Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Samenvatting van de productkenmerken - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Abraxane 5 mg/ml poeder voor suspensie voor infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes. Elke injectieflacon bevat 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.

Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke ml concentraat bevat 0,183 mmol natrium, wat overeenkomt met 4,2 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor suspensie voor infusie.

Na reconstitutie heeft de suspensie een pH van 6-7,5 en een osmolaliteit van 300-360 mOsm/kg. Het poeder is wit tot geel.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Abraxane monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij volwassen patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en voor wie een standaardbehandeling met anthracycline niet geïndiceerd is (zie rubriek 4.4).

Abraxane in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.

Abraxane in combinatie met carboplatine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker bij volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Abraxane dient alleen onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog te worden toegediend op afdelingen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen. Het dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere formuleringen van paclitaxel.

Dosering

Borstkanker

De aanbevolen dosis Abraxane is 260 mg/m2, elke 3 weken gedurende 30 minuten intraveneus toegediend.

Dosisaanpassing tijdens de behandeling van borstkanker

Voor patiënten die ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500 cellen/mm³ gedurende een week of langer) of ernstige sensorische neuropathie ondervinden tijdens de behandeling met Abraxane, dient de dosering verlaagd te worden tot 220 mg/m2 voor volgende kuren. Als opnieuw ernstige neutropenie

of ernstige sensorische neuropathie optreedt, dient de dosis nogmaals verlaagd te worden tot

180 mg/m2. Abraxane mag pas weer worden toegediend nadat het aantal neutrofielen hersteld is tot

> 1500 cellen/mm³. Voor graad 3 sensorische neuropathie dient de behandeling te worden gestaakt tot een herstel tot graad 1 of 2, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren.

Adenocarcinoom van de pancreas

De aanbevolen dosis Abraxane in combinatie met gemcitabine is 125 mg/m² gedurende 30 minuten intraveneus toegediend op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. De gelijktijdig aanbevolen dosis gemcitabine is 1000 mg/m² gedurende 30 minuten intraveneus toegediend onmiddellijk na afloop van de Abraxane-toediening op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.

Dosisaanpassing tijdens de behandeling van adenocarcinoom van de pancreas

Tabel 1: Verlaging van het dosisniveau voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas

Dosisniveau

Abraxane-dosis (mg/m2)

Gemcitabine-dosis (mg/m2)

Volledige dosis

 

 

 

1e verlaging van het dosisniveau

2e verlaging van het dosisniveau

Indien verdere dosisverlaging

Behandeling stoppen

Behandeling stoppen

noodzakelijk is

 

 

Tabel 2: Dosisveranderingen voor neutropenie en/of trombocytopenie bij aanvang van een cyclus of tijdens een cyclus voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas

Cyclus-

ANC-telling

 

Trombocytentelling

 

Abraxane-dosis

 

Gemcitabine-

dag

(cellen/mm3)

 

(cellen/mm3)

 

 

dosis

 

 

 

 

Dag 1

< 1500

OF

< 100.000

 

Doses uitstellen tot herstel

Dag 8

≥ 500 maar < 1000

OF

≥ 50.000 maar

 

Doses 1 dosisniveau verlagen

< 75.000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 500

OF

< 50.000

 

Doses niet geven

Dag 15:

Als de doses van Dag

8 ongewijzigd werden gegeven:

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandel met het dosisniveau van

 

 

 

 

 

Dag 8 met daarna

Dag 15

≥ 500 maar < 1000

OF

≥ 50.000 maar

 

WBC-groeifactoren

< 75.000

 

OF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v.

 

 

 

 

 

Dag 8

 

 

< 500

OF

< 50.000

 

Doses niet geven

Dag 15:

Als de doses van Dag

8 werden verlaagd:

 

 

 

 

 

 

 

 

Ga terug naar het dosisniveau van

 

 

 

 

 

Dag 1 met daarna

Dag 15

≥ 1000

EN

≥ 75.000

 

WBC-groeifactoren

 

OF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandel met dezelfde doses als

 

 

 

 

 

Dag 8

 

 

 

 

 

 

Behandel met het dosisniveau van

 

 

 

 

 

Dag 8 met daarna

 

≥ 500 maar < 1000

OF

≥ 50.000 maar

 

WBC-groeifactoren

 

< 75.000

 

OF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v.

 

 

 

 

 

Dag 8

 

 

< 500

OR

< 50.000

 

Doses niet geven

Dag 15:

Als de doses van Dag

8 niet

werden gegeven:

 

 

 

 

Dag 15

≥ 1000

EN

≥ 75.000

 

Ga terug naar het dosisniveau van

 

Dag 1 met daarna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

WBC-groeifactoren

 

 

 

 

OF

 

 

 

 

Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v.

 

 

 

 

Dag 1

 

 

 

 

Verlaag met 1 dosisniveau met

 

 

 

≥ 50.000 maar

daarna WBC-groeifactoren

 

≥ 500 maar < 1000

OF

OF

 

< 75.000

 

 

 

Verlaag met 2 dosisniveaus t.o.v.

 

 

 

 

 

 

 

 

Dag 1

 

< 500

OF

< 50.000

Doses niet geven

Afkortingen: ANC = absolute neutrofielentelling (ANC=Absolute Neutrophil Count); WBC = witte bloedcel

Tabel 3: Dosisveranderingen voor andere bijwerkingen bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas

Bijwerking

Abraxane-dosis

Gemcitabine-dosis

 

 

 

Febriele neutropenie:

De doses niet geven totdat de koorts is verdwenen en ANC ≥ 1500;

Graad 3 of 4

hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere dosisniveaua

Perifere neuropathie:

De dosis niet geven totdat er een

 

verbetering optreedt ≤ graad 1;

Behandel met dezelfde dosis

Graad 3 of 4

hervat de behandeling met het

 

 

eerstvolgende lagere dosisniveaua

 

Huidtoxiciteit:

Verlaag met 1 dosisniveaua;

Graad 2 of 3

stop de behandeling indien de bijwerking blijft aanhouden

 

 

 

Gastro-intestinale

De doses niet geven totdat er een verbetering optreedt naar ≤ graad 1;

toxiciteit:

Graad 3 mucositis of

hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere dosisniveaua

diarree

 

 

a Zie Tabel 1 voor verlagingen van het dosisniveau

Niet-kleincellige longkanker:

De aanbevolen dosering Abraxane is 100 mg/m² toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De aanbevolen dosering carboplatine is AUC = 6 mg•min/ml alleen op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, die onmiddellijk na afloop van de toediening van Abraxane begint.

Dosisaanpassingen tijdens de behandeling van niet-kleincellige longkanker:

Abraxane mag pas worden toegediend op Dag 1 van een cyclus als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1500 cellen/mm³ en de trombocytentelling ≥ 100.000 cellen/mm³ is. Voor elke opeenvolgende wekelijkse dosis Abraxane moet de patiënt een ANC ≥ 500 cellen/mm³ en een trombocytentelling > 50.000 cellen/mm³ hebben. Anders moet de dosis uitgesteld worden totdat de waarden zijn hersteld. Wanneer de waarden zijn hersteld, kan de toediening de volgende week worden hervat volgens de criteria in Tabel 4. De volgende dosering mag alleen worden verlaagd wanneer aan de criteria in Tabel 4 is voldaan.

Tabel 4: Dosisverlagingen voor hematologische toxiciteit bij patiënten met niet-kleincellige longkanker

Hematologische toxiciteit

Voorval

Dosis Abraxane

Dosis carboplatine

 

 

(mg/m2) 1

(AUC mg•min/ml) 1

Dalwaarde ANC < 500/mm3 met

Eerste

4,5

neutropene koorts > 38°C

 

 

 

OF

 

 

 

Tweede

3,0

Volgende cyclus uitgesteld vanwege

 

 

 

 

 

 

 

persisterende neutropenie2 (Dalwaarde

Derde

 

Behandeling stoppen

ANC < 1500/mm3)

 

 

 

 

OF

 

 

 

 

Dalwaarde ANC < 500/mm3 gedurende

 

 

 

 

> 1 week

 

 

 

 

Dalwaarde trombocytenaantal

Eerste

 

4,5

< 50.000/mm3

Tweede

 

Behandeling stoppen

1Op Dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosering van Abraxane en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op Dag 8 of 15 van de cyclus van 21 dagen de Abraxane-dosering verlagen; de carboplatine-dosering in de volgende cyclus verlagen.

2Maximaal 7 dagen na de geplande dosering op Dag 1 van de volgende cyclus.

Bij graad 2 of 3 huidtoxiciteit, graad 3 diarree of graad 3 mucositis moet de behandeling worden onderbroken totdat de toxiciteit verbetert tot ≤ graad 1, waarna de behandeling wordt hervat volgens de richtlijnen in Tabel 5. Bij ≥ graad 3 perifere neuropathie moet de behandeling worden uitgesteld tot een verbetering naar ≤ graad 1. De behandeling kan worden hervat op het eerstvolgende lagere dosisniveau in de daaropvolgende cycli volgens de richtlijnen in Tabel 5. Bij alle andere gevallen van graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit moet de behandeling worden onderbroken, totdat de toxiciteit verbetert tot ≤ graad 2, waarna de behandeling wordt hervat volgens de richtlijnen in Tabel 5.

Tabel 5: Dosisverlagingen voor niet-hematologische toxiciteit bij patiënten met niet-kleincellige longkanker

Niet-hematologische toxiciteit

Voorval

Dosis Abraxane

Dosis carboplatine

 

 

(mg/m2) 1

(AUC mg•min/ml)1

Graad 2 of 3 huidtoxiciteit

Eerste

4,5

Graad 3 diarree

 

 

 

Tweede

3,0

Graad 3 mucositis

≥ Graad 3 perifere neuropathie

 

 

 

Derde

Behandeling stoppen

Alle andere graad 3 of 4 niet-hematologische

 

 

 

toxiciteit

 

 

 

Graad 4 huidtoxiciteit, diarree of mucositis

Eerste

Behandeling stoppen

1Op Dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosering van Abraxane en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op Dag 8 of 15 van de cyclus van 21 dagen de Abraxane-dosering verlagen; de carboplatine-dosering in de volgende cyclus verlagen.

Speciale patiëntgroepen

Patiënten met leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1 tot ≤ 1,5 x ULN en aspartaataminotransferase [ASAT] ≤ 10 x ULN) hoeft de dosering niet te worden aangepast, ongeacht de indicatie. Deze patiënten dienen met dezelfde dosering te worden behandeld als patiënten met een normale leverfunctie.

Voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker en patiënten met niet-kleincellige longkanker die een matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 5 x ULN en ASAT

≤ 10 x ULN), wordt een dosisverlaging van 20% aanbevolen. De verlaagde dosis kan worden verhoogd tot de dosis voor patiënten met een normale leverfunctie als de patiënt de behandeling gedurende minstens twee cycli goed verdraagt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas die een matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben, zijn er onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te kunnen doen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Voor patiënten met een totaal bilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN zijn er onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te doen, ongeacht de indicatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Patiënten met nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring ≥ 30 tot

< 90 ml/min) hoeft de aanvangsdosis van Abraxane niet te worden aangepast. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om dosisveranderingen van Abraxane aan te bevelen bij patiënten met een

ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Naast die voor alle patiënten, worden geen verdere dosisverlagingen aanbevolen voor patiënten van 65 jaar en ouder.

Van de 229 patiënten in het gerandomiseerde onderzoek die Abraxane monotherapie voor borstkanker hebben gekregen, was 13% ten minste 65 jaar oud en < 2% was 75 jaar en ouder. Geen enkele toxiciteit trad duidelijk vaker op bij patiënten van ten minste 65 jaar die Abraxane hebben gekregen. Een latere analyse bij 981 patiënten die Abraxane monotherapie kregen voor gemetastaseerde borstkanker, waarvan 15% ≥ 65 jaar oud was en 2% ≥ 75 jaar oud was, vertoonde echter een hogere incidentie van bloedneus, diarree, dehydratatie, vermoeidheid en perifeer oedeem bij patiënten van

≥ 65 jaar oud.

Van de 421 patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen in het gerandomiseerde onderzoek, was 41% 65 jaar en ouder en 10% 75 jaar en ouder. Bij patiënten van 75 jaar en ouder die Abraxane en gemcitabine kregen, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden (zie rubriek 4.4). Patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die 75 jaar en ouder zijn, dienen zorgvuldig te worden beoordeeld voordat behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).

Van de 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker in het gerandomiseerde onderzoek die Abraxane in combinatie met carboplatine toegediend kregen, was 31% 65 jaar of ouder en was 3,5% 75 jaar of ouder. Gevallen van myelosuppressie, perifere neuropathie en artralgie kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten die jonger waren dan 65 jaar. Er is beperkte ervaring met het gebruik van Abraxane/carboplatine bij patiënten van 75 jaar of ouder.

Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met gevorderde vaste tumoren geeft aan dat patiënten van ≥ 65 jaar oud gevoeliger kunnen zijn voor de ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Abraxane bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van Abraxane bij pediatrische patiënten

voor de indicatie gemetastaseerde borstkanker of adenocarcinoom van de pancreas of niet-kleincellige longkanker.

Wijze van toediening

Gereconstitueerde Abraxane-suspensie moet intraveneus worden toegediend via een infuusset met een 15 µm-filter. Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na toediening door te spoelen met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Patiënten van wie op uitgangsniveau het aantal neutrofielen < 1500 cellen/mm³ is.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Abraxane is een albumine-gebonden nanodeeltjesformulering van paclitaxel, die aanzienlijk andere farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere formuleringen van paclitaxel

(zie rubrieken 5.1 en 5.2). Het dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere formuleringen van paclitaxel.

Overgevoeligheid

Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief zeer zeldzame gevallen van anafylactische reacties met dodelijke afloop. Indien een overgevoeligheidsreactie optreedt, dient de toediening van het product onmiddellijk gestaakt te worden, dient er met behandeling van de symptomen te worden begonnen, en mag de patiënt niet opnieuw met paclitaxel worden behandeld.

Hematologie

Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) treedt vaak op met Abraxane. Neutropenie is dosisafhankelijk en een dosisbeperkende toxiciteit. Tijdens de behandeling met Abraxane dient het aantal bloedcellen veelvuldig gecontroleerd te worden. Patiënten mogen niet worden behandeld met volgende Abraxane-cycli totdat het aantal neutrofielen zich hersteld heeft tot > 1500 cellen/mm³ en het aantal trombocyten zich hersteld heeft tot > 100.000 cellen/mm³ (zie rubriek 4.2).

Neuropathie

Sensorische neuropathie treedt vaak op met Abraxane, hoewel de ontwikkeling van ernstige symptomen minder vaak voorkomt. Het optreden van graad 1 of 2 sensorische neuropathie vereist over het algemeen geen dosisvermindering. Als er zich graad 3 sensorische neuropathie ontwikkelt bij gebruik van Abraxane als monotherapie, dient de behandeling te worden gestaakt tot herstel tot

graad 1 of 2 optreedt, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met Abraxane (zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3 of hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd gebruik van Abraxane en gemcitabine, mag Abraxane niet worden gegeven; zet de behandeling met gemcitabine voort met dezelfde dosis. Hervat de behandeling met Abraxane met een lagere dosis wanneer de perifere neuropathie is verbeterd tot graad 0 of 1 (zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3 of hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd gebruik van Abraxane en carboplatine, moet de behandeling worden uitgesteld totdat een verbetering tot graad 0 of 1 optreedt, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met Abraxane en carboplatine (zie rubriek 4.2).

Sepsis

Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen. Complicaties als gevolg van de onderliggende pancreaskanker, met name galwegobstructie of de aanwezigheid van een galwegstent, werden als significant bijdragende factoren beschouwd. Als een patiënt koorts ontwikkelt (ongeacht de neutrofielentelling) dient behandeling met breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele neutropenie dienen Abraxane en gemcitabine niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en ANC ≥ 1500 cellen/mm³. De behandeling dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau (zie rubriek 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis trad op bij 1% van de patiënten wanneer Abraxane als monotherapie werd gebruikt en bij 4% van de patiënten wanneer Abraxane in combinatie met gemcitabine werd gebruikt. Alle patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van pneumonitis. Na uitsluiting van infectieuze etiologie en diagnose van pneumonitis moet de behandeling met Abraxane en gemcitabine permanent worden stopgezet en dient er onmiddellijk gestart te worden met een geschikte behandeling en ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Daar de toxiciteit van paclitaxel bij een leveraandoening kan worden verhoogd, dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van Abraxane aan patiënten met een leveraandoening. Patiënten met een leveraandoening lopen een verhoogde kans op toxiciteit, in het bijzonder als gevolg van myelosuppressie. Dergelijke patiënten dienen nauwgezet te worden gevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van verregaande myelosuppressie.

Abraxane wordt niet aanbevolen bij patiënten met een totaal bilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN. Bovendien wordt Abraxane niet aanbevolen bij patiënten met gemetastaseerd

adenocarcinoom van de pancreas die een matige of ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaal bilirubine > 1,5 x ULN en ASAT ≤ 10 x ULN) (zie rubriek 5.2).

Cardiotoxiciteit

Zeldzame meldingen van congestief hartfalen en linkerventriculaire disfunctie zijn waargenomen bij personen die Abraxane gebruiken. De meeste van deze personen waren eerder blootgesteld aan cardiotoxische geneesmiddelen, zoals anthracyclinen, of hadden een onderliggende cardiale voorgeschiedenis. Patiënten die Abraxane krijgen moeten daarom door artsen nauwgezet gevolgd worden met betrekking tot het optreden van hartproblemen.

CZS-metastasen

De werkzaamheid en veiligheid van Abraxane bij patiënten met metastasen in het centrale zenuwstelsel is niet vastgesteld. Metastasen in het centrale zenuwstelsel worden over het algemeen niet goed onder controle gehouden door systemische chemotherapie.

Gastro-intestinale symptomen

Indien patiënten misselijkheid, braken en diarree ondervinden na de toediening van Abraxane, kunnen ze worden behandeld met gebruikelijke anti-emetica en constipatiemiddelen.

Patiënten van 75 jaar en ouder

Voor patiënten van 75 jaar en ouder is geen voordeel aangetoond van de combinatiebehandeling met Abraxane en gemcitabine ten opzichte van gemcitabine monotherapie. Bij zeer oude patiënten

(≥ 75 jaar) die Abraxane en gemcitabine kregen, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden, inclusief hematologische toxiciteit, perifere neuropathie, verlies van eetlust en dehydratie. Bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas van 75 jaar en ouder dient zorgvuldig te worden nagegaan of zij Abraxane in combinatie met gemcitabine verdragen. Hierbij dient speciaal gelet te worden op performance status, co-morbiditeit en verhoogd risico op infecties (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Overige

Hoewel beperkte gegevens beschikbaar zijn, is geen duidelijk voordeel aangetoond wat betreft een verlenging van de totale overleving bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas met normale CA 19-9 waarden vóór aanvang van de behandeling met Abraxane en gemcitabine (zie rubriek 5.1).

Erlotinib mag niet gelijktijdig met de combinatie Abraxane en gemcitabine worden toegediend (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Na reconstitutie bevat elke ml Abraxane concentraat 0,183 mmol natrium, wat overeenkomt met 4,2 mg natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het metabolisme van paclitaxel wordt gedeeltelijk gekatalyseerd door cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Bij gebrek aan onderzoek naar farmacokinetische geneesmiddelinteracties dient er daarom voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het toedienen van paclitaxel in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of CYP3A4 remmen (bijv. ketoconazol en andere imidazol-antischimmelmiddelen, erytromycine, fluoxetine,

gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir, indinavir en nelfinavir) omdat de toxiciteit van paclitaxel mogelijk verhoogd is ten gevolge van een hogere blootstelling aan paclitaxel. Het toedienen van paclitaxel in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of CYP3A4 induceren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine), wordt niet aanbevolen omdat de werkzaamheid verminderd kan zijn vanwege een lagere blootstelling aan paclitaxel.

Paclitaxel en gemcitabine hebben geen gemeenschappelijke metabole route. De klaring van paclitaxel wordt voornamelijk bepaald door CYP2C8- en CYP3A4-gemedieerd metabolisme gevolgd door excretie via de gal, terwijl gemcitabine door cytidinedeaminase geïnactiveerd wordt gevolgd door excretie via de urine. De farmacokinetische interacties tussen Abraxane en gemcitabine zijn niet onderzocht bij de mens.

Er is een farmacokinetisch onderzoek met Abraxane en carboplatine uitgevoerd bij patiënten met niet-kleincellige longkanker. Er waren geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tussen Abraxane en carboplatine.

Abraxane is geïndiceerd als monotherapie bij borstkanker in combinatie met gemcitabine voor adenocarcinoom van de pancreas of in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.1). Abraxane dient niet gebruikt te worden in combinatie met andere antikankergeneesmiddelen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na behandeling met Abraxane. Mannelijke patiënten die behandeld worden met Abraxane wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en gedurende zes maanden na behandeling.

Zwangerschap

Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap bij de mens. Paclitaxel veroorzaakt vermoedelijk ernstige geboorteafwijkingen wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Abraxane mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden die geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de klinische toestand van de moeder een behandeling met paclitaxel noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of paclitaxel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege mogelijke ernstige bijwerkingen bij baby's die borstvoeding krijgen, is Abraxane gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling.

Vruchtbaarheid

Paclitaxel heeft onvruchtbaarheid veroorzaakt bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3). Mannelijke patiënten dienen advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid ten gevolge van een behandeling met Abraxane.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Abraxane heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Abraxane kan bijwerkingen zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak) veroorzaken die het vermogen om een auto te besturen en machines te gebruiken, kunnen beïnvloeden. Patiënten moet aangeraden worden geen auto te rijden en machines te gebruiken wanneer zij moe of duizelig zijn.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende, klinisch significante bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het gebruik van Abraxane waren neutropenie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie en maagdarmstelselaandoeningen.

De frequenties van bijwerkingen die in verband zijn gebracht met de toediening van Abraxane worden weergegeven in Tabel 6 (Abraxane als monotherapie), Tabel 7 (Abraxane in combinatie met gemcitabine) en Tabel 9 (Abraxane in combinatie met carboplatine).

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Borstkanker (Abraxane toegediend als monotherapie)

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 6 staan de bijwerkingen vermeld die in verband zijn gebracht met de toediening van Abraxane aan patiënten in onderzoeken waarin Abraxane is toegediend als monotherapie bij welke dosis en bij welke indicatie ook (N = 789).

Tabel 6: Bijwerkingen gemeld met Abraxane monotherapie in klinische onderzoeken bij welke dosis ook

Infecties en parasitaire

Vaak: Infectie, urineweginfectie, folliculitis, bovenste

aandoeningen

luchtweginfectie, candidiasis, sinusitis

 

Soms: Orale candidiasis, nasofaryngitis, cellulitis, herpes simplex,

 

virale infectie, pneumonie, katheter aanverwante infectie,

 

schimmelinfectie, herpes zoster, injectieplaatsinfectie, sepsis2,

 

neutropenische sepsis2

Neoplasmata, benigne,

Soms: Metastasepijn, tumornecrose

maligne en niet-gespecificeerd

 

(inclusief cysten en poliepen)

 

Bloed- en

Zeer vaak: Neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie,

lymfestelselaandoeningen

lymfopenie, beenmergsuppressie

 

Vaak: Febriele neutropenie

 

Zelden: Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms1: Overgevoeligheid

 

Zelden: Ernstige overgevoeligheid

Voedings- en

Zeer vaak: Anorexie

stofwisselingsstoornissen

Vaak: Dehydratatie, verminderde eetlust, hypokaliëmie

 

 

Soms: Hypofosfatemie, vochtretentie, hypoalbuminemie, polydipsie,

 

hyperglykemie, hypocalciëmie, hypoglykemie, hyponatriëmie

Psychische stoornissen

Vaak: Insomnia, depressie, angst

 

Soms: Rusteloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Perifere neuropathie, neuropathie, hypo-esthesie,

 

paresthesie

 

Vaak: Perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn, dysgeusie,

 

duizeligheid, perifere motorische neuropathie, ataxie, sensibele

 

stoornis, somnolentie

 

Soms: Polyneuropathie, areflexie, dyskinesie, hyporeflexie,

 

neuralgie, gevoelsverlies, syncope, duizeligheid houdingsafhankelijk,

 

neuropathische pijn, tremor

Oogaandoeningen

Vaak: traanproductie verhoogd, wazig zien, droog oog,

 

keratoconjunctivitis sicca, madarose

 

Soms: Oogirritatie, oogpijn, afwijkend gezichtsvermogen, scherpzien

 

gereduceerd, conjunctivitis, visuele stoornis, oog pruritus, keratitis

 

Zelden: Cystoïd macula-oedeem2

Evenwichtsorgaan- en

Vaak: Vertigo

ooraandoeningen

Soms: Oorpijn, tinnitus

 

Hartaandoeningen

Vaak: Tachycardie, aritmie, supraventriculaire tachycardie

 

Zelden: bradycardie, hartstilstand, linkerventrikeldisfunctie,

 

hartdecompensatie met stuwing (congestie), atrioventriculair blok2

Bloedvataandoeningen

Vaak: Overmatig blozen, opvliegers, hypertensie, lymfoedeem

 

Soms: Hypotensie, perifere koude, orthostatische hypotensie

 

Zelden: Trombose

Ademhalingsstelsel-,

Vaak: Interstitiële pneumonitis3, dyspneu, bloedneus,

borstkas- en

faryngolaryngeale pijn, hoest, rhinitis, rhinorroe

mediastinumaandoeningen

Soms: Productieve hoest, inspanningskortademigheid,

 

 

bijholteverstopping, afgenomen ademhalingsgeluiden, pleurale

 

effusie, allergische rhinitis, heesheid, neusverstopping, nasale

 

droogheid, piepen, longembolie, pulmonale trombo-embolie

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Nausea, diarree, braken, constipatie, stomatitis

 

Vaak: Abdominale pijn, abdominale distensie, bovenbuikpijn,

 

dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, orale hypo-esthesie

 

Soms: Dysfagie, flatulentie, glossodynia, droge mond, gingiva-pijn,

 

losse stoelgang, oesofagitis, lage abdominale pijn, mondulceratie,

 

orale pijn, rectale hemorragie

Lever- en galaandoeningen

Soms: Hepatomegalie

Huid- en

Zeer vaak: Alopecia, rash

onderhuidaandoeningen

Vaak: Nagelafwijking, pruritus, droge huid, erytheem,

 

 

nagelpigmentatie/verkleuring, huidhyperpigmentatie, onycholyse,

 

nagelveranderingen

 

Soms: Nagelbedbroosheid, urticaria, huidpijn,

 

fotosensitiviteitsreactie, pigmentatieaandoening, jeukende rash,

 

huidaandoening, hyperhidrose, onychomadesis, erythemateuze rash,

 

gegeneraliseerde rash, dermatitis, nachtzweten, maculo-papulaire

 

rash, vitiligo, hypotrichose, nagelongemak, gegeneraliseerde

 

pruritus, vlekkerige rash, papulaire rash, huidlaesie, gezwollen

 

gezicht

 

Zeer zelden: Stevens-Johnson-syndroom2, toxische epidermale

 

necrolyse2

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak: Artralgie, myalgie

bindweefselaandoeningen

Vaak: Pijn in extremiteit, botpijn, rugpijn, spierkrampen, pijn van de

 

 

ledematen

 

Soms: Borstkaswandpijn, spierzwakte, nekpijn, liespijn,

 

spierspasmen, skeletspierstelselpijn, flankpijn, ledematenongemak,

 

spierzwakte

Nier- en

Soms: Dysurie, pollakisurie, hematurie, nachtelijke mictie, polyurie,

urinewegaandoeningen

urine-incontinentie

Voortplantingsstelsel- en

Soms: Borstpijn

borstaandoeningen

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak: Vermoeidheid, asthenie, pyrexie

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Perifeer oedeem, slijmvliesontsteking, pijn, rigors, oedeem,

 

 

zwakheid, verminderde prestatiestatus, borstkaspijn,

 

influenza-achtige ziekte, malaise, lethargie, hyperpyrexie

 

Soms: Borstongemak, loopstoornis, zwelling, injectieplaatsreactie

 

Zelden: Extravasatie

Onderzoeken

Vaak: Gewicht verlaagd, alanineaminotransferase verhoogd,

 

aspartaataminotransferase verhoogd, hematocriet verlaagd, aantal

 

rode bloedcellen verlaagd, lichaamstemperatuur verhoogd,

 

gammaglutamyltransferase verhoogd, alkalische fosfatase in het

 

bloed verhoogd

 

Soms: Bloeddruk verhoogd, gewicht verhoogd, bloed

 

lactaatdehydrogenase verhoogd, bloed creatinine verhoogd, bloed

 

glucose verhoogd, bloed fosfor verhoogd, bloed kalium verlaagd,

 

bilirubine verhoogd

Letsels, intoxicaties en

Soms: Kneuzing

verrichtingscomplicaties

Zelden: Bestraling recall fenomeen, bestralingspneumonitis

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

SMQ = Standardized MedDRA Query; SMQ is een combinatie van meerdere MedDRA voorkeurstermen om een medisch concept te vatten.

1De frequentie van de overgevoeligheidsreacties wordt berekend op basis van één absoluut gerelateerd geval in een populatie van 789 patiënten.

2Zoals gerapporteerd in de post-marketingsurveillance van Abraxane.

3De frequentie van pneumonitis is berekend op basis van gepoolde gegevens bij 1310 patiënten die in klinisch onderzoek Abraxane monotherapie kregen voor borstkanker en voor andere indicaties op basis van de MedDRA SMQ Interstitiële longziekte. Zie rubriek 4.4.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende bijwerkingen waren de vaakst voorkomende en klinisch relevante bijwerkingen bij

229 patiënten met gemetastaseerde borstkanker die behandeld werden met 260 mg/m² Abraxane om de drie weken in het belangrijkste fase III-, klinisch onderzoek.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Neutropenie was de meest opvallende hematologische toxiciteit (gemeld bij 79% van de patiënten) en was snel omkeerbaar en dosisafhankelijk; leukopenie werd gemeld bij 71% van de patiënten. Graad 4 neutropenie (< 500 cellen/mm³) trad op bij 9% van de met Abraxane behandelde patiënten. Febriele neutropenie trad op bij vier patiënten die met Abraxane behandeld zijn. Anemie (Hb < 10 g/dl) werd waargenomen bij 46% van de patiënten die met Abraxane behandeld werden en was in drie gevallen ernstig (Hb < 8 g/dl). Lymfopenie werd waargenomen bij 45% van de patiënten.

Zenuwstelselaandoeningen

In het algemeen was de frequentie en ernst van neurotoxiciteit dosisafhankelijk bij patiënten die Abraxane kregen. Perifere neuropathie (voor het grootste deel graad 1 of 2 sensorische neuropathie) werd waargenomen bij 68% van de patiënten die Abraxane kregen, waarbij 10% graad 3 was en er geen gevallen van graad 4 waren.

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid trad op bij 29% van de patiënten en diarree bij 25% van de patiënten.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Alopecia werd waargenomen bij > 80% van de met Abraxane behandelde patiënten. De meeste gevallen van alopecia traden minder dan een maand na aanvang van de behandeling met Abraxane op.

Bij de meeste patiënten die alopecia ontwikkelen, is ernstige haaruitval van ≥ 50% te verwachten.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Artralgie trad op bij 32% van de patiënten die Abraxane kregen en was in 6% van de gevallen ernstig. Myalgie trad op bij 24% van de patiënten die Abraxane kregen en was in 7% van de gevallen ernstig. De symptomen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard, traden gewoonlijk drie dagen na de toediening van Abraxane op en waren binnen een week verdwenen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Asthenie/vermoeidheid werd gemeld bij 40% van de patiënten.

Adenocarcinoom van de pancreas (Abraxane in combinatie met gemcitabine toegediend)

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen werden beoordeeld bij 421 patiënten die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen en 402 patiënten die gemcitabine monotherapie kregen als systemische eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas in een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label onderzoek. Tabel 7 geeft een lijst van bijwerkingen beoordeeld bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen.

Tabel 7: Bijwerkingen gemeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine (N = 421)

Infecties en parasitaire

Vaak: Sepsis, pneumonie, orale candidiasis

aandoeningen

 

 

Zeer vaak: Neutropenie, anemie, trombocytopenie

Bloed- en

Vaak: Pancytopenie

lymfestelselaandoeningen

Soms: Trombotische trombocytopenische purpura

 

 

Voedings- en

Zeer vaak: Dehydratie, verlies van eetlust, hypokaliëmie

stofwisselingsstoornissen

 

Psychische stoornissen

Zeer vaak: Insomnia, depressie

Vaak: Angst

 

 

Zeer vaak: Perifere neuropathie1, dysgeusie, hoofdpijn, duizeligheid

Zenuwstelselaandoeningen

Soms: VIIe zenuwparalyse

 

 

 

Vaak: Traanproductie verhoogd

Oogaandoeningen

Soms: Cystoïd macula-oedeem

 

 

Hartaandoeningen

Vaak: Congestief hartfalen, tachycardie

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Vaak: Hypotensie, hypertensie

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak: Dyspneu, epistaxis, hoest

Vaak: Pneumonitis2, neusverstopping

borstkas- en

Soms: Droge keel, droge neus

mediastinumaandoeningen

 

 

 

Tabel 7: Bijwerkingen gemeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine (N = 421)

 

Zeer vaak: Nausea, diarree, braken, constipatie, abdominale pijn,

Maagdarmstelselaandoeningen

bovenbuikpijn

Vaak: Stomatitis, darmobstructie, colitis, droge mond

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Cholangitis

 

 

 

Huid- en

Zeer vaak: Alopecia, rash

Vaak: Pruritus, droge huid, nagelafwijking, overmatig blozen

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak: Pijn in extremiteit, artralgie, myalgie

Vaak: Spierzwakte, botpijn

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Nier- en

Vaak: Acuut nierfalen

Soms: Hemolytisch uremisch syndroom

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

Zeer vaak: Vermoeidheid, oedeem perifeer, pyrexie, asthenie, koude

Algemene aandoeningen en

rillingen

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: reactie op de infusieplaats

 

 

 

Zeer vaak: Gewicht verlaagd, alanineaminotransferase verhoogd

Onderzoeken

Vaak: Aspartaataminotransferase verhoogd, bloedbilirubine

 

verhoogd, bloedcreatinine verhoogd

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ = Standardized MedDRA Query (een combinatie van meerdere MedDRA voorkeurstermen om een medisch concept te vatten).

1Perifere neuropathie beoordeeld op basis van de SMQ (breed toepassingsgebied).

2Pneumonitis beoordeeld op basis van de SMQ voor interstitiële longziekte (breed toepassingsgebied).

In dit fase III-, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label onderzoek werden bijwerkingen die tot de dood leidden binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel gemeld bij 4% van de patiënten die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen en bij 4% van de patiënten die gemcitabine monotherapie kregen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende bijwerkingen waren de vaakst voorkomende en belangrijkste bijwerkingen bij 421 patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas die behandeld werden met

125 mg/m² Abraxane in combinatie met gemcitabine met een dosis van 1000 mg/m² gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen in het fase III-, klinisch onderzoek.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Tabel 8 geeft de frequentie en ernst van hematologische afwijkingen gedetecteerd via laboratoriumonderzoek weer voor patiënten die behandeld werden met Abraxane in combinatie met gemcitabine of met gemcitabine alleen.

Tabel 8: Hematologische afwijkingen gedetecteerd via laboratoriumonderzoek in een onderzoek naar adenocarcinoom van de pancreas

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabine

 

gemcitabine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anemiea,b

Neutropenie a,b

Trombocytopenieb,c

a405 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met Abraxane/gemcitabine

b388 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met gemcitabine

c404 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met Abraxane/gemcitabine

Perifere neuropathie

Voor patiënten behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3 perifere neuropathie 140 dagen. De mediane tijd tot verbetering met minstens 1 graad bedroeg 21 dagen en de mediane tijd tot verbetering van graad 3 perifere neuropathie tot graad 0 of 1 bedroeg 29 dagen. Van de patiënten bij wie de behandeling werd onderbroken wegens perifere neuropathie kon 44% (31/70 patiënten) de behandeling met Abraxane hervatten met een lagere dosis. Geen van de patiënten die met Abraxane in combinatie met gemcitabine behandeld werden, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.

Sepsis

Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen tijdens een onderzoek naar adenocarcinoom van de pancreas. Complicaties als gevolg van de onderliggende pancreaskanker, met name galwegobstructie of de aanwezigheid van een galwegstent, werden als significant bijdragende factoren beschouwd. Als een patiënt koorts ontwikkelt (ongeacht de neutrofielentelling) dient behandeling met breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele neutropenie dienen Abraxane en gemcitabine niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en ANC ≥ 1500 cellen/mm³, de behandeling dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau (zie rubriek 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis is gemeld bij 4% van de patiënten wanneer Abraxane in combinatie met gemcitabine werd gebruikt. Van de 17 gevallen van pneumonitis gemeld bij patiënten die behandeld werden met Abraxane in combinatie met gemcitabine, hadden 2 gevallen een fatale afloop. Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van pneumonitis. Na uitsluiting van infectieuze etiologie en diagnose van pneumonitis moet de behandeling met Abraxane en gemcitabine permanent worden stopgezet en dient er onmiddellijk gestart te worden met een geschikte behandeling en ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).

Niet-kleincellige longkanker (Abraxane toegediend in combinatie met carboplatine)

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 9 geeft de bijwerkingen weer die in verband zijn gebracht met de toediening van Abraxane in combinatie met carboplatine.

Tabel 9: Bijwerkingen gemeld met Abraxane in combinatie met carboplatine (N = 514)

Infecties en parasitaire

Vaak: Pneumonie, bronchitis, bovenste luchtweginfectie,

aandoeningen

urineweginfectie

 

Soms: Sepsis, orale candidiasis

 

 

Bloed- en

Zeer vaak: Neutropenie1, trombocytopenie1, anemie1, leukopenie1

lymfestelselaandoeningen1

Vaak: Febriele neutropenie, lymfopenie

 

 

Soms: Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms: Overgevoeligheid voor het geneesmiddel, overgevoeligheid

 

 

Voedings- en

Zeer vaak: Verminderde eetlust

stofwisselingsstoornissen

Vaak: Dehydratie

 

Psychische stoornissen

Vaak: Insomnia

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: Perifere neuropathie2

 

Vaak: Dysgeusie, hoofdpijn, duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Vaak: Wazig zien

Bloedvataandoeningen

Vaak: Hypotensie, hypertensie

 

Soms: Overmatig blozen

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak: Dyspneu

borstkas- en

Vaak: Hemoptoë, epistaxis, hoest

mediastinumaandoeningen

 

Soms: Pneumonitis3

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak: Diarree, braken, nausea, constipatie

 

Vaak: Stomatitis, dyspepsie, abdominale pijn, dysfagie

 

 

Lever- en galaandoeningen

Vaak: Hyperbilirubinemie

Huid- en

Zeer vaak: Rash, alopecia

onderhuidaandoeningen

Vaak: Pruritus, nagelafwijking

 

 

Soms: Huidexfoliatie, allergische dermatitis, urticaria

 

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak: Artralgie, myalgie

bindweefselaandoeningen

Vaak: Rugpijn, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak: Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Pyrexie, pijn op de borst

 

 

Soms: Slijmvliesontsteking, extravasatie op de infusieplaats,

 

ontsteking op de infusieplaats, rash op de infusieplaats

Onderzoeken

Vaak: Alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase

 

verhoogd, alkalische fosfatase in het bloed verhoogd, gewicht

 

verlaagd

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standardized MedDRA Query

1Op basis van laboratoriumonderzoek: maximale graad van myelosuppressie (behandelde populatie)

2Perifere neuropathie beoordeeld op basis van de SMQ voor neuropathie (breed toepassingsgebied)

3Pneumonitis beoordeeld op basis van de SMQ voor interstitiële longziekte (breed toepassingsgebied)

Voor patiënten met niet-kleincellige longkanker die met Abraxane en carboplatine behandeld werden, bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3 behandelingsgerelateerde perifere neuropathie 121 dagen en bedroeg de mediane tijd tot verbetering van graad 3 behandelingsgerelateerde perifere neuropathie tot graad 1 38 dagen. Geen van de patiënten die met Abraxane en carboplatine werden behandeld, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.

Anemie en trombocytopenie werden vaker gemeld in de behandelingsgroep met Abraxane dan in de behandelingsgroep met Taxol (respectievelijk 54% versus 28% en 45% versus 27%).

De door patiënten gemelde taxaantoxiciteit werd beoordeeld op basis van de 4 subschalen van de Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxaan vragenlijst. Op basis van een analyse van herhaalde metingen waren 3 van de 4 subschalen (perifere neuropathie, pijn in handen/voeten, en gehoor) ten gunste van Abraxane en carboplatine (p ≤ 0,002). Voor de andere subschaal (oedeem) was er geen verschil tussen de behandelingsgroepen.

Post-marketing ervaring

Palsies van de craniale zenuwen, stembandverlamming en zeldzame meldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties zijn gerapporteerd tijdens postmarketing surveillance van Abraxane.

Er zijn zeldzame meldingen geweest van verminderde gezichtsscherpte als gevolg van cystoïd macula-oedeem tijdens behandeling met Abraxane. Bij een diagnose van cystoïd macula-oedeem dient de behandeling met Abraxane te worden gestopt.

Bij sommige patiënten die eerder zijn blootgesteld aan capecitabine, zijn hand-voethuidreacties gemeld tijdens de continue surveillance van Abraxane. Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld tijdens de klinische praktijk, kunnen daadwerkelijke schattingen van de frequentie niet worden gemaakt en is een causaal verband met de voorvallen niet vastgesteld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen tegengif bekend voor overdosering met paclitaxel. In het geval van een overdosis dient de patiënt nauwgezet te worden bewaakt. De behandeling dient gericht te worden op de belangrijkste verwachte toxiciteiten: beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, plantenalkaloïden en andere natuurlijke producten, taxanen, ATC-code: L01CD01

Werkingsmechanisme

Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aanmaak van microtubuli vanuit tubuline-dimeren bevordert en de microtubuli stabiliseert door depolymerisatie te verhinderen. Deze stabiliteit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk dat essentieel is voor de vitale interfase en celfuncties tijdens de mitose. Bovendien induceert paclitaxel de vorming van abnormale reeksen of bundels van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van meerdere centriolen tijdens de mitose.

Abraxane bevat humaan serum albumine-paclitaxel nanodeeltjes ter grootte van ongeveer 130 nm, waar de paclitaxel aanwezig is in een niet-kristallijne, amorfe toestand. Bij intraveneuze toediening dissociëren de nanodeeltjes in oplosbare, albumine-gebonden paclitaxelcomplexen ter grootte van ongeveer 10 nm. Van albumine is bekend dat het endotheliale caveolaire transcytose van plasmabestanddelen medieert en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat de aanwezigheid van albumine in Abraxane het transport van paclitaxel over endotheliale cellen verbetert. Er is verondersteld dat dit verbeterde transendotheliale caveolaire transport wordt gemedieerd door de gp-60 albuminereceptor en dat er verhoogde accumulatie van paclitaxel in het tumorgebied optreedt vanwege het albumine-bindende eiwit Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Borstkanker

Gegevens van 106 patiënten verzameld in twee open-label onderzoeken met enkele behandelingsgroepen en van 454 patiënten die behandeld werden in een gerandomiseerd vergelijkend fase III-onderzoek zijn beschikbaar om het gebruik van Abraxane bij gemetastaseerde borstkanker te ondersteunen. Deze informatie wordt hieronder getoond.

Open-label onderzoeken met een enkele behandelingsgroep

In één onderzoek werd Abraxane toegediend als een 30-minuten durend infuus bij een dosis van

175 mg/m2 aan 43 patiënten met gemetastaseerde borstkanker. In het tweede onderzoek werd een dosis van 300 mg/m2 gebruikt als een 30 minuten durend infuus bij 63 patiënten met gemetastaseerde borstkanker. De patiënten werden behandeld zonder steroïde premedicatie of geplande G-CSF-ondersteuning. De cycli werden met tussenpozen van 3 weken toegediend. De

responspercentages bij alle patiënten waren respectievelijk 39,5% (95%-BI: 24,9% - 54,2%) en 47,6% (95%-BI: 35,3% - 60,0%). De mediane tijd tot ziekteprogressie was 5,3 maanden (175 mg/m2; 95%-BI: 4,6 - 6,2 maanden) en 6,1 maanden (300 mg/m2; 95%-BI: 4,2 – 9,8 maanden).

Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek

Dit onderzoek bij meerdere centra werd uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die om de 3 weken werden behandeld met uitsluitend paclitaxel, hetzij als paclitaxel op oplossingsbasis 175 mg/m2 toegediend als een 3 uur durend infuus met premedicatie om overgevoeligheid te voorkomen (N = 225) of als Abraxane 260 mg/m2 toegediend als een 30 minuten durend infuus zonder premedicatie (N = 229).

Vierenzestig procent van de patiënten had een verminderde performance-status (ECOG 1 of 2) bij het ingaan van het onderzoek; 79% had viscerale metastasen; en 76% had > 3 metastaseplaatsen. Veertien procent van de patiënten had niet eerder chemotherapie gekregen; 27% had alleen chemotherapie als adjuvante behandeling gekregen, 40% alleen bij metastasen en 19% zowel als adjuvante behandeling als bij metastasen. Negenenvijftig procent kreeg het onderzoeksgeneesmiddel als tweede of meer dan tweedelijnsbehandeling. Zevenenzeventig procent van de patiënten was eerder blootgesteld aan anthracyclinen.

De resultaten voor het totaal responspercentage en de tijd tot ziekteprogressie, de progressievrije overleving en de overleving van patiënten die > 1stelijns-behandeling kregen worden hieronder weergegeven.

Tabel 10: Resultaten voor het totaal responspercentage, mediane tijd tot ziekteprogressie en progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker

Werkzaamheidsvariabele

Abraxane

Paclitaxel op

p-waarde

 

(260 mg/m2)

oplossingsbasis

 

 

 

(175 mg/m2)

 

Responspercentage [95%-BI] (%)

 

 

> 1e-lijns-behandeling

26,5 [18,98; 34,05]

13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

(n = 132)

 

 

 

 

 

 

Tabel 10: Resultaten voor het totaal responspercentage, mediane tijd tot ziekteprogressie en progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker

Werkzaamheidsvariabele

Abraxane

Paclitaxel op

p-waarde

 

(260 mg/m2)

oplossingsbasis

 

 

 

(175 mg/m2)

 

*Mediane tijd tot ziekteprogressie [95%-BI] (weken)

 

 

> 1e-lijns-behandeling

20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

*Mediane progressievrije overleving [95%-BI] (weken)

 

 

> 1e-lijns-behandeling

20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

*Overleving [95%-BI] (weken)

 

 

> 1e-lijns-behandeling

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

*Deze gegevens zijn gebaseerd op klinisch onderzoeksrapport: CA012-0 Addendum gedateerd Final (23 maart-2005)

aChikwadraattest

bLog-rank test

De veiligheidsgegevens van 229 patiënten die behandeld zijn met Abraxane in het gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoek zijn geëvalueerd. De neurotoxiciteit ten aanzien van paclitaxel werd geëvalueerd middels een verbetering met één graad voor patiënten die op enig moment tijdens de behandeling graad 3 perifere neuropathie vertoonden. Het natuurlijke verloop van een perifere neuropathie tot de oplossing ervan tot uitgangsniveau wegens cumulatieve toxiciteit van Abraxane na > 6 kuren is niet geëvalueerd en blijft onbekend.

Adenocarcinoom van de pancreas

Er is een multicentrisch, multinationaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek verricht met 861 patiënten om Abraxane/gemcitabine te vergelijken met gemcitabine monotherapie als

eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas. Abraxane werd toegediend aan de patiënten (N = 431) als een intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten met een dosis van 125 mg/m² gevolgd door gemcitabine als een intraveneuze infusie gedurende

30-40 minuten met een dosis van 1000 mg/m² gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van

28 dagen. In de vergelijkingsgroep werd gemcitabine als monotherapie toegediend aan de patiënten (N = 430) in overeenstemming met de aanbevolen dosis en het aanbevolen doseringsschema. De behandeling werd toegediend tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit optrad. Van de 431 patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die naar Abraxane in combinatie met gemcitabine gerandomiseerd waren, was de meerderheid (93%) blank, 4% zwart en 2% Aziatisch. Zestien procent had een Karnofsky Performance Status (KPS) van 100; 42% had een KPS van 90, 35% had een KPS van 80,7% had een KPS van 70; en < 1% van de patiënten had een KPS van minder dan 70. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico, een voorgeschiedenis van perifere arteriële ziekte en/of bindweefselziekte en/of interstitiële longziekte werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Patiënten kregen een mediane behandelingsduur van 3,9 maanden in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep en 2,8 maanden in de gemcitabine behandelingsgroep. Tweeëndertig procent van de patiënten in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep ten opzichte van 15% van de patiënten in de gemcitabine behandelingsgroep kregen 6 of meer maanden behandeling. Voor de behandelde

populatie was de mediane relatieve dosisintensiteit voor gemcitabine 75% in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep en 85% in de gemcitabine behandelingsgroep. De mediane relatieve dosisintensiteit voor Abraxane was 81%. In de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep werd een hogere mediane cumulatieve dosis gemcitabine toegediend (11400 mg/m²) in vergelijking met de gemcitabine behandelingsgroep (9000 mg/m²).

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was totale overleving (OS). De belangrijkste secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage (ORR), beide werden beoordeeld aan de hand van onafhankelijke, centrale, geblindeerde, radiologische beoordeling waarbij gebruik werd gemaakt van de RECIST-richtlijnen (Versie 1.0).

Tabel 11: Resultaten betreffende de werkzaamheid afkomstig van gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas (intent-to-treat populatie)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcitabine

 

Gemcitabine

 

(N = 431)

 

 

(N = 430)

Totale overleving

 

 

 

 

Aantal sterfgevallen (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Mediane totale overleving, in

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

maanden (95%-BI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95%-BI)a

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

P-waardeb

 

< 0,0001

 

Overlevingspercentage %

 

 

 

 

(95%-BI) na

 

 

 

 

1 jaar

35% (29,7; 39,5)

 

22% (18,1; 26,7)

2 jaar

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

75e Percentiel totale overleving

14,8

 

 

11,4

(maanden)

 

 

 

 

 

 

Progressievrije overleving

 

 

 

 

Overlijden of progressie, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Mediane progressievrije

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

overleving, in maanden

 

 

(95%-BI)

 

 

 

 

HRA+G/G (95%-BI)a

 

0,69 (0,581;

0,821)

 

P-waardeb

 

< 0,0001

 

Totaal responspercentage

 

 

 

 

Bevestigde volledige of partiële

99 (23)

 

 

31 (7)

totaal respons, n (%)

 

 

 

 

 

 

95%-BI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95%-BI)

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

P-waarde

 

 

 

 

(chi-kwadraat-test)

 

< 0,0001

 

BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+G/G = hazard ratio voor Abraxane+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = responspercentage ratio voor Abraxane+gemcitabine/gemcitabine

agestratificeerd Cox proportional hazard model

bgestratificeerde log-rank test, gestratificeerd per geografische regio (Noord-Amerika versus andere), KPS (70 tot 80 versus 90 tot 100), en aanwezigheid van levermetastase (ja versus nee).

Er was een statistisch significante verbetering van de totale overleving voor patiënten die behandeld werden met Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine alleen, met een toename van de mediane totale overleving van 1,8 maanden, een algemene verlaging van het risico op overlijden van 28%, een verbetering van de overleving na 1 jaar van 59% en een verbetering van de overleving na 2 jaar van 125%.

Figuur 1: Kaplan-Meier curve van totale overleving (intent-to-treat populatie)

Overleving

1,0

 

ABRAXANE+gemcitabine

0,9

Gemcitabine

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

0,2

0,1

0,0

(Risicopatiënt)

ABX/GEM:

GEM:

Tijd (maanden)

De effecten van de behandeling op de totale overleving waren groter in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep bij de meeste vooraf gespecificeerde subgroepen (inclusief geslacht, KPS, geografische regio, primaire locatie van pancreaskanker, stadium bij diagnose, aanwezigheid van levermetastasen, aanwezigheid van peritoneale carcinomatose, eerdere Whipple-operatie, aanwezigheid van galwegstent in de uitgangssituatie, aanwezigheid van pulmonale metastasen en het aantal locaties van metastasen). Voor patiënten ≥ 75 jaar in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep en in de gemcitabine behandelingsgroep bedroeg de Hazard Ratio (HR) voor overleving 1,08 (95%-BI 0,653; 1,797). Voor patiënten met normale CA 19-9 waarden in de uitgangssituatie bedroeg de HR voor overleving 1,07 (95%-BI 0,692; 1,661).

Er was een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving voor patiënten behandeld met Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine alleen, met een toename van de mediane progressievrije overleving van 1,8 maanden.

Niet-kleincellige longkanker

Een multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek werd verricht bij 1052 chemotherapie-naïeve patiënten met stadium IIIb/IV niet-kleincellige longkanker. Het onderzoek vergeleek Abraxane in combinatie met carboplatine versus paclitaxel in een oplosmiddel in combinatie met carboplatine als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. Meer dan 99% van de patiënten had een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status van 0 of 1.

Patiënten met pre-existente graad ≥ 2 neuropathie of ernstige medische risicofactoren met betrekking tot een van de belangrijke orgaansystemen werden uitgesloten. Abraxane werd toegediend bij de patiënten (N=521) als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in een dosering van 100 mg/m² op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen zonder steroïde premedicatie en zonder profylaxe met granulocyte-colony stimulating factor. Onmiddellijk na afloop van de toediening van Abraxane werd carboplatine in een dosering van AUC = 6 mg•min/ml intraveneus toegediend, alleen op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Paclitaxel in een oplosmiddel werd toegediend aan de patiënten (N=531) in een dosering van 200 mg/m² als een intraveneuze infusie gedurende 3 uur met de standaard premedicatie, onmiddellijk gevolgd door de intraveneuze toediening van carboplatine op

AUC = 6 mg•min/ml. Elk geneesmiddel werd toegediend op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. In

beide onderzoeksgroepen werd de behandeling toegediend tot ziekteprogressie of het ontstaan van onaanvaardbare toxiciteit. In beide onderzoeksgroepen kregen de patiënten mediaan

6 behandelingscycli.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het totaal responspercentage gedefinieerd als het percentage patiënten dat een objectief bevestigde volledige respons of partiële respons bereikte op basis van een onafhankelijke, centrale, geblindeerde radiologische beoordeling met behulp van RECIST (Versie 1.0). De patiënten in de behandelingsgroep met Abraxane/carboplatine hadden een significant hoger totaal responspercentage vergeleken met de patiënten in de controlegroep: 33% versus 25%, p = 0,005 (Tabel 12). Er zat een aanzienlijk verschil in het totale responspercentage van de Abraxane/carboplatine arm vergeleken met de controle-arm bij patiënten met niet-kleincellige longkanker van plaveiselhistologie (N=450, 41% vs. 24%, p < 0,001), maar dit verschil vertaalde zich niet in een verschil in PFS of OS. Er was geen verschil in ORR tussen de behandelingsarmen bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (N=602, 26% vs. 25%, p=0,808).

Tabel 12: Totaal responspercentage in het gerandomiseerde onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat populatie)

 

 

Abraxane

Paclitaxel in oplosmiddel

 

 

(100 mg/m2/week)

(200 mg/m2 om de

 

 

+ carboplatine

3 weken)

 

 

(N=521)

+ carboplatine

Parameter voor werkzaamheid

 

 

(N=531)

Totaal responspercentage (onafhankelijke beoordeling)

 

 

 

Bevestigde volledige of partiële totale respons, n (%)

 

170 (33%)

132 (25%)

95% BI (%)

 

28,6; 36,7

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% BI)

 

1,313

(1,082; 1,593)

P-waardea

 

 

0,005

BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+T = hazard ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel met oplosmiddel/carboplatine, pA/pT = responspercentage ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel met oplosmiddel/carboplatine.

a P-waarde op basis van een chi-kwadraat-test.

Er was geen statistisch significant verschil in progressievrije overleving (op basis van geblindeerde radiologische beoordeling) en totale overleving tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd een non-inferioriteitsanalyse voor progressievrije overleving en totale overleving uitgevoerd, met een vooraf bepaalde non-inferioriteitsmarge van 15%. Het criterium voor non-inferioriteit werd zowel voor progressievrije overleving als voor totale overleving bereikt, waarbij de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de betreffende hazard ratio’s minder dan 1,176 bedroeg (Tabel 13).

Tabel 13: Non-inferioriteitsanalyses van progressievrije overleving en totale overleving in gerandomiseerd onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat populatie)

 

 

Abraxane

Paclitaxel in oplosmiddel

 

 

(100 mg/m2/week)

(200 mg/m2 om de

 

 

+ carboplatine

3 weken)

 

 

(N=521)

+ carboplatine

Parameter voor werkzaamheid

 

(N=531)

Progressievrije overlevinga (onafhankelijke beoordeling)

 

 

Overlijden of progressie, n (%)

 

429 (82%)

442 (83%)

Mediane progressievrije overleving (95% BI)

 

 

(maanden)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% BI)

0,949

(0,830; 1,086)

Totale overleving

 

 

 

Aantal overlijdens, n (%)

 

360 (69%)

384 (72%)

Mediane totale overleving (95% BI) (maanden)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% BI)

 

0,922

(0,797; 1,066)

BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+T = hazard ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel in oplosmiddel/carboplatine, pA/pT = responspercentage ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel in oplosmiddel/carboplatine.

a Volgens de methodologische overwegingen van de EMA betreffende het eindpunt voor progressievrije overleving werden ontbrekende observaties of het starten van een volgende nieuwe behandeling niet gebruikt voor censuur.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Abraxane in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, adenocarcinoom van de pancreas en niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van totale paclitaxel na 30 en 180 minuten durende infusies van Abraxane op een dosisniveau van 80 tot 375 mg/m2 zijn vastgesteld in klinische onderzoeken. De blootstelling (AUC) aan paclitaxel nam lineair toe van 2653 tot 16736 ng.u/ml na een dosis van 80 tot 300 mg/m2.

In een onderzoek bij patiënten met gevorderde vaste tumoren zijn de farmacokinetische eigenschappen van paclitaxel na intraveneuze toediening van 260 mg/m2 Abraxane gedurende 30 minuten vergeleken met de farmacokinetische eigenschappen na 175 mg/m2 paclitaxel op oplossingsbasis via injectie toegediend gedurende 3 uur. Op basis van een niet-compartimentele analyse van de farmacokinetiek was de plasmaklaring van paclitaxel met Abraxane groter (43%) dan na een paclitaxelinjectie op oplossingsbasis en het verdelingsvolume ervan was ook hoger (53%). Er waren geen verschillen in de terminale halfwaardetijden.

In een onderzoek met herhaalde dosis met 12 patiënten die 260 mg/m² Abraxane intraveneus kregen toegediend, was het onderlinge verschil tussen patiënten in AUC 19% (bereik = 3,21%-37,70%). Bij meerdere behandelingskuren waren er geen aanwijzingen voor accumulatie van paclitaxel.

Distributie

Na toediening van Abraxane aan patiënten met vaste tumoren wordt paclitaxel gelijkmatig verdeeld naar de bloedcellen en het plasma en bindt het zich sterk aan plasma-eiwitten (94%).

De eiwitbinding van paclitaxel na Abraxane werd geëvalueerd door middel van ultrafiltratie in een vergelijkend intrapatiëntonderzoek. De fractie van vrije paclitaxel was met Abraxane (6,2%) aanzienlijk hoger dan met paclitaxel op oplossingsbasis (2,3%). Dit resulteerde bij Abraxane in aanzienlijk hogere blootstelling aan ongebonden paclitaxel in vergelijking met paclitaxel op oplossingsbasis, ondanks het feit dat de totale blootstelling vergelijkbaar is. Dit is mogelijk het gevolg van het feit dat paclitaxel niet wordt vastgehouden in Cremophor EL-micellen zoals bij paclitaxel op oplossingsbasis. Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur, tonen in vitro onderzoeken van humane serum-eiwitbinding (met gebruik van paclitaxel in een concentratie van 0,1 tot 50 µg/ml) aan dat de aanwezigheid van cimetidine, ranitidine, dexamethason of difenhydramine geen invloed had op de eiwitbinding van paclitaxel.

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is het totale verdelingsvolume ongeveer 1741 liter. Dit grote verdelingsvolume duidt op een uitgebreide extravasculaire verdeling en/of weefselbinding van paclitaxel.

Biotransformatie en eliminatie

Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur blijkt uit in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen en weefselplakken dat paclitaxel voornamelijk wordt gemetaboliseerd in 6α-hydroxypaclitaxel en twee kleinere metabolieten, 3’-p-hydroxypaclitaxel en 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. De vorming van deze gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door respectievelijk CYP2C8, CYP3A4 en beide iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4.

Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker bedroeg de gemiddelde waarde voor cumulatieve urine-uitscheiding van onveranderde werkzame stof 4% van de totale toegediende dosis na een infusie van 30 minuten met 260 mg/m² Abraxane. Minder dan 1% van de totale toegediende dosis werd uitgescheiden als de metabolieten 6α-hydroxypaclitaxel en 3’-p-hydroxypaclitaxel, wat op een uitgebreide niet-renale klaring duidt. Paclitaxel wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door het levermetabolisme en uitscheiding via de gal.

In het klinisch dosisbereik van 80 tot 300 mg/m² ligt de gemiddelde plasmaklaring van paclitaxel tussen 13 en 30 l/u/m², terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 13 en 27 uur ligt.

Leverfunctiestoornis

Het effect van leverfunctiestoornissen op de populatiefarmacokinetiek van Abraxane werd onderzocht bij patiënten met gevorderde, vaste tumoren. In deze analyse werden patiënten opgenomen met een normale leverfunctie (n=130) en vooraf bestaande lichte (n=8), matige (n=7) of ernstige (n=5) leverfunctiestoornis (volgens de criteria van de ‘Organ Dysfunction Working Group’ van het National Cancer Institute). De resultaten tonen aan dat een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1 tot

≤ 1,5 x ULN) geen klinisch belangrijk effect heeft op de farmacokinetiek van paclitaxel. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3 x ULN) of een ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 3 tot ≤ 5 x ULN) vertonen een daling van 22% tot 26% in de maximale eliminatiesnelheid van paclitaxel en een stijging van ongeveer 20% in de gemiddelde AUC van paclitaxel ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie. Leverfunctiestoornissen hebben geen effect op de gemiddelde Cmax van paclitaxel. Bovendien vertoont de eliminatie van paclitaxel een omgekeerde correlatie met het totaal bilirubine en een positieve correlatie met het serumalbumine.

Farmacokinetische/farmacodynamische modellen tonen aan dat er geen correlatie bestaat tussen de leverfunctie (op basis van het albumine of totaal bilirubine op uitgangsniveau) en neutropenie na een aanpassing vanwege de blootstelling aan Abraxane.

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een totaal bilirubine

> 5 x ULN of voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

In de farmacokinetische populatieanalyse werden patiënten opgenomen met een normale nierfunctie (n=65), en een vooraf bestaande lichte (n=61), matige (n=23) of ernstige (n=1) nierfunctiestoornis (volgens het ontwerp van FDA-criteria in 2010). Een lichte tot matige nierfunctiestoornis

(creatinineklaring ≥ 30 tot < 90 ml/min) heeft geen klinisch belangrijk effect op de maximale eliminatiesnelheid en de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel. Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een terminale nieraandoening.

Ouderen

In de farmacokinetische populatieanalyse voor Abraxane werden patiënten opgenomen in de leeftijd van 24 tot 85 jaar en werd aangetoond dat leeftijd geen significante invloed heeft op de maximale eliminatiesnelheid en de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel.

Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met gevorderde vaste tumoren geeft aan dat patiënten van ≥ 65 jaar oud gevoeliger kunnen zijn voor de ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus, hoewel leeftijd geen invloed heeft op de plasmablootstelling van paclitaxel.

Andere intrinsieke factoren

Farmacokinetische populatieanalyses voor Abraxane geven aan dat geslacht, ras (Aziatisch t.o.v. blank) en het type vaste tumor geen klinisch belangrijk effect hebben op de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel. Bij patiënten die 50 kg wogen was de AUC van paclitaxel ongeveer 25% lager dan bij patiënten die 75 kg wogen. De klinische relevantie van deze bevinding is onzeker.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De carcinogeniciteit van paclitaxel is niet bestudeerd. Op basis van het farmacodynamische werkingsmechanisme is paclitaxel echter volgens de gepubliceerde literatuur in klinische doses potentieel carcinogeen en genotoxisch. In in vitro (chromosoomafwijkingen in humane lymfocyten) en in vivo (micronucleustest bij muizen) testen blijkt paclitaxel clastogeen. Paclitaxel is in vivo

(micronucleustest bij muizen) genotoxisch gebleken, maar wekte geen mutageniciteit op in de Ames-test of de hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase genmutatieanalyse op Chinese hamster ovarium-cellen (CHO/HGPRT).

Paclitaxel in doseringen onder de humane therapeutische dosis is in verband gebracht met lage vruchtbaarheid en foetustoxiciteit bij ratten. Onderzoeken met Abraxane bij dieren hebben niet-omkeerbare, toxische effecten op de mannelijke voortplantingsorganen aangetoond bij klinisch relevante blootstellingniveaus.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Humaan albumine oplossing (bevat natrium, natriumcaprylaat en N-acetyl DL tryptofanaat).

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacons 3 jaar

Stabiliteit van suspensie in de injectieflacon na reconstitutie

Na de eerste reconstitutie dient de suspensie onmiddellijk in een infuuszak te worden gedaan. Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 2°C-8°C in de oorspronkelijke doos en beschermd tegen fel licht. In de clean-room kan alternatieve bescherming tegen licht worden gebruikt.

Stabiliteit van de suspensie na reconstitutie in de infuuszak

Na reconstitutie dient de suspensie in de infuuszak onmiddellijk te worden gebruikt. Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij een temperatuur die niet hoger dan 25°C is.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Ongeopende injectieflacons

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Invriezen of bewaren in de koelkast heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Gereconstitueerde suspensie

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon van 50 ml (type 1 glas) met een stop (butylrubber), met een oververzegeling (aluminium), met 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.

Injectieflacon van 100 ml (type 1 glas) met een stop (butylrubber), met een oververzegeling (aluminium), met 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.

Verpakkingsgrootte: één injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voorzorgsmaatregelen bij de bereiding en toediening

Paclitaxel is een cytotoxisch antikankergeneesmiddel waarmee, net als bij andere mogelijk toxische stoffen, voorzichtig moet worden omgegaan. Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en beschermende kleding wordt aanbevolen. Indien de suspensie in aanraking komt met de huid, dient de huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen. Indien de suspensie in aanraking komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld. Abraxane mag alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de hantering van cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag Abraxane niet hanteren.

Met het oog op de mogelijkheid van extravasatie, is het raadzaam de infusieplaats zorgvuldig te monitoren voor mogelijke infiltratie tijdens het toedienen van het geneesmiddel. Door de infusie van Abraxane zoals aangegeven te beperken tot 30 minuten wordt de kans op infusie-gerelateerde reacties verminderd.

Reconstitutie en toediening van het product

Abraxane wordt als steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik geleverd. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.

100 mg injectieflacon: injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon Abraxane.

250 mg injectieflacon: injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon Abraxane.

De oplossing dient te worden gericht op de binnenwand van de injectieflacon. De oplossing mag niet rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.

Na deze toevoeging, dient de injectieflacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor te zorgen dat de vaste stof goed bevochtigd wordt. De injectieflacon dient vervolgens gedurende ten minste 2 minuten voorzichtig en langzaam omgezwenkt en/of omgekeerd te worden tot volledige resuspensie van alle aanwezige poeder optreedt. Schuimvorming moet worden vermeden. Indien schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de oplossing ten minste 15 minuten te laten staan totdat het schuim verdwijnt.

De gereconstitueerde suspensie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag. Er kan enige bezinking van de gereconstitueerde suspensie optreden. Indien neerslag of bezinking zichtbaar is, dient de injectieflacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige resuspensie te zorgen.

De suspensie in de injectieflacon dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes. De gereconstitueerde suspensie mag niet worden toegediend als er deeltjes worden waargenomen in de injectieflacon.

Het exacte doseringsvolume van 5 mg/ml suspensie vereist voor de patiënt dient te worden berekend en de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde Abraxane dient te worden geïnjecteerd in een lege, steriele PVC- of niet-PVC-houdende infuuszak.

Het gebruik van medische hulpmiddelen die siliconenolie als lubricans bevatten (d.w.z. spuiten en infuuszakken) voor de reconstitutie en de toediening van Abraxane kan resulteren in de vorming van eiwitachtige draden. Abraxane dient via een infuusset met een 15 µm-filter te worden toegediend om toediening van deze draden te vermijden. Het gebruik van een 15 µm-filter zorgt voor verwijdering

van de draden zonder dat de fysische en chemische eigenschappen van het gereconstitueerde geneesmiddel worden gewijzigd.

Het gebruik van een filter met een poriegrootte die kleiner is dan 15 µm kan tot verstopping van het filter leiden.

Het gebruik van gespecialiseerde bis(2-ethylhexyl) ftalaat (DEHP)-vrije vloeistofzakken of toedieningssets is niet nodig voor de bereiding of toediening van Abraxane-infusies.

Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na toediening door te spoelen met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 januari 2008

Datum van laatste verlenging: 14 januari 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld