Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zontivity (vorapaxar sulfate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01

Updated on site: 11-Oct-2017

Isem tal-MediċinaZontivity
Kodiċi ATCB01
Sustanzavorapaxar sulfate
ManifatturMerck Sharp

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Zontivity 2 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 2.08 mg ta’ vorapaxar (bħala vorapaxar sulfate).

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 66.12 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Il-pilloli miksijin b’rita huma sofor, f’għamla ovali, ta’ daqs 8.48 mm x 4.76 mm, b’“351” fuq naħa waħda u l-logo ta’ MSD fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Zontivity huwa indikat għat-tnaqqis ta’ avvenimenti aterotrombotiċi f’pazjenti adulti bi

-storja ta’ infart mijokardijaku (MI - myocardial infarction), mogħti flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA) u, fejn xieraq, clopidogrel; jew

-mard tal-arterji periferali (PAD - Peripheral Arterial Disease) bis-sintomi, mogħti flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA) jew, fejn xieraq, clopidogrel.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

MI

Id-doża rrakkomandata ta’ Zontivity hija 2.08 mg li għandha tittieħed darba kuljum. Zontivity għandu jinbeda mill-inqas ġimagħtejn wara MI u preferibbilment fi żmien l-ewwel 12-il xahar mill- avveniment akut (ara sezzjoni 5.1). Bidu ta’ azzjoni ttardjata (mill-inqas 7 ijiem) għandu jiġi mistenni meta tinbeda terapija b’Zontivity. Hemm dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Zontivity wara aktar minn 24 xahar. It-tkomplija tat-terapija wara dan iż-żmien għandha tkun ibbażata fuq stima mill- ġdid tal-benefiċċji u r-riskji ta’ aktar terapija għall-individwu.

PAD

Id-doża rakkomandata ta’ Zontivity hija 2.08 mg li għandha tittieħed darba kuljum. Għall-pazjenti li qed jinbdew fuq Zontivity minħabba PAD bis-sintomi, it-terapija tista’ tinbeda fi kwalunkwe żmien.

Jekk ma tittiħidx doża:

Pazjent li ma jiħux doża ta’ Zontivity għandu jaqbeż id-doża li ma jkunx ħa jekk dan ikun fi żmien 12-il siegħa mid-doża skedata li jmiss u jieħu d-doża li jmiss fil-ħin skedat tas-soltu.

Għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-plejtlits

MI

Il-pazjenti li jkunu qed jieħdu Zontivity għandhom jieħdu wkoll acetylsalicylic acid ma’ clopidogrel jew mingħajru skont l-indikazzjonijiet tagħhom jew l-istandard tal-kura. Hemm esperjenza klinika limitata bi prasugrel u ma hemm l-ebda esperjenza bi ticagrelor fl-istudji tal-Fażi 3. Għalhekk, vorapaxar m’għandux jintuża ma’ prasugrel jew ticagrelor. Vorapaxar m’għandux jinbeda f’pazjenti li qed jieħdu prasugrel jew ticagrelor u f’każ ta’ bżonn ta’ terapija addizzjonali b’dawn is-sustanzi, vorapaxar għandu jitwaqqaf.

PAD

Il-pazjenti li jkunu qed jieħdu Zontivity għandhom jieħdu wkoll acetylsalicylic acid jew clopidogrel skont l-indikazzjonijiet tagħhom jew l-istandard tal-kura.

Anzjani

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara

sezzjoni 5.2.). Madankollu, tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi huwa fattur ta’ riskju għall-fsada u għandu jitqies qabel ma jinbeda Zontivity. Hemm esperjenza terapewtika limitata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Għalhekk, Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn.

Indeboliment tal-fwied

Tnaqqis fil-funzjoni tal-fwied huwa fattur ta’ riskju għall-fsada u għandu jitqies qabel ma jinbeda Zontivity. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied. Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. Minħabba l- esperjenza terapewtika limitata u ż-żieda fir-riskju inerenti ta’ fsada f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied, Zontivity huwa kontraindikat f’pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Zontivity fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali. Il-pillola għandha tittieħed mal-ikel jew mingħajru.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Pazjenti bi storja ta’ puplesija jew attakk iskemiku temporanju (TIA - transient ischaemic attack) (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti bi storja ta’ emorraġija ġol-kranju (ICH - intracranial hemorrhage).

Patients bi kwalunkwe fsada patoloġika attiva (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment qawwi tal-fwied.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ġenerali ta’ fsada

Zontivity iżid ir-riskju ta’ fsada, inkluż ICH u xi drabi fsada fatali. Meta ngħata flimkien mal-kura standard, ġeneralment acetylsalicylic acid u thienopyridine, mqabbel mal-kura standard waħedha,

Zontivity żied ir-riskju ta’ fsada moderata jew qawwija GUSTO (Global utilisation of streptokinase and tpa for occluded arteries – Użu globali ta’ streptokinase u tpa għal arterji miżdudin) (ara sezzjoni. 4.8).

Zontivity iżid ir-riskju ta’ fsada fi proporzjon mar-riskju li l-pazjent diġà għandu għall-fsada. Ir-riskju li jkun hemm diġà għall-fsada (eż., korriment fiżiku riċenti, kirurġija riċenti, fsada gastrointestinali riċenti jew rikurrenti, jew mard b’ulċera fl-istonku attiva) għandu jitqies qabel jinbeda Zontivity. Fatturi ta’ riskji ġenerali għall-fsada jinkludu età akbar (madankollu, fl-anzjani ma huwa meħtieġ l- ebda aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 5.2)), piż baxx tal-ġisem, u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied. F’dawn is-sottogruppi, Zontivity għandu jiġi ordnat biss wara valutazzjoni bir-reqqa tar- riskji u l-benefiċċji individwali possibbli u l-bżonn ta’ mediċini oħra mogħtija flimkien miegħu li jistgħu jżidu aktar ir-riskju ta’ fsada. Storja ta’ disturbi tal-fsada u użu ta’ ċerti prodotti mediċinali flimkien miegħu (eż., terapija kontra l-koagulazzjoni jew fibrinolitika, u użu kroniku ta’ mediċini antiinfjammatorji mhux sterojdi (NSAIDS - nonsteroidal anti-inflammatory drugs), inibituri tar- riassorbiment selettiv ta’ serotonin, inibituri tar-riassorbiment ta’ serotonin u norepinephrine) jistgħu wkoll iżidu r-riskju ta’ fsada f’pazjenti li jkunu qed jieħdu Zontivity.

Hemm esperjenza limitata bl-użu flimkien ta’ vorapaxar ma’ warfarin jew antikoagulanti orali oħra. Il- kombinazzjoni ta’ vorapaxar ma’ warfarin jew antikoagulanti orali oħra, tista’ żżid ir-riskju ta’ fsada u għandu jiġi evitat.

F’pazjenti kkurati b’vorapaxar, l-użu flimkien ma’ heparin (inkluż heparin b’piż molekulari baxx (LMWH - low molecular weight heparin)) jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ fsada u hija rrakkomandata kawtela.

Għandha tiġi ssuspettata fsada fi kwalunkwe pazjent li għandu pressjoni baxxa u li dan l-aħħar kellu anġjografija koronarja, intervent perkutanju koronarju (PCI - percutaneous coronary intervention), kirurġija ta’ bypass graft fl-arterja koronarja (CABG - coronary artery bypass graft), jew proċeduri kirurġiċi oħra, anke jekk il-pazjent m’għandu l-ebda sinjali ta’ fsada.

Pazjenti b’piż tal-ġisem baxx (<60 kg)

B’mod ġenerali, piż tal-ġisem ta’ inqas minn <60 kg huwa fattur ta’ riskju għall-fsada. Fi TRA 2°P - TIMI 50, f’pazjenti kkurati b’vorapaxar, inkluż dawk bi storja ta’ puplesija, kienet osservata rata ogħla ta’ ICH f’pazjenti li kienu jiżnu <60 kg meta mqabbla ma’ pazjenti li jiżnu ≥60 kg. Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg.

Kirurġija

Il-pazjent għandu jingħatalhom parir biex jinfurmaw lit-tobba u lid-dentisti li huma qed jieħdu Zontivity qabel ma tiġi skedata kwalunkwe kirurġija u qabel ma jittieħed kwalunkwe prodott mediċinali ġdid.

Fil-prova TRA 2ºP-TIMI 50, għalkemm fsada maġġuri TIMI marbuta ma’ CABG ġiet osservata f’pazjenti li kienu qed jieħdu vorapaxar (ara sezzjoni 4.8), pazjenti li komplew it-terapija b’vorapaxar waqt li sarilhom CABG ma wrewx żieda fir-riskju ta’ fsada maġġuri meta mqabbla ma’ plaċebo. Hemm inqas informazzjoni dwar tipi oħra ta’ kirurġija iżda l-evidenza totali ma tissuġġerixxix riskju eċċessiv ta’ fsada maġġuri. Pazjenti li jsirulhom CABG, PCI, kirurġija mhux CABG, jew proċeduri invażivi oħra urġenti waqt li jkunu qed jieħdu Zontivity jistgħu jibqgħu jieħdu Zontivity. Madankollu, jekk pazjent tkun se ssirlu kirurġija elettiva, jekk huwa possibbli b’mod kliniku, Zontivity għandu jitwaqqaf mill-inqas 30 jum qabel il-kirurġija.

It-twaqqif ta’ Zontivity għal perjodu qasir ta’ żmien mhux se jservi biex jilqa’ kontra jew jimmaniġġja avveniment ta’ fsada akuta minħabba l-half-life twila tiegħu (ara sezzjoni 5.2). Ma hemm l-ebda kura magħrufa li treġġa’ lura l-effett li għandu Zontivity kontra l-plejtilts. Abbażi ta’ riżultati minn studji qabel l-użu kliniku li investigaw fsada waqt kura b’vorapaxar fuq sfond ta’ acetylsalicylic acid u clopidogrel, jista’ jkun possibbli li l-emostasi tinkiseb lura mill-ġdid permezz ta’ għoti ta’ plejtlits eksoġeni. (Ara sezzjoni 5.3.)

Indeboliment qawwi tal-fwied

Indeboliment qawwi tal-fwied iżid ir-riskju ta’ fsada; għalhekk, l-użu ta’ Zontivity f’dawn il-pazjenti huwa kontraindikat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment qawwi tal-kliewi

Funzjoni tal-kliewi mnaqqsa hija fattur ta’ riskju għall-fsada u għandha titqies qabel jinbeda Zontivity. Hemm esperjenza terapewtika limitata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew b’mard tal- kliewi tal-aħħar stadju. Għalhekk, Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn.

Twaqqif ta’ Zontivity

Għandha tiġi evitata interruzzjoni fil-kura b’Zontivity. Jekk Zontivity jkollu jitwaqqaf għal ftit żmien, erġa’ ibdih kemm jista’ jkun malajr. Il-pazjenti li jkollhom puplesija, TIA, jew ICH waqt li jkunu qed jieħdu Zontivity għandha titwaqqfilhom it-terapija b’mod permanenti (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Il- pazjenti li jkollhom sindrome koronarju akut (ACS - acute coronary syndrome) waqt li jkunu qed jieħdu Zontivity jistgħu jibqgħu jieħdu Zontivity.

Lactose

Zontivity fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, b’defiċjenza ta’ Lapp lactase, jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq vorapaxar

Vorapaxar jiġi eliminat primarjament permezz ta’ metaboliżmu, b’kontribut sinifikanti minn CYP3A. Vorapaxar huwa wkoll sustrat ta’ CYP2J2; għalhekk, hemm il-possibbiltà li impedituri qawwija ta’ CYP2J2 iwasslu għal żidiet fl-esponiment għal vorapaxar.

Impedituri qawwija ta’ CYP3A

L-għoti ta’ ketoconazole (400 mg darba kuljum) flimkien ma’ vorapaxar żied b’mod sinifikanti l- medja tas-Cmax u l-AUC ta’ vorapaxar b’93% u 96%, rispettivament. L-użu ta’ Zontivity flimkien ma’ impedituri qawwija ta’ CYP3A (eż., ketoconazole, itraconazole, posaconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir, telaprevir, telithromycin u conivaptan) għandu jiġi evitat.

Dejta minn Fażi 3 tissuġġerixxi li l-għoti ta’ impeditur dgħajjef jew moderat ta’ CYP3A flimkien ma’ vorapaxar ma jżidx ir-riskju ta’ fsada u ma jibdilx l-effikaċja ta’ vorapaxar. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ vorapaxar f’pazjenti li jkunu qed jieħdu impedituri minn dgħajfa sa moderati ta’ CYP3A.

Indutturi qawwija ta’ CYP3A

L-għoti ta’ rifampin (600 mg darba kuljum) flimkien ma’ vorapaxar naqqas b’mod sostanzjali l-medja tas-Cmax u l-AUC ta’ vorapaxar b’39% u 55%, rispettivament. L-użu ta’ Zontivity flimkien ma’ indutturi qawwija (potenti) ta’ CYP3A (eż., rifampin, carbamazepine u phenytoin) għandhom jiġu evitati.

Prodotti mediċinali li jżidu l-pH tal-istonku

Ma kienu osservati l-ebda differenzi rilevanti b’mod kliniku fil-farmakokinetika ta’ vorapaxar wara għoti kuljum flimkien ma’ antaċidu li fih aluminium hydroxide/magnesium carbonate jew pantoprazole (impeditur tal-pompa tal-proton).

Effetti ta’ vorapaxar fuq prodotti mediċinali oħra

Digoxin

Vorapaxar huwa impeditur dgħajjef tat-trasportatur tal-glikoproteina P (P-gp - P-glycoprotein) tal-

musrana. L-għoti ta’ vorapaxar (40 mg) flimkien ma’ digoxin (doża waħda ta’ 0.5 mg) żied is-Cmax u l- AUC ta’ digoxin b’54% u 5%, rispettivament. Ma huwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża ta’

digoxin jew ta’ Zontivity. Il-pazjenti li qed jirċievu digoxin għandhom jiġu mmonitorjati kif inhu indikat b’mod kliniku.

Sustrati ta’ CYP2C8

L-għoti flimkien ma’ vorapaxar ma bidilx il-farmakokinetika ta’doża waħda ta’ rosiglitazone (8 mg), li huwa sustrat ta’ CYP2C8 li mhuwiex qiegħed fis-suq fl-UE.

Antikoagulanti

Meta Zontivity ingħata ma’ warfarin, ma kien hemm l-ebda tibdil fil-farmakokinetika jew fil- farmakodinamika ta’ warfarin. Esperjenza klinika li kienet tinvolvi l-għoti ta’ antikoagulanti mill-ħalq flimkien ma’ vorapaxar hija limitata, u ma hemm l-ebda esperjenza b’inibituri tal-Fattur Xa jew tal- Fattur IIa mill-ħalq fil-programm ta’ Fażi 3 ta’ vorapaxar. L-għoti ta’ Zontivity flimkien ma’ antikoagulanti eż., warfarin u l-antikoagulanti orali ġodda (NOACs - new oral anticoagulants), għandu jiġi evitat. (Ara sezzjoni 4.4.)

F’pazjenti kkurati b’Zontivity l-użu flimkien ma’ heparin (inkluż LMWH) jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ fsada u hija rrakkomandata kawtela. (Ara sezzjoni 4.4.)

Meta Zontivity ingħata flimkien ma’ prasugrel, ma ntweriet l-ebda interazzjoni farmakokinetika sinifikanti b’mod kliniku. Hemm esperjenza limitata bi prasugrel u ma hemm l-ebda esperjenza b’ticagrelor fl-istudji ta’ Fażi 3 ta’ vorapaxar. Vorapaxar m’għandux jintuża ma’ prasugrel jew ticagrelor (ara sezzjoni 4.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma hemm l-ebda dejta li wieħed jista’ joqgħod fuqha dwar l-użu ta’ vorapaxar f’nisa tqal. Ma kienu osservati l-ebda effetti rilevanti fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Zontivity għandu jintuża biss waqt it- tqala jekk il-benefiċċju li jista’ jkun hemm għall-omm jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għall- fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk vorapaxar jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fil-firien urew li vorapaxar u/jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati mill-ħalib. Minħabba li mhijiex magħrufa l- possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi minn Zontivity fi trabi li qed jitreddgħu, waqqaf it-treddigħ jew waqqaf Zontivity; filwaqt li tiqis l-importanza tal-prodott mediċinali għall-omm.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta dwar il-fertilità fil-bnedmin li ngħataw Zontivity. Ma kienu osservati l-ebda effetti fuq il-fertilità fi studji fl-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Zontivity m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjoni avversa komuni rrappurtata waqt il-kura hija l-fsada. Fost il-avvenimenti komuni ta’ fsada, l-epistassi hija l-aktar frekwenti.

Reazzjonijiet avversi ġew evalwati f’19,632 pazjent ikkurati b’Zontivity [13,186 pazjent inkluż

2,187 pazjent ikkurati għal aktar minn 3 snin, fl-istudju TRA 2°P TIMI 50 (Antagonist tar-Riċettur ta’ Thrombin fil-Prevenzjoni Sekondarja ta’ Avvenimenti Aterotrombotiċi Iskemiċi - Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) u 6,446 pazjent fl-istudju TRACER (Antagonist tar-Riċettur ta’ Thrombin għal Tnaqqis ta’ Avvenimenti Kliniċi fis-Sindrome Koronarju Akut -Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary

Syndrome)]. Ir-reazjonijiet avversi ta’ fsada f’Tabella 1 huma miġbura fil-qosor għall-istudju TRA 2°P TIMI 50. Reazzjonijiet avversi li mhumiex fsada f’Tabella 1 huma miġbura fil-qosor kemm għall- istudju TRA 2°P TIMI 50 kif ukoll għall-istudju TRACER. (Ara Tabella 1.)

Lista ta’ Reazzjonijiet Avversi miġbura f’Tabella

Ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont il-frekwenza u l-Klassi tas-Sistemi u tal-Organi. Il- frekwenzi huma ddefiniti bħala:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100);

rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Tabella 1: Lista ta’ Reazzjonijiet Avversi miġbura f’Tabella

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Komuni

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

Anemija

limfatika

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Emorraġija tal-konġuntiva,

 

 

diplopja

Disturbi vaskulari

Ematoma

Emorraġija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Epistassi

 

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

Gastrite, Emorraġija

 

 

gastrointestinali, Fsada mill-

 

 

ħanek, Melaena, Emorraġija

 

 

mir-rektum

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

Żieda fit-tendenza li

Ekkimosi, Emorraġija mill-

il-ġilda

titbenġel

ġilda

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Ematurja

 

urinarja

 

 

Korriment, avvalenament u

Tbenġila

Emorraġija minn ferita

komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi f’pazjenti kkurati b’vorapaxar (n=10,059) u bi plaċebo (n=10,049) wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA qed jintwerew taħt.

Fsada

Definizzjonijiet tal-kategoriji ta’ fsada:

GUSTO qawwi: fatali, ġol-kranju, jew fsada b’kompromess tal-emodinamika u tkun teħtieġ intervent; GUSTO moderat: fsada li tkun teħtieġ trasfużjoni ta’ demm sħiħ jew ta’ ċelluli ħomor tad-demm ippakkjati mingħajr ma tkun kompromessa l-emodinamika.

TIMI Maġġuri: Tidher b’mod kliniku bi tnaqqis ta’ >50 g/L fl-emoglobina jew emorraġija ġol-kranju.

TIMI Minuri: Tidher b’mod kliniku bi tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina.

Ir-riżultati għall-punti finali tal-fsada f’pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA qed jintwerew f’Tabella 2.

Tabella 2: Fsada li Mhijiex Marbuta ma’ CABG f’Pazjenti Wara MI jew b’PAD mingħajr l- Ebda Storja ta’ Puplesija jew TIA

 

 

Plaċebo

Zontivity

 

 

 

 

(n=10,049)

(n=10.059)

 

 

Punti finali

Pazjenti

 

Pazjenti

 

Proporzjon ta’

 

 

b’avvenimenti

 

b’avvenimenti

 

 

 

(%)

 

K-M %*

(%)

K-M %*

Periklu†,‡

valur

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

p

Kategoriji ta’ Fsada GUSTO

 

 

 

 

 

Qawwija

105(1.0%)

1.3%

115 (1.1%)

1.3%

1.09 (0.84-1.43)

0.503

Moderata

(1.4%)

1.6%

229 (2.3%)

2.6%

1.67 (1.35-2.07)

<0.001

Kategoriji ta’ Fsada TIMI

 

 

 

 

 

 

Maġġuri

(1.8%)

2.1%

219 (2.2%)

2.5%

1.20 (0.99-1.46)

0.069

Minuri

80 (0.8%)

0.9%

150 (1.5%)

1.7%

1.88 (1.44-2.47)

<0.001

ICH

39 (0.4%)

0.5%

49 (0.5%)

0.6%

1.25 (0.82-1.91)

0.294

Fsada Fatali

20 (0.2%)

0.3%

19 (0.2%)

0.3%

0.95 (0.51-1.78)

0.872

* estimu K-M fl-1,080 jum

Proporzjon ta’ periklu huwa l-grupp ta’ Zontivity versus il-grupp ta’ plaċebo

Il-proporzjon ta’ periklu u l-valur p ġew ikkalkulati abbażi tal-mudell Cox PH b’kovarjati kura u fatturi ta’ stratifikazzjoni (mard aterosklerotiku li jikkwalifika u użu ppjanat ta’ thienopyridine)

L-effett ta’ Zontivity fuq fsada qawwija u moderata GUSTO mqabbel mal-plaċebo ntwera li kien konsistenti fis-sottogruppi kollha li ġew eżaminati.

Fi TRA 2°P – TIMI 50, 367 pazjent wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA saritilhom kirurġija ta’ CABG. Il-perċentwali ta’ pazjenti li saritilhom kirurġija ta’ CABG u kellhom fsada marbuta ma’ CABG qed jintwerew f’Tabella 3. Ir-rati kienu jixxiebhu għal Zontivity u l- plaċebo.

Tabella 3: Fsada marbuta ma’ CABG

Pazjenti wara MI jew b’PAD Mingħajr Storja ta’ Puplesija jew TIA

 

Plaċebo

Zontivity

 

(n=196)

(n=171)

Punti finali

Pazjenti b’avvenimenti (%)

Pazjenti b’avvenimenti (%)

Kategorija ta’ Fsada TIMI

 

 

Maġġuri

10 (5.1%)

11 (6.4%)

Popolazzjoni Totali

 

 

 

Plaċebo

Zontivity

 

(n=230)

(n=189)

Kategorija ta’ Fsada TIMI

 

 

Maġġuri

13 (5.7%)

12 (6.3%)

Avvenimenti ta’ fsada kienu kkurati bl-istess mod kif isir għal sustanzi oħra ta’ kontra l-plejtlits inkluż li wieħed jindirizza l-fsada filwaqt li jipprovdi kura ta’ sostenn.

Twaqqif tal-prodott mediċinali

Għal pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA, ir-rata ta’ twaqqif tal- mediċina tal-istudju minħabba reazzjonijiet avversi kienet 6.8% għal Zontivity u 6.9% għall-plaċebo.

Il-fsada kienet l-aktar reazzjoni avversa komuni li wasslet għat-twaqqif tal-mediċina għaż-żewġ kuri (3.0% għal Zontivity u 1.8% għall-plaċebo).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-inibizzjoni tal-plejtlits b’vorapaxar ssir bil-mod il-mod u hija riversibbli. Il-kura, jekk jitqies li ttieħdet doża eċċessiva, għandha tindirizza s-sinjali u s-sintomi.

Minħabba li vorapaxar jintrabat ħafna mal-proteini, x’aktarx li l-emodijalisi ma tkunx effettiva fil-kura ta’ doża eċċessiva.

Fil-bniedem, vorapaxar ingħata f’dożi singoli sa 120 mg u dożi kuljum ta’ 5 mg sa 4 ġimgħat mingħajr ma ġew osservati avvenimenti avversi assoċjati mad-doża jew identifikazzjoni ta’ riskju speċifiku.

Trasfużjoni tal-plejtlits tista’ titqies bħala terapija ta’ sostenn jekk isseħħ fsada (ara sezzjoni 5.3).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, impedituri ta’ tagħqid tal-plejtlits li ma jinkludux l-eparina, Kodiċi ATC: B01AC26.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Vorapaxar huwa impeditur selettiv u riversibbli tar-riċetturi PAR-1 fuq il-plejtlits li huma attivati permezz ta’ thrombin.

Effetti farmakodinamiċi

Vorapaxar jinibixxi t-tagħqid tal-plejtlits ikkaġunat minn thrombin fi studji in vitro. Barra dan, vorapaxar jinibixxi t-tagħqid tal-plejtlits ikkaġunat mill-peptajd agonist tar-riċettur ta’ thrombin (TRAP - thrombin receptor agonist peptide) mingħajr ma jaffettwa l-parametri ta’ koagulazzjoni. Vorapaxar ma jinibixxix it-tagħqid tal-plejtlits ikkaġunat minn agonisti oħra bħal adenosine diphosphate (ADP), kollaġen jew waħda mis-sustanzi li timita thromboxane.

B’doża ta’ 2.5 mg ta’ vorapaxar sulfate (ekwivalenti għal 2.08 mg vorapaxar) kuljum, vorapaxar jikseb b’mod konsistenti inibizzjoni ta’ ≥80% ta’ tagħqid tal-plejtlits ikkaġunata minn TRAP fi żmien ġimgħa minn meta tinbeda l-kura. It-tul ta’ żmien tal-inibizzjoni tal-plejtlits jiddependi mid-doża u l- konċentrazzjoni. Inibizzjoni ta’ tagħqid tal-plejtlits ikkaġunat minn TRAP f’livell ta’ ≥80% tista’ ddum minn ġimagħtejn sa 4 ġimgħat wara t-twaqqif ta’ dożi kuljum ta’ 2.5 mg ta’ vorapaxar sulfate. It-tul ta’ żmien ta’ dawn l-effetti farmakodinamiċi huwa konsistenti mal-half-life ta’ eliminazzjoni tal- mediċina.

B’mod konsistenti mal-mira molekulari selettiva tiegħu (PAR-1), vorapaxar m’għandu l-ebda effett fuq tagħqid tal-plejtlits ikkaġunata minn ADP f’individwi f’saħħithom u f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti.

Fi studji f’voluntiera f’saħħithom, ma seħħew l-ebda tibdiliet fl-espressjoni ta’ P-selectin tal-plejtlits u ligand CD40 li jiddisolvi (sCD40L - soluble CD40 ligand), jew fil-parametri tat-test tal-koagulazzjoni (TT, PT, aPTT, ACT, ECT) wara għoti ta’ doża waħda jew ħafna dożi (28 jum) ta’ vorapaxar. Ma

kienu osservati l-ebda tibdiliet ta’ importanza fil-konċentrazzjonijiet ta’ P-selectin, sCD40L u hs-CRP f’pazjenti kkurati b’vorapaxar fil-provi kliniċi ta’ Fażi 2/3.

Valutazzjoni ta’ Zontivity fuq l-intervall QTc

L-effett ta’ vorapaxar fuq l-intervall QTc ġie stmat fi studju ddettaljat ta’ QT u fi studji oħra. Vorapaxar ma kellu l-ebda effett fuq l-intervall QTc b’dożi waħdiet sa 120 mg.

Effikaċja klinika u sigurtà

Zontivity intwera li jnaqqas ir-rata ta’ punt finali kkombinat ta’ mewt kardjovaskulari, MI, puplesija u rivaskularizzazzjoni koronarja urġenti (UCR - urgent coronary revascularization).

Ix-xhieda klinika għall-effett ta’ Zontivity f’pazjenti bi storja ta’ infart mijokardijaku, definita bħala MI spontanju ≥ ġimagħtejn iżda 12-il xahar qabel, hija miksuba minn TRA 2°P - TIMI 50 (Antagonist tar-Riċettur ta’ Thrombin fil-Prevenzjoni Sekondarja ta’ Avvenimenti Aterotrombotiċi Iskemiċi - Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events). TRA 2°P – TIMI 50 kien studju b’ħafna ċentri, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali li kellhom xhieda jew storja ta’ aterosklerożi li tinvolvi s-sistemi vaskulari korornarji, ċerebrali jew periferali. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu kura kuljum b’2.5 mg vorapaxar sulfate (n=13,225) jew plaċebo (n=13,224) miżjuda ma’ terapija standard oħra. Il-punt finali primarju tal-istudju kien l-amalgamazzjoni ta’ mewt kardjovaskulari, MI, puplesija, u UCR. L-amalagamazzjoni ta’ mewt kardjovaskulari, MI, u puplesija kienu stmati bħala punt finali sekondarju. Il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ kura b’vorapaxar kien 823 jum (firxa interquartile: 645-1016-il jum).

Is-sejbiet għall-punt finali primarju amalgamat ta’ effikaċja wrew rata ta’ 11.2% ta’ avvenimenti Kaplan-Meier (K-M) fuq 3 snin fil-grupp ta’ Zontivity mqabbla ma’ dik ta’ 12.4% fil-grupp ta’ plaċebo (Proporzjon ta’ Periklu [HR - Hazard Ratio]: 0.88; 95% Confidence Interval [CI], 0.82 sa 0.95; p=0.001) u wrew superjorità ta’ Zontivity fuq plaċebo għall-prevenzjoni ta’ mewt CV, MI, puplesija, jew UCR.

Is-sejbiet għall-punt finali sekondarju prinċipali ta’ effikaċja, rata ta’ 9.3% ta’ avvenimenti K-M fuq 3 snin fil-grupp ta’ Zontivity kienet taqbel ma’ dik ta’ 10.5% fil-grupp ta’ plaċebo (HR: 0.87; 95% CI, 0.80 sa 0.94; p <0.001).

Għalkemm il-prova TRA 2°P - TIMI 50 ma kinitx imfassla biex tistma l-benefiċċju relattiv ta’ Zontivity fis-sottogruppi ta’ pazjenti individwali, il-benefiċċju kien jidher l-aktar f’pazjenti li ddaħħlu fl-istudju abbażi ta’ MI riċenti kif indikat minn storja ta’ MI spontanja li ġrat ≥2 ġimgħatejn iżda 12-il xahar qabel (popolazzjoni ta’ pazjenti wara MI jew b’PAD) mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA. Minn dawn il-pazjenti 10,080 irċivew Zontivity (8,458 wara MI u 1,622 b’PAD) u

10,090 irċivew plaċebo (8,439 wara MI u 1,651 b’PAD) apparti l-istandard ta’ kura, inkluż terapija kontra l-plejtlits b’acetylsalicylic acid u thienopyridine. Mill-pazjenti b’MI mingħajr storja ta’ puplesija jew TIA, 21% kienu qed jirċievu acetylsalicylic acid mingħajr thienopyridine, 1% kienu qed jirċievu wieħed mit-thienopyridines mingħajr acetylsalicylic acid, u 77% kienu qed jirċievu kemm acetylsalicylic acid kif ukoll wieħed mit-thienopyridines meta ddaħħlu fl-istudju. Mill-pazjenti b’PAD mingħajr storja ta’ puplesija jew TIA, 61% kienu qed jirċievu acetylsalicylic acid mingħajr thienopyridine, 8% kienu qed jirċievu wieħed mit-thienopyridines mingħajr acetylsalicylic acid, u 27% kienu qed jirċievu kemm acetylsalicylic acid kif ukoll wieħed mit-thienopyridines meta ddaħħlu fl-istudju. F’pazjenti wara MI u b’PAD, il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ trattament b’Zontivity f’dawn il-pazjenti kien 2.5 snin (sa 4 snin). Din it-terapija fl-isfond kellha titkompla waqt il-prova skont kif dehrlu xieraq it-tabib li kien qed jikkura, skont l-istandard ta’ kura.

Il-popolazzjoni ta’ pazjenti wara MI mingħajr riskju ta’ puplesija jew TIA kienet 88% Kawkasiċi, 20% nisa, u 29% b’età ≥65 sena, b’medjan ta’ età ta’ 58 sena, u kienet tinkludi pazjenti bid-dijabete (21%) u pazjenti bi pressjoni għolja (62%). Il-medjan tal-Indiċi tal-Massa tal-Ġisem kien 28.

Il-popolazzjoni ta’ pazjenti b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA kienet 90% Kawkasa, 29% nisa, u 57% b’età ≥65 sena, b’medjan ta’ età ta’ 66 sena, u kienet tinkludi pazjenti bid-dijabete (35%) u pazjenti bi pressjoni għolja (82%). Il-medjan tal-Indiċi tal-Massa tal-Ġisem kien ta’ 27.

Fil-koorti ta’ pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr storja ta’ puplesija jew TIA, is-sejbiet għall-punti finali amalgamati primarji u sekondarji importanti huma konsistenti mal-popolazzjoni totali (ara Figura 1 u Tabella 4).

Fost il-pazjenti b’MI li kien jikkwalifika, Zontivity inbeda mill-inqas ġimagħtejn wara l-MI u fi żmien l-ewwel 12-il xahar mill-avveniment akut. Fi żmien dak il-perjodu l-effett kien jixxiebah irrispettivament miż-żmien minn meta l-MI kien jikkwalifika sal-bidu tat-terapija b’Zontivity.

L-effett tal-kura ta’ vorapaxar fuq il-punti finali primarji u sekondarji l-aktar importanti ntwera li dam iservi u kien persistenti matul il-perjodu ta’ żmien tal-istudju TRA 2°P - TIMI 50.

Figura 1: Żmien meta Sseħħet l-Ewwel mewt CV, MI, Puplesija jew UCR f’Pazjenti Wara MI jew b’PAD Mingħajr l-ebda Storja ta’ Puplesija jew TIA

 

 

 

(%)

Inċidenza

 

Nru. f’Riskju: ZONTIVITY (Z)

Plaċebo (P)

ZONTIVITY (Z) ( 896 /10080)

11.8% (P)

Plaċebo (P)

(1073 /10090)

 

10.1% (Z)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

 

CI ta’ 95%

valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Z) vs (P) 0.83

(0.76, 0.90)

<.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jiem mill-Għażla b’mod Każwali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 4: Punti Finali Primarji u Sekondarji l-Aktar Importanti ta’ Effikaċja f’Pazjenti Wara MI jew b’PAD Mingħajr l-Ebda Storja ta’ Puplesija jew TIA

 

 

Plaċebo

Zontivity

 

 

 

 

(n=10,090)

(n=10,080)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punti Finali

Pazjenti

li

 

Pazjenti li

 

Proporzjon ta’

 

 

kellhom

 

 

kellhom

 

 

 

avvenimenti*

K-M %

avvenimenti

K-M %

Periklu‡,§

Valur p

 

(%)

 

 

*

 

(CI ta’ 95%)

§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

Punt Finali Primarju

1,073

11.8%

896 (8.9%)

10.1%

0.83 (0.76-0.90)

<0.001

ta’ Effikaċja

(10.6%)

 

 

 

 

 

(mewt

 

 

 

 

 

 

 

CV/MI/puplesija/UCR)

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

154 (1.5%)

 

129 (1.3%)

 

 

 

MI

531 (5.3%)

 

450 (4.5%)

 

 

 

Puplesija

123 (1.2%)

 

91 (0.9%)

 

 

 

UCR

265 (2.6%)

 

226 (2.2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt Finali

851 (8.4%)

9.5%

688 (6.8%)

7.9%

0.80 (0.73-0.89)

<0.001

Sekondarju l-Aktar

 

 

 

 

 

 

 

Importanti ta’

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja

 

 

 

 

 

 

 

(mewt CV / MI /

 

 

 

 

 

 

 

puplesija) §

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

160 (1.6%)

 

132 (1.3%)

 

 

 

MI

562 (5.6%)

 

464 (4.6%)

 

 

 

Puplesija

129 (1.3%)

 

92 (0.9%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Kull pazjent ingħadd darba biss (l-ewwel komponent ta’ avveniment) fis-sommarju ta’ komponent li kkontribwixxa għall-punt finali primarju ta’ effikaċja

Stima K-M fil-jum 1,080

Proporzjon ta’ periklu huwa l-grupp ta’ Zontivity versus il-grupp ta’ plaċebo

§ Mudell ta’ periklu proporzjonali Cox b’kovarjati ta’ fatturi ta’ trattament u stratifikazzjoni (mard aterosklerotiku li jikkwalifika u użu ppjanat ta’ thienopyridine)

Fil-koorti ta’ pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA, l-analiżi tar- riżultat kliniku nett abbażi ta’ okkorrenzi multipli ta’ punti finali (Mewt CV/MI/Puplesija/GUSTO Qawwi) hija kostanti maż-żmien f’kull wieħed miż-żminijiet ta’ ċensura eżaminati (12, 18, 24, 30, u 36 xahar) f’intervalli kumulattivi ta’ 6 xhur. (Ara Tabella 5.)

Tabella 5: Okkorrenzi multipli ta’ Riżultat Kliniku Nett (Mewt CV/MI/Puplesija/GUSTO Qawwi*) f’Pazjenti Wara MI jew b’PAD Mingħajr l-Ebda storja ta’ Puplesija jew TIA

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

Plaċebo

Zontivity

Periklu,

valur p

 

n=10,049

n=10,059

(CI ta’ 95%)

Għażla b’mod każwali għal 12-il xahar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Avvenimenti Totali

0.83 (0.73 -

0.008

 

 

 

0.95)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’Avveniment wieħed biss

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’żewġ Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

Plaċebo

Zontivity

Periklu,

valur p

 

n=10,049

n=10,059

(CI ta’ 95%)

Pazjenti b’≥3 Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Għażla b’mod każwali għal 18-il xahar

 

 

Avvenimenti Totali

0.79 (0.71 -

<0.001

 

 

 

0.89)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’Avveniment wieħed biss

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’żewġ Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’≥3 Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Għażla b’mod każwali għal 24 xahar

 

 

Avvenimenti Totali

0.81 (0.73 -

<0.001

 

 

 

0.89)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’Avveniment wieħed biss

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’żewġ Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’≥3 Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Għażla b’mod każwali għal 30 xahar

 

 

Avvenimenti Totali

1,070

0.82 (0.75 -

<0.001

 

 

 

0.90)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’Avveniment wieħed biss

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’żewġ Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’≥3 Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Għażla b’mod każwali għal 36 xahar

 

 

 

 

 

 

 

Avvenimenti Totali

1,166

0.83 (0.76 -

<0.001

 

 

 

0.91)

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’Avveniment wieħed biss

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’żewġ Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’≥3 Avvenimenti

 

 

* Jinkludu l-Imwiet CV, l-MI, il-Puplesiji u l-avvenimenti qawwija GUSTO kollha sa kull punt ta’ żmien kif indikat fit-tabella.

Il-Proporzjon ta’ periklu huwa l-grupp ta’ vorapaxar versus il-grupp ta’ plaċebo.

Il-Proporzjon ta’ periklu u l-valur p ġew ikkalkulati abbażi tal-mudell Andersen-Gill b’kovarjati kura u fattur ta’ stratifikazzjoni (użu ppjanat ta’ thienopyridine).

F’pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA, analiżi ta’ okkorrenzi multipli ta’ punti finali iġġudikati tindika li Zontivity kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-inċidenza ta’ avvenimenti rikurrenti.

Fost pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA, Zontivity deher li jnaqqas ir-rata ta’ trombożi żgura tal-istent (HR 0.71 (0.51-0.99 għal “żgura” iġġudikata) vs. plaċebo f’individwi jirċievu kwalunkwe stent qabel jew waqt l-istudju.

Pazjenti bi storja ta’ PAD iżda mingħajr storja ta’ puplesija jew TIA magħżula b’mod każwali għal vorapaxar kellhom anqas proċeduri ta’ vaskularizzazzjoni periferali mill-ġdid (15.4% v 19.3%, rati KM ta’ 3 snin; HR 0.82 [0.71-0.94, CI ta’ 95%]; P=0.005) u inqas rikoverar l-isptar għal iskemija akuta fir-riġlejn (2.0% v 3.3%; HR 0.59 [0.40 – 0.86]; P=0.007) minn pazjenti li ntagħżlu b’mod każwali biex jirċievu plaċebo.

L-effett tal-kura ta’ Zontivity kien konsistenti mar-riżultati totali f’ħafna mis-sottogruppi, inkluż sess; età; insuffiċjenza tal-kliewi; storja medika ta’ dijabete mellitus; użu ta’ tabakk; terapiji li jittieħdu miegħu fil-linja bażi inkluż thienopyridine, acetylsalicylic acid, u statins.

Fi TRA 2°P - TIMI 50, fost pazjenti li ddaħħlu fil-prova, dawk bi storja ta’ puplesija iskemika fuq 3 snin kellhom rata ogħla ta’ avvenimenti K-M għal ICH fuq Zontivity flimkien ma’ kura standard

(2.7%) milli fuq kura standard waħedha (0.9%). F’pazjenti wara MI jew b’PAD mingħajr l-ebda storja ta’ puplesija jew TIA, fuq 3 snin ir-rati ta’ avvenimenti K-M għal ICH kienu 0.6% u 0.5% għal Zontivity flimkien ma’ kura standard u kura standard waħedha, rispettivament.

Fil-prova TRACER (Antagonist tar-Riċettur ta’ Thrombin għal Tnaqqis ta’ Avvenimenti Kliniċi fis- Sindrome Koronarju Akut -Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), magħmula minn pazjenti b’NSTEACS (sindrome koronarju akut b’elevazzjoni tas-segment mhux ST - non-ST segment elevation acute coronary syndrome) li l-biċċa l-kbira tagħhom qatt ma kienu ħadu kura kontra l-plejtlits qabel, vorapaxar, bl-ewwel doża ogħla ta’ 40 mg u mbagħad b’doża miżmuma ta’ 2.5 mg/kuljum flimkien mal-istandard ta’ kura, li nbdiet fi żmien 24 siegħa minn NSTEACS, ma kisibx il-punt finali primarju ta’ effikaċja tiegħu (mewt kardjovaskulari, MI, puplesija, vaskularizzazzjoni korornarja urġenti mill-ġdid, u iskemija rikurrenti bi dħul l-isptar mill-ġdid) u kien hemm żieda fir-riskju ta’ fsada moderata jew qawwija GUSTO.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Zontivity f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-prevenzjoni ta’ tromboemboliżmu fl-arterji (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 2.5 mg vorapaxar sulfate, vorapaxar jiġi assorbit malajr u l- ogħla konċentrazzjonijiet iseħħu f’medjan ta’ tmax ta’ siegħa (medda: siegħa sa sagħtejn) f’kundizzjonijiet ta’ sawm. Il-medja ta’ bijodisponibbiltà assoluta ta’ vorapaxar mid-doża ta’ 2.5 mg ta’ vorapaxar sulfate hija 100%.

It-teħid ta’ vorapaxar ma’ ikla b’ammont kbir ta’ xaħam ma wassal għall-ebda bidla ta’ sinifikat fl- AUC bi tnaqqis żgħir (21%) fis-Cmax u dewmien fit-tmax (45 minuta). Zontivity jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajru. L-għoti flimkien ma’ antaċidu li fih aluminium hydroxide/magnesium carbonate jew impeditur tal-pompa tal-proton (pantoprazole) m’affetwax l-AUC ta’ vorapaxar b’żidiet żgħar biss fisC max. Għalhekk, Zontivity jista’ jingħata mingħajr manjitqies l-għoti flimkien ma’ sustanzi li jżidu l- pH tal-istonku (antaċidu jew impeditur tal-pompa tal-proton).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni ta’ vorapaxar hija madwar 424 litru. Vorapaxar u l-metabolit prinċipali attiv li jiċċirkola, M20, jintrabtu b’mod estensiv (≥99%) mal-proteini tal-plażma tal- bniedem. Vorapaxar jintrabat ħafna mal-albumina tas-serum fil-bniedem u ma jgħaddix b’mod preferenzjali għal ġoċ-ċelluli ħomor tad-demm.

Bijotrasformazzjoni

Vorapaxar jiġi eliminat permezz ta’ metaboliżmu, b’CYP3A4 u CYP2J2 responsabbli li jiffurmaw M20, il-metabolit prinċipali attiv tiegħu, u M19, il-metabolit prinċipali identifikat fl-ippurgar u fl- awrina. L-esponiment sistemiku ta’ M20 huwa ~20% tal-esponiment għal vorapaxar.

Eliminazzjoni

Ir-rotta primarja ta’ eliminazzjoni hija permezz tal-ippurgar, b’madwar 91.5% tad-doża radjutikkettata mbassra li tiġi rkuprata fl-ippurgar meta mqabbla ma’ 8.5% fl-awrina. Vorapaxar jitneħħa primarjament fil-forma ta’ metaboliti, mingħajr ma jinstab l-ebda vorapaxar fl-awrina. Il-half-life terminali apparenti għal vorapaxar hija 187 siegħa (medda minn 115-317-il siegħa) u tixxiebah għall- metabolit attiv.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

L-esponiment għal vorapaxar jiżdied, bejn wieħed u ieħor, b’mod fi proporzjon mad-doża wara dożi waħdiet ta’ milligramma waħda sa 40 mg u ħafna dożi ta’ 0.5 sa 2.5 mg ta’ vorapaxar sulfate. Il- farmakokinetika sistemika ta’ vorapaxar hija lineari b’akkumulazzjoni (6 drabi aktar) imbassra minn dejta b’doża waħda sa b’ħafna dożi. L-istat fiss jinkiseb sal-21 jum wara għoti ta’ doża waħda kuljum.

Popolazzjonijiet speċifiċi

L-effetti ta’ indeboliment tal-kliewi (f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li qed issirilhom dijalisi tad-demm) u tal-fwied fuq il-farmakokinetika ta’ vorapaxar ġew stmati fi studji farmakokinetiċi speċifiċi u huma mqassra taħt:

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ vorapaxar tixxiebah bejn pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD - end-stage renal disease) li qed issirilhom id-dijalisi tad-demm u individwi f’saħħithom. Abbażi ta’ analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni bl-użu ta’ dejta minn individwi f’saħħithom u pazjenti b’mard aterosklerotiku, il-medja tal-AUC ta’ vorapaxar hija stmata li hija ogħla f’pazjenti b’indeboliment ħafif (17%) u moderat (34%) tal-kliewi meta mqabbla ma’ dawk b’funzjoni normali tal-kliewi; dawn id-differenzi mhumiex meqjusa li huma rilevanti b’mod kliniku. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, inkluż individwi b’ESRD. Hemm esperjenza terapewtika limitata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Għalhekk, Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn.

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ vorapaxar tixxiebah bejn pazjenti b’indeboliment ħafif (Child Pugh, 5 sa

6 punti) sa moderat (Child Pugh, 7 sa 9 punti) tal-fwied u individwi f’saħħithom. Funzjoni tal-fwied imnaqqsa hija fattur ta’ riskju għall-fsada u għandha titqies qabel jinbeda Zontivity. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied. Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. Zontivity huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (Child Pugh, 10 sa 15-il punt) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Età, sess, piż u razza ġew inklużi bħala fatturi stmati fil-mudell farmakokinetiku ta’ popolazzjoni biex jistma l-farmakokinetika ta’ vorapaxar f’individwi f’saħħithom u pazjenti:

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ vorapaxar tixxiebah bejn anzjani, inkluż dawk li għandhom ≥75 sena, u pazjenti iżgħar. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Sess

Il-medji stmati tas-Cmax u tal-AUC ta’ vorapaxar kienu 30% u 32% ogħla, rispettivament, fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel. Dawn id-differenzi ma kinux meqjusa bħala rilevanti b’mod kliniku u ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża.

Piż

Il-medji stmati tas-Cmax u tal-AUC ta’ vorapaxar kienu 35% u 33% ogħla, rispettivament, f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg meta mqabbla ma’ dawk li kienu jiżnu minn 60-100 kg. B’paragun ma’ dan, l-esponiment għal vorapaxar (l-AUC u s-Cmax) huwa stmat li jkun bejn 19-21% inqas f’pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ >100 kg meta mqabbel ma’ dawk li jiżnu bejn 60-100 kg. B’mod ġenerali, piż tal-ġisem ta’ <60 kg huwa fattur ta’ riskju għall-fsada. Zontivity għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’piż tal- ġisem ta’ <60 kg.

Razza

Il-medji stmati tas-Cmax u tal-AUC ta’ vorapaxar kienu 24% u 22% ogħla f’pazjenti Ażjatiċi meta mqabbla ma’ dawk tal-Kawkasiċi. L-esponiment għal vorapaxar (l-AUC u s-Cmax) f’pazjenti ta’ dixxendenza Afrikana huwa stmat li huwa minn 17-19% inqas meta mqabbel ma’ dak tal-Kawkasiċi. Dawn id-differenzi mhumiex meqjusa bħala rilevanti b’mod kliniku u ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża.

Interazzjonijiet bejn Mediċina u Oħra

Effetti ta’ vorapaxar fuq prodotti mediċinali oħra

Studji dwar metaboliżmu in vitro juru li mhux probabbli li vorapaxar jikkawża inibizzjoni sinifikanti b’mod kliniku ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, jew CYP2D6 tal- bniedem. Ma hija mistennija l-ebda inibizzjoni b’sinifikat kliniku ta’ CYP2B6, CYP3A, CYP2C19, jew CYP2D6 permezz ta’ M20. Barra dan, ma hija antiċipata l-ebda inibizzjoni b’sinifikat kliniku ta’ OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, u OCT2 permezz ta’ vorapaxar jew M20. Abbażi ta’ dejta in vitro, mhux probabbli li għoti kroniku ta’ vorapaxar jinduċi l-metaboliżmu ta’ mediċini metabolizzati permezz tal-iżoformi prinċipali ta’ CYP.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il- ġeni, riskju ta’ kanċer, u fertilità, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar effett tossiku minn għoti ta’ dożi ripetuti mill-ħalq fl-annimali gerriema u fix-xadini, is- sejbiet prinċipali marbuta mal-kura kienu iperplasja fil-bużżieqa tal-awrina u fil-ureter fil-ġrieden, trombi vaskulari fil-fwied, nekrożi tat-tessut tal-limfa u vakwolazzjoni tar-retina fil-firien u fosfolipidożi fl-ispeċi kollha. Fosfolipidożi sseħħ f’marġini ta’ sigurtà aċċettabbli għall-bniedem u l- annimal u kienet riversibbli. It-tifsira klinika ta’ din is-sejba għadha mhijiex magħrufa.

Ma kienu osservati l-ebda difetti fl-istudji ta’ żvilupp tal-embriju u tal-fetu fil-firien u fil-fniek f’esponimenti li kienu ogħla biżżejjed mill-esponiment tal-bniedem bid-doża rrakkomandata għall- bniedem (RHD - recommended human dose). Studji qabel u wara t-twelid fil-firien urew biss xi effetti inkonsistenti fuq l-iżvilupp b’esponimenti li kienu ogħla biżżejjed mill-esponiment tal-bniedem b’RHD ta’ 2.08 mg vorapaxar. Il-livell totali fejn ma jkun innutat l-ebda effett għal effetti fuq l- iżvilupp qabel u wara t-twelid kien ta’ 5 mg/kg/jum (6.8 darbiet [annimali nisa] l-esponiment tal- bniedem fi stat fiss bid-doża ta’ 2.5 mg/jum).

Vorapaxar ma kellu l-ebda effetti fuq il-fertilità ta’ firien nisa u firien irġiel f’esponimenti ogħla biżżejjed mill-esponiment tal-bniedem b’RHD.

Vorapaxar ma kellux effett mutaġeniku jew effett tossiku fuq il-ġeni f’sensiela ta’ studji in vitro u in vivo.

Vorapaxar ma żiedx il-ħin tal-fsada fi primati mhux bnedmin meta ngħata waħdu bid-doża ta’ 1 mg/kg. Il-ħin tal-fsada twal kemxejn bl-għoti ta’ acetylsalicylic acid waħdu jew flimkien ma’

vorapaxar. Acetylsalicylic acid, vorapaxar, u clopidogrel f’daqqa pproduċew dewmien sinifikanti fil- ħin tal-fsada. Transfużjoni ta’ plażma tal-bniedem li kien fiha ħafna plejtlits ġabet il-ħinijiet tal-fsada għan-normal b’irkupru parzjali ta’ massa magħquda ta’ plejtlits ex vivo indotta b’arachidonic acid, iżda mhux indotta b’ADP jew TRAP. Plasma fqira fil-plejtlits ma kellha l-ebda effett fuq il-ħinijiet tal- fsada jew il-massa magħquda tal-plejtilits. (Ara sezzjoni 4.4.)

Ma kienu osservati l-ebda tumuri marbuta ma’ vorapaxar fi studji ta’ sentejn fuq firien u ġrieden b’dożi mill-ħalq sa 30 mg/kg/jum fil-firien u 15-il mg/kg/jum fil-ġrieden (8.9 u 30 darba l-esponimenti terapewtiċi rrakkomandati fil-bnedmin abbażi ta’ esponiment għal vorapaxar fil-plażma għall-firien u l- ġrieden, rispettivament).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Cellulose, microcrystalline (E460)

Croscarmellose sodium (E468)

Povidone (E1201)

Magnesium stearate (E572)

Kisja b’rita

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 7, 28, 30, u 100 pillola miksijin b’rita f’folji rettangolari tal-aluminju/aluminju. Pakketti ta’ 10 u 50 pillola miksija b’rita f’folji rettangolari tal-aluminju/aluminju b’dożi waħdiet. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/976/001

EU/1/14/976/002

EU/1/14/976/003

EU/1/14/976/004

EU/1/14/976/005

EU/1/14/976/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati