Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zelboraf (vemurafenib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE15

Updated on site: 11-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zelboraf 240 mg pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 240 mg ta’ vemurafenib (bħala ko-preċipitat ta’ vemurafenib u hypromellose acetate succinate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli miksija b’rita ta’ lewn abjad fir-roża għal abjad fl-oranġjo, ovali, bbuzzati fuq iż-żewġ naħat, b’dijametru ta’ madwar 19 mm, b’‘VEM’ imnaqqax fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Vemurafenib huwa indikat bħala monoterapija għall-kura ta’ pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew metastatika pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’vemurafenib għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib ikkwalifikat b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer.

Qabel ma jieħdu vemurafenib, il-pazjenti għandu jkollhom l-istat tat-tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat permezz ta’ test validat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ vemurafenib hija ta’ 960 mg (4 pilloli ta’ 240 mg) darbtejn kuljum (ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ 1,920 mg). Vemurafenib jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel, iżda teħid konsistenti taż-żewġ dożi ta’ kuljum fuq stonku vojt għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 5.2).

Tul tal-kura

Kura b’vemurafenib għandha titkompla sal-progressjoni tal-marda jew sa meta tiżviluppa tossiċità mhux aċċettabbli (ara tabelli 1 u 2 taħt).

Dożi maqbuża

Jekk tinqabeż doża, din tista’ tittieħed sa 4 sigħat qabel id-doża li jmiss biex jinżamm il-kors ta’ darbtejn kuljum. Iż-żewġ dożi m’għandhomx jittieħdu fl-istess ħin.

Rimettar

F’każ ta’ rimettar wara l-għoti ta’ vemurafenib il-pazjent m’għandux jieħu doża oħra tal-prodott mediċinali iżda l-kura għandha titkompla bħas-soltu.

Aġġustamenti fil-pożoloġija

Immaniġġar ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina jew titwil ta’ QTc jistgħu jeħtieġu tnaqqis fid-doża, interruzzjoni temporanja u/jew twaqqif tal-kura (ara tabelli 1 u 2). Aġġustamenti fil-pożoloġija li jirriżultaw f’doża inqas minn 480 mg darbtejn kuljum mhux irrakkomandati.

F’każ li l-pazjent jiżviluppa Karċinoma taċ-Ċellula Skwamuża fil-Ġilda (cuSCC), huwa rrakkomandat li l-kura titkompla mingħajr modifikazzjoni fid-doża ta’ vemurafenib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Tabella 1: Skeda ta’ modifikazzjoni tad-doża bbażata fuq il-grad ta’ kwalunkwe Avvenimenti

Avversi (AEs - Adverse Events)

Grad (CTC-AE)(a)

Rakkomandazzjoni ta’ Modifikazzjoni fid-doża

Grad 1 jew Grad 2 (tollerabbli)

Żomm vemurafenib f’doża ta’ 960 mg darbtejn kuljum

Grad 2 (intollerabbli) jew Grad 3

 

L-Ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe

Interrompi l-kura sa grad 0 - 1. Erġa’ ibda d-dożaġġ

AE ta’ grad 2 jew 3

b’720 mg darbtejn kuljum (jew 480 mg darbtejn kuljum

 

jekk diġà tnaqqset id-doża).

It-Tieni okkorrenza ta’ kwalunkwe

Interrompi l-kura sa grad 0 - 1. Erġa’ ibda d-dożaġġ

AE ta’ grad 2 jew 3 jew persistenza

b’480 mg darbtejn kuljum (jew waqqaf għal kollox jekk id-

wara interruzzjoni tal-kura

doża diġà tnaqqset għal 480 mg darbtejn kuljum).

It-Tielet okkorrenza ta’ kwalunkwe

Waqqaf għal kollox.

AE ta’ grad 2 jew 3 jew persistenza

 

wara tnaqqis fid-doża għat-tieni darba

 

Grad 4

 

L-Ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe

Waqqaf għal kollox jew interrompi l-kura b’vemurafenib sa

AE ta’ grad 4

grad 0 - 1.

 

Erġa’ ibda d-dożaġġ b’480 mg darbtejn kuljum (jew waqqaf

 

għal kollox jekk id-doża diġà tnaqqset għal 480 mg darbtejn

 

kuljum).

It-Tieni okkorrenza ta’ kwalunkwe

Waqqaf għal kollox.

AE ta’ grad 4 jew persistenza ta’

 

kwalunkwe AE ta’ grad 4 wara

 

tnaqqis fid-doża għall-ewwel darba

 

(a) L-intensità tal-avvenimenti avversi kliniċi ggradati skont Kriteriji ta’ Terminoloġija Komuni għall- Avvenimenti Avversi v4.0 (CTC-AE).

Titwil ta’ QT dipendenti mill-esponiment kien osservat fi studju mhux ikkontrollat, open-label, ta’ fażi II f’pazjenti b’melanoma metastatika kkurati minn qabel. Ġestjoni ta’ titwil ta’ QTc tista’ teħtieġ miżuri speċifiċi ta’ sorveljanza (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 2: Skeda ta’ modifikazzjoni tad-doża bbażata fuq titwil tal-intervall QT

Valur QTc

Rakkomandazzjoni ta’ Modifikazzjoni fid-

 

doża

QTc>500 ms fil-linja bażi

Kura mhux irrakkomandata.

Żjieda f’QTc tilħaq il-valuri ta’ bidla ta’

Waqqaf għal kollox.

>500 ms kif ukoll ta’ >60 ms mill-valuri ta’

 

qabel il-kura

 

L-Ewwel okkorrenza ta’ QTc>500 ms waqt il-

Interrompi l-kura temporanjament sakemm

kura u bidla mill-valur ta’ qabel il-kura tibqa

QTc jonqos taħt 500 ms.

<60 ms

Ara l-miżuri ta’ sorveljanza f’sezzjoni 4.4.

 

Erġa’ ibda d-dożaġġ b’720 mg darbtejn kuljum

 

(jew 480 mg darbtejn kuljum jekk diġà

 

tnaqqset id-doża).

It-Tieni okkorrenza ta’ QTc>500 ms waqt il-

Interrompi l-kura temporanjament sakemm

kura u bidla mill-valur ta’ qabel il-kura tibqa

QTc jonqos taħt 500 ms.

<60 ms

Ara l-miżuri ta’ sorveljanza f’sezzjoni 4.4.

 

Erġa’ ibda d-dożaġġ b’480 mg darbtejn kuljum

 

(jew waqqaf għal kollox jekk id-doża diġà

 

tnaqqset għal 480 mg darbtejn kuljum).

It-Tielet okkorrenza ta’ QTc>500 ms waqt il-

Waqqaf għal kollox.

kura u bidla mill-valur ta’ qabel il-kura tibqa

 

<60 ms

 

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġa aġġustamenti speċjali fid-doża f’pazjenti b’età > 65 sena.

Indeboliment renali

Dejta limitata hija disponibbli f’pazjenti b’indeboliment renali. F’pazjenti b’indeboliment renali sever ma jistax jiġi eskluż riskju ta’ żjieda fl-esponiment. Pazjenti b’indeboliment renali sever għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Dejta limitata hija disponibbli f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Peress li vemurafenib jitneħħa permezz tal-fwied, pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal-fwied jista’ jkollhom żjieda fl- esponiment u għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vemurafenib fit-tfal ta’ età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Data disponibbli attwalment hija deskritta fis-sezzjonijiet 4.8, 5.1, u 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija.

Pazjenti mhux Kawkasi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vemurafenib għadhom ma ġewx determinati s’issa f’pazjenti mhux kawkasi.

M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Vemurafenib huwa għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma. Dawn m’għandhomx jintmagħdu jew jitfarrku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Qabel ma jittieħed vemurafenib, il-pazjenti għandu jkollhom l-istat tat-tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat minn test validat. L-effikaċja u s-sigurtà ta’ vemurafenib f’pazjenti b’tumuri li għandhom mutazzjonijiet BRAF V600 rari minbarra V600E u V600K ma ġewx stabbiliti b’mod konvinċenti (ara sezzjoni 5.1). Vemurafenib m’għandux jintuża f’pazjenti b’melanoma malinna bi BRAF tat-tip selvaġġ.

Reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serji, inkluż anafilassi kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ vemurafenib (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8). Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva severi jistgħu jinkludu s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, raxx ġeneralizzat, eritema jew pressjoni baxxa. F’pazjenti li jkollhom reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva severi, il-kura b’vemurafenib għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Reazzjonijiet dermatoloġiċi

Fil-prova klinika pivitali, f’pazjenti li kienu qed jirċievu vemurafenib, kienu rrappurtati reazzjonijiet dermatoloġiċi severi inkluż każijiet rari tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi tossika tal- epidermide. Reazzjoni tal-mediċina b’eosinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) kienet irrappurtata f’assoċjazzjoni ma’ vemurafenib fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti li jkollhom reazzjoni dermatoloġika severa, kura b’vemurafenib għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Taħrix ta’ tossiċità tar-radjazzjoni

Każijiet ta’ irtirar mir-radjazzjoni u sensitizzazzjoni għar-radjazzjoni kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati bir-radjazzjoni qabel, waqt, jew wara kura b’vemurafenib. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet kienu relatati mal-ġilda iżda xi każijiet li kienu jinvolvu organi tal-vixxerali kellhom riżultati fatali (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8). Vemurafenib għandu jintuża b’attenzjoni meta jingħata flimkien jew wara trattament ta’ radjazzjoni.

Titwil ta’ QT

Titwil ta’ QT dipendenti mill-esponiment kien osservat fi studju ta’ fażi II open-label, mhux ikkontrollat f’pazjenti b’melanoma metastatika li kienu kkurati minn qabel (ara sezzjoni 4.8). Titwil ta’ QT jista’ jwassal għal żjieda fir-riskju ta’ arritmija ventrikulari inkluż Torsade de Pointes. Kura b’vemurafenib mhux irrakkomandata f’pazjenti li għandhom anormalitajiet fl-elettroliti (inkluż magnesium) li ma jistgħux jiġu kkoreġuti, sindrome ta’ QT twil, jew dawk li qed jieħdu prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QT.

L-elettrokardjogramm (ECG) u l-elettroliti (inkluż magnesium) iridu jiġu ssorveljati fil-pazjenti kollha qabel kura b’vemurafenib, wara xahar ta’ kura u wara modifikazzjoni tad-doża. Aktar sorveljanza hija rakkomandata speċjalment f’pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal-fwied kull xahar matul l- ewwel 3 xhur ta’ kura segwit minn hemm il-quddiem kull 3 xhur jew aktar ta’ spiss skont kif indikat klinikament. Mhux irrakkomandat bidu ta’ kura b’vemurafenib f’pazjenti b’QTc>500 millisekonda (ms). Jekk matul il-kura QTc jaqbeż 500 ms, kura b’vemurafenib għandha tkun temporanjament interrotta, anormalitajiet fl-elettroliti (inkluż magnesium) għandhom jiġu kkoreġuti, u fatturi ta’ riskju tal-qalb għal titwil ta’ QT (eż. insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmija) għandhom jiġu kkontrollati. Bidu mill-ġdid tal-kura għandu jseħħ ladarba QTc jonqos taħt 500 ms u b’doża aktar baxxa kif deskritt f’tabella 2. Waqfien permanenti tal-kura b’vemurafenib huwa rrakkomandat jekk iż- żjieda f’QTc tissodisfa l-valuri kemm ta’ >500 ms kif ukoll ta’ bidla ta’ >60 ms mill-valuri ta’ qabel il-kura.

Reazzjonijiet oftalmoloġiċi

Kienu rrappurtati reazzjonijiet oftalmoloġiċi severi, inkluż uveite, irite u okklużjoni tal-vina tar-retina. Issorvelja l-pazjenti b’mod regolari għal reazzjonijiet oftalmoloġiċi.

Karċinoma taċ-Ċellula Skwamuża fil-Ġilda (cuSCC)

F’pazjenti kkurati b’vemurafenib kienu rrappurtati każijiet ta’ cuSCC (li jinkludu dawk ikklassifikati bħala keratoakantoma jew sottotip ta’ keratoakantoma mħallta) (ara sezzjoni 4.8).

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jkollhom evalwazzjoni dermatoloġika qabel il-bidu tat-terapija u jiġu ssorveljati b’mod regolari waqt it-terapija. Kwalunkwe leżjoni tal-ġilda suspettuża għandha titneħħa, tintbagħat għall-evalwazzjoni dermatopatoloġika u għandha tiġi kkurata skont l-istandard lokali ta’ kura. Min qed jippreskrivi għandu jeżamina lill-pazjent għal CuSCC kull xahar waqt il-kura u sa sitt xhur wara l-kura. F’pazjenti li jiżviluppaw cuSCC, huwa rrakkomandat li l-kura titkompla mingħajr aġġustament fid-doża. Sorveljanza għandha tkompli għal 6 xhur wara li jitwaqqaf vemurafenib jew sal-bidu ta’ terapija anti-neoplastika oħra. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jinfurmaw lit-tobba tagħhom mal-okkorrenza ta’ kwalunkwe bidliet fil-ġilda.

Karċinoma taċ-Ċellula Skwamuża Mhux fil-Ġilda (SCC mhux fil-ġilda)

Fi provi kliniċi fejn pazjenti rċivew vemurafenib kienu rrappurtati każijiet ta’ SCC mhux fil-ġilda. Il- pazjenti għandu jsirilhom eżami tar-ras u tal-għonq, li jikkonsisti mill-inqas fi spezzjoni viżwali tal- mukuża orali u palpazzjoni tal-glandoli tal-limfa qabel il-bidu tal-kura u kull 3 xhur waqt il-kura. Barra dan, il-pazjenti għandhom jagħmlu skan b’Tomografija Kompjuterizzata (CT) tas-sider qabel il- kura u kull 6 xhur matul il-kura.

Eżaminazzjoni anali u tal-pelvi (għan-nisa) huma rakkomandati qabel u fl-aħħar tal-kura jew meta jkunu ndikati klinikament.

Wara l-waqfien ta’ vemurafenib, sorveljanza għal nuqqas ta’ cuSCC għandha titkompla sa 6 xhur jew sal-bidu ta’ terapija anti-neoplastika oħra. Riżultati mhux normali għandhom jiġu mmaniġġjati kif indikat klinikament.

Melanoma primarja ġdida

Melanomi primarji ġodda kienu rrappurtati fi provi kliniċi. Il-każijiet kienu mmaniġġjati bi tneħħija u l-pazjenti komplew il-kura mingħajr aġġustament fid-doża. Sorveljanza għal-leżjonijiet fil-ġilda għandha ssir kif deskritt fuq għal karċinoma taċ-ċellula skwamuża fil-ġilda.

Tumuri malinni oħra

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni, vemurafenib jista’ jikkawża progressjoni ta’ kanċers assoċjati ma’ mutazzjonijiet RAS (ara sezzjoni 4.8). Ikkunsidra l-benefiċċji u r-riskji b’attenzjoni qabel l-għoti ta’ vemurafenib lill-pazjenti b’kanċer preċedenti jew attwali assoċjat ma’ mutazzjoni RAS.

Pankreatite

Pankreatite kienet irrappurtata f’individwi kkurati b’vemurafenib. Uġigħ addominali inspjegabbli għandu jiġi investigat minnufih (inkluż kejl ta’ amylase u lipase fis-serum). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib meta jerġgħu jibdew jieħdu vemurafenib wara episodju ta’ pankreatite.

Ħsara fil-fwied

B’vemurafenib kienet irrappurtata ħsara fil-fwied, inkluż każijiet ta’ ħsara severa fil-fwied (ara sezzjoni 4.8). Enzimi tal-fwied (transaminases u alkaline phosphatase) u bilirubin għandhom jiġu mkejla qabel tinbeda l-kura u mmonitorjati kull xahar waqt il-kura, jew kif indikat klinikament. Anormalitajiet tal-laboratorju għandhom jiġu mmaniġġjati permezz ta’ tnaqqis fid-doża, interruzzjoni tal-kura jew permezz ta’ twaqqif tal-kura (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Tossiċità renali

Tossiċità renali, li tvarja minn żidiet fil-livell tal-krejatinina fis-serum sa nefrite akuta tal-interstizju u nekrosi akuta tat-tubi ż-żgħar, ġiet irrappurtata b’vemurafenib. Krejatinina fis-serum għandha titkejjel qabel jinbeda t-trattament u għandha tiġi ssorveljata matul it-trattament kif indikat klinikament (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża tal-bidu għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied minħabba metastasi fil-fwied mingħajr iperbilirubinemija jistgħu jiġu ssorveljati skont ir-rakkomandazzjonijiet ġenerali. Hemm biss dejta limitata ħafna disponibbli f’pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal-fwied. Pazjenti b’indeboliment moderat sa sever tal- fwied jista’ jkollhom esponiment akbar (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk sorveljanza mill-qrib hija ġġustifikata speċjalment wara l-ewwel ftit ġimgħat ta’ kura peress li jista’ jkun hemm akkumulazzjoni fuq perijodu ta’ żmien estiż (diversi ġimgħat). Barra minn hekk matul l-ewwel tliet xhur hija rakkomandata sorveljanza b’ECG kull xahar.

Indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża tal-bidu għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat. Hemm biss dejta limitata disponibbli f’pazjenti b’indeboliment renali sever (ara sezzjoni 5.2). Vemurafenib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment renali sever u l-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati mill-viċin.

Fotosensittività

Fotosensittività ħafifa sa severa kienet irrappurtata f’pazjenti li rċevew vemurafenib fi studji kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom ikunu avżati biex jevitaw esponiment għax-xemx waqt li jkunu qed jieħdu vemurafenib. Waqt li qed jieħdu l-prodott mediċinali, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jilbsu lbies protettiv u biex jużaw krema ta’ protezzjoni mix-xemx ta’ spettru wiesa’ ta’ Ultravjola A (UVA)/Ultravjola B (UVB) u balzmu tax-xufftejn (Fattur ta’ Protezzjoni mix- Xemx ta’ ≥ 30) meta jkunu barra biex jgħinu jipproteġu kontra ħruq ikkawżat mix-xemx.

Għal fotosensittività ta’ grad 2 (intollerabbli) jew akbar, huwa rrakkomandat modifikazzjonijiet fid- doża (ara sezzjoni 4.2).

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren’s u fibromatosi tal-faxxa plantari

Kontrazzjoni ta’ Dupuytren’s u fibromatosi tal-faxxa plantari ġew irrappurtati b’vemurafenib. Il- maġġoranza tal-każijiet kienu minn ħfief għal moderati, iżda kienu rrappurtati wkoll każijiet severi, li jikkawżaw inkapaċità ta’ kontrazzjoni ta’ Dupuytren (ara sezzjoni 4.8).

Avvenimenti għandhom jiġu mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża b’interruzzjoni tat-trattament jew twaqqif tat-trattament (ara sezzjoni 4.2).

Effetti ta’ vemurafenib fuq prodotti mediċinali oħra

Vemurafenib jista’ jżid l-esponiment fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li fil-biċċa l-kbira huma mmetabolizzati minn CYP1A2 u jnaqqas l-esponiment fil-plażma ta’ mediċini li fil-biċċa l-kbira huma mmetabolizzat minn CYP3A4, inkluż kontraċettivi orali. Aġġustamenti fid-doża għall-prodotti mediċinali li fil-biċċa l-kbira huma mmetabolizzati permezz ta’ CYP1A2 jew CYP3A4 għandu jiġi kkunsidrat ibbażat fuq il-firxa terapewtika tagħhom qabel jingħataw flimkien ma’ vemurafenib (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.6).

Għandu jkun hemm attenzjoni u għandha tiġi kkunsidrata ż-żjieda ta’ monitoraġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali) meta vemurafenib jintuża flimkien ma’ warfarin.

Vemurafenib jista’ jżid l-esponiment fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ P-gp. Għandu jkun hemm attenzjoni, u jistgħu jiġu kkunsidrati tnaqqis fid-doża u/jew monitoraġġ addizzjonali tal-livell tal-medicina għal prodotti mediċinali sottostrati ta’ P-gp li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (NTI - narrow therapeutic index) (eż. digoxin, dabigatran etexilate, aliskiren) jekk dawn il-prodotti mediċinali jintużaw flimkien ma’ vemurafenib (ara sezzjoni 4.5).

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq vemurafenib

Il-farmakokinetika ta’ vemurafenib tista’ tiġi affettwata minn mediċini li jinibixxu jew jinfluwenzaw P-gp (eż. verapamil, clarithromycin, cyclosporine, ritonavir, quinidine, dronedarone, amiodarone, itraconazole, ranolazine) (ara sezzjoni 4.5).

Għoti flimkien ta’ indutturi qawwija ta’ P-gp, glukuronidazzjoni u ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin jew St John’s Wort [hypericin]) għandu jkun evitat meta possibbli (ara sezzjoni 4.5). Għandha tiġi kkunsidrata kura alternattiva b’inqas potenzjal ta’ induzzjoni sabiex tinżamm l-effikaċja ta’ vemurafenib.

Għoti flimkien ma’ ipilimumab

Fi prova ta’ Fażi I, żidiet mhux sintomatiċi ta’ grad 3 fit-transaminases (ALT/AST >5 x ULN) u bilirubin (bilirubin totali >3x ULN) kienu irrappurtati waqt għoti flimkien ma’ ipilimumab (3 mg/kg) u vemurafenib (960 mg BID jew 720 mg BID). Ibbażat fuq din id-dejta preliminari, għoti ta’ ipilimumab

uvemurafenib fl-istess waqt mhux irrakkomandat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ vemurafenib fuq sottostrati ta’ CYP

Vemurafenib huwa inibitur moderat ta’ CYP1A2. Dożi ripetuti ta’ 960 mg BID vemurafenib żiedu Cmax u AUCinf ta’ doża waħda ta’ 2 mg ta’ tizanidine (sottostrat sensittiv għal CYP1A2) b’madwar 2.2 darbiet (proporzjon ġeometriku medju, firxa 0.7-4.9 darbiet) u 4.7 darbiet (proporzjon ġeometriku medju, firxa 0.9-16-il darba), rispettivament. Fi prova klinika oħra meta doża waħda ta’ kafeina ingħatat fl-istess waqt wara dożaġġ ripetut b’vemurafenib għal 15-il ġurnata, kienet osservata żieda medja ta’ 2.6 darbiet (massimu sa 10 darbiet) fl-esponiment għal kafeina fil-plażma wara kura b’vemurafenib. Għalhekk, Vemurafenib jista’ jżid l-esponiment fil-plażma ta’ sustanzi li fil-biċċa l- kbira huma mmetabolizzati minn CYP1A2 (eż. agomelatine, alosetron, duloxetine, melatonin, ramelteon, tacrine, tizanidine, theophylline) u jekk indikat klinikament jistgħu jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-doża.

Induzzjoni ta’ CYP3A4 kienet osservata fi prova klinika meta doża waħda ta’ midazolam ingħatat fl- istess waqt wara dożaġġ ripetut b’vemurafenib għal 15-il ġurnata. Dan irriżulta fi tnaqqis medju ta’ 39% (massimu sa 80%) fl-esponiment għal midazolam fil-plażma wara kura b’vemurafenib. Vemurafenib jista’ jnaqqas l-esponiment fil-plażma ta’ sustanzi li fil-biċċa l-kbira huma mmetabolizzati minn CYP3A4. Ibbażat fuq dan, l-effikaċja ta’ pilloli kontraċettivi mmetabolizzati minn CYP3A4 użati flimkien ma’ vemurafenib tista’ tiġi mnaqqsa. Jekk indikat klinikament jistgħu jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-doża ta’ substrati ta’ CYP3A4 b’tieqa terapewtika dejqa (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Kienet innotata induzzjoni ħafifa ta’ CYP2B6 ikkawżata minn vemurafenib in vitro f’konċentrazzjoni ta’ vemurafenib ta’ 10 μM. Bħalissa mhux magħruf jekk vemurafenib f’livell fil-plażma ta’ 100 µM osservat f’pazjenti fi stat fiss (madwar 50 µg/ml) jistax inaqqas l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ CYP2B6 mogħtija fl-istess waqt, bħal bupropion.

Meta doża waħda ta’ warfarin ingħatat fl-istess waqt wara dożaġġ ripetut b’vemurafenib għal 15-il ġurnata, xi pazjenti wrew żjieda fl-esponiment għal warfarin (medja ta’ 18%) (ara sezzjoni 4.4). Għandu jkun hemm attenzjoni meta vemurafenib jingħata flimkien ma’ warfarin (CYP2C9) f’pazjenti b’melanoma.

Vemurafenib inibixxa CYP2C8 in vitro. Ir-rilevanza in vivo ta’ din is-sejba mhux magħrufa, iżda riskju ta’ effett klinikament rilevanti fuq sottostrati ta’ CYP2C8 mogħtija fl-istess waqt ma jistax jiġi eskluż.

Minħabba l-half-life twila ta’ vemurafenib, l-effett inibitorju sħiħ ta’ vemurafenib fuq prodott mediċinali mogħti fl-istess waqt jista’ ma jkunx osservat qabel 8 ijiem ta’ kura b’vemurafenib. Wara waqfien ta’ kura b’vemurafenib, perijodu mingħajr mediċina ta’ 8 ijiem jista’ jkun neċessarju biex tiġi evitata interazzjoni ma’ kura sussegwenti.

Kura ta’ radjazzjoni

Taħrix tat-tossiċità ta’ kura ta’ radjazzjoni kien irrappurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu vemurafenib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Fil-maġġoranza tal-każijiet, il-pazjenti rċevew korsijiet ta’ radjuterapija akbar minn jew ugwali għal 2 Gy/jum (korsijiet ipofrazzjonizzati).

Interazzjoni ta’ vemurafenib ma’ sistemi ta’ trasport ta’ mediċini

Studji in vitro wrew li vemurafenib huwa inibitur tat-trasportaturi tal-effluss, il-glikoproteina P (P-gp -

P-glycoprotein) u l-proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein).

Studju kliniku dwar l-interazzjoni tal-mediċina wera li dożi orali multipli ta’ vemurafenib (960 mg darbtejn kuljum) żiedu l-esponiment ta’ doża orali waħda ta’ digoxin li huwa sottostrat ta’ P-gp, b’madwar 1.8 u 1.5 darbiet għall-AUClast u Cmax ta’ digoxin, rispettivament.

Għandu jkun hemm kawtela meta vemurafenib jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ P-gp (eż. aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran etexilate, digoxin, everolimus, fexofenadine, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotecan) u jekk indikat klinikament jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża tal-prodott mediċinali mogħti fl-istess waqt. Ikkunsidra monitoraġġ addizzjonali tal-livell tal-mediċina għal prodotti mediċinali sottostrati ta’ P-gp li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (NTI - narrow therapeutic index) (eż. digoxin, dabigatran etexilate, aliskiren) (ara sezzjoni 4.4).

L-effetti ta’ vemurafenib fuq prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ BCRP mhumiex magħrufa. Ma jistax jiġi eskluż li vemurafenib jista’ jżid l-esponiment għall-mediċini trasportati minn BCRP (eż. methotrexate, mitoxantrone, rosuvastatin).

Ħafna prodotti mediċinali kontra l-kanċer huma substrati ta’ BCRP u għalhekk hemm riskju teoretiku ta’ interazzjoni ma’ vemurafenib.

L-effett possibli ta’ vemurafenib fuq trasportaturi oħra bħalissa mhux magħruf.

Effetti ta’ mediċini mogħtija fl-istess waqt fuq vemurafenib

Studji In vitro jindikaw li l-metaboliżmu u l-glukuronidazzjoni ta’ CYP3A4 huma responsabbli għal- livell baxx ta’ metaboliżmu ta’ vemurafenib. Tneħħija mill-marrara tidher li hija mezz ieħor importanti ta’ eliminazzjoni. M’hemm l-ebda dejta klinika disponibbli li turi l-effett ta’ inibituri ta’ CYP3A4 u/jew attività ta’ proteini ta’ trasport fuq l-esponiment għal vemurafenib. Vemurafenib għandu jintuża b’attenzjoni flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, glukuronidazzjoni u/jew proteini ta’ trasport (eż. ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone, atazanavir).

Fi studju kliniku, l-għoti ta’ doża waħda ta’ 960 mg ta’ vemurafenib flimkien ma’ rifampicin, naqqas b’mod sinifikanti l-esponiment fil-plażma għal vemurafenib b’madwar 40%, li wassal għal ratio

ġeometriku medju ta’ AUClast (bi/mingħajr rifampicin) ta’ 0.61 (CI ta’ 90%: 0.48-0.78).

Għoti fl-istess waqt ta’ indutturi qawwija ta’ P-gp, glukuronidazzjoni, u/jew CYP3A4 (eż. rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin jew St. John 's Wort [Hypericum perforatum]) jista’ jwassal għal esponiment mhux ottimali għal vemurafenib u għandu jiġi evitat.

Studji in vitro wrew li vemurafenib huwa substrat tat-trasportaturi tal-effluss P-gp u BCRP. L-effetti ta’ indutturi u inibituri ta’ P-gp u ta’ BCRP fuq l-esponiment ta’ vemurafenib mhux magħrufa.

Ma jistax jiġi eskluż li l-farmakokinetika ta’ vemurafenib tista’ tiġi affettwata minn mediċini li jinfluwenzaw P-gp (eż. verapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole) jew BCRP (eż. cyclosporine, gefitinib).

Bħalissa mhux magħruf jekk vemurafenib huwiex ukoll substrat għal proteini ta’ trasport oħra.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / Kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u għal mill-inqas 6 xhur wara t-trattament.

Vemurafenib jista’ jnaqqas l-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ vemurafenib f’nisa tqal.

Vemurafenib ma wera l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità fuq l-embriju/feti tal-far jew tal-fenek (ara sezzjoni 5.3). Fi studji fuq l-annimali, vemurafenib instab li jgħaddi mill-plaċenta. Vemurafenib m’għandux jingħata lil nisa tqal sakemm il-benefiċċju possibbli għall-omm ma jkunx akbar mir-riskju possibbli għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk vemurafenib jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Riskju għat-trabi tat- twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx it-terapija b’vemurafenib, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l- benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Ma sarux studji speċifiċi b’vemurafenib fuq l-annimali biex jiġi evalwat l-effett fuq il-fertilità. Madankollu, fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien u l-klieb, ma kinux osservati sejbiet istopatoloġiċi fuq l-organi riproduttivi (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Vemurafenib għandu effett minuri fuq il-ħila biex issuq u tuża magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa dwar il-potenzjal ta’ għeja jew problemi fl-għajnejn li jistgħu jkunu raġuni biex ma ssuqx.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal- profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADR) komuni (> 30%) irrappurtati b’vemurafenib jinkludu artralġja, għeja, raxx, reazzjoni ta’ fotosensittività, tqalligħ, alopeċja u ħakk. CuSCC kien irrappurtat b’mod komuni ħafna u fil-biċċa l-kbira kien ikkurat permezz ta’ tneħħija lokali.

Taħrix tat-tossiċità tar-radjazzjoni: Irtirar mir-radjazzjoni u sensitizzazzjoni għar-radjazzjoni kienu osservati minn sorsi wara t-tqegħid fis-suq. Madankollu l-frekwenza ta’ din ir-reazzjoni avversa mhux magħrufa peress li informazzjoni dwar trattament bir-radjazzjoni inkluż informazzjoni dwar dożaġġ tar-radjazzjoni ma tiġix miġbura bħala rutina fir-rapporti spontanji dwar is-sigurtà.

Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

ADRs li kienu rrappurtati f’pazjenti b’melanoma huma elenkati taħt skont il-klassifika tas-sistemi u tal-organi tal-ġisem MedDRA, il-frekwenza u l-grad ta’ severità. Il-konvenzjoni li ġejja intużat għall- klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna ≥ 1/10 Komuni ≥ 1/100 sa < 1/10

Mhux komuni ≥ 1/1, 000 sa < 1/100 Rari ≥ 1/10,000 sa < 1/1,000

Rari ħafna < 1/10,000

F’din it-taqsima, l-ADRs huma bbażati fuq riżultati minn 468 pazjent minn studju ta’ fażi III randomised u open-label f’pazjenti adulti b’melanoma li ma tistax titneħħa jew ta’ stadju IV pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600, kif ukoll minn studju ta’ fażi II bi grupp wieħed f’pazjenti b’melanoma ta’ stadju IV pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 li ma ħadmitx fuqhom mill-inqas terapija sistemika waħda mogħtija qabel (ara sezzjoni 5.1). Barra dan huma rrappurtati ADRs li oriġinaw minn rapporti dwar is-sigurtà mill-provi kliniċi kollha u minn sorsi ta’ wara t-tqegħid fis-suq. It-termini kollha inklużi huma bbażati fuq l-ogħla persentaġġ osservat fost il-provi kliniċi ta’ fażi II u fażi III. F’kull grupp ta’ frekwenza, l-ADRs huma mniżżla skont is-severità tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel u kienu rrappurtati bl-użu ta’ NCI-CTCAE v 4.0 (kriterja ta’ tossiċità komuni) għall- valutazzjoni tat-tossiċità.

Tabella 3: ADRs li jseħħu f’pazjenti kkurati b’vemurafenib fl-istudju ta’ fażi II jew ta’ fażi III u

avvenimenti li oriġinaw minn rapporti dwar is-sigurtà mill-provi kliniċi kollha(1) u minn sorsi ta’ wara t-tqegħid fis-suq(2).

Klassifika tas-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

sistemi u tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Follikulite

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplażmi beninni,

SCC tal-ġilda (d),

Karċinoma taċ-

SCC mhux fil-

Lewkimja

malinni u dawk

keratosi

ċellula bażali,

ġilda(1)(3)

mijelomonoċitika

mhux speċifikati

b’seborreja,

melanoma primarja

 

kronika(2)(4),

(inklużi ċesti u

papilloma fil-ġilda

ġdida(3)

 

adenokarċinoma tal-

polipi)

 

 

 

frixa(5)

Disturbi tad-demm

 

 

Newtropenija

 

u tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Disturbi fil-

Tnaqqis fl-aptit

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras,

Paraliżi tas-7° nerv,

Newropatija

 

nervuża

disġewsja

sturdament

periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Uveite

Okklużjoni tal-vina

 

 

 

 

tar-retina

 

Disturbi vaskulari

 

 

Vaskulite

 

Disturbi

Sogħla

 

 

 

respiratorji, toraċiċi

 

 

 

 

u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea, rimettar,

 

Pankreatite(2)

 

intestinali

tqalligħ, stitikezza

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Ħsara fil-fwied(1)(2)

 

fil-marrara

 

 

(ġ)

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Reazzjoni ta’

Sindrome ta’

Nekrolisi tossika

Reazzjoni għall-

fit-tessuti ta’ taħt il-

fotosensittività,

eritrodisasteżija

tal-epidermide (e),

mediċina

ġilda

keratosi aktinika,

palmari-plantari,

Sindrome ta’

b’eosinofilja u

 

raxx, raxx makulo-

pannikulite (inkluż

Stevens-Johnson (f)

sintomi sistemiċi(1)(2)

 

papulari, raxx

eritema nodosum),

 

 

 

papulari,ħakk,

keratosi pilaris

 

 

 

iperkeratosi,

 

 

 

 

eritema, alopeċja,

 

 

 

 

ġilda xotta, ħruq

 

 

 

 

ikkawżat mix-xemx

 

 

 

Disturbi muskolu-

Artralġja, majalġja,

Artrite,

Fibromatosi tal-

 

skeletriċi u tat-

uġigħ fl-

kontrazzjoni ta’

faxxa plantari(1)(2)

 

tessuti konnettivi

estremitajiet, uġigħ

Dupuytren(1)(2)

 

 

 

muskolu-skeletrali,

 

 

 

 

uġigħ fid-dahar

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

 

 

Nefrite akuta tal-

fis-sistema urinarja

 

 

 

interstizju(1)(2) (h),

 

 

 

 

nekrosi akuta tat-

 

 

 

 

tubi ż-żgħar(1)(2) (h)

Klassifika tas-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

sistemi u tal-

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja, deni, edima

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

periferali, astenja

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żjieda f’GGT (ċ)

Żjieda f’ALT (ċ),

Żjieda f’AST (ċ)

 

 

 

żjieda f’alkaline

 

 

 

 

phosphatase (ċ),

 

 

 

 

Żjieda fil-bilirubin

 

 

 

 

(ċ), tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

titwil ta’ QT, żieda

 

 

 

 

tal-krejatinina fid-

 

 

 

 

demm(1)(2) (h)

 

 

(1)Avvenimenti li oriġinaw minn rapporti dwar is-sigurtà mill-provi kliniċi kollha.

(2)Avvenimenti li oriġinaw minn sorsi ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

(3)Relazzjoni kawżali bejn il-prodott mediċinali u l-avveniment avvers hija mill-inqas possibbiltà raġonevoli.

(4)Progressjoni ta’ lewkimja mijelomonoċitika kronika eżistenti minn qabel b’mutazzjoni NRAS.

(5)Progressjoni ta’ adenokarċinoma tal-frixa eżistenti minn qabel b’mutazzjoni KRAS.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Żjieda fl-enżimi tal-fwied (ċ)

Anormalitajiet fl-enzimi tal-fwied irrappurtati fl-studju kliniku ta’ fażi III huma elenkati taħt bħala l- proporzjon ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ bidla mil-linja bażi għal anormalitajiet ta’ grad 3 jew

4fl-enzimi tal-fwied:

Komuni ħafna: GGT

Komuni: ALT, alkaline phosphatase, bilirubin

Mhux komuni: AST

Ma kien hemm l-ebda żjieda għal ALT, alkaline phosphatase jew bilirubin ta’ Grad 4.

Ħsara fil-fwied(ġ)

Ibbażat fuq il-kriterji ta’ ħsara fil-fwied ikkawżata mill-mediċina żviluppati minn grupp ta’ tobba u xjentisti esperti b’ħidma internazzjonali, ħsara fil-fwied kienet definita bħala kwalunkwe waħda mill- anormalitajiet tal-laboratorju li ġejjin:

≥ 5x ULN ALT

≥ 2x ULN ALP (mingħajr kawża oħra għal żieda f’ALP)

≥ 3x ULN ALT b’żieda fl-istess waqt tal-konċentrazzjoni tal-bilirubina għal > 2x ULN

Karċinoma taċ-ċellula skwamuża fil-ġilda (d) (cuSCC)

F’pazjenti kkurati b’vemurafenib kienu rrappurtati każijiet ta’ cuSCC. L-inċidenza ta’ cuSCC f’pazjenti kkurati b’vemurafenib fl-istudji kollha kienet ta’ madwar 20%. Il-maġġoranza tal-leżjonijiet li tneħħew evalwati minn laboratorju dermatopatoloġiku ċentrali indipendenti kienu kklassifikati bħala SCC tas-sottotip keratoakantoma jew b’karatteristiċi mħallta ta’ keratoakantoma (52%). Ħafna mill- leżjonijiet ikklassifikati bħala “oħrajn” (43%) kienu leżjonijiet beninni fil-ġilda (eż. verruca vulgaris, keratosi aktinika, keratosi beninna, ċesti/ċesti beninni). CuSCC ġeneralment seħħet kmieni fil-kors ta’ kura bi żmien medjan għall-ewwel dehra ta’ 7 sa 8 ġimgħat. Mill-pazjenti li kellhom esperjenza ta’ cuSCC, madwar 33% kellhom > minn okkorrenza waħda bi żmien medjan bejn l-okkorrenzi ta’ 6 ġimgħat. Każijiet ta’ cuSCC kienu tipikament immaniġġjati bi qtugħ sempliċi, u l-pazjenti ġeneralment komplew fuq il-kura mingħajr tibdil fid-doża (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Karċinoma taċ-ċellula skwamuża mhux fil-ġilda (SCC mhux fil-ġilda)

F’pazjenti li kienu qed jirċievu vemurafenib waqt li kienu qed jieħdu sehem fi provi kliniċi kienu rrappurtati każijiet ta’ SCC mhux fil-ġilda. Għandha ssir sorveljanza għal SCC mhux fil-ġilda kif deskritt f’sezzjoni 4.4.

Melanoma primarja ġdida

Melanoma primarja ġdida kienet irrappurtata fi provi kliniċi. Dawn il-każijiet kienu mmaniġġjati bi tneħħija, u l-pazjenti komplew il-kura mingħajr aġġustament fid-doża. Monitoraġġ għal-leżjonijiet fil- ġilda għandu jseħħ kif spjegat f’sezzjoni 4.4.

Taħrix tat-tossiċità tar-radjazzjoni

Każijiet irrappurtati jinkludu fenomenu ta’ irtirar, ħsara fil-ġilda kkawżata mir-radjazzjoni, pulmonite tar-radjazzjoni, esofaġite tar-radjazzjoni, proktite tar-radjazzjoni, epatite tar-radjazzjoni, ċistite tar- radjazzjoni, u nekrosi tar-radjazzjoni.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (e)

Reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva, inkluż anafilassi kienu rrappurtati f’assoċjazzjoni ma’ vemurafenib. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva severi jistgħu jinkludu s-sindrome ta’ Stevens- Johnson, raxx ġeneralizzat, eritema jew pressjoni baxxa. Pazjenti li jkollhom reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva severi, il-kura b’vemurafenib għandha titwaqqaf b’mod permanenti (ara sezzjoni

4.4).

Reazzjonijiet dermatoloġiċi (f)

Fil-prova klinika pivitali, f’pazjenti li kienu qed jirċievu vemurafenib, kienu rrappurtati reazzjonijiet dermatoloġiċi severi inkluż każijiet rari tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi tossika tal- epidermide. F’pazjenti li jkollhom reazzjoni dermatoloġika severa, kura b’vemurafenib għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Titwil ta’ QT

Analiżi ta’ dejta ċentralizzata ta’ ECG minn sottostudju dwar QT ta’ fażi II mhux ikkontrollat u open- label fuq 132 pazjent li ngħataw doża ta’ 960 mg vemurafenib darbtejn kuljum (NP22657) uriet titwil ta’ QTc dipendenti mill-esponiment. L-effett medju fuq QTc baqa’ stabbli bejn 12-15 ms wara l- ewwel xahar ta’ kura, bl-akbar titwil ta’ QTc medju (15.1 ms; l-ogħla 95% CI: 17.7 ms) osservat fl- ewwel 6 xhur (n=90 pazjent). Żewġ pazjenti (1.5%) żviluppaw valuri assoluti ta’ QTc li dehru mill- kura ta’ > 500 ms (CTC Grad 3), u pazjent wieħed biss (0.8%) kellu bidla f’QTc mil-linja bażi ta’ > 60 ms (ara sezzjoni 4.4).

Ħsara akuta fil-kliewi (h)

Kienu rrappurtati każijiet ta’ tossiċità renali b’vemurafenib li jvarjaw minn żidiet fil-livell tal- krejatinina sa nefrite akuta tal-interstizju u nekrosi akuta tat-tubi ż-żgħar, xi wħud osservati fl-ambjent ta’ avvenimenti ta’ deidratazzjoni. Żidiet fil-livell tal-krejatinina fis-serum fil-biċċa l-kbira kienu ħfief (>1-1.5x ULN) sa moderati (>1.5-3x ULN) u osservati li jkunu ta’ natura riversibbli (ara tabella 4).

Tabella 4: Bidliet fil-krejatinina mil-linja bażi fl-istudju ta’ fażi III

 

Vemurafenib (%)

Dacarbazine (%)

Bidla ta’ grad 1 mil-linja bażi għal kwalunkwe grad

27.9

6.1

Bidla ta’ grad 1 mil-linja bażi għal grad 3 jew ogħla

1.2

1.1

Għal grad 3

0.3

0.4

Għal grad 4

0.9

0.8

Tabella 5: Każijiet ta’ ħsara akuta fil-kliewi fl-istudju ta’ fażi III

 

 

 

 

 

Vemurafenib (%)

Dacarbazine (%)

Każijiet ta’ ħsara akuta fil-kliewi*

10.0

1.4

Każijiet ta’ ħsara akuta fil-kliewi assoċjati ma’

5.5

1.0

avvenimenti ta’ deidratazzjoni

 

 

Doża modifikata għal ħsara akuta fil-kliewi

2.1

Il-persentaġġi kollha huma espressi bħala każijiet mill-pazjenti totali esposti għal kull prodott mediċinali.

* Jinkludu ħsara akuta fil-kliewi, indeboliment renali, u bidliet tal-laboratorju konsistenti ma’ ħsara akuta fil- kliewi.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Fl-istudju ta’ fażi III, erbgħa u disgħin (28%) minn 336 pazjent b’melanoma li ma setgħetx titneħħa jew metastatika kkurati b’vemurafenib kellhom ≥ 65 sena. Pazjenti ta’ età akbar (≥65 sena) jistgħu jkunu aktar probabbli li jkollhom esperjenza ta’ reazzjonijiet avversi, inkluż cuSCC, tnaqqis fl-aptit, u disturbi fil-qalb.

Sess

Waqt provi kliniċi b’vemurafenib, reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 irrappurtati b’mod aktar frekwenti fin-nisa milli fl-irġiel kienu, raxx, artralġja u fotosensittività.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà ta’ vemurafenib fit-tfal u fl-adolexxenti ma ġietx determinata. Ma kinux osservati sinjali ġodda dwar is-sigurtà fi studju kliniku b’sitt pazjenti adolexxenti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ vemurafenib. Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet avversi għandhom jingħataw kura sintomatika xierqa. Fi provi kliniċi ma kienu osservati l-ebda każijiet ta’ doża eċċessiva b’vemurafenib. F’każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, vemurafenib għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda kura ta’ appoġġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, inibitur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE15

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Vemurafenib huwa inibitur ta’ BRAF serine-threonine kinase. Mutazzjonijiet fil-ġene BRAF iwasslu għal attivazzjoni kostituttiva tal-proteini BRAF, li tista’ tikkawża proliferazzjoni taċ-ċelluli mingħajr fatturi tat-tkabbir assoċjati.

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku ġenerata f’analiżi bijokimiċi wriet li vemurafenib jista’ jinibixxi b’mod qawwi lil BRAF kinases b’mutazzjonijiet li jattivaw kodon 600 (tabella 6).

Tabella 6: Attività inibitorja ta’ kinase ta’ vemurafenib kontra BFAR kinases differenti

Kinase

Frekwenza antiċipata

Konċentrazzjoni Inibitorja

 

f’melanoma pożittiva għall-

50 (nM)

 

mutazzjoni V600 (t)

 

BRAFV600E

87.3%

BRAFV600K

7.9%

BRAFV600R

1%

BRAFV600D

<0.2%

BRAFV600G

<0.1%

BRAFV600M

<0.1%

BRAFV600A

<0.1%

BRAFWT

N/A

(t)Stmata minn 16403 melanoma bi b’mutazzjonijiet BRAF fil-kodon 600 annotati fid-dejtabażi publika COSMIC, verżjoni 71 (Novembru 2014).

Dan l-effett inibitorju kien ikkonfermat fl-analiżi tal-fosforilazzjoni ta’ ERK u anti-proliferazzjoni ċellulari f’razez ta’ ċelluli ta’ melanoma disponibbli li għandhom BRAF V600-mutant. F’analiżi ta’ anti-proliferazzjoni ċellulari l-konċentrazzjoni inibitorja 50 (IC50 - inhibitory concentration 50) kontra razez ta’ ċelluli V600 mutati (razez ta’ ċelluli V600E, V600R, V600D u V600K mutati) varjat minn

0.016 sa 1.131 M filwaqt li l-IC 50 kontra razez ta’ ċelluli bi BRAF tat-tip selvaġġ kienet ta’ 12.06 u 14.32 M, rispettivament.

Determinazzjoni tal-istat ta’ mutazzjoni BRAF

Qabel ma jieħdu vemurafenib, il-pazjenti għandu jkollhom l-istat tat-tumur pożittiv għall-mutazzjoni BRAF V600 ikkonfermat permezz ta’ test validat. Fi provi kliniċi ta’ fażi II u fażi III, pazjenti eliġibbli kienu identifikati bl-użu ta’ assaġġ ta’ reazzjoni tal-katina polymerase fil-ħin attwali (Test ta’ Mutazzjoni cobas 4800 BRAF V600). Dan l-assaġġ għandu l-Marka CE u jintuża biex jiġi evalwat l- istat ta’ mutazzjoni BRAF ta’ DNA iżolat minn tessut tat-tumur imqiegħed fil-paraffin u ffissat bil- formalina (FFPE). Kien iddisinjat biex isib l-mutazzjoni BRAF V600E predominanti b’sensittività għolja (sa 5% ta’ sekwenza V600E fi sfond ta’ sekwenza tat-tip selvaġġ minn DNA derivata minn FFPE). Studji mhux kliniċi u kliniċi b’analiżi ta’ sekwenzjar retrospettiv wrew li t-test jiskopri wkoll l- mutazzjonijiet inqas komuni Braf V600D u V600K b’sensittività inqas. Mill-kampjuni disponibbli mill-istudji mhux kliniċi u kliniċi (n=920), li kienu pożittivi għall-mutazzjoni b’test cobas u barra dan kienu analizzati permezz ta’ sekwenzar, l-ebda kampjun ma kien identifikat bħala tat-tip selvaġġ kemm minn sekwenzjar Sanger kif ukoll minn dak 454.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ vemurafenib kienet evalwata f’336 pazjent mill-prova klinika ta’ fażi III (NO25026) u f’278 pazjent minn żewġ provi kliniċi ta’ fażi II (NP22657 u MO25743). Il-pazjenti kollha kienu meħtieġa li jkollhom melanoma avanzata b’mutazzjonijiet BRAF V600 skont it-Test ta’ Mutazzjoni cobas 4800 BRAF V600.

Riżultati mill-istudju ta’ Fażi III (NO25026) f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel

Studju ta’ fażi III open-label, b’aktar minn ċentru wieħed, internazzjonali, randomised jsostni l-użu ta’ vemurafenib f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600E li ma tistax titnexxa jew metastatika. Il-pazjent kienu randomised għall-kura b’vemurafenib (960 mg darbtejn kuljum) jew dacarbazine (1000 mg/m2 f’jum 1 kull 3 ġimgħat).

Total ta’ 675 pazjent kienu randomised għal vemurafenib (n=337) jew dacarbazine (n=338). Il-biċċa l- kbira tal-pazjenti kienu rġiel (56%) u Kawkasi (99%), l-età medjana kienet ta’ 54 sena (24%

kellhom ≥ 65 sena), il-pazjenti kollha kellhom stat ta’ prestazzjoni ECOG ta’ 0 jew 1, u l-maġġoranza tal-pazjenti kellhom marda ta’ stadju M1c (65%). Il-miri tal-effikaċja ko-primarji tal-istudju kienu sopravivenza totali (OS) u sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS).

Fl-analiżi interim speċifikat minn qabel b’waqfien tad-dejta fit-30 ta’ Diċembru, 2010, kienu osservati titjib sinifikanti fil-miri ko-primarji ta’ OS (p<0.0001) u PFS (p<0.0001) (test log-rank mhux stratifikatt). Fuq ir-rakkomandazzjoni tal-Bord ta’ Sorveljanza tad-Dejta dwar is-Sigurtà (DSMB), dawk ir-riżultati kienu rilaxxati f’Jannar 2011 u l-istudju kien modifikat biex iħalli pazjenti fuq dacarbazine jaqilbu biex jirċievu vemurafenib. Analiżi ta’ sopravivienza post-hoc saret minn dak iż- żmien ’l quddiem kif deskritt f’tabella 7.

Tabella 7: Sopravivenza globali f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 skont id-dati ta’ waqfien tal-istudju (N=338 dacarbazine, N=337 vemurafenib)

Dati ta’ waqfien

Kura

Numru ta’

Proporzjon ta’

Numru ta’

 

 

mwiet (%)

Periklu

pazjenti li qalbu

 

 

 

(95% CI)

(%)

30 ta’ Diċembru,

dacarbazine

75 (22)

0.37

(0.26, 0.55)

0 (mhux

vemurafenib

43 (13)

 

 

applikabbli)

31 ta’ Marzu,

dacarbazine

122 (36)

0.44

(0.33, 0.59) (w)

50 (15%)

vemurafenib

78 (23)

 

 

 

3 ta’ Ottubru,

dacarbazine

175 (52)

0.62

(0.49, 0.77) (w)

81 (24%)

vemurafenib

159 (47)

 

 

 

1 ta’ Frar, 2012

dacarbazine

200 (59)

0.70

(0.57, 0.87) (w)

83 (25%)

vemurafenib

199 (59)

 

 

 

 

 

 

 

20 ta’ Diċembru,

dacarbazine

236 (70)

0.78

(0.64, 0.94) (w)

84 (25%)

vemurafenib

242 (72)

 

 

 

(w) Riżultati ċċensurati fil-ħin tal-qlib

Riżultati mhux iċċensurati fil-ħin tal-qlib: 31 ta’ Marzu 2011: HR (95% CI) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 ta’ Ottubru 2011: HR (95% CI) = 0.67 (0.54, 0.84); 1 ta’ Frar 2012: HR (95% CI) = 0.76 (0.63, 0.93); 20 ta’ Diċembru 2012: HR (95% CI) = 0.79 (0.66, 0.95)

Figura 1 Kurvi Kaplan-Meier tas-sopravivenza globali – pazjenti li ma kinux ikkurati qabel (waqfien 1 taFrar, 2012)

Tabella 8 turi l-effett tal-kura għall-varjabbli ta’ stratifikazzjoni speċifikati minn qabel li huma stabbiliti bħala fatturi pronjostiċi.

Tabella 8: Sopravivienza globali f’pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 skont LDH li ma kinux ikkurati qabel, stadju tat-tumur u stat ECOG (analiżi post hoc, waqfien 20 ta’ Diċembru, 2012, riżultati ċċensurati fil-ħin tal-qlib)

Varjabbli ta’

N

Proporzjon ta’

Intervall ta’ Kunfidenza

stratifikazzjoni

 

Periklu

ta’ 95%

LDH normali

0.88

0.67; 1.16

LDH >ULN

0.57

0.44; 0.76

Stadju IIIc/M1A/M1B

1.05

0.73; 1.52

Stadju MIC

0.64

0.51; 0.81

ECOG PS=0

0.86

0.67; 1.10

ECOG PS=1

0.58

0.42; 0.9

LDH: Lactate Dehydrogenase, ECOG PS: Stat ta’ Prestazzjoni tal-Eastern Cooperative Oncology Group

Tabella 9 turi r-rata ta’ rispons globali u s-sopravivenza mingħajr progressjoni f’pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 li ma kinux ikkurati qabel.

Tabella 9: Rata ta’ rispons globali u sopravivenza mingħajr progressjoni f’pazjenti b’melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 li ma kinux ikkurati qabel

 

vemurafenib

 

 

dacarbazine

valur p (x)

Data ta’ waqfien, 30 ta’ Diċembru, 2010 (y)

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Globali

48.4%

 

 

5.5%

 

(95% CI)

(41.6%, 55.2%)

 

(2.8%, 9.3%)

<0.0001

Proporzjon ta’ Periklu

 

 

 

 

 

tas-Sopravivenza

 

 

 

 

 

mingħajr Progressjoni

 

 

0.26

 

(95% CI)

 

(0.20, 0.33)

<0.0001

Numru ta’ avvenimenti

 

 

 

 

 

(%)

104 (38%)

 

 

182 (66%)

 

PFS medjana (xhur)

5.32

 

 

1.61

 

(95% CI)

(4.86, 6.57)

 

 

(1.58, 1.74)

 

Data ta’ waqfien, 1 ta’ Frar, 2012 (ż)

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

 

 

 

 

 

tas-Sopravivenza

 

 

 

 

 

mingħajr Progressjoni

 

 

0.38

 

(95% CI)

 

(0.32, 0.46)

<0.0001

Numru ta’ avvenimenti

277 (82%)

 

273 (81%)

 

(%)

 

 

PFS medjana (xhur)

6.87

 

1.64

 

(95% CI)

(6.14, 6.97)

 

(1.58, 2.07)

 

(x) Test log-rank mhux stratifikat ta’ PFS u test Chi-squared għar-Rata ta’ Rispons Globali.

(y) Sat-30 ta’ Diċembru, 2010, total ta’ 549 pazjent setgħu jiġu evalwati għal PFS u 439 pazjent setgħu jiġu evalwati għar-rata ta’ rispons globali.

(ż) Sal-1 ta’ Frar, 2012, total ta’ 675 pazjent setgħu jiġu evalwati għall-aġġornament tal-analiżi post-hoc tal-PFS.

Total ta’ 57 pazjent minn 673 li kellhom it-tumuri tagħhom analizzati b’mod retrospettiv permezz ta’ sekwenzjar kienu rrappurtati li kellhom melanoma pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600K f’NO25026. Għalkemm limitat minħabba n-numru baxx ta’ pazjenti, analiżi tal-effikaċja fost dawn il- pazjenti b’tumuri pożittivi għal V600K issuġġeriet benefiċċju ta’ kura ta’ vemurafenib simili f’termini ta’ OS, PFS u l-aħjar rispons globali kkonfermat. M’hemmx dejta disponibbli f’pazjenti b’melanoma li għandha mutazzjonijiet BRAF V600 rari minbarra dawk V600E u V600K.

Riżultati mill-istudju ta’ fażi II (NP22657) f’pazjenti li ma ħadmitx fuqhom tal-inqas terapija waħda mogħtija qabel

Sar studju ta’ fażi II single-arm, b’aktar minn ċentru wieħed, multinazzjonali f’132 pazjent li kellhom melanoma metastatika pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600E skont it-Test ta’ Mutazzjoni cobas 4800 BRAF V600 u li kienu rċevew mill-anqas terapija waħda qabel. L-età medjana kienet ta’ 52 sena b’19% tal-pazjenti kellhom aktar minn 65 sena. Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rġiel (61%), Kawkasi (99%), u kellhom marda ta’ stadju M1c (61%). Disgħa u erbgħin fil-mija tal-pazjenti ma ħadmux fuqhom ≥ żewġ terapiji mogħtija qabel.

B’tul medjan li fih ġie segwit il-pazjent ta’ 12.9 xhur (firxa, 0.6 sa 20.1), il-mira primarja tal-aħjar rata ta’ rispons globali ikkonfermata (CR + PR) kif evalwata minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC) kienet ta’ 53% (95% CI: 44%, 62%). Is-sopravivenza globali medjana kienet ta’ 15.9 xhur (95% CI: 11.6, 18.3). Ir-rata ta’ sopravivenza globali wara 6 xhur kienet ta’ 77% (95% CI: 70%, 85%) u wara 12-il xahar kienet ta’ 58% (95% CI: 49%, 67%).

Disa’ minn 132 pazjent irreġistrati f’NP22657 kellhom tumuri pożittivi għall-mutazzjoni V600K skont is-sekwenzar retrospettiv Sanger. Fost dawn il-pazjenti, 3 kellhom PR, 3 kellhom SD, 2 kellhom PD u wieħed ma setgħax jiġi evalwat.

Riżultati mill-istudju ta’ fażi II (MO25743) f’pazjenti b’metastasi fil-moħħ

Twettaq studju bi grupp wieħed u b’aktar minn ċentru wieħed (N = 146) ta’ vemurafenib f’pazjenti adulti b’melanoma metastatika kkonfermata istoloġikament li għandha l-mutazzjoni BRAF V600 (skont it-Test ta’ Mutazzjoni cobas 4800 BRAF V600) u b’metastasi fil-moħħ. L-istudju kien jinkludi żewġ ko-orti jirreġistraw fl-istess ħin:

-Ko-ort 1 b’pazjenti li ma kinux ittrattati qabel (N = 90): Pazjenti li ma kinux irċevew trattament qabel għal metastasi fil-moħħ; kienet permessa terapija sistemika minn qabel għall-melanoma metastatika, minbarra inibituri ta’ BRAF u inibituri ta’ MEK.

-Ko-ort 2 b’pazjenti li kienu ittrattati qabel (N = 56): Pazjenti li kienu ittrattati qabel għall- metastasi fil-moħħ tagħhom u li kellhom progressjoni wara dan it-trattament. Għall-pazjenti ttrattati b’radjuterapija stereotattika (SRT - stereotactic radiotherapy) jew kirurġija, trid tkun żviluppata leżjoni ġdida fil-moħħ li tista’ tiġi evalwata permezz ta’ RECIST wara din it-terapija preċedenti.

Kienu rreġistrati total ta’ 146 pazjent. Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rġiel (61.6%), u Kawkasi (92.5%), u l-età medjana kienet ta’ 54 sena (firxa 26 sa 83 sena), imqassma b’mod simili bejn iż-żewġ ko-orti. In-numru medjan ta’ leżjonijiet immirati fil-moħħ fil-linja bażi kien 2 (firxa 1 sa 5), fiż-żewġ ko-orti.

L-oġġettiv primarju tal-effikaċja tal-istudju kien l-aħjar rata ta’ rispons globali (BORR - best overall response rate) fil-moħħ ta’ pazjenti b’melanoma metastatika b’metastasi fil-moħħ li ma kienx ittrattat qabel, kif evalwat minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC- independent review committee). Oġġettivi sekondarji kienu jinkludu evalwazzjoni tal-effikaċja ta’ vemurafenib bl-użu ta’ BORR fil- moħħ ta’ pazjenti ttrattati qabel, kemm dam ir-rispons (DOR - duration of response), sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) u sopravivenza globali (OS - overall survival) f’pazjenti b’melanoma b’metastasi fil-moħħ (ara tabella 10).

Tabella 10: L-effikaċja ta’ vemurafenib f’pazjenti b’metastasi fil-moħħ

 

Ko-orti 1

Ko-orti 2

Total

 

L-ebda

Ittrattati qabel

 

 

trattament

n = 56

 

 

qabel

 

n = 146

 

n = 90

 

 

BORRa fil-moħħ

 

 

 

Persuni li

16 (17.8%)

10 (17.9%)

26 (17.8%)

rrispondew n (%)

(10.5, 27.3)

(8.9, 30.4)

(12.0, 25.0)

(CI ta’ 95%)b

DORċ fil-moħħ (n)

(n = 16)

(n = 10)

(n = 26)

Medjan (xhur)

4.6

6.6

5.0

(CI ta’ 95%)d

(2.9, 6.2)

(2.8, 10.7)

(3.7, 6.6)

BORR barra mill-

 

 

 

kranju n (%)a

26 (32.9%)

9 (22.5%)

35 (29.4%)

PFS - globali

 

 

 

Medjan (xhur)e

3.7

3.7

3.7

(CI ta’ 95%)d

(3.6, 3.7)

(3.6, 5.5)

(3.6, 3.7)

PFS – moħħ biss

 

 

 

Medjan (xhur)e

3.7

4.0

3.7

(CI ta’ 95%)d

(3.6, 4.0)

(3.6, 5.5)

(3.6, 4.2)

OS

 

 

 

Medjan (xhur)

8.9

9.6

9.6

(CI ta’ 95%)d

(6.1, 11.5)

(6.4, 13.9)

(6.9, 11.5)

aL-aħjar rata ta’ rispons globali kkonfermat kif evalwat minn kumitat ta’ analiżi indipendenti, numru ta’ persuni li rrispondew n (%)

bIntervall ta’ Kunfidenza (CI - Confidence Interval) Clopper-Pearson ta’ 95% fuq żewġ naħat

ċ Dewmien tar-rispons kif evalwat minn Kumitat ta’ Analiżi Indipendenti

dStima Kaplan-Meier

eEvalwat mill-investigatur

Popolazzjoni pedjatrika

Riżultati minn studju ta’ fażi I (NO25390) f’pazjenti pedjatriċi

Twettaq studju ta’ fażi I dwar żieda fid-doża li evalwa l-użu ta’ vemurafenib f’sitt pazjenti adolexxenti b’melanoma ta’ stadju IIIC jew IV pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600. Il-pazjenti kollha ttrattati kellhom tal-inqas 15-il sena u kienu jiżnu tal-inqas 45 kg. Tliet pazjenti kienu ttrattati b’vemurafenib 720 mg darbtejn kuljum, u tliet pazjenti kienu ttrattati b’vemurafenib 960 mg darbtejn kuljum. Id-doża massima ttollerata ma setgħetx tiġi determinata. Għalkemm kienu osservati rigressjonijiet temporanji tat-tumur, abbażi ta’ risponsi kkonfermati l-aħjar rata ta’ rispons globali (BORR - best overall response rate) kienet ta’ 0% (CI ta’ 95%: 0%, 46%). L-istudju kien mitmum minħabba reġistrazzjoni baxxa. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Skont il-kriterji deskritti fis-Sistema ta’ Klassifikazzjoni ta’ Bijofarmaċewtiċi Vemurafenib huwa sustanza ta’ Klassi IV (solubilità u permeabilità baxxa). Il-parametri farmakokinetiċi għal vemurafenib kienu determinati permezz tal-użu ta’ analiżi mhux kumpartimentali fi studji ta’ fażi I u ta’ fażi III (20 pazjenti wara 15-il ġurnata ta’ dożaġġ b’960 mg darbtejn kuljum, u 204 pazjenti fi stat fiss f’ġurnata 22) kif ukoll permezz ta’ analiżi tal-PK tal-popolazzjoni bl-użu ta’ dejta miġbura minn 458 pazjent. Fost dawn il-pazjenti, 457 kienu Kawkasi.

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta tal-pillola ta’ vemurafenib 240 mg mhux magħrufa.

Wara doża waħda ta’ 960 mg (erba’ pilloli ta’ 240 mg) vemurafenib huwa assorbit b’Tmax medjan ta’ madwar 4 sigħat. Vemurafenib juri varjabilità għolja bejn il-pazjenti. Fl-istudju ta’ fażi II, AUC0-8h u Cmax f’ġunata 1 kienu ta’ 22.1 ± 12.7 µgh/mL u 4.1 ± 2.3 µg/mL. Akkumulazzjoni sseħħ b’dożaġġ multiplu ta’ darbtejn kuljum ta’ vemurafenib. F’analiżi mhux kumpartimentali, wara dożaġġ b’960 mg vemurafenib darbtejn kuljum il-proporzjon ta’ Ġurnata 15 / Ġurnata 1 varja minn 15- sa 17-il darba għal AUC, u minn 13- sa 14-il darba għal Cmax, li jirriżulta f’AUC0-8h u Cmax ta’ 380.2 ± 143.6 µgh/mL u 56.7 ± 21.8 µg/mL, rispettivament, taħt kundizzjonijiet ta’ stat fiss.

L-ikel (ikla b’ħafna xaħam) iżid il-bijodisponibilità relattiva ta’ doża waħda ta’ 960 mg ta’ vemurafenib. Il-proporzjonijiet ġeometriċi medji bejn stat wara l-ikel u dak sajjem għal Cmax u l-AUC kienu 2.5 u 4.6 sa 5.1 darbiet, rispettivament. Tmax medjan żdied minn 4 sigħat għal 7.5 sigħat meta doża waħda ta’ vemurafenib ittieħdet mal-ikel.

L-effett tal-ikel fuq l-esponiment għal vemurafenib fi stat fiss bħalissa mhux magħruf. Teħid konsistenti ta’ vemurafenib fuq stonku vojt jista’ jwassal għal esponiment fi stat fiss sinifikatament aktar baxx minn teħid konsistenti ta’ vemurafenib mal-ikel jew ftit wara ikla. Konsum okkażjonali ta’ vemurafenib fuq stonku vojt huwa mistenni li jkollu influwenza limitata fuq l-esponiment fi stat fiss minħabba l-akkumulazzjoni għolja ta’ vemurafenib fi stat fiss. Dejta dwar is-sigurtà u effikaċja minn studji pivitali nġabret minn pazjenti li kienu qed jieħdu vemurafenib mal-ikel jew mingħajr ikel. Varjabilità fl-esponiment tista’ sseħħ ukoll minħabba differenzi fil-kontenut tal-fluwidu gastro- intestinali, il-volumi, il-pH, il-motilità u l-ħin ta’ transizzjoni u l-kompożizzjoni tal-bili.

Fi stat fiss, l-esponiment medju għal vemurafenib fil-plażma huwa stabbli matul l-intervall ta’ 24 siegħa kif indikat mill-proporzjon medju ta’ 1.13 bejn il-konċentrazzjonijiet fil-plażma qabel u 2-4 sigħat wara d-doża ta’ filgħodu.

Wara dożaġġ orali, il-kostanti tar-rata ta’ assorbiment għall-popolazzjoni ta’ pazjenti b’melanoma metastatika huwa stmat bħala 0.19 hr-1 (b’101% varjabilità bejn il-pazjenti).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni evidenti tal-popolazzjoni għal vemurafenib f’pazjenti b’melanoma metastatika huwa stmat bħala 91 L (b’64.8% varjabilità bejn il-pazjenti). Proporzjon għoli huwa mwaħħal mal-proteini fil-plażma tal-bniedem in vitro (>99%).

Bijotrasformazzjoni

Il-proporzjonijiet relattivi ta’ vemurafenib u l-metaboliti tiegħu kienu kkaratterizzati fi studju ta’ bilanċ tal-massa tal-bniedem b’doża waħda ta’ vemurafenib ttikkettjat b’14C mogħti b’mod orali. CYP3A4 hija l-enzima primarja responsabbli għall-metaboliżmu ta’ vemurafenib in vitro. Fil-bnedmin kienu identifikati ukoll metaboliti ta’ konjugazzjoni (glukuronidazzjoni u glikosilazzjoni). Madankollu, is-sustanza oriġinali kienet il-komponent predominanti (95%) fil-plażma. Għalkemm il- metaboliżmu ma jidhirx li jirriżulta f’ammont rilevanti ta’ metaboliti fil-plażma, l-importanza tal- metaboliżmu għat-tneħħija ma tistax tiġi eskluża.

Eliminazzjoni

It-tneħħija evidenti tal-popolazzjoni għal vemurafenib f’pazjenti b’melanoma metastatika hija stmata bħala 29.3 L/kuljum (b’varjabilità ta’ 31.9% bejn il-pazjenti). Il-half-life tal-eliminazzjoni tal- popolazzjoni stmata mill-analiżi tal-PK tal-popolazzjoni għal vemurafenib hija ta’ 51.6 sigħat (firxa tal-5° u 95° perċentili tal-istimi tal-half-life individwali hija ta’ 29.8 - 119.5 sigħat).

Fl-istudju tal-bilanċ tal-massa tal-bniedem b’vemurafenib mogħti b’mod orali, bħala medja 95% tad- doża kienet irkuprata fi żmien 18-il jum. Il-maġġoranza ta’ materjal relatat ma’ vemurafenib (94%) kienet irkuprata fl-ippurgar, u <1% fl-awrina. Tneħħija mill-marrara tas-sustanza mhux mibdula tista’ tkun rotta importanti ta’ eliminazzjoni. Madankollu, peress li l-bijodisponibilità assoluta mhux magħrufa, l-importanza ta’ eskrezzjoni mill-fwied u mill-kliewi għat-tneħħija ta’ vemurafenib oriġinali mhux ċerta. Vemurafenib huwa substrat u inibitur ta’ P- gp in vitro.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Ibbażat fuq analiżi tal-PK tal-poplazzjoni, l-età m’għandha l-ebda effett statistikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vemurafenib.

Sess

L-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat tneħħija evidenti (CL/F) ta’ 17% akbar u volum ta’ distribuzzjoni evidenti (V/F) ta’ 48% akbar fl-irġiel milli fin-nisa. Mhux ċar jekk dan hux ikkawżat mis-sess jew mid-daqs tal-ġisem. Madankollu, id-differenzi fl-esponiment mhux kbar biżżejjed biex jiġġustifikaw aġġustament fid-doża bbażat fuq id-daqs tal-ġisem jew is-sess.

Indeboliment renali

Fl-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-użu ta’ dejta minn provi kliniċi f’pazjenti b’melanoma metastatika, indeboliment renali ħafif u moderat ma influwenzax it-tneħħija evidenti ta’ vemurafenib (tneħħija ta’ krejatinina >40 ml/min). M’hemmx dejta f’pazjenti b’indeboliment renali sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment epatiku

Ibbażat fuq dejta qabel l-użu kliniku u fuq l-istudju tal-bilanċ tal-massa tal-bniedem, parti maġġuri ta’ vemurafenib huwa eliminat permezz tal-fwied. Fl-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-użu ta’ dejta minn provi kliniċi f’pazjenti b’melanoma metastaika, żjidiet f’AST u ALT sa tliet darbiet il- limitu ta’ fuq tan-normal ma influwenzawx il-tneħħija evidenti ta’ vemurafenib. Mhux disponibbli dejta adegwata biex jiġi determinat l-effett ta’ indeboliment epatiku metaboliku jew ta’ tneħħija fuq il- farmakokinetika ta’ vemurafenib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Data farmakokinetika limitata minn sitt pazjenti adolexxenti ta’ età bejn 15 u 17-il sena b’melanoma ta’ stadju IIIC jew IV pożittiva għall-mutazzjoni BRAF V600 tissuġġerixxi li l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ vemurafenib fl-adolexxenti ġeneralment huma simili għal dawk fl-adulti. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku ta’ vemurafenib kien evalwat fil-firien, klieb u fniek.

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti identifikaw il-fwied u l-mudullun bħala l-organi mmirati fil-klieb. Fl-istudju ta’ 13-il ġimgħa fuq il-klieb kienu osservati effetti tossiċi riversibbli (nekrosi u deġenerazzjoni epatoċellulari) fil-fwied f’esponimenti taħt l-esponiment kliniku antiċipat (ibbażat fuq paraguni tal-AUC). Nekrosi fokali fil-mudullun kienet innutata f’kelb wieħed fi studju ta’ 39 ġimgħa b’għoti BID fuq il-klieb li kien imwaqqaf b’mod prematur b’esponimenti simili għall-esponimenti kliniċi antiċipati (ibbażat fuq paraguni tal-AUC). Fi studju dwar ċitotossiċità fil-mudullun tal-għadam in vitro, kienet osservata ċitotossiċità ħafifa f’xi popolazzjonijiet ta’ ċelluli limfo-ematopoetiċi tal-far, tal-kelb u tal-bniedem f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Fi studju fuq il-firien Vemurafenib intwera li huwa fototossiku in vitro, fuq fibroblasti mill-ġrieden ikkultivati wara irradjazzjoni b’UVA, iżda mhux in vivo f’dożi sa 450 mg/kg/kuljum (f’esponimenti inqas mill-esponiment kliniku mistenni (ibbażat fuq paragun tal-AUC). Ma sarux studji speċifiċi b’vemurafenib fuq l-annimali biex jiġi evalwat l-effett fuq il-fertilità. Madankollu, fi studji dwar l- effett tossiku minn dożi ripetuti, ma kinux osservati sejbiet istopatoloġiċi fl-organi riproduttivi f’firien u klieb maskili u femminili b’dożi sa 450 mg/kg/kuljum (f’esponimenti inqas mill-esponiment kliniku mistenni ibbażat fuq paragun tal-AUC). Ma kienetx osservata teratoġeniċità fl-istudji dwar l-iżvilupp tal-embriju/fetu fuq il-firien u fniek b’dożi sa 250 mg/kg/kuljum u 450 mg/kg/kuljum rispettivament li wasslu għall-esponimenti inqas mill-esponimment kliniku mistenni (ibbażat fuq paragun tal-AUC). Madankollu, esponimenti fl-istudji dwar l-iżvilupp tal-embriju/fetu kienu taħt l-esponiment kliniku ibbażat fuq paragun tal-AUC, għalhekk huwa diffiċli biex jiġi definit għal kemm dawn ir-riżultati jistgħu jiġu estrapolati għall-bnedmin. Għalhekk effett ta’ vemurafenib fuq il-fetu ma jistax jiġi eskluż. Ma sarux studji dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid.

Ma kinux identifikati sinjali ta’ ġenotossiċità f’analiżi in vitro (mutazzjoni fil-batterja [analiżi AMES], aberrazzjoni fil-kromożomi tal-limfoċiti tal-bniedem) u lanqas fit-test tal-mikronukleu tal-mudullun tal-far in vivo imwettqa b’vemurafenib.

Ma sarux studji dwar ir-riskju ta’ kanċer b’vemurafenib.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Hydroxypropylcellulose

Kisja b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Talc

Iron oxide aħmar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji pperforati b’doża waħda magħmula minn aluminju/aluminju.

Daqs tal-pakkett: 56 x pillola miksija b’rita waħda (7 folji ta’ 8 x pillola waħda)

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/751/001

9 DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Frar 2012

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati