Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ziagen (abacavir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF06

Updated on site: 11-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ziagen 300 mg pillola miksija b`rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b`rita fiha 300 mg ta’ abacavir (bħala sulfate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. B61

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola (i) miksija b`rita

Il-pilloli b’sinjal imnaqqax biex tkun tista’ taqsamhom huma sofor, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, b`forma ta` kapsoli u huma mnaqqxa b’GX 623 fuq iż-żewġ naħat.

Il-pillola tista tinqasam f’żewġ nofsijiet indaqs.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtici

Ziagen hu indikat għal kombinazzjoni ta` terapija antiretrovirali għall-kura ta` l-infezzjoni bil- Vajrus ta’ Immunodefiċjenza Umana (HIV) f’adulti,adolexxenti u tfal (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-benefiċċju għall-użu ta` Ziagen huwa bbażat l-aktar minn riżultati li ħarġu minn studji fuq pazjenti adulti naïve għall-kura u li bdew jieħdu terapija kombinata darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Qabel ma tinbeda kura b’abacavir, għanda ssir investigazzjoni għall-ġarr ta’ l-allel HLA-B*5701 f’kull pazjent infettat bl-HIV, irrispettavament mir-razza (ara sezzjoni 4.4). Abacavir m’għandux jintuża f’pazjenti magħrufa li jġorru l-allel HLA-B*5701.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Ziagen għandu jiġi preskritt minn tobba b`esperjenza fil-kura ta` l-infezzjoni ta` l-HIV .

Ziagen jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt.

Biex tassigura li d-doża tkun ittieħdet kollha, għandek idealment tibla’ il-pillola(i) mingħajr ma tfarrakhom.

Ziagen issibu wkoll bħala soluzzjoni orali għall-użu fit-tfal ta’ ‘l fuq minn tlett xhur u li jiżnu anqas minn 14kg u għal dawk il-pazjenti li ma jistgħux jieħdu pilloli.

Inkella, għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli, il-pillola(i) jistgħu jkunu mfarrka u miżjuda

ma’ ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu, u kollha għandhom jiġu kkunsmati mill- ewwel (ara sezzjoni 5.2).

Adulti, adolexxenti u tfal (li jiżnu tal-anqas 25 kg):

Id-doża rrakkomandata ta` Ziagen hija 600mg kuljum. Din tista’ tingħata jew 300 mg (pillola waħda) darbtejn kuljum, jew 600mg (żewġ pilloli) darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

TfalU(li jiżnu anqas minn 25 kg):

Huwa rrakkomandat dożaġġ skond kategoriji ta’ piż għal pilloli ta’ Ziagen.

Għal tfal li jiżnu > 20 kg sa < 25 kg: Id-doża rakkomandata hija ta’ 450 mg kuljum. Din tista' tingħata jew bħala 150 mg (nofs pillola) li tittieħed filgħodu u 300 mg (pillola sħiħa) li tittieħed filgħaxija, jew 450 mg (pillola u nofs) li tittieħed darba kuljum.

Għal tfal li jiżnu minn 14 sa < 20 kg: Id-doża rakkomandata hija ta’ 300 mg kuljum. Din tista' tingħata jew bħala 150 mg (nofs pillola) darbtejn kulljum jew 300 mg (pillola sħiħa) darba kuljum .

Tfal anqas minn tlett xhur: L-esperjenza klinika fit-tfal li għandhom anqas minn tlett xhur hija limitata u mhijiex biżżejjed biex jiġu proposti rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar id-dożaġġ (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti li jaqilbu mill-iskema ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għall-iskeda ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum għandhom jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) madwar 12-il siegħa wara l-aħħar doża ta’ darbtejn kuljum, u mbagħad għandhom ikomplu jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor kull 24 siegħa. Meta jaqilbu lura għal reġimen ta’ darbtejn kuljum, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darbtejn kuljum madwar 24 siegħa wara l-aħħar doża ta’ darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Mard tal-kliewi

M`hemmx bżonn tibdil fid-doża ta` Ziagen f`pazjenti li jbgħatu minn xi ħsara tal-kliewi. Madanakollu, Ziagen mhuhiex rrakkomandat f`pazjenti li għandhom mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Abacavir huwa fil-parti l-kbira metabolliżżat mill-fwied. Ma tista tingħata l-ebda rakkomandazzjoni definittiva ta’ doża lill-pazjenti li jbgħatu minn indeboliment epatiku ħafif (punteġġ Child-Pugh ta’ 5-6). Ma teżisti l-ebda informazzjoni klinika għall-pazjenti b`indeboliment epatiku moderat jew sever, għalhekk l-użu ta’ abacavir mhux irrakkomandat sakemm mhux ġustifikat. Għandu jkun hemm osservazzjoni mill-qrib jekk abacavir jiġi użat f’pazjenti b’indebboliment epatiku ħafif, inkluż osservazzjoni tal-livelli ta’ abacavir fil-plażma jekk hu possibbli (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Anzjani

Fil-preżent m’hemmx tagħrif farmakokinetiku f`pazjenti ta’ età ’l fuq minn 65 sena.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (ara wkoll sezzjoni 4.8):

Abacavir huwa assoċjat ma’ riskju għal reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (HSR) (ara sezzjoni 4.8) karatterizzati minn deni u/jew raxx ma’ sintomi oħra li jindikaw l-involviment ta’ ħafna organi. HSRs ġew osservati b’abacavir, li uħud minnhom kienu ta’ periklu għall-ħajja, u f’każijiet rari fatali, meta ma jiġux ġestiti b’mod xieraq.

Ir-riskju li jseħħ HSR għal abacavir huwa għoli għall-pazjenti li jittestjaw pożittiv għall-allel HLA- B*5701. Madanakollu, HSRs għal abacavir ġew irrapportati fi frekwenza aktar baxxa f’pazjenti li ma jġorrux din l-allel.

Għalhekk għandhom jiġu segwiti dawn li ġejjin:

Qabel ma tinbeda t-terapija għandu dejjem jiġi dokumentat l-istatus HLA-B*5701.

Ziagen qatt ma għandu jinbeda fuq pazjenti bi status pożittiv għal HLA-B*5701, u lanqas fuq pazjenti bi status negattiv għal HLA-B*5701 li kien kellhom HSR suspettat għal abacavir fuq skema preċedenti li kien fiha abacavir. (eż. Kivexa, Ziagen, Triumeq)

Ziagen għandu jitwaqqaf mingħajr dewmien, anke fin-nuqqas tal-allel HLA-B*5701, jekk ikun hemm suspett ta’ HSR. Dewmien fit-twaqqif tal-kura b’Ziagen r wara l-bidu ta’ sensittività eċċessiva jista’ jwassal għal reazzjoni ta’ periklu għall-ħajja.

Wara li titwaqqaf il-kura b’Ziagen minħabba raġunijiet ta’ suspett ta’ HSR, Ziagen jew kwalunkwe prodott mediċinali ieħor li fih abacavir (eż. Kivexa, Ziagen, Triumeq) qatt ma għandu jerġa jinbeda.

Jekk wara suspett ta’ HSR għal abacavir, jerġgħu jinbdew jingħataw prodotti li fihom abacavir dan jista’ jwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Ġeneralment din ir- rikaduta tkun aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista' tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall-ħajja u mewt.

Sabiex jiġi evitat li jerġgħu jibdew abacavir, pazjenti li jkunu esperjenzaw HSR suspettat għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jarmu l-bqija tal-pilloli tagħhom ta’ Ziagen

Deskrizzjoni klinika ta’ HSR għal abacavir

HSR għal abacavir kienet ikkaratterizzata sew permezz ta’ studji kliniċi u waqt is-segwitu ta’ wara t- tqegħid fis-suq. Ġeneralment is-sintomi dehru fl-ewwel sitt ġimgħat (żmien medjan biex jibdew ta’ 11-il jum) mill-bidu tal-kura b’abacavir, għalkemm dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jseħħu fi kwalunkwe ħin waqt it-terapija.

Kważi l-HSRs kollha għal abacavir jinkludu deni u/jew raxx. Sinjali u sintomi oħra li kienu osservati bħala parti mill-HSRs għal abacavir huma deskritti fid-dettall fis-sezzjoni 4.8 (Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula), fosthom sintomi respiratorji u gastrointestinali. B’mod importanti, dawn is-sintomi jistgħu jwasslu għal dijanjosi ħażina ta’ HSR bħala mard respiratorju

(pulmonite, bronkite, farinġite), jew gastroenterite.

Is-sintomi relatati mal-HSR jiggravaw b`terapija kontinwa u jistgħu jkunu ta` periklu għall-ħajja. Dawn is-sintomi normalment ma jibqgħux jidhru meta jitwaqqaf abacavir.

Rarament, pazjenti li waqfu abacavir għal raġunijiet oħra minbarra sintomi ta’ HSR esperjenzaw ukoll reazzjonijiet ta’ periklu għall-ħajja fi ftit sigħat li reġgħu bdew it-terapija b’abacavir (ara Sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). F'dawn il-pazjenti abacavir għandu jerġa’ jinbeda biss f’ambjent fejn ikun hemm assistenza medika faċilment disponibbli.

Disfunzjoni tal-mitokondrija wara l-esponiment in utero

L-analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni mitokondrijali sa grad varjabbli, li huwa l-aktar qawwi bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għall-analogi tan-nukleosidi; dawn kienu jikkonċernaw, b’mod predominanti kura b’reġimens li fihom zidovudine. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni li kienu rrappurtati jinkludu mard tad-demm (anemija, newtropenja) u mard metaboliku (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn spiss kienu reazzjonijiet li jgħaddu. Rarament ġew irrappurtati disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ipertonja, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Mhuwiex magħruf jekk id-disturbi newroloġiċi bħal dawn humiex tal-mument jew permanenti. Dawn is- sejbiet għandhom jitqiesu għal kull tarbija li tkun ġiet esposta in utero għal analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi, li tippreżenta sejbiet kliniċi serji ta’ etjoloġija mhux magħrufa b’mod partikolari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m'għandhomx jaffettwaw ir-rakkomandazzjonijiet fis-seħħ dwar l-użu ta' terapija antiretrovirali fil-każ ta' nisa tqal biex tiġi evitata t-trasmissjoni vertikali ta' l-HIV.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali, tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu relatati ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal- lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Pankrejatite

Kien hemm pankrejatite, iżda għadu mhux magħruf jekk dan l-effett huwiex relatat mal-kura b`abacavir.

Terapija triplika bin-nukleosidi

F’pazjenti b` viral load għoli (>100,000 copies\ml) għandha tkun kunsidrata b’mod speċjali l- għażla ta` kombinazzjoni tripla b`abacavir, lamivudine u zidovudine.(ara 5.1).

Kien hemm rapporti ta’ rata għolja ta’ falliment viroloġiku u żvilupp ta’resistenza fi stadju tal- bidu meta abacavir ingħata f’kumbinazzjoni ma’ tenofovir disoproxil fumarate u lamivudine darba kuljum.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta` Ziagen għadhom ma ġewx stabbiliti f` pazjenti li għandhom mard fil- fwied sinifikanti. Ziagen mhuwiex rakkomandat lill-pazjenti b`indeboliment moderat jew sever tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

Pazjenti b'disfunzjoni tal-fwied pri-eżistenti, li tinkludi epatite kronika u attiva, għandhom numru akbar ta’ abnormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied meta jingħataw ukoll terapija antiretrovirali, u għandhom jiġu monitorjati skond il-prattika stàndard. F'każ li l-mard tal-fwied qiegħed imur għall-agħar f`dawn il-pazjenti, għandha tiġi kunsidrata waqfien tal-kura għal ċertu żmien jew għal kollox.

Pazjenti infettati wkoll bil-virus tal-epatite B jew Ċ kronika

Pazjenti b’epatite B jew Ċ kronika u li jkunu qed jiġu kkurati b’terapija antiretrovirali kombinata għandhom riskju ogħla ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied severi u potenzjalment fatali. F’każ ta’ terapija antivirali għall-epatite B jew Ċ fl-istess waqt, jekk jogħġbok irreferi wkoll għall- informazzjoni rilevanti dwar il-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Mard renali

Ziagen m`għandux jingħata lill-pazjenti li jsofru minn mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. (ara sezzjoni 5.2).

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi asintomatiċi jew residwali li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġew osservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali lokali jew mifruxa, u pulmonite b’Pneumocvstis carinii. Kull sintomi ta’ nfammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Ostejonekrożi

Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il- konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal-ġisem), każijiet ta’ ostejonekrożi nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ TARK fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil- ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Pazjenti li qed jingħataw Ziagen jew xi terapija antiretrovirali oħra, xorta jistgħu joħorġulhom infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra ta’ l-infezzjoni ta` l-HIV. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu taħt osservazzjoni klinika minn tobba li għandhom esperjenza fuq il- kura ta’ dawn li huma assoċjati mal-mard ta` l-HIV.

Trasmissjoni

Filwaqt li ngħatat prova li t-trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet għall-prevenzjoni tat-trasmissjoni skont il-linji gwida nazzjonali.

Infart Mijokardiku

Studji osservazzjonali urew assoċjazzjoni bejn infart mijokardiku u l-użu ta’ abacavir. Dawk studjati kienu l-aktar pazjenti b’esperjenza antiretrovirali. Data minn studji kliniċi urew numri limitati ta’ infarti mijokardiċi u ma setatx tkun eskluża żieda żgħira fir-riskju. Fuq kollox id-data disponibbli minn koħort osservazzjonali u minn studji bl-addoċċ juru xi inkonsistenza u allura la jistgħu jikkonfermaw u lanqas jinnegaw relazzjoni bejn trattament b’abacavir u r-riskju ta’ infart mijokardiku. Sa llum, ma hemm l-ebda mekkaniżmu bijoloġiku stabbilit biex jispjega żieda potenzjali fir-riskju. Meta jkun preskritt Ziagen, għandha tittieħed kull azzjoni biex tipprova timminimiżża kull fattur ta' riskju li jista’ jinbidel (e.ż. tipjip, pressjoni għolja tad-demm, u xaħam għoli fid-demm).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fuq il-bażi ta’ riżultati ta’ esperimenti in vitro u r-reazzjonijiet metaboliċi prinċipali magħrufa ta’ abacavir, il-possibiltà ta` interazzjonijiet permezz ta’ P450 ma' prodotti mediċinali li fihom abacavir hija baxxa. Il-P450 ma jieħux sehem importanti fil-metaboliżmu ta’ abacavir, u abacavir ma’ jfixkilx il-metaboliżmu li jseħħ permezz ta’ CYP3A4. Abacavir wera wkoll in vitro li ma jfixkilx l-enżimi CYP3A4, CYP2C9 jew CYP2D6 f`konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Minn studji kliniċi ma deherx li kienx hemm metaboliżmu epatiku . Għalhekk mhux probabli li jseħħu interazzjonijiet ma' PIs antiretrovirali u prodotti mediċinali oħra metabolizzati bl-enżimi ewlenien ta’ P450. Studji kliniċi wrew li m`hemm l-ebda interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn abacavir, zidovudine, u lamivudine.

Inducers enżimatiċi qawwija bħall rifampicin, phenobarbital u phenytoin jistgħu mill-azzjoni tagħhom fuq UDP-glukuronajltransferejżis, inaqqsu bi ftit il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta` abacavir.

Ethanol: il-metaboliżmu ta’ abacavir jinibidel jekk jittieħed ma’ l-ethanol u dan jirriżulta f'żieda fl-AUC ta’ abacavir ta` madwar 41%. Dawn ir-riżultati m`humiex kunsidrati klinikalment sinifikanti. Abacavir m`għandu l-ebda effett fuq il-metaboliżmu ta` l-ethanol.

Methadone: waqt studji farmakokinetiċi, meta 600 mg ta` abacavir darbtejn kuljum ingħata ma'

methadone kien hemm tnaqqis ta’ 35% fis-Cmax ta’ abacavir u t-tmax żdiedet b'siegħa, iżda l`AUC ma nbidilx. Il-bidliet farmakokinetiċi ta’ abacavir mhumiex kunsidrati klinikalment rilevanti.

F`dan l-istudju abacavir żied il-medja tal-clearance ta` methadone mis-sistema b' 22%. L- induction ta’ enżimi risponsabbli mill-metaboliżmu tal-mediċini għalhekk ma tistax tiġi eskluża. Pazjenti li qed jingħataw kura b`methadone u abacavir għandhom jiġu eżaminati għal-sintomi ta’ twaqqif mil-kura li jindikaw dożi baxxi, minħabba li f`kulltant jista jkun meħtieġ re-titration ta’ methadone.

Retinojdi: is-sustanzi retinojdi jiġu eliminati permezz ta’ l-alcohol dehydrogenase. Interazzjoni b`abacavir hija possibbli iżda għadha ma ġietx studjata.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta wieħed jiddeċiedi li juża aġenti antiretrovirali għall-kura tal- infezzjoni tal-HIV f’nisa tqal u konsegwentament għat-tnaqqis tar-riskju ta’ trasmissjoni vertikali tal-HIV fuq it-tarbija mhux imwielda, għandha tiġi kkunsidratakemm dejta mill-annimali kif ukoll esperjenza klinika f’nisa tqal.

Studji fl-annimali urew tossiċità fl-iżvilupp ta’ embriji u feti f’firien, iżda mhux fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Abacavir intwera li huwa karċinoġeniku f’mudelli annimali (ara sezzjoni 5.3). Ir- relevanza klinika fil-bnedmin ta’ din id-dejta mhijiex magħrufa. It-trasferiment mill-plaċenta ta’ abacavir u/jew il-metaboliti tiegħu interwa li seħħ fil-bnedmin.

F’nisa tqal, aktar minn 800 riżultat wara espożizzjoni fl-ewwel trimestru u aktar minn

1000 riżultat wara espożizzjoni fit-tieni u fit-tielet trimestru ma jindikaw ebda effett malformattiv u feto/neonatali ta’ abacavir. Ir-riskju malformattiv mhuwiex probabbli f’umani abbażi ta’ dawk id-dejta.

Disfunzjoni mitokondrijali

Analogi nucleoside u nucleotide intwerew in vitro u in vivo li jikkawżaw grad varjabbli ta’ ħsara mitokondrijali. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni mitokondrijali fi trabi negattivi għall-HIV esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għal analogi nucleoside (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

AbacavirB0u l‐metaboli tiegħu jiġi eliminat fil‐ħalib tas‐sider tal‐firien li qed ireddgħu. Abacavir jiġi eliminat ukoll fil‐ħalib tal‐bniedem. M'hemmx tagħrif fuq is‐sigurtà ta’ abacavir meta jingħata lit‐trabi li għandhom anqas minn tlett xhur. Huwa rrakkomandat li nisa infettati bl‐HIV ma jreddgħux lit‐trabi tagħhom taħt l‐ebda ċirkostanza sabiex ma tinxteridtx il‐marda ta` l‐HIV.

Fertilità

Studji fl-annimali urew li abacavir ma kellu ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Għal ħafna mir-reazzjonijiet avversi li ġew rappurtati, għadu mhux magħruf jekk kienux relatati ma' Ziagen, jew ma’ xi wieħed mill-għażla vasta ta` prodotti mediċinali li jiġu wżati fit-kura ta’ l- infezzjonijiet ta` l-HIV, jew jekk kienux riżultat tal-proċess tal-marda.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt iseħħu b’mod komuni (dardir, rimettar, dijarea, deni, letarġija, raxx) f'pazjenti b’sensittività eċċessiva għal abacavir. Għalhekk, pazjenti li jkollhom xi wieħed minn dawn is-sintomi għandhom jiġu vvalutati bir-reqqa għall-preżenza ta’ din is-sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.4). Ġew irrapportata każijiet rari ħafna ta’ eritema multiforme, is-sindromu ta’ Stevens-Johnson jew nekroliżi epidermali tossika fejn ma setgħetx tiġi eskluża sensittività eċċessiva għal abacavir. F’każijiet bħal dawn prodotti mediċinali li fihom abacavir għandhom jitwaqqfu għal kollox.

Ħafna mill-effetti avversi ma jfixklux il-kura. Kienu klassifikati b'dawn il-kriterji:- komuni ħafna (>1/10), komuni (>1/100 sa <1/10), mhux komuni(>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000) rari ħafna (<1/10,000).

Mard tal-metaboliżmu u nutrizzjoni

Komuni anoressja

Rari ħafna: aċidożi lattika

1Mard tas-sistema nervuża

Komuni: uġigħ ta` ras

UMard gastro-intestinali

Komuni: nawżeja, rimettar, dijarrea

Rari: deheret pankrejatite.

1Mard tal-ġilda u tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: raxx (mingħajr sintomi sistemiċi)

Rari ħafna: erythema multiforme, sindromu ta’ Stevens-Johnson u nekroliżi tossika epidermali

MardUġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni: deni, letarġija, għejja.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal abacavir

Is-sinjali u s-sintomi ta’ din l-HSR huma elenkati hawn taħt. Dawn ġew identifikati jew minn studji kliniċi jew minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq. Dawk li ġew irrapportati f’mill-inqas 10% tal-pazjenti b’reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva huma f’test b’tipa grassa.

Kważi l-pazjenti kollha li jiżviluppaw reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jkollhom deni u/jew raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali) bħala parti mis-sindromu, madankollu seħħew reazzjonijiet mingħajr raxx jew deni. Sintomi ewlenin oħra jinkludu sintomi gastrointestinali, respiratorji jew kostituzzjonali bħal letarġija u telqa.

Ġilda

Raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali)

Passaġġ gastrointestinali

Dardir, rimettar, dijarea, uġigħ addominali, ulċeri fil-ħalq

Passaġġ respiratorju

Dispnea, sogħla, uġigħ fil-griżmejn, sindromu ta’ diffikultà

 

respiratorja fl-adulti, insuffiċjenza respiratorja

Mixxellanji

Deni, letarġija, telqa, edema, limfadenopatija, pressjoni baxxa,

 

konġuntivite, anafilassi

Newroloġiċi/Psikjatriċi

Uġigħ ta’ ras, parastesija

Ematoloġiċi

Limfopenija

Fwied/frixa

Testijiet elevati tal-funzjoni tal-fwied, epatite, insuffiċjenza tal-

 

fwied

Muskuloskeletriċi

Mijalġja, rarament mijolisi, artralġja, żieda fil-creatine

 

phosphokinase

Uroloġija

Krejatinina għolja, insuffiċjenza renali

Sintomi relatati m’ din l-HSR jaggravaw b’terapija kontinwa u jistgħu jkunu ta’ periklu għall- ħajja u f’każijiet rari, kienu fatali.

Jekk abacavir jerġa’ jinbeda wara HSR għal abacavir dan iwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Din ir-rikaduta tal-HSR hija normalment aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista’ tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall-ħajja u mewt. Reazzjonijiet simili seħħew ukoll b’mod mhux frekwenti wara li abacavir reġa’ inbeda f’pazjenti li kellhom biss wieħed mis-sintomi ewlenin ta’ sensittività eċċessiva (ara hawn fuq) qabel ma waqqfu abacavir; u f’okkażjonijiet rari ħafna dehru wkoll f’pazjenti li reġgħu bdew it-terapija mingħajr ma kien kellhom ebda sintomu preċedenti ta’ HSR (jiġifieri pazjenti li qabel kienu kunsidrati li kienu jittolleraw abacavir).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l- bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Ostejonekrożi

Każijet ta’ ostejonekrożi nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIV avvanzat u/jew użu ta’ TARK fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Bidliet fil-kimiċi tal-laboratorju

Fi studji kliniċi kontrollati l-abnormalitajiet tal-laboratorju relatati mal-kura ta` Ziagen ma kienux komuni, u ma ġiet osservata l-ebda differenza fl-inċidenza ta’ l-abnormalitajiet bejn pazjenti fuq Ziagen u dawk fil-grupp ta’ kontroll.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-Prova ARROW (COL105677) ħadu sehem 1206 pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li l-età tagħhom kienet tvarja bejn it-3 xhur u 17-il sena, li 669 minnhom irċevew abacavir u lamivudine jew darba jew darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1). Ma ġiet identifikata l-ebda kwistjoni addizzjonali ta’ sigurtà f'suġġetti pedjatriċi li kienu qed jirċievu jew dożaġġ ta’ darba jew ta’ darbtejn kuljum meta mqabbla mal-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

F'studji kliniċi ngħataw dożi waħdiet ta` 1200 mg sa 1800 mg kuljum ta` Ziagen lill-pazjenti. Ma ġewx irrappurtati reazzjonijiet avversi oħra barra dawk irrapurtati għal dożi normali. L-effetti ta` dożi aktar għolja għadhom mhux magħrufa. Hekk ikun hemm każ ta` doża eċċessiva l-pazjent għandu jibqa taħt osservzzjoni għall-evidenza ta` tossiċità (ara sezzjoni 4.8), u kura ta’ support bażika għandha tingħata kif ikun hemm bżonn. Għadu mhux magħruf jekk abacavir jistax jitneħħa b`dijaliżi peritonali jew b'imodijaliżi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Propjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika - Inibituri tan-nuklejosajd reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF06

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Abacavir huwa NRTI. Huwa sustanza selettiva antivirali qawwija kontra L-HIV-1 u HIV-2. Abacavir jiġi mmetaboliżżat fiċ-ċelloli għal sustanza attiva, carbovir 5’-triphosphate (TP). Studji in vitro wrew li jaħdem fuq l-HIV billi jimpedixxi l-enżima HIV reverse transcriptase, li jwassal għal egħluq tat-tarf tal-katina u l-interruzzjoni taċ-ċiklu ta’ replikazzjoni tal-vajrus. L-attività antivirali ta’ abacavir fil-kultura taċ-ċelloli ma ġietx antagonizzata meta kkombinat mal-inibituri reverse transcriptase nukleosidi (NRTIs - nucleoside reverse transcriptase inhibitors) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir jew zidovudine, mal-inibitur reverse transcriptase mhux nukleosidi (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) nevirapine, jew mal- inibitur tal-protease (PI) amprenavir.

Reżistenza

Reżistenza in vitro: Iżolati ta` l-HIV-1 reżistenti għal abacavir ġew magħżula in vitro u huma assoċjati ma' tibdiliet ġenotipiċi speċifiċi tar-reverse transcriptase (RT) codon region (codons M184V, K65R, L74V u Y115F). Reżistenza virali għal abacavir tiżviluppa relattivament bil-mod in vitro, li jirrikjedu bosta mutazzjonijiet sabiex tintlaħaq żieda klinikament rilevanti fl-EC50 fuq dak tal-vajrus li jinsab fin-natura.

Reżistenza in vivo (pazjenti li qatt ma ngħatalhom kura): Iżolati minn ħafna pazjenti li jkunu għaddejin minn falliment viroloġiku b’sistema ta’ kura li jkun fiha abacavir, ma urew l-ebda bdil mill-livell bażiku fejn għandu x’jaqsam NRTI (45%) jew M184V biss jew għażla ta’ M184I (45%) fi studji kliniċi prinċipali. Il-frekwenza ta’ selezzjoni totali għal M184V jew M184I kienet għolja (54%), u s-selezzjoni ta’ L74V (5%), K65R (1%) u Y115F (1%) kienet anqas komuni. Sar magħruf li ż-żieda ta’ zidovudine fis-sistema ta’ kura tnaqqas il-frekwenza ta’ selezzjoni ta’ L74V u K65R fil-preżenza ta’ abacavir (ma’ zidovudine: 0/40, mingħajr zidovudine: 15/192, 8%).

 

Abacavir +

Abacavir +

Abacavir +

 

Terapija

lamivudine +

 

lamivudine +

Totali

Combivir1

PI (jew

 

NNRTI

 

 

 

PI/ritonavir)

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

Suġġetti

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

Fallimenti

 

Viroloġiċi

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

51 (100%)2

 

 

 

Genotipi fuq

40 (100%)

(100%)

232 (100%)

Terapija

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

MAT3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir fih doża fissa ta’ kumbinazzjoni ta’ lamivudine u zidovudine

2.Jinkludi tlett fallimenti mhux viroloġiċi u erba’ fallimenti viroloġiċi mhux konfermati

3.Numru ta’ suġġetti b’≥1 Mutazzjonijiet ta’ l-Analogi ta’ Thymidine (MAT).

MAT jistgħu ikunu magħżula meta analogi ta’ thymidine ikollhom x’jaqsmu ma’ abacavir. F’meta-analiżi ta’sitt studji kliniċi, l-MAT ma kienux magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir mingħajr zidovudine (0/127), imma kienu magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir u l-analogu ta’ thymidine zidovudine (22/86, 26%).

Resistenza in vivo (pazjenti b’esperjenza ta’ kura): Tnaqqis klinikament sustanzjali fis- suxxettibilita’ ta’ abacavir deher f’iżolati kliniċi ta’ pazjenti, b’replikazzjoni mingħajr kontroll tal-virus, li kienu ttrattati minn qabel bi u huma reżistenti għall-inibituri ta’ nukleosidi oħra. F’meta-analiżi ta’ ħames studji kliniċi fejn żdied abacavir biex iqawwi t-terapija, minn 166 suġġett, 123 (74%) kellhom M184V/I, 50(30%) kellhom T215Y/F, 45 (27%) kellhom M41L, 30 (18%) kellhom K70R u 25 (15%) kellhom D67N. Ma kienx hemm K65R u L74V u Y115F ma

kienux komuni (≤3%). Rigressjoni fl-immudellar loġistiku tal-valur imbassar tal-ġenotip (addattat għall-livell bażiku fil-plażma ta’ HIV-1 RNA [vRNA], l-għadd ta’ ċelloli CD4+, in- numru ta’ drabi u t-tul ta’ terapiji antiretrovirali fil-passat), wera li l-preżenza ta’ 3 jew aktar mutazzjonijiet assoċċjati ma’ reżistenza b’NRTI, kellhom x’jaqsmu ma’ reazzjoni mnaqqsa fir-4 Ġimgħa (p=0.015) jew 4 jew aktar mutazzjonijiet fil-medja ta’ 24 Ġimgħa (p≤0.012). Barra minn hekk, il-kumpless ta’ dħul 69 jew il-mutazzjoni Q151M, li l-biċċa l-kbira ssibhom ma’ A62V, V75I, F77L u F116Y, dawn jagħmlu reżistenza kbira għal abacavir.

Mutazzjoni tal-

 

 

4 Ġimgħa

 

 

(n = 166)

lina bażi ta’

 

 

 

Bidla Medja

 

Reverse

 

Persentaġġ b’

n

vRNA (log10

Transcriptase

<400 copies/ml vRNA

 

c/ml)

 

 

 

 

 

Xejn

-0.96

 

40%

M184V waħdu

-0.74

 

64%

Kull mutazzjoni

 

 

 

 

ta’ NRTI

-0.72

 

65%

waħda

 

 

 

 

Kull żewg

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.82

 

32%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

Kull tlett

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.30

 

5%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

4 jew aktar

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.07

 

11%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

Reżistenza finotipika u cross-resistance: Reżistenza finotipika għal abacavir għanda bżonn almenu mutazzjoni waħda oħra magħżula għal abacavir, jew M184V b’ħafna MAT. Cross-resistance finotipika għal NRTI oħra bil-mutazzjoni M184V jew M184IM waħedha hija limitata. Zidovudine, didanosine, stavudine u tenofovir iżżommu l-attivita’ antiretrovirali tagħhom kontra dawn it-tipi differenti ta’ HIV-1. Il-preżenza ta’ M184V ma’ K65R tagħmel cross-resistance ma’ abacavir, tenofovir, didanosine u lamivudine. Il-preżenza ta’ M184V ma’ Y115F tagħmel cross-resistance bejn abacavir u lamivudine. L-użu addattat ta’ abacavir jista’ jkun iggwidat bl-użu ta’ algoritmi ta’ reżistenza kurrenti.

Cross-resistance bejn abacavir u antiretrovirali ta’ tip ieħor (e.ż. PIs jew NNRTIs) mhix probabli.

Effikaċja klinika u sigurtà

Id-dimostrazzjoni tal-benefiċċju ta’ Ziagen hija bbażata l-aktar fuq studji li saru f’adulti li qatt ma ingħatalhom kura billi ntużat sistema ta’ Ziagen 300mg darbtejn kuljum flimkien ma’ zidovudine u lamivudine.

Doża (300mg) darbtejn kuljum:

Adulti li qatt m`ingħatalhom kura antiretrovirali –

F’pazjenti adulti li qed jingħataw abacavir ma’ lamivudine u zidovudine il-proporzjon ta` pazjenti b’viral load li ma jitkejjilx (<400 copies/ml) kien bejn wieħed u ieħor ta` 70% (l-analiżi intent-to- treat fi żmien 48 ġimgħa) b`żieda korrispondenti f`ċelloli CD4.

Studju kliniku fl-adulti randomised, double blind, kontrollat bil-plaċebo, qabbel l-użu ta’ abacavir, lamivudine u zidovudine mogħtija flimkien ma’ l-użu ta’ indinavir, lamivudine u zidovudine mogħtija flimkien. Minħabba numru kbir li kellhom iwaqqfu l-kura qabel il-waqt (42% tal-pazjenti bdew u ma komplewx il-kura sat-48 ġimgħa), ma setgħax ikun hemm konklużjoni definittiva rigward l-ekwivalenza bejn dawn iż-żewġ tipi ta’ reġimens fit-48 ġimgħa. Ghalkemm effett antivirali simili deher bejn il-kura b’abacavir u indinavir f`termini tan-numru ta’

pazjenti b` viral load li ma jitkejjilx ( 400 kopji/ml; analiżi ta’ l-intenzjoni għal-kura (ITT), 47% kontra 49%; bħala analiżi tal-kura (AT), 86% kontra 94% għal kombinazzjonijiet ta’abacavir u ta’ indinavir rispettivament), ir-riżultati wrew li l-kombinazzjonijiet ta’ indinavir kienu aħjar, l-aktar f’dak il-grupp żgħir ta’ pazjenti b`viral load għoli (>100,000 kopji/ml fil-linja bażi; ITT, 46% kontra 55%; AT, 84% kontra 93% għal abacavir u indinavir rispettivament).

Fi studju kliniku kkontrollat, double-blind, f’aktar minn ċentru wieħed, (CAN 30024), 654 pazjent infettati bl-HIV u li qatt ma ingħatalhom kura antretrovirali, irċevew b’mod randomised jew abacavir 300mg jew zidovudine 300mg darbtejn kuljum, kemm flimkien ma’ lamivudine 150mg darbtejn kuljum u efavirenz 600mg darba kuljum. It-trattament double-blind dam mill- anqas 48 ġimgħa. Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni ta’ kura (intent-to-treat jew ITT), 70% tal- pazjenti fil-grupp ta’ abacavir mqabbla ma’ 69% tal-pazjenti fil-grupp ta’ zidovudine, laħqu livell viroloġiku ta’ HIV-1 RNA fil-plażma ta’ ≤50kopji/ml sat-48 ġimgħa (point estimate ta’ differenza fil-kura: 0.8, 95% CI- 6.3, 7.9). Fl-analiżi kif trattat (as treated jew AT), id-differenza bejn iż-żewġ friegħi kienet aktar ċara (88% fil-grupp ta’ abacavir mqabbla ma’ 95% tal-pazjenti fil-grupp ta’ zidovudine (point estimate ta’ differenza fil-kura: -6.8, 95%CI – 11.8; -1.7), Iż-żewġ analiżi iżda, kienu jaqblu mal-konklużżjoni li ma kien hemm ebda inferjorita’ bejn i ż-żewġ friegħi ta’ kura.

ACTG5095 kien studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo, randomised (1:1:1), double-blind , li sar f’1147 adult infettat bl-HIV-1 li qatt ma ħadu terapija antiretrovirali, fejn tqabblu 3 tipi ta’ kura: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ma’ ZDV/3TC/EFV ma’ ZDV/3TC/ABC. Wara li kienu segwiti għall-32 ġimgħa, it-terapija triplika bit-tlett nukleosidi ZDV/3TC/ABC instabet li kienet inferjuri viroloġikament għaż-żewġ friegħi l-oħra irrespettivament mill-piż virali tal-linja bażi (<jew> 100,000 kopja kull ml), b’26% tas-suġġetti fuq il-fergħa ZDV/3TC/ABC, 16% fuq il-fergħa ZDV/3TC/EFV u 13% fuq il-fergħa ta’ erbgħa mediċini li kienu kkatergoriżżati bħala falliment viroloġiku (HIV RNA >200 kopji kull ml). Fit- 48 ġimgħa il-proporzjon ta’ suġġetti b’HIV RNA <50 kopja kull ml kienu 63%, 80% u 86% għall-fergħat ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV U ZDV/3TC/ABC/EFV rispettivament. Il-Bord ta’ Data fuq Osservazzjoni ta’ Sigurta’ għall-istudju waqqaf il-fergħa ZDV/3TC/ABC f’dan iż- zmien fuq bażi ta’ proporzjon aktar għoli ta’ pazjenti b’falliment viroloġiku. Il-fergħat l-oħra komplew b’mod blinded. Wara li ġew segwiti għal medja ta’ 144 ġimgħa, 25% tas-suġġetti fuq il-fergħa ZDV/3TC/ABC/EFV u 26% fuq il-fergħa ZDV/3TC/EFV ġew kategoriżżati li kellhom falliment viroloġiku. Ma kienx hemm differenza kbira fiż-żmien għall-ewwel falliment viroloġiku (p=0.73 test log-rank) bejn iż-żewġ fergħat. F’dan l-istudju, iż-żieda ta’ ABC ma’ ZDV/3TC/EFV ma żieditx b’ħafna l-effikaċja.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Falliment

32 ġimgħa

26%

16%

13%

virologiku (HIV

144 ġimgħa

-

26%

25%

RNA>200

 

 

 

 

kopja/ml)

 

 

 

 

Suċċess

 

63%

80%

86%

viroloġiku

 

 

 

 

(48ġimgħa HIV

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

<50kopja/ml

 

 

 

 

Adulti esperjenzati bit-terapija

F'adulti li jkollhom esponiment moderat ta’ terapija antiretrovirali l-użu ta’ abacavir mal- kombinazzjoni tat-terapija antiretrovirali kienet ftit aktar effettiva biex tnaqqas il-viral load (bidla medjana 0.44 log10 kopji/ml f’16-il ġimgħa).

F'pazjenti li jingħataw minn qabel doża għolja ta’ NRTI l-effikaċja t’abacavir hija baxxa ħafna. Kemm dan jista jservi bħala parti minn reġimen kombinat ġdid jiddependi minn-natura u t-tul tat- terapija li tingħata qabel li jista jkun laqtet varjanti ta’ l-HIV-1 b’cross-resistance għal abacavir.

Doża (600mg) darba kuljum:

Adulti li qatt ma ingħatalhom kura qabel:

Studju kkontrollat, double-blind ta’ 48 ġimgħa b’770 adult infettati bl-HIV li qatt ma ingħatalhom kura qabel,f’aktar minn ċentru wieħed (CAN 30021), wera li d-doża ta’ darba kuljum ta’ abacavir hija effettiva. Dawn kienu primarjament pazjenti asintomatiċi nfettati bl-HIV - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) Stadju A. Dawn ġew randomised u ingħataw jew abacavir 600mg darba kuljum jew 300mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ efavirenz u lamivudine darba kuljum. Suċċess kliniku simili (point estimate għal differenza fil-kura – 1.7, 95%CI- 8.4,4.9) kienu osservati għaż-żewġ dożi. Min dawn ir-riżultati, wieħed jista’ jikkonkludi b’kunfidenza ta’ 95% li d-differenza vera ma hijiex akbar min 8.4% lejn id-doża ta’ darbtejn kuljum. Din id-differenza potenzjali hija biżżejjed żgħira biex tiddeċiedi fuq kollox li abacavir darba kuljum ma huwiex inferjuri għal abacavir darbtejn kuljum.

Kien hemm ukoll inċidenza baxxa ta’ falliment viroloġiku (viral load ta’ >50kopja/ml) kemm fil-gruppi li kienu qed jieħdu l-kura darba kuljum kif ukoll gruppi li kienu qed jieħdu l-kura darbtejn kuljum (10% u 8% rispettivament). F’kampjun żgħir għal analiżi ġenotipika, kien hemm it-tendenza ta’ rata aktar għolja ta’ mutazzjonijiet assoċjati ma NRTI fid-doża ta’ darba kuljum meta mqabbla mad-doża ta’abacavir darbtejn kuljum. L-ebda konklużżjoni soda ma setgħet tkun deċiża minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni li ħarget min dan l-istudju. Informazzjoni fit-tul fuq abacavir użat darba kuljum (għal aktar min 48 ġimgħa) hija limitata bħalissa.

Adulti li kienu ngħataw kura qabel:

Fl-istudju CAL30001, 182 pazjent b’esperjenza tat-terapija u li kellhom indeboliment viroloġiku ġew randomised u ngħataw trattament b’doża fissa ta’ abacavir/lamivudine (FDC) darba kuljum jew bi 300 mg abacavir darbtejn kuljum u 300 mg lamivudine darba kuljum, it-tnejn mgħotija flimkien ma’ tenovir u PI jew NNRTI għal 48 ġimgħa. Ir-riżultati indikaw li l-grupp FDC ma

kienux inferjuri għall-grupp li ħadu abacavir darbtejn kuljum , bażati fuq tnaqqis simili fl-HIV-1 RNA kif imkejjel b’żona medja taħt il-curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 kopji/ml kontra -1.83 log10kopji/ml rispettivament, 95% CI -0.13, 0.38). Il-proporzjonijiet b’ HIV-1 RNA < 50 kopja/ml (50% kontra 47%) u < 400 kopja/ml (54% kontra 57%) kienu simili wkoll f’kull grupp (popolazzjoni ITT). Madankollu, billi kien hemm biss pazjenti b’esperjenza moderata inklużi f’dan l-istudju bi żbilanċ fil-baseline viral load bejn id-dirgħajn, dawn ir-riżultati għandhom ikun interpretati b’ċerta kawtela.

Fl-istudju ESS30008, 260 pazjent b’soppressjoni viroloġika fuq sistema ta’ terapija first line bi 300 mg abacavir u 150 mg lamivudine, it-tnejn meħudin darbtejn kuljum flimkien ma’ PI jew NNRTI, ġew randomised biex ikomplu b’din is-sistema jew jaqilbu għal abacavir/lamivudine FDC flimkien ma’ PI jew NNRTI għal 48 ġimgħa. Ir-riżultati indikaw li l-grupp FDC kien assoċjat ma’ riżultat viroloġiku simili mhux inferjuri, paragunat mall-grupp ta’ abacavir u lamivudine, bażati fuq proporzjonijiet ta’ individwi b’ HIV-1 RNA < 50 kopji/ml (90% u 85% rispettivament, 95% CI -2.7, 13.5).

Aktar tagħrif

Is-sigurtà u l-effikaċja ta` Ziagen f`numru ta’ kuri kombinati differenti għadhom s`issa ma ġewx mkejla għal kollox (l-aktar b`kombinazzjoni ma’ NNRTIs).

Abacavir jidħol fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) (ara sezzjoni 5.2), u deher li jnaqqas il-livelli ta` l-HIV-1 RNA fis-CSF. Madanakollu, ma deheru l-ebda effetti fuq funzjonijiet newrofiżjoloġiċi meta ngħata lill-pazjenti bl-AIDS dementia complex.

Popolazzjoni pedjatrika:

Fi studju randomizzat, multiċentriku u kkontrollat ta’ pazjenti pedjatriċi, infettati bl-HIV sar tqabbil randomizzat ta’ skema li kienet tinkludi dożaġġ ta’ abacavir u lamivudine darba kuljum kontra darbtejn kuljum. 1206 pazjenti pedjatriċi li l-età tagħhom kienet tvarja minn 3 xhur sa 17-il sena ħadu sehem fil-Prova ARROW (COL105677) u ngħataw dożi skont ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ skont il-kategorija ta’ piż fil-linji gwida dwar it-trattament tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (Terapija antiretrovirali ta’ infezzjoni tal-HIV fit-trabi u t-tfal, 2006). Wara 36 ġimgħa fuq reġimen li kien jinkludi abacavir u lamivudine darbtejn kuljum, 669 individwu eliġibbli kienu randomizzati biex jew ikomplu bid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum jew jaqilbu għal abacavir u lamivudine darba kuljum għal mill-inqas 96 ġimgħa. Ta’ min jinnota, minn dan l-istudju, ma kienx hemm dejta klinika disponibbli għal tfal taħt is-sena. Ir-riżultati huma mqassra fit-tabella hawn taħt:

Rispons Viroloġiku Abbażi tal-HIV-1 RNA fil-Plasma ta’ anqas minn 80 kopja/ml fil- Ġimgħa 48 u fil-Ġimgħa 96 fir-randomizzazzjoni ta’ abacavir + lamivudine Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum ta’ ARROW (Analiżi Osservata)

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

N (%)

N (%)

Ġimgħa 0

(Wara ≥36 Ġimgħa fuq

il-Kura)

HIV-1 RNA fil-plasma

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-4.8% (95% CI -11.5% sa +1.9%), p=0.16

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 48

 

HIV-1 RNA fil-plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-1.6% (95% CI -8.4%

sa +5.2%), p=0.65

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 96

 

HIV-1 RNA fil-plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-2.3% (95% CI -9.3%

sa +4.7%), p=0.52

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

Il-grupp ta’ dożaġġ ta’ abacavir + lamivudine darba kuljum intwera li kien mhux inferjuri għall- grupp ta’ darbtejn kuljum skont il-marġini speċifikat minn qabel ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ - 12%, għall-punt tat-tmiem primarju ta’ <80 c/ml fil-Ġimgħa 48 kif ukoll fil-Ġimgħa 96 (punt tat- tmiem sekondarju) u għal-limiti stabbiliti l-oħra kollha ttestjati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), li kollha waqgħu sew f’dan il-marġini ta’ nuqqas ta’ inferjorità. Ittestjar ta’ analiżi ta’ sottogrupp għall-eteroġeneità ta’ darba kontra darbtejn kuljum ma wera l-ebda effett sinifikanti tas-sess, tal- età, jew tat-tagħbija virali waqt ir-randomizzazzjoni. Il-konklużjonijiet appoġġjaw nuqqas ta’ inferjorità irrispettivament mill-metodu ta’ analiżi.

Fi studju separat li qabbel il-kombinazzjonijiet mhux blindati ta’ NRTI (bi jew mingħajr nelfinavir blindad) fit-tfal, kien hemm proporzjon akbar ta’ dawk li rċevew kura b’abacavir u b’lamivudine (71%) jew b’abacavir u zidovudine (60%) li kellhom HIV-1 RNA

ta’ 400 kopja/ml fit-48 ġimgħa, meta mqabbla ma’ dawk li rċevew kura b’lamivudine u b’zidovudine (47%) [p = 0.09, analiżi tal-intenzjoni ta’ kura]. Bl-istess mod, kien hemm proporzjonijiet akbar ta’ tfal li rċevew kura bil-kombinazzjonijiet li kien fihom abacavir li

kellhom HIV-1 RNA ta’ 50 kopja/ml fit-48 ġimgħa (53%, 42% u 28% rispettivament, p=0.07).

Fi studju farmakokinetiku (PENTA 15), erba' individwi kkontrollati viroloġikament li kellhom anqas minn 12-il xahar qalbu minn abacavir flimkien ma’ soluzzjoni orali ta’ lamivudine darbtejn kuljum għal reġimen ta’ darba kuljum. Tliet individwi kellhom tagħbija virali mhux rilevabbli u wieħed kellu HIV-RNA plażmatika ta’ 900 kopja/ml fil-Ġimgħa 48. Ma kien osservat l-ebda tħassib dwar is-sigurtà f’dawn l-individwi.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Abacavir jiġi assorbit malajr u tajjeb wara jittieħed mill-ħalq. Il-biodisponibiltà totali ta` ta’ abacavir orali fl-adulti huwa ta` madwar 83%. Wara li jkun ingħata mill-ħalq, il-ħin medju (tmax) biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi ta’abacavir fis-serum huwa ta` madwar 1.5 sigħat għall-formulazzjoni tal-pilloli u madwar siegħa għas-soluzzjoni.

F`dożi terapewtiċi (doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum) f`pazjenti, il-medji (CV) fissi Cmax and Cmin ta’ abacavir fil-plażma kienu bejn wieħed u ieħor 3.0 µg/ml (30%), u 0.01 µg/ml (99%), rispettivament. L-AUC medju (CV) meqjus fuq perjodu ta’ 12-il siegħa kien 6.02 µg.h/ml. (29 %) ekwivalenti għal AUC ta’ bejn wieħed u ieħor 12.0μg.h/ml kuljum. Il-valur Cmax għas-soluzzjoni

orali hija ftit aktar għolja min dak tal-pilloli. Wara doża ta’ pillola ta’ 600mg ta’ abacavir, il- medja Cmax ta’ abacavir (CV) kien bejn wieħed u ieħor 4.26μg/ml (28%) u l-medja ta’ AUC kien 11.95μg.h/ml (21%).

L-ikel irritarda l-assorbiment fil-ġisem u naqqas is-Cmax iżda ma effettwax il-konċentrazzjonjiet tal-plażma (AUC). Għalhekk Ziagen jista jittieħed kemm ma’ l-ikel kif ukoll waħdu .

It-tehid ta’ pilloli mfarrka b’ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu ma jkunx mistenni li jħalli impatt fuq il-kwalita’ farmaċewtika, u għalhekk ma jkunx mistenni li jbiddel l-effett kliniku. Din il-konklużjuni hija bbażata fuq tagħrif dwar il-fiżjokimika u l-farmakokinetika meta wieħed jassumi li l-pazjent ifarrak u jittrassferixxi 100% tal-pillola u jeħodha mill-ewwel.

Distribuzzjoni

Wara li jkun ingħata fil-vina, il-volum ta` distribizzjoni apparenti kien ta` madwar 0.8 l/kg, li juri li abacavir jidħol liberament fit-tessuti tal-ġisem.

Studji li saru fuq pazjenti nfettati bl-HIV urew li abacavir jidħol sew fi CSF, bil-proporzjon (AUC) ta’ CSF għal plażma ta` bejn 30 u 44%. Il-valuri osservati ta` l-ogħla konċentrazzjonijiet huma 9 darbiet akbar mill-IC50 ta’ abacavir ta` 0.08 µg/ml jew 0.26 µM meta tingħata doża ta’abcavir ta’ 600mg darbtejn kuljum.

Studji in vitro dwar kemm jeħel mal-proteini tad-demm juru li abacavir jeħel ftit biss għal moderat (~49%) mal proteini tal-plażma umana f`konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Dan jindika possibiltà baxxa ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra permezz ta’ spostament minn mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% tad-doża li tingħata titneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi, bħala sustanza mhux mibdula. Ir-rottot tal- metaboliżmu prinċipali fil-bnedmin huwa bl-alcohol dehydrogenase u b`glucuronidation sabiex jiproduċi l-5’-carboxylic acid u 5’-glucuronide li jirrappreżentaw 66% tad-doża li tkun ittieħdet. Is-sustanzi ffurmati joħorġu mill-urina.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life ta’ abacavir hija madwar 1.5 sigħat. Wara diversi dożi ta’ abacavir mill-ħalq ta` 300mg darbtejn kuljum ma` jkunx hemm akkumulazzjoni sinifikanti ta’ abcavir. It-tneħħija mil-ġisem ta’ abacavir issir b’metaboliżmu fil-fwied u s-sustanzi li jiffurmaw jitneħħew primarjament fl-urina. Is-sustanzi ffurmati mill-metaboliżmu u l-abacavir mhux mibdul fl-urina jilħqu it-83% mid-doża li tingħata. Il-bqija jitneħħa fl-ippurgar.

FarmakokinetikaUintraċellulari

Fi studju ta’ 20 pazjent infettati bl-HIV li kienu qed jieħdu 300 mg abacavir darbtejn kuljum, b’doża waħda ta’ 300 mg meħuda qabel il-perijodu ta’ 24 siegħa li fihom ittieħdu il-kampjuni, il- half-life terminali, medja, ġeometrika ta’ carbovir-TP intra-ċellulari fi stat stabbli kienet ta’ 20.6 sigħat, meta mqabbla mal-half-life medja ġeometrika ta’ abacavir fil-plażma f’dan l-istudju ta’ 2.6 sigħat. Fi studju crossover f’27 pazjent infettat bl-HIV, espożizzjoni għal carbovir-TP ġewwa ċ-ċellola kienu aktar għoljin għas-sistema ta’ kura b’abacavir 600mg darba kuljum (AUC24,ss +

32%, Cmax 24,ss + 99% u C trough + 18%) meta mqabbla mas-sistema ta’ kura ta’ 300mg darbtejn kuljum. Kollox ma’ kollox dan it-tagħrif jiffavorixxi l-użu ta’ 300 mg lamivudine u 600 mg

abacavir darba kuljum għall-kura ta’ pazjenti nfettati bl-HIV. Barra dan, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abacavir darba kuljum intweriet fi studju kliniku ta’ importanza kbira (CNA30021 – Ara sezzjoni 5.1 Esperjenza klinika).

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Indeboliment epatiku

Abacavir huwa primarjament mmetabolizzat mill-fwied. Il-farmakokinetika ta’ abacavir ġiet studjata f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (punteġġ Child-Pugh 5-6) li kienu qed jirċievu doża waħda ta` 600 mg; il-valur AUC medju (firxa) kien ta’ 24.1 (10.4 sa 54.8) ug.h/ml.. Ir- riżultati wrew li kien hemm żieda medja ta` 1.89-il darba [1.32; 2.70] f'l-AUC ta’ abacavir, u ta’ 1.58-il darba [1.22; 2.04] fil-half-life ta’ l-eliminazzjoni mill-ġisem. Ma tistgħax tingħata rakkomandazzjoni definittiva għal tnaqqis fid-doża f`pazjenti li jbgħatu minn indeboliment epatiku ħafif minħabba l-varjazzjoni sostanzjali fl-esponiment għal abcavir.

Abacavir mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever.

Indeboliment renali

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% ta’ abacavir jitneħħa mingħajr ma jinbidel fl-urina. Il-farmakokinetika ta’ abacavir f`pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard renali hija simili għal dik ta’ pazjenti b`funzjoni normali tal-kliewi. Għalhekk m`hemmx bżonn ta` tnaqqis fid-dożaġġ f`pazjenti li jbgħatu minn indebboliment renali. Minħabba esperjenza limitata, Ziagen għandu jiġi evitat f`pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard renali.

Popolazzjoni pedjatrika

Skont studji kliniċi li saru f’tfal, abacavir huwa assorbit tajjeb u malajr minn soluzzjoni orali u minn formulazzjonijiet ta’ pilloli li jingħataw lit-tfal. L-espożizzjoni għal abacavir fil-plasma intweriet li hija l-istess għaż-żewġ formulazzjonijiet meta jingħataw fl-istess doża. Tfal li jirċievu soluzzjoni orali ta’ abacavir skont ir-reġimen ta’ dożaġġ rakkomandat jilħqu espożizzjoni għal abacavir fil-plasma simili għall-adulti. Tfal li jirċievu pilloli orali ta’ abacavir skont ir-reġimen ta’ dożaġġ rakkomandat jilħqu espożizzjoni ogħla għal abacavir fil-plasma minn tfal li jirċievu s- soluzzjoni orali għaliex bil-formulazzjoni ta’ pilloli jingħataw dożi mg/kg ogħla.

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar is-sigurtà ta` Ziagen f’trabi ta’ anqas minn tlett xhur. It-tagħrif limitat li hemm jindika li doża ta’ soluzzjoni orali ta’ 2 mg/kg fi trabi li għadhom kemm twieldu u li għandhom anqas minn xahar tipprovdi l-istess jew akbar AUCs, meta mqabbla ma’ doża ta` soluzzjoni orali ta’ 8 mg/kg mogħtija lil tfal akbar.

Inkisbet dejta farmakokinetika minn 3 studji farmakokinetiċi (PENTA 13, PENTA 15 u s- sottostudju PK ta’ ARROW) li fihom ħadu sehem tfal taħt it-12-il sena. Id-dejta qed tintwera fit- tabella hawn taħt:

Sommarju ta’ Abacavir fi Stat Stazzjonarju fil-Plasma AUC (0-24) (µg.h/ml) u Tqabbil Statistiku għall-Għoti Orali ta’ Darba jew ta’ Darbtejn Kuljum fl-Istudji

 

 

Medja

Medja

Medja tal-

Studju

Grupp ta’ Età

Ġeometrika ta'

Ġeometrika ta'

Proporzjon

 

 

Abacavir

Abacavir

GLS tat-

 

 

f’Dożaġġ ta’

f’Dożaġġ ta’

Tqabbil bejn

 

 

16 mg/kg Darba

8 mg/kg

Darba-Kontra

 

 

Kuljum (95%

Darbtejn

Darbtejn

 

 

Cl)

Kuljum (95%

Kuljum (90%

 

 

 

Cl)

Cl)

Sottostudju PK

3 sa 12-il sena

15.3

15.6

0.98

ta’ ARROW

(N=36)

(13.3-17.5)

(13.7-17.8)

(0.89, 1.08)

Parti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 sa 12-il sena

13.4

9.91

1.35

 

(N=14)

(11.8-15.2)

(8.3-11.9)

(1.19-1.54)

PENTA 15

3 sa 36 xahar

11.6

10.9

1.07

 

(N=18)

(9.89-13.5)

(8.9-13.2)

(0.92-1.23)

Fl-istudju PENTA 15, il-medja ġeometrika ta’ abacavir fil-plasma AUC(0-24) (95% CI) tal-erba' individwi taħt it-12-il xahar li qalbu minn skeda ta’ darbtejn kuljum għal reġimen ta’ darba kuljum (ara sezzjoni 5.1) hija ta’ 15.9 (8.86, 28.5) µg.h/ml fid-dożaġġ ta’ darba kuljum u ta’ 12.7 (6.52, 24.6) µg.h/ml fid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ abacavir ma ġietx studjata f`pazjenti ‘l fuq minn 65 sena.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Abacavir ma kienx mutaġeniku f`testijiet batteriċi li saru iżda wera attività in vitro fil-lymphocyte chromosome aberration assay umana, fil-lymphoma assay tal-ġurdien, u l-in vivo micronucleus test. Dan huwa konsistenti ma’ l-attività magħrufa t`analogi tan-nuklejosajds oħra. Dawn ir- riżultati jindikaw li abacavir għandu potenzjal dgħajjef li jikkawża ħsara fil-kromożomi kemm in vitro kif ukoll in vivo f`testijiet b’konċentrazzjonijiet għolja.

Studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ abacavir orali f’ġrieden u firien urew żieda ta’ inċidenza ta` tumuri malinni kif ukoll mhux malinni. Tumuri malinni ħarġu fil-glandola prepuzzjali fl-annimali tas-sess maskili u fil-glandola klitorali fl-annimali tas-sess femminili taż-żewġ speċi. Fil-firien maskili ħarġu fil-glandola tat-tirojde, u fil-fwied, fil-bużżieqa ta’ l-urina, fil-glandoli żgħar limfatiċi u fis-subkute tal-firien femminili.

Il-parti l-kbira ta` dawn it-tumuri ħarġu waqt li kienet qed tingħata l-aktar doża għolja ta’ abacavir ta` 330 mg/kg/kuljum fil-ġrieden u 600 mg/kg/kuljum fil-firien. L-eċċezzjoni kienet fil- każ tat-tumur tal-glandola prepuzzjali li deher f`doża ta` 110 mg/kg fil-ġrieden. L-esponiment tas- sistema għall-livell ta’ bla effett fil-ġrieden u fil-firien kienet ekwivalenti għal minn 3 u 7 darbiet ta` l-esponiment sistemiku uman li jkun hemm waqt it-terapija. Filwaqt li l-potenzjal karċinoġeniku fil-bnedmin mhux magħruf, dan it-tagħrif tindika li r-riskju ta` karċinoġeniċità fil- bnedmin huwa anqas mill-potenzjal tal-benefiċċju kliniku.

Studji tossikoloġiċi li saru qabel l-użu kliniku, urew li l-kura b’abacavir kabbar il-piż tal-fwied fil-firien u x-xadini. Ir-relevanza klinika ta` dan mhiex magħrufa. M`hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi li abacavir jagħmel ħsara fil-fwied. Minbarra hekk, awto-induzzjoni tal-metaboliżmu

ta’ abacavir jew l-induzzjoni tal-metaboliżmu ta` xi prodotti mediċinali oħra ma ġewx osservati fil-bniedem.

Deġenerazzjoni mijokardjali ħafifa fil-qalb tal-ġrieden u l-firien dehret wara li abacavir ingħata għal sentejn. L-esponimenti sistemiċi kienu ekwivalenti għal 7 sa 24 darba ta` l-esponiment sistemiku li jkun mistenni fil-bnedmin. Ir-relevanza klinika ta`dan l-istħarriġ għadu ma ġiex determinat.

Fi studji tossiċi dwar ir-reproduttività, kein hemm effett tossiku fuq l-embriju u l-fetu fil-firien iżda mhux fil-fniek. Dawn is-sejbiet kienu jinkludu tnaqqis fil-piż tal-fetu, edima tal-fetu , u żieda f’varjazzjonijiet/malformazzjonijiet skeletriċi, mwiet prematuri fil-ġuf u trabi li jitwieldu mejta. Ma tista tittieħed l-ebda konklużjoni fuq il-potenzjal teratoġeniku ta’ abacavir minħabba dawn l- effetti tossiċi fuq l-embriju u l-fetu.

Fi studju fuq il-fertilità tal-firien ntwera li abacavir ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` ta’ l- annimali maskili u femminili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba:

Microcrystalline cellulose

Sodium starch glycollate

Magnesium stearate

Colloidal anhydrous silica

Kisja:

Triacetin

Methylhydroxypropylcellulose

Titanium dioxide

Polysorbate 80

Iron oxide yellow

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f`temperatura ’l fuq minn 30 C

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti reżistenti għat-tfal fojl tal-folja (polyvinyl chloride / aluminju / karta) li fihom 60 pillola.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/112/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 8 ta’ Lulju 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Marzu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ziagen 20 mg/ml soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni orali fih 20 mg ta’abacavir (bħala sulfat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Sorbitol (E420)340mg/ml

Methyl parahydroxybenzoate (E218) 1.5mg/ml

Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18mg/ml

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Din hija soluzzjoni ċara jew kemkem imdardra fl-isfar, jiddi bħafna ilwien.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtici

Ziagen hu indikat għal kombinazzjoni ta` terapija antiretrovirali għall-kura ta` l-infezzjoni bil- Vajrus ta’ Immunodefiċjenza Umana (HIV) fl-adulti, fl-adolexxenti u t-tfal (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-benefiċċju għall-użu ta’ Ziagen huwa bbażat ħafna minn riżultati li ħarġu minn studji fuq pazjenti adulti li qatt ma ħadu din it-tip ta’ kura qabel u li bdew jieħdu terapija kombinata darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1).

Qabel ma tinbeda kura b’abacavir, għanda ssir investigazzjoni għall-ġarr ta’ l-allel HLA-B*5701 f’kull pazjent infettat bl-HIV, irrispettavament mir-razza (ara sezzjoni 4.4). Abacavir m’għandux jintuża f’pazjenti magħrufa li jġorru l-allel HLA-B*5701.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Ziagen għandu jiġi preskritt minn tobba b`esperjenza fil-kura ta` l-infezzjoni ta` l-HIV .

Ziagen jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Ziagen jinsab ukoll bħala pilloli.

Adulti, adolexxenti u tfal (li jiżnu tal-anqas 25 kg):

Id-doża rrakkomandata ta` Ziagen hija 600mg kuljum (30ml). Din tista’ tingħata jew bħala 300 mg (15ml) darbtejn kuljum jew 600mg (30ml) darba kuljum (ara sezzjoni 4.4 u 5.1).

Tfal (li jiżnu anqas minn 25 kg):

Tfal minn sena: Id-doża rrakkomandata hija ta’ 8 mg/kg darbtejn kuljum jew ta’ 16 mg/kg darba kuljum għal massimu ta’ doża totali ta’ kuljum ta’ 600 mg (30 ml).

Tfal minn tliet xhur sa sena: Id-doża rrakkomandata hija ta’ 8 mg/kg darbtejn kuljum. Jekk ma jkunx fattibbli reġimen ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum, għandu jitqies reġimen ta’ darba kuljum (16 mg/kg/kuljum). Għandu jitqies li d-dejta għar-reġimen ta’ darba kuljum hija limitata ħafna f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Tfal ta’ anqas minn tlett xhur: l-esperjenza fi tfal li għandhom anqas minn tlett xhur hija limitata (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti li jaqilbu mir-reġimen ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għar-reġimen ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum għandhom jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) madwar 12-il siegħa wara l-aħħar doża ta’ darbtejn kuljum, u mbagħad għandhom ikomplu jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor kull 24 siegħa. Meta jaqilbu lura għal reġimen ta’ darbtejn kuljum, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża rakkomandata ta’ darbtejn kuljum madwar 24 siegħa wara l-aħħar doża ta’ darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali:

Mard tal-kliewi

M`hemmx bżonn tibdil fid-doża ta` Ziagen f`pazjenti li jbgħatu minn xi ħsara tal-kliewi. Madanakollu, Ziagen mhuhiex irrakkomandat f`pazjenti li għandhom mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Abacavir huwa fil-parti l-kbira metabolliżżat mill-fwied. Ma tista tingħata l-ebda rakkomandazzjoni definittiva ta’ doża lill-pazjenti li jbgħatu minn indeboliment epatiku ħafif (punteġġ Child-Pugh ta’ 5-6). Ma teżisti l-ebda informazzjoni klinika għall-pazjenti b`indeboliment epatiku moderat jew sever, għalhekk l-użu ta’ abacavir mhux irrakkomandat sakemm mhux ġustifikat. Għandu jkun hemm osservazzjoni mill-qrib jekk abacavir jiġi użat f’pazjenti b’indebboliment epatiku ħafif, inkluż osservazzjoni tal-livelli ta’ abacavir fil-plażma jekk hu possibbli (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Anzjani

Fil-preżent m’hemmx tagħrif farmakokinetiku f`pazjenti ta’ età ’l fuq minn 65 sena.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Indeboliment epatiku sever.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (ara wkoll sezzjoni 4.8):

Abacavir huwa assoċjat ma’ riskju għal reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (HSR) (ara sezzjoni 4.8) karatterizzati minn deni u/jew raxx ma’ sintomi oħra li jindikaw l-involviment ta’ ħafna organi. HSRs ġew osservati b’abacavir, li uħud minnhom kienu ta’ periklu għall-ħajja, u f’każijiet rari fatali, meta ma jiġux ġestiti b’mod xieraq.

Ir-riskju li jseħħ HSR għal abacavir huwa għoli għall-pazjenti li jittestjaw pożittiv għall-allel HLA- B*5701. Madanakollu, HSRs għal abacavir ġew irrapportati fi frekwenza aktar baxxa f’pazjenti li ma jġorrux din l-allel.

Għalhekk għandhom jiġu segwiti dawn li ġejjin:

Qabel ma tinbeda t-terapija għandu dejjem jiġi dokumentat l-istatus HLA-B*5701.

Ziagen qatt ma għandu jinbeda fuq pazjenti bi status pożittiv għal HLA-B*5701, u lanqas fuq pazjenti bi status negattiv għal HLA-B*5701 li kien kellhom HSR suspettat għal abacavir fuq skema preċedenti li kien fiha abacavir. (eż. Kivexa, Ziagen, Triumeq)

Ziagen għandu jitwaqqaf mingħajr dewmien, anke fin-nuqqas tal-allel HLA-B*5701, jekk ikun hemm suspett ta’ HSR. Dewmien fit-twaqqif tal-kura b’Ziagen wara l-bidu ta’ sensittività eċċessiva jista’ jwassal għal reazzjoni ta’ periklu għall-ħajja.

Wara li titwaqqaf il-kura b’Ziagen minħabba raġunijiet ta’ suspett ta’ HSR, Ziagen jew kwalunkwe prodott mediċinali ieħor li fih abacavir (eż. Kivexa, Ziagen, Triumeq) qatt ma għandu jerġa jinbeda.

Jekk wara suspett ta’ HSR għal abacavir, jerġgħu jinbdew jingħataw prodotti li fihom abacavir dan jista’ jwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Ġeneralment din ir- rikaduta tkun aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista' tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall-ħajja u mewt.

Sabiex jiġi evitat li jerġgħu jibdew abacavir, pazjenti li jkunu esperjenzaw HSR suspettat għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jarmu l-bqija ta’ Ziagen soluzzjoni orali tagħhom

DeskrizzjoniUklinika ta’ HSR għal abacavir

HSR għal abacavir kienet ikkaratterizzata sew permezz ta’ studji kliniċi u waqt is-segwitu ta’ wara t- tqegħid fis-suq. Ġeneralment is-sintomi dehru fl-ewwel sitt ġimgħat (żmien medjan biex jibdew ta’ 11-il jum) mill-bidu tal-kura b’abacavir, għalkemm dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jseħħu fi kwalunkwe ħin waqt it-terapija.

Kważi l-HSRs kollha għal abacavir jinkludu deni u/jew raxx. Sinjali u sintomi oħra li kienu osservati bħala parti mill-HSRs għal abacavir huma deskritti fid-dettall fis-sezzjoni 4.8 (Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula), fosthom sintomi respiratorji u gastrointestinali. B’mod importanti, dawn is-sintomi jistgħu jwasslu għal dijanjosi ħażina ta’ HSR bħala mard respiratorju

(pulmonite, bronkite, farinġite), jew gastroenterite.

Is-sintomi relatati ma’ HSR jaggravaw b`terapija kontinwa u jistgħu jkunu ta` periklu għall-ħajja. Dawn is-sintomi normalment ma jibqgħux jidhru meta jitwaqqaf abacavir.

Rarament, pazjenti li waqfu abacavir għal raġunijiet oħra minbarra sintomi ta’ HSR esperjenzaw ukoll reazzjonijiet ta’ periklu għall-ħajja fi ftit sigħat li reġgħu bdew it-terapija b’abacavir (ara Sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). F'dawn il-pazjenti abacavir għandu jerġa’ jinbeda biss f’ambjent fejn ikun hemm assistenza medika faċilment disponibbli.

Disfunzjoni tal-mitokondrija wara l-esponiment in utero

Disfunzjoni tal-mitokondrija wara l-esponiment in utero

L-analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni mitokondrijali sa grad varjabbli, li huwa l-aktar qawwi bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għall-analogi tan-nukleosidi; dawn kienu jikkonċernaw, b’mod predominanti kura b’reġimens li fihom zidovudine. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni li kienu rrappurtati jinkludu mard tad-demm (anemija, newtropenja) u mard metaboliku (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn spiss kienu reazzjonijiet li jgħaddu. Rarament ġew irrappurtati disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ipertonja, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Mhuwiex magħruf jekk id-disturbi newroloġiċi bħal dawn humiex tal-mument jew permanenti. Dawn is- sejbiet għandhom jitqiesu għal kull tarbija li tkun ġiet esposta in utero għal analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi, li tippreżenta sejbiet kliniċi serji ta’ etjoloġija mhux magħrufa b’mod partikolari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m'għandhomx jaffettwaw ir-rakkomandazzjonijiet fis-seħħ dwar l-użu ta' terapija antiretrovirali fil-każ ta' nisa tqal biex tiġi evitata t-trasmissjoni vertikali ta' l-HIV.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu relatati ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal- lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Pankrejatite

Kien hemm pankrejatite, iżda għadu mhux magħruf jekk dan l-effett huwiex relatat mal-kura b`abacavir.

Terapija triplika bin-nukleosidi

F`pazjenti b` viral load għoli (>100,000 kopja/ml) għandha tkun kunsidrata b’mod speċjali l- għażla ta` kombinazzjoni tripla b`abacavir, lamivudine u zidovudine.(ara 5.1).

Kien hemm rapporti ta’ rata għolja ta’ falliment viroloġiku u żvilupp ta’resistenza fi stadju tal- bidu meta abacavir ingħata f’kumbinazzjoni ma’ tenofovir disoproxil fumarate u lamivudine darba kuljum.

Mard tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta` Ziagen għadhom ma ġewx stabbiliti f` pazjenti li għandhom mard fil- fwied sinifikanti. Ziagen mhuwiex rakkomandat lill-pazjenti b`indeboliment moderat u sever tal- fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti b'disfunzjoni tal-fwied pri-eżistenti, li tinkludi epatite kronika u attiva, għandhom numru akbar ta’ abnormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied meta jingħataw ukoll terapija antiretrovirali, u għandhom jiġu monitorjati skond il-prattika stàndard. F'każ li l-mard tal-fwied qiegħed imur għall-agħar f`dawn il-pazjenti, għandha tiġi kunsidrata waqfien tal-kura għal ċertu żmien jew għal kollox.

Pazjenti infettati wkoll bil-virus tal-epatite B jew Ċ kronika

Pazjenti b’epatite B jew Ċ kronika u li jkunu qed jiġu kkurati b’terapija antiretrovirali kombinata għandhom riskju ogħla ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied severi u potenzjalment fatali. F’każ ta’ terapija antivirali għall-epatite B jew Ċ fl-istess waqt, jekk jogħġbok irreferi wkoll għall- informazzjoni rilevanti dwar il-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Mard renali

Ziagen m`għandux jingħata lill-pazjenti li jsofru minn mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. (ara sezzjoni 5.2).

Sustanzi attivi

It-tahlita ta`Ziagen li tittiehed mill-ħalq fiha 340 mg/ml ta` sorbitol. Meta tittiehed skond id-doża rrakkomandata, kull doża ta` 15 ml fiha madwar 5g ta` sorbitol. Pazjenti li jbgħatu minn fructose intolerance ereditarja m’għandhomx jieħdu din il-mediċina. Sorbitol jista jkollu effett lassativ ħafif. Sorbitol għandu kaloriji ta’ 2.6kcal/g.

Il-mistura ta’ Ziagen fiha wkoll methyl parahydroxybenzoate u propyl parahydroxybenzoate li jistgħu jagħmlu reazzjonijiet allerġiċi (jistgħu jiġru aktar tard)

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi asintomatiċi jew residwali li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġew osservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-TARK. Eżempji rilevanti jinkludu retinite b’ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali lokali jew mifruxa pulmonite b’Pneumocvstis carinii. Kull sintomi ta’ nfammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Ostejonekrożi: Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal- ġisem), każijiet ta’ ostejonekrożi nstabu li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ TARK fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew egħbusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

Infezzjonijiet opportunistiċi:pazjenti li qed jingħataw Ziagen jew xi terapija antiretrovirali oħra, xorta jistgħu joħorġulhom infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra ta’ l-infezzjoni ta` l-HIV. Għalhekk il-pazjenti għandhom ikunu taħt osservazzjoni klinika minn tobba li għandhom esperjenza fuq il-kura ta’ dawn li huma assoċjati mal-mard ta` l-HIV.

Trasmissjoni: Filwaqt li ngħatat prova li t-trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet għall-prevenzjoni tat-trasmissjoni skont il-linji gwida nazzjonali.

Infart Mijokardiku: Studji osservazzjonali urew assoċjazzjoni bejn infart mijokardiku u l-użu ta’ abacavir. Dawk studjati kienu l-aktar pazjenti b’esperjenza antiretrovirali. Data minn studji kliniċi urew numri limitati ta’ infarti mijokardiċi u ma setatx tkun eskluża żieda żgħira fir-riskju. Fuq kollox id-data disponibbli minn koħort osservazzjonali u minn studji bl-addoċċ juru xi inkonsistenza u allura la jistgħu jikkonfermaw u lanqas jinnegaw relazzjoni bejn trattament b’abacavir u r-riskju ta’ infart mijokardiku. Sa llum, ma hemm l-ebda mekkaniżmu bijoloġiku stabbilit biex jispjega żieda potenzjali fir-riskju. Meta jkun preskritt Ziagen, għandha tittieħed kull azzjoni biex tipprova timminimiżża kull fattur ta' riskju li jista’ jinbidel (e.ż. tipjip, pressjoni għolja tad-demm, u xaħam għoli fid-demm).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fuq il-bażi ta’ riżultati ta’ esperimenti in vitro u r-reazzjonijiet metaboliċi prinċipali magħrufa ta’ abacavir, il-possibiltà ta` interazzjonijiet permezz ta’ P450 ma' prodotti mediċinali li fihom abacavir hija baxxa. Il-P450 ma jieħux sehem importanti fil-metaboliżmu ta’ abacavir, u abacavir ma’ jfixkilx il-metaboliżmu li jseħħ permezz ta’ CYP3A4. Abacavir wera wkoll in vitro li ma jfixkilx l-enżimi CYP3A4, CYP2C9 jew CYP2D6 f`konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Minn studji kliniċi ma deherx li kienx hemm metaboliżmu epatiku . Għalhekk mhux probabli li jseħħu interazzjonijiet ma' PIs antiretrovirali u prodotti mediċinali oħra metabolizzati bl-enżimi ewlenien ta’ P450. Studji kliniċi wrew li m`hemm l-ebda interazzjonijiet klinikament sinifikanti bejn abacavir, zidovudine, u lamivudine.

Inducers enżimatiċi qawwija bħall rifampicin, phenobarbital u phenytoin jistgħu mill-azzjoni tagħhom fuq UDP-glukuronajltransferejżis, inaqqsu bi ftit il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta` abacavir.

Ethanol: il-metaboliżmu ta’ abacavir jinibidel jekk jittieħed ma’ l-ethanol u dan jirriżulta f'żieda fl-AUC ta’ abacavir ta` madwar 41%. Dawn ir-riżultati m`humiex kunsidrati klinikalment sinifikanti. Abacavir m`għandu l-ebda effett fuq il-metaboliżmu ta` l-ethanol.

Methadone: waqt studji farmakokinetiċi, meta 600 mg ta` abacavir darbtejn kuljum ingħata ma'

methadone kien hemm tnaqqis ta’ 35% fis-Cmax ta’ abacavir u t-tmax żdiedet b'siegħa, iżda l`AUC ma nbidilx. Il-bidliet farmakokinetiċi ta’ abacavir mhumiex kunsidrati klinikalment rilevanti.

F`dan l-istudju abacavir żied il-medja tal-clearance ta` methadone mis-sistema b' 22%. L- induction ta’ enżimi risponsabbli mill-metaboliżmu tal-mediċini għalhekk ma tistax tiġi eskluża. Pazjenti li qed jingħataw kura b`methadone u abacavir għandhom jiġu eżaminati għal-sintomi ta’ twaqqif mil-kura li jindikaw dożi baxxi, minħabba li f`kulltant jista jkun meħtieġ re-titration ta’ methadone.

Retinojdi: is-sustanzi retinojdi jiġu eliminati permezz ta’ l-alcohol dehydrogenase. Interazzjoni b` abacavir hija possibbli iżda għadha ma ġietx studjata.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta wieħed jiddeċiedi li juża aġenti antiretrovirali għall-kura tal- infezzjoni tal-HIV f’nisa tqal u konsegwentament għat-tnaqqis tar-riskju ta’ trasmissjoni vertikali tal-HIV fuq it-tarbija mhux imwielda, għandha tiġi kkunsidratakemm dejta mill-annimali kif ukoll esperjenza klinika f’nisa tqal.

Studji fl-annimali urew tossiċità fl-iżvilupp ta’ embriji u feti f’firien, iżda mhux fil-fniek (ara sezzjoni 5.3). Abacavir intwera li huwa karċinoġeniku f’mudelli annimali (ara sezzjoni 5.3). Ir- relevanza klinika fil-bnedmin ta’ din id-dejta mhijiex magħrufa. It-trasferiment mill-plaċenta ta’ abacavir u/jew il-metaboliti tiegħu interwa li seħħ fil-bnedmin.

F’nisa tqal, aktar minn 800 riżultat wara espożizzjoni fl-ewwel trimestru u aktar minn

1000 riżultat wara espożizzjoni fit-tieni u fit-tielet trimestru ma jindikaw ebda effett malformattiv u feto/neonatali ta’ abacavir. Ir-riskju malformattiv mhuwiex probabbli f’umani abbażi ta’ dawk id-dejta.

Disfunzjoni mitokondrijali

Analogi nucleoside u nucleotide intwerew in vitro u in vivo li jikkawżaw grad varjabbli ta’ ħsara mitokondrijali. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni mitokondrijali fi trabi negattivi għall-HIV esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għal analogi nucleoside (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Abacavir u l-metaboli tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tas-sider tal-firien li qed ireddgħu. Abacavir jiġi eliminat ukoll fil-ħalib tal-bniedem. M'hemmx tagħrif fuq is-sigurtà ta’ abacavir meta jingħata lit-trabi li għandhom anqas minn tlett xhur. Huwa rrakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkostanza sabiex ma tinxteridtx il-marda ta` l-HIV.

Fertilità

Studji fl-annimali urew li abacavir ma kellu ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Għal ħafna mir-reazzjonijiet avversi li ġew rappurtati, għadu mhux magħruf jekk kienux relatati ma' Ziagen, jew ma’ xi wieħed mill-għażla vasta ta` prodotti mediċinali li jiġu wżati fit-kura ta’ l- infezzjonijiet ta` l-HIV, jew jekk kienux riżultat tal-proċess tal-marda.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt iseħħu b’mod komuni (dardir, rimettar, dijarea, deni, letarġija, raxx) f'pazjenti b’sensittività eċċessiva għal abacavir. Għalhekk, pazjenti li jkollhom xi wieħed minn dawn is-sintomi għandhom jiġu vvalutati bir-reqqa għall-preżenza ta’ din is-sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.4). Ġew irrapportata każijiet rari ħafna ta’ eritema

multiforme, is-sindromu ta’ Stevens-Johnson jew nekroliżi epidermali tossika fejn ma setgħetx tiġi eskluża sensittività eċċessiva għal abacavir. F’każijiet bħal dawn prodotti mediċinali li fihom abacavir għandhom jitwaqqfu għal kollox.

Ħafna mill-effetti avversi ma jfixklux il-kura. Kienu klassifikati b'dawn il-kriterji:- komuni ħafna (>1/10), komuni (>1/100 sa <1/10), mhux komuni(>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000) rari ħafna (<1/10,000).

13BUMard tal-metaboliżmu u nutrizzjoni

Komuni anoressja

Rari ħafna: aċidożi lattika

14BUMard tas-sistema nervuża

Komuni: uġigħ ta` ras

Mard gastro-intestinali

Komuni: nawżeja, rimettar, dijarrea

Rari: pankrejatite

15BUMard tal-ġilda u tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: raxx (mingħajr sintomi sistemiċi)

Rari ħafna: erythema multiforme, sindromu ta’ Stevens-Johnson u nekroliżi tossika epidermali

MardUġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni: deni, letarġija, għejja.

Deskrizzjoni ta’ Reazzjonijiet Avversi Magħżula

Sensittività eċċessiva għal abacavir

Is-sinjali u s-sintomi ta’ din l-HSR huma elenkati hawn taħt. Dawn ġew identifikati jew minn studji kliniċi jew minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq. Dawk li ġew irrapportati f’mill-inqas 10% tal-pazjenti b’reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva huma f’test b’tipa grassa.

Kważi l-pazjenti kollha li jiżviluppaw reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jkollhom deni u/jew raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali) bħala parti mis-sindromu, madankollu seħħew reazzjonijiet mingħajr raxx jew deni. Sintomi ewlenin oħra jinkludu sintomi gastrointestinali, respiratorji jew kostituzzjonali bħal letarġija u telqa.

Ġilda

Raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali)

Passaġġ gastrointestinali

Dardir, rimettar, dijarea, uġigħ addominali, ulċeri fil-ħalq

Passaġġ respiratorju

Dispnea, sogħla, uġigħ fil-griżmejn, sindromu ta’ diffikultà

 

respiratorja fl-adulti, insuffiċjenza respiratorja

Mixxellanji

Deni, letarġija, telqa, edema, limfadenopatija, pressjoni baxxa,

 

konġuntivite, anafilassi

Newroloġiċi/Psikjatriċi

Uġigħ ta’ ras, parastesija

Ematoloġiċi

Limfopenija

Fwied/frixa

Testijiet elevati tal-funzjoni tal-fwied, epatite, insuffiċjenza tal-

 

fwied

Muskuloskeletriċi

Mijalġja, rarament mijolisi, artralġja, żieda fil-creatine

 

phosphokinase

Uroloġija

Krejatinina għolja, insuffiċjenza renali

Sintomi relatati m’ din l-HSR jaggravaw b’terapija kontinwa u jistgħu jkunu ta’ periklu għall- ħajja u f’każijiet rari, kienu fatali.

Jekk abacavir jerġa’ jinbeda wara HSR għal abacavir dan iwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Din ir-rikaduta tal-HSR hija normalment aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista’ tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall-ħajja u mewt. Reazzjonijiet simili seħħew ukoll b’mod mhux frekwenti wara li abacavir reġa’ inbeda f’pazjenti li kellhom biss wieħed mis-sintomi ewlenin ta’ sensittività eċċessiva (ara hawn fuq) qabel ma waqqfu abacavir; u f’okkażjonijiet rari ħafna dehru wkoll f’pazjenti li reġgħu bdew it-terapija mingħajr ma kien kellhom ebda sintomu preċedenti ta’ HSR (jiġifieri pazjenti li qabel kienu kunsidrati li kienu jittolleraw abacavir).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu ta’ rijattivazzjoni immunitarja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), jista’ jkun hemm reazzjoni nfjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l- bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Ostejonekrożi

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam instab li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ TARK fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa. (ara sezzjoni 4.4)

Bidliet fil-kimiċi tal-laboratorju

Fi studji kliniċi kontrollati l-abnormalitajiet tal-laboratorju relatati mal-kura ta` Ziagen ma kienux komuni, u ma ġiet osservata l-ebda differenza fl-inċidenza ta’ l-abnormalitajiet bejn pazjenti fuq Ziagen u dawk fil-grupp ta’ kontroll.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-Prova ARROW (COL105677) ħadu sehem 1206 pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li l-età tagħhom kienet tvarja bejn it-3 xhur u 17-il sena, li 669 minnhom irċevew abacavir u lamivudine jew darba jew darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1). Ma ġiet identifikata l-ebda kwistjoni

addizzjonali ta’ sigurtà f'suġġetti pedjatriċi li kienu qed jirċievu jew dożaġġ ta’ darba jew ta’ darbtejn kuljum meta mqabbla mal-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

F'studji kliniċi ngħataw dożi waħdiet ta` 1200 mg sa 1800 mg kuljum ta` Ziagen lill-pazjenti. Ma ġewx irrappurtati reazzjonijiet avversi oħra barra dawk irrapurtati għal dożi normali. L-effetti ta` dożi aktar għolja għadhom mhux magħrufa. Hekk ikun hemm każ ta` doża eċċessiva l-pazjent għandu jibqa taħt osservzzjoni għall-evidenza ta` tossiċità (ara sezzjoni 4.8), u kura ta’ support bażika għandha tingħata kif ikun hemm bżonn. Għadu mhux magħruf jekk abacavir jistax jitneħħa b`dijaliżi peritonali jew b'imodijaliżi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Propjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika - Inibituri tan-nuklejosajd reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AF06

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Abacavir huwa NRTI. Huwa sustanza selettiva antivirali qawwija kontra L-HIV-1 u HIV-2. Abacavir jiġi mmetaboliżżat fiċ-ċelloli għal sustanza attiva, carbovir 5’-triphoshate (TP). Studji in vitro wrew li jaħdem fuq l-HIV billi jimpedixxi l-enżima HIV reverse transcriptase, li jwassal għal egħluq tat-tarf tal-katina u l-interruzzjoni taċ-ċiklu ta’ replikazzjoni tal-vajrus. L-attività antivirali ta’ abacavir fil-kultura taċ-ċelloli ma ġietx antagonizzata meta kkombinat mal-inibituri reverse transcriptase nukleosidi (NRTIs - nucleoside reverse transcriptase inhibitors) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir jew zidovudine, mal-inibitur reverse transcriptase mhux nukleosidi (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) nevirapine, jew mal- inibitur tal-protease (PI) amprenavir.

Reżistenza

Reżistenza in vitro:Iżolati ta` l-HIV-1 reżistenti għal abacavir ġew magħżula in vitro u huma assoċjati ma' tibdiliet ġenotipiċi speċifiċi tar-reverse transcriptase (RT) codon region (codons M184V, K65R, L74V u Y115F). Reżistenza virali għal abacavir tiżviluppa relattivament bil-mod in vitro li jirrikjedu bosta mutazzjonijiet sabiex tintlaħaq żieda klinikament rilevanti fl-EC50 fuq dak tal-vajrus li jinsab fin-natura.

Reżistenza in vivo(pazjenti li qatt ma ngħatalhom kura): Iżolati minn ħafna pazjenti li jkunu għaddejin minn falliment viroloġiku b’sistema ta’ kura li jkun fiha abacavir, ma urew l-ebda bdil

mill-livell bażiku fejn għandu x’jaqsam NRTI (45%) jew M184V biss jew għażla ta’ M184I (45%) fi studji kliniċi prinċipali. Il-frekwenza ta’ selezzjoni totali għal M184V jew M184I kienet għolja (54%), u s-selezzjoni ta’ L74V (5%), K65R (1%) u Y115F (1%) kienet anqas komuni. Sar magħruf li ż-żieda ta’ zidovudine fis-sistema ta’ kura tnaqqas il-frekwenza ta’ selezzjoni ta’ L74V u K65R fil-preżenza ta’ abacavir (ma’ zidovudine: 0/40, mingħajr zidovudine: 15/192, 8%).

 

Abacavir +

Abacavir +

Abacavir +

 

Terapija

lamivudine +

Totali

lamivudine +

Combivir1

PI (jew

 

NNRTI

 

 

 

PI/ritonavir)

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

Suġġetti

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

 

 

 

 

Fallimenti

 

Viroloġiċi

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

51 (100%)2

 

 

 

Genotipi fuq

40 (100%)

(100%)

232 (100%)

Terapija

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

MAT3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir fih doża fissa ta’ kumbinazzjoni ta’ lamivudine u zidovudine

2.Jinkludi tlett fallimenti mhux viroloġiċi u erba’ fallimenti viroloġiċi mhux konfermati

3.Numru ta’ suġġetti b’≥1 Mutazzjonijiet ta’ l-Analogi ta’ Thymidine (MAT).

MAT jistgħu ikunu magħżula meta analogi ta’ thymidine ikollhom x’jaqsmu ma’ abacavir. F’meta-analiżi ta’sitt studji kliniċi, l-MAT ma kienux magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir mingħajr zidovudine (0/127), imma kienu magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir u l-analogu ta’ thymidine zidovudine (22/86, 26%).

Resistenza in vivo (pazjenti b’esperjenza ta’ kura): Tnaqqis klinikament sustanzjali fis- suxxettibilita’ ta’ abacavir deher f’iżolati kliniċi ta’ pazjenti, b’replikazzjoni mingħajr kontroll tal-virus, li kienu ttrattati minn qabel bi u huma reżistenti għall-inibituri ta’ nukleosidi oħra. F’meta-analiżi ta’ ħames studji kliniċi fejn żdied abacavir biex iqawwi t-terapija, minn 166 suġġett, 123 (74%) kellhom M184V/I, 50(30%) kellhom T215Y/F, 45 (27%) kellhom M41L, 30 (18%) kellhom K70R u 25 (15%) kellhom D67N. Ma kienx hemm K65R u L74V u Y115F ma kienux komuni (≤3%). Rigressjoni fl-immudellar loġistiku tal-valur imbassar tal-ġenotip (addattat għall-livell bażiku fil-plażma ta’ HIV-1 RNA [vRNA], l-għadd ta’ ċelloli CD4+, in- numru ta’ drabi u t-tul ta’ terapiji antiretrovirali fil-passat), wera li l-preżenza ta’ 3 jew aktar mutazzjonijiet assoċċjati ma’ reżistenza b’NRTI, kellhom x’jaqsmu ma’ reazzjoni mnaqqsa fir-4 Ġimgħa (p=0.015) jew 4 jew aktar mutazzjonijiet fil-medja ta’ 24 Ġimgħa (p≤0.012). Barra minn hekk, il-kumpless ta’ dħul 69 jew il-mutazzjoni Q151M, li l-biċċa l-kbira ssibhom ma’ A62V, V75I, F77L u F116Y, dawn jagħmlu reżistenza kbira għal abacavir.

Mutazzjoni tal-

 

 

4 Ġimgħa

 

 

(n = 166)

lina bażi ta’

 

 

 

Bidla Medja

 

Reverse

 

Persentaġġ b’

n

vRNA (log10

Transcriptase

<400 copies/ml vRNA

 

c/ml)

 

 

 

 

 

Xejn

-0.96

 

40%

M184V waħdu

-0.74

 

64%

Kull mutazzjoni

 

 

 

 

ta’ NRTI

-0.72

 

65%

waħda

 

 

 

 

Kull żewg

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.82

 

32%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

Kull tlett

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.30

 

5%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

4 jew aktar

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.07

 

11%

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

Reżistenza finotipika u cross-resistance: Reżistenza finotipika għal abacavir għanda bżonn almenu mutazzjoni waħda oħra magħżula għal abacavir, jew M184V b’ħafna MAT. Cross- resistance finotipika għal NRTI oħra bil-mutazzjoni M184V jew M184IM waħedha hija limitata. Zidovudine, didanosine, stavudine u tenofovir iżżommu l-attivita’ antiretrovirali tagħhom kontra dawn it-tipi differenti ta’ HIV-1. Il-preżenza ta’ M184V ma’ K65R tagħmel cross-resistance ma’ abacavir, tenofovir, didanosine u lamivudine. Il-preżenza ta’ M184V ma’ Y115F tagħmel cross- resistance bejn abacavir u lamivudine. L-użu addattat ta’ abacavir jista’ jkun iggwidat bl-użu ta’ algoritmi ta’ reżistenza kurrenti.

Cross-resistance bejn abacavir u anitretrovirali ta’ tip ieħor (eż PIs jew NNRTIs) mhix probabli.

Effikaċja klinika u sigurtà

Id-dimostrazzjoni tal-benefiċċju ta’ Ziagen hija bbażata l-aktar fuq studji li saru f’adulti li qatt ma ingħatalhom kura billi ntużat sistema ta’ Ziagen 300mg darbtejn kuljum flimkien ma’ zidovudine u lamivudine.

Doża (300mg) darbtejn kuljum:

Adulti li qatt m`ingħatalhom kura antiretrovirali

F’pazjenti adulti li qed jingħataw abacavir ma’ lamivudine u zidovudine il-proporzjon ta` pazjenti b’viral load li ma jitkejjilx (<400 copies/ml) kien bejn wieħed u ieħor ta` 70% (intent-to-treat l- analiżi fi żmien 48 ġimgħa) b`żieda korrispondenti f`ċelloli CD4.

Studju kliniku fl-adulti randomised, double blind, kontrollat bil-plaċebo, qabbel l-użu ta’ abacavir, lamivudine u zidovudine mogħtija flimkien ma’ l-użu ta’ indinavir, lamivudine u

zidovudine mogħtija flimkien. Minħabba numru kbir li kellhom iwaqqfu l-kura qabel il-waqt (42% tal-pazjenti bdew u ma komplewx il-kura sat-48 ġimgħa), ma setgħax ikun hemm konklużjoni definittiva rigward l-ekwivalenza bejn dawn iż-żewġ tipi ta’ reġimens fit-48 ġimgħa. Ghalkemm effett antivirali simili deher bejn il-kura b’abacavir u indinavir f`termini tan-numru ta’

pazjenti b` viral load li ma jitkejjilx ( 400 kopji/ml; analiżi ta’ l-intenzjoni għal-kura (ITT), 47% kontra 49%; bħala analiżi tal-kura (AT), 86% kontra 94% għal kombinazzjonijiet ta’abacavir u ta’ indinavir rispettivament), ir-riżultati wrew li l-kombinazzjonijiet ta’ indinavir kienu aħjar, l-aktar f’dak il-grupp żgħir ta’ pazjenti b`viral load għoli (>100,000 kopji/ml fil-linja bażi; ITT, 46% kontra 55%; AT, 84% kontra 93% għal abacavir u indinavir rispettivament).

Fi studju kliniku kkontrollat double-blind f’aktar minn ċentru wieħed, (CAN 30024), 654 pazjent infettati bl-HIV u li qatt ma ingħatalhom kura antiretrovirali, irċevew b’mod randomised jew abacavir 300mg jew zidovudine 300mg darbtejn kuljum, kemm flimkien ma’ lamivudine 150mg darbtejn kuljum u efavirenz 600mg darba kuljum. It-trattament double-blind dam mill-anqas 48 ġimgħa. Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni ta’ kura (intent-to-treat jew ITT), 70% tal-pazjenti fil- grupp ta’ abacavir mqabbla ma’ 69% tal-pazjenti fil-grupp ta’ zidovudine, laħqu livell viroloġiku ta’ HIV-1 RNA fil-plażma ta’ ≤50kopji/ml sat-48 ġimgħa (point estimate ta’ differenza fil-kura: 0.8, 95% CI- 6.3, 7.9). Fl-analiżi kif trattat (as treated jew AT), id-differenza bejn iż-żewġ friegħi kienet aktar ċara (88% fil-grupp ta’ abacavir mqabbla ma’ 95% tal-pazjenti fil-grupp ta’ zidovudine (point estimate ta’ differenza fil-kura: -6.8, 95%CI – 11.8; --1.7), Iż-żewġ analiżi iżda, kienu jaqblu mal-konklużżjoni li ma kien hemm ebda inferjorita’ bejn i ż-żewġ friegħi ta’ kura.

ACTG5095 kien studju kliniku kkontrollat bil-plaċebo, randomised (1:1:1) double-blind, li sar f’1147 adult infettat bl-HIV-1 li qatt ma ħadu terapija antiretrovirali, fejn tqabblu 3 reġimenti: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ma’ ZDV/3TC/EFV ma’ ZDV/3TC/ABC. Wara li kienu segwiti għall-32 ġimgħa, it-terapija triplika bit-tlett nukleosidi ZDV/3TC/ABC instabet li kienet inferjuri viroloġikament għaż-żewġ friegħi l-oħra irrespettivament mill-piż virali tal-linja bażi (<jew> 100,000 kopja kull ml), b’26% tas-suġġetti fuq il-fergħa ZDV/3TC/ABC, 16% fuq il-fergħa ZDV/3TC/EFV u 13% fuq il-fergħa ta’ erbgħa mediċini li kienu kkatergoriżżati bħala falliment viroloġiku (HIV RNA >200 kopji kull ml. Fit-48 ġimgħa il-proporzjon ta’ suġġetti b’HIV RNA <50 kopja kull ml kienu 63%, 80% u 86% għall- fergħat ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV U ZDV/3TC/ABC/EFV rispettivament. Il-Bord ta’ Data fuq Osservazzjoni ta’ Sigurta’ għall-istudju waqqaf il-fergħa ZDV/3TC/ABC f’dan iż-zmien fuq bażi ta’ proporzjon aktar għoli ta’ pazjenti b’falliment viroloġiku. Il-fergħat l-oħra komplew b’mod blinded. Wara li ġew segwiti għal medja ta’ 144 ġimgħa, 25% tas-suġġetti fuq il-fergħa ZDV/3TCABC/EFV u 26% fuq il-fergħa ZDV/3TC/EFV ġew kategoriżżati li kellhom falliment viroloġiku. Ma kienx hemm differenza kbira fiż-żmien għall-ewwel falliment viroloġiku (p=0.73 test log-rank) bejn iż-żewġ fergħat. F’dan l-istudju, iż-żieda ta’ ABC ma’ ZDV/3TC/EFV ma żieditx b’ħafna l-effikaċja.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Falliment

32 ġimgħa

26%

16%

13%

virologiku HIV

144 ġimgħa

-

26%

25%

RNA>200

 

 

 

 

kopja/ml

 

 

 

 

Suċċess

 

63%

80%

86%

viroloġiku

 

 

 

 

(48ġimgħa HIV

 

 

 

 

RNA

 

 

 

 

<50kopja/ml

 

 

 

 

Adulti esperjenzati bit-terapija

F'adulti li jkollhom esponiment moderat ta’ terapija antiretrovirali l-użu ta’ abacavir mal- kombinazzjoni tat-terapija antiretrovirali kienet ftit aktar effettiva biex tnaqqas il-viral load (bidla medjana 0.44 log10 kopji/ml f’16-il ġimgħa).

F'pazjenti li jingħataw minn qabel doża għolja ta’ NRTI l-effikaċja t’abacavir hija baxxa ħafna. Kemm dan jista jservi bħala parti minn reġimen kombinat ġdid jiddependi minn-natura u t-tul tat- terapija li tingħata qabel li jista jkun laqtet varjanti ta’ l-HIV-1 b’cross-resistance għal abacavir.

Doża (600mg) darba kuljum:

Adulti li qatt ma ingħatalhom kura qabel

Studju kkontrollat double-blind ta’ 48 ġimgħa b’770 adult infettati bl-HIV li qatt ma ingħatalhom kura qabel, f’aktar minn ċentru wieħed (CAN 30021), wera li d-doża ta’ darba kuljum ta’ abacavir hija effettiva. Dawn kienu primarjament pazjenti asintomatiċi nfettati bl-HIV - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) Stadju A. Dawn ġew randomised u ingħataw jew abacavir 600mg darba kuljum jew 300mg darbtejn kuljum, flimkien ma’ efavirenz u lamivudine darba kuljum. Suċċess kliniku simili (point estimate għal differenza fil-kura – 1.7, 95%CI- 8.4,4.9) kienu osservati għaż-żewġ dożi. Min dawn ir-riżultati, wieħed jista’ jikkonkludi b’kunfidenza ta’ 95% li d-differenza vera ma hijiex akbar min 8.4% lejn id-doża ta’ darbtejn kuljum. Din id-differenza potenzjali hija biżżejjed żgħira biex tiddeċiedi fuq kollox li abacavir darba kuljum ma huwiex inferjuri għal abacavir darbtejn kuljum.

Kien hemm ukoll inċidenza baxxa ta’ falliment viroloġiku (viral load ta’ >50kopja/ml) kemm fil-gruppi li kienu qed jieħdu l-kura darba kuljum kif ukoll gruppi li kienu qed jieħdu l-kura darbtejn kuljum (10% u 8% rispettivament). F’kampjun żgħir għal analiżi ġenotipika, kien hemm it-tendenza ta’ rata aktar għolja ta’ mutazzjonijiet assoċjati ma NRTI fid-doża ta’ darba kuljum meta mqabbla mad-doża ta’abacavir darbtejn kuljum. L-ebda konklużżjoni soda ma setgħet tkun deċiża minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni li ħarget min dan l-istudju. Informazzjoni fit-tul fuq abacavir użat darba kuljum (għal aktar min 48 ġimgħa) hija limitata bħalissa.

Adulti b’esperjenza tat-terapija

Fl-istudju CAL30001, 182 pazjent b’esperjenza tat-terapija u li kellhom indeboliment viroloġiku ntgħażlu kif ġie ġie u bdew trattament b’Kivexa darba kuljum jew bi 300 mg abacavir darbtejn kuljum u 300 mg lamivudine darba kuljum, it-tnejn mgħotija flimkien ma’ tenovir u PI jew

NNRTI għal 48 ġimgħa. Ir-riżultati indikaw li l-grupp li ħadu Kivexa ma kienux inferjuri għall- grupp li ħadu abacavir darbtejn kuljum , bażati fuq tnaqqis simili fl-HIV-1 RNA kif imkejjel b’żona medja taħt il-curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 kopji/ml kontra -1.83 log10kopji/ml rispettivament, 95% CI -0.13, 0.38). Il-proporzjonijiet b’ HIV-1 RNA < 50 kopja/ml (50% kontra 47%) u < 400 kopja/ml (54% kontra 57%) kienu simili wkoll f’kull grupp (popolazzjoni ITT). Madankollu, billi kien hemm biss pazjenti b’esperjenza moderata inklużi f’dan l-istudju bi żbilanċ fil-baseline viral load bejn id-dirgħajn, dawn ir-riżultati għandhom ikun interpretati b’ċerta kawtela.

Fl-istudju ESS30008, 260 pazjent b’soppressjoni viroloġika fuq sistema ta’ terapija first line bi 300 mg abacavir u 150 mg lamivudine, it-tnejn meħudin darbtejn kuljum flimkien ma’ PI jew NNRTI, ġew randomised biex ikomplu b’din is-sistema jew jaqilbu għal abacavir/lamivudine FDC flimkien ma’ PI jew NNRTI għal 48 ġimgħa. Ir-riżultati indikaw li l-grupp ta’ Kivexa kien assoċjat ma’ riżultat viroloġiku simili mhux inferjuri, paragunat mall-grupp ta’ abacavir u lamivudine, bażati fuq proporzjonijiet ta’ individwi b’ HIV-1 RNA < 50 kopji/ml (90% u 85% rispettivament, 95% CI -2.7, 13.5).

Aktar tagħrif

Is-sigurtà u l-effikaċja ta` Ziagen f`numru ta’ kuri kombinati differenti għadhom s`issa ma ġewx mkejla għal kollox (l-aktar b`kombinazzjoni ma’ NNRTIs).

Abacavir jidħol fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) (ara sezzjoni 5.2), u deher li jnaqqas il-livelli ta` l-HIV-1 RNA fis-CSF. Madanakollu, ma deheru l-ebda effetti fuq funzjonijiet newrofiżjoloġiċi meta ngħata lill-pazjenti bl-AIDS dementia complex.

Popolazzjoni pedjatrika:

Fi studju randomizzat, multiċentriku u kkontrollat ta’ pazjenti pedjatriċi, infettati bl-HIV sar tqabbil randomizzat ta’ reġimen li kien jinkludi dożaġġ ta’ abacavir u lamivudine darba kuljum kontra darbtejn kuljum. 1206 pazjenti pedjatriċi li l-età tagħhom kienet tvarja minn 3 xhur sa 17-il sena ħadu sehem fil-Prova ARROW (COL105677) u ngħataw dożi skont ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ skont il-kategorija ta’ piż fil-linji gwida dwar it-trattament tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (Terapija antiretrovirali ta’ infezzjoni tal-HIV fit-trabi u t-tfal, 2006). Wara 36 ġimgħa fuq reġimen li kien jinkludi abacavir u lamivudine darbtejn kuljum, 669 individwu eliġibbli kienu randomizzati biex jew ikomplu bid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum jew jaqilbu għal abacavir u lamivudine darba kuljum għal mill-inqas 96 ġimgħa. Ta’ min jinnota, minn dan l-istudju, ma kienx hemm dejta klinika disponibbli għal tfal taħt is-sena. Ir-riżultati huma mqassra fit-tabella hawn taħt:

Rispons Viroloġiku Abbażi tal-HIV-1 RNA fil-Plasma ta’ anqas minn 80 kopja/ml fil- Ġimgħa 48 u fil-Ġimgħa 96 fir-randomizzazzjoni ta’ abacavir + lamivudine Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum ta’ ARROW (Analiżi Osservata)

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

N (%)

N (%)

Ġimgħa 0

(Wara ≥36 Ġimgħa fuq

il-Kura)

HIV-1 RNA fil-plasma

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-4.8% (95% CI -11.5% sa +1.9%), p=0.16

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

Ġimgħa 48

HIV-1 RNA fil-plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-1.6% (95% CI -8.4%

sa +5.2%), p=0.65

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 96

 

HIV-1 RNA fil-plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-2.3% (95% CI -9.3%

sa +4.7%), p=0.52

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

Il-grupp ta’ dożaġġ ta’ abacavir + lamivudine darba kuljum intwera li kien mhux inferjuri għall- grupp ta’ darbtejn kuljum skont il-marġini speċifikat minn qabel ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ - 12%, għall-punt tat-tmiem primarju ta’ <80 c/ml fil-Ġimgħa 48 kif ukoll fil-Ġimgħa 96 (punt tat- tmiem sekondarju) u għal-limiti stabbiliti l-oħra kollha ttestjati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), li kollha waqgħu sew f’dan il-marġini ta’ nuqqas ta’ inferjorità. Ittestjar ta’ analiżi ta’ sottogrupp għall-eteroġeneità ta’ darba kontra darbtejn kuljum ma wera l-ebda effett sinifikanti tas-sess, tal- età, jew tat-tagħbija virali waqt ir-randomizzazzjoni. Il-konklużjonijiet appoġġjaw nuqqas ta’ inferjorità irrispettivament mill-metodu ta’ analiżi.

Fi studju separat li qabbel il-kombinazzjonijiet mhux blindati ta’ NRTI (bi jew mingħajr nelfinavir blindad) fit-tfal, kien hemm proporzjon akbar ta’ dawk li rċevew kura b’abacavir u

lamivudine (71%) jew b’abacavir u zidovudine (60%) li kellhom HIV-1 RNA ta’ 400 kopja/ml fit-48 ġimgħa, meta mqabbla ma’ dawk li rċevew kura b’lamivudine u zidovudine (47%) [p = 0.09, analiżi tal-intenzjoni ta’ kura]. Bl-istess mod, kien hemm proporzjonijiet akbar ta’ tfal li rċevew kura bil-kombinazzjonijiet li kien fihom abacavir li kellhom HIV-1 RNA

ta’ 50 kopja/ml fit-48 ġimgħa (53%, 42% u 28% rispettivament, p=0.07).

Fi studju farmakokinetiku (PENTA 15), erba' individwi kkontrollati viroloġikament li kellhom anqas minn 12-il xahar qalbu minn abacavir flimkien ma’ soluzzjoni orali ta’ lamivudine darbtejn kuljum għal reġimen ta’ darba kuljum. Tliet individwi kellhom tagħbija virali mhux rilevabbli u wieħed kellu HIV-RNA plażmatika ta’ 900 kopja/ml fil-Ġimgħa 48. Ma kien osservat l-ebda tħassib dwar is-sigurtà f’dawn l-individwi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Abacavir jiġi assorbit malajr u tajjeb wara jittieħed mill-ħalq. Il-biodisponibiltà totali tata’ abacavir orali fl-adulti huwa ta` madwar 83%. Wara li jkun ingħata mill-ħalq, il-ħin medju (tmax) biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi ta’abacavir fis-serum huwa ta` madwar 1.5 sigħat għall-formulazzjoni tal-pilloli u madwar siegħa għas-soluzzjoni.

Ma hemm l-ebda differenza osservata bejn l-AUC tal-pilloli jew tas-soluzzjoni. F`dożi terapewtiċi (doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum) f`pazjenti, il-medji (CV) fissi Cmax and Cmin ta’ abacavir fil-plażma kienu bejn wieħed u ieħor 3.0 µg/ml (30%), u 0.01 µg/ml (99%), rispettivament. L-AUC medju (CV) meqjus fuq perjodu ta’ 12-il siegħa kien 6.02 µg.h/ml. (29 %)

ekwivalenti għal AUC ta’ bejn wieħed u ieħor 12.0μg.h/ml kuljum. Il-valur Cmax għas-soluzzjoni orali hija ftit aktar għolja min dak tal-pilloli. Wara doża ta’ pillola ta’ 600mg ta’ abacavir, il-

medja Cmax ta’ abacavir (CV) kien bejn wieħed u ieħor 4.26μg/ml (28%) u l-medja ta’ AUC kien 11.95μg.h/ml (21%).

L-ikel irritarda l-assorbiment fil-ġisem u naqqas is-Cmax iżda ma effettwax il-konċentrazzjonjiet tal-plażma (AUC). Għalhekk Ziagen jista jittieħed kemm ma’ l-ikel kif ukoll waħdu .

Distribuzzjoni

Wara li jkun ingħata fil-vina, il-volum ta` distribizzjoni apparenti kien ta` madwar 0.8 l/kg, li juri li abacavir jidħol liberament fit-tessuti tal-ġisem.

Studji li saru fuq pazjenti nfettati bl-HIV urew li abacavir jidħol sew fi CSF, bil-proporzjon (AUC) ta’ CSF għal plażma ta` bejn 30 u 44%. Il-valuri osservati ta` l-ogħla konċentrazzjonijiet huma 9 darbiet akbar mill-IC50 ta’ abacavir ta` 0.08 µg/ml jew 0.26 µM meta tingħata doża ta’abcavir ta’ 600mg darbtejn kuljum.

Studji in vitro dwar kemm jeħel mal-proteini tad-demm juru li abacavir jeħel ftit biss għal moderat (~49%) mal proteini tal-plażma umana f`konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Dan jindika possibiltà baxxa ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra permezz ta’ spostament minn mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% tad-doża li tingħata titneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi, bħala sustanza mhux mibdula. Ir-rottot tal- metaboliżmu prinċipali fil-bnedmin huwa bl-alcohol dehydrogenase u b`glucuronidation sabiex jiproduċi l-5’-carboxylic acid u 5’-glucuronide li jirrappreżentaw 66% tad-doża lit kun ittieħdet. Is-sustanzi ffurmati joħorġu mill-urina.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life ta’ abacavir hija madwar 1.5 sigħat. Wara diversi dożi ta’ abacavir mill-ħalq ta` 300mg darbtejn kuljum ma` jkunx hemm akkumulazzjoni sinifikanti ta’ abcavir. It-tneħħija mil-ġisem ta’ abacavir issir b’metaboliżmu fil-fwied u s-sustanzi li jiffurmaw jitneħħew primarjament fl-urina. Is-sustanzi ffurmati mill-metaboliżmu u l-abacavir mhux mibdul fl-urina jilħqu it-83% mid-doża li tingħata. Il-bqija jitneħħa fl-ippurgar.

FarmakokinetikaUintraċellulari

Fi studju ta’ 20 pazjent infettati bl-HIV li kienu qed jieħdu 300 mg abacavir darbtejn kuljum, b’doża waħda ta’ 300 mg meħuda qabel il-perijodu ta’ 24 siegħa li fihom ittieħdu il-kampjuni, il- half-life terminali, medja, ġeometrika ta’ carbovir-TP intra-ċellulari fi stat stabbli kienet ta’ 20.6 sigħat, meta mqabbla mal-half-life medja ġeometrika ta’ abacavir fil-plażma f’dan l-istudju ta’ 2.6 sigħat. Fi studju crossover f’27 pazjent infettat bl-HIV, espożizzjoni għal carbovir-TP ġewwa

ċ-ċellola kienu aktar għoljin għas-sistema ta’ kura b’abacavir 600mg darba kuljum (AUC24,ss + 32%, Cmax 24,ss + 99% u C trough + 18%) meta mqabbla mas-sistema ta’ kura ta’ darbtejn kuljum. Kollox ma’ kollox dan it-tagħrif jiffavorixxi l-użu ta’ 300 mg lamivudine u 600 mg abacavir

darba kuljum għall-kura ta’ pazjenti nfettati bl-HIV. Barra dan, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ abacavir

darba kuljum intweriet fi studju kliniku ta’ importanza kbira (CNA30021 – Ara sezzjoni 5.1 Esperjenza klinika).

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Indeboliment epatiku

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied. Il-farmakokinetika ta’ abacavir ġiet studjata f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (punteġġ Child-Pugh 5-6) li kienu qed jirċievu doża waħda ta` 600 mg; il-valuri AUC medji (firxa) kienu ta’ 24.1 (10.4 sa 54.8) ug.h/ml. Ir- riżultati wrew li kien hemm żieda medja ta` 1.89-il darba [1.32; 2.70] f'l-AUC ta’ abacavir, u ta’ 1.58-il darba [1.22; 2.04] fil-half-life ta’ l-eliminazzjoni mill-ġisem. Ma tistgħax tingħata rakkomandazzjoni għal tnaqqis fid-doża f`pazjenti li jbgħatu minn indeboliment epatiku ħafif minħabba l-varjazzjoni sostanzjali fl-esponiment għal abcavir.

Abacavir mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever.

Indeboliment renali

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% ta’ abacavir jitneħħa mingħajr ma jinbidel fl-urina. Il-farmakokinetika ta’ abacavir f`pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard renali hija simili għal dik ta’ pazjenti b`funzjoni normali tal-kliewi. Għalhekk m`hemmx bżonn ta` tnaqqis fid-dożaġġ f`pazjenti li jbgħatu minn indebboliment renali. Minħabba esperjenza limitata, Ziagen għandu jiġi evitat f`pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard renali.

Popolazzjoni pedjatrika

Skont studji kliniċi li saru fit-tfal, abacavir jiġi assorbit tajjeb u malajr minn soluzzjoni orali u minn formulazzjonijiet ta’ pilloli li jingħataw lit-tfal. L-espożizzjoni għal abacavir fil-plasma intweriet li hija l-istess għaż-żewġ formulazzjonijiet meta jingħataw fl-istess doża. Tfal li jirċievu soluzzjoni orali ta’ abacavir skont ir-reġimen ta’ dożaġġ rakkomandat jilħqu espożizzjoni għal abacavir fil-plasma simili għall-adulti. Tfal li jirċievu pilloli orali ta’ abacavir skont ir-reġimen ta’ dożaġġ rakkomandat jilħqu espożizzjoni ogħla għal abacavir fil-plasma minn tfal li jirċievu s- soluzzjoni orali għaliex bil-formulazzjoni ta’ pilloli jingħataw dożi mg/kg ogħla.

M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar is-sigurtà ta` Ziagen f’trabi ta’ anqas minn tlett xhur. It-tagħrif limitat li hemm jindika li doża ta’ soluzzjoni orali ta’ 2 mg/kg fi trabi li għadhom kemm twieldu u li għandhom anqas minn xahar tipprovdi l-istess jew akbar AUCs, meta mqabbla ma’ doża ta’ soluzzjoni orali ta` 8 mg/kg mogħtija lil tfal akbar.

Inkisbet dejta farmakokinetika minn 3 studji farmakokinetiċi (PENTA 13, PENTA 15 u s- sottostudju PK ta’ ARROW) li fihom ħadu sehem tfal taħt it-12-il sena. Id-dejta qed tintwera fit- tabella hawn taħt:

Sommarju ta’ Abacavir fi Stat Stazzjonarju fil-Plasma AUC (0-24) (µg.h/ml) u Tqabbil Statistiku għall-Għoti Orali ta’ Darba jew ta’ Darbtejn Kuljum fl-Istudji

 

 

Medja

Medja

Medja tal-

Studju

Grupp ta’ Età

Ġeometrika ta'

Ġeometrika ta'

Proporzjon

 

 

Abacavir

Abacavir

GLS tat-

 

 

f’Dożaġġ ta’

f’Dożaġġ ta’

Tqabbil bejn

 

 

16 mg/kg Darba

8 mg/kg

Darba-Kontra

 

 

Kuljum (95%

Darbtejn

Darbtejn

 

 

Cl)

Kuljum (95%

Kuljum (90%

 

 

 

Cl)

Cl)

Sottostudju PK

3 sa 12-il sena

15.3

15.6

0.98

ta’ ARROW

(N=36)

(13.3-17.5)

(13.7-17.8)

(0.89, 1.08)

Parti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 sa 12-il sena

13.4

9.91

1.35

 

(N=14)

(11.8-15.2)

(8.3-11.9)

(1.19-1.54)

PENTA 15

3 sa 36 xahar

11.6

10.9

1.07

 

(N=18)

(9.89-13.5)

(8.9-13.2)

(0.92-1.23)

Fl-istudju PENTA 15, il-medja ġeometrika ta’ abacavir fil plasma AUC(0-24) (95% CI) tal-erba' individwi taħt it-12-il xahar li qalbu minn skeda ta’ darbtejn kuljum għal reġimen ta’ darba kuljum (ara sezzjoni 5.1) hija ta’ 15.9 (8.86, 28.5) µg.h/ml fid-dożaġġ ta’ darba kuljum u ta’ 12.7 (6.52, 24.6) µg.h/ml fid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ abacavir ma ġietx studjata f`pazjenti ‘l fuq minn 65 sena.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Abacavir ma kienx mutaġeniku f`testijiet batteriċi li saru iżda wera attività in vitro fil-lymphocyte chromosome aberration assay umana, fil-lymphoma assay tal-ġurdien, u l-in vivo micronucleus test. Dan huwa konsistenti ma’ l-attività magħrufa t`analogi tan-nuklejosajds oħra. Dawn ir- riżultati jindikaw li abacavir għandu potenzjal dgħajjef li jikkawża ħsara fil-kromożomi kemm in vitro kif ukoll in vivo f`testijiet b’konċentrazzjonijiet għolja.

Studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ abacavir orali f’ġrieden u firien urew żieda ta’ inċidenza ta` tumuri malinni kif ukoll mhux malinni. Tumuri malinni ħarġu fil-glandola prepuzzjali fl-annimali tas-sess maskili u fil-glandola klitorali fl-annimali tas-sess femminili taż-żewġ speċi. Fil-firien maskili ħarġu fil-glandola tat-tirojde, u fil-fwied, fil-bużżieqa ta’ l-urina, fil-glandoli żgħar limfatiċi u fis-subkute tal-firien femminili.

Il-parti l-kbira ta` dawn it-tumuri ħarġu waqt li kienet qed tingħata l-aktar doża għolja ta’ abacavir ta` 330 mg/kg/kuljum fil-ġrieden u 600 mg/kg/kuljum fil-firien. L-eċċezzjoni kienet fil- każ tat-tumur tal-glandola prepuzzjali li deher f`doża ta` 110 mg/kg fil-ġrieden. L-esponiment tas- sistema għall-livell ta’ bla effett fil-ġrieden u fil-firien kienet ekwivalenti għal minn 3 u 7 darbiet ta` l-esponiment sistemiku uman li jkun hemm waqt it-terapija. Filwaqt li l-potenzjal karċinoġeniku fil-bnedmin mhux magħruf, dan it-tagħrif tindika li r-riskju ta` karċinoġeniċità fil- bnedmin huwa anqas mill-potenzjal tal-benefiċċju kliniku.

Studji tossikoloġiċi li saru qabel l-użu kliniku, urew li l-kura b’abacavir kabbar il-piż tal-fwied fil-firien u x-xadini. Ir-relevanza klinika ta` dan mhiex magħrufa. M`hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi li abacavir jagħmel ħsara fil-fwied. Minbarra hekk, awto-induzzjoni tal-metaboliżmu

ta’ abacavir jew l-induzzjoni tal-metaboliżmu ta` xi prodotti mediċinali oħra ma ġewx osservati fil-bniedem.

Deġenerazzjoni mijokardjali ħafifa fil-qalb tal-ġrieden u l-firien dehret wara li abacavir ingħata għal sentejn. L-esponimenti sistemiċi kienu ekwivalenti għal 7 sa 24 darba ta` l-esponiment sistemiku li jkun mistenni fil-bnedmin. Ir-relevanza klinika ta`dan l-istħarriġ għadu ma ġiex determinat.

Fi studji tossiċi dwar ir-reproduttività, kein hemm effett tossiku fuq l-embriju u l-fetu fil-firien iżda mhux fil-fniek. Dawn is-sejbiet kienu jinkludu tnaqqis fil-piż tal-fetu, edima tal-fetu , u żieda f’varjazzjonijiet/malformazzjonijiet skeletriċi, mwiet prematuri fil-ġuf u trabi li jitwieldu mejta. Ma tista tittieħed l-ebda konklużjoni fuq il-potenzjal teratoġeniku ta’ abacavir minħabba dawn l- effetti tossiċi fuq l-embriju u l-fetu.

Fi studju fuq il-fertilità tal-firien ntwera li abacavir ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` ta’ l- annimali maskili u femminili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sorbitol 70% Sodju taz-zakkarina Ċitrat tas-sodju Aċidu ċitriku anidru

Methyl parahydroxybenzoate Propyl parahydroxybenzoate

Propylene glycol, maltodextrin Aċidu lattiku Glyceryl triacetate

Ħwawar naturali u artifiċjali tal-frawli u tal-banana Ilma purifikat.

Sodium hydroxide u/jew hydrochloric acid biex taġġusta l-pH

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

2 snin

Minn meta tkun ftaħt il-flixkun: xahrejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f`temperatura ’l fuq minn 30 C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-likwidu taż-Ziagen huwa ippreżentat fi flixkun tal-high density polyethylene, b’tap li huwa diffiċli li t-tfal jiftħuħ. Il-flixkun jikkontjeni 240 ml ta’likwidu.

Il-pakkett jinkludi wkoll adapter tal-polyethylene għas-siringa u siringa ta’ 10 ml biex tingħata d- doża mill-ħalq li hija magħmula minn bettija tal-polypropylene (b’marki tal-kejl bil-ml) u planġer tal-polyethylene.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Siringa biex tkejjel id-doża eżatta tal-likwidu li jittieħed mill-ħalq, skond ir-riċetta tat-tabib, hija provduta. Fil-pakkett jinstab ukoll tagħrif għall-użu.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/112/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 8 ta’ Lulju 1999

Data tal-aħħar tiġdid: 21 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati