Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZaltrap
Kodiċi ATCL01XX44
Sustanzaaflibercept
ManifatturSanofi-Aventis Groupe

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ZALTRAP 25 mg/ml prodott ikkonċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed tal-prodott ikkonċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni fih 25 mg aflibercept*.

Kunjett wieħed ta’ 4 ml ta’ konċentrat fih 100 mg ta’ aflibercept.

Kunjett wieħed ta’ 8 ml ta’ konċentrat fih 200 mg ta’ aflibercept.

* Aflibercept huwa magħmul fl-ovarju tal-ħamster Ċiniż fis-sistema mammifera ta’ espressjoni (CHO) K-1 b’eknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Prodott ikkonċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

Il-prodott ikkonċentrat huwa ċar u bla kulur sa isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

ZALTRAP flimkien ma’ kimoterapija b’irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid (FOLFIRI) huwa indikat fl-adulti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum (MCRC) li hu reżistenti għal jew kompla żviluppa wara kura li fiha oxaliplatin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

ZALTRAP għandu jingħata taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali antineoplastiċi.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ ZALTRAP, mogħtija bħala infużjoni fil-vina fuq perijodu ta’ siegħa, hija ta’ 4 mg/kg tal- piż tal-ġisem, segwit mill-kors FOLFIRI. Dan huwa kkunsidrat bħala ċiklu wieħed ta’ kura.

Il-kors FOLFIRI li għandu jintuża huwa irinotecan 180 mg/m2 infużjoni ġol-vina fuq perijodu ta’ 90 minuta u folinic acid (dl racemic) 400 mg/m² infużjoni ġol-vina fuq perijodu ta’ sagħtejn fl-istess ħin fl-ewwel jum billi tintuża linja Y, segwit minn 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² bolus ġol-vina, segwit minn 5-FU 2400 mg/m² infużjoni kontinwa intravenali fuq perijodu ta’ 46 siegħa.

Iċ-ċiklu ta’ kura jiġi ripetut kull ġimagħtejn.

Il-kura b’ZALTRAP għandha titkompla sakemm il-marda tiżviluppa aktar jew ikun hemm tossiċità inaċċettabbli.

Aġġustament fid-doża

ZALTRAP għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm (ara sezzjoni 4.4):

Emorraġija severa

Perforazzjoni gastrointestinali (GI)

Formazzjoni ta’ fistula

Pressjoni għolja li mhix ikkontrollata tajjeb b’terapija kontra l-pressjoni għolja jew stat ta’ kriżi ta’ pressjoni għolja jew enċefalopatija minħabba pressjoni għolja

Insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fil-frazzjoni tad-demm li tiġi mitfugħa

Avvenimenti tromboemboliċi fl-arterji (ATE)

Episodji tromboembolitiċi fil-vini tal-grad 4 (inkluż emboliżmu pulmonari)

Sindromu nefrotiku jew mikroanġjopatija trombotika (TMA)

Reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva (li jinkludu bronkospażmu, qtugħ ta' nifs, anġjoedema, u anafilassi) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

Fejqan kompromess tal-feriti li jeħtieġ intervent mediku

Sindromu ta’ enċefalopatija posterjuri u riversibbli (PRES) (magħruf ukoll bħala sindromu ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS))

ZALTRAP għandu jiġi mwaqqaf temporanjament għal mill-inqas 4 ġimgħat qabel il-kirurġija elettiva

(ara sezzjoni 4.4).

Dewmien fil-Kura jew modifika fid-doża ta’ ZALTRAP/FOLFIRI

Newtropenja jew tromboċitopenja L-amministrazzjoni ta’ ZALTRAP/FOLFIRI għandha tiġi

(Ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)ttardjata sakemm l-għadd ta’ newtrofili jkun ≥ 1.5 x 109/L jew l-għadd ta’ plejtlits ikun ≥ 75 x 109/L.

Newtropenja bid-deni jew sepsis

Id-doża ta’ irinotecan għandha tkun imnaqqsa b’15-20% fiċ-

newtropenika

ċikli sussegwenti.

 

Jekk ikun hemm rikorrenza, id-dożi ta’ 5-FU mogħtija bħala

 

bolus u bħala infużjoni għandhom ukoll jiġu mnaqqsa b’20%

 

fiċ-ċikli sussegwenti.

 

Jekk ikun hemm rikorrenza wara li d-dożi ta’ irinotecan u 5-

 

FU jkunu mnaqqsa, wieħed jista’jikkunsidra t-tnaqqis tad-

 

doża ta’ ZALTRAP sa 2 mg/kg.

 

L-użu ta’ granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)

 

jista’ jiġi kkunsidrat.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

L-infużjoni għandha tkun temporanjament imwaqqfa

għal ZALTRAP li jvarjaw minn ħfief

sakemm ir-reazzjoni tispiċċa. Kura bil-kortikosterojdi u/jew

għal moderati (inkluż fwawar, raxx,

anti-istaminiċi tista’ tintuża kif huwa indikat klinikament.

urtikarja, u ħakk) (Ara sezzjoni 4.4)

Kura minn qabel bil-kortikosterojdi u/jew anti-istaminiċi

 

 

tista’ tiġi kkunsidrata fiċ-ċikli sussegwenti.

Reazzjonijiet severi ta’ sensittività

ZALTRAP/FOLFIRI għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda

eċċessiva (li jinkludu bronkospażmu,

terapija medika xierqa.

qtugħ ta' nifs, anġjoedema, u

 

anafilassi) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

 

Dewmien fil-Kura u modifika fid-doża ta’ ZALTRAP

Pressjoni għolja

ZALTRAP għandu jitwaqqaf temporanjament sakemm il-

(ara sezzjoni 4.4)

pressjoni għolja tiġi kkontrollata.

 

F’każ ta’ ipertensjoni li mil-lat mediku tkun sinifikanti jew

 

severa u li sseħħ b’mod ripetut minkejja l-aħjar kura

 

 

possibbli, Zaltrap għandu jiġi mwaqqaf sakemm l-

 

ipertensjoni tkun ikkontrollata u d-doża tiġi mnaqqsa għal 2

 

mg/kg fiċ-ċikli sussegwenti.

 

 

Protejnurja (ara sezzjoni 4.4)

ZALTRAP għandu jkun imwaqqaf meta jkun hemm

 

protejnurja ≥ 2 grammi għal kull 24 siegħa u jerġa’ jingħata

 

meta proteinurja <2 grammi kull 24 siegħa.

Jekk ikun hemm rikorrenza, il-kura għandha tiġi mwaqqfa sakemm <2 grammi kull 24 siegħa u mbagħad id-doża titnaqqas sa 2 mg/kg.

Doża ta’ FOLFIRI modifikata meta jintuża flimkien ma’ ZALTRAP

Stomatite severa u s-sindromu Palmar-

Il-bolus ta’ 5-FU għandu jiġi mnaqqas u d-doża tal-infużjoni

Plantar erythrodysaesthesia

mnaqqsa b’20%.

Dijarea severa

Id-doża ta’ irinotecan għandha tkun imnaqqsa b’15-20%.

 

Jekk jerġa’ jkun hemm dijarea severa wara ċiklu

 

sussegwenti, id-doża bolus u l-infużjoni ta’ 5-FU għandhom

 

wkoll jitnaqqsu b’20%.

 

Jekk dijarea severa tippersisti anke wara t-tnaqqis taż-żewġ

 

dożi, FOLFIRI għandu jitwaqqaf u ma jibqax jintuża aktar.

 

Kura bi prodotti mediċinali kontra d-dijarea u rijidrattazzjoni

 

jistgħu jintużaw kif meħtieġ.

Għal tossiċitajiet addizzjonali relatati ma’ irinotecan, 5-FU, jew folinic acid, irreferi għas-sommarju kurrenti tal-karatteristiċi tal-prodott rispettiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Nies akbar fl-età

Fl-istudju prinċipali MCRC, 28.2% tal-pazjenti kellhom bejn ≥ 65 u <75 sena u 5.4% tal-pazjenti kellhom ≥ 75 sena. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ ZALTRAP mhi meħtieġa f’nies akbar fl-età.

Indeboliment tal-fwied

Ma saru l-ebda studji formali ta’ ZALTRAP f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2). Dejta klinika tissuġġerixxi li l-ebda bidla fid-doża ta’ aflibercept mhi meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment ħafif għal moderat tal-fwied. M’hemmx tagħrif dwar l-għoti ta’ aflibercept lill-pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

Indeboliment renali

Ma saru l-ebda studji formali ta’ ZALTRAP f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 5.2). Dejta klinika tissuġġerixxi li l-ebda bidla fid-doża inizjali mhi meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment ħafif għal moderat tal-kliewi. Hemm tagħrif limitat ħafna dwar pazjenti b’indeboliment renali sever, għalhekk, dawn il-pazjenti għandhom jiġu kkurati bl-attenzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx użu rilevanti ta’ ZALTRAP fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ZALTRAP għandu jingħata biss bħala infużjoni fil-vina fuq siegħa. Minħabba l-iperosmolalità (1000 mOsmol/kg) tal-konċentrat ZALTRAP, il-konċentrat ZALTRAP mhux dilwit m’għandux jingħata bħala bolus ġol-vina. ZALTRAP m’għandux jingħata bħala injezzjoni intravitreali (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Kull kunjett ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu jintuża darba (doża waħda) biss.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Għall-istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-għoti u dwar is-settijiet tal- infużjoni għall-għoti, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal aflibercept jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Użu fl-għajnejn jew intravitreali minħabba n-natura iperosmolari ta’ ZALTRAP (ara sezzjoni 4.4).

Għal kontraindikazzjonijiet relatati mal-komponenti ta’ FOLFIRI (irinotecan, 5-FU, u folinic acid), irreferi għas-sommarju kurrenti tal-karatteristiċi tal-prodott rispettiv.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Emorraġija

Ġiet irrapportata żieda fir-riskju ta’ emorraġija, inklużi avvenimenti emorraġiċi serji u xi kultant fatali f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ fsada gastrointestinali u fsada severa oħra. Aflibercept m’għandux jingħata lil pazjenti b’emorraġija severa (ara sezzjoni 4.2).

It-tromboċitopenja ġiet irrapportata f’pazjenti ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI. Huwa rakkomandat li jkun hemm monitoraġġ tal-għadd komplet tad-demm (CBC) mal-plejtlits fil-linja bażi, qabel il-bidu ta’ kull ċiklu ta’ aflibercept, u kif klinikament ikun meħtieġ. L-amministrazzjoni ta’

ZALTRAP/FOLFIRI għandha tiġi ttardjata sakemm l-għadd ta’ plejtlits ikun ≥75 x 109/L (ara sezzjoni 4.2).

Perforazzjoni gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali inkluż perforazzjoni gastro-intestinali fatali kienet rrapportata f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ perforazzjoni gastro-intestinali. It- trattament b’aflibercept għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jkollhom perforazzjoni gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.2).

Formazzjoni ta’ fistula

Kien hemm formazzjoni ta’ fistula f’siti gastrointestinali u f’siti mhux gastrointestinali f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

It-trattament b’aflibercept għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw fistula (ara sezzjoni 4.2).

Pressjoni għolja

Ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ pressjoni għolja tal-gradi 3-4 (inklużi pressjoni għolja u każ wieħed ta’ pressjoni għolja essenzjali) f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.8).

Pressjoni għolja li tkun preżenti minn qabel għandha tkun ikkontrollata tajjeb qabel ma tinbeda l-kura b’aflibercept. Jekk il-pressjoni għolja ma tkunx tista’ tiġi kkontrollata b'mod xieraq, il-kura b’aflibercept m’għandhiex tinbeda. Huwa rakkomandat li l-pressjoni tad-demm tkun immonitorjata kull ġimagħtejn, inkluż qabel kull amministrazzjoni jew kif ikun indikat klinikament waqt il-kura b’aflibercept. Fil-każ ta’ pressjoni għolja waqt il-kura b’aflibercept, il-pressjoni tad-demm għandha tiġi kkontrollata b’terapija xierqa kontra l-pressjoni għolja u l-pressjoni tad-demm għandha tiġi mmonitorjata regolarment. F’każ ta’ ipertensjoni li mil-lat mediku tkun sinifikanti jew severa u li

sseħħ b’mod ripetut minkejja l-aħjar kura possibbli, aflibercept għandu jiġi mwaqqaf sakemm l- ipertensjoni tkun ikkontrollata u d-doża ta’ aflibercept għandha titnaqqas għal 2 mg/kg fiċ-ċikli sussegwenti.. Aflibercept għandu jitwaqqaf għal kollox jekk il-pressjoni għolja ma tkunx tista’ tiġi kkontrollata tajjeb b’kura xierqa kontra l-pressjoni għolja jew b’tnaqqis fid-doża ta’ aflibercept jew jekk ikun hemm kriżi ipertensiva jew enċefalopatija ipertensiva (ara sezzjoni 4.2).

Pressjoni għolja tista’ taggrava mard kardjovaskulari li jista’ jkun preżenti. Wieħed għandu joqgħdod attent meta jiġu kkurati pazjenti b’ZALTRAP u dawn ikollhom storja ta’ mard kardjovaskulari klinikament sinifikanti bħal mard tal-arterji koronali, jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb konġestiva NYHA klassi III jew IV m’għandhomx jiġu kkurati b’ZALTRAP.

Insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fil-frazzjoni tad-demm li tiġi mitfugħa

Insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fil-frazzjoni tad-demm li tiġi mitfugħa ġew irrapportati f’pazjenti ttrattati b’ZALTRAP. Wieħed irid jikkunsidra li b’mod perijodiku għandha ssir evalwazzjoni fil-linja bażi tal-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug. Il-pazjenti għandhom ikunu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fil-frazzjoni tad-demm li tiġi mitfugħa. ZALTRAP għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jkollhom insuffiċjenza kardijaka u tnaqqis fil-frazzjoni tad-demm li tiġi mitfugħa

Avvenimenti trombotiċi u embolitiċi

Avvenimenti tromboembolitiċi arterjali (ATE)

ATE (inkluż attakk temporanju ta’ iskemija, inċident ċerebrovaskulari, anġina pectoris, trombus intrakardijaku, infart mijokardijaku, emboliżmu arterjali, u kolite iskemika) ġew osservati f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

Il-kura b’aflibercept għandha titwaqqaf f’pazjenti li jkollhom ATE (ara sezzjoni 4.2).

Avvenimenti venużi avvenimenti tromboemboliċi (VTE)

VTE inkluż trombożi tal-vini (DVT) u emboliżmu pulmonari (kultant fatali) kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

ZALTRAP għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jkollhom avvenimenti tromboemboliċi (inkluż emboliżmu pulmonari) li huma ta’ riskju għall-ħajja (Grad 4) (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti bi Grad 3 DVT għandhom jiġu ttrattati b’terapija kontra l-koagulazzjoni kif indikat klinikament, u l-kura b’aflibercept għandha titkompla. Fil-każ ta’ rikorrenza, minkejja terapija xierqa kontra l-koagulazzjoni, il-kura b’aflibercept għandha titwaqqaf. Pazjenti b’avvenimenti tromboemboliċi ta’ Grad 3 jew inqas jeħtieġu li jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Protejnurja

Protejnurja severa, sindromu nefrotiku, u mikroanġjopatija trombotika (TMA) ġew osservati f’pazjenti kkurati b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

Il-protejnurja għandha tiġi mmonitorjata permezz ta’ test b’dipstick fl-awrina u/jew analiżi tal- proporzjon tal-proteini u l-kreatinina fl-awrina (UPCR) għall-bidu jew l-aggravar tal-protejnurja qabel kull amministrazzjoni ta’ aflibercept. Pazjenti b’ dipstick ta’ ≥2+ għall-proteini jew UPCR> 1 jew proporzjon ta’ proteina/kreatinina (PCR) >100 mg/mmol għandhom jiġbru l-urina matul 24 siegħa.

L-amministrazzjoni ta’ aflibercept għandha tkun imwaqqfa meta jkun hemm ≥ 2 grammi ta’ protejnurja/24 siegħa u terġa’ tinbeda meta l-protejnurja tkun <2 grams/24 siegħa. Jekk ikun hemm rikorrenza, l-amministrazzjoni għandha tkun sospiża sakemm ikun hemm <2 grams/24 siegħa u mbagħad id-doża titnaqqas għal 2 mg/kg. Il-kura b’aflibercept għandha titwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw sindromu nefrotiku jew TMA (ara sezzjoni 4.2).

Newtropenja u kumplikazzjonijiet newtropeniċi

Kien hemm inċidenza ogħla ta’ kumplikazzjonijiet newtropeniċi (newtropenija bid-deni u infezzjoni newtropenika) f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.8).

Il-monitoraġġ tal-għadd komplet tad-demm (CBC) flimkien mal-għadd differenzjali huwa rakkomandat fil-linja bażi u qabel il-bidu ta’ kull ċiklu ta’ aflibercept. L-amministrazzjoni ta’ ZALTRAP/FOLFIRI għandha tiġi ttardjata sakemm l-għadd ta’ newtrofili jkun ≥1.5 x 109/L (ara sezzjoni 4.2). L-użu terapewtiku ta’ G-CSF fl-ewwel darba li jkun hemm newtropenja ta’ grad ≥3 u profilassi sekondarja jista’ jiġi kkunsidrat f’pazjenti li jistgħu jkollhom riskju akbar għal kumplikazzjonijiet tan-newtropenija.

Dijarea u desidratazzjoni

Giet osservata inċidenza ogħla ta’ dijarea severa f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.8).

Għandu jsir aġġustament fid-doża ta’ FOLFIRI (ara sezzjoni 4.2), jingħataw prodotti mediċinali kontra d-dijarea, u reidratazzjoni tinbeda kif meħtieġ.

Sensittività eċċessiva

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.8).

Fil-każ ta’ reazzjoni severa ta’ sensittività eċċessiva (inkluż bronkospażmu, qtugħ ta’ nifs, anġjoedema, u anafilassi), aflibercept għandu jitwaqqaf u jinbdew miżuri mediċi xierqa (ara sezzjoni 4.2).

Fil-każ ta’ reazzjoni ħafifa għal moderata ta’ sensittività eċċessiva għal ZALTRAP (inkluż fwawar, raxx, urtikarja, u ħakk), aflibercept għandu jkun temporanjament imwaqqaf sakemm ir-reazzjoni tkun solvuta. Kura bil-kortikosterojdi u/jew anti-istaminiċi tista’ tinbeda kif indikat klinikament. Kura minn qabel bil-kortikosterojdi u/jew anti-istaminiċi tista’ tiġi kkunsidrata fiċ-ċikli sussegwenti (ara sezzjoni 4.2). Għandha tintuża l-kawtela meta pazjenti li qabel kellhom reazzjonijiet ta’ sensittività ma jitħallewx fuq u jitneħħew mill-kura għax reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva rikorrenti kienu osservati f’xi pazjenti minkejja l-profilassi, inkluż kortikosterojdi.

Fejqan kompromess tal-feriti

Aflibercept tellef il-fejqan tal-feriti fil-mudelli ta’ annimali (ara sezzjoni 5.3).

Il-potenzjal għal fejqan kompromess tal-feriti (qsim fil-ferita, tnixxija anastomotika) kienet irrappurtata b’aflibercept (ara sezzjoni 4.8).

Aflibercept għandu jiġi sospiż għal mill-inqas 4 ġimgħat qabel il-kirurġija elettiva.

Huwa rakkomandat li aflibercept ma jinbediex għal mill-inqas 4 ġimgħat wara kirurġija maġġuri u mhux qabel mal-feriti kirurġiċi jkunu kompletament imfejqa. Fil-każ ta’ kirurġija minuri bħal tqegħid tal-punt ċentrali ta’ aċċess għal vina, bijopsija, u l-qligħ tas-snien, aflibercept jista jinbeda/jerġa’ jinbeda ladarba l-feriti kirurġiċi jkunu kompletament imfejqa. Aflibercept għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’fejqan kompromess tal-feriti u li jkollhom bżonn intervent mediku (ara sezzjoni 4.2).

Osteonekrożi tax-xedaq (ONX)

Ġew irrapportati każijiet ta’ ONX f’pazjenti bil-kanċer ittrattati b’Zaltrap, fejn ħafna minnhom kienu diġà rċevew jew kienu qed jirċievu fl-istess ħin trattament bil-bisphosphonates mogħtija minn ġol-vini, li għal dawn l-ONX huwa riskju identifikat. Wieħed għandu juża l-kawtela meta Zaltrap u l- bisphosphonates mogħtija minn ġol-vini jingħataw fl-istess ħin jew wara xulxin.

Proċeduri invasivi dentali huma wkoll fatturi ta’ riskju identifikati. Wieħed għandu jaħseb għal eżaminazzjoni dentali u miżuri xierqa ta’dentistrija ta’ prevenzjoni qabel ma jibda t-trattament b’Zaltrap. Jekk ikun possibbli, proċeduri invasivi dentali għandhom jiġu evitati f’pazjenti li rċevew qabel jew li qed jirċievu bisphosphonates mogħtija minn ġol-vini (ara sezzjoni 4.8).

Sindromu ta’ enċefalopatija posterjuri u riversibbli (PRES)

PRES ma kienx irrappurtat fl-istudju prinċipali ta’ fażi III tal-pazjenti b’MCRC. Fi studji oħrajn, PRES kien irrappurtat f’pazjenti kkurati b’aflibercept bħala monoterapija u flimkien ma’ kimoterapiji oħra (ara sezzjoni 4.8).

PRES jista’ jippreżenta bi stat mentali mibdul, aċċessjoni, dardir, rimettar, uġigħ ta’ ras, jew disturbi fil-vista. Id-dijanjosi ta’ PRES hija kkonfermata mill-Magnetic Resonance Imaging tal-moħħ (MRI).

Aflibercept għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw PRES (ara sezzjoni 4.2).

Nies akbar fl-età

Nies akbar fl-età ≥65 sena kellhom riskju ogħla ta’ dijarea, sturdament, astenja, telf ta’ piż u desidratazzjoni. Il-monitoraġġ bir-reqqa huwa rakkomandat biex wieħed jinduna malajr u jittratta s- sinjali u s-sintomi ta’ dijarea u desidratazzjoni u jiġi mċekken ir-riskju potenzjali (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment renali

Hemm dejta limitata disponibbli għall-pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi u li ġew kkurati b’aflibercept. L-ebda aġġustament tad-doża mhi meħtieġa għal aflibercept (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u

5.2).

L-istatus tal-prestazzjoni u morbiditajiet

Pazjenti bi status ta’ prestazzjoni ECOG ≥2 jew li għandhom morbiditajiet sinifikanti jistgħu jkollhom riskju akbar għal riżultat kliniku fqir u għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għal deterjorament kliniku kmieni.

L-użu intravitreali bla riċetta tat-tabib

ZALTRAP huwa soluzzjoni iperosmolali, li mhix kompatibbli mal-ambjent ġewwa l-għajn. ZALTRAP m’għandux jingħata bħala injezzjoni intravitreali (ara sezzjoni 4.3).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni u paraguni bejn studji ma żvelawx xi interazzjoni farmakokinetika bejn aflibercept u r-reġim FOLFIRI.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li jkunu qed jieħdu ZALTRAP, u għandhom jkunu infurmati dwar il-periklu potenzjali għall-fetu. Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel fertili għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa minimu ta’ 6 xhur wara l- aħħar doża tat-trattament.

Tqala

M’hemm l-ebda dejta mill-użu ta’ aflibercept f’nisa tqal. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Peress li anġjoġenesi hija importanti għall-iżvilupp tal-fetu, l-inibizzjoni ta’ anġjoġenesi wara li jingħata ZALTRAP tista’ twassal għal effetti ħżiena fuq it-tqala. ZALTRAP għandu jintuża biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali waqt it-tqala. Jekk il- pazjenta tinqabad tqila waqt li qed tieħu ZALTRAP, il-pazjenta għandha tiġi infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Ma sarux studji biex jiġi evalwat l-effett ta’ ZALTRAP fuq il-produzzjoni tal-ħalib, il-preżenza tiegħu fil-ħalib tal-omm jew l-effetti tiegħu fuq it-tarbija li tkun qed terda’.

Mhux magħruf jekk aflibercept joħroġx fil-ħalib tal-omm. Ir-riskju għal trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Trid tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx/ma titteħidtx it- terapija ZALTRAP filwaqt li jiġi kkunsidrat l-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat- terapija għall-mara.

Fertilità

Il-fertilità maskili u femminili x’aktarx tkun kompromessa waqt il-kura b’aflibercept bbażat fuq studji fix-xadini (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ZALTRAP m’għandu l-ebda effett jew effett negliġibli fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk pazjenti jesperjenzaw sintomi li jaffettwaw l-viżjoni jew il-konċentrazzjoni tagħhom, jew l-abbiltà tagħhom biex jirreaġixxu, dawn għandhom jingħataq parir biex ma jsuqux jew iħaddmu magni (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ ZALTRAP flimkien ma’ FOLFIRI ġiet evalwata f’1216-il pazjent li kienu kkurati qabel għal kanċer metastatiku tal-kolorektum, li minnhom 611 pazjent kienu kkurati b’ZALTRAP 4mg/kg kull ġimagħtejn (ċiklu wieħed) u 605 pazjenti kienu kkurati bil-plaċebo/FOLFIRI fl-istudju tal-fażi III. Il-pazjenti rċevew medja ta’ 9 ċikli tal-kors ZALTRAP/FOLFIRI.

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni (il-gradi kollha, ≥20% inċidenza) irrappurtaw inċidenza mill- inqas 2% akbar għall-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbel mal-kors plaċebo/FOLFIRI; dawn kienu, f’ordni fejn l-iktar frekwenti jiġi l-ewwel, lewkopenja, dijarea, newtropenija, protejnurja, żieda fl-aspartate aminotransferase (AST), stomatite, għeja, tromboċitopenja, żieda fl-alanine aminotransferase (ALT), pressjoni għolja, telf fil-piż, tnaqqis fl-aptit, epistassi, uġigħ addominali, disfonija, żieda fil-krejatinina fis-serum, u uġigħ ta’ ras (ara Tabella 1).

L-aktar reazzjonijiet komuni rrappurtati tal-gradi 3-4 (≥5% inċidenza) urew inċidenza mill-inqas 2% akbar għall-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbel mal-kors plaċebo/FOLFIRI; dawn kienu, f’ordni fejn l-iktar frekwenti jiġi l-ewwel, newtropenja, dijarea, pressjoni għolja, lewkopenja, stomatite, għeja, protejnurja, u astenja (ara Tabella 1).

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti li wasslu għal twaqqif permanenti f’≥ 1% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI kienu disturbi vaskulari (3.8%) inkluż pressjoni għolja (2.3%), infezzjonijiet (3.4%), astenja/għeja (1.6%, 2.1 %), dijarea (2.3%), desidratazzjoni (1%), stomatite (1.1%), newtropenija (1.1%), protejnurja (1.5%), u emboliżmu pulmonari (1.1%).

Lista b’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi u anormalitajiet minn studji fil-laboratorju rrappurtati f’pazjenti kkurati bil- kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI huma mniżżlin fit-Tabella 1 skond is-sistema MedDRA tal-klassifika tal-organi u l-kategoriji ta’ frekwenza. Ir-reazzjonijiet avversi fit-Tabella 1 huma definiti bħala jew kwalunkwe reazzjoni klinika avversa jew anormalità tal-laboratorju fejn hemm ≥ 2% inċidenza akbar (gradi kollha) fil-grupp tal-kura b’aflibercept meta mqabbla mal-grupp ta’ kura bil-plaċebo fl-istudju MCRC inklużi dawk li ma jilħqux dan il-livell, iżda kienu konsistenti mal-klassi anti-VEGF u kienu jidhru fi kwalunkwe studju b’aflibercept. L-intensità tal-effetti mhux mixtieqa hija klassifikata skond l-NCI CTC verżjoni 3.0

(grad ≥ 3 = G ≥ 3). Il-frekwenzi huma bbażati fuq il-gradi kollha u mfissra hekk: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥ 1/1, 000 sa <1/100), rari (≥ 1 / 10,000 sa <1/1, 000), rari ħafna (<1/10, 000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI mill- istudju MCRC

Sistema tal-Klassifika

Reazzjoni avversa

tal-Organi

 

 

Kategorija tal-

Il-gradi kollha

Gradi ≥3

Frekwenza

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Infezzjoni (1)

Infezzjoni (1)

Komuni

Infezzjoni newtropenika/sepsis (1)

Infezzjoni newtropenika/sepsis (1)

 

Infezzjoni fl-apparat urinarju

 

 

Nażofarinġite

 

Mhux komuni

 

Infezzjoni fl-apparat urinarju

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni ħafna

Lewkopenja (2)

Lewkopenja (2)

 

Newtropenja (1), (2)

Newtropenja (2)

 

Tromboċitopenija (2)

 

Komuni

Newtropenija bid-deni

Newtropenija bid-deni

 

 

Tromboċitopenija (2)

Disturbi fis-sistema immuni

 

Komuni

Sensittività eċċessiva (1)

 

Mhux komuni

 

Sensittività eċċessiva (1)

Disturbi fil-metaboliżmu u fin-nutrizzjoni

 

Komuni ħafna

Nuqqas ta’ aptit

 

 

Telf ta’ piż

 

Komuni

Desidratazzjoni (1)

Desidratazzjoni (1)

 

 

Nuqqas ta’ aptit

 

 

Telf ta’ piż

Distubi kardijaċi

 

 

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

 

Rari

Tnaqqis fil-frazzjoni li tiġi mitfugħa

 

Disbturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

Komuni

 

Uġigħ ta’ ras

Mhux komuni

PRES (1),(4)

PRES (1),(4)

Disturbi Vaskulari

 

 

Komuni ħafna

Pressjoni għolja (1)

Pressjoni għolja

 

Emorraġija (1)

 

Komuni

Tromboemboliżmu arterjali (1)

Tromboemboliżmu arterjali (1)

 

Tromboemboliżmu venali (1)

Tromboemboliżmu venali (1)

 

 

Emorraġija (1)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Komuni ħafna

Qtugħ ta’ nifs

 

 

Epistassi

 

 

Disfonija

 

Komuni

Uġigħ Orofarinġeali

 

 

Rinoreja

 

Sistema tal-Klassifika

Reazzjoni avversa

tal-Organi

 

 

Kategorija tal-

Il-gradi kollha

Gradi ≥3

Frekwenza

 

 

Mhux komuni

 

Qtugħ ta’ nifs

 

 

 

Epistassi

 

 

 

Disfonija

 

 

 

Uġigħ Orofarinġeali

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna

Dijarea (1)

Dijarea (1)

 

 

Stomatite

Stomatite

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

Uġigħ addominali fil-parti ta’ fuq

 

Komuni

Emorraġija fir-rektum

Uġigħ addominali

 

 

Fistula (1)

Uġigħ addominali fil-parti ta’ fuq

 

 

Stomatite veżikulari

 

 

 

Murliti

 

 

 

Proctalġija

 

 

 

Uġigħ tas-snien

 

Mhux komuni

Perforazzjoni gastro-intestinali (1)

Perforazzjoni gastro-intestinali (1)

 

 

 

Emorraġija fir-rektum

 

 

 

Fistula (1)

 

 

 

Stomatite veżikulari

 

 

 

Proctalġija

Disturbi fil-fwied

 

 

Komuni ħafna

 

Żieda fl-AST (2)

 

 

 

Żieda fl-ALT (2)

 

Komuni

 

 

Żieda fl-AST (2)

 

 

 

Żieda fl-ALT (2)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna

Sindromu Palmar-Plantar

 

 

 

Erythrodysaesthesia

 

Komuni

Iperpigmentazzjoni tal-ġilda

Sindromu Palmar-Plantar

 

 

 

Erythrodysaesthesia

Mhux komuni

Fejqan kompromess tal-feriti (1)

Fejqan kompromess tal-feriti (1)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Mhux komuni

Osteonekrożi tax-Xedaq (ONX)

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni ħafna

Protejnurja (1),(3)

 

 

 

Żieda fil-krejatinina fis-serum

 

Komuni

 

Protejnurja (1),(3)

Mhux komuni

Sindromu nefrotiku (1)

Sindromu nefrotiku (1)

 

 

Mikroanġjopatija trombotika (1)

Mikroanġjopatija trombotika (1)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Komuni ħafna

Kundizzjonijiet ta’ astenja

Kundizzjonijiet ta’ astenja

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika

 

Reazzjoni avversa

tal-Organi

 

 

 

Kategorija tal-

Il-gradi kollha

 

Gradi ≥3

Frekwenza

 

 

 

Nota: Reazzjonijiet avversi huma rrappurtati permezz tal-verżjoni MedDRA MEDDRA13.1 u ggradati permezz tal-NCI CTC verżjoni 3.0

(1)Ara “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula” f’din it-taqsima

(2)Ibbażati fuq valuri tal-laboratorju (persentaġġi magħmula fuq pazjenti li kellhom evalwazzjonijiet tal- laboratorju)

(3)Ġbir ta’ tagħrif kliniku u tal-laboratorju

(4)Mhux irrappurtati fl-istudju MCRC; però, PRES kien irrappurtat f’pazjenti minn studji oħra kkurati b’aflibercept bħala monoterapija u flimkien ma’ kimoterapiji oħra barra minn FOLFIRI

Fl-istudju prinċipali MCRC, kien hemm anemija dardir, rimettar, stitikezza, alopeċja, żieda fl-alkaline phosphatase, u iperbilirubinimija f’≥20% tal-pazjenti. Dawn kienu komparabbli bejn il-gruppi, u d- differenza bejn il-gruppi ma qabżitx ≥ 2% inċidenza għall-kors ZALTRAP/FOLFIRI.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Emorraġija

Pazjenti kkurati b’ZALTRAP għandhom riskju akbar ta’ emorraġija, inklużi avvenimenti emorraġiċi serji u xi kultant fatali. Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, ġew irrappurtati episodji ta’ fsada/emorraġija (il-gradi kollha) f’37.8% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 19.0% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. L-aktar forma komuni ta’ fsada rrappurtata kienet minuri (gradi 1-2) b’epistassi sseħħ f’27.7% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI. Emorraġija tal-Gradi 3-4 inkluż emorraġija gastro-intestinali, ematurja, u emorraġija wara l-proċedura kienet irrappurtata f’2.9% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu l-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 1.7% tal-pazjenti li rċevew il-kors plaċebo/FOLFIRI. Fi studji oħrajn, emorraġija intrakranjali severa u emorraġija pulmonari/emoptisi inkluż avvenimenti fatali seħħew f’pazjenti li kienu qed jirċievu ZALTRAP (ara sezzjoni 4.4).

Perforazzjoni gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali inkluż perforazzjoni gastro-intestinali fatali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’ZALTRAP. Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, il-perforazzjoni gastro-intestinali (il- gradi kollha) kienet irrappurtata fi 3 minn 611-il pazjent (0.5%) ikkurati bil-kors ZALTRAP / FOLFIRI u 3 minn 605 pazjenti (0.5%) ikkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Avvenimenti ta’ perforazzjoni gastro-intestinali tal-gradi 3-4 seħħew fit-3 pazjenti kollha (0.5%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’2 pazjenti (0.3%) ikkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Fit-tliet studji kliniċi tal-fażi III kkontrollati bil-plaċebo (popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, frixa, u tal-pulmun), l- inċidenza ta’perforazzjoni gastro-intestinali (il-gradi kollha) kienet 0.8% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 0.3% għal pazjenti kkurati bil-plaċebo. Avvenimenti ta’ perforazzjoni gastro-intestinali tal-gradi 3-4 seħħew f’0.8% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 0.2% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Formazzjoni ta’ fistula

Formazzjoni ta’ fistula f’partijiet gastrointestinali u partijiet mhux gastrointestinali saret f’pazjenti kkurati b’ZALTRAP. Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, il-fistuli (anali, enterovesikulari, enterokutaneji, kolovaġinali, siti intestinali) kienu rrappurtati f’9 minn 611-il pazjent (1.5%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI reġimen u 3 minn 605 pazjenti (0.5%) ikkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Formazzjoni ta’ fistula gastro-intestinali tal-grad 3 saret f’2 pazjenti kkurati b’ZALTRAP (0.3%) u f’pazjent wieħed kkurat bil-plaċebo (0.2%). Mit-tliet studji kliniċi tal-Fażi III kkontrollati bi plaċebo (popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, tal-pankreas u tal-pulmun), l- inċidenza ta’ fistula (gradi kollha) kienet ta’ 1.1% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 0.2% għal pazjenti kkurati bi plaċebo. Kien hemm formazzjoni ta’ fistula tal-grad 3-4 f’0.2% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP u f’0.1% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni għolja

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, pressjoni għolja (il-gradi kollha) ġiet irrappurtata f’41.2% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP/FOLFIRI u 10.7% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo/FOLFIRI. Giet osservata żieda fir-riskju ta’ pressjoni għolja tal-gradi 3-4 (inkluż pressjoni għolja u każ wieħed ta’ pressjoni għolja essenzjali) f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors ZALTRAP/FOLFIRI. Pressjoni għolja tal-grad 3 (li teħtieġ aġġustament fit-terapija kurrenti kontra l-pressjoni jew kura b’aktar minn prodott mediċinali wieħed) kienet irrappurtata f’1.5% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI u f’19.1% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI. Pressjoni għolja tal-grad 4 (kriżi ta’ pressjoni għolja) kienet irrappurtata f’pazjent wieħed (0.2%) ikkurat bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI. Fost dawk il-pazjenti ttrattati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u li żviluppaw pressjoni għolja tal-gradi 3- 4, 54% kellhom bidu fl-ewwel żewġ ċikli ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Avvenimenti trombotiċi u embolitiċi Avvenimenti tromboembolitiċi arterjali

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, ATE (inkluż attakk temporanju ta’ iskemija, inċident ċerebrovaskulari, anġina pectoris, trombus intrakardijaku, infart mijokardijaku, emboliżmu arterjali, u kolite iskemika) kienu rrappurtati f’2.6% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’1.5 % tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Avvenimenti tal-gradi 3-4 seħħew fi 11-il pazjent (1.8%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u 3 pazjenti (0.5%) ikkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI . Fit-tliet studji kliniċi tal-fażi III kkontrollati bil-plaċebo (popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, frixa, u tal-pulmun), l-inċidenza ta’ATE (gradi kollha) kienet ta’ 2.3% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 1.7% għal pazjenti kkurati bil-plaċebo. ATE tal-grad 3-4 seħħet f’1.7% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 1.0% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Avvenimenti tromboemboliċi fil-vini

Avvenimenti tromboembolitiċi fil-vini (VTE) jinkludu trombożi tal-vini u emboliżmu pulmonari. Fl- istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, il-gradi kollha ta’ VTE seħħew f’9.3% tal-pazjenti kkurati bil- kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’7.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. VTE tal-gradi 3-4 seħħew f’7.9% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’6.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Emboliżmu pulmonari seħħ f’4.6% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’3.5% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Fit-tliet studji kliniċi tal-fażi III kkontrollati bil-plaċebo (popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, frixa, u tal-pulmun), l- inċidenza ta’ VTI (il-gradi kollha) kienet 7.1% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 7.1% għal pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Protejnurja

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, protejnurja (miġbura minn dejta klinika u tal-laboratorju) kienet irrappurtata f’62.2% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 40.7% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Protejnurja tal-gradi 3-4 seħħet f’7.9% tal- pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 1.2% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Is-sindromu nefrotiku seħħ f’2 pazjenti (0.5%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbel ma’ ebda pazjent mill-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Pazjent wieħed ikkurat bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u li kellu protejnurja u pressjoni għolja, instab li kellu mikroanġjopatija trombotika (TMA). Fit-tliet studji kliniċi tal-fażi III kkontrollati bil-plaċebo

(popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, frixa, u tal-pulmun), l-inċidenza ta’ sindromu nefrotiku kienet ta’ 0.5% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 0.1% għal pazjenti kkurati bil-plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Newtropenja u kumplikazzjonijiet newtropeniċi

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, newtropenja (il-gradi kollha) kienet irrappurtata f’67.8% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP/FOLFIRI u f’56.3% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo/FOLFIRI. Newtropenja tal-gradi 3-4 kienet osservata f’36.7% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 29.5% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. L-aktar kumplikazzjoni newtropenika komuni tal-gradi 3-4 kienet l-okkorrenza ta’ newtropenja bid-deni f’4.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 1.7% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Infezzjoni/sepsis newtropenika tal-gradi 3-4 seħħet f’1.5% tal-pazjenti kkurati bil-

kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’1.2% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.4).

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet seħħew bi frekwenza ogħla f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors ZALTRAP/FOLFIRI (46.2%, il-gradi kollha; 12.3%, gradi 3-4) milli f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors plaċebo/FOLFIRI (32.7%, il-gradi kollha; 6.9%, gradi 3-4 ), inkluż infezzjoni fl-apparat urinarju, nażofarinġite, infezzjoni fl-apparat respiratorju, pnewmonja, infezzjoni fis-sit tal-kateter, u infezzjoni fis-snien.

Dijarea u desidratazzjoni

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, dijarea (il-gradi kollha) ġiet osservata f’69.2% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP/FOLFIRI u f’56.5% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo/FOLFIRI. Desidratazzjoni (il-gradi kollha) ġiet osservata f’9.0% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP/FOLFIRI u f’3.0% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo/FOLFIRI. Dijarea tal-gradi 3-4 kienet irrappurtata f’19.3% tal-pazjenti kkurati bil- kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 7.8% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Desidratazzjoni tal-gradi 3-4 kienet irrappurtata f’4.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI meta mqabbla ma’ 1.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI kors (ara sezzjoni 4.4).

Sensittività eċċessiva

Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva kienu rrappurtati f’0.3% tal-pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’0.5% tal-pazjenti kkurati bil- kors plaċebo/FOLFIRI (ara sezzjoni 4.4).

Fejqan kompromess tal-feriti

Il-kura b’ZALTRAP huwa assoċjat ma’ riskju li jkun hemm fejqan mhux komplet tal-feriti (qsim tal- ferita, tnixxija anastomotika). Fl-istudju prinċipali ta’ MCRC, fejqan tal-feriti mhux komplet kien irrappurtat fi 3 pazjenti (0.5%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u f’5 pazjenti (0.8%) ikkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Fejqan kompromess tal-feriti kien irrappurtat f’2 pazjenti (0.3%) ikkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI u fl-ebda pazjent mill-pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI. Fit- tliet studji kliniċi tal-fażi III kkontrollati bil-plaċebo (popolazzjonijiet bil-kanċer tal-kolorektum, frixa, u tal-pulmun), l-inċidenza ta’nuqqas ta’ fejqas tajjeb tal-feriti (il-gradi kollha) kienet 0.5% għal pazjenti kkurati b’ZALTRAP u 0.4% għal pazjenti kkurati bil-plaċebo. Kien hemm fejqan tal-feriti li mhux komplet tal-grad 3-4 f’0.2% tal-pazjenti kkurati b’ZALTRAP u fl-ebda pazjent kkurat bil- plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu ta’ enċefalopatija posterjuri u reversibli (PRES)

PRES ma kienx irrappurtat fl-istudju prinċipali tal-Fażi III tal-pazjenti b’MCRC. Fi studji oħra, PRES kien irrappurtat f’pazjenti kkurati b’monoterapija ZALTRAP (0.5%) u flimkien ma’ kimoterapiji oħra (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi oħra u anormalitajiet tal-laboratorju rrappurtati b’differenza ta’ ≥ 5% (il-gradi kollha) f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI kontra l-kors plaċebo/FOLFIRI

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin u anormalitajiet tal-laboratorju kienu rrappurtati b’differenza ta’ ≥ 5%

(il-gradi kollha) f’pazjenti kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI kontra l-kors plaċebo/FOLFIRI (f’ordni ta’ frekwenza li tonqos): lewkopenja (78.3% kontra 72.4% il-gradi kollha; 15.6% kontra 12.2% Gradi 3-4), żieda fl-AST (57.5% kontra 50.2% il-gradi kollha; 3.1% kontra 1.7% Gradi 3-4), stomatite (50.1% kontra 32.9% il-gradi kollha; 12.8% kontra 4.6% Gradi 3-4), għeja (47.8% kontra 39.0% il-gradi kollha; 12.6% kontra 7.8% Gradi 3-4), tromboċitopenja (47.4% kontra 33.8% il-gradi kollha; 3.3% kontra 1.7% Gradi 3-4), żieda fl-ALT (47.3% kontra 37.1 % il-gradi kollha; 2.7% kontra 2.2% Gradi 3-4), tnaqqis fl-aptit (31.9% kontra 23.8% il-gradi kollha; 3.4% kontra 1.8% Gradi 3-4), telf fil-piż (31.9% kontra 14.4% il-gradi kollha; 2.6% kontra 0.8 % Gradi 3-4), disfonija (25.4% kontra 3.3% il-gradi kollha; 0.5% kontra 0 Gradi 3-4), uġigħ ta’ ras (22.3% kontra 8.8% il-gradi kollha; 1.6% kontra 0.3% Gradi 3-4), astenja (18.3% kontra 13.2% il-gradi kollha; 5.1% kontra 3.0% Gradi 3-4), Palmar Plantar erythrodysaesthesia syndrome (11.0% kontra 4.3% il-gradi kollha; 2.8% kontra 0.5% Gradi 3-4), u iperpigmentazzjoni tal-ġilda (8.2% kontra 2.8% il-gradi kollha; 0 kontra 0 Gradi 3-4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx stabbilita.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Nies akbar fl-età

Mis-611-il pazjent kkurati bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, 172 (28.2%) kienu ta’ età ≥65 u <75 u 33 (5.4%) kienu ta’ età ≥75. Nies akbar fl-età (≥65 sena) għandhom aktar ċans li jkollhom reazzjonijiet avversi. L-inċidenza ta’ dijarea, sturdament, astenja, tnaqqis fil-piż, u desidratazzjoni żdiedet bi ≥5% f’nies akbar fl-età meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar fl-età. Nies akbar fl-età għandhom jiġu osservati mill-qrib għall-iżvilupp ta’ dijarea u desidratazzjoni li tista’ sseħħ (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali

F’pazjenti li qed jirċievu ZALTRAP, ir-reazzjonijiet avversi f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif fil- linja bażi fi tliet studi kliniċi ta’ Fażi III ikkontrollati bi plaċebo (N = 352) kienu komparabbli ma’ dawk ta’ pazjenti mingħajr indeboliment tal-kliewi (N = 642). Numru limitat ta’ pazjenti li jkollhom indeboliment renali moderat/qawwi fil-linja bażi (N = 49) kienu kkurati b’ZALTRAP. F’dawn il- pazjenti, l-avvenimenti mhux renali kienu ġeneralment komparabbli bejn pazjenti b’indeboliment tal- kliewi u dawk mingħajr indeboliment tal-kliewi, ħlief li ġie nnotat li kien hemm inċidenza >10% ogħla fid-desidratazzjoni (il-gradi kollha) (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Hemm potenzjal għal immunoġeniċità b’ZALTRAP kif hemm f’kull terapija bi proteina.

B’mod ġenerali fl-istudji kliniċi kollha tal-onkoloġija, ġiet osservata inċidenza simili ta’ titre baxx ta’ reazzjonijiet b’antikorpi kontra l-mediċina (ADA) (wara l-linja bażi) fl-assaġġ ADA fiż-żewġ pazjenti kkurati bi plaċebo u b’ZALTRAP (3.3% u 3.8%, rispettivament). Ma nstabu l-ebda reazzjonijiet b’titre għoli ta’ antikorpi għall-aflibercept fl-ebda pazjent. Sbatax-il (17) pazjenti kkurati b’ZALTRAP (1.6%) u żewġ (2) pazjenti kkurati bi plaċebo (0.2%) kienu wkoll pożittivi fl-assaġġ tan-newtralizzazzjoni tal- antikorpi. Fl-istudju prinċipali ta’ pazjenti b’MCRC, riżultati pożittivi fl-assaġġ ADA kienu osservati f’livelli ogħla f’pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI [18/526 (3.4%)] milli bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1.5 %)]. Riżultati pożittivi fl-assaġġ tan-newtralizzazzjoni tal-antikorpi fl-istudju prinċipali MCRC kienu wkoll ogħla f’pazjenti kkurati bil-kors plaċebo/FOLFIRI [2/526

(0.38%)] milli bil-kors ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0.19%)]. Ma kien hemm l-ebda impatt fuq il- profil farmakokinetiku ta’ aflibercept f’pazjenti li kienu pożittivi fl-analiżi tal-immunoġeniċità.

Minħabba r-riżultati simili tal-assaġġ ADA f’pazjenti kkurati bi plaċebo jew ZALTRAP, l-inċidenza reali ta’ immunoġeniċità b’ZALTRAP bbażata fuq dawn l-assaġġi x’aktarx li tiġi stmata aktar milli suppost.

Dejta dwar l-immunoġeniċità hija dipendenti ħafna fuq is-sensittività u l-ispeċifiċità tal-assaġġ. Barra minn hekk, l-inċidenza osservata ta’ pożittività għall-antikorpi f’assaġġ tista’ tkun influwenzata minn diversi fatturi, fosthom kif jiġi mmaniġġjat il-kampjun, il-ħin tal-ġbir tal-kampjun, prodotti mediċinali konkomitanti, u mard li diġa jeżisti. Għal dawn ir-raġunijiet, it-tqabbil tal-inċidenza ta’ antikorpi għal ZALTRAP mal-inċidenza ta’ antikorpi għal prodotti oħrajn jista’ jqarraq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda tagħrif dwar is-sigurtà ta’ aflibercept meta jingħata f’dożi li jaqbżu 7 mg/kg kull 2 ġimagħtejn jew 9 mg/kg kull 3 ġimgħat. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni li ġew osservati f’dawn

id-dożi kienu simili għal dawk osservati mad-doża terapewtika.

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ ZALTRAP. Każijiet ta’ doża eċċessiva għandhom jiġu mmaniġġjati b’miżuri ta’ appoġġ xierqa partikolarment fir-rigward tal-monitoraġġ u l- kura ta’ pressjoni għolja u protejnurja. Il-pazjent għandu jibqa’ taħt sorveljanza medika mill-qrib biex wieħed ikun jista’ josserva kwalunkwe reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.8).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, aġenti antineoplastiċ1i oħra, Kodiċi ATC:

L01XX44

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Il-vascular endothelial growth factor A u B (VEGF-A, VEGF-B), u l-placental growth factor (PlGF) huma membri tal-familja VEGF ta’ fatturi anġjoġeniċi li jistgħu jaġixxu bħala fatturi potenti mitoġeniċi, kemotattiċi, u vaskulari b’permeabilità għal ċelluli endoteljali. VEGF A taġixxi permezz ta’ żewġ riċetturi ta’ tyrosine kinases, VEGFR-1 u VEGFR-2, preżenti fuq il-wiċċ taċ-ċelluli endoteljali. PlGF u VEGF B jorbtu biss ma’ VEGFR-1, li hija wkoll preżenti fuq il-wiċċ tal-lewkoċiti.

L-attivazzjoni eċċessiva ta’ dawn ir-riċetturi minn VEGF-A tista’ tirriżulta f’neovaskularizzazzjoni patoloġika u permeabilità vaskulari eċċessiva. PlGF huwa marbut ukoll man-neovaskularizzazzjoni patoloġika u r-reklutaġġ ta’ ċelluli infjammatorji għal ġot-tumuri.

Aflibercept, magħruf ukoll bħala TRAP VEGF fil-letteratura xjentifika, huwa recombinant fusion protein li tikkonsisti f’partijiet li jorbtu VEGF mill-partijiet extraċellulari tar-riċetturi umani VEGF 1 u 2 magħquda mal-parti Fc tal-IgG1 uman. Aflibercept huwa magħmul permezz ta’ teknoloġija tad- DNA rikombinanti użata fis-sistema ta’ espressjoni mammifera (CHO) K-1 fl-ovarju tal-ħamster Ċiniż. Aflibercept hu glikoproteina dimerika b’piż molekulari tal-proteini ta’ 97 kilodaltons (kDa) u fih glikosilazzjoni, li tikkostitwixxi 15% aktar tal-massa molekulari totali, u dan jirriżulta f’piż molekulari totali ta’ 115 kDa.

Aflibercept jaġixxi bħala riċettur solubbli li jeħel ma’ VEGF-A, b’affinità ogħla mir-riċetturi proprji tiegħu, kif ukoll il-ligandi relatati PlGF u VEGF-B. Aflibercept jaħdem bħala nassa tal-ligandi u ma jħallix il-ligandi endoġeniċi jorbtu mar-riċetturi qarib tagħhom u b’hekk jimblokka s-sinjalazzjoni mmedjata mir-riċetturi.

Aflibercept jimblokka l-attivazzjoni tar-riċetturi VEGF u l-proliferazzjoni ta’ ċelluli endoteljali, u b’hekk jimpedixxi l-formazzjoni ta’ arterji u vini ġodda li jipprovdu l-ossiġnu u n-nutrijenti lit-tumuri.

Aflibercept jeħel ma’ VEGF-A tal-bniedem (equilibrium dissociation constant KD ta’ 0.5pM għal

VEGF-A165 u 0.36pM għal VEGF-A121), ma’ PlGF tal-bniedem (KD ta’ 39 pM għal PlGF-2), u ma’ VEGF-B tal-bniedem (KD ta’ 1.92 pM) biex jifforma molekula kumplessa stabbli u inerti li ma

għandiex attività bijoloġika traċċabbli.

Effetti farmakodinamiċi

Amministrazzjoni ta’ aflibercept lill-ġrieden li kellhom tumuri xenotransplant jew tumuri allotransplant waslet għall-inibizzjoni tal-iżvilupp ta’ diversi tipi ta’ kanċer.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ ZALTRAP kienu evalwati fi studju randomizzat, double-blind, u kkontrollat bi plaċebo f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum li qabel ġew ikkurati bi trattament ibbażat fuq oxaliplatin bi jew mingħajr bevacizumab mogħti minn qabel. Kien hemm total ta’ 1226 pazjent li ġew randomizzati (1:1) biex jirċievu jew ZALTRAP (N = 612; 4 mg/kg bħala infużjoni fil-vina fuq siegħa fl-ewwel jum) jew il-plaċebo (N = 614), flimkien ma’ 5-fluouracil u irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m2 infużjoni ġol-vina fuq 90 minuta u folinic acid (dl raċemat) 400 mg/m² infużjoni

ġol-vina fuq sagħtejn fl-istess ħin fl-ewwel jum permeazz ta’ linja Y, segwit minn 5-FU 400 mg/m² bolus ġol-vini, segwit minn 5-FU 2400 mg/m² infużjoni kontinwa intravenali fuq 46 siegħa]. Iċ-ċikli ta’ kura fuq iż-żewġ friegħi ġew ripetuti kull ġimagħtejn. Il-pazjenti kienu kkurati sakemm il-marda daħlet aktar fil-fond jew kien hemm tossiċità inaċċettabbli. Il-kejl primarju tal-effikaċja kien is- sopravivenza ġenerali. L-għażla tal-kura ttieħdet mil-ECOG performance status (0 kontra 1 kontra 2) u skont it-terapija ta’ qabel bi bevacizumab (iva jew le).

Id-demografija kienet ibbilanċjata tajjeb bejn il-gruppi ta’ kura (età, razza, ECOG performance status, u l-istat ta’ qabel ta’ bevacizumab). Mill-1226 pazjent randomizzat fl-istudju, l-età medjana kienet 61 sena, 58.6% kienu rġiel, 97.8% kellhom linja bażi tal-ECOG performance status (PS) ta’ 0 jew 1, u

2.2% kellhom linja bażi tal-ECOG performance status (PS) ta’ 2. Fost il-1226 pazjenti randomizzati, 89.4% u 90.2% tal-pazjenti kkurati bil-korsijiet plaċebo/FOLFIRI u ZALTRAP/FOLFIRI, rispettivament, irċevew minn qabel kimoterapija bbażata fuq oxaliplatin fiż-żmien meta kien hemm metastasi jew progress tal-marda tal-kanċer. Madwar 10% tal-pazjenti (10.4% u 9.8% tal-pazjenti kkurati bil-korsijiet plaċebo/FOLFIRI u ZALTRAP/FOLFIRI, rispettivament) irċevew minn qabel kimoterapija awżiljarja bbażata fuq oxaliplatin u l-marda ppoggressat fuq jew fi żmien 6 xhur mit- tmiem tal-kimoterapija awżiljarja. Korsijiet ibbażati fuq oxaliplatin ingħataw flimkien ma’ bevacizumab lill-373 pazjent (30.4%).

Ir-riżultati ġenerali tal-effikaċja tal-kors ZALTRAP/FOLFIRI kontra l-kors plaċebo/FOLFIRI huma mfissra fil-qosor fil-Figura 1 u t-Tabella 2.

Figura 1 - Is-sopravivenza ġenerali (xhur) - Kurvi Kaplan-Meier skont il-grupp tal-kura - popolazzjoni ITT

Tabella 2 ­ Kejl Prinċipali tal-effikaċjaa – popolazzjoni ITT

 

Plaċebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Overall Survival (OS)

 

 

Numru ta’ avvenimenti ta’ mwiet, n (%)

460 (74.9%)

403 (65.8%)

Sopravivenza Medjana Ġenerali (95% CI) (xhur)

12.06 (11.07 sa 13.08)

13.50 (12.52 sa 14.95)

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.817 (0.714 sa 0.935)

Stratified log-rank test p-value

0.0032

Progression Free Survival (PFS)b

 

 

Numru ta’ avvenimenti, n (%)

454 (73.9%)

393 (64.2%)

Median PFS Medjan (95% CI) (xhur)

4.67 (4.21 sa 5.36)

6.90 (6.51 sa 7.20)

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.758 (0.661 sa 0.869)

Stratified log-rank test p-value

0.00007

Rata tar-Rispons Ġenerali (CR+PR) (95% CI) (%)c

11.1 (8.5 sa 13.8)

19.8 (16.4 sa 23.2)

Stratified Cochran-Mantel-Haenszel test

 

 

p-value

0.0001

aStratifikat fuq l-ECOG performance status (0 kontra 1 kontra 2) u bevacizumab minn qabel (iva kontra le).

bPFS (ibbażat fuq valutazzjoni tat-tumur mill-IRC): il-limitu tas-sinifikanza huwa ssettjat għal 0.0001

cIr-rata tar-rispons oġġettiv ġenerali mill-IRC

Saret analiżi għal-Overall Survival (OS) u tal-Progression Free Survival (PFS) permezz ta’ fatturi ta’ stratifikazzjoni. Kien hemm effett ta’ kura numerikament aktar baxx fuq l-OS mal-kors ZALTRAP/ FOLFIRI għal pazjenti li kellhom l-użu minn qabel ta’ bevacizumab meta mqabbel ma’ pazjenti mingħajr l-użu ta’ bevacizumab minn qabel, bl-ebda evidenza ta’ eteroġeneità fl-effett tal-kura (test ta’ interazzjoni mhux sinifikanti). Ir-riżultati mill-espożizzjoni għal bevacizumab minn qabel huma elenkati fil-qosor fit-Tabella 3.

Tabella 3 - OS u PFS bl-użu minn qabel ta’ bevacizumaba – popolazzjoni ITT

 

Plaċebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Overall Survival

 

 

Pazjenti bl-użu minn qabel ta’ bevacizumab (n (%))

187 (30.5%)

186 (30.4%)

OS Medjan (95% CI) (xhur)

11.7 (9.96 sa 13.77)

12.5 (10.78 sa 15.47)

Hazard ratio (95% CI)

0.862 (0.676 sa 1.100)

Pazjenti mingħajr bevacizumab minn qabel (n (%))

427 (69.5%)

426 (69.6%)

OS Medjan (95% CI) (xhur)

12.4 (11.17 sa 13.54)

13.9 (12.72 sa 15.64)

Hazard ratio (95% CI)

0.788 (0.671 sa 0.925)

Progression Free Survival

 

 

Pazjenti bl-użu minn qabel ta’ bevacizumab (n (%))

187 (30.5%)

186 (30.4%)

PFS Medjan (95% CI) (xhur)

3.9 (3.02 sa 4.30)

6.7 (5.75 sa 8.21)

Hazard ratio (95% CI)

0.661 (0.512 sa 0.852)

Pazjenti mingħajr bevacizumab minn qabel (n (%))

427 (69.5%)

426 (69.6%)

PFS Medjan (95% CI) (xhur)

5.4 (4.53 sa 5.68)

6.9 (6.37 sa 7.20)

Hazard ratio (95% CI)

0.797 (0.679 sa 0.936)

a Kif determinat skont IVRS

 

 

Saret analiżi għall-OS u PFS permezz ta’ ECOG PS. Il-hazard ratio (95% CI) ta’ sopravivenza globali kien 0.77 (0.64 sa 0.93) għall ECOG performance status 0 u 0.87 (0.71 sa 1.06) għall ECOG performance status 1.

Il-hazard ratio (95% CI) ta’ progression free survival kien 0.76 (0.761 sa 0.91) għal ECOG performance status 0 u 0.75 (0.61-0.92) għall ECOG performance status 1.

Analiżi post-hoc fuq pazjenti bi jew mingħajr kura bi bevacizumab minn qabel u li eskludew pazjenti li l-mard tagħhom ipprogressa matul jew fi żmien 6 xhur ta’ terapija awżiljarja huma spjegati fil-qosor fit-Tabella 4.

Tabella 4 – Analiżi post-hoc li jeskludu pazjenti b’terapija awżiljarjaa, b

 

Plaċebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Pazjenti bi bevacizumab minn qabel u awżiljarji

179 (32.5%)

177 (32.1%)

esklużi biss (n (%))

 

 

 

Sopravivenza medjana ġenerali (95% CI) (xhur)

11.7

(9.66 sa 13.27)

13.8 (11.01 sa 15.87)

Hazard ratio (95% CI)

 

0.812 (0.634 sa 1.042)

PFS Medjan (95% CI) (xhur)

3.9

(3.02 sa 4.30)

6.7 (5.72 sa 8.21)

Hazard ratio (95% CI)

 

0.645 (0.498 sa 0.835)

Pazjenti li ma kellhomx bevacizumab minn qabel bl-

371 (67.5%)

375 (67.9%)

awżiljarji esklużi biss (n (%))

 

 

 

Sopravivenza medjana ġenerali (95% CI) (xhur)

12.4 (11.17 sa 13.54)

13.7 (12.71 sa 16.03)

Hazard ratio (95% CI)

 

0.766 (0.645 sa 0.908)

PFS Medjan (95% CI) (xhur)

5.3

(4.50 sa 5.55)

6.9 (6.24 sa 7.20)

Hazard ratio (95% CI)

 

0.777 (0.655 sa 0.921)

aKif determinat skont IVRS

bOverall survival fil-popolazzjonijiet ITT waqt li jeskludu pazjenti likellhom aktar żvilup tal-marda

tagħhom waqt jew fi żmien 6 xhur ta’ terapija HR (95% CI) ta’ 0.78 (0.68 sa 0.90) [OS medjan (95% CI) bi Plaċebo/FOLFIRI 11.9 xbur (10.88 sa 13.01) u b’ZALTRAP/FOLFIRI 13.8 xhur (12.68 sa 15.44)].

Analiżi oħra ta’ sottogruppi għal OS u progression free survival skont l-età (<65; ≥65), sess, preżenza ta’ metastasi fil-fwied biss, storja ta’ pressjoni għolja, u n-numru ta’ organi involuti, wera l-effett tal- kura li jiffavorixxi l-kors ZALTRAP/FOLFIRI fuq il-kors plaċebo/FOLFIRI.

Fl-analiżi tas-sottogrupp ta’ sopravivenza ġenerali, ġie osservat benefiċċju konsistenti mal- popolazzjoni globali f’pazjenti <65 sena u ≥65 sena li rċevew il-kors ZALTRAP/FOLFIRI. .

Fil-prova VELOUR saru analiżi esploratorji ta’ bijomarker inkluż analiżi tal-istat mutazzjonali ta’ RAS f’482 minn 1226 pazjent (n= 240 aflibercept; 242 placebo). F’pazjenti b’tumuri RAS tipiċi li ssib fin-natura, l-HR (95% CI) għas-sopravivenza totali (OS) kien ta’ 0.7 (0.5-1.0) b’OS medjan ta’ 16.0 xhur għall-pazjenti kkurati b’aflibercept, u 11.7 xhur għall-pazjenti kkurati bi plaċebo. Tagħrif korrispondenti f’pazjent b’tumuri RAS tat-tip mutanti wera HR għal OS ta’ 0.9 (0.7-1.2) b’medjan ta’ 12.6 u 11.2 ta’ xahar għal aflibercept u plaċebo, rispettivament. Dan it-tagħrif huwa esploratorju u t- test statistiku ta’ interazzjoni ma kienx sinifikanti (nuqqas ta’ evidenza ta’ eteroġenjità fl-effett tat- trattament bejn is-sottogruppi tal-RAS tipiku li ssib fin-natura u l-RAS mutanti).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jsiru studji b’ZALTRAP f’kull sett tal- popolazzjoni pedjatrika f’adenokarċinoma tal-kolon u tar-rektum (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi deskritti hawn taħt sa ċertu punt ġew derivati minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bid-data minn 1507 pazjenti tipi varji ta 'tumuri malinni avanzati.

Assorbiment

Fil-mudelli prekliniċi ta’ tumuri, dożi bijoloġikament attivi ta’ aflibercept qablu ma’ dawk meħtieġa biex jipproduċu konċentrazzjonijiet ta’ aflibercept ħieles fiċ-ċirkulazzjoni tad-demm f’ammonti akbar mill-ammont ta’ aflibercept marbut ma’ VEGF. Konċentrazzjonijiet ta’ aflibercept marbut ma’ VEGF fiċ-ċirkulazzjoni tad-demm jiżdiedu mad-doża ta’ aflibercept sakemm il-biċċa l-kbira ta’ VEGF disponibbli jkun marbut. Aktar żidiet fid-doża ta’ aflibercept wasslu għall-żidiet relatati mad-doża fil- konċentrazzjonijiet ta’ aflibercept ħieles fiċ-ċirkulazzjoni, iżda kien hemm biss żidiet żgħar fil- konċentrazzjoni ta’ aflibercept marbut ma’ VEGF.

Fil-pazjenti, ZALTRAP jingħata f’doża ta’ 4 mg/kg ġol-vina kull ġimagħtejn u għal dan ikun hemm eċċess ta’ aflibercept ħieles fiċ-ċirkulazzjoni meta mqabbel ma’ aflibercept marbut ma’ VEGF.

Fid-doża rakkomandata ta’ 4 mg/kg kull ġimagħtejn, il-konċentrazzjoni ta’ aflibercept ħieles kienet qrib il-livelli tal-istat fiss mat-tieni ċiklu ta’ kura u ma kien hemm ebda akkumulazzjoni (proporzjon ta’ akkumulazzjoni ta’ 1.2 fl-istat fiss meta mqabbel mal-ewwel amministrazzjoni).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ aflibercept ħieles fl-istat fiss hija madwar 8 litri.

Bijotrasformazzjoni

Ma sarux studji tal-metaboliżmu b’aflibercept peress li huwa proteina. Aflibercept huwa mistenni li jiddegrada f’peptidi żgħar u amino acids individwali.

Eliminazzjoni

Aflibercept ħieles jitneħħa primarjament billi jeħel ma’ VEGF endoġenu u jifforma molekula kumplessa stabbli u bla attività. Bħal proteini kbar oħra, kemm l-aflibercept ħielsa u kemm dak marbut, huma mistennija li jitneħħew aktar bil-mod, permezz ta’ mekkaniżmi bijoloġiċi oħra, bħall- kataboliżmu proteolitiku.

F’dożi ogħla minn 2 mg/kg, it-tneħħija ta’ aflibercept ħieles kienet madwar 1.0 L/kuljum ma’ half-life terminali ta’ 6 ijiem.

Proteini b’piż molekulari għoli mhumiex imneħħija mis-sistema renali, għalhekk l-eliminazzjoni renali ta’ aflibercept hija mistennija li tkun minima.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

B’mod konsistenti mad-dispożizzjoni tal-mediċina li hi target-mediated, aflibercept ħieles juri tneħħija aktar mgħaġġla (mhux lineari) f’dożi anqas minn 2 mg/kg, x’aktarx minħabba l-affinità għolja tal-irbit ta’ aflibercept għall-VEGF endoġenu. It-tneħħija lineari osservata fid-doża ta’ 2 sa 9 mg/kg hija x’aktarx minħabba l-mekkaniżmi bijoloġiċi mhux saturabbli ta’ eliminazzjoni bħal kataboliżmu tal- proteini.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Nies akbar fl-età

Ma kien hemm l-ebda effett taż-żmien fuq il-farmakokinetika tal-aflibercept ħieles.

Razza

L-ebda effett tar-razza ma ġiet identifikata fl-analiżi tal-popolazzjoni.

Sess

Is-sess kien l-covariate l-aktar sinifikanti biex jispjega l-varjabbiltà bejn l-individwi għat-tneħħija ta’ aflibercept ħieles u l-volum bi tneħħija ogħla ta’ 15.5% u volum ta’ distribuzzjoni ogħla ta’ 20.6% fl-

irġiel milli fin-nisa. Dawn id-differenzi ma jaffetwawx l-espożizzjoni minħabba d-dożaġġ skont il-piż u l-ebda modifikazzjonijiet fid-doża skont is-sess ma huma meħtieġa.

Piż

Il-piż kellu effett fuq it-tneħħija ta’ aflibercept ħieles u l-volum tad-distribuzzjoni u dan irriżulta f’żieda ta’ 29% fl-espożizzjoni ta’ aflibercept f’pazjenti li jiżnu ≥ 100 kg.

Indeboliment tal-fwied

Ma saru l-ebda studji formali fuq ZALTRAP f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni b’dejta minn 1507 pazjenti b’diversi tipi ta’ tumuri malinni avvanzati li kienu qed jirċievu ZALTRAP bil- jew mingħajr kimoterapija, 63 pazjent b’indeboliment

ħafif tal-fwied (bilirubin totali >1.0 x - 1.5 x ULN u kull tip ta’ AST) u 5 pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (bilirubin totali >1.5 x - 3 x ULN u kull tip ta’ AST) kienu kkurati b’ZALTRAP. F’dawn il-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif u moderat, ma kienx hemm effett fuq it-tneħħija ta’ aflibercept. M’hemmx dejta disponibbli għal pazjenti b’indeboliment epatiku sever (bilirubin totali >3 x ULN u kull tip ta’ AST).

Indeboliment renali

Ma saru l-ebda studji formali fuq ZALTRAP f’pazjenti b’indeboliment renali. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni saret fuq dejta miġbura minn 1507 pazjenti b’diversi tipi ta’tumuri malinni avvanzati li kienu qed jirċievu ZALTRAP bil- jew mingħajr kimoterapija. Din il-popolazzjoni kienet tinkludi; 549 pazjent b’indeboliment renali ħafif (CLCR bejn 50-80 ml/min), 96 pazjenti b’indeboliment renali moderat (CLCR bejn 30-50 ml/min), u 5 pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLCR < 30 ml/minuta). Din l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda differenza klinikament sinifikanti fit-tneħħija jew l-esponiment sistemiku (AUC) ta’ aflibercept ħieles f’pazjenti b’indeboliment renali moderat u ħafif bid-doża ta’ ZALTRAP 4 mg/kg meta mqabbla mal- popolazzjoni ġenerali studjati. L-ebda konklużjoni ma tista tittieħed għall-pazjenti b’indeboliment renali sever minħabba d-dejta limitata ħafna li hawn disponibbli. Fil-ftit pazjenti b’indeboliment renali sever, l-esponiment tal-mediċina kien simili għal dak osservat f’pazjenti b’funzjoni renali normali.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossikoloġija u farmakoloġija fl-annimali

Meta aflibercept ġie mogħti fil-vina kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn lix-xadini cynomolgus għal 6 xhur kien hemm tibdiliet fl-għadam (effetti fuq l-iżvilupp u l-iskeletru assjali u appendikulari), fil- kavita nażali, fil-kliewi, fl-ovarji, u fil-glandola adrenali. Bosta minn dawn ir-riżultati marbutin mal- użu ta’ aflibercept ġew osservati fl-iżgħar doża mogħtija li kienet tikkorrispondi għal konċentrazzjonijiet fil-plażma viċin dawk f’pazjenti bid-doża terapewtika. Ħafna mill-effetti kkaġunati minn aflibercept kienu riversibbli wara perjodu ta’ 5 xhur mingħajr mediċina, bl-eċċezzjoni tar- riżultati fl-iskeletru u fil-kavita nażali. Ħafna mir-riżultati kienu meqjusa bħala relatati mal-attività farmakoloġika ta’ aflibercept.

L-amministrazzjoni ta’ aflibercept waslet għal dewmien fil-fejqan tal-feriti fil-fniek. Fil-mudelli ta’ feriti fil-fond tal-ġilda kemm dawk ta’ qtugħ kif ukoll ta’ inċiżjoni, l-amministrazzjoni ta’ aflibercept waslet għal tnaqqis fir-rata tal-għeluq tal-ġerħa, neovaskularizzazzjoni, epidermal hyperplasia/re- epithelialisation, u s-saħħa tensili. Aflibercept żied l-pressjoni tad-demm fl-annimali gerriema normotensivi.

Karċinoġenesi u mutaġenesi

Ma sarux studji biex jevalwaw il-karċinoġeniċità jew il-mutaġeniċità ta’ aflibercept.

Indeboliment fil-fertilità

Ma sarux studji speċifiċi ta’ aflibercept fl-annimali biex jevalwaw l-effett fuq il-fertilità. Madankollu, studju dwar it-tossiċità b’dożi ripetuti wrew li aflibercept jista’ itellef il-funzjoni riproduttiva u l- fertilità. Fix-xadini cynomolgus femminili li kienu sesswalment maturi, kien hemm evidenza ta’ inibizzjoni tal-funzjoni ovarja u tal-iżvilupp follikulari. Dawn l-annimali tilfu wkoll iċ-ċiklu normali tal-menstrwazzjoni. Fix-xadini cynomolgus maskili li kienu sesswalment maturi kien hemm tnaqqis

fil-motilità tal-isperma u żieda fl-inċidenza ta’ anormalitajiet morfoloġiċi tal-isperma. Ma kien hemm ebda marġini ta’ espożizzjoni għall-pazjenti rigward dawn l-effetti. Dawn l-effetti kienu riversibbli kompletament fi żmien 8-18-il ġimgħa wara l-aħħar injezzjoni.

Tossikoloġija tar-riproduzzjoni u tal-iżvilupp

Aflibercept ġie muri li huwa embrijotossiku u teratoġeniku meta mogħti ġol-vina lill-fniek tqal kull 3 ijiem matul il-perjodu tal-organoġenesi (ġranet ta’ tqala 6-18) b’dożi madwar 1-15 darbiet aktart mid- doża mogħtija lill-bniedem ta’ 4 mg/kg kull ġimagħtejn. L-effetti osservati kienu jinkludu tnaqqis fil- piż tal-ġisem tal-omm tqila, numru akbar ta’ assorbiment tal-feti, u inċidenza akbar ta’ malformazzjonijiet tal-fetu esterni, vixxerali u skeletriċi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Sodium chloride

Sodium citrate dihydrate

Citric acid monohydrate

Polysorbate 20

Sodium phosphate dibasic heptahydrate

Sodium phosphate monobasic monohydrate

Sodium hydroxide u/jew hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għal injezzjoni

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn jew solventi ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

3 snin

Wara dilwizzjoni fil-borża tal-infużjoni

L-istabbiltà kimikali u fiżikali waqt l-użu hija ta’ 24 siegħa f'temperatura ta’ 2°C sa 8°C u għal 8 sigħat f’temperatura ta’ 25°C.

Mil-lat mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tintuża minnufih.

Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C,

ħlief jekk id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C).

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo

4 ml ta’ konċentrat f’kunjett tal-ħġieġ ċar borosilicate (tip I) u ta’ 5 ml issiġillat b’tapp flanġ ma’ għatu flip-off u diska miksija biex tissiġilla. Daqs tal-pakkett ta’ kunjett 1 jew 3 kunjetti.

8 ml ta’ konċentrat f’kunjett tal-ħġieġ ċar borosilicate (tip I) u ta’ 5 ml issiġillat b’tapp flanġ ma’

għatu flip-off u diska miksija biex tissiġilla. Daqs tal-pakkett ta’ kunjett 1. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ZALTRAP huwa sterili, ħieles minn kull preservattiv u mhux piroġeniku, għalhekk is-soluzzjoni għall-infużjoni għandha tiġi ppreparata minn professjonist tas-saħħa permezz ta’ proċeduri sikuri u teknika asettika.

Wieħed għandu joqgħod attent meta jkollu ZALTRAP f’idejh, u għandu jżomm f’moħħu l-użu ta’ apparat protettiv, tagħmir protettiv personali (eż. ingwanti), u proċeduri ta’ preparazzjoni.

Preparazzjoni tas-soluzzjoni għall-infużjoni

Ifli tajjeb il-kunjett ZALTRAP. Is-soluzzjoni konċentrata għandha tkun ċara u mingħajr frak.

Ibbażat fuq id-doża meħtieġa għall-pazjent, iġbed il-volum meħtieġ ta’ konċentrat ZALTRAP mill-kunjett. Jista’ jkunn hemm bżonn ta’ aktar minn kunjett wieħed għall-preparazzjoni tas- soluzzjoni għall-infużjoni.

Uża s-soluzzjoni ta’ sodium chloride 9mg/ml (0.9%) jew is-soluzzjoni tal-glucose 5% biex tiddilwixxi sakemm ikollok il-volum meħtieġ għall-amministrazzjoni. Il-konċentrazzjoni tas- soluzzjoni finali ta’ ZALTRAP għall-infużjoni ġol-vini għandha tinżamm bejn 0.6 mg/ml sa 8 mg ml ta’ aflibercept.

Għandhom jintużaw boroż tal-infużjoni magħmulin mill-PVC u li fihom DEHP jew boroż ta’ infużjoni magħmula mill-polyolefin.

Is-soluzzjoni dilwita għandha tiġi eżaminata viżwalment għal frak u tibdil fil-kulur qabel ma tingħata. Jekk xi tibdil fil-kulur jew xi frak jiġi osservat, is-soluzzjoni rikostitwita għandha tintrema.

ZALTRAP huwa kunjett li jintuża darba. Terġax tuża l-kunjett wara l-ewwel titqiba. Kull konċentrat mhux użat għandu jintrema.

L-għoti tas-soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjonijiet dilwiti ta’ ZALTRAP għandhom jiġu mogħtija permezz ta’ settijiet ta’ infużjoni li jkun fihom filtru tad-daqs ta’ 0.2 mikron u magħmul mill-polyethersulfone.

Il-settijiet tal-infużjoni għandhom ikunu magħmula minn wieħed mill-materjali li ġejjin:

polyvinyl chloride (PVC) li jkun fih bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP)

PVC li m’għandux DEHP u li fih trioctyl-trimellitate (TOTM)

Polypropylene

PVC miksi bil-polyethylene

Polyurethane

Filtri magħmula mill-polyvinylidene fluoride (PVDF) jew nylon m’għandhomx jintużaw.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 01 Frar 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq iis-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall- Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati