Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zepatier (elbasvir / grazoprevir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05A

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZepatier
Kodiċi ATCJ05A
Sustanzaelbasvir / grazoprevir
ManifatturMerck Sharp

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ZEPATIER 50 mg/100 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg elbasvir u 100 mg grazoprevir.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 87.02 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u 3.04 mmol (jew 69.85 mg) ta’ sodium.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola ovali, ta’ lewn kannella jagħti fl-isfar b’qies ta’ 21 mm x 10 mm imnaqqxa b’“770” fuq naħa waħda u bla marki fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

ZEPATIER huwa indikat għat-trattament ta’ epatite Ċ kronika (CHC - chronic hepatitis C) fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għal attività speċifika għall-ġenotip tal-virus tal-epatite Ċ (HCV - hepatitis C virus) ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’ZEPATIER għandu jinbeda u jiġi mmonitorjat minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ pazjenti b’CHC.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija pillola waħda kuljum.

L-iskedi ta’ għoti u t-tul ta’ żmien ta’ trattament rakkomandati huma pprovduti f’Tabella 1 taħt (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1):

Tabella 1: Terapija ta’ ZEPATIER rakkomandata għat-trattament ta’ infezzjoni kronika tal- epatite Ċ f’pazjenti b’ċirrożi kkumpensata jew mingħajrha (Child-Pugh A biss)

Ġenotip ta’ HCV

It-trattament u t-tul ta’ żmien

 

 

1a

ZEPATIER għal 12-il ġimgħa

 

ZEPATIER għal 16-il ġimgħa flimkien ma’ ribavirinA għandhom

 

jitqiesu f’pazjenti b’livell ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi ta’

 

>800,000 IU/ml u/jew il-preżenza ta’ polimorfiżmi speċifiċi ta’ NS5A

 

li jikkawżaw tnaqqis ta’ mill-anqas 5 darbiet fl-attività ta’ elbasvir biex

 

jitnaqqas ir-riskju li t-trattament ifalli (ara sezzjoni 5.1).

 

 

1b

ZEPATIER għal 12-il ġimgħa

 

 

ZEPATIER għal 12-il ġimgħa

 

ZEPATIER għal 16-il ġimgħa flimkien ma’ ribavirinA għandhom

 

jitqiesu f’pazjenti b’livell ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi ta’ >800,000

 

IU/ml biex jitnaqqas ir-riskju li t-trattament ifalli (ara sezzjoni 5.1).

A Fl-istudji kliniċi, id-doża ta’ ribavirin kienet ibbażata fuq il-piż (< 66 kg = 800 mg/jum, 66 sa 80 kg = 1,000 mg/jum, 81 sa 105 kg = 1,200 mg/jum, > 105 kg = 1,400 mg/jum) mogħtija maqsuma fuq żewġ dożi mal-ikel.

Għal istruzzjonijiet speċifiċi dwar l-għoti tad-dożi ta’ ribavirin, li jinkludu modifikazzjoni fid-doża, irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet li jekk iseħħ rimettar fi żmien 4 sigħat minn meta tittieħed id-doża, tista’ tittieħed pillola oħra sa 8 sigħat qabel id-doża li jkun imiss. Jekk iseħħ rimettar wara aktar minn 4 sigħat minn meta tittieħed id-doża, ma tkun meħtieġa l-ebda doża oħra.

F’każ li doża ta’ ZEPATIER tinqabeż u qegħda fi żmien 16-il siegħa mill-ħin li s-soltu jittieħed ZEPATIER, il-pazjent għandu jingħata struzzjonijiet biex jieħu ZEPATIER kemm jista’ jkun malajr imbagħad jieħu d-doża ta’ ZEPATIER li jkun imiss fil-ħin tas-soltu. Jekk ikunu għaddew aktar minn 16-il siegħa minn meta s-soltu jittieħed ZEPATIER, il-pazjent imbagħad għandu jingħata struzzjonijiet li d-doża maqbuża M’GĦANDHIEX tittieħed u biex jieħu d-doża li jmiss skont l-iskeda ta’ għoti tad- dożi tas-soltu. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ma jiħdux doża doppja.

Anzjani

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ ZEPATIER għal pazjenti anzjani (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi u mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD - end stage renal disease)

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ ZEPATIER f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-kliewi (inkluż pazjenti li qed jirċievu l-emodijalisi jew dijalisi mill-peritonew) (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ ZEPATIER f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal- fwied (Child-Pugh A). ZEPATIER huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-fwied (Child-Pugh B jew C) (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ZEPATIER ma ġewx stabbiliti f’persuni li sarilhom trapjant tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ZEPATIER fit-tfal u l-adolexxenti li għandhom anqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Il-pilloli miksija b’rita għandhom jinbelgħu sħaħ u jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mingħajru (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-fwied (Child-Pugh B jew C) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

L-għoti flimkien ma’ inibituri tal-polypeptide 1B li jittrasporta l-anjoni organiċi (OATP1B - organic anion transporting polypeptide 1B), bħal rifampicin, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat jew ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għoti flimkien ma’ indutturi taċ-ċitokrom P450 3A (CYP3A) jew tal-glikoproteina P (P-gp - P- glycoprotein), bħal efavirenz, phenytoin, carbamazepine, bosentan, etravirine, modafinil jew St. John’s wort (Hypericum perforatum) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Żieda fil-livelli ta’ ALT

Ir-rata ta’ żidiet fl-ALT waqt it-trattament li damu biex ħarġu hija relatata direttament mal-epsoniment għal grazoprevir fil-plażma. Waqt studji kliniċi b’ZEPATIER ma’ ribavirin jew mingħajru, < 1 % tal- individwi kellhom żieda fil-livelli ta’ ALT minn dawk normali sa aktar minn 5 darbiet aktar mill-ogħla livell tan-normal (ULN - upper limit of normal), (ara sezzjoni 4.8). Rati ogħla ta’ żidiet fil-livelli ta’ ALT li damu biex ħarġu seħħew fin-nisa (2 % [11/652]), fl-Asjatiċi (2 % [4/165]), u f’individwi b’età ta’ ≥ 65 sena (2 % [3/187]) (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2). Dawn iż-żidiet fl-ALT li damu biex ħarġu b’mod ġenerali seħħew fil-ġimgħa 8 tat-trattament jew wara.

Għandu jsir ittestjar tal-fwied fil-laboratorju qabel it-terapija, f’ġimgħa 8 tat-trattament, u kif indikat b’mod kliniku. Għall-pazjenti li jkunu qed jirċievu 16-il ġimgħa ta’ terapija għandu jsir ittestjar addizzjonali tal-fwied fil-laboratorju f’ġimgħa 12 tat-trattament.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jikkonsultaw il-professjonist fil-qasam tal- kura tas-saħħa tagħhom mingħajr dewmien jekk ikollhom bidu ta’ għeja kbira, dgħufija, nuqqas t’aptit, nawsja u rimettar, suffejra jew telf ta’ kulur fl-ippurgar.

Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif ta’ ZEPATIER jekk il-livelli ta’ ALT jiġu kkonfermati li huma ogħla minn 10 darbiet il-ULN.

ZEPATIER għandu jitwaqqaf jekk mal-livelli għolja ta’ ALT ikun hemm ukoll sinjali jew sintomi ta’ infjammazzjoni fil-fwied jew żieda fil-bilirubina konjugata, fl-alkaline phosphatase, jew fil-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR - international normalized ratio).

Attività speċifika għall-ġenotip

L-effikaċja ta’ ZEPATIER ma ntwerietx għall-ġenotipi 2, 3, 5 u 6 ta’ HCV. ZEPATIER mhuwiex rakkomandat f’pazjenti infettati b’dawn il-ġenotipi.

Trattament mill-ġdid

L-effikaċja ta’ ZEPATIER f’pazjenti li qabel kienu diġà ġew esposti għal ZEPATIER, jew għal prodotti mediċinali tal-istess klassijiet bħal dawk ta’ ZEPATIER (inibituri ta’ NS5A jew inibituri ta’ NS3/4A minbarra telaprevir, simeprevir, boceprevir), ma ntwerietx (ara sezzjoni 5.1).

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’ inibituri ta’ OATP1B huwa kontraindikat minħabba li jista’ jżid il-konċentrazzjonjiet ta’ grazoprevir fil-plażma.

L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’ indutturi ta’ CYP3A jew P-gp huwa kontraindikat minħabba li jista’ jnaqqas b’mod sinifikanti l-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir u grazoprevir fil-plażma u jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effett terapewtiku ta’ ZEPATIER (ara sezzjonijiet 4.3, 4.5 u 5.2).

L-użu ta’ ZEPATIER flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir u grazoprevir u l-għoti tagħhom flimkien mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Ko-infezzjoni b’HCV/HBV (Hepatitis B Virus)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ZEPATIER ma ġewx studjati f’pazjenti koinfettati b’HCV/HBV.

Popolazzjoni pedjatrika

ZEPATIER mhuwiex rakkomandat biex jintuża fi tfal u fl-adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Eċċipjenti

ZEPATIER fih lactose monohydrate. Il-pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase, jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

ZEPATIER fih 3.04 mmol (jew 69.85 mg) sodium f’kull doża. Dan għandu jitqies minn pazjenti li qegħdin fuq dieta b’kontroll fl-ammont ta’ sodium.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-effett li prodotti mediċinali oħra jista’ jkollhom fuq ZEPATIER

Grazoprevir huwa sustrat tat-trasportaturi tal-mediċini OATP1B. L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu trasportaturi ta’ OATP1B huwa kontraindikat minħabba li jista’ jwassal għal żieda sinifikanti fil-konċentrazzjoni ta’ grazoprevir fil-plażma (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Elbasvir u grazoprevir huma sustrati ta’ CYP3A u P-gp. L-għoti ta’ indutturi ta’ CYP3A jew P-gp flimkien ma’ ZEPATIER huwa kontraindikat minħabba li jista’ jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir u grazoprevir fil-plażma, u dan jista’ jwassal għal tnaqqis fl-effett terapewtiku ta’ ZEPATIER (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir u grazoprevir fil-plażma u l-għoti tagħhom flimkien mhuwiex rakkomandat (ara Tabella 2 u sezzjoni 4.4). L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’ inibituri ta’ P-gp huwa mistenni li jkollu effett minimu fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ ZEPATIER fil-plażma.

Ma tistax tiġi eskluża l-possibbiltà li grazoprevir jkun sustrat tal-proteina ta’ reżistenza tal-kanċer tas- sider (BCRP - breast cancer resistance protein).

L-effett li ZEPATIER jista’ jkollu fuq prodotti mediċinali oħra

Elbasvir u grazoprevir huma inibituri ta’ BCRP li tittrasporta l-mediċina fil-livell tal-musrana fil- bniedem u jistgħu jżidu l-konċentrazzjonjiet fil-plażma ta’ sustrati ta’ BCRP mogħtija flimkien magħhom. Elbasvir mhuwiex inibitur ta’ CYP3A in vitro u grazoprevir huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP3A fil-bniedem. L-għoti flimkien ma’ grazoprevir ma wassalx għal żidiet rilevanti b’mod kliniku fl-esponimenti għal sustrati ta’ CYP3A. Għalhekk ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal sustrati ta’ CYP3A meta jingħataw flimkien ma’ ZEPATIER.

Elbasvir jikkawża inibizzjoni minima ta’ P-gp tal-intestini fil-bnedmin, u ma jwassalx għal żidiet rilevanti b’mod kliniku fil-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin (sustrat ta’ P-gp), b’żieda ta’ 11 % fl-AUC tal-plażma. Abbażi ta’ dejta in vitro grazoprevir mhuwiex inibitur ta’ P-gp. Elbasvir u grazoprevir mhumiex inibituri ta’ OATP1B fil-bnedmin. Abbażi ta’ dejta in vitro, mhumiex mistennija interazzjonijiet sinifikanti b’mod kliniku b’ZEPATIER bħala inibitur ta’ enzimi oħra ta’ CYP, UGT1A1, esterases (CES1, CES2, u CatA), OAT1, OAT3, u OCT2. Abbażi ta’ dejta in vitro ma tistax tiġi eskluża l-possibbiltà li GZR jinibixxi BSEP. Abbażi ta’ dejta in vitro l-għoti ta’ ħafna dożi ta’ elbasvir jew grazoprevir mhux probabbli li jikkaġuna l-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali metabolizzati permezz ta’ isoformi ta’ CYP.

Pazjenti kkurati b’antagonisti tal-vitamina K

Peress li l-funzjoni tal-fwied tista’ tinbidel waqt il-kura b’ZEPATIER, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR - International Normalised Ratio).

Interazzjonijiet bejn ZEPATIER u prodotti mediċinali oħra

Tabella 2 tipprovdi lista ta’ interazzjonijiet ivvalutati jew potenzjali ta’ prodotti mediċinali. Vleġġa ’l fuq “↑” jew ’l isfel “↓” tirrapreżenta bidla fl-esponiment li tkun teħtieġ monitoraġġ jew aġġustament fid-doża ta’ dik il-mediċina, jew l-għoti tagħhom flimkien ma jkunx rakkomandat jew ikun kontraindikat. Ma hija rrapreżentata l-ebda bidla rilevanti b’mod kliniku fl-esponiment permezz tal- vleġġa orizzontali “↔”.

L-interazzjonijiet tal-prodott mediċinali deskritti huma bbażati fuq riżultati minn studji li saru b’ZEPATIER jew b’elbasvir (EBR) u grazoprevir (GZR) bħala sustanzi individwali, jew huma interazzjonijiet imbassra tal-prodott mediċinali li jistgħu jseħħu b’elbasvir jew grazoprevir. It-tabella ma tinkludix kollox.

Tabella 2: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

SUSTANZI LI JNAQQSU L-AĊTU

 

Antagonisti tar-riċetturi H2

 

Famotidine

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 20 mg)/

AUC 1.05 (0.92, 1.18)

doża.

elbasvir (doża waħda ta’

Cmax 1.11 (0.98, 1.26)

 

50 mg)/ grazoprevir

C24 1.03 (0.91, 1.17)

 

(doża waħda ta’

 

 

100 mg)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.10 (0.95, 1.28)

 

 

Cmax 0.89 (0.71, 1.11)

 

 

C24 1.12 (0.97, 1.30)

 

 

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Inibituri tal-pompa tal-proton

 

Pantoprazole

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(40 mg darba kuljum)/

AUC 1.05 (0.93, 1.18)

doża..

elbasvir (doża waħda ta’

Cmax 1.02 (0.92, 1.14)

 

50 mg)/ grazoprevir

C24 1.03 (0.92, 1.17)

 

(doża waħda ta’

 

 

100 mg)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.12 (0.96, 1.30)

 

 

Cmax 1.10 (0.89, 1.37)

 

 

C24 1.17 (1.02, 1.34)

 

 

 

 

Antaċidi

 

 

Aluminium jew

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

magnesium hydroxide;

Mistenni:

doża.

calcium carbonate

↔ Elbasvir

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

ANTIARRITMIĊI

Digoxin

↔ Digoxin

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’

AUC 1.11 (1.02, 1.22)

doża..

0.25 mg)/ elbasvir

Cmax 1.47 (1.25, 1.73)

 

(50 mg darba kuljum)

(inibizzjoni ta’ P-gp)

 

 

 

SUSTANZI KONTRA L-KOAGULAZZJONI TAD-DEMM

Dabigatran etexilate

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran jistgħu

 

Mistennija:

jiżdiedu meta jingħata flimkien ma’ elbasvir,

 

↑ Dabigatran

b’żieda possibbli fir-riskju ta’ ħruġ ta’

 

 

 

(inibizzjoni ta’ P-gp)

demm. Huwa rakkomandat monitoraġġ

 

kliniku u tal-laboratorju.

 

 

 

 

 

Antagonisti tal-

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib ta’

vitamina K

 

INR bl-antagonisiti kollha tal-vitamina K.

 

 

Dan huwa minħabba bidliet fil-funzjoni tal-

 

 

fwied waqt il-kura b’ZEPATIER.

ANTIKONVULŻIVI

 

 

Carbamazepine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti tagħhom flimkien huwa

Phenytoin

Mistenni:

kontraindikat.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

ANTIFUNGALI

 

 

Ketoconazole

 

 

 

 

 

(400 mg PO darba

↔ Elbasvir

L-għoti tagħhom flimkien mhuwiex

kuljum)/ elbasvir (doża

AUC 1.80 (1.41, 2.29)

rakkomandat.

waħda ta’ 50 mg)

Cmax 1.29 (1.00, 1.66)

 

 

C24 1.89 (1.37, 2.60)

 

 

 

 

(400 mg PO darba

Grazoprevir

 

kuljum)/ grazoprevir

AUC 3.02 (2.42, 3.76)

 

(doża waħda ta’

Cmax 1.13 (0.77, 1.67)

 

100 mg)

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

ANTIMIKOBATTERIĊI

 

Rifampicin

 

 

(doża waħda ta’ 600 mg

↔ Elbasvir

L-għoti tagħhom flimkien huwa

IV)/ elbasvir (doża

AUC 1.22 (1.06, 1.40)

kontraindikat.

waħda ta’ 50 mg)

Cmax 1.41 (1.18, 1.68)

 

 

C24 1.31 (1.12, 1.53)

 

 

 

 

(doża waħda ta’ 600 mg

↑ Grazoprevir

 

IV)/ grazoprevir (doża

AUC 10.21 (8.68, 12.00)

 

waħda ta’ 200 mg)

Cmax 10.94 (8.92, 13.43)

 

 

C24 1.77 (1.40, 2.24)

 

 

(inibizzjoni ta’ OATP1B)

 

 

 

 

(doża waħda ta’ 600 mg

↔ Elbasvir

 

PO)/ elbasvir (doża

AUC 1.17 (0.98, 1.39)

 

waħda ta’ 50 mg)

Cmax 1.29 (1.06, 1.58)

 

 

C24 1.21 (1.03, 1.43)

 

 

 

 

(doża waħda ta’ 600 mg

↑ Grazoprevir

 

PO)/ grazoprevir

AUC 8.35 (7.38, 9.45)

 

(200 mg darba kuljum)

Cmax 6.52 (5.16, 8.24)

 

 

C24 1.31 (1.12, 1.53)

 

 

(inibizzjoni ta’ OATP1B)

 

 

 

 

(600 mg PO darba

↔ Grazoprevir

 

kuljum)/ grazoprevir

AUC 0.93 (0.75, 1.17)

 

(200 mg darba kuljum)

Cmax 1.16 (0.82, 1.65)

 

 

C24 0.10 (0.07, 0.13)

 

 

(inibizzjoni ta’ OATP1B u induzzjoni ta’

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

SUSTANZI GĦALL-AŻŻMA

 

Montelukast

↔ Montelukast

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’10 mg)/

AUC 1.11 (1.01, 1.20)

doża.

grazoprevir (doża waħda

Cmax 0.92 (0.81, 1.06)

 

ta’ 200 mg)

C24 1.39 (1.25, 1.56)

 

ANTAGONISTI TAL-ENDOTELIN

 

Bosentan

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti tagħhom flimkien huwa

 

Mistenni:

kontraindikat.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI

 

Sofosbuvir

↔ Sofosbuvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 400 mg

AUC 2.43 (2.12, 2.79)

doża.

sofosbuvir)/ elbasvir

Cmax 2.27 (1.72, 2.99)

 

(50 mg darba kuljum)/

 

 

grazoprevir (200 mg

GS-331007

 

darba kuljum)

AUC 1.13 (1.05, 1.21)

 

 

Cmax 0.87 (0.78, 0.96)

 

 

C24 1.53 (1.43, 1.63)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

SUPPLIMENTI MAGĦMULA MILL-

 

St. John’s wort

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti tagħhom flimkien huwa

(Hypericum perforatum)

Mistenni:

kontraindikat.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI GĦALL-HBV U HIV: INIBITURI NUCLEOS(T)IDE TA’ REVERSE

TRANSCRIPTASE

 

 

Tenofovir disoproxil fumarate

 

(300 mg darba kuljum)/

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

elbasvir (50 mg darba

AUC 0.93 (0.82, 1.05)

doża.

kuljum)

Cmax 0.88 (0.77, 1.00)

 

 

C24 0.92 (0.18, 1.05)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1.34 (1.23, 1.47)

 

 

Cmax 1.47 (1.32, 1.63)

 

 

C24 1.29 (1.18, 1.41)

 

(300 mg darba kuljum)/

↔ Grazoprevir

 

grazoprevir (200 mg

AUC 0.86 (0.55,1.12)

 

darba kuljum)

Cmax 0.78 (0.51, 1.18)

 

 

C24 0.89 (0.78, 1.01)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1.18 (1.09, 1.28)

 

 

Cmax 1.14 (1.04, 1.25)

 

 

C24 1.24 (1.10, 1.39)

 

 

 

 

(300 mg darba

↔ Tenofovir

 

kuljum)/elbasvir (50 mg

AUC 1.27 (1.20, 1.35)

 

darba

Cmax 1.14 (0.95, 1.36)

 

kuljum)/grazoprevir

C24 1.23 (1.09, 1.40)

 

(100 mg darba kuljum)

 

 

 

 

 

Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

Abacavir

Mistenni:

doża.

Entecavir

↔ Elbasvir

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

↔ Lamivudine

 

 

↔ Abacavir

 

 

↔ Entecavir

 

Emtricitabine

L-interazzjoni ġiet studjata

 

(200 darba kuljum)

b’elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir

 

 

disoproxil fumarate (doża fissa kkombinata)

 

 

↔ Emtricitabine

 

 

AUC 1.07 (1.03, 1.10)

 

 

Cmax 0.96 (0.90, 1.02)

 

 

C24 1.19 (1.13, 1.25)

 

 

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI GĦALL-HIV: INIBITURI TA’ PROTEASE

Atazanavir/ritonavir

 

L-għoti tagħhom flimkien huwa

(300 mg darba kuljum)/

↑ Elbasvir

kontraindikat.

ritonavir (100 mg darba

AUC 4.76 (4.07, 5.56)

 

kuljum/ elbasvir (50 mg

Cmax 4.15 (3.46, 4.97)

 

darba kuljum)

C24 6.45 (5.51, 7.54)

 

 

(kombinazzjoni ta’ mekkaniżmi inkluż

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

 

↔ Atazanavir

 

 

AUC 1.07 (0.98, 1.17)

 

 

Cmax 1.02 (0.96, 1.08)

 

 

C24 1.15 (1.02, 1.29)

 

(300 mg darba kuljum)/

↑ Grazoprevir

 

ritonavir (100 mg darba

AUC 10.58 (7.78, 14.39)

 

kuljum/ grazoprevir

Cmax 6.24 (4.42, 8.81)

 

(200 mg darba kuljum)

C24 11.64 (7.96, 17.02)

 

 

(kombinazzjoni ta’ inibizzjoni ta’ OATP1B u

 

 

CYP3A)

 

 

↔ Atazanavir

 

 

AUC 1.43 (1.30, 1.57)

 

 

Cmax 1.12 (1.01, 1.24)

 

 

C24 1.23 (1.13, 2.34)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

 

 

(600 mg darbtejn

↔ Elbasvir

 

kuljum)/ ritonavir

AUC 1.66 (1.35, 2.05)

 

(100 mg darbtejn

Cmax 1.67 (1.36, 2.05)

 

kuljum/ elbasvir (50 mg

C24 1.82 (1.39, 2.39)

 

darba kuljum)

↔ Darunavir

 

 

 

 

AUC 0.95 (0.86, 1.06)

 

 

Cmax 0.95 (0.85, 1.05)

 

 

C12 0.94 (0.85, 1.05)

 

 

 

 

(600 mg darbtejn

↑ Grazoprevir

 

kuljum)/ ritonavir

AUC 7.50 (5.92, 9.51)

 

(100 mg darbtejn

Cmax 5.27 (4.04, 6.86)

 

kuljum/ grazoprevir

C24 8.05 (6.33, 10.24)

 

(200 mg darba kuljum)

(kombinazzjoni ta’ inibizzjoni ta’ OATP1B u

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

↔ Darunavir

 

 

AUC 1.11 (0.99, 1.24)

 

 

Cmax 1.10 (0.96, 1.25)

 

 

C12 1.00 (0.85, 1.18)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

(400 mg darbtejn

↑ Elbasvir

 

kuljum)/ ritonavir

AUC 3.71 (3.05, 4.53)

 

(100 mg darbtejn

Cmax 2.87 (2.29, 3.58)

 

kuljum/ elbasvir (50 mg

C24 4.58 (3.72, 5.64)

 

darba kuljum)

(kombinazzjoni ta’ mekkaniżmi inkluż

 

 

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

 

↔ Lopinavir

 

 

AUC 1.02 (0.93, 1.13)

 

 

Cmax 1.02 (0.92, 1.13)

 

 

C12 1.07 (0.97, 1.18)

 

 

 

 

(400 mg darbtejn

↑ Grazoprevir

 

kuljum)/ ritonavir

AUC 12.86 (10.25, 16.13)

 

(100 mg darbtejn

Cmax 7.31 (5.65, 9.45)

 

kuljum/ grazoprevir

C24 21.70 (12.99, 36.25)

 

(200 mg darba kuljum)

(kombinazzjoni ta’ inibizzjoni ta’ OATP1B u

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

↔ Lopinavir

 

 

AUC 1.03 (0.96, 1.16)

 

 

Cmax 0.97 (0.88, 1.08)

 

 

C12 0.97 (0.81, 1.15)

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Tipranavir/ritonavir

Mistenni:

 

Atazanavir

↑ Grazoprevir

 

 

(kombinazzjoni ta’ mekkaniżmi inkluż

 

 

inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI GĦALL-HIV: INIBITURI MHUX NUCLEOSIDE TA’ REVERSE

TRANSCRIPTASE TAL-HIV

 

Efavirenz

 

 

(600 mg darba kuljum)/

↓ Elbasvir

L-għoti tagħhom flimkien huwa

elbasvir (50 mg darba

AUC 0.46 (0.36, 0.59)

kontraindikat.

kuljum)

Cmax 0.55 (0.41, 0.73)

 

 

C24 0.41 (0.28, 0.59)

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

 

↔ Efavirenz

 

 

AUC 0.82 (0.78, 0.86)

 

 

Cmax 0.74 (0.67, 0.82)

 

 

C24 0.91 (0.87, 0.96)

 

(600 mg darba kuljum)/

↓ Grazoprevir

 

grazoprevir (200 mg

AUC 0.17 (0.13, 0.24)

 

darba kuljum)

Cmax 0.13 (0.09, 0.19)

 

 

C24 0.31 (0.25, 0.38)

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

 

↔ Efavirenz

 

 

AUC 1.00 (0.96, 1.05)

 

 

Cmax 1.03 (0.99, 1.08)

 

 

C24 0.93 (0.88, 0.98)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Etravirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti tagħhom flimkien huwa

 

Mistenni:

kontraindikat.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

Rilpivirine

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(25 mg darba kuljum)

AUC 1.07 (1.00, 1.15)

doża.

elbasvir (50 mg darba

Cmax 1.07 (0.99, 1.16)

 

kuljum)/ grazoprevir

C24 1.04 (0.98, 1.11)

 

(200 mg darba kuljum)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0.98 (0.89, 1.07)

 

 

Cmax 0.97 (0.83, 1.14)

 

 

C24 1.00 (0.93, 1.07)

 

 

↔ Rilpivirine

 

 

AUC 1.13 (1.07, 1.20)

 

 

Cmax 1.07 (0.97, 1.17)

 

 

C24 1.16 (1.09, 1.23)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI GĦALL-HIV: INIBITURI TAT-TRASFERIMENT TAL-FIL TA’ INTEGRASE

Dolutegravir

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 50 mg)/

AUC 0.98 (0.93, 1.04)

doża.

elbasvir (50 mg darba

Cmax 0.97 (0.89, 1.05)

 

kuljum)/ grazoprevir

C24 0.98 (0.93, 1.03)

 

(200 mg darba kuljum)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0.81 (0.67, 0.97)

 

 

Cmax 0.64 (0.44, 0.93)

 

 

C24 0.86 (0.79, 0.93)

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

AUC 1.16 (1.00, 1.34)

 

 

Cmax 1.22 (1.05, 1.40)

 

 

C24 1.14 (0.95, 1.36)

 

Raltegravir

 

 

(doża waħda ta’

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

400 mg)/ elbasvir (doża

AUC 0.81 (0.57, 1.17)

doża.

waħda ta’ 50 mg)

Cmax 0.89 (0.61, 1.29)

 

 

C24 0.80 (0.55, 1.16)

 

 

↔ Raltegravir

 

 

AUC 1.02 (0.81, 1.27)

 

 

Cmax 1.09 (0.83, 1.44)

 

 

C12 0.99 (0.80, 1.22)

 

 

 

 

(400 mg darbtejn

↔ Grazoprevir

 

kuljum)/ grazoprevir

AUC 0.89 (0.72, 1.09)

 

(200 mg darba kuljum)

Cmax 0.85 (0.62, 1.16)

 

 

C24 0.90 (0.82, 0.99)

 

 

↔ Raltegravir

 

 

AUC 1.43 (0.89, 2.30)

 

 

Cmax 1.46 (0.78, 2.73)

 

 

C12 1.47 (1.08, 2.00)

 

 

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

SUSTANZI ANTIVIRALI GĦALL-HIV: OĦRAJN

Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (doża fissa kkombinata)

elvitegravir (150 mg

↑ Elbasvir

L-għoti tagħhom flimkien ma’ ZEPATIER

darba kuljum)/cobicistat

AUC 2.18 (2.02, 2.35)

huwa kontraindikat.

(150 mg darba kuljum)/

Cmax 1.91 (1.77, 2.05)

 

emtricitabine (200 mg

C24 2.38 (2.19, 2.60)

 

darba kuljum)/ tenofovir

 

 

disoproxil fumarate

(inibizzjoni ta’ CYP3A u OATP1B)

 

(300 mg darba

 

 

kuljum)/elbasvir (50 mg

↑ Grazoprevir

 

darba kuljum)/

AUC 5.36 (4.48, 6.43)

 

grazoprevir (100 mg

Cmax 4.59 (3.70, 5.69)

 

darba kuljum)

C24 2.78 (2.48, 3.11)

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A u OATP1B)

 

 

↔ Elvitegravir

 

 

AUC 1.10 (1.00, 1.21)

 

 

Cmax 1.02 (0.93, 1.11)

 

 

C24 1.31 (1.11, 1.55)

 

 

↔ Cobicistat

 

 

AUC 1.49 (1.42, 1.57)

 

 

Cmax 1.39 (1.29, 1.50)

 

 

↔ Emtricitabine

 

 

AUC 1.07 (1.03, 1.10)

 

 

Cmax 0.96 (0.90, 1.02)

 

 

C24 1.19 (1.13, 1.25)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC 1.18 (1.13, 1.24)

 

 

Cmax 1.25 (1.14, 1.37)

 

 

C24 1.20 (1.15, 1.26)

 

 

 

 

INIBITURI TA’ HMG-CoA REDUCTASE

Atorvastatin

(doża waħda ta’ 20 mg)/

↑ Atorvastatin

Id-doża ta’ atorvastatin m’għandhiex taqbeż

grazoprevir (200 mg

AUC 3.00 (2.42, 3.72)

id-doża ta’ 20 mg kuljum meta jingħata

darba kuljum)

Cmax 5.66 (3.39, 9.45)

flimkien ma’ ZEPATIER.

 

(primarjament minħabba inibizzjoni ta’ BCRP

 

 

tal-musrana)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.26 (0.97, 1.64)

 

 

Cmax 1.26 (0.83, 1.90)

 

 

C24 1.11 (1.00, 1.23)

 

(doża waħda ta’ 10 mg)/

↑ Atorvastatin

 

elbasvir (50 mg darba

AUC 1.94 (1.63, 2.33)

 

kuljum)/ grazoprevir

Cmax 4.34 (3.10, 6.07)

 

(200 mg darba kuljum)

C24 0.21 (0.17, 0.26)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Rosuvastatin

 

 

(doża waħda ta’ 10 mg)/

↑ Rosuvastatin

Id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż

grazoprevir (200 mg

AUC 1.59 (1.33, 1.89)

id-doża ta’ 10 mg kuljum meta jingħata

darba kuljum)

Cmax 4.25 (3.25, 5.56)

flimkien ma’ ZEPATIER.

 

C24 0.80 (0.70, 0.91)

 

 

(inibizzjoni ta’ BCRP tal-musrana)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.16 (0.94, 1.44)

 

 

Cmax 1.13 (0.77, 1.65)

 

 

C24 0.93 (0.84, 1.03)

 

(doża waħda ta’ 10 mg)/

↑ Rosuvastatin

 

elbasvir (50 mg darba

AUC 2.26 (1.89, 2.69)

 

kuljum)/ grazoprevir

Cmax 5.49 (4.29, 7.04)

 

(200 mg darba kuljum)

C24 0.98 (0.84, 1.13)

 

 

(inibizzjoni ta’ BCRP tal-musrana)

 

 

↔ Elbasvir

 

 

AUC 1.09 (0.98, 1.21)

 

 

Cmax 1.11 (0.99, 1.26)

 

 

C24 0.96 (0.86, 1.08)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.01 (0.79, 1.28)

 

 

Cmax 0.97 (0.63, 1.50)

 

 

C24 0.95 (0.87, 1.04)

 

 

 

 

Fluvastatin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Id-doża ta’ fluvastatin, lovastatin, jew

Lovastatin

Mistenni:

simvastatin m’għandhiex taqbeż id-doża ta’

Simvastatin

↑ Fluvastatin

20 mg kuljum meta jingħataw flimkien ma’

 

(primarjament minħabba inibizzjoni ta’ BCRP

ZEPATIER.

 

tal-musrana)

 

 

↑ Lovastatin

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

 

↑ Simvastatin

 

 

(primarjament minħabba inibizzjoni ta’ BCRP

 

 

tal-musrana u inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

Pitavastatin

↔ Pitavastatin

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 1 mg)/

AUC 1.11 (0.91, 1.34)

doża.

grazoprevir (200 mg

Cmax 1.27 (1.07, 1.52)

 

darba kuljum)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 0.81 (0.70, 0.95)

 

 

Cmax 0.72 (0.57, 0.92)

 

 

C24 0.91 (0.82, 1.01)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Pravastatin

↔ Pravastatin

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 40 mg)/

AUC 1.33 (1.09, 1.64)

doża.

elbasvir (50 mg darba

Cmax 1.28 (1.05, 1.55)

 

kuljum)/ grazoprevir

 

 

(200 mg darba kuljum)

↔ Elbasvir

 

 

AUC 0.98 (0.93, 1.02)

 

 

Cmax 0.97 (0.89, 1.05)

 

 

C24 0.97 (0.92, 1.02)

 

 

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 1.24 (1.00, 1.53)

 

 

Cmax 1.42 (1.00, 2.03)

 

 

C24 1.07 (0.99, 1.16)

 

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

Ciclosporin

↔ Elbasvir

L-għoti tagħhom flimkien huwa

(doża waħda ta’

AUC 1.98 (1.84, 2.13)

kontraindikat.

400 mg)/ elbasvir

Cmax 1.95 (1.84, 2.07)

 

(50 mg darba kuljum)/

C24 2.21 (1.98, 2.47)

 

grazoprevir (200 mg

 

 

darba kuljum)

↑ Grazoprevir

 

 

AUC 15.21 (12.83, 18.04)

 

 

Cmax 17.00 (12.94, 22.34)

 

 

C24 3.39 (2.82, 4.09)

 

 

(parzjalment minħabba inibizzjoni ta’

 

 

OATP1B u CYP3A)

 

 

↔ Ciclosporin

 

 

AUC 0.96 (0.90, 1.02)

 

 

Cmax 0.90 (0.85, 0.97)

 

 

C12 1.00 (0.92, 1.08)

 

Mycophenolate mofetil

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’

AUC 1.07 (1.00, 1.14)

doża.

1,000 mg)/ elbasvir

Cmax 1.07 (0.98, 1.16)

 

(50 mg darba kuljum)/

C24 1.05 (0.97, 1.14)

 

grazoprevir (200 mg

 

 

darba kuljum)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0.74 (0.60, 0.92)

 

 

Cmax 0.58 (0.42, 0.82)

 

 

C24 0.97 (0.89, 1.06)

 

 

↔ Mycophenolic acid

 

 

AUC 0.95 (0.87, 1.03)

 

 

Cmax 0.85 (0.67, 1.07)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Prednisone

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 40 mg)/

AUC 1.17 (1.11, 1.24)

doża.

elbasvir (50 mg darba

Cmax 1.25 (1.16, 1.35)

 

kuljum)/ grazoprevir

C24 1.04 (0.97, 1.12)

 

(200 mg darba kuljum)

↔ Grazoprevir

 

 

 

 

AUC 1.09 (0.95, 1.25)

 

 

Cmax 1.34 (1.10, 1.62)

 

 

C24 0.93 (0.87, 1.00)

 

 

↔ Prednisone

 

 

AUC 1.08 (1.00, 1.17)

 

 

Cmax 1.05 (1.00, 1.10)

 

 

↔ Prednisolone

 

 

AUC 1.08 (1.01, 1.16)

 

 

Cmax 1.04 (0.99, 1.09)

 

Tacrolimus

↔ Elbasvir

Huwa rakkomandat monitoraġġ frekwenti

(doża waħda ta’ 2 mg)/

AUC 0.97 (0.90, 1.06)

tal-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-

elbasvir (50 mg darba

Cmax 0.99 (0.88, 1.10)

demm sħiħ, tat-tibdil fil-funzjoni tal-kliewi,

kuljum)/ grazoprevir

C24 0.92 (0.83, 1.02)

u tal-avvenimenti avversi assoċjati ma’

(200 mg darba kuljum)

 

tacrolimus malli jinbeda l-għoti tagħhom

 

↔ Grazoprevir

flimkien.

 

AUC 1.12 (0.97, 1.30)

 

 

Cmax 1.07 (0.83, 1.37)

 

 

C24 0.94 (0.87, 1.02)

 

 

↑ Tacrolimus

 

 

AUC 1.43 (1.24, 1.64)

 

 

Cmax 0.60 (0.52, 0.69)

 

 

C12 1.70 (1.49, 1.94)

 

 

(inibizzjoni ta’ CYP3A)

 

INIBITUR TA’ KINASE

 

Sunitinib

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ ZEPATIER flimkien ma’

 

Mistenni:

sunitinib jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet ta’

 

↑ sunitinib

sunitinib li jwasslu għal-żieda fir-riskju ta’

 

 

avvenimenti avversi assoċjati ma’ sunitinib.

 

(possibilment minħabba inibizzjoni ta’ BCRP

Uża b’kawtela; jista’ jkun meħtieġ

 

tal-musrana)

aġġustament fid-doża ta’ sunitinib.

TERAPIJA TA’ SOSTITUZZJONI TAL-OPJOJDI

 

Buprenorphine/naloxone

 

 

(doża waħda ta’

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

8 mg/2 mg)/ elbasvir

AUC 1.22 (0.98, 1.52)

doża.

(doża waħda ta’ 50 mg)

Cmax 1.13 (0.87, 1.46)

 

 

C24 1.22 (0.99, 1.51)

 

 

↔ Buprenorphine

 

 

AUC 0.98 (0.89, 1.08)

 

 

Cmax 0.94 (0.82, 1.08)

 

 

C24 0.98 (0.88, 1.09)

 

 

↔ Naloxone

 

 

AUC 0.88 (0.76, 1.02)

 

 

Cmax 0.85 (0.66, 1.09)

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

(8-24 mg/2-6 mg darba

↔ Grazoprevir

 

kuljum)/ grazoprevir

AUC 0.80 (0.53, 1.22)

 

(200 mg darba kuljum)

Cmax 0.76 (0.40, 1.44)

 

 

C24 0.69 (0.54, 0.88)

 

 

↔ Buprenorphine

 

 

AUC 0.98 (0.81, 1.19)

 

 

Cmax 0.90 (0.76, 1.07)

 

Methadone

 

 

(20-120 mg darba

R-Methadone

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

kuljum)/ elbasvir

AUC 1.03 (0.92, 1.15)

doża.

(50 mg darba kuljum)

Cmax 1.07 (0.95, 1.20)

 

 

C24 1.10 (0.96, 1.26)

 

 

S-Methadone

 

 

AUC 1.09 (0.94, 1.26)

 

 

Cmax 1.09 (0.95, 1.25)

 

 

C24 1.20 (0.98, 1.47)

 

(20-150 mg darba

R-Methadone

 

kuljum)/ grazoprevir

AUC 1.09 (1.02, 1.17)

 

(200 mg darba kuljum)

Cmax 1.03 (0.96, 1.11)

 

 

S-Methadone

 

 

AUC 1.23 (1.12, 1.35)

 

 

Cmax 1.15 (1.07, 1.25)

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

Ethinyl oestradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)

 

(doża waħda ta’ 0.03 mg

↔ EE

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

EE/ 0.15 mg LNG)/

AUC 1.01 (0.97, 1.05)

doża.

elbasvir (50 mg darba

Cmax 1.10 (1.05, 1.16)

 

kuljum)

↔ LNG

 

 

 

 

AUC 1.14 (1.04, 1.24)

 

 

Cmax 1.02 (0.95, 1.08)

 

(doża waħda ta’ 0.03 mg

↔ EE

 

EE/ 0.15 mg LNG)/

AUC 1.10 (1.05, 1.14)

 

grazoprevir (200 mg

Cmax 1.05 (0.98, 1.12)

 

darba kuljum)

↔ LNG

 

 

 

 

AUC 1.23 (1.15, 1.32)

 

 

Cmax 0.93 (0.84, 1.03)

 

SUSTANZI LI JORBTU MAGĦHOM IL-FOSFAT

 

Calcium acetate

↔ Elbasvir

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’

AUC 0.92 (0.75, 1.14)

doża.

2,668 mg)/ elbasvir

Cmax 0.86 (0.71, 1.04)

 

(doża waħda ta’ 50 mg)/

C24 0.87 (0.70, 1.09)

 

grazoprevir (doża waħda

 

 

ta’ 100 mg)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0.79 (0.68, 0.91)

 

 

Cmax 0.57 (0.40, 0.83)

 

 

C24 0.77 (0.61, 0.99)

 

 

 

 

Prodott mediċinali

Effetti fuq il-livelli tal-prodott mediċinali.

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien

skont l-oqsma

Medja tal-proporzjon (confidence interval

ma’ ZEPATIER

terapewtiċi

ta’ 90 %) tal-AUC, is-Cmax, is-C12 jew is-C24

 

 

(il-mekkaniżmu probabbli ta’ interazzjoni)

 

Sevelamer carbonate

↔ Elbasvir

 

(doża waħda ta’

AUC 1.13 (0.94, 1.37)

 

2,400 mg)/ elbasvir

Cmax 1.07 (0.88, 1.29)

 

(doża waħda ta’ 50 mg)/

C24 1.22 (1.02, 1.45)

 

grazoprevir (doża waħda

 

 

ta’100 mg)

↔ Grazoprevir

 

 

AUC 0.82 (0.68, 0.99)

 

 

Cmax 0.53 (0.37, 0.76)

 

 

C24 0.84 (0.71, 0.99)

 

 

 

 

SEDATTIVI

Midazolam

↔ Midazolam

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

(doża waħda ta’ 2 mg)/

AUC 1.34 (1.29, 1.39)

doża.

grazoprevir (200 mg

Cmax 1.15 (1.01, 1.31)

 

darba kuljum)

 

 

 

 

 

STIMULANTI

Modafinil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti tagħhom flimkien huwa

 

Mistenni:

kontraindikat.

 

↓ Elbasvir

 

 

↓ Grazoprevir

 

 

(induzzjoni ta’ CYP3A jew P-gp)

 

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Jekk ZEPATIER jingħata flimkien ma’ ribavirin, l-informazzjoni għal ribavirin dwar il- kontraċezzjoni, l-ittestjar għat-tqala, it-tqala, it-treddigħ u l-fertilità tapplika ukoll għall-iskeda ta’ din il-kombinazzjoni ta’ mediċini (irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodott mediċinali mogħti flimkien miegħu għal aktar informazzjoni).

Nisa ta’ età li jista’ jkollhom it-tfal / kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Meta ZEPATIER jintuża flimkien ma’ ribavirin, nisa ta’ età li jista’ jkollhom it-tfal jew is-sieħba rġiel tagħhom għandhom jużaw forma effettiva ta’ kontraċezzjoni waqt it-trattament u għal perjodu ta’ żmien wara li jkun intemm it-trattament.

Tqala

Ma hemm l-ebda studji suffiċjenti u kkontrollati tajjeb b’ZEPATIER f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma urewx effetti ta’ ħsara rigward tossiċità fuq is-sistema riproduttiva. Minħabba li studji dwar ir- riproduzzjoni fl-annimali mhux dejjem ibassru r-rispons tal-bniedem, ZEPATIER għandu jintuża biss jekk il-benefiċċju li jista’ jkun hemm jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk elbasvir jew grazoprevir u l-metaboliti tagħhom jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakokinetika disponibbli fl-annimali uriet eliminazzjoni ta’ elbasvir u grazoprevir fil-ħalib. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it- terapija b’ZEPATIER, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat- terapija gћall-mara.

Fertilità

Ma hija disponbbli l-ebda dejta dwar l-effett ta’ elbasvir u grazoprevir fuq il-fertilità. Studji fl- annimali ma juru l-ebda effetti ħżiena ta’ elbasvir jew grazoprevir fuq il-fertilità b’esponimenti għal

elbasvir u grazoprevir ogħla mill-esponiment fil-bniedem bid-doża klinika rakkomandata (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ZEPATIER (mogħti waħdu jew flimkien ma’ ribavirin) x’aktarx li ma jkollux effett fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġiet irrappurtata għeja matul it- trattament b’ZEPATIER (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ ZEPATIER ġiet ivvalutata abbażi ta’ 3 studji kkontrollati bi plaċebo u 7 studji kliniċi mhux ikkontrollati ta’ Fażi 2 u 3 f’madwar 2,000 individwu b’infezzjoni kronika tal-epatite Ċ b’mard ikkumpensat tal-fwied (b’ċirrożi jew mingħajrha).

Fi studji kliniċi, l-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni (aktar minn 10 %) kienu għeja u uġigħ ta’ ras. Anqas minn 1 % tal-individwi ttrattati b’ZEPATIER b’ribavirin jew mingħajru kellhom reazzjonijiet avversi serji (uġigħ fl-addome, attakk iskemiku temporanju u anemija). Anqas minn 1 % tal-individwi ttrattati b’ZEPATIER b’ribavirin jew mingħajru waqqfu t-trattament b’mod permanenti minħabba reazzjonijiet avversi. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi serji u twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi f’individwi b’ċirrożi kkumpensata kienu komparabbli ma’ dawk li dehru f’individwi mingħajr ċirrożi.

Meta elbasvir/grazoprevir ġie studjat ma’ ribavirin, l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti tat-terapija b’elbasvir/grazoprevir + ribavirin flimkien kienu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ ribavirin.

Sommarju tar-reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew identifikati f’pazjenti li ħadu ZEPATIER mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa. Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi tal- ġisem u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma ddefiniti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) jew rari ħafna

(< 1/10,000).

Tabella 3: Reazzjonjiet avversi identifikati b’ZEPATIER*

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

 

 

Komuni

nuqqas t’aptit

Disturbi psikjatriċi:

 

Komuni

insomnja, ansjetà, depressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża:

 

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

Komuni

sturdament

Disturbi gastrointestinali:

 

Komuni

nawsja, dijarea, stitikezza, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome, uġigħ

 

fl-addome, ħalq xott, rimettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni

ħakk, alopeċja

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

artralġja, mijalġja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

Komuni ħafna

għeja

Komuni

astenja, irritabilità

*Abbażi ta’ ġabra ta’ dejta minn pazjenti ttrattati b’ZEPATIER għal 12-il ġimgħa mingħajr ribavirin

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Anormalitajiet tal-laboratorju

Bidliet f’parametri tal-laboratorju magħżula huma deskritti f’Tabella 4.

Tabella 4: Anormalitajiet tal-laboratorju magħżula li jitfaċċaw minħabba t-trattament

Parametri tal-Laboratorju

ZEPATIER*

 

N = 834

 

n (%)

ALT (IU/L)

 

5.1-10.0 × ULN(Grad 3)

6 (0.7%)

>10.0 × ULN (Grad 4)

6 (0.7%)

Bilirubin Totali (mg/dL)

 

2.6-5.0 × ULN (Grad 3)

3 (0.4%)

>5.0 × ULN (Grad 4)

*Ibbażat fuq ġabra ta’ dejta minn pazjenti ttrattati b’ZEPATIER għal 12-il ġimgħa mingħajr ribavirin

ULN - Upper limit of normal: L-ogħla limitu tan-normal skont il-laboratorju li jkun qed jittestja.

Żidiet fil-livell tal-ALT fis-serum li jdumu biex joħorġu

Matul l-istudji kliniċi b’ZEPATIER ma’ ribavirin jew mingħajru, irrispettivament minn kemm dam it- trattament, < 1 % (13/1,690) tal-individwi kellhom żidiet fil-livell tal-ALT minn livelli normali għal aktar minn 5 darbiet il-ULN, ġeneralment waqt jew wara ġimgħa 8 ta’ trattament (medja taż-żmien meta jibdew 10 ġimgħat, firxa 6 ġimgħat-12-il ġimgħa). Dawn iż-żidiet fil-livell tal-ALT li jdumu biex joħorġu b’mod tipiku kienu mingħajr sintomi. Il-biċċa l-kbira taż-żidiet fil-livell tal-ALT li jdumu biex joħorġu għaddew meta t-terapija b’ZEPATIER tkompliet jew wara li tlestiet (ara sezzjoni 4.4). Il- frekwenza taż-żidiet fil-livell tal-ALT li jdumu biex joħorġu kienet ogħla f’individwi b’konċentrazzjoni ogħla ta’ grazoprevir fil-plażma (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.2). L-inċidenza ta’ żidiet fil-livell tal-ALT li damu biex ħarġu ma kinitx affettwata mit-tul ta’ żmien tat-trattament. Iċ- ċirrożi ma kinitx fattur ta’ riskju għal żidiet fil-livell tal-ALT li jdumu biex joħorġu. Anqas minn 1% tal-individwi ttrattati b’ZEPATIER flimkien ma’ ribavirin jew mingħajru kellhom żidiet fl-ALT ta’ >2.5 – 5 darbiet aktar mill-ULN matul it-trattament; ma kien hemm l-ebda twaqqif tat-trattament minħabba dawn iż-żidiet fl-ALT.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta mhux disponibbli.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza ta’ doża eċċessiva b’ZEPATIER fil-bniedem hija limitata. L-ogħla doża ta’ elbasvir kienet 200 mg darba kuljum għal 10 ijiem, u doża waħda ta’ 800 mg. L-ogħla doża ta’ grazoprevir kienet 1,000 mg darba kuljum għal 10 ijiem, u doża waħda ta’ 1,600 mg. F’dawn l-istudji b’voluntiera f’saħħithom, reazzjonijiet avversi kienu simili fil-frekwenza u s-severità għal dawk irrappurtati fil- gruppi tal-plaċebo.

F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi u jinbeda trattament xieraq għas-sintomi.

L-emodijalisi ma tneħħix elbasvir jew grazoprevir. Elbasvir u grazoprevir mhumiex mistennija jitneħħew permezz ta’ dijalisi mill-peritonew.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku; Kodiċi ATC: J05AX68

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

ZEPATIER jikkombina flimkien żewġ sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett b’mekkaniżmi ta’ azzjoni distinti u profili ta’ reżistenza li ma jikkoinċidux biex jattakka HCV fi stadji multipli taċ-ċiklu tal-ħajja tal-virus.

Elbasvir huwa inibitur ta’ NS5A ta’ HCV, li huwa essenzjali għar-replikazzjoni tal-RNA tal-virus u l- immuntar tal-virion.

Grazoprevir huwa inibitur ta’ NS3/4A protease ta’ HCV li huwa meħtieġ għall-qsim proteolitiku tal- poliproteina b’kowd ikkonvertit minn HCV (għall-forom maturi tal-proteini NS3, NS4A, NS4B, NS5A, u NS5B) u huwa essenzjali għar-replikazzjoni tal-virus. F’assaġġ bijokimiku, grazoprevir inibixxa l-attività proteolitika tal-enzimi rikombinanti ta’ NS3/4A protease mill-ġenotipi 1a, 1b, 3 u 4a ta’ HCV, b’valuri IC50 li jvarjaw minn 4 sa 690 pM.

Attività antivirali

Il-valuri EC50 ta’ elbasvir u grazoprevir kontra replikoni b’tul sħiħ jew kimeriċi li jikkonvertu f’kowd is-sekwenzi ta’ NS5A jew NS3 minn sekwenzi ta’ referenza u iżolati kliniċi huma ppreżentati f’Tabella 5.

Tabella 5: Attivitajiet ta’ elbasvir u grazoprevir f’sekwenzi ta’ referenza u iżolati kliniċi ta’ GT1a, GT1b u GT4 f’ċelluli ta’ replikoni

 

Elbasvir

 

Grazoprevir

Referenza

 

EC50 nM

 

GT1a (H77)

0.004

 

0.4

GT1b (con 1)

0.003

 

0.5

GT4 (ED43)

0.0003

 

0.3

 

 

 

Iżolati kliniċi

Medjan ta’ EC50 (firxa) nM

 

GT1a

0.005 (0.003 – 0.009)a

 

0.8 (0.4

– 5.1)d

GT1b

0.009 (0.005 – 0.01)b

 

0.3 (0.2

– 5.9)e

GT4

0.0007 (0.0002 – 34)c

 

0.2 (0.11

– 0.33)a

Numru ta’ iżolati ttestjati: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Reżistenza

F’koltura ta’ ċelluli

Replikoni ta’ HCV b’suxxettibilità mnaqqsa għal elbasvir u grazoprevir intgħażlu f’koltura ta’ ċelluli għall-ġenotipi 1a, 1b, u 4.

Għal elbasvir, fir-replikoni ta’ HCV bil-ġenotip 1a, sostituzzjonijiet Q30D/E/H/R, L31M/V u Y93C/H/N singoli ta’ NS5A naqqsu l-attività antivirali ta’ elbasvir b’6 darbiet sa 2,000 darba. Fir- replikoni bil-ġenotip 1b, sostituzzjonijiet L31F u Y93H singoli ta’ NS5A naqqsu l-attività antivirali ta’ elbasvir bi 17-il darba. Fir-replikoni bil-ġenotip 4, sostituzzjonijiet L30S, M31V, u Y93H singoli ta’ NS5A naqqsu l-attività antivirali ta’ elbasvir bi 3 darbiet sa 23 darba. B’mod ġenerali, il-

kombinazzjonijiet tal-ġenotipi 1a, 1b jew 4 ta’ HCV ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal elbasvir komplew inaqqsu aktar l-attività antivirali ta’ elbasvir.

Għal grazoprevir, fir-replikoni ta’ HCV bil-ġenotip 1a, sostituzzjonijiet D168A/E/G/S/V singoli ta’ NS3 naqqsu l-attività antivirali ta’ grazoprevir b’darbtejn sa 81 darba. Fir-replikoni bil-ġenotip 1b, sostituzzjonijiet F43S, A156S/T/V, u D168A/G/V singoli ta’ NS3 naqqsu l-attività antivirali ta’ grazoprevir bi 3 darbiet sa 375 darba. Fir-replikoni bil-ġenotip 4, sostituzzjonijiet D168A/V singoli ta’ NS3 naqqsu l-attività antivirali ta’ grazoprevir b’110 sa 320 darba. B’mod ġenerali, fir-replikoni ta’ HCV bil-ġenotipi 1a, 1b, jew 4, kombinazzjonijiet ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal grazoprevir komplew inaqqsu l-attività antivirali ta’ grazoprevir.

Fi studji kliniċi

F’ġabra ta’ analiżi ta’ individwi ttrattati bi skedi li kien fihom elbasvir/grazoprevir jew elbasvir + grazoprevir b’ribavirin jew mingħajru fi studji kliniċi ta’ Fażi 2 u 3, saru analiżi ta’ reżistenza għal 50 individwu li kellhom falliment viroloġiku u kellhom dejta ta’ sekwenzar disponibbli (6 b’falliment viroloġiku waqt it-trattament, 44 b’irkadar wara t-trattament).

Sostituzzjonijiet li tfaċċaw minħabba t-trattament osservati fil-popolazzjonijiet virali ta’ dawn l- individwi abbażi tal-ġenotipi qed jintwerew f’Tabella 6. Sostituzzjonijiet li tfaċċaw minħabba t- trattament nstabu fiż-żewġ miri tal-mediċini ta’ HCV fi 23/37 (62 %) individwu bil-ġenotip 1a, 1/8 (13 %) individwi bil-ġenotip 1b, u 2/5 (40 %) individwi bil-ġenotip 4.

Tabella 6: Sostituzzjonijiet fl-aċidu amminiku li tfaċċaw minħabba t-trattament fil-ġabra ta’ analiżi ta’ ZEPATIER ma’ skedi ta’ ribavirin jew mingħajru fi studji kliniċi ta’ Fażi 2 u Fażi 3

Mira

Sostituzzjonijiet fl-Aċidu

Ġenotip 1a

Ġenotip 1b

Ġenotip 4

 

Amminiku li Tfaċċaw

N = 37

N = 8

N = 5

 

 

% (n)

% (n)

% (n)

NS5A

Kwalunkwe waħda mis-

81%

(30)

88% (7)

100% (5)

 

sostituzzjonijiet ta’ NS5A li

 

 

 

 

 

ġejjin: M/L28A/G/T/S*

 

 

 

 

 

Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,

 

 

 

 

 

H/P58D, Y93H/N/S

 

 

 

 

 

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

 

Q30H/K/Y

14% (5)

--

--

 

Q30R

46%

(17)

--

--

 

L/M31M/F/I/V

11% (4)

25% (2)

40% (2)

 

H/P58D

5%

(3)

--

20% (1)

 

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

NS3

Kwalunkwe waħda mis-

78%

(29)

25% (2)

40% (2)

 

sostituzzjonijiet ta’ NS3 li

 

 

 

 

 

ġejjin: V36L/M, Y56F/H,

 

 

 

 

 

V107I, R155I/K,

 

 

 

 

 

A156G/M/T/V, V158A,

 

 

 

 

 

D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

 

 

 

 

 

V36L/M

11% (4)

--

--

 

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

--

 

V107I

3%

(1)

13% (1)

--

 

R155I/K

5%

(2)

--

--

 

A156T

27%

(10)

13% (1)

20% (1)

 

A156G/V/M

8%

(3)

--

60% (3)

 

V158A

5%

(2)

--

--

 

D168A

35%

(13)

--

20% (1)

 

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

--

20% (1)

 

V170I

--

--

20% (1)

*Sekwenzi ta’ referenza għal NS5A fl-aċidu amminiku 28 huma M (ġenotip 1a) u L (ġenotip 1b u ġenotip 4a u 4d).

Sekwenzi ta’ referenza għal NS5A fl-aċidu amminiku 31 huma L (ġenotip 1a u ġenotip 1b) u M (ġenotip 4a u 4d).

Sekwenzi ta’ referenza għal NS5A fl-aċidu amminiku 58 huma H (ġenotip 1a) u P (ġenotip 1b u ġenotip 4a u 4d).

Reżistenza għal aktar minn mediċina waħda

In vitro elbasvir huwa attiv kontra s-sostituzzjonijiet M28V u Q30L ta’ NS5A tal-ġenotip 1a, is- sostituzzjonijiet L28M/V, R30Q, L31V, Y93C, tal-ġenotip 1b, u s-sostituzzjoni M31V tal-ġenotip 4, li jagħtu reżistenza għal inibituri oħra ta’ NS5A. B’mod ġenerali, sostituzzjonijiet oħra ta’ NS5A li jagħtu reżistenza għal inibituri ta’ NS5A jistgħu jagħtu wkoll reżistenza għal elbasvir. Is- sostituzzjonijiet ta’ NS5A li jagħtu reżistenza għal elbasvir jistgħu jnaqqsu l-attività antivirali ta’ inibituri oħra ta’ NS5A.

In vitro grazoprevir huwa attiv kontra s-sostituzzjonijiet ta’ NS3 li ġejjin tal-ġenotip 1a li jagħtu reżistenza għal inibituri oħra ta’ NS3/4A protease: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. In vitro grazoprevir huwa attiv kontra s-sostituzzjonijiet ta’ NS3 li ġejjin tal-ġenotip 1b li jagħtu reżistenza għal inibituri oħra ta’ NS3/4A protease: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Xi wħud mis- sostituzzjonijiet ta’ NS3 f’A156 u f’D168 jagħtu attività antivirali mnaqqsa għal grazoprevir kif ukoll għal inibituri oħra ta’ NS3/4A protease.

Is-sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal inibiuri ta’ NS5B ma jaffettwawx l-attività ta’ elbasvir jew grazoprevir.

Persistenza ta’ sostituzzjonijiet marbuta mar-reżistenza

Il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet f’aċidi amminiċi li jitfaċċaw minħabba trattament b’elbasvir u grazoprevir f’NS5A u NS3, rispettivament, ġiet ivvalutata f’individwi infettati bil-ġenotip 1 fi studji ta’ Fażi 2 u Fażi 3 li l-virus tagħhom kellu sostituzzjoni assoċjata ma’ reżistenza li tfaċċat minħabba t- trattament fil-mira tal-mediċina, u b’dejta disponibbli għal mill-anqas 24 ġimgħa wara t-trattament bl- użu ta’ sekwenzar ta’ popolazzjoni (jew Sanger).

Popolazzjonijiet virali b’sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS5A li tfaċċaw minħabba t- trattament kienu b’mod ġenerali aktar persistenti minn sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS3. Fost individwi infettati bil-ġenotip 1a, sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS5A ippersistew f’livelli li setgħu jiġu osservati fil-ġimgħa 12 ta’ segwitu f’95% (35/37) tal-individwi u f’100% (9/9) tal-individwi b’dejta mill-ġimgħa 24 ta’ segwitu. Fost individwi infettati bil-ġenotip 1b, sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS5A ippersistew f’livelli li setgħu jiġu osservati f’100% (7/7) tal-individwi fil-ġimgħa 12 ta’ segwitu u f’100% (3/3) tal-individwi b’dejta mill-ġimgħa 24 ta’ segwitu.

Fost individwi infettati bil-ġenotip 1a, sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS3 ippersistew f’livelli li setgħu jiġu osservati fil-ġimgħa 24 ta’ segwitu f’31% (4/13) tal-individwi. Fost individwi infettati bil-ġenotip 1b, sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS3 ippersistew f’livelli li setgħu jiġu osservati fil-ġimgħa 24 ta’ segwitu f’50% (1/2) tal-individwi.

Minħabba n-numru limitat ta’ individwi infettati bil-ġenotip 4 b’sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza f’NS5A u NS3 li tfaċċaw minħabba t-trattament, ma setgħux jiġu determinati tendenzi fil- persistenza ta’ sostituzzjonijiet li jitfaċċaw minħabba t-trattament f’dan il-ġenotip.

Mhux magħruf l-impatt kliniku fit-tul meta jitfaċċaw jew jippersistu viri b’sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal ZEPATIER.

L-effett tal-polimorfiżmi ta’ HCV fil-linja bażi fuq ir-rispons għat-trattament

F’analiżi kollettiva ta’ individwi li kisbu SVR12 jew issodisfaw kriterji għal falliment viroloġiku, ġew stmati l-prevalenza u l-impatt ta’ polimorfiżmi ta’ NS5A (inkluż M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, u Y93C/H/N) u polimorfiżmi ta’ NS3 (sostituzzjonijiet fil-pożizzjonijiet 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170, u 175) li jagħtu tnaqqis ta’ aktar minn 5 darbiet fl- attività antivirali in vitro ta’ elbasvir u grazoprevir rispettivament. Id-differenzi osservati fir-rispons għat-trattament skont l-iskeda ta’ għoti tat-trattament f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti speċifiċi fil- preżenza jew fin-nuqqas ta’ polimorfiżmi ta’ NS5A jew NS3 fil-linja bażi huma miġbura fil-qosor f’Tabella 7.

Tabella 7: SVR f’individwi infettati b’GT1a, GT1b jew GT4 li jkunu ħadu trattament qabel li jkollhom polimorfiżmi ta’ NS5A jew NS3 fil-linja bażi

SVR12 Skont l-Iskeda ta’ Għoti tat-Trattament

 

ZEPATIER, 12-il Ġimgħa

ZEPATIER + RBV, 16-il Ġimgħa

 

 

Individwi

Individwi

Individwi

Individwi

Popolazzjoni

mingħajr

mingħajr

b’polimorfiżmi

b’polimorfiżmi

ta’ Pazjenti

polimorfiżmi ta’

polimorfiżmi ta’

ta’ NS5A fil-linja

ta’ NS5A fil-linja

 

 

NS5A fil-linja

NS5A fil-linja

 

 

bażi,

*

bażi,

*

 

 

bażi,*

 

bażi,*

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

GT1a

 

97%

53%

100%

100%

 

 

(464/476)

(16/30)

(51/51)

(4/4)

GT1b

 

99%

92%

 

 

 

 

 

(259/260)

(36/39)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Individwi

 

 

 

 

 

 

 

mingħajr

Individwi

 

 

 

 

 

polimorfiżmi ta’

b’polimorfiżmi

 

 

 

 

 

NS3 fil-linja

ta’ NS3 fil-linja

 

 

 

 

 

bażi,

bażi,% (n/N)

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

GT4

(li jkunu

86%

100%

 

 

 

ħadu

trattament

 

 

 

(25/29)

(7/7)

 

 

 

qabel)

 

 

 

 

*Polimorfiżmi ta’ NS5A (li jagħtu telf ta’ > 5 darbiet fil-qawwa ta’ elbasvir) kienu jinkludu M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, u Y93C/H/N

Il-prevalenza globali ta’ individwi infettati b’GT1a b’polimorfiżmi ta’ NS5A fil-linja bażi fl-analiżi kollettiva kienet 7% (55/825)

Il-prevalenza globali ta’ individwi infettati b’GT1b b’polimorfiżmi ta’ NS5A fil-linja bażi fl-analiżi kollettiva kienet 14% (74/540)

Il-polimorfiżmi ta’ NS3 li ġew meqjusa kienu kwalunkwe sostituzzjoni ta’ aċidu amminiku fil-pożizzjonijiet 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170, u 175.

Il-prevalenza globali ta’ individwi infettati b’GT4 b’polimorfiżmi ta’ NS3 fil-linja bażi fl-analiżi kollettiva kienet 19% (7/36)

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ elbasvir/grazoprevir (mogħtija flimkien bħala mediċina waħda b’doża fissa; EBR/GZR) jew elbasvir + grazoprevir (mogħija flimkien bħala żewġ sustanzi separati; EBR + GZR) ġew ivvalutati fi 8 studji kliniċi f’madwar 2,000 individwu (ara Tabella 8).

Tabella 8: Studji li saru b’ZEPATIER

Studju

Popolazzjoni

Fergħat u t-Tul ta’

Dettalji Addizzjonali tal-Istudju

 

 

Żmien tal-Istudju

 

 

 

 

(Numru ta’

 

 

 

 

Individwi

 

 

 

 

Ttrattati)

 

C-EDGE TN

GT 1, 4, 6

 

EBR/GZR*

Studju kkontrollat bi plaċebo li fih l-

(la l-investigaturi u

TN b’ċirrożi jew

 

għal

individwi ntgħażlu b’mod każwali fi

lanqas l-individwi

mingħajrha

 

 

12-il ġimgħa

proporzjon ta’ 3:1 għal: EBR/GZR għal

ma kienu jafu

 

 

 

 

(N=316)

12-il ġimgħa (grupp bi trattament

liema sustanza qed

 

 

immedjat [ITG – immediate treatment

 

 

 

tintuża)

 

 

Plaċebo għal

group]) jew plaċebo għal 12-il ġimgħa

 

 

 

12-il ġimgħa

segwit minn trattament fejn kemm l-

 

 

 

investigaturi kif ukoll l-individwi kienu

 

 

 

(N=105)

 

 

 

jafu liema sustanza qed tintuża

 

 

 

 

 

 

 

 

b’EBR/GZR għal 12-il ġimgħa (grupp bi

 

 

 

 

trattament ddiferit (DTG – deferred

 

 

 

 

treatment group))

 

 

 

 

 

C-EDGE

GT 1, 4, 6

 

EBR/GZR għal

 

COINFECTION

TN b’ċirrożi jew

 

 

12-il ġimgħa

 

(kemm l-

mingħajrha

 

 

 

(N=218)

 

investigaturi kif

Koinfezzjoni

 

 

ukoll l-individwi

b’HCV/HIV-1

 

 

 

kienu jafu liema

 

 

 

 

sustanza qed

 

 

 

 

tintuża)

 

 

 

 

C-SURFER

GT 1

 

EBR* + GZR*

Studju kkontrollat bi plaċebo f’individwi

(la l-investigaturi u

TN jew TE

 

għal

b’CKD ta’ Stadju 4 (eGFR

lanqas l-individwi

b’ċirrożi jew

 

 

12-il ġimgħa

15-29 mL/min/1.73 m2) jew Stadju 5

ma kienu jafu

mingħajrha

 

 

(N=122)

(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2), inkluż

liema sustanza qed

Mard Kroniku

 

individwi fuq l-emodijalisi, L-individwi

 

 

titnuża)

tal-Kliewi

 

Plaċebo għal

ntagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’

 

 

 

12-il ġimgħa

1:1 għal wieħed mill-gruppi ta’

 

 

 

trattament li ġejjin: EBR + GZR għal

 

 

 

(N=113)

 

 

 

12-il ġimgħa (ITG) jew plaċebo għal

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il ġimgħa segwit minn trattament fejn

 

 

 

 

kemm l-investigaturi kif ukoll l-individwi

 

 

 

 

kienu jafu liema sustanza qed tintuża

 

 

 

 

b’EBR/GZR għal 12-il ġimgħa (DTG).

 

 

 

 

Barra dan, 11-il individwu rċivew EBR +

 

 

 

 

GZR għal 12-il ġimgħa (fergħa ta’ PK

 

 

 

 

intensiva) fejn kemm l-investigaturi kif

 

 

 

 

ukoll l-individwi kieu jafu li qed tintuża

 

 

 

 

din is-sustanza.

Studju

Popolazzjoni

Fergħat u t-Tul ta’

Dettalji Addizzjonali tal-Istudju

 

 

 

Żmien tal-Istudju

 

 

 

 

 

(Numru ta’

 

 

 

 

 

Individwi

 

 

 

 

 

Ttrattati)

 

C-WORTHY

GT 1, 3

 

EBR* + GZR*

Studju b’ħafna fergħat u ħafna stadji.

(kemm l-

TN b’ċirrożi jew

 

għal 8, 12, jew

 

investigaturi kif

mingħajrha

 

Individwi b’infezzjoni GT 1b mingħajr

 

18-il ġimgħa

ukoll l-individwi

TE li Ma

 

ċirrożi ntgħażlu b’mod każwali fi

 

(N=31, 136, u

kienu jafu liema

Kellhom l-Ebda

 

proporzjon ta’ 1:1 biex jieħdu EBR +

 

63,

sustanza qed

Rispons għat-

 

GZR b’RBV jew mingħajru għal

tintuża)

Trattament

 

rispettivament)

8 ġimgħat.

 

b’ċirrożi jew

 

EBR* + GZR*

Individwi TN b’infezzjoni GT 3

 

mingħajrha

 

+ RBV† għal 8,

mingħajr ċirrożi ntgħażlu b’mod każwali

 

TN

 

 

12, jew

biex jieħdu EBR + GZR ma’ RBV għal

 

b’koinfezzjoni

 

12 jew 18-il ġimgħa.

 

 

18-il ġimgħa

 

b’HCV/HIV-1

 

 

 

 

(N=60, 152, u

Individwi TN b’infezzjoni GT 1 b’ċirrożi

 

mingħajr ċirrożi

 

 

 

65,

jew mingħajrha (b’koinfezzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

rispettivament)

HCV/HIV-1 jew mingħajrha) jew li ma

 

 

 

 

 

kienu rrispondew xejn għal peg-IFN +

 

 

 

 

 

RBV, intgħażlu b’mod każwali biex

 

 

 

 

 

jieħdu EBR + GZR b’RBV jew

 

 

 

 

 

mingħajru għal 8, 12 jew 18-il ġimgħa.

C-SCAPE

GT 4, 6

 

EBR* + GZR*

L-individwi ntgħażlu b’mod każwali fi

(kemm l-

TN mingħajr

 

għal

proporzjon ta’ 1:1 għall-fergħat tal-

investigaturi kif

ċirrożi

 

 

 

 

12-il ġimgħa

istudju.

ukoll l-individwi

 

 

 

 

 

 

(N=14)

 

kienu jafu liema

 

 

 

 

sustanza qed

 

 

 

EBR* + GZR*

 

tintuża)

 

 

 

+ RBV† għal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il ġimgħa

 

 

 

 

 

(N=14)

 

C-EDGE TE

GT 1, 4, 6

 

EBR/GZR

L-individwi ntgħażlu b’mod każwali fi

(kemm l-

TE b’ċirrożi jew

 

għal 12 jew

proporzjon ta’ 1:1:1:1 għall-fergħat tal-

investigaturi kif

mingħajrha, u b’

 

 

16-il ġimgħa

istudju.

ukoll l-individwi

koinfezzjoni

 

 

 

 

(N=105 u 105,

 

kienu jafu liema

b’HCV/HIV-1

 

 

 

rispettivament)

 

sustanza qed

jew mingħajrha

 

 

tintuża)

 

 

 

EBR/GZR +

 

 

 

 

 

RBV† għal 12

 

 

 

 

 

jew

 

 

 

 

 

16-il ġimgħa

 

 

 

 

 

(N=104 u 106,

 

 

 

 

 

rispettivament)

 

C-SALVAGE

GT 1

 

 

EBR* + GZR*

Individwi li ma ħadimx fuqhom

(kemm l-

TE bi skeda ta’

 

+ RBVgħal

trattament preċedenti b’boceprevir,

investigaturi kif

inibitur ta’ HCV

 

 

12-il ġimgħa

simeprevir, jew telaprevir flimkien ma’

ukoll l-individwi

protease

 

 

 

(N=79)

peg-IFN + RBV irċivew EBR + GZR

kienu jafu liema

b’ċirrożi jew

 

flimkien ma’ RBV għal 12-il ġimgħa.

 

 

sustanza qed

mingħajrha

 

 

 

tintuża)

 

 

 

 

 

Studju

Popolazzjoni

Fergħat u t-Tul ta’

Dettalji Addizzjonali tal-Istudju

 

 

Żmien tal-Istudju

 

 

 

 

(Numru ta’

 

 

 

 

Individwi

 

 

 

 

Ttrattati)

 

C-EDGE COSTAR

GT 1, 4, 6

 

EBR/GZR għal

Studju kkontrollat bi plaċebo li fih l-

(la l-investigaturi u

TN b’ċirrożi jew

 

12-il ġimgħa

individwi ntgħażlu b’mod każwali fi

lanqas l-individwi

mingħajrha

 

 

(N=201)

proporzjon ta’ 2:1 għal EBR/GZR għal

ma kienu jafu

Terapija

 

 

 

12-il ġimgħa (ITG) jew plaċebo għal

liema sustanza qed

b’agonist tal-

 

Plaċebo għal

12-il ġimgħa segwit minn trattament fejn

tintuża)

oppju

 

12-il ġimgħa

kemm l-investigaturi kif ukoll l-individwi

 

 

 

(N=100)

kienu jafu li qed jintuża EBR/GZR għal

 

 

 

12-il ġimgħa (DTG). L-individwi ma

 

 

 

 

 

 

 

 

ġewx esklużi u ma twaqqfux mill-prova

 

 

 

 

abbażi ta’ test pożittiv għad-droga fl-

 

 

 

 

awrina.

GT = Ġenotip

TN = Qatt ma Kienu Ħadu Trattament Qabel (Treatment-Naïve)

TE = Diġà Kienu Ħadu Trattament Qabel (Treatment-Experienced) (ma ħadimx fuqhom trattament preċedenti b’interferon [IFN] jew peginterferon alfa [peg-IFN] b’ribavirin (RBV) jew mingħajru jew ma ttollerawx it-terapija ta’ qabel)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = mogħtija flimkien bħala mediċina waħda b’doża fissa; EBR + GZR = mogħtija flimkien bħala żewġ sustanzi separati

RBV ingħata bid-doża totali ta’ 800 mg sa 1,400 mg kuljum abbażi tal-piż tal-ġisem (ara sezzjoni 4.2)

Ma ħadimx fuqhom trattament preċedenti b’boceprevir, telaprevir, jew simeprevir flimkien ma’ peg-IFN + RBV

Rispons viroloġiku miżmum (SVR - sustained virologic response) kien l-iskop finali primarju għall- istudji kollha u kien iddefinit bħala RNA ta’ HCV inqas mil-limitu l-aktar baxx ta’ kwantifikazzjoni (LLOQ - lower limit of quantification: 15-il IU/mL ta’ RNA ta’ HCV ħlief f’C-WORTHY u C- SCAPE [25 IU/mL ta’ RNA ta’ HCV]) fit-12-il ġimgħa wara l-waqfien tat-trattament (SVR12).

Fost l-individwi infettati bil-ġenotip 1b/1 ieħor, il-medjan tal-età kien 55 sena (firxa: 22 sa 82); 61% kienu rġiel; 60 % kienu Bojod; 20% kienu Suwed jew Amerikani Afrikani; 6% kienu Ispaniċi jew Latino; 82% kienu individwi li qatt ma kienu ħadu trattament qabel; 18% kienu individwi li diġà ħadu trattament qabel; il-medja tal-indiċi tal-massa tal-ġisem kienet 26 kg/m2; 64 % kellhom livelli ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi ta’ aktar minn 800,000 UI/mL; 22 % kellhom ċirrożi; 71% kellhom alleli IL28B mhux C/C (CT jew TT); 18 % kellhom infezzjoni b’HCV/HIV-1 fl-istess waqt.

Ir-riżultati tat-trattament f’individwi infettati bil-ġenotip 1b ittrattati b’elbasvir/grazoprevir għal 12-il ġimgħa huma ppreżentati f’Tabella 9.

Tabella 9: SVR f’individwiinfettati bil-ġenotip 1b

Karatteristiċi fil-Linja Bażi

SVR

 

EBR ma’ GZR għal 12-il ġimgħa (N=312)

SVR totali

96% (301/312)

Riżultat għall-individwi mingħajr SVR

 

Falliment viroloġiku waqt it-trattament*

0% (0/312)

Rikaduta

1% (4/312)

Oħrajn

2% (7/312)

SVR skont l-istat ta’ ċirrożi

 

Mhux ċirrotiċi

95% (232/243)

Ċirrotiċi

100% (69/69)

Jinkludi erba’ individwi infettati b’sottotipi tal-ġenotip 1 li mhumiex 1a jew 1b.

Jinkludi individwi minn C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY u C-SURFER. *Jinkludi individwi b’avvanz viroloġiku.

Oħrajn jinkludi individwi li waqfu minħabba avveniment avvers, ma komplewx jiġu segwiti, jew l-individwu waqaf mill-istudju.

Fost l-individwi infettati bil-ġenotip 1a, il-medjan tal-età kien 54 sena (firxa: 19 sa 76); 71% kienu rġiel; 71 % kienu Bojod; 22% kienu Suwed jew Amerikani Afrikani; 9% kienu Ispaniċi jew Latino; 74% kienu individwi li qatt ma kienu ħadu trattament qabel; 26% kienu individwi li diġà ħadu trattament qabel; il-medja tal-indiċi tal-massa tal-ġisem kienet 27 kg/m2; 75 % kellhom livelli ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi ta’ aktar minn 800,000 UI/mL; 23 % kellhom ċirrożi; 72% kellhom alleli IL28B mhux C/C (CT jew TT); 30 % kellhom infezzjoni b’HCV/HIV-1 fl-istess waqt.

Ir-riżultati tat-trattament f’individwi infettatti bil-ġenotip 1a ttrattati b’elbasvir/grazoprevir għal

12-il ġimgħa jew elbasvir/grazoprevir ma’ ribavirin għal 16-il ġimgħa huma ppreżentati f’Tabella 10.

Tabella 10: SVR f’individwiinfettati bil-ġenotip 1a

Karatteristiċi fil-Linja Bażi

 

 

SVR

 

 

EBR ma’ GZR

 

EBR ma’ GZR + RBV

 

12-il Ġimgħa

 

16-il Ġimgħa

 

N=519

 

N=58

SVR totali

93%

(483/519)

 

95%

(55/58)

Riżultat għall-individwi mingħajr SVR

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku waqt it-

1% (3/519)

 

0%

(0/58)

trattament*

 

Rikaduta

4%

(23/519)

 

0%

(0/58)

Oħrajn

2%

(10/519)

 

5%

(3/58)

SVR skont l-istat ta’ ċirrożi

 

 

 

 

 

Mhux ċirrotiċi

93%

(379/408)

 

92%

(33/36)

Ċirrotiċi

94%

(104/111)

 

100% (22/22)

SVR skont il-preżenza ta’ polimorfiżmi ta’ NS5A assoċjati ma’ reżistenza fil-linja bażi†, §

Assenti

97%

(464/476)

 

100% (51/51)

Preżenti

53% (16/30)

 

100% (4/4)

SVR skont l-ammont ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi

 

 

 

 

<=800,000 UI/mL

98%

(135/138)

 

100% (9/9)

>800,000 UI/mL

91%

(348/381)

 

94%

(46/49)

Jinkludi individwi minn C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY u C-SURFER. *Jinkludi individwi b’avvanz viroloġiku.

Oħrajn jinkludi individwi li waqfu minħabba avveniment avvers, ma komplewx jiġu segwiti, jew l-individwu waqaf mill-istudju.

Jinkludi individwi b’dejta minn sekwenzar fil-linja bażi u li jew kisbu SVR12 jew issodisfaw kriterji għal falliment viroloġiku.

§Polimorfiżmi ta’ NS5A tal-GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D, u Y93C/H/N.

Fost l-individwi infettati bil-ġenotip 4, il-medjan tal-età kien 51 sena (firxa: 28 sa 75); 66 % kienu rġiel; 88 % kienu Bojod; 8 % kienu Suwed jew Amerikani Afrikani; 11% kienu Ispaniċi jew Latino; 77% kienu individwi li qatt ma kienu ħadu trattament qabel; 23% kienu individwi li diġà ħadu trattament qabel; il-medja tal-indiċi tal-massa tal-ġisem kienet 25 kg/m2; 56 % kellhom livelli ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi ta’ aktar minn 800,000 UI/mL; 22 % kellhom ċirrożi; 73% kellhom alleli IL28B mhux C/C (CT jew TT); 40 % kellhom infezzjoni b’HCV/HIV-1 fl-istess waqt.

Ir-riżultati tat-trattament f’individwi infettatti bil-ġenotip 4 ttrattati b’elbasvir/grazoprevir għal

12-il ġimgħa jew elbasvir/grazoprevir ma’ ribavirin għal 16-il ġimgħa huma ppreżentati f’Tabella 11.

Tabella 11: SVR f’individwiinfettati bil-ġenotip 4

Karatteristiċi fil-Linja Bażi

 

 

SVR

 

EBR ma’ GZR

 

EBR ma’ GZR + RBV

 

12-il Ġimgħa

 

16-il Ġimgħa

 

N=65

 

N=8

SVR totali

94%

(61/65)

 

100% (8/8)

Riżultat għall-individwi mingħajr SVR

 

 

 

 

Falliment viroloġiku waqt it-

0%

(0/65)

 

0% (0/8)

trattament*

 

Rikaduta

3%

(2/65)

 

0% (0/8)

Oħrajn

3%

(2/65)

 

0% (0/8)

SVR skont l-istat ta’ ċirrożi

 

 

 

 

Mhux ċirrotiċi§

96%

(51/53)

 

100% (4/4)

Ċirrotiċi

83%

(10/12)

 

100% (4/4)

SVR skont l-ammont ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi

 

 

 

<=800,000 UI/mL

93%

(27/29)

 

100% (3/3)

>800,000 UI/mL

94%

(34/36)

 

100% (5/5)

Jinkludi individwi minn C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, u C-SCAPE. *Jinkludi individwi b’avvanz viroloġiku.

Iż-żewġ individwi li kellhom rikaduta kellhom >800,000 UI/mL ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi

Iż-żewġ individwi li ma rnexxielhomx jiksbu SVR għal raġunijiet oħra minbarra falliment viroloġiku kellhom <=800,000 UI/mL ta’ RNA ta’ HCV fil-linja bażi.

§Jinkludi individwu 1 bi stat ta’ ċirrożi “mhux magħruf” f’C-SCAPE.

Studju kliniku f’individwi b’mard kroniku avvanzat tal-kliewi b’infezzjoni ta’ CHC bil-ġenotip 1

Fl-istudju C-SURFER, SVR totali inkiseb f’94 % (115/122) tal-individwi li kienu qed jirċievu EBR + GZR għal 12-il ġimgħa.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ZEPATIER f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ epatite Ċ kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti ta’ elbasvir/grazoprevir lil individwi infettati b’HCV, l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir fil-plażma jseħħu f’medjan ta’ Tmax ta’ 3 sigħat (firxa ta’ 3 sa 6 sigħat); l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ grazoprevir fil-plażma jseħħu f’medjan ta’ Tmax ta’ sagħtejn (firxa ta’ 30 minuta sa 3 sigħat). Għal elbasvir, il-bijodisponibiltà assoluta hija stmata li tkun 32%. Għal grazoprevir, il- bijodisponibiltà assoluta wara doża waħda ta’ 200 mg varjat minn 15 – 27% u wara ħafna dożi ta’

200 mg varjat minn 20 – 40%.

Meta mqabbel ma’ kondizzjonijiet ta’ sawm, l-għoti ta’ doża waħda ta’ elbasvir/grazoprevir ma’ ikla b’ammont kbir ta’ xaħam (900 kcal, 500 kcal ġejjin mix-xaħam) lil individwi f’saħħithom wasslet għal

tnaqqis fl-AUC0-inf u s-Cmax ta’ elbasvir ta’ madwar 11 % u 15 %, rispettivament u żidiet fl-AUC0-inf u s-Cmax ta’ grazoprevir ta’ madwar 1.5 darbiet u 2.8 darbiet, rispettivament. Dawn id-differenzi fl-

esponiment għal elbasvir u grazoprevir mhumiex rilevanti b’mod kliniku; għalhekk, elbasvir/grazoprevir jista’ jittieħed mingħajr ma jitqies il-ħin tal-ikel.

Il-farmakokinetika ta’ elbasvir hija simili f’individwi f’saħħithom u individwi infettati b’HCV. Esponimenti orali għal grazoprevir huma madwar darbtejn aktar f’individwi infettati b’HCV meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. Abbażi tal-mudellar farmakokinetiku ta’ popolazzjoni f’individwi mhux ċirrotiċi, infettati b’HCV, il-medja ġeometrika tal-AUC0-24 u s-Cmax ta’ elbasvir fi stat fiss b’50 mg kienu 2,180 nM•siegħa u 137 nM rispettivament, u l-medja ġeometrika tal-AUC0-24 u s-Cmax ta’ grazoprevir fi stat fiss b’100 mg kienu 1,860 nM•siegħa u 220 nM, rispettivament. Wara għoti ta’ elbasvir/grazoprevir darba kuljum lil individwi infettati b’HCV, elbasvir u grazoprevir laħqu l-istat fiss f’madwar 6 ijiem.

Distribuzzjoni

Elbasvir u grazoprevir jintrabtu b’mod estensiv (> 99.9 % u 98.8 %, rispettivament) ma’ proteini tal- plażma tal-bniedem. Kemm elbasvir kif ukoll grazoprevir jintrabtu mal-albumina tas-serum u mal- glikoproteina 1-acid tal-bniedem. L-irbit mal-proteini tal-plażma ma jinbidilx b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied.

Eliminazzjoni

Il-medja ġeometrika tal-half-life terminali apparenti (medja ġeometrika tal-koeffiċjent ta’ varjazzjoni %) hija madwar 24 (24 %) siegħa b’50 mg elbasvir u madwar 31 (34 %) siegħa b’100 mg grazoprevir f’individwi infettati b’HCV.

Metaboliżmu

Elbasvir u grazoprevir huma eliminati b’mod parzjali permezz ta’ metaboliżmu ossidattiv, l-aktar permezz ta’ CYP3A. Fil-plażma tal-bniedem ma ġew osservati l-ebda metaboliti jiċċirkulaw la ta’ elbasvir u lanqas ta’ grazoprevir.

Tneħħija

Ir-rotta primarja ta’ eliminazzjoni ta’ elbasvir u grazoprevir hija permezz tal-ippurgar bi kważi d-doża radjutikkettata kollha (> 90 %) miġbura mill-ippurgar meta mqabbla ma’ < 1 % fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ elbasvir kienet bejn wieħed u ieħor fi proporzjon mad-doża fuq il-firxa ta’ 5- 100 mg darba kuljum. Il-farmakokinetika ta’ grazoprevir żdiedet b’mod aktar minn fi proporzjon mad- doża fuq il-firxa ta’ 10-800 mg darba kuljum f’individwi infettati b’HCV.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

F’individwi mhux infettati b’HCV b’indeboliment sever tal-kliewi (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) li ma kinux fuq id-dijalisi, il-valuri tal-AUC għal elbasvir u grazoprevir żdiedu b’86 % u 65 %, rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi mhux infettati b’HCV b’funzjoni normali tal-kliewi (eGFR > 80 mL/min/1.73 m2). F’individwi mhux infettati b’HCV b’indeboliment sever tal-kliewi, dipendenti fuq id-dijalisi, il-valuri tal-AUC ta’ elbasvir u grazoprevir ma kinux mibdula meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Il-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir ma setgħux jiġu kwantifikati fil-kampjuni tas-soluzzjoni tad-dijalisi. Anqas minn 0.5 % ta’ grazoprevir ġie rkuprat mis- soluzzjoni tad-dijalisi wara sessjoni ta’ 4 sigħat ta’ dijalisi.

F’analiżi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni f’pazjenti infettati b’HCV, l-AUCs ta’ elbasvir u grazoprevir kienu 25 % u 10 % ogħla, rispettivament, f’pazjenti dipendenti fuq id-dijalisi u 46 % u 40 % ogħla, rispettivament, f’pazjenti li mhumiex dipendenti fuq id-dijalisi b’indeboliment sever tal- kliewi meta mqabbla mal-AUC ta’ elbasvir u grazoprevir f’pazjenti mingħajr indeboliment sever tal- kliewi.

Indeboliment epatiku

F’individwi mhux infettati b’HCV b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh A [CP-A], punteġġ ta’ 5-6), l-AUC0-inf ta’ elbasvir tnaqqset b’40% u l-AUC0-24 ta’ grazoprevir fi stat fiss żdiedet b’70 % meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom b’karatteristiċi jaqblu.

F’individwi mhux infettati b’HCV b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B [CP-B], punteġġ ta’ 7-9) u b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C [CP-C], punteġġ ta’ 10-15) l-AUC ta’ elbasvir naqset bi 28 % u 12 %, rispettivament, filwaqt li l-AUC0-24 ta’ grazoprevir fi stat fiss żdiedet b’5 darbiet u 12-il darba rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom b’karatteristiċi jaqblu (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Analiżi PK ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti infettati b’HCV fi studji ta’ Fażi 2 u 3 uriet li l-AUC0-24 ta’ grazoprevir fi stat fiss żdiedet b’madwar 65% f’pazjenti infettati b’HCV b’ċirrożi kkumpensata (kollha b’CP-A) meta mqabbla ma’ pazjenti infettati b’HCV mingħajr ċirrożi, filwaqt li l-AUC ta’ elbasvir fi stat fiss kienet simili (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ elbasvir/grazoprevir f’pazjenti pedjatriċi li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġietx determinata (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

F’analiżi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni, l-AUCs ta’ elbasvir u grazoprevir huma stmati li jkunu 16 % u 45 % ogħla, rispettivament, f’individwi b’età ta’ 65 sena meta mqabbla ma individwi li għandhom inqas minn 65 sena. Dawn il-bidliet mhumiex rilevanti b’mod kliniku; għalhekk, ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’ elbasvir/grazoprevir abbażi tal-età (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Sess tal-persuna

F’analiżi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni, l-AUCs ta’ elbasvir u grazoprevir huma stmati li jkunu 50 % u 30 % ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel. Dawn il-bidliet mhumiex rilevanti b’mod kliniku; għalhekk, ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’ elbasvir/grazoprevir abbażi tas-sess tal-persuna (ara sezzjoni 4.4).

Piż/BMI

F’analiżi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni, ma kien hemm l-ebda effett tal-piż fuq il- farmakokinetika ta’ elbasvir. L-AUC ta’ grazoprevir hija stmata li tkun 15 % ogħla f’individwu li jiżen 53 kg meta mqabbel ma’ individwu ta’ 77 kg. Din il-bidla mhijiex rilevanti b’mod kliniku għal grazoprevir. Għalhekk, ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’ elbasvir/grazoprevir abbażi tal-piż/BMI (ara sezzjoni 4.4).

Razza/Etniċità

F’analiżi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni, l-AUCs ta’ elbasvir u grazoprevir huma stmati li jkunu 15 % u 50 % ogħla, rispettivament, għal Asjatiċi meta mqabbla ma’ Bojod. Stimi ta’ farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ esponiment għal elbasvir u grazoprevir kienu komparabbli bejn Bojod u Suwed/Amerikani Afrikani. Dawn il-bidliet ma kinux rilevanti b’mod kliniku; għalhekk, ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’ elbasvir/grazoprevir abbażi tar-razza/etniċità (ara sezzjoni 4.4).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l- ebda periklu speċjali b’grazoprevir jew elbasvir għall-bnedmin. L-effetti fi studji mhux kliniċi kienu osservati biss f’espożizzjonijiet ikkunsidrati li kienu ogħla b’mod suffiċjenti mill-espożizzjoni massima umana li jindika ftit rilevanza għall-użu kliniku. Ma sarux studji dwar ir-riskju ta’ kanċer b’grazoprevir u elbasvir.

Żvilupp tal-embriju u tal-fetu u żvilupp wara t-twelid

Elbasvir

Elbasvir ingħata lill-firien u lill-fniek mingħajr ma kkawża effetti avversi fuq l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu jew fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid sal-ogħla dożi ttestjati (madwar 9 darbiet u 17-il darba aktar mill-esponiment tal-bniedem fil-firien u l-fniek, rispettivament). Elbasvir intwera li jgħaddi mill- plaċenta fil-firien u fil-fniek. Elbasvir ġie eliminat fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu b’konċentrazzjonijiet 4 darbiet aktar mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-omm.

Grazoprevir

Grazoprevir ingħata lill-firien u lill-fniek mingħajr ma kkawża effetti avversi fuq l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu jew fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid sal-ogħla dożi ttestjati (madwar 79 darba u 39 darba aktar mill-esponiment tal-bniedem fil-firien u l-fniek, rispettivament). Grazoprevir intwera li jgħaddi mill-plaċenta fil-firien u l-fniek. Grazoprevir ġie eliminat fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu b’konċentrazzjonijiet < 1 aktar mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-omm.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Sodium laurilsulfate

Vitamin E polyethylene glycol succinate

Copovidone

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Mannitol

Lactose monohydrate

Croscarmellose sodium

Sodium chloride

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Lactose monohydrate

Hypromellose

Titanium dioxide

Triacetin

Iron oxide isfar (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide iswed (E172)

Carnauba wax

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sakemm tużah biex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-pilloli huma ppakkjati f’kartuna li fiha żewġ (2) kards tal-kartun, kull kard tal-kartun fiha (2) folji tal-aluminju b’għadd ta’ 7 issiġillati fil-kard tal-kartun għal total ta’ 28 pillola.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1119/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Lulju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati