Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zavesca (miglustat) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZavesca
Kodiċi ATCA16AX06
Sustanzamiglustat
ManifatturActelion Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zavesca 100mg kapsuli iebsa

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 100mg ta’ miglustat

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsuli bojod b’“OGT 918” miktub bl-iswed fuq l-għatu u “100” miktub bl-iswed fuq il-korp tal- kapsula.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zavesca huwa indikat għall-kura mill-ħalq ta’ pazjenti adulti li għandhom il-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 b’severità minn ħafifa sa moderata. Zavesca jista’ jintuża biss għall-kura ta’ dawk il-pazjenti fejn it- terapija ta’ sostituzzjoni ta’ l-enzimi mhijiex adattata (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Zavesca huwa indikat għall-kura ta’ manifestazzjonijiet newroloġiċi progressivi f’pazjenti adulti u pazjenti pedjatriċi li għandhom il-marda Niemann-Pick ta’ tip Ċ (ara sezzjonijiet 4.4, u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tkun immexxija minn tobba li għandhom esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda ta’ Gaucher jew il-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ.

Pożoloġija

Dożaġġ fil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1

Adulti

Id-doża tal-bidu rrakkomandata għall-pazjenti adulti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 hi ta’ 100 mg, tliet darbiet kuljum.

F’każ ta’ dijarea, jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis temporanju tad-doża għal 100 mg darba jew darbtejn kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

L-effikaċja ta’ Zavesca fi tfal u adoloxxenti b’età minn 0-17-il sena bil-marda ta’ Gaucher tat-tip 1 ma ġietx determinata. Dejta mhux disponibbli.

Dożaġġ fil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ

Adulti

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ pazjenti adulti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ hija 200 mg tliet darbiet kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża rrakkomandata għall-kura ta’ pazjenti adoloxxenti (età minn 12-il sena ’l fuq) li għandhom il- marda Niemann Pick tip Ċ hija ta’ 200 mg tliet darbiet kuljum.

Dożaġġ f’pazjenti taħt l-età ta’ 12-il sena għandu jiġi aġġustat skond l-erja tas-superfiċje tal-ġisem kif indikat isfel:

Erja tas-superfiċje tal-

Doża rrakkomandata

ġisem (m2)

 

> 1.25

200 mg tliet darbiet kuljum

> 0.88 - 1.25

200 mg darbtejn kuljum

> 0.73 - 0.88

100 mg tliet darbiet kuljum

> 0.47 - 0.73

100 mg darbtejn kuljum

≤ 0.47

100 mg darba kuljum

Tnaqqis temporanju tad-doża jista’ jkun neċessarja f’xi pazjenti minħabba dijarea.

Il-benefiċċju tal-kura b’Zavesca għall-pazjent għandu jiġi vvalutat fuq bażi regolari (ara sezzjoni 4.4).

Hemm esperjenza limitata bl-użu ta’ Zavesca f’pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ taħt l-età ta’ 4 snin.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

M’hemmx esperjenza bl-użu ta’ Zavesca f’pazjenti b’età ’l fuq minn 70 sena.

Indeboliment tal-kliewi

It-tagħrif farmakokinetiku jindika li jkun hemm żjieda fl-espożizzjoni sistemika ta’ miglustat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. F’pazjenti li l-krejatinina tagħhom titneħħa b’rata aġġustata ta’ 50–70 ml/min/1.73 m2, l-għoti għandu jinbeda b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, u b’doża ta’ 200 mg darbtejn kuljum (aġġustata għal erja tas-superfiċje tal-ġisem f’pazjenti taħt l-età ta’ 12-il sena) f’pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ.

F’pazjenti li l-krejatinina tagħhom titneħħa b’rata aġġustata ta’ 30–50 ml/min/1.73 m2, l-għoti għandu jinbeda b’doża ta’ kapsula ta’ 100 mg darba kuljum f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 u b’doża ta’ 100 mg darbtejn kuljum (aġġustata għal erja tas-superfiċje tal-ġisem f’pazjenti taħt l-età ta’ 12-il sena) f’pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ. L-użu f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 ml/min/1.73 m2) mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Zavesca ma kienx evalwat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Zavesca jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Rogħda

Madwar 37% tal-pazjenti fil-provi kliniċi bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, u 58% tal-pazjenti fi prova klinika bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ irrappurtaw li qabdithom rogħda meta ħadu l-kura. Fil- marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, din ir-rogħda kienet deskritta bħala rogħda fiżjoloġika esaġerata fl-idejn. Ir-rogħda s-soltu tibda matul l-ewwel xahar tal-kura, u f’ħafna każijiet din tgħib wara bejn xahar u 3 xhur. It-tnaqqis fid-doża jista’ jnaqqas ir-rogħda, normalment fi ftit jiem, iżda xi kultant jista’ jkun hemm il-bżonn li l-kura titwaqqaf.

Disturbi gastro-intestinali

Avvenimenti gastro-intestinali, prinċipalment dijarea, kienu osservati f’aktar minn 80% tal-pazjenti, jew fil-bidu tal-kura jew b’mod intermittenti waqt il-kura (ara sezzjoni 4.8). X’aktarx il-mekkaniżmu huwa l-inibizzjoni ta’ disaccharidases tal-musrana bħal sucrase-isomaltase fl-apparat gastro-intestinali li twassal għal assorbiment imnaqqas ta’ disaccharides mid-dieta. Fil-prattika klinika, avvenimenti gastro-intestinali indotti minn miglustat kienu osservati li jirrispondu għall-modifikazzjoni fid-dieta (per eżempju tnaqqis f’sucrose, lactose u fit-teħid ta’ karboidrati oħra), għat-teħid ta’ Zavesca bejn l- ikliet, u/jew għal prodotti mediċinali kontra d-dijarea bħal loperamide. F’xi pazjenti, jista’ jkun neċessarju tnaqqis temporanju fid-doża. Pazjenti b’dijarea kronika jew b’episodji gastro-intestinali persistenti li ma jirrispondux għal dawn l-interventi għandhom jiġu nvestigati skond il-prattika klinika. Zavesca ma ġiex studjat f’pazjenti b’passat ta’ mard gastro-intestinali sinifikanti, inkluż il-marda ta’ nfjammazzjoni tal-musrana.

Effetti fuq spermatoġenesi

Il-pazjenti rġiel għandhom jibqgħu jużaw metodi ta’ kontraċezzjoni affidabbli waqt li jkunu qed jieħdu Zavesca. Studji fil-firien urew li miglustat jaffettwa b’mod negattiv il-produzzjoni ta’ l-isperma, il-parametri ta’ l-isperma u jnaqqas il-fertilità (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3). Sakemm ikun hemm iktar informazzjoni, huwa rrakkomandat li qabel ma jiddeċiedu li jkollhom it-tfal, pazjenti rġiel m’għandhomx jieħdu Zavesca u jkomplu jużaw metodi ta’ kontraċezzjoni affidabbli għal tliet xhur oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Minħabba esperjenza limitata, Zavesca għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied. Hemm relazzjoni mill-qrib bejn il-funzjoni tal-kliewi u t-tneħħija ta’ miglustat, u l-espożizzjoni għal miglustat tiżdied ħafna f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżent, m’hemmx biżżejjed esperjenza klinika f’dawn il-pazjenti biex jingħataw rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ. L-użu ta’ Zavesca f’pazjenti b’indeboliment kbir tal-kliewi (b’rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min/1.73 m2) mhux irrakkomandat.

Marda ta’ Gaucher ta’ Tip 1

Għalkemm ma saru l-ebda paraguni diretti ma’ Terapija tas-Sostituzzjoni tal-Enzimi (Enzyme Replacement Therapy - ERT) f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 li qatt ma ġew ikkurati qabel, m’hemmx evidenza li Zavesca għandu vantaġġ ta’ effikaċja jew ta’ sigurtà fuq ERT. ERT hi l-kura standard għall-pazjenti li jeħtieġu kura għall-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 (ara sezzjoni 5.1). L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zavesca ma ġewx evalwati speċifikatament f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher li tkun severa.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ regolari tal-livell ta’ vitamina B12 minħabba l-prevalenza għolja ta’ nuqqas ta’ vitamina B12 f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1.

Każijiet ta’ newropatija periferali kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’Zavesca bi jew mingħajr kundizzjonijiet oħra fl-istess waqt bħal nuqqas ta’ vitamina B12 u gammopatija monoklonali. Newropatija periferali tidher li hija aktar komuni f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali. Il-pazjenti kollha għandhom jgħaddu minn valutazzjoni newroloġika fil-linja bażi u ripetuta.

F’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-għadd tal-plejtlits. Tnaqqis ħafif fl-għadd tal-plejtlits mingħajr assoċjazzjoni ma’ fsada kienu osservati f’pazjenti bil- marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 li qalbu minn ERT għal Zavesca.

Marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ

Il-benefiċċju ta’ kura b’Zavesca għall-manifestazzjonijiet newroloġiċi f’pazjenti li għandhom il-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ għandu jiġi ivvalutat fuq bażi regolari, eż. kull 6 xhur; jekk għandhiex titkompla it-terapija għandu jiġi ivvalutat mill-ġdid wara mill-inqas sena ta’ kura b’Zavesca.

F’xi pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ kkurati b’Zavesca kien osservat tnaqqis ħafif fl- għadd ta’ plejtlits mingħajr assoċjazzjoni ma’ fsada. Fil-pazjenti inklużi fil-prova klinika, 40%-50% tal-pazjenti kellhom għadd ta’ plejtlits taħt l-inqas limitu tan-normal fil-linja bażi. F’dawn il-pazjenti hija rrakkomandata sorveljanza ta’ l-għadd tal-plejtlits.

Popolazzjoni pedjatrika

Tkabbir imnaqqas kien irrappurtat f’xi pazjenti pedjatriċi bil-marda ta’ Niemann Pick ta’ tip Ċ fil-fażi bikrija ta’ kura b’miglustat fejn it-tnaqqis bikri fiż-żjieda fil-piż jista’ jkun akkumpanjat jew segwit minn tnaqqis fiż-żjieda fit-tul. It-tkabbir għandu jiġi ssorveljat f’pazjenti pedjatriċi u adoloxxenti waqt kura b’Zavesca; biex titkompla t-terapija il-bilanċ tal-benefiċċju u r-riskju għandu jerġa’ jiġi eżaminat fuq bażi individwali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tagħrif limitat jissuġġerrixxi li l-użu ta’ Zavesca flimkien ma’ sostituzzjoni ta’ enżimi b’imiglucerase f’pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 jista’ jirriżulta fi tnaqqis ta’ l-espożizzjoni għal miglustat

(tnaqqis ta’ madwar 22% fis- Cmax u tnaqqis ta’ madwar 14% fl-AUC kien osservat fi studju żgħir ta’ gruppi paralleli). Dan l-istudju indika wkoll li Zavesca m’għandux effett jew għandu effett limitat fuq

il-farmakokinetiċi ta’ imiglucerase.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ miglustat f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva, li tinkludi diffikultà waqt it-twelid (ara sezzjoni 5.3).Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għall-bniedem. Miglustat jgħaddi mill-plaċenta u m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk miglustat jiġix imnixxi fil-ħalib tas-sider. Zavesca m’għandux jittieħed waqt it- treddigħ.

Fertilità

Studji fuq il-far urew li miglustat jaffettwa b’mod negattiv il-parametri tal-isperma (motilità u morfoloġija) u b’hekk inaqqas il-fertilità (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3). Qabel ma tkun disponibbli aktar informazzjoni, huwa rrakkomandat li pazjenti rġiel għandhom iwaqqfu Zavesca u jibqgħu jużaw metodi affidabbli ta’ kontraċezzjoni għat-3 xhur ta’ wara qabel ma jippruvaw jikkonċepixxu.

Nisa li jistgħu joħorgu tqal għandhom jużaw miżuri ta’ kontraċezzjoni. Pazjenti rġiel għandhom jibqgħu jużaw metodu affidabbli ta’ kontraċezzjoni waqt it-teħid ta’ Zavesca (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Zavesca ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament kien irrapportat bħala reazzjoni avversa komuni, u pazjenti li jbatu minn sturdament m’għandhomx isuqu jew jużaw magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrappurtati fi studji kliniċi b’Zavesca kienu dijarea, gass fl- istonku, uġigħ addominali, telf ta’ piż u rogħda (ara sezzjoni 4.4). L-aktar reazzjoni avversa komuni u serja rrappurtata b’kura ta’ Zavesca fi studji kliniċi kienet newropatija periferali (ara sezzjoni 4.4).

Fi 11-il prova klinika dwar indikazzjonijiet differenti, 247 pazjent kienu kkurati b’Zavesca b’dożaġġ ta’ 50-200 mg t.i.d. għal tul medju ta’ 2.1 sena. Minn dawn il-pazjenti, 132 kellhom il-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, u 40 kellhom il-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ. Ir-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief sa moderati fis-severità tagħhom u seħħew bi frekwenza simili fl- indikazzjonijiet u d-dożaġġi eżaminati kollha.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi u rappurtar spontanju li seħħew f’>1% tal-pazjenti, huma mniżżlin fit-tabella taħt skont

is-sistema tal-klassifika tal-organi u skond il-frekwenza (komuni ħafna: ≥1/10, komuni: ≥1/100, <1/10,

mhux komuni: ≥1/1,000 sa <1/100, rari: ≥1/10,000 sa <1/1,000, rari ħafna: <1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

Tromboċitopenja

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Tnaqqis fil-piż, tnaqqis fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Depressjoni, nuqqas ta’ rqad, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Tregħid,

Komuni

Newropatija periferali, ataxja, amneżija, parasteżija, ipoestesija, uġigħ ta’ ras,

 

sturdament

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarea, gass, uġigħ addominali

Komuni

Tqalligħ, rimettar, nefħa/skomdu addominali, stitikezza, dispepsja

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Komuni

Spażmi fil-muskoli, debbulizza fil-muskoli

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Għeja, astenja, tertir u tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Studji ta’ trasmissjoni tan-nervaturi mhux normali

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tnaqqis fil-piż kien irrappurtat f’55% tal-pazjenti. L-ikbar prevalenza kienet osservata bejn 6 u 12-il xahar.

Zavesca kien studjat f’indikazzjonijiet fejn ċertu avvenimenti rrapportati bħala reazzjonijiet avversi, bħal sintomi/sinjali newroloġiċi u newropsikoloġiċi, disfunzjoni konoxxittiva u tromboċitopenja jista’ jkunu kkawżata wkoll mill-marda li ġa hemm.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-ebda sintomi akuti ta’ doża eċċessiva ma kienu identifikati. Matul l-istudji kliniċi, Zavesca ngħata f’dożi sa 3000 mg/kuljum sa sitt xhur f’pazjenti li huma pożittivi għall-HIV. Avvenimenti avversi osservati kienu jinkludu granuloċitopenja, sturdament u parasteżija. Lewkopenja u newtropenja kienu osservati wkoll fi grupp simili ta’ pazjenti li ngħataw doża ta’ 800 mg/kuljum jew iktar.

Immaniġġar

F’każ ta’ doża eċċessiva kura medika ġenerali hija rakkomandata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħra għall-passaġġ ta’ l-ikel u għall-metaboliżmu. Kodiċi ATC: A16AX06

Marda ta’ Gaucher ta’ Tip 1

Il-marda ta’ Gaucher hi marda metabolika li tintiret ġenetikament li hi kkawżata min-nuqqas fil-kapaċità tal-ġisem biex ikisser il-glucosylceramide, li jirriżulta fil-ħżin ta’ lysosomal ta’ dan il-materjal u f’patoloġija mifruxa. Miglustat hu impeditur ta’ glycosylceramide synthase, l-enzima responsabbli għall-ewwel pass tas-sintesi ta’ ħafna mill-glycolipids. In vitro, glucosylceramide synthase huwa inibit minn miglustat b’IC50 ta’ 20-37 µM. Barra dan, kienet dimostrata azzjoni inibitorja fuq glycosylceramidase mhux lisożomali b’mod sperimentali in vitro. L-azzjoni ta’ inibizzjoni fuq glucosylceramide synthase hi r-raġuni għat-terapija tat-tnaqqis tas-sottostrat (substrate reduction therapy) fil-marda ta’ Gaucher.

L-istudju importanti ħafna dwar Zavesca sar f’pazjenti li ma setgħux jew li ma riedux jieħdu l-ERT. Ir-raġunijiet li ma ntużatx l-ERT kienu jinkludu l-iskumdità ta’ l-infużjoni minn ġol-vini u d- diffikultajiet ta’ l-aċċess għall-vini. Tmienja u għoxrin pazjent li kellhom il-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 li kienet minn ħafifa sa moderata, kienu rreġistrati f’dan l-istudju mhux komparattiv li dam 12-il xahar, u 22 pazjent temmew l-istudju. Wara 12-il xahar, kien hemm tnaqqis medju fil-volum ta’ l- organu tal-fwied ta’ 12.1% u tnaqqis medju fil-volum tal-milsa ta’ 19.0%. Żjieda medja fil-

konċentrazzjoni ta’ l-emoglobina ta’ 0.26 g/dl u żjieda medja fl-għadd tal-plejtlets ta’ 8.29 109/l kienu osservati. Tmintax-il pazjent imbagħad komplew jirċievu Zavesca taħt protokoll ta’ kura estiż mhux tabilfors. Il-benefiċċju kliniku kien eżaminat wara 24 u 36 xahar fi 13-il pazjent. Wara 3 snin ta’ kura kontinwa b’Zavesca, kien hemm tnaqqis medju fil-volum ta’ l-organu tal-fwied u tal-milsa ta’

17.5% u 29.6%, rispettivament. Kien hemm żjieda medja ta’ 22.2 109/l fl-għadd tal-plejtlets u żjieda medja ta’ 0.95 g/dl fil-konċentrazzjoni ta’ l-emoglobina.

Sar studju ieħor tat-tip open, controlled u randomised fejn 36 pazjent u li kienu rċivew kura bl-ERT għal mill-inqas sentejn, inqasmu fi tliet gruppi ta’ kura: grupp li kompla l-kura bl-użu ta’ imiglucerase, grupp ieħor li ngħata imiglucerase flimkien ma’ Zavesca, u l-aħħar grupp li fih il-pazjenti qalbu l-kura għal Zavesca. Dan l-istudju twettaq fuq perjodu ta’ paragun randomised ta’ 6 xhur segwit minn estensjoni ta’18-il xahar fejn il-pazjenti kollha rċevew monoterapija ta’ Zavesca. F’ewwel 6 xhur f’pazjenti li qalbu għal Zavesca, il-volumi ta’ l-organi tal-fwied u tal-milsa u l-livelli ta’ emoglobina ma nbidlux. F’xi pazjenti, kien hemm tnaqqis fl-għadd tal-plejtlets u żjieda fl-attività tal- chitotriosidase li jindika li t-terapija b’Zavesca tista' ma żżommx l-istess kontroll ta’ l-attività tal- marda fil-pazjenti kollha. 29 pazjent komplew fil-perijodu ta’ estensjoni. Meta mqabbel mar-riżultati wara 6 xhur, il-kontroll tal-marda baqa’ ma nbidilx wara 18 u 24 xahar ta’ monoterapija ta’ Zavesca (20 u 6 pazjent, rispettivament). L-ebda pazjent ma wera deterjorazzjoni rapida tal-marda ta’ Gaucher tat-tip 1 wara bidla għall-monoterapija ta’ Zavesca.

F’dawn iż-żewg studji ntużat doża totali ta’ 300 mg ta’ Zavesca kuljum, maqsuma fi tliet dożi. Fi studju ieħor b’terapija waħda, imwettaq fuq 18-il pazjent, ingħatat doża totali ta’ 150 mg kuljum, u r- riżultati jindikaw tnaqqis fl-effikaċja meta mqabbla mad-doża ta’ 300 mg.

Studju open-label, mhux komparattiv ta’ sentejn kien jinvolvi 42 pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, li kienu rċevew mill-inqas 3 snin ta’ ERT u li ssodisfaw b’mod sħiħ il-kriterji ta’ marda stabbli għal mill-inqas sentejn. Il-pazjenti inqalbu għal monoterapija b’miglustat 100 mg t.i.d. Il-volum tal-fwied (varjabbli primarju tal-effikaċja) ma nbidilx mil-linja bażi sat-tmiem tal-kura. Sitt pazjenti waqqfu il- kura b’miglustat qabel iż-żmien minħabba l-possibbiltà li l-marda tirkada, kif definit fl-istudju. Tlettax-il pazjent waqqfu l-kura minħabba avveniment avvers. Tnaqqis żgħir fil-medja tal-emoglobina [–0.95 g/dL (95% CI: –1.38, –0.53)] u l-għadd tal-plejtlits [-44.1 × 109/L (95% CI: –57.6, –30.7)] kienu osservati bejn il-linja bażi u t-tmiem tal-istudju. Wieħed u għoxrin pazjent temmew 24 xahar ta’ kura b’miglustat. Minn dawn, 18-il pazjent fil-linja bażi kienu fil-miri terapewtiċi stabbiliti għall- volum tal-fwied u tal-milsa, livelli ta’ emoglobina, u għadd tal-plejtlits, u 16-il pazjent baqgħu f’dawn il-miri terapewtiċi kollha f’Xahar 24.

Manifestazzjonijiet fl-għadam tal-marda ta’ Gaucher tat-tip 1 kienu evalwati fi 3 studji kliniċi open- label f’pazjenti kkurati b’miglustat 100 mg t.i.d. għal perijodu sa sentejn (n = 72). F’analiżi miġbura ta’ tagħrif mhux ikkontrollat, punteġġi Z tad-densità tal-minerali fl-għadam fl-ispina lombari u fl- għonq femorali żdiedu b’aktar minn 0.1 unità mil-linja bażi f’27 (57%) u 28 (65%) tal-pazjenti b’qisien lonġitudinali tad-densità ta’ l-għadam. Ma kien hemm l-ebda avveniment ta’ kriżi ta’ l- għadam, nekrożi avaskulari jew ksur waqt il-perijodu ta’ kura.

Marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ

Il-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ hija disturb newrodeġenerattiv rari ħafna, progressiv b’mod kostanti u eventwalment fatali, ikkaratterizzat minn traffikar indebolit tal-lipidi fiċ-ċelluli. Il- manifestazzjonijet newroloġiċi huma kkunsidrati sekondarji għall-akkumulazzjoni mhux normali ta’ glycosphingolipids fiċ-ċelluli newronali u glijali.

Tagħrif li jsostni s-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zavesca fil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ ġej minn prova klinika open-label prospettiva u minn servej retrospettiv. Il-prova klinika inkludiet 29 pazjent adult u minorenni f’perijodu ikkontrollat ta’ 12-il xahar, segwit minn estensjoni tat-terapija għal medja ta’ tul totali ta’ 3.9 snin u sa 5.6 snin. Barra dan, 12-il pazjent pedjatriku oħra ħadu sehem f’sottostudju mhux ikkontrollat għal medja ta’ tul totali ta’ 3.1 snin u sa 4.4 snin. Fost il-41 pazjent li ħadu sehem fil-prova 14-il pazjent kienu kkurati b’Zavesca għal aktar minn 3 snin. Is-servej kien jinkludi serje ta’ każijiet ta’ 66 pazjent ikkurati b’Zavesca barra mill-prova klinika għal medja ta’ tul ta’ żmien ta’ 1.5 snin. Iż-żewġ settijiet ta’ tagħrif kienu jinkludu pazjenti pedjatriċi, adoloxxenti u adulti ta’ età li varjat minn sena sa 43 sena. Id-doża tas-soltu ta’ Zavesca f’pazjenti adulti kienet 200 mg t.i.d., u kienet aġġustata kif meħtieġ skond l-erja tas-superfiċje tal-ġisem f’pazjenti pedjatriċi.

Globalment it-tagħrif wera li kura b’Zavesca tista’ tnaqqas il-progressjoni tas-sintomi newroloġiċi klinikament rilevanti f’pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ.

Il-benefiċċju ta’ kura b’Zavesca għall-manifestazzjonijiet newroloġiċi f’pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ għandu jiġi evalwat fuq bażi regolari, eż. kull 6 xhur; jekk għandhiex titkompla it-terapija għandu jiġi ivvalutat mill-ġdid wara mill-inqas sena ta’ kura b’Zavesca, (ara sezzjoni 4.4).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ miglustat kienu evalwati f’individwi b’saħħithom, fi grupp żgħir ta’ pazjenti li kellhom il-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, il-marda ta’ Fabry, pazjenti infetti bl-HIV, u f’adulti adoloxxenti u tfal bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ jew il-marda ta’ Gaucher ta’ tip 3.

Il-kinetiċi ta’ miglustat jidhru li huma lineari mad-doża u ma jiddipendux miż-żmien. F’indvidwi b’saħħithom miglustat jiġi assorbit malajr. Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jintlaħqu madwar sagħtejn wara li tittieħed id-doża. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ Zavesca mhijiex magħrufa. Meta Zavesca jittieħed ma’ l-ikel, ir-rata ta’ l-assorbiment tonqos (Cmax naqset b’36% u tmax intlaħaq sagħtejn iktar tard min-normal), imma dan m’għandu l-ebda effett statistikament sinifikanti fuq l- ammont ta’ assorbiment ta’ miglustat (AUC naqset b’14%).

Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni ta’ miglustat hu ta’ 83 l. Miglustat ma jeħilx mal-proteini tal- plażma. Fil-biċċa l-kbira miglustat huwa eliminat permezz ta’ eskrezzjoni renali, b’irkupru mill- awrina tal-mediċina mhux mibdula li jammonta għal 70-80% tad-doża. Ir-rata ta’ tneħħija apparenti mill-ħalq (apparent oral clearance) (CL/F) hi ta’ 230 ± 39 ml/min. Il-medja tal-half-life hi ta’ 6–7 sigħat.

Wara għoti ta’ doża waħda ta’ 100 mg 14C-miglustat lill-voluntiera b’saħħithom, 83% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-awrina u 12% fl-ippurgar. Bosta metaboliti kienu identifikati fl-awrina u fl- ippurgar. L-aktar metabolit abbundanti fl-awrina kien miglustat glucuronide li jammonta għal 5% tad- doża. Il-half-life terminali tar-radjuattività fil-plażma kienet 150 h li tissuġġerixxi l-preżenza ta’ metabolit wieħed jew aktar b’half-life twila ħafna. Il-metabolit responsabbli għal dan għadu ma ġiex identifikat, iżda jista’ jakkumula u jilħaq konċentrazzjonijiet li jaqbżu dawk ta’ miglustat fi stat fiss.

Meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom, il-farmakokinetika ta’ miglustat hija simili f’pazjenti adulti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 1 u pazjenti adulti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ.

Popolazzjoni pedjatrika

Tagħrif farmakokinetiku kien miksub minn pazjenti pedjatriċi bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 3 b’età minn 3 snin sa 15-il sena u minn pazjenti bil-marda ta’ Niemann-Pick ta’ tip Ċ b’età minn 5 snin sa 16-il sena. Dożaġġ fit-tfal b’200 mg t.i.d. aġġustat għall-erja tas-superfiċje tal-ġisem wassal għall-

valuri ta’ Cmax u AUCτ li kienu madwar darbtejn dawk miksuba wara 100 mg t.i.d. f’pazjenti bil- marda ta’ Gaucher ta’ tip 1, konsistenti mal-farmakokinetika lineari mad-doża ta’ miglustat. Fi stat stabbli, il-konċentrazzjoni ta’ miglustat fil-fluwidu ċerebrospinali ta’ sitt pazjenti bil-marda ta’ Gaucher ta’ tip 3 kienet 31.4–67.2% ta’ dik fil-plażma.

Tagħrif limitat dwar pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Fabry u b’indeboliment tal-funzjoni tal-kliewi wera li s-CL/F tonqos iktar ma tonqos il-funzjoni tal-kliewi. Waqt li n-numru ta’ individwi b’indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat kien żgħir ħafna, t-tagħrif jindika tnaqqis fis-CL/F ta’ madwar 40% u 60%, rispettivament, f’indeboliment tal-kliewi minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.2). Tagħrif dwar indeboliment sever tal-kliewi hu limitat għal żewg pazjenti bir-rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ 18 – 29 ml/min, u dan ma jistax ikun estrapolat taħt din il-medda. Dan it-tagħrif jissuġġerixxi tnaqqis fis- CL/F ta’ mill-inqas 70% f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi.

Mill-medda ta’ tagħrif disponibbli, ma kienu osservati l-ebda relazzjonijiet jew tendenzi sinifikanti bejn il-parametri farmakokinetiċi ta’ Miglustat u l-varjanti demografiċi (età, BMI, sess jew razza).

M’hemm l-ebda tagħrif farmakokinetiku disponibbli f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew fl-anzjani (>70 sena).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-effetti prinċipali li dehru fl-ispeċi kollha kienu tnaqqis fil-piż tal-ġisem u dijarea u, bl-użu ta’ dożi ogħla, ħsara tal-mukosa gastro-intestinali (tgħawwir u ulċeri). Effetti oħrajn li dehru fl-annimali b’dożi li jirriżultaw f’livelli ta’ espożizzjoni simili għal jew moderatament ogħla mil-livelli ta’ espożizzjoni kliniċi kienu: bidliet fl-organi tal-limfojde fl-ispeċi kollha ttestjati, bidliet fit-transaminase, formazzjoni ta’ spazji żgħar mimlijin bl-arja fit-tirojde u fil-frixa, katarretti, nefropatija u bidliet mijokardijaċi fil-firien. Dawn ir-riżultati kienu kkunsidrati li seħħew bħala konsegwenza ta’ l- indeboliment.

L-għoti ta’ miglustat lill-firien Sprague-Dawley maskili u femminnili permezz ta’ gavage orali għal sentejn f’livelli ta’ doża ta’ 30, 60 u 180 mg/kg/kuljum wassal għal żjieda fl-inċidenza ta’ iperplasja taċ-ċellola interstizjali testikolari (ċellola Leydig) u adenomi fil-firien maskili fil-livelli ta’ dożaġġ kollha. L-espożizzjoni sistemika fid-doża l-aktar baxxa kienet inqas jew komparabbli għal dik

osservata fil-bnedmin (ibbażat fuq l-AUC0-∞) fid-doża rrakkomandata għall-bnedmin. Ma ntlaħaqx livell ta’ l-Ebda Effett Osservat (NOEL) u l-effett ma kienx dipendenti mid-doża. Ma kienx hemm żjieda relatata mal-mediċina fl-inċidenza ta’ tumur f’firien maskili u femminnili fl-ebda organu ieħor. Studji mekkanisti wrew mekkaniżmu speċifiku għall-firien li huwa kkunsidrat bħala ta’ rilevanza baxxa għal bnedmin.

L-għotja ta’ miglustat lill-ġrieden CD1 maskili u femminnili permezz ta’ gavage orali f’livelli ta’ doża ta’ 210, 420 u 840/500 mg/kg/kuljum (tnaqqis fid-doża wara nofs sena) għal sentejn wasslet għal żjieda fl-inċidenza ta’ leżjonijiet infjammati u iperplastiċi fil-musrana l-kbira fiż-żewġ sessi. Ibbażat fuq mg/kg/kuljum u kkoreġut għad-differenzi fit-tneħħija fl-ippurgar, id-dożi kkorrispondew għal 8, 16 u 33/19 darba l-ogħla doża rrakkomandata għall-bniedem (200 mg t.i.d.). Kultant dehret karċinoma fil-musrana l-kbira bid-dożi kollha b’żjieda statistikament sinifikanti fil-ġrupp bid-doża l-għolja. Rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin ma tistax tiġi eskluża. Ma kienx hemm inċidenza ta’ żjieda fit-tumur relatata mal-mediċina fl-ebda organu ieħor.

Miglustat ma wera l-ebda potenzjal għal effetti mutaġeniċi jew klastoġeniċi fit-testijiet stàndard ta’ ġenotossiċità.

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien juru effetti fuq l-epitelju seminiferu tat- testikoli. Studji oħrajn urew bidliet fil-parametri ta’ l-isperma (moviment u morfoloġija) li kienu konsistenti mat-tnaqqis fil-fertilità osservata. Dawn l-effetti seħħew ukoll f’livelli ta’ l-espożizzjoni simili għal dawk fil-pazjenti, imma li wrew li kienu riversibbli. Miglustat affettwa s-sopravivenza ta’ l-embriju u tal-fetu fil-firien u fil-fniek; ġew irrappurtati diffikultajiet waqt it-twelid; it-telf wara l- impjantazzjoni żdied, u żdiedet ukoll l-inċidenza ta’ anomaliji vaskulari fil-fniek. Dawn l-effetti jistgħu jkunu parzjalment marbuta ma’ tossiċità ta’ l-omm.

Fi studju li dam sejjer sena, kienu osservati bidliet fit-treddigħ tal-firien nisa. Il-mekkaniżmu ta’ dan l- effett mhux magħruf.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Sodium starch glycollate,

Povidone (K30),

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula Gelatin,

Ilma,

Titanium dioxide (E171).

Linka tal-kitba

Black iron oxide (E172),

Shellac.

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjkonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Strixxi tal-folja ta’ ACLAR/ALU fornuti f’kaxxa li fiha 4 strixxi tal-folji. Kull strixxa tal-folja fiha 21 kapsula għal total ta’ 84 kapsula.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower, 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/238/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Novembru 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Novembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati