jpejpux, il-half-life ta' l-eliminazzjoni terminali medja kienet itwal (38.6 siegħa u 30.4 siegħa rispettivament) u r-rata ta' tneħħija tnaqqset (18.6 u 27.7 litru fis-siegħa rispettivament).

Ir-rata ta' tneħħija ta' olanzapine mill-plażma hi iktar baxxa fl-anzjani meta mqabbla ma' persuni iżgħar, fin-nisa meta mqabbla ma' l-irġiel, u fil-persuni li ma jpejpux meta mqabbla ma' dawk li jpejpu. Madankollu, l-impatt ta' l-età, tas-sess, u tat-tipjip fuq ir-rata ta' tneħħija ta' olanzapine u fuq il-half-life hu żgħir meta mqabbel mal-varjabilità globali bejn l-individwi.

Fi studju ta' persuni ta' razza Kawkasa, Ġappuniżi u Ċiniżi, ma kienx hemm differenzi fil-parametri farmakokinetiċi bejn it-tliet popolazzjonijiet.

Popolazzjoni pedjatrika

Adolexxenti (minn 13 sa 17-il sena): Il-farmakokinetika ta' olanzapine fl-adolexxenti u fl-adulti hija simili. Fi studji kliniċi, il-medja ta' espożizzjoni għal olanzapine kienet bejn wieħed u ieħor ta' 27% ogħla fl-adolexxenti. Id-differenzi demografiċi bejn l-adolexxenti u l-adulti jinkludu medja anqas ta' piż tal- ġisem u anqas adolexxenti kienu jpejpu. Fatturi bħal dawn x'aktarx li jikkontribwixxu għall-medja ta' espożizzjoni ogħla osservata fl-adolexxenti.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Effett tossiku akut (minn doża waħda)

Fl-annimali gerriema, is-sinjali ta’ tossiċità orali kienu karatteristiċi ta' komposti newrolettiċi potenti: attività baxxa, koma, rogħda, konvulżjonijiet kloniċi, ħruġ ta' ħafna bżieq, u nuqqas ta' żieda fil-piż. Id- dożi letali medjani kienu bejn wieħed u ieħor 210 mg/kg (fil-ġrieden) u 175 mg/kg (fil-firien). Il-klieb ittolleraw dożi orali waħdanin anke sa 100 mg/kg mingħajr ma mietu. Is-sinjali kliniċi kienu jinkludu sedazzjoni, atassja, rogħda, żieda fir-rata ta' taħbit tal-qalb, tbatija fit-teħid tan-nifs, mijożi, u anoressija. Fix-xadini, dożi waħdanin sa 100 g/kg wasslu għal prostrazzjoni u, f'dożi ikbar, għas-semi-konoxxenza.

Effett tossiku minn dożi ripetuti

Fi studji li damu sa tliet xhur fil-ġrieden u sa sena fil-firien u l-klieb, l-effetti predominanti kienu d- dipressoni tas-sistema nervuża ċentrali, l-effetti antikolinerġiċi u, disturbi ematoloġiċi periferali. Ġiet żviluppata tolleranza għad-dipressjoni tas-sistema nervuża ċentrali. Il-parametri tat-tkabbir tnaqqsu f'dożi għolja. L-effetti riversibbli konsistenti ma' livell elevat ta' prolactin fil-firien kienu jinkludu tnaqqis fit-toqol ta' l-ovarji u ta' l-utru u tibdiliet morfoloġiċi fl-epitilju vaġinali u fil-glandoli tas-sider.

Effett tossiku fuq is-sistema ematoloġika

Instabu effetti fuq il-parametri ematoloġiċi f'kull speċi, inkluż tnaqqis fil-lewkoċiti fiċ-ċirkulazzjoni fil- ġrieden u tnaqqis mhux speċifiku fil-lewkoċiti fil-firien; madankollu ma nstabet ebda evidenza ta' effett tossiku fuq iċ-ċelloli tal-mudullun tal-għadam. Kien hemm anemija, tromboċitopenija jew newtropenja riversibbli f'xi klieb ittrattati b' 8 jew 10 g/kg kuljum (esponiment totali għal olanzapine [AUC] ta' bejn 12- u 15-il darba ikbar minn dik ta' raġel li ngħata doża ta' 12-il mg. Fi klieb ċitopeniċi, ma kienx hemm effetti ħżiena fuq iċ-ċelloli proliferanti u progenitor fil-mudullun.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva

Olanzapine ma kellux effetti teratoġeniċi. Is-sedazzjoni affettwat il-prestazzjoni tat-tgħammir ta' firien irġiel. L-estrous cycles kienu affettwati f'dożi ta' 1.1 g/kg (3 darbiet ikbar mid-doża massima umana) u l-parametri riproduttivi kienu influwenzati fil-firien li ngħataw 3 g/kg (9 darbiet id-doża massima umana). Fil-frieħ tal-firien li ngħataw olanzapine kien hemm ittardjar fl-iżvilupp fetali u deher tnaqqis

temporanju fl-iżvilupp fetali u tnaqqis temporanju fil-livelli ta' l-attività tal-frieħ.

Effett tossiku fuq il-ġeni

Olanzapine ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni f'varjetà sħiħa ta' testijiet, li kienu jinkludu testijiet ta' mutazzjonijiet batteriċi u testijiet tal-mammiferi in vitro u in vivo.

Riskju ta’ kanċer

Skond ir-riżultati ta' l-istudji fil-ġrieden u fil-firien, ġie konkluż li olanzapine ma jżidx ir-riskju ta’ kanċer.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Crospovidone

Low-substituted hydroxypropylcellulose

Aspartame

Calcium silicate

Magnesium stearate

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdita’. Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Zalasta pilloli li jinħallu fil-ħalq huma disponibbli f’kaxxi ta’ 14, 28, 35, 56 jew 70 pillola f’pakketti ta’ folji (Alu/OPA/Alu/PVC).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Zalasta 5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7.5 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/07/415/052-056

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Settembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Lulju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.emea.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati