Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Samenvatting van de productkenmerken - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

Naam van geneesmiddelAbilify
ATC codeN05AX12
Werkzame stofaripiprazole
ProducentOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ABILIFY 5 mg tabletten

ABILIFY 10 mg tabletten

ABILIFY 15 mg tabletten

ABILIFY 30 mg tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ABILIFY 5 mg tabletten

Elke tablet bevat 5 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

67 mg lactose per tablet

ABILIFY 10 mg tabletten

Elke tablet bevat 10 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

62,18 mg lactose per tablet

ABILIFY 15 mg tabletten

Elke tablet bevat 15 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

57 mg lactose per tablet

ABILIFY 30 mg tabletten

Elke tablet bevat 30 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

186,54 mg lactose per tablet

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

ABILIFY 5 mg tabletten

Rechthoekig en blauw, met inscriptie "A-007" en "5" aan één zijde.

ABILIFY 10 mg tabletten

Rechthoekig en roze, met inscriptie "A-008" en "10" aan één zijde.

ABILIFY 15 mg tabletten

Rond en geel, met inscriptie "A-009" en "15" aan één zijde.

ABILIFY 30 mg tabletten

Rond en roze, met inscriptie "A-011" en "30" aan één zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder.

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een

bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij volwassenen die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling gedurende maximaal 12 weken van matige tot ernstige manische episodes in bipolaire I stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Schizofrenie: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/dag. Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1). Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis: voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad als monotherapie of combinatietherapie, dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering. Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Schizofrenie in jongeren vanaf een leeftijd van 15 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag toegediend op een éénmaal daags schema, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (door ABILIFY orale suspensie 1 mg/ml te gebruiken) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 opeenvolgende dagen om de aanbevolen dosering van éénmaal daags 10 mg te bereiken. Indien van toepassing, dienen dosisverhogingen toegediend te worden in stappen van 5 mg zonder de maximale dagelijkse dosis van 30 mg te overschrijden (zie rubriek 5.1). ABILIFY is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verbeterde werkzaamheid bij hogere dosis dan de dagelijkse 10 mg is niet vastgesteld hoewel individuele patiënten mogelijk baat hebben bij een hogere dosis.

ABILIFY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij schizofreniepatiënten jonger dan 15 jaar vanwege gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij adolescenten met een leeftijd van 13 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van ABILIFY orale oplossing 1 mg/ml) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dagelijkse dosis van 10 mg te bereiken. De duur van de behandeling dient beperkt te worden tot de tijd die nodig is om de symptomen onder controle te krijgen en mag niet langer zijn dan 12 weken. Verhoogde werkzaamheid bij doses hoger dan de dagelijkse dosis van 10 mg is niet aangetoond, en een dagelijkse dosis van 30 mg gaat gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van aanzienlijke bijwerkingen, zoals EPS-gerelateerde bijwerkingen, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename (zie rubriek 4.8). Doseringen hoger dan 10 mg/dag moeten daarom alleen worden gebruikt in uitzonderlijke gevallen en onder nauwkeurige klinische controle (zie rubrieken 4.4, 4.8 en

5.1). Jongere patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met aripiprazol. Daarom wordt ABILIFY niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die jonger zijn dan 13 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Prikkelbaarheid gerelateerd aan autistische stoornis: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten met een leeftijd jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten met een leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rokersstatus

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

ABILIFY is voor oraal gebruik.

De orodispergeerbare tabletten of drank kunnen bij patiënten die moeite hebben met het doorslikken van de ABILIFY tabletten als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook

rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.

Suïcidaliteit

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Zorgvuldige supervisie van hoogrisico patiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.

Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om het risico bij jongere patiënten (jonger dan 18 jaar) te evalueren, maar er is bewijs dat het risico op zelfmoord langer aanhoudt dan de eerste 4 weken van behandelen met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve geneesmiddelen) of hypertensie, inclusief maligne. Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met antipsychotica vaak verworven risicofactoren vertonen voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor- en tijdens de behandeling met aripiprazol en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazol werden acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien klachten en verschijnselen van andere extrapiramidale stoornissen optreden bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, dienen dosisreductie en nauwkeurige klinische controle te worden overwogen.

Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS)

MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen. Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen

van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotische werkzame stoffen, inclusief aripiprazol te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld. Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde onderzoeken (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; variërend van: 56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5 % ten opzichte van 1,7 % bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard (zie rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:

84 jaar; variërend van 78-88 jaar). In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3 % van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6 % van de patiënten behandeld met placebo. Dit verschil was statistisch niet significant. Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-responsrelatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met

jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Op gewichtstoename moet worden gecontroleerd bij adolescente patiënten met bipolaire manie. Als gewichtstoename klinisch significant is, dient dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica, waaronder aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotisch werkzame stoffen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol voorgeschreven werd, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken, kunnen een verhoogd risico vertonen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Lactose

ABILIFY tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Patiënten met ADHD-comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van bipolaire I stoornis en ADHD, zijn er zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulantia; daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als gevolg van de antagonerende werking op de α1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.

Vermogen van andere geneesmiddelen om aripiprazol te beïnvloeden

Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd. Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen. Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107 %, terwijl de Cmax onveranderd was. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32 % en 47 %. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63 % en 37 %. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77 % en 43 %. In slechte CYP2D6

metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.

Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met aripiprazol toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen. Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol plaatsvindt, dient de aripiprazol-dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering. Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6 of CYP3A4 remmer, dient de dosis van aripiprazol te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b.v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met aripiprazol worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68 % en 73 % lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Evenzo waren voor dehydro- aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69 % en 71 % lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazol-dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine plaatsvindt. Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st. Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast. Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol gebruiken. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen met name optreden in geval van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de concentraties aripiprazol verhogen (zie rubriek 4.8).

Vermogen van aripiprazol om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme. Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig werd toegediend met valproaat, lithium of lamotrigine, was er geen klinisch significante verandering in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld, hoewel een causaal verband met aripiprazol niet kon worden

vastgesteld. Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden. Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt. Sommige pediatrische patiënten met bipolaire I stoornis hebben een verhoogde incidentie van slaperigheid en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn acathisie en nausea, allemaal voorkomend in meer dan 3 % van de patiënten behandeld met oraal aripiprazol.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (<

1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteemaan

 

 

Allergische reactie (bijv.

doeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

stofwisselingsstoorn

 

 

Anorexie

issen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaandoe

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

ningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoenin

 

Orthostatische

Veneuze trombo-embolie (met

gen

 

hypotensie

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

 

veneuze trombose)

 

 

 

Hypertensie

 

 

 

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaa

Constipatie

 

Pancreatitis

ndoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (ASAT)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaandoeni

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

ngen

 

 

Alopecia

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaandoenin

 

 

Urineretentie

gen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstels

 

 

Priapisme

el- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaatssto

 

 

Borstkaspijn

ornissen

 

 

Perifeer oedeem

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie: in een lange termijn 52 weken durend gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8 %) van EPS, waaronder parkinsonisme, acathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3 %). In een lange termijn 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19 % en voor met placebo behandelde patiënten 13,1 %. In een andere lange termijn 26 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8 % voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1 % voor met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis: in een 12 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5 % bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3 % bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6 % bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6 % bij met lithium behandelde patiënten. In de lange termijn 26 weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2 % voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7 % voor de placebogroep.

Acathisia

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1 % met aripiprazol en 3,2 % bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2 % bij aripiprazol en 3,0 % bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect: Symptomen van dystonie, geprolongeerde abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kan voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, ademhalingsproblemen en/of het uitsteken van de tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden deze vaker en met grotere heftigheid op bij hoge potenties en hogere doseringen van eerste generatie antipsychotica. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en in jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratorium- en vetstoffenparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien. Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5 % van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0 % bij patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder

In een korte termijnduur placebogecontroleerde klinische studie met 302 jongeren (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en type bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen behalve in de volgende gevallen die vaker werden gemeld bij jongeren die aripiprazol toegediend kregen dan volwassenen die aripiprazol toegediend kregen (en vaker dan placebo):

Slapeloosheid/sedatie en extrapiramidale symptomen werden zeer vaak (≥ 1/10) gemeld, en droge mond, toegenomen eetlust, en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10). Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label verlengde studie was gelijk aan die van de korte-termijn, placebo gecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) die tot 2 jaar zijn blootgesteld, was de incidentie van laag serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 29,5 % en 48,3 %. In de populatie adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie, die gedurende maximaal 72 maanden waren blootgesteld aan 5 tot 30 mg aripiprazol, bedroeg de incidentie van verlaagde serumprolactinegehaltes bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6 % en 45,0 %.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie of met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij jongeren met bipolaire 1 stoornis waren vergelijkbaar met deze bij volwassenen, behalve voor de volgende reacties: zeer vaak (≥ 1/10) slaperigheid (23.0 %), extrapiramidale stoornis (18.4 %), acathisie (16.0 %), en vermoeidheid (11,8 %); en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogd hartritme, gewichtstoename, toegenomen eetlust, spiertrekkingen, en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen hadden een mogelijke dosis-responsrelatie; extrapiramidale symptomen (incidenties waren 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, placebo, 1.7 %); en acathisie (incidenties waren 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, placebo, 1.7 %).

Gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij adolescenten met bipolaire I stoornis na 12 en 30 weken waren voor aripiprazol 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg, respectievelijk.

In de pediatrische populatie werden slaperigheid en vermoeidheid vaker opgemerkt bij patiënten met een bipolaire stoornis dan bij patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot 30 weken, was de

incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) 28,0 % en 53,3 %, respectievelijk.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Klachten en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken. De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o.a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree. Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot

195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen. De gemelde potentieel klinisch ernstige signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van overdosering

De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen. Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren. Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41 % en de AUC met ongeveer 51 %, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5-HT1A receptoren en antagonisme van serotonine 5-HT2A receptoren. Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen. Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5-HT1A en 5-HT2A receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5-HT2C en 5-HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol

verklaren.

Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Schizofrenie

In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.

Bij volwassen patiënten die een initiële respons vertoonden is aripiprazol tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering. In een haloperidol- gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43 %) dan voor haloperidol (30 %). Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34 % in de aripiprazol groep en 57 % in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond. In een 26 weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 volwassen schizofreniepatiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7 % gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken in volwassenen, laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft van totaal cholesterol-, triglyceriden-, HDL- en LDL-spiegels.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (< 5,18 mmol/l) naar hoge ( 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5 % met aripiprazol en 2,8 % met placebo en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,15 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,115) met aripiprazol en −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,148: −0,066) met placebo.

-Nuchter triglyceriden: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge

( 2,26 mmol/l) spiegels was 7,4 % met aripiprazol en 7,0 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,046) met aripiprazol en −0,07 mmol/l (95 % BI: −0,148: 0,007) met placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale ( 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) spiegels was 11,4 % met aripiprazol en 12,5 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,03 mmol/l (95 % BI: −0,046: −0,017) met aripiprazol en −0,04 mmol/l (95 % BI: −0,056: −0,022) met placebo.

-Nuchter LDL: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

( 4,14 mmol/l) spiegels was 0,6 % met aripiprazol en 0,7 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,09 mmol/l (95 % BI: −0,139: −0,047) met aripiprazol en −0,06 mmol/l (95 % BI: −0,116: −0,012) met placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis

In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.

In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.

In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en behoud van het effect in week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol. Bij een vergelijkbare proportie patiënten liet aripiprazol ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol in week 12.

In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die partieel onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in superieure werkzaamheid bij de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.

In een 52 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis die een aanhoudende remissie bereikten (YMRS-en MADRS-totaalscore van ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken toonde toegevoegd aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46 % risicoafname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65 % risicoafname (hazard ratio 0,35) bij de preventie van recidiverende manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar superioriteit ten opzichte van placebo bij de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond. Toegevoegd aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire eindpuntmaat CGI-BP Severity of Illness-score (manie). In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label lithium of valproaatmonotherapie om partiële non-respons vast te stellen. Patiënten werden gestabiliseerd gedurende minimaal 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd naar continueren van dezelfde stemmingsstabilisator met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier stemmingsstabilisatorsubgroepen

werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de toegevoegde behandelingsarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en

18 % bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13-17 jaar), die positieve of negatieve symptomen vertoonden, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten met een leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74 % van de totale geworven populatie, werd behoud van dit effect geobserveerd gedurende de

26 weken durende open-label extensiestudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-

14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij kinderen en adolescenten

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar), die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire 1 stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en een Y-MRS-score 20 hadden bij aanvang van de studie. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse ingesloten waren, hadden 139 patiënten als comorbiditeit de diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo voor wat betreft de verandering ten opzichte van baseline voor de Y-MRS totaalscore in week 4 en in week 12. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, en er was geen verschil ten opzichte van placebo. De preventie van recidieven is niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering ten opzichte van de baseline YMRS score naar psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week

Week

ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Geen psychiatrische

Week

Week

Geen ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 in Week 4

bn = 46 in Week 4

De meest voorkomende bijwerkingen als gevolg van de behandeling bij patiënten met 30 mg waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), slaperigheid (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg ten opzichte van 0,98 kg bij patiënten die behandeld werden met placebo.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2):

Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één met flexibele dosering (2-15 mg /dag) en één met een vaste dosering (5, 10 of 15 mg /dag)] en in een 52 weken durende open-label studie. Dosering in deze studies werd gestart met 2 mg /dag, na één week verhoogd tot 5 mg /dag, en verhoogd in wekelijkse stappen van 5 mg /dag naar de beoogde dosering. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol vertoonde een statistisch superieure werkzaamheid vergeleken met placebo op de

Aberrant Behaviour Checklist Irritability subschaal. Echter, de klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactine spiegels. De duur van de langetermijn-veiligheidsstudie was beperkt tot 52 weken. In de gecombineerde studies was de incidentie van lage serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng / ml) en mannen (< 2 ng / ml) die met aripiprazol werden behandeld 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %), respectievelijk. In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol.

Aripiprazol is ook onderzocht in een placebogecontroleerde, langetermijn onderhoudsstudie. Na een stabilisatieperiode op aripiprazol van 13-26 weken (2-15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons op aripiprazol gehouden, dan wel omgezet op placebo voor nog eens 16 weken. De aan de hand van Kaplan-Meiermethode geschatte recidiefpercentages na 16 weken waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazard ratio voor recidief na 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg en in de tweede fase van de studie (16 weken) werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol waargenomen tegenover 0,6 kg voor placebo. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarvan 6,5 % tremor betrof.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

De werkzaamheid van aripiprazol is onderzocht bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek dat werd opgezet met een behandelgroep met een vaste, op gewicht gebaseerde dosis over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. Patiënten waren in de leeftijd van 7 - 17 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol gaf een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot week 8 van 13,35 voor de groep met lage dosis (5 mg of 10 mg) en van 16,94 voor de groep met hoge dosis (10 mg of 20 mg), vergeleken met een verbetering van 7,09 voor de placebogroep.

De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) is ook beoordeeld over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een

aanvangsdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd

onderzoek dat in Zuid-Korea werd uitgevoerd. Patiënten waren in de leeftijd van 6 - 18 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot Week 10 van 14,97, vergeleken met een verbetering van 9,62 voor de placebogroep.

In allebei deze kortetermijnonderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen met betrekking tot de werkzaamheid niet vastgesteld, gezien de grootte van het behandeleffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol in deze fluctuerende stoornis.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ABILIFY in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3- 5 uur na inname. Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering. De absolute orale

biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87 %. Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Distributie

Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99 % gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering. Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie. Bij ‘steady-state’ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40 % van de aripiprazol-AUC in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27 % van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60 % in de feces. Minder dan 1 % van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18 % werd onveranderd teruggevonden in de feces.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten vanaf 10 tot

17 jaar was vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen.

Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.

Geslacht

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.

Roken

Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Ras

Farmacokinetisch populatieonderzoek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.

Leverfunctiestoornis

Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol. Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot

60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady- state bij de maximale aanbevolen humane dosis). De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

op mg/m2 gebaseerde humane dosis). Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy- aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6 % van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6 %) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden is het toxiciteits profiel van aripiprazol vergelijkbaar met die van volwassen dieren, er was geen bewijs voor neurotoxiciteit of bijwerkingen op de ontwikkeling.

Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd. In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de

fertiliteit niet. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactose monohydraat

Maïszetmeel

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

ABILIFY 5 mg tabletten

Indigokarmijn (E 132) aluminium lak

ABILIFY 10 mg tabletten

Rood ijzeroxide (E 172)

ABILIFY 15 mg tabletten

Geel ijzeroxide (E 172)

ABILIFY 30 mg tabletten

Rood ijzeroxide (E 172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ABILIFY 5 mg tabletten

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 tabletten)

ABILIFY 10 mg tabletten

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 tabletten)

ABILIFY 15 mg tabletten

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 tabletten)

ABILIFY 30 mg tabletten

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tabletten)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tabletten)

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 juni 2004

Datum laatste verlenging: 04 juni 2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten

ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten

ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

2 mg aspartaam (E 951) en 0,075 mg lactose per orodispergeerbare tablet

ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

3 mg aspartaam (E 951) en 0,1125 mg lactose per orodispergeerbare tablet

ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 30 mg aripiprazol. Hulpstof met bekend effect

6 mg aspartaam (E 951) en 0,225 mg lactose per orodispergeerbare tablet

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Orodispergeerbare tablet

ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten

Rond en roze, met opdruk "A" boven "640" aan één zijde en "10" aan de andere zijde.

ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten

Rond en geel, met opdruk "A" boven "641" aan één zijde en "15" aan de andere zijde.

ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten

Rond en roze, met opdruk "A" boven "643" aan één zijde en "30" aan de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder.

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij volwassenen die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling gedurende maximaal 12 weken van matige tot ernstige manische episodes in bipolaire I stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Schizofrenie: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag, met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/dag. Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1). Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis: voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad als monotherapie of combinatietherapie, dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering. Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Schizofrenie in jongeren vanaf een leeftijd van 15 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag toegediend op een éénmaal daags schema, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (door ABILIFY orale suspensie 1 mg/ml te gebruiken) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 opeenvolgende dagen om de aanbevolen dosering van éénmaal daags 10 mg te bereiken. Indien van toepassing, dienen dosisverhogingen toegediend te worden in stappen van 5 mg zonder de maximale dagelijkse dosis van 30 mg te overschrijden (zie rubriek 5.1). ABILIFY is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verbeterde werkzaamheid bij hogere dosis dan de dagelijkse 10 mg is niet vastgesteld hoewel individuele patiënten mogelijk baat hebben bij een hogere dosis.

ABILIFY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij schizofreniepatiënten jonger dan 15 jaar vanwege gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij adolescenten met een leeftijd van 13 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van ABILIFY orale oplossing 1 mg/ml) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dagelijkse dosis van 10 mg te bereiken. De duur van de behandeling dient beperkt te worden tot de tijd die nodig is om de symptomen onder controle te krijgen en mag niet langer zijn dan 12 weken. Verhoogde werkzaamheid bij doses hoger dan de dagelijkse dosis van 10 mg is niet aangetoond, en een dagelijkse dosis van 30 mg gaat gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van aanzienlijke bijwerkingen, zoals EPS-gerelateerde bijwerkingen, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename (zie rubriek 4.8). Doseringen hoger dan 10 mg/dag moeten daarom alleen worden gebruikt in uitzonderlijke gevallen en onder nauwkeurige klinische controle (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1). Jongere patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met aripiprazol. Daarom wordt ABILIFY niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die jonger zijn dan 13 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Prikkelbaarheid gerelateerd aan autistische stoornis: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten met een leeftijd jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten met een leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rokersstatus

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

ABILIFY is voor oraal gebruik.

Het orodispergeerbare tablet dient in de mond op de tong te worden geplaatst, alwaar het snel uiteenvalt en het zich verspreid met het speeksel. Het kan met of zonder vloeistof worden ingenomen. Verwijdering van het intacte orodispergeerbare tablet uit de mond is moeilijk. Aangezien het orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, dient het direct te worden ingenomen na opening van de blisterverpakking. Als alternatief het tablet in water uiteen laten vallen en de ontstane suspensie opdrinken.

De orodispergeerbare tabletten of drank kunnen bij patiënten die moeite hebben met het doorslikken van de ABILIFY tabletten als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook

rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.

Suïcidaliteit

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Zorgvuldige supervisie van hoogrisico patiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.

Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om het risico bij jongere patiënten (jonger dan 18 jaar) te evalueren, maar er is bewijs dat het risico op zelfmoord langer aanhoudt dan de eerste 4 weken van behandelen met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve geneesmiddelen) of hypertensie, inclusief maligne. Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met antipsychotica vaak verworven risicofactoren vertonen voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor- en tijdens de behandeling met aripiprazol en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazol werden acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien klachten en verschijnselen van andere extrapiramidale stoornissen optreden bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, dienen dosisreductie en nauwkeurige klinische controle te worden overwogen.

Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS)

MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen. Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotische werkzame stoffen, inclusief aripiprazol te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld. Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde onderzoeken (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; variërend van: 56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5 % ten opzichte van 1,7 % bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard (zie rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:

84 jaar; variërend van 78-88 jaar). In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3 % van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6 % van de patiënten behandeld met placebo. Dit verschil was statistisch niet significant. Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-responsrelatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Op gewichtstoename moet worden gecontroleerd bij

adolescente patiënten met bipolaire manie. Als gewichtstoename klinisch significant is, dient dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica, waaronder aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotisch werkzame stoffen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol voorgeschreven werd, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken, kunnen een verhoogd risico vertonen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Fenylketonurie

ABILIFY orodispergeerbare tabletten bevatten aspartaam, een bron van fenylalanine wat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie.

Lactose

ABILIFY tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie, of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Patiënten met ADHD-comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van bipolaire I stoornis en ADHD, zijn er zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulantia; daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als gevolg van de antagonerende werking op de α1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.

Vermogen van andere geneesmiddelen om aripiprazol te beïnvloeden

Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd. Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen. Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107 %, terwijl de Cmax onveranderd was. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32 % en 47 %. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4

(ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63 % en 37 %. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77 % en 43 %. In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.

Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met aripiprazol toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen. Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol plaatsvindt, dient de aripiprazol-dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering. Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6 of CYP3A4 remmer, dient de dosis van aripiprazol te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b.v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met aripiprazol worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68 % en 73 % lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Evenzo waren voor dehydro- aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69 % en 71 % lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazol-dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine plaats vindt. Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st. Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast. Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol gebruiken. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen met name optreden in geval van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de concentraties aripiprazol verhogen (zie rubriek 4.8).

Vermogen van aripiprazol om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme. Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig werd toegediend met valproaat, lithium of lamotrigine, was er geen klinisch significante verandering in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld, hoewel een causaal verband met aripiprazol niet kon worden vastgesteld. Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden. Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt. Sommige pediatrische patiënten met bipolaire I stoornis hebben een verhoogde incidentie van slaperigheid en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn acathisie en nausea, allemaal voorkomend in meer dan 3 % van de patiënten behandeld met oraal aripiprazol.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (<

1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteemaan

 

 

Allergische reactie (bijv.

doeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoorn

 

 

Anorexie

issen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaandoe

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

ningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoenin

 

Orthostatische

Veneuze trombo-embolie (met

gen

 

hypotensie

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

 

veneuze trombose)

 

 

 

Hypertensie

 

 

 

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaa

Constipatie

 

Pancreatitis

ndoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (AST)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaandoeni

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

ngen

 

 

Alopecia

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaandoenin

 

 

Urineretentie

gen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstels

 

 

Priapisme

el- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaatssto

 

 

Borstkaspijn

ornissen

 

 

Perifeer oedeem

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie: in een lange termijn 52 weken durend gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8 %) van EPS, waaronder parkinsonisme, acathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3 %). In een lange termijn 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19 % en voor met placebo behandelde patiënten 13,1 %. In een andere lange termijn 26 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8 % voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1 % voor met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis: in een 12 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5 % bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3 % bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6 % bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6 % bij met lithium behandelde patiënten. In de lange termijn 26 weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2 % voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7 % voor de placebogroep.

Acathisia

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1 % met aripiprazol en 3,2 % bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2 % bij aripiprazol en 3,0 % bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect: Symptomen van dystonie, geprolongeerde abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kan voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, ademhalingsproblemen en/of het uitsteken van de tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden deze vaker en met grotere heftigheid op bij hoge potenties en hogere doseringen van eerste generatie antipsychotica. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en in jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratorium- en vetstoffenparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien. Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5 % van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0 % bij patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder

In een korte termijnduur placebogecontroleerde klinische studie met 302 jongeren (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en type bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen behalve in de volgende gevallen die vaker werden gemeld bij jongeren die aripiprazol toegediend kregen dan volwassenen die aripiprazol toegediend kregen (en vaker dan placebo):

Slapeloosheid/sedatie en extrapiramidale symptomen werden zeer vaak (≥ 1/10) gemeld, en droge mond, toegenomen eetlust, en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10). Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label verlengde studie was gelijk aan die van de korte-termijn, placebo gecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) die tot 2 jaar zijn blootgesteld, was de incidentie van laag serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 29,5 % en 48,3 %. In de populatie adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie, die gedurende maximaal 72 maanden waren blootgesteld aan 5 tot 30 mg aripiprazol, bedroeg de incidentie van verlaagde serumprolactinegehaltes bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6 % en 45,0 %.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie en met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij jongeren met bipolaire 1 stoornis waren vergelijkbaar met deze bij volwassenen, behalve voor de volgende reacties: zeer vaak (≥ 1/10) slaperigheid (23.0 %), extrapiramidale stoornis (18.4 %), acathisie (16.0 %), en vermoeidheid (11,8 %); en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogd hartritme, gewichtstoename, toegenomen eetlust, spiertrekkingen, en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen hadden een mogelijke dosis-responsrelatie; extrapiramidale symptomen (incidenties waren 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, placebo, 1.7 %); en acathisie (incidenties waren 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, placebo, 1.7 %).

Gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij adolescenten met bipolaire I stoornis na 12 en 30 weken waren voor aripiprazol 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg, respectievelijk.

In de pediatrische populatie werden slaperigheid en vermoeidheid vaker opgemerkt bij patiënten met een bipolaire stoornis dan bij patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot 30 weken, was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) 28,0 % en 53,3 %, respectievelijk.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Klachten en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken. De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o.a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree. Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot

195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen. De gemelde potentieel klinisch ernstige signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van overdosering

De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen. Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren. Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41 % en de AUC met ongeveer 51 %, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5-HT1A receptoren en antagonisme van serotonine 5-HT2A receptoren. Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen. Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5-HT1A en 5-HT2A receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5-HT2C en 5-HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname

locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.

Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Schizofrenie

In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.

Bij volwassen patiënten die een initiële respons vertoonden is aripiprazol tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering. In een haloperidol- gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43 %) dan voor haloperidol (30 %). Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34 % in de aripiprazol groep en 57 % in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond. In een 26 weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 volwassen schizofreniepatiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7 % gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken in volwassenen, laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft van totaal cholesterol-, triglyceriden-, HDL- en LDL-spiegels.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (< 5,18 mmol/l) naar hoge ( 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5 % met aripiprazol en 2,8 % met placebo en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,15 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,115) met aripiprazol en −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,148: −0,066) met placebo.

-Nuchter triglyceriden: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge

( 2,26 mmol/l) spiegels was 7,4 % met aripiprazol en 7,0 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,046) met aripiprazol en −0,07 mmol/l (95 % BI: −0,148: 0,007) met placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale ( 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) spiegels was 11,4 % met aripiprazol en 12,5 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,03 mmol/l (95 % BI: −0,046: −0,017) met aripiprazol en −0,04 mmol/l (95 % BI: −0,056: −0,022) met placebo.

-Nuchter LDL: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

( 4,14 mmol/l) spiegels was 0,6 % met aripiprazol en 0,7 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,09 mmol/l (95 % BI: −0,139: −0,047) met

aripiprazol en −0,06 mmol/l (95 % BI: −0,116: −0,012) met placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis

In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.

In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.

In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en behoud van het effect in week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol. Bij een vergelijkbare proportie patiënten liet aripiprazol ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol in week 12.

In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die partieel onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in superieure werkzaamheid bij de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.

In een 52 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis die een aanhoudende remissie bereikten (YMRS-en MADRS-totaalscore van ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken toonde toegevoegd aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46 % risicoafname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65 % risicoafname (hazard ratio 0,35) bij de preventie van recidiverende manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar superioriteit ten opzichte van placebo bij de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond. Toegevoegd aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire eindpuntmaat CGI-BP Severity of Illness-score (manie). In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label lithium of valproaatmonotherapie om partiële non-respons vast te stellen. Patiënten werden gestabiliseerd gedurende minimaal 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator.

Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd naar continueren van dezelfde stemmingsstabilisator met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier stemmingsstabilisatorsubgroepen werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de toegevoegde behandelingsarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en

18 % bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13-17 jaar), die positieve of negatieve symptomen vertoonden, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten met een leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74 % van de totale geworven populatie, werd behoud van dit effect geobserveerd gedurende de

26 weken durende open-label extensiestudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-

14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij kinderen en adolescenten

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar), die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire 1 stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en een Y-MRS-score 20 hadden bij aanvang van de studie. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse ingesloten waren, hadden 139 patiënten als comorbiditeit de diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo voor wat betreft de verandering ten opzichte van baseline voor de Y-MRS totaalscore in week 4 en in week 12. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, en er was geen verschil ten opzichte van placebo. De preventie van recidieven is niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering ten opzichte van de baseline YMRS score naar psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week

Week

ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Geen psychiatrische

Week

Week

Geen ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 in Week 4

b n = 46 in Week 4

De meest voorkomende bijwerkingen als gevolg van de behandeling bij patiënten met 30 mg waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), slaperigheid (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg ten opzichte van 0,98 kg bij patiënten die behandeld werden met placebo.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2):

Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één met flexibele dosering (2-15 mg /dag) en één met een vaste dosering (5, 10 of 15 mg /dag)] en in een 52 weken durende open-label studie. Dosering in deze studies werd gestart met 2 mg /dag, na één week verhoogd tot 5 mg /dag, en verhoogd in wekelijkse stappen van 5 mg /dag naar de beoogde dosering. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol vertoonde een statistisch superieure werkzaamheid vergeleken met placebo op de

Aberrant Behaviour Checklist Irritability subschaal. Echter, de klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactine spiegels. De duur van de langetermijn-veiligheidsstudie was beperkt tot 52 weken. In de gecombineerde studies was de incidentie van lage serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng / ml) en mannen (< 2 ng / ml) die met aripiprazol werden behandeld 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %), respectievelijk. In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol.

Aripiprazol is ook onderzocht in een placebogecontroleerde, langetermijn onderhoudsstudie. Na een stabilisatieperiode op aripiprazol van 13-26 weken (2-15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons op aripiprazol gehouden, dan wel omgezet op placebo voor nog eens 16 weken. De aan de hand van Kaplan-Meiermethode geschatte recidiefpercentages na 16 weken waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazard ratio voor recidief na 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg en in de tweede fase van de studie (16 weken) werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol waargenomen tegenover 0,6 kg voor placebo. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarvan 6,5 % tremor betrof.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

De werkzaamheid van aripiprazol is onderzocht bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek dat werd opgezet met een behandelgroep met een vaste, op gewicht gebaseerde dosis over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. Patiënten waren in de leeftijd van 7 - 17 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol gaf een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot week 8 van 13,35 voor de groep met lage dosis (5 mg of 10 mg) en van 16,94 voor de groep met hoge dosis (10 mg of 20 mg), vergeleken met een verbetering van 7,09 voor de placebogroep.

De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 32, placebo:

n = 29) is ook beoordeeld over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in Zuid-Korea werd uitgevoerd. Patiënten waren in de leeftijd van 6 - 18 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot Week 10 van 14,97, vergeleken met een verbetering van 9,62 voor de placebogroep.

In allebei deze kortetermijnonderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen met betrekking tot de werkzaamheid niet vastgesteld, gezien de grootte van het behandeleffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol in deze fluctuerende stoornis.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ABILIFY in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3- 5 uur na inname. Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering. De absolute orale

biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87 %. Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Distributie

Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99 % gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering. Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie. Bij ‘steady-state’ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40 % van de aripiprazol-AUC in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27 % van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60 % in de feces. Minder dan 1 % van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18 % werd onveranderd teruggevonden in de feces.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten vanaf 10 tot

17 jaar was vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.

Geslacht

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.

Roken

Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Ras

Farmacokinetisch populatieonderzoek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.

Leverfunctiestoornis

Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol. Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot

60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady- state bij de maximale aanbevolen humane dosis). De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

op mg/m2 gebaseerde humane dosis). Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy- aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6 % van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6 %) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden is het toxiciteits profiel van aripiprazol vergelijkbaar met die van volwassen dieren, er was geen bewijs voor neurotoxiciteit of bijwerkingen op de ontwikkeling.

Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd. In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en

11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Calciumsilicaat

Croscarmellosenatrium

Crospovidon

Siliciumdioxide

Xylitol

Microkristallijne cellulose

Aspartaam (E 951)

Acesulfaamkalium

Vanille smaakstof (inclusief vanilline en ethylvanilline)

Wijnsteenzuur

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten

Rood ijzeroxide (E 172)

ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten

Geel ijzeroxide (E 172)

ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten

Rood ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium geperforeerde eenheidsdosis blisters in doosjes met 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ABILIFY 10 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 orodispergeerbare tabletten)

ABILIFY 15 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 orodispergeerbare tabletten)

ABILIFY 30 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 orodispergeerbare tabletten)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 orodispergeerbare tabletten)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 juni 2004

Datum laatste verlenging: 04 juni 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ABILIFY 1 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 1 mg aripiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect (per ml)

200 mg fructose, 400 mg sucrose, 1,8 mg methyl parahydroxybenzoaat (E 218), 0,2 mg propyl parahydroxybenzoaat(E 216)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank

Heldere, kleurloze tot lichtgele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder.

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij volwassenen die voorheen voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op de behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).

ABILIFY is geïndiceerd voor de behandeling gedurende maximaal 12 weken van matige tot ernstige manische episodes in bipolaire I stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Schizofrenie: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is 10 of 15 mg per dag (d.w.z. 10 of 15 ml drank/dag), met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, éénmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. ABILIFY is effectief in een doseringsbereik van 10 tot 30 mg/dag (d.w.z. 10 tot 30 ml drank/dag). Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten voordeel kunnen hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis: de aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY is eenmaal daags 15 mg (d.w.z. 15 ml drank/dag) als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1). Sommige patiënten kunnen voordeel hebben van een hogere dosis. De maximale dagdosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I stoornis: voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad als monotherapie of combinatietherapie, dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering. Aanpassing van de

dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Schizofrenie in jongeren vanaf een leeftijd van 15 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag toegediend op een éénmaal daags schema, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (door ABILIFY orale suspensie 1 mg/ml te gebruiken) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 opeenvolgende dagen om de aanbevolen dosering van éénmaal daags 10 mg te bereiken. Indien van toepassing, dienen dosisverhogingen toegediend te worden in stappen van 5 mg zonder de maximale dagelijkse dosis van 30 mg te overschrijden (zie rubriek 5.1). ABILIFY is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verbeterde werkzaamheid bij hogere dosis dan de dagelijkse 10 mg is niet vastgesteld hoewel individuele patiënten mogelijk baat hebben bij een hogere dosis.

ABILIFY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij schizofreniepatiënten jonger dan 15 jaar vanwege gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij adolescenten met een leeftijd van 13 jaar en ouder: de aanbevolen dosering voor ABILIFY is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van ABILIFY orale oplossing 1 mg/ml) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dagelijkse dosis van 10 mg te bereiken. De duur van de behandeling dient beperkt te worden tot de tijd die nodig is om de symptomen onder controle te krijgen en mag niet langer zijn dan 12 weken. Verhoogde werkzaamheid bij doses hoger dan de dagelijkse dosis van 10 mg is niet aangetoond, en een dagelijkse dosis van 30 mg gaat gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van aanzienlijke bijwerkingen, zoals EPS-gerelateerde bijwerkingen, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename (zie rubriek 4.8). Doseringen hoger dan 10 mg/dag moeten daarom alleen worden gebruikt in uitzonderlijke gevallen en onder nauwkeurige klinische controle (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1). Jongere patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met aripiprazol. Daarom wordt ABILIFY niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die jonger zijn dan 13 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Prikkelbaarheid gerelateerd aan autistische stoornis: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten met een leeftijd jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette: de veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van ABILIFY voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I stoornis bij patiënten met een leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere

aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rokersstatus

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

ABILIFY is voor oraal gebruik.

De orodispergeerbare tabletten of drank kunnen bij patiënten die moeite hebben met het doorslikken van de ABILIFY tabletten als alternatief worden gebruikt voor ABILIFY tabletten (zie ook

rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.

Suïcidaliteit

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Zorgvuldige supervisie van hoogrisico patiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.

Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om het risico bij jongere patiënten (jonger dan 18 jaar) te evalueren, maar er is bewijs dat het risico op zelfmoord langer aanhoudt dan de eerste 4 weken van behandelen met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve geneesmiddelen) of hypertensie, inclusief maligne. Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met

antipsychotica vaak verworven risicofactoren vertonen voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor- en tijdens de behandeling met aripiprazol en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazol werden acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien klachten en verschijnselen van andere extrapiramidale stoornissen optreden bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, dienen dosisreductie en nauwkeurige klinische controle te worden overwogen.

Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS)

MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen. Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotiscche werkzame stoffen, inclusief aripiprazol te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld. Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde onderzoeken (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; variërend van: 56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5 % ten opzichte van 1,7 % bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard (zie rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:

84 jaar; variërend van 78-88 jaar). In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3 % van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6 % van de patiënten behandeld met placebo. Dit verschil was statistisch niet significant. Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-responsrelatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Op gewichtstoename moet worden gecontroleerd bij adolescente patiënten met bipolaire manie. Als gewichtstoename klinisch significant is, dient dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica, waaronder aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotisch werkzame stoffen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol voorgeschreven werd, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken, kunnen een verhoogd risico vertonen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Intolerantie

De drank bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen de drank niet te gebruiken.

De drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat die allergische reacties kunnen veroorzaken (mogelijk vertraagd).

Patiënten met ADHD-comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van bipolaire I stoornis en ADHD, zijn er zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulantia; daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als gevolg van de antagonerende werking op de α1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.

Vermogen van andere geneesmiddelen om aripiprazol te beïnvloeden

Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd. Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen. Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107 %, terwijl de Cmax onveranderd was. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32 % en 47 %. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63 % en 37 %. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77 % en 43 %. In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.

Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met aripiprazol toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen. Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol plaatsvindt, dient de aripiprazol-dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering. Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6 of CYP3A4 remmer, dient de dosis van aripiprazol te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b.v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met aripiprazol worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68 % en 73 % lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Evenzo waren voor dehydro- aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69 % en 71 % lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazol-dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine plaats vindt. Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine,

rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st. Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast. Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol gebruiken. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen met name optreden in geval van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de concentraties aripiprazol verhogen (zie rubriek 4.8).

Vermogen van aripiprazol om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme. Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig werd toegediend met valproaat, lithium of lamotrigine, was er geen klinisch significante verandering in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld, hoewel een causaal verband met aripiprazol niet kon worden vastgesteld. Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden. Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt. Sommige pediatrische patiënten met bipolaire I stoornis hebben een verhoogde incidentie van slaperigheid en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn acathisie en nausea, allemaal voorkomend in meer dan 3 % van de patiënten behandeld met oraal aripiprazol.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (<

1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteemaan

 

 

Allergische reactie (bijv.

doeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoorn

 

 

Anorexie

issen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaandoe

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

ningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoenin

 

Orthostatische

Veneuze trombo-embolie (met

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

gen

 

hypotensie

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

 

veneuze trombose)

 

 

 

Hypertensie

 

 

 

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaa

Constipatie

 

Pancreatitis

ndoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (AST)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaandoeni

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

ngen

 

 

Alopecia

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaandoenin

 

 

Urineretentie

gen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstels

 

 

Priapisme

el- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaatssto

 

 

Borstkaspijn

ornissen

 

 

Perifeer oedeem

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie: in een lange termijn 52 weken durend gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8 %) van EPS, waaronder parkinsonisme,

acathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3 %). In een lange termijn 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19 % en voor met placebo behandelde patiënten 13,1 %. In een andere lange termijn 26 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8 % voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1 % voor met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis: in een 12 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5 % bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3 % bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6 % bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6 % bij met lithium behandelde patiënten. In de lange termijn 26 weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2 % voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7 % voor de placebogroep.

Acathisia

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1 % met aripiprazol en 3,2 % bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2 % bij aripiprazol en 3,0 % bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect: Symptomen van dystonie, geprolongeerde abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kan voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, ademhalingsproblemen en/of het uitsteken van de tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden deze vaker en met grotere heftigheid op bij hoge potenties en hogere doseringen van eerste generatie antipsychotica. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en in jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratorium- en vetstoffenparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien. Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5 % van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0 % bij patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder

In een korte termijnduur placebogecontroleerde klinische studie met 302 jongeren (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en type bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen behalve in de volgende gevallen die vaker werden gemeld bij jongeren die aripiprazol toegediend kregen dan volwassenen die aripiprazol toegediend kregen (en vaker dan placebo):

Slapeloosheid/sedatie en extrapiramidale symptomen werden zeer vaak (≥ 1/10) gemeld, en droge mond, toegenomen eetlust, en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10). Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label verlengde studie was gelijk aan die van de korte-termijn, placebo gecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) die tot 2 jaar zijn blootgesteld, was de incidentie van laag serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 29,5 % en 48,3 %. In de populatie adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie, die gedurende maximaal 72 maanden waren blootgesteld aan 5 tot 30 mg aripiprazol, bedroeg de incidentie van verlaagde serumprolactinegehaltes bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6 % en 45,0 %.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie en met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij jongeren met bipolaire 1 stoornis waren vergelijkbaar met deze bij volwassenen, behalve voor de volgende reacties: zeer vaak (≥ 1/10) slaperigheid (23.0 %), extrapiramidale stoornis (18.4 %), acathisie (16.0 %), en vermoeidheid (11,8 %); en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogd hartritme, gewichtstoename, toegenomen eetlust, spiertrekkingen, en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen hadden een mogelijke dosis-responsrelatie; extrapiramidale symptomen (incidenties waren 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, placebo, 1.7 %); en acathisie (incidenties waren 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, placebo, 1.7 %).

Gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij adolescenten met bipolaire I stoornis na 12 en 30 weken waren voor aripiprazol 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg, respectievelijk.

In de pediatrische populatie werden slaperigheid en vermoeidheid vaker opgemerkt bij patiënten met een bipolaire stoornis dan bij patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot 30 weken, was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) 28,0 % en 53,3 %, respectievelijk.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Klachten en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken. De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o.a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree. Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot

195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen. De gemelde potentieel klinisch ernstige signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van overdosering

De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen. Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren. Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient

grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41 % en de AUC met ongeveer 51 %, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij de behandeling van een overdosering.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5-HT1A receptoren en antagonisme van serotonine 5-HT2A receptoren. Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen. Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5-HT1A en 5-HT2A receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5-HT2C en 5-HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.

Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Schizofrenie

In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.

Bij volwassen patiënten die een initiële respons vertoonden is aripiprazol tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering. In een haloperidol- gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die aripiprazol kregen (43 %) dan voor haloperidol (30 %). Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34 % in de aripiprazol groep en 57 % in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd met aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond. In een 26 weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met 314 volwassen schizofreniepatiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7 % gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken in volwassenen, laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft van totaal cholesterol-, triglyceriden-, HDL- en LDL-spiegels.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (< 5,18 mmol/l) naar hoge ( 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5 % met aripiprazol en 2,8 % met placebo en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,15 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,115) met aripiprazol en −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,148: −0,066) met placebo.

-Nuchter triglyceriden: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge

( 2,26 mmol/l) spiegels was 7,4 % met aripiprazol en 7,0 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,046) met aripiprazol en −0,07 mmol/l (95 % BI: −0,148: 0,007) met placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale ( 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) spiegels was 11,4 % met aripiprazol en 12,5 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,03 mmol/l (95 % BI: −0,046: −0,017) met aripiprazol en −0,04 mmol/l (95 % BI: −0,056: −0,022) met placebo.

-Nuchter LDL: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

( 4,14 mmol/l) spiegels was 0,6 % met aripiprazol en 0,7 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,09 mmol/l (95 % BI: −0,139: −0,047) met aripiprazol en −0,06 mmol/l (95 % BI: −0,116: −0,012) met placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis

In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder rapid-cycling beloop.

In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.

In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en behoud van het effect in week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol. Bij een vergelijkbare proportie patiënten liet aripiprazol ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol in week 12.

In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die partieel onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in superieure werkzaamheid bij de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.

In een 52 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis die een aanhoudende remissie bereikten (YMRS-en MADRS-totaalscore van ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken toonde toegevoegd aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46 % risicoafname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65 % risicoafname (hazard ratio 0,35) bij de preventie van recidiverende manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar superioriteit ten opzichte van placebo bij de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond. Toegevoegd aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire eindpuntmaat CGI-BP Severity of Illness-score (manie). In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label lithium of valproaatmonotherapie om partiële non-respons vast te stellen. Patiënten werden gestabiliseerd gedurende minimaal 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd naar continueren van dezelfde stemmingsstabilisator met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier stemmingsstabilisatorsubgroepen werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de toegevoegde behandelingsarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en

18 % bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13-17 jaar), die positieve of negatieve symptomen vertoonden, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten met een leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74 % van de totale geworven populatie, werd behoud van dit effect geobserveerd gedurende de

26 weken durende open-label extensiestudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-

14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan

worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij kinderen en adolescenten

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar), die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire 1 stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en een Y-MRS-score 20 hadden bij aanvang van de studie. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse ingesloten waren, hadden 139 patiënten als comorbiditeit de diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo voor wat betreft de verandering ten opzichte van baseline voor de Y-MRS totaalscore in week 4 en in week 12. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, en er was geen verschil ten opzichte van placebo. De preventie van recidieven is niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering ten opzichte van de baseline YMRS score naar psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week

Week

ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Geen psychiatrische

Week

Week

Geen ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 in Week 4

b n = 46 in Week 4

De meest voorkomende bijwerkingen als gevolg van de behandeling bij patiënten met 30 mg waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), slaperigheid (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg ten opzichte van 0,98 kg bij patiënten die behandeld werden met placebo.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2):

Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één met flexibele dosering (2-15 mg /dag) en één met een vaste dosering (5, 10 of 15 mg /dag)] en in een 52 weken durende open-label studie. Dosering in deze studies werd gestart met 2 mg /dag, na één week verhoogd tot 5 mg /dag, en verhoogd in wekelijkse stappen van 5 mg /dag naar de beoogde dosering. Meer dan 75 % van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol vertoonde een statistisch superieure werkzaamheid vergeleken met placebo op de

Aberrant Behaviour Checklist Irritability subschaal. Echter, de klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactine spiegels. De duur van de langetermijn-veiligheidsstudie was beperkt tot 52 weken. In de gecombineerde studies was de incidentie van lage serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng / ml) en mannen (< 2 ng / ml) die met aripiprazol werden behandeld 27/46 (58,7 %) en 258/298 (86,6 %), respectievelijk. In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol.

Aripiprazol is ook onderzocht in een placebogecontroleerde, langetermijn onderhoudsstudie. Na een stabilisatieperiode op aripiprazol van 13-26 weken (2-15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons op aripiprazol gehouden, dan wel omgezet op placebo voor nog eens 16 weken. De aan de hand van Kaplan-Meiermethode geschatte recidiefpercentages na 16 weken waren 35 % voor aripiprazol en 52 % voor placebo; de hazard ratio voor recidief na 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg en in de tweede fase van de studie (16 weken) werd een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol waargenomen tegenover 0,6 kg voor placebo. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17 % van de patiënten, waarvan 6,5 % tremor betrof.

Tics geassocieerd met het syndroom van Gilles de la Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

De werkzaamheid van aripiprazol is onderzocht bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek dat werd opgezet met een behandelgroep met een vaste, op gewicht gebaseerde dosis over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. Patiënten waren in de leeftijd van 7 - 17 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol gaf een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot week 8 van 13,35 voor de groep met lage dosis (5 mg of 10 mg) en van 16,94 voor de groep met hoge dosis (10 mg of 20 mg), vergeleken met een verbetering van 7,09 voor de placebogroep.

De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met gecombineerde vocale en multipele motorische ticstoornis [syndroom van Gilles de la Tourette] (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) is ook beoordeeld over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een

aanvangsdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in Zuid-Korea werd uitgevoerd. Patiënten waren in de leeftijd van 6 - 18 jaar en hadden bij aanvang een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep vertoonde een verbetering van de verandering in TTS-YGTSS vanaf baseline tot Week 10 van 14,97, vergeleken met een verbetering van 9,62 voor de placebogroep.

In allebei deze kortetermijnonderzoeken is de klinische relevantie van deze bevindingen met betrekking tot de werkzaamheid niet vastgesteld, gezien de grootte van het behandeleffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van aripiprazol in deze fluctuerende stoornis.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ABILIFY in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd, en maximale plasma concentraties worden bereikt binnen 3- 5 uur na inname. Aripiprazol ondergaat minimale pre-systemische metabolisering. De absolute orale

biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87 %. Een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Distributie

Aripiprazol wordt uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99 % gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering. Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie. Bij ‘steady-state’ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40 % van de aripiprazol-AUC in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27 % van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60 % in de feces. Minder dan 1 % van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18 % werd onveranderd teruggevonden in de feces.

Drank

Aripiprazol oraal toegediend als drank wordt goed geabsorbeerd. Bij equivalente doses was de piekplasma concentratie (Cmax) van de aripiprazol drank enigszins hoger, maar de systemische blootstelling (AUC) was gelijk aan die van tabletten. In een relatieve biobeschikbaarheidsstudie, waarbij bij gezonde vrijwilligers de farmacokinetiek van 30 mg aripiprazol drank werd vergeleken met die van 30 mg aripiprazol tabletten, was de verhouding van de geometrische gemiddelde Cmax waarden van de drank en de tabletten 122 % (n = 30). De farmacokinetiek van een enkele dosis aripiprazol was lineair en dosisproportioneel.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten vanaf 10 tot

17 jaar was vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.

Geslacht

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.

Roken

Farmacokinetisch populatieonderzoek gaf geen bewijs van klinisch significante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Ras

Farmacokinetisch populatieonderzoek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.

Leverfunctiestoornis

Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol. Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot

60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady- state bij de maximale aanbevolen humane dosis). De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

op mg/m2 gebaseerde humane dosis). Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy- aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6 % van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6 %) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden is het toxiciteits profiel van aripiprazol vergelijkbaar met die van volwassen dieren, er was geen bewijs voor neurotoxiciteit of bijwerkingen op de ontwikkeling.

Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd. In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en

11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dinatriumedetaat

Fructose

Glycerine

Melkzuur

Methylparahydroxybenzoaat (E 218)

Propyleenglycol

Propylparahydroxybenzoaat (E 216)

Natriumhydroxide

Sucrose

Gezuiverd water

Natuurlijke sinaasappelcreme met andere natuurlijke smaakstoffen

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

De drank dient voor toediening niet te worden verdund met andere vloeistoffen of te worden gemengd met voedsel.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Na eerste opening: 6 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PET-flacon met kinderveilige polypropyleen sluiting met een inhoud van 50 ml, 150 ml of 480 ml per flacon.

Elke verpakking bevat 1 flacon met een gekalibreerde polypropyleen maatbeker en een gekalibreerde druppelpipet van polypropyleen en polyethyleen met lage dichtheid.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50 ml fles)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150 ml fles)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480 ml fles)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 juni 2004

Datum laatste verlenging: 04 juni 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ABILIFY 7,5 mg/ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 7,5 mg aripiprazol. Elke injectieflacon bevat 9,75 mg aripiprazol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze, waterige oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ABILIFY oplossing voor injectie is geïndiceerd voor de snelle controle van agitatie en verstoord gedrag bij volwassen patiënten met schizofrenie of met manische episodes bij een bipolaire I stoornis, indien orale behandeling niet geschikt is.

De behandeling met ABILIFY oplossing voor injectie dient zo snel als klinisch mogelijk te worden stopgezet en te worden gevolgd door het gebruik van oraal aripiprazol.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen aanvangsdosering voor ABILIFY oplossing voor injectie is 9,75 mg (1,3 ml), toegediend als een enkelvoudige intramusculaire injectie. Het effectieve doseringsbereik van ABILIFY oplossing voor injectie is 5,25-15 mg als een enkelvoudige injectie. Een lagere dosering van 5,25 mg (0,7 ml), op basis van de individuele klinische status, kan worden toegediend waarbij tevens bij de overweging de reeds gebruikte medicatie voor zowel onderhoud als acute behandeling dient te worden meegenomen (zie rubriek 4.5). Een tweede injectie kan 2 uur na de eerste injectie worden toegediend op basis van de individuele klinische status, en er mogen niet meer dan drie injecties binnen een 24-uurs periode worden gegeven.

De maximale dagdosering van aripiprazol is 30 mg (alle ABILIFY toedieningsvormen meegerekend).

Indien aansluitend behandeling met oraal aripiprazol is geïndiceerd, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van ABILIFY tabletten, ABILIFY orodispergeerbare tabletten, of ABILIFY drank.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0-17 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor

patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen vast te stellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Echter bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagdosering van 30 mg met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van ABILIFY oplossing voor injectie bij patiënten met een leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen

(zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rokersstatus

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 of CYP2D6 remmers, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4 of CYP2D6 remmer uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van aripiprazol met krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4 inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

ABILIFY oplossing voor injectie is voor intramusculair gebruik.

Om de absorptie te bevorderen en de variabiliteit te minimaliseren, wordt het aanbevolen te injecteren in de musculus deltoideus of diep in de musculus gluteus maximus, hierbij de adipose gebieden vermijdend.

ABILIFY oplossing voor injectie dient niet intraveneus of subcutaan te worden toegediend.

ABILIFY oplossing voor injectie is klaar voor gebruik en alleen bedoeld voor kortdurend gebruik (zie rubriek 5.1).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De werkzaamheid van ABILIFY oplossing voor injectie bij patiënten met agitatie en verstoord gedrag is niet vastgesteld in relatie tot andere aandoeningen dan schizofrenie en manische episodes bij een bipolaire I stoornis.

Gelijktijdige toediening van antipsychotica voor injectie en benzodiazepines voor parenteraal gebruik kan worden geassocieerd met overmatige sedatie en cardiorespiratoire depressie. Indien parenterale

behandeling met benzodiazepines noodzakelijk is als toevoeging op aripiprazol oplossing voor injectie dienen patiënten te worden gecontroleerd op overmatige sedatie en orthostatische hypotensie (zie rubriek 4.5).

Patiënten die ABILIFY oplossing voor injectie krijgen dienen te worden geobserveerd voor orthostatische hypotensie. Bloeddruk, pols, ademhalingssnelheid en mate van bewustzijn dienen regelmatig te worden gecontroleerd.

De veiligheid en werkzaamheid van ABILIFY oplossing voor injectie zijn niet beoordeeld bij patiënten met een alcohol, of geneesmiddelintoxicatie (zowel met voorgeschreven als verboden (genees)middelen).

Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.

Suïcidaliteit

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na de start of het omzetten van de antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Zorgvuldige supervisie van hoogrisico patiënten is nodig gedurende antipsychotische therapie.

Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking tot andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om het risico bij jongere patiënten (jonger dan 18 jaar) te evalueren, maar er is bewijs dat het risico op zelfmoord langer aanhoudt dan de eerste 4 weken van behandelen met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, condities welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensieve geneesmiddelen) of hypertensie, inclusief maligne. Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met antipsychotica vaak verworven risicofactoren vertonen voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor- en tijdens de behandeling met aripiprazol oplossing voor injectie en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden (zie rubriek 4.8).

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met behandeling met oraal aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familie-anamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van 1 jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van een zich als gevolg van de behandeling ontwikkelende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazol werden acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien klachten en verschijnselen van andere extrapiramidale stoornissen optreden bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, dienen dosisreductie en nauwkeurige klinische controle te worden overwogen.

Maligne Neuroleptica Syndroom (MNS)

MNS is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van MNS gemeld. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogd creatinine fosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse), en acuut nierfalen. Echter, verhoogde creatinine fosfokinase en rhabdomyolyse, zonder MNS, zijn ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt, of zich presenteert met hoge koorts zonder bijkomende klinische manifestaties van MNS, dienen alle antipsychotische werkzame stoffen, inclusief aripiprazol te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek, zijn tijdens de behandeling met aripiprazol enkele gevallen van convulsies gemeld. Daarom dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen die in verband kunnen worden gebracht met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde onderzoeken (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; variërend van: 56- 99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking tot placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5 % ten opzichte van 1,7 % bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectieuze (bv. pneumonie) aard (zie rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijvoorbeeld beroerte, transient ischemic attack), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd:

84 jaar; variërend van 78-88 jaar). In totaal zijn in deze onderzoeken bij 1,3 % van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld in vergelijking tot 0,6 % van de patiënten behandeld met placebo. Dit verschil was statistisch niet significant. Echter in één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden een significante dosis-responsrelatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaand met ketoacidose, of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Risicofactoren die bij patiënten predisponeren voor ernstige complicaties zijn obesitas en familie-anamnese van diabetes. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er in vergelijking met placebo geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes), of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om directe vergelijkingen toe te staan bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met antipsychotica, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op signalen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde leefstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklierstoornissen of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Op gewichtstoename moet worden gecontroleerd bij adolescente patiënten met bipolaire manie. Als gewichtstoename klinisch significant is, dient dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica, waaronder aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotisch werkzame stoffen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die risico lopen op aspiratiepneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol voorgeschreven werd, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken, kunnen een verhoogd risico vertonen en moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Patiënten met ADHD-comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van bipolaire I stoornis en ADHD, zijn er zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulantia; daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd met ABILIFY oplossing voor injectie. De onderstaande informatie is verkregen uit onderzoek met oraal aripiprazol.

Als gevolg van de antagonerende werking op de α1-adrenerge receptor, kan aripiprazol mogelijk het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere op het centraal zenuwstelsel werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die bekend zijn om het veroorzaken van QT-verlenging of verstoring van de elektrolytenbalans is voorzichtigheid geboden.

Vermogen van andere geneesmiddelen om ABILIFY oplossing voor injectie te beïnvloeden

De toediening van lorazepam oplossing voor injectie had bij gelijktijdige toediening geen effect op de farmacokinetiek van ABILIFY oplossing voor injectie. Echter, in een onderzoek met enkelvoudige, intramusculaire toediening van aripiprazol (dosis 15 mg) bij gezonde proefpersonen waarbij gelijktijdig intramusculair lorazepam (dosis 2 mg) werd toegediend, was de intensiteit van sedatie bij de combinatie groter dan waargenomen werd bij alleen aripiprazol.

Een maagzuurremmer, de H2 antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, echter dit effect wordt als niet klinisch relevant beschouwd.

Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de enzymen CYP2D6 en CYP3A4 wel, maar de CYP1A enzymen geen rol spelen. Aldus is voor rokers geen dosisaanpassing vereist.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met oraal aripiprazol bij gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP2D6 (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107 %, terwijl de Cmax onveranderd was. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32 % en 47 %. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige remmers van CYP2D6, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek met oraal aripiprazol bij gezonde personen verhoogde een krachtige remmer van CYP3A4 (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63 % en 37 %. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77 % en 43 %. In slechte CYP2D6 metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige remmers van CYP3A4 resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die in uitgebreide CYP2D6 metaboliseerders.

Wanneer overwogen wordt om ketoconazol of andere krachtige CYP3A4 remmers gelijktijdig met aripiprazol toe te dienen, moeten de potentiële voordelen de potentiële risico's voor de patiënt overheersen. Wanneer gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol plaatsvindt, dient de aripiprazol-dosering te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering. Van andere krachtige remmers van CYP3A4, zoals itraconazol en HIV-protease-remmers, kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6 of CYP3A4 remmer, dient de dosis van aripiprazol te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke remmers van CYP3A4 (b.v. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6 gelijktijdig met ABILIFY worden gebruikt, kunnen matige verhogingen van aripiprazol concentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige inductor van CYP3A4, waren de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC voor aripiprazol respectievelijk 68 % en 73 % lager, in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Evenzo waren voor dehydro- aripiprazol de geometrische gemiddelden van de Cmax en AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69 % en 71 % lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazol-dosering dient te worden verdubbeld wanneer gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine plaats vindt. Van andere krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en st. Janskruid) kunnen vergelijkbare effecten worden verwacht, en soortgelijke dosisverhogingen dienen daarom te worden toegepast. Na het staken van de krachtige CYP3A4 inductoren, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol concentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol gebruiken. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen met name optreden in geval van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de concentraties aripiprazol verhogen (zie rubriek 4.8).

Vermogen van aripiprazol om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

De toediening van ABILIFY oplossing voor injectie had bij gelijktijdige toediening geen effect op de farmacokinetiek van lorazepam oplossing voor injectie. Echter, in een onderzoek met enkelvoudige, intramusculaire toediening van aripiprazol (dosis 15 mg) bij gezonde proefpersonen waarbij gelijktijdig intramusculair lorazepam (dosis 2 mg) werd toegediend, was de waargenomen orthostatische hypotensie bij de combinatie groter dan bij alleen lorazepam.

In klinische studies hadden orale doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Daarnaast toonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentie tot wijziging van CYP1A2-gemediëerd metabolisme. Aldus, is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol door deze enzymen gemediëerde klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaakt.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig werd toegediend met valproaat, lithium of lamotrigine, was er geen klinisch significante verandering in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn van aripiprazol bij zwangere vrouwen geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld, hoewel een causaal verband met aripiprazol niet kon worden vastgesteld. Dierstudies kunnen de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dient te worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien zij tijdens de behandeling met aripiprazol zwanger raken of zwanger willen worden. Als gevolg van de onvoldoende veiligheidsinformatie bij mensen en de in de dierstudies ontstane bedenkingen, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet te worden gebruikt, behalve indien de verwachte voordelen het mogelijk risico voor de foetus rechtvaardigen.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven indien zij aripiprazol gebruiken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, inclusief motorvoertuigen tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol hen niet nadelig beïnvloedt. Sommige pediatrische patiënten met bipolaire I stoornis hebben een verhoogde incidentie van slaperigheid en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid, allemaal voorkomend bij meer dan 3 % van de patiënten behandeld met aripiprazol oplossing voor injectie.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

De volgende bijwerkingen kwamen vaker (≥ 1/100) voor dan bij placebo of werden geïdentificeerd als mogelijk medisch relevante ongewenste geneesmiddelreacties in klinische onderzoeken met

aripiprazol (zie rubriek 5.1).

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (<

1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteemaan

 

 

Allergische reactie (bijv.

doeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoorn

 

 

Anorexie

issen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaandoe

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

ningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoenin

 

Verhoogde

Veneuze trombo-embolie (met

gen

 

diastolische

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

bloeddruk

veneuze trombose)

 

 

Orthostatische

Hypertensie

 

 

hypotensie

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaa

Constipatie

Droge mond

Pancreatitis

ndoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (AST)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaandoeni

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

ngen

 

 

Alopecia

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaandoenin

 

 

Urineretentie

gen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstels

 

 

Priapisme

el- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaatssto

 

 

Borstkaspijn

ornissen

 

 

Perifeer oedeem

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie: in een lange termijn 52 weken durend gecontroleerd onderzoek hadden met aripiprazol behandelde patiënten een totaal lagere incidentie (25,8 %) van EPS, waaronder parkinsonisme, acathisie, dystonie en dyskinesie, vergeleken met haloperidol behandelde patiënten (57,3 %). In een lange termijn 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, was de incidentie van EPS voor met aripiprazol behandelde patiënten 19 % en voor met placebo behandelde patiënten 13,1 %. In een andere lange termijn 26 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 14,8 % voor met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1 % voor met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis: in een 12 weken durend gecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 23,5 % bij de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3 % bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek, was de incidentie van EPS 26,6 % bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6 % bij met lithium behandelde patiënten. In de lange termijn 26 weken durende onderhoudsfase van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2 % voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7 % voor de placebogroep.

Acathisia

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1 % met aripiprazol en 3,2 % bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2 % bij aripiprazol en 3,0 % bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect: Symptomen van dystonie, geprolongeerde abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kan voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, ademhalingsproblemen en/of het uitsteken van de tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden deze vaker en met grotere heftigheid op bij hoge potenties en hogere doseringen van eerste generatie antipsychotica. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en in jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo wat betreft de aantallen patiënten die potentieel klinisch significante veranderingen in routine laboratorium- en vetstoffenparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden, lieten geen medisch belangrijke verschillen zien. Verhogingen van CPK (creatinefosfokinase), in het algemeen voorbijgaand en asymptomatisch, werden bij 3,5 % van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen ten op zichte van 2,0 % bij patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren met een leeftijd van 15 jaar en ouder

In een korte termijnduur placebogecontroleerde klinische studie met 302 jongeren (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en type bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen behalve in de volgende gevallen die vaker werden gemeld bij jongeren die oraal aripiprazol toegediend kregen dan volwassenen die oraal aripiprazol toegediend kregen (en vaker dan placebo):

Slapeloosheid/sedatie en extrapiramidale symptomen werden zeer vaak (≥ 1/10) gemeld, en droge mond, toegenomen eetlust, en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10). Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label verlengde studie was gelijk aan die van de korte-termijn, placebo gecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) die tot 2 jaar zijn blootgesteld, was de incidentie van laag serum prolactine spiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 29,5 % en 48,3 %. In de populatie adolescente patiënten (leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie, die gedurende maximaal 72 maanden waren blootgesteld aan 5 tot 30 mg aripiprazol,

bedroeg de incidentie van verlaagde serumprolactinegehaltes bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6 % en 45,0 %.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie en met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire 1 stoornis bij jongeren met een leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij jongeren met bipolaire 1 stoornis waren vergelijkbaar met deze bij volwassenen, behalve voor de volgende reacties: zeer vaak (≥ 1/10) slaperigheid (23.0 %), extrapiramidale stoornis (18.4 %), acathisie (16.0 %), en vermoeidheid (11,8 %); en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogd hartritme, gewichtstoename, toegenomen eetlust, spiertrekkingen, en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen hadden een mogelijke dosis-responsrelatie; extrapiramidale symptomen (incidenties waren 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, placebo, 1.7 %); en acathisie (incidenties waren 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, placebo, 1.7 %).

Gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij adolescenten met bipolaire I stoornis na 12 en 30 weken waren voor aripiprazol 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg, respectievelijk.

In de pediatrische populatie werden slaperigheid en vermoeidheid vaker opgemerkt bij patiënten met een bipolaire stoornis dan bij patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot 30 weken, was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en bij mannen (< 2 ng/ml) 28,0 % en 53,3 %, respectievelijk.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Klachten en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring, veroorzaakte bewuste of onbewuste acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale ongelukken. De potentieel medisch belangrijke signalen en symptomen waren o.a. lethargie, verhoogde bloeddruk, slaperigheid, tachycardie, misselijkheid, overgeven en diarree. Daarnaast zijn meldingen van een per ongeluk ontstane overdosering met alleen aripiprazol (tot

195 mg) bij kinderen zonder fatale ongelukken ontvangen. De gemelde potentieel klinisch ernstige signalen en symptomen waren slaperigheid, voorbijgaand verlies van bewustzijn en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van overdosering

De behandeling van een overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling, en behandeling van de symptomen. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van het betrokken zijn van meerdere geneesmiddelen. Daarom dient cardiovasculaire controle onmiddellijk te worden gestart en dient deze inclusief continue electrocardiografische monitoring te zijn om mogelijke arrhytmieën te detecteren. Na elke vastgestelde of vermoede overdosering met aripiprazol, dient grondig medisch toezicht en controle te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41 % en de AUC met ongeveer 51 %, hetgeen aantoont dat actieve kool effectief kan zijn bij

de behandeling van een overdosering.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosering met aripiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse bruikbaar is bij de behandeling van overdosering, aangezien aripiprazol in hoge mate aan plasma-eiwitten is gebonden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2 en serotonine 5-HT1A receptoren en antagonisme van serotonine 5-HT2A receptoren. Aripiprazol vertoont in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit antagonistische eigenschappen en in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit agonistische eigenschappen. Aripiprazol vertoont in vitro hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2 en D3, serotonine 5-HT1A en 5-HT2A receptoren en gemiddelde affiniteit voor dopamine D4, serotonine 5-HT2C en 5-HT7, alpha1 adrenerge en histamine H1 receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropname locatie en geen merkbare affiniteit voor muscarine receptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine en serotonine subtypen kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.

Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg éénmaal daags gedurende 2 weken toegediend aan gezonde personen, produceerden een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3 receptor ligand, aan het caudatum en putamen, gedetecteerd door middel van positron emissie tomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Agitatie bij schizofrenie en bipolaire I stoornis met ABILIFY oplossing voor injectie

In twee kortdurende (24 uur) placebogecontroleerde studies met 554 volwassen schizofrene patiënten, zich presenterend met agitatie en verstoord gedrag, trad met ABILIFY oplossing voor injectie, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van agitatie/gedrags symptomen en die vergelijkbaar was met haloperidol. In een kortdurende (24 uur) placebogecontroleerde studie met 291 patiënten met een bipolaire stoornis, zich presenterend met agitatie en verstoord gedrag, trad met ABILIFY oplossing voor injectie, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbeteringen op van agitatie/gedrags symptomen vergelijkbaar met de referentiegroep met lorazepam. De waargenomen gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van de PANSS Excitement Component score bij het primaire 2-uurs eindpunt was 5,8 bij de placebogroep, 9,6 met lorazepam en 8,7 met ABILIFY oplossing voor injectie. In analyses van patiëntensubpopulaties met gemengde episoden of ernstige agitatie werd een vergelijkbaar effectiviteitspatroon waargenomen als bij de gehele populatie. Statistische significantie kon echter niet worden vastgesteld vanwege het gereduceerde patiëntenaantal.

Schizofrenie met oraal aripiprazol

In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, zich presenterend met positieve of negatieve symptomen, trad met oraal aripiprazol, in vergelijking met placebo, een statistisch significant grotere verbetering op van psychotische symptomen.

Bij volwassen patiënten die een initiële respons vertoonden is aripiprazol tijdens voortgezette behandeling effectief in het onderhouden van de klinische verbetering. In een haloperidol-

gecontroleerde studie was het deel van de reagerende patiënten dat na 52 weken behandeling nog steeds respons vertoonde in beide groepen gelijk (oraal aripiprazol 77 % en haloperidol 73 %). Het totale voltooiïngs cijfer is significant hoger voor de patiënten die oraal aripiprazol kregen (43 %) dan voor oraal haloperidol (30 %). Feitelijke scores op classificatieschalen die worden gebruikt als secundair eindpunt, zoals PANSS en de Montgomery-Asberg Depressie Classificatie Schaal, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij gestabiliseerde volwassen patiënten met chronische schizofrenie gaf oraal aripiprazol een significant grotere afname in terugval cijfer, 34 % in de orale aripiprazol groep en 57 % in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd met oraal aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename aangetoond. In een 26 weken durende, dubbelblinde, olanzapine-gecontroleerde, multinationale studie met

314 volwassen schizofreniepatiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7 % gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddelde uitgangswaarde van het gewicht van ~80,5 kg) met oraal aripiprazol (n = 18, of 13 % van de evalueerbare patiënten) dan met oraal olanzapine (n = 45, of 33 % van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken in volwassenen, laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft van totaal cholesterol-, triglyceriden-, HDL- en LDL-spiegels.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (< 5,18 mmol/l) naar hoge ( 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5 % met aripiprazol en 2,8 % met placebo en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,15 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,115) met aripiprazol en −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,148: −0,066) met placebo.

-Nuchter triglyceriden: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge

( 2,26 mmol/l) spiegels was 7,4 % met aripiprazol en 7,0 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,11 mmol/l (95 % BI: −0,182: −0,046) met aripiprazol en −0,07 mmol/l (95 % BI: −0,148: 0,007) met placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale ( 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) spiegels was 11,4 % met aripiprazol en 12,5 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,03 mmol/l (95 % BI: −0,046: −0,017) met aripiprazol en −0,04 mmol/l (95 % BI: −0,056: −0,022) met placebo.

-Nuchter LDL: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

( 4,14 mmol/l) spiegels was 0,6 % met aripiprazol en 0,7 % met placebo en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was −0,09 mmol/l (95 % BI: −0,139: −0,047) met aripiprazol en −0,06 mmol/l (95 % BI: −0,116: −0,012) met placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis met aripiprazol oraal

In twee 3 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met flexibele dosis bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen gedurende 3 weken. Deze studies includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en

met of zonder rapid-cycling beloop.

In een 3 weken durend placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met vaste dosis bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis, faalde aripiprazol om een superieure werking ten opzichte van placebo te demonstreren.

In twee 12 weken durende placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken met actieve controle bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en behoud van het effect in week 12 vergelijkbaar met lithium en haloperidol. Bij een vergelijkbare proportie patiënten liet aripiprazol ook een symptomatische remissie van de manie zien vergelijkbaar met lithium en haloperidol in week 12.

In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een manische of een gemengde episode van een bipolaire I stoornis met of zonder psychotische kenmerken die partieel onvoldoende reageerden op lithium of valproaat als monotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumconcentraties, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als adjunctieve therapie in superieure werkzaamheid bij de reductie van manische symptomen in vergelijking tot lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende verlenging bij patiënten die, tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisering, een remissie hadden bereikt met aripiprazol, vertoonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidief bipolaire stoornis, voornamelijk de preventie van recidiverend manie, maar superioriteit ten opzichte van placebo in de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond.

In een 52 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I stoornis die een aanhoudende remissie bereikten (YMRS-en MADRS-totaalscore van ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken toonde toegevoegd aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46 % risicoafname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65 % risicoafname (hazard ratio 0,35) bij de preventie van recidiverende manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar superioriteit ten opzichte van placebo bij de preventie van recidiverende depressie werd niet aangetoond. Toegevoegd aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire eindpuntmaat CGI-BP Severity of Illness-score (manie). In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan open-label lithium of valproaatmonotherapie om partiële non-respons vast te stellen. Patiënten werden gestabiliseerd gedurende minimaal 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd naar continueren van dezelfde stemmingsstabilisator met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier stemmingsstabilisatorsubgroepen werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier percentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de toegevoegde behandelingsarm waren 16 % bij aripiprazol + lithium en

18 % bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45 % bij placebo + lithium en 19 % bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren met oraal aripiprazol

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13-17 jaar), die positieve of negatieve symptomen vertoonden, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten met een leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74 % van de totale geworven populatie, werd behoud van dit effect geobserveerd gedurende de

26 weken durende open-label extensiestudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met

adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-

14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I stoornis bij kinderen en adolescenten met oraal aripiprazol

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar), die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire 1 stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en een Y-MRS-score 20 hadden bij aanvang van de studie. Van de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse ingesloten waren, hadden 139 patiënten als comorbiditeit de diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo voor wat betreft de verandering ten opzichte van baseline voor de Y-MRS totaalscore in week 4 en in week 12. In een post hoc-analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, en er was geen verschil ten opzichte van placebo. De preventie van recidieven is niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering ten opzichte van de baseline YMRS score naar psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week

Week

ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebo

7,0

8,2

Placebo

6,3

7,0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Geen psychiatrische

Week

Week

Geen ADHD

Week

Week

comorbiditeiten

 

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebo

9,4

9,7

Placebo

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 in Week 4

b n = 46 in Week 4

De meest voorkomende bijwerkingen als gevolg van de behandeling bij patiënten met 30 mg waren extrapiramidale stoornis (28,3 %), slaperigheid (27,3 %), hoofdpijn (23,2 %) en misselijkheid (14,1 %). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg ten opzichte van 0,98 kg bij patiënten die behandeld werden met placebo.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ABILIFY in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

ABILIFY oplossing voor injectie intramusculair als een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen wordt goed geabsorbeerd, en heeft een absolute biologische beschikbaarheid van

100 %. De aripiprazol AUC in de eerste 2 uur na intramusculaire injectie was 90 % groter dan de AUC na dezelfde dosis als een tablet; de systemische blootstelling was in het algemeen vergelijkbaar tussen de 2 formuleringen. In 2 onderzoeken bij gezonde proefpersonen waren de mediane tijden waarbij de maximale plasma concentraties werden bereikt 1 en 3 uur na toediening.

Distributie

Zoals resultaten van onderzoeken met orale toediening van aripiprazol laten zien, wordt aripiprazol uitgebreid gedistribueerd door het lichaam met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat een indicatie is voor uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties worden aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99 % gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatie routes: dehydrogenering, hydroxylering en N-dealkylering. Gebaseerd op in vitro studies, zijn de CYP3A4 en CYP2D6 enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenering en hydroxylering van aripiprazol en wordt de N-dealkylering gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is het belangrijkste geneesmiddeldeel in de systemische circulatie. Bij ‘steady-state’ vertegenwoordigt de actieve metaboliet dehydro-aripiprazol ongeveer 40 % van de aripiprazol-AUC in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatie halfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6 metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6 metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27 % van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60 % in de feces. Minder dan 1 % van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18 % werd onveranderd teruggevonden in de feces.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van oraal aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten vanaf 10 tot 17 jaar was vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene personen geen enkel leeftijdseffect vast te stellen.

Geslacht

Er is geen verschil in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde mannelijke en vrouwelijke personen. Tevens is in een analyse van de farmacokinetiek bij schizofrene patiënten geen geslachtseffect aantoonbaar.

Roken

Farmacokinetisch populatieonderzoek van oraal aripiprazol heeft geen bewijzen van klinisch relevante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol aan het licht gebracht.

Ras

Farmacokinetisch populatieonderzoek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met ernstige nierziekten bleken de farmacokinetische kenmerken van aripiprazol en dehydro-aripiprazol gelijk te zijn aan die bij jonge gezonde personen.

Leverfunctiestoornis

Een studie met een enkelvoudige dosis bij personen met verschillende maten van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B en C) toonde aan dat leverfalen geen significant effect had op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol. Echter in de studie waren slechts 3 patiënten met klasse C levercirrose geïncludeerd, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van ABILIFY oplossing voor injectie werd goed verdragen en gaf geen directe toxiciteit in de doelorganen bij ratten en apen na herhaalde dosering bij systemische blootstellingen (AUC) die 15 respectievelijk 5 maal de humane blootstelling bij de maximale aanbevolen humane dosis van 30 mg intramusculair waren. In intraveneuze reproductie toxiciteitsstudies, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen bij blootstellingen van de moeder met tot 15 (rat) en 29 (konijn) maal de humane blootstelling bij 30 mg.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek met oraal aripiprazol op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Significante toxicologische effecten werden alleen waargenomen bij doses of blootstellingen die de maximale humane dosis in voldoende mate overschreden, aanduidend dat deze effecten beperkt zijn of niet relevant voor klinisch gebruik. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (lipofuscine pigment accumulatie en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot

60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen humane dosis) en toename van adrenocorticale carcinomen en gecombineerde adrenocorticale adenomen/carcinomen bij vrouwtjesratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde AUC bij steady- state bij de maximale aanbevolen humane dosis). De hoogste niet-tumorigene blootstelling in vrouwtjes ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een additionele bevinding was cholelithiasis als gevolg van neerslag van sulfaat conjugaten of hydroxy metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot 125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

klinische dosis of 16 tot 81 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen

op mg/m2 gebaseerde humane dosis). Echter, de concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxy- aripiprazol in humaan gal bij de hoogst voorgestelde dosis, 30 mg per dag, waren niet hoger dan 6 % van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6 %) hun in vitro oplosbaarheidlimiet.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden is het toxiciteits profiel van aripiprazol vergelijkbaar met die van volwassen dieren, er was geen bewijs voor neurotoxiciteit of bijwerkingen op de ontwikkeling.

Gebaseerd op resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten, werd aripiprazol als niet-genotoxisch beschouwd. In toxische reproductiviteitsstudies beïnvloedde aripiprazol de fertiliteit niet. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten, werd geobserveerd in ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op de AUC) en in konijnen bij doses resulterend in blootstelling van 3 en

11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state bij de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan die welke ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sulfobutylether -cyclodextrine (SBECD)

Wijnsteenzuur

Natriumhydroxide

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

18 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke doos bevat één voor eenmalig gebruik type I glazen injectieflacon met een butylrubber stop en een "flip-off" aluminium sluiting.

Elke doos bevat één voor eenmalig gebruik type I glazen injectieflacon met een butylrubber stop en een aluminium "aftrek"-sluiting.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/276/036

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 04 juni 2004

Datum laatste verlenging: 04 juni 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Geneesmiddelen op recept vermeld