Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Samenvatting van de productkenmerken - N05AH01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADASUVE 4,5 mg inhalatiepoeder, voorverpakt

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere inhalator voor enkelvoudige dosering bevat 5 mg loxapine en geeft 4,5 mg loxapine af.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder, voorverpakt (inhalatiepoeder).

Wit apparaat met een mondstuk aan de ene kant en een uitstekendtreklipje aan de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

ADASUVE is geïndiceerd voor het snel onder controle krijgen van lichte tot matige agitatie bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Meteen nadat de acute symptomen van agitatie onder controle zijn, dienen patiënten een reguliere behandeling te krijgen.

4.2Dosering en wijze van toediening

ADASUVE mag alleen worden toegediend in een ziekenhuisomgeving onder toezicht van een professionele zorgverlener.

Er dient noodmedicatie met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten beschikbaar te zijn voor de behandeling van mogelijke ernstige bijwerkingen van de luchtwegen (bronchospasme).

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis van ADASUVE is 9,1 mg. Indien nodig, kan na twee uur een tweede dosis worden toegediend. Er mogen niet meer dan twee doses worden toegediend.

Er kan een lagere dosis van 4,5 mg worden toegediend als de dosis van 9,1 mg eerder niet werd verdragen door de patiënt of als de arts besluit dat een lagere dosis beter geschikt is.

Patiënten dienen gedurende het eerste uur na iedere dosis nauwkeurig te worden geobserveerd met het oog op klachten en symptomen van bronchospasme.

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Nier- en/of leverfunctiestoornissen

ADASUVE is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverstoornissen. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij kinderen (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor inhalatie. Het middel is verpakt in een verzegelde zak. Belangrijk: het middel dient pas vlak vóór gebruik uit de zak te worden gehaald.

Voor gebruik wordt het middel uit de zak gehaald. Als het treklipje is verwijderd, gaat er een groen lampje branden. Dit geeft aan dat het middel klaar is voor gebruik (let wel: als het lipje verwijderd is, moet het middel binnen 15 minuten worden gebruikt). Het geneesmiddel wordt afgegeven wanneer de patiënt inhaleert door diep in te ademen via het mondstuk. Na de inhalering haalt de patiënt het mondstuk uit de mond en houdt hij/zij de adem kort in. Het geneesmiddel is afgegeven als het groene lampje uit gaat. De buitenkant van het apparaat kan warm worden tijdens het gebruik. Dat is normaal.

Voor volledige instructies over het gebruik van ADASUVE, zie de rubriek met informatie voor medisch personeel in de bijsluiter.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor amoxapine.

Patiënten met acute klachten/symptomen van ademhalingsproblemen (bijv. piepende ademhaling) of met actieve luchtwegaandoeningen (zoals patiënten met astma of chronisch obstructief longlijden [COPD]) (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de volledige dosis loxapine toe te dienen is het belangrijk dat de ADASUVE-inhalator op de juiste wijze wordt gebruikt.

Medisch personeel moet ervoor zorgen dat de patiënt de inhalator op de juiste wijze gebruikt.

ADASUVE heeft mogelijk een beperkte werkzaamheid bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken, vooral andere antipsychotica.

Bronchospasme

In placebogecontroleerde klinische proeven bij proefpersonen met astma of COPD werd zeer vaak bronchospasme waargenomen. Wanneer dat het geval was, werd het doorgaans gemeld binnen 25 minuten na toediening. Dientengevolge moeten patiënten die ADASUVE gebruiken, op passende wijze worden geobserveerd na toediening van het middel. ADASUVE is niet onderzocht bij patiënten met andere soorten longziekten. Mocht na behandeling met ADASUVE bronchospasme optreden, dan kan dit worden behandeld met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten, bijv. salbutamol (zie de rubrieken 4.2 en 4.8). ADASUVE mag niet opnieuw worden toegediend bij patiënten bij wie klachten/symptomen van ademhalingsproblemen optreden (zie rubriek 4.3).

Hypoventilatie

Gezien het primaire effect van loxapine op het centraal zenuwstelsel (czs) is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE bij patiënten met een luchtwegaandoening, zoals hypovigilante patiënten of patiënten met czs-depressie als gevolg van alcohol of andere centraal werkende middelen zoals anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opiaten, enz. (zie rubriek 4.5).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

ADASUVE is niet onderzocht bij oudere patiënten, waaronder patiënten met aan dementie gerelateerde psychose. Uit klinische onderzoeken met atypische en conventionele antipsychotische geneesmiddelen is

gebleken dat ouderen met aan dementie gerelateerde psychose een hoger overlijdensrisico lopen dan wanneer zij placebo krijgen toegediend. ADASUVE is niet geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose.

Extrapiramidale symptomen

Extrapiramidale symptomen (waaronder acute dystonie) zijn bekende klasse-effecten van antipsychotica. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van extrapiramidale symptomen.

Tardieve dyskinesie

Als klachten en symptomen van tardieve dyskinesie worden waargenomen bij een patiënt die met loxapine wordt behandeld, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs optreden nadat de behandeling is stopgezet.

Maligne antipsychoticasyndroom (NMS)

Klinische manifestaties van NMS zijn hyperpyrexie, spierstijfheid, een veranderde geestelijke toestand en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige polsslag of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende klachten zijn onder andere een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Als een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die wijzen op NMS of onverwacht hoge koorts krijgt zonder verdere klinische manifestaties van NMS, moet de behandeling met ADASUVE worden stopgezet.

Hypotensie

Lichte hypotensie werd gemeld in kortlopende (24 uur durende), placebogecontroleerde proeven bij geagiteerde patiënten die ADASUVE toegediend kregen. Als vasopressortherapie nodig is, geniet noradrenaline of fenylefrine de voorkeur. Adrenaline mag niet worden gebruikt, aangezien stimulering van bèta-adrenoceptoren bij een door loxapine geïnduceerde partiële alfa-adrenoceptorblokkade hypotensie kan verergeren (zie rubriek 4.5).

Cardiovasculair

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ADASUVE bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire aandoeningen. ADASUVE wordt afgeraden bij patiëntenpopulaties met een bekende cardiovasculaire aandoening (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartziekte, hartfalen of afwijkingen in de geleiding), een cerebrovasculaire aandoening of aandoeningen die patiënten vatbaarder maken voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva).

QT-interval

Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante QT-verlenging en een enkelvoudige of herhaalde doses ADASUVE. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt toegediend bij patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening of een familiare voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Het potentiële risico op QTc-verlenging wegens interactie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, is niet bekend.

Insulten / convulsies

Voorzichtigheid is geboden wanneer loxapine wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies aangezien loxapine leidt tot een verlaging van de convulsiedrempel. Er zijn insulten gemeld bij patiënten die loxapine oraal kregen toegediend met een werkzame antipsychotische dosering. Deze insulten kunnen zich bij epileptische patiënten zelfs voordoen wanneer een standaard-onderhoudsbehandeling met anti-epileptica wordt toegediend (zie rubriek 4.5).

Anticholinerge activiteit

Vanwege de anticholinerge activiteit is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE bij patiënten met glaucoom of een neiging tot urineretentie, met name bij gelijktijdige toediening van anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen.

Intoxicatie of een fysieke aandoening (delirium)

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij patiënten met agitatie als gevolg van intoxicatie of een fysieke aandoening (delirium) zijn niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt gebruikt bij patiënten met intoxicatie of een delirium (zie rubriek 4.5).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening van benzodiazepinen of andere hypnosedativa of middelen die de ademhaling onderdrukken kan in verband worden gebracht met overmatige sedatie en ademhalingsdepressie of ademstilstand. Als behandeling met benzodiazepine in combinatie met loxapine noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten op overmatige sedatie en orthostatische hypotensie worden gecontroleerd.

Een onderzoek naar de combinatie van geïnhaleerd loxapine en intramusculair lorazepam 1 mg heeft geen significante effecten aan het licht gebracht op de ademhalingsfrequentie, pulsoximetrie, bloeddruk of hartslag vergeleken met aparte toediening van elk van de medicaties. Hogere doses van lorazepam zijn niet onderzocht. De effecten van de combinatie op sedatie bleken additief te zijn.

De mogelijkheid dat ADASUVE van invloed is op de werking van andere geneesmiddelen

Er wordt niet verwacht dat loxapine leidt tot klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die ofwel worden gemetaboliseerd door cytochroom-P450-isozymen (CYP450-isozymen) ofwel of geglucuronideerde door menselijke uridine 5'-diphosphoglucuronosyl transferases (UGT's).

Voorzichtigheid wordt geadviseerd als loxapine wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de convulsiedrempel verlagen, zoals fenothiazinen of butyrofenonen, clozapine, tricyclica of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tramadol en mefloquine (zie rubriek 4.4).

In-vitro-onderzoeken wezen uit dat loxapine geen substraat was voor P-glycoproteïne (P-gp) maar P-gp wel remt. Bij therapeutische concentraties wordt echter niet verwacht dat het door P-gp gemedieerde transport van andere geneesmiddelen op een klinisch significante wijze zal worden geremd.

Gezien het primaire effect van loxapine op het czs is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE in combinatie met alcohol of andere centraal werkende middelen, zoals anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opiaten, enz. Het gebruik van loxapine bij patiënten met alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie (door geneesmiddelen op doktersvoorschrift of oneigenlijk gebruikte geneesmiddelen) is niet beoordeeld. Loxapine kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken als het wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die het czs onderdrukken (zie rubriek 4.4).

De mogelijkheid dat andere geneesmiddelen van invloed zijn op de werking van ADASUVE

Loxapine is een substraat voor flavine-bevattende mono-oxygenasen (FMO's) en voor verschillende CYP450-isozymen (zie rubriek 5.2). Het risico op metabole interacties als gevolg van een effect op een afzonderlijke isoform is derhalve beperkt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen toegediend die deze enzymen remmen of versterken, met name als bekend is dat het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verschillende enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van loxapine, remt of versterkt. Dergelijke geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid en veiligheid van ADASUVE op een onregelmatige wijze beïnvloeden. Gelijktijdig gebruik van CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine, enoxacine, propranolol en refecoxib) dient, waar mogelijk, te worden vermeden.

Adrenaline

Gelijktijdige toediening van loxapine en adrenaline kan verergering van hypotensie veroorzaken (zie rubriek 4.4).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap herhaaldelijk aan antipsychotica zijn blootgesteld, lopen na de geboorte een risico op bijwerkingen waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die qua ernst en duur kunnen variëren. Er is melding gemaakt van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, dyspneu of een voedingsstoornis. Er moet derhalve worden overwogen pasgeborenen onder toezicht te houden. ADASUVE mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel van behandeling voor de vrouw opweegt tegen het mogelijke risico voor het ongeboren kind.

Borstvoeding

Het is niet bekend in welke mate loxapine/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Van loxapine/metabolieten is echter aangetoond dat ze bij lacterende honden in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Patiënten moet worden geadviseerd gedurende 48 uur nadat ze loxapine toegediend hebben gekregen geen borstvoeding te geven en de in de tussentijd aangemaakte melk weg te gooien.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van loxapine op de vruchtbaarheid bij mensen. Er is bekend dat langdurige behandeling met antipsychotica bij mensen kan leiden tot verlies van libido en amenorroe. Bij vrouwtjesratten is een effect op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect van loxapine op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege het mogelijke risico op sedatie/slaperigheid, vermoeidheid of duizeligheid mogen patiënten geen gevaarlijke machines, waaronder motorvoertuigen, bedienen, totdat ze er redelijk zeker van zijn dat loxapine daar geen negatief effect op heeft (zie rubriek 4.8). ADASUVE heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De beoordeling van bijwerkingen afkomstig van klinische onderzoeksgegevens is gebaseerd op kortlopende (24 uur), placebogecontroleerde klinische onderzoeken (twee fase 3-onderzoeken en één fase 2A-onderzoek) waaraan 524 volwassen patiënten met agitatie geassocieerd met schizofrenie (waaronder 27 patiënten met een schizoaffectieve stoornis) of een bipolaire stoornis deelnamen, die werden behandeld met ADASUVE 4,5 mg (265 patiënten) of ADASUVE 9,1 mg (259 patiënten).

In onderzoeken bij geagiteerde patiënten werd melding gemaakt van bronchospasme als soms voorkomende maar ernstige bijwerking, terwijl bij proefpersonen met een actieve luchtwegaandoening vaak melding werd gemaakt van bronchospasme en deze patiënten vaak moesten worden behandeld met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten. De meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met ADASUVE waren dysgeusie, sedatie/slaperigheid en duizeligheid (duizeligheid kwam vaker voor na behandeling met placebo dan na behandeling met loxapine).

Tabel met overzicht van bijwerkingen

De onderstaande bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).

Tabel 1: Bijwerkingen

MedDRA-systeem/orgaanclassificatie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: sedatie/slaperigheid

Vaak: duizeligheid

Soms: dystonie, dyskinesie, oculogyratie, tremor, acathisie/rusteloosheid

Bloedvataandoeningen

Soms: hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: keelirritatie

Soms: bronchospasme (waaronder kortademigheid)

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak: dysgeusie

Vaak: droge mond

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: vermoeidheid

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bronchospasme

In kortlopende (24 uur), placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met agitatie geassocieerd met schizofrenie of een bipolaire stoornis zonder actieve luchtwegaandoening, kwam soms bronchospasme (waaronder meldingen van piepende ademhaling, kortademigheid of hoest) voor bij patiënten die met ADASUVE werden behandeld. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij proefpersonen met lichte tot matige persisterende astma of matige tot ernstige COPD, werd echter zeer vaak bronchospasme waargenomen. De meeste van deze bijwerkingen traden op binnen 25 minuten na toediening, waren licht tot matig van ernst en konden met een geïnhaleerde luchtwegverwijder worden verlicht.

Bijwerkingen bij chronisch oraal gebruik van loxapine

Bij chronische orale toediening van loxapine werden onder andere de volgende bijwerkingen waargenomen: sedatie en sufheid, extrapiramidale symptomen (o.a. tremor, acathisie, stijfheid en dystonie), cardiovasculaire effecten (o.a. tachycardie, hypotensie, hypertensie, orthostatische hypotensie, een licht gevoel in het hoofd en syncope) en anticholinerge effecten (o.a. droge ogen, wazig zien en urineretentie).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er werden in klinische onderzoeken geen gevallen van overdosering van ADASUVE gemeld.

In het geval van onopzettelijke overdosering zijn de klachten en symptomen afhankelijk van het aantal toegediende eenheden en de tolerantie van de individuele patiënt. Zoals in verband met de farmacologische werking van loxapine verwacht zou kunnen worden, lopen de klinische resultaten uiteen van lichte depressie van het czs en het cardiovasculaire systeem tot ernstige hypotensie, ademhalingsdepressie en

bewusteloosheid (zie rubriek 4.4). Er moet rekening worden gehouden met het optreden van extrapiramidale symptomen en/of convulsies. Na overdosering van orale loxapine is ook nierfalen waargenomen.

In geval van overdosering is de behandeling symptomatisch en ondersteunend. Er kan worden verwacht dat ernstige hypotensie reageert op de toediening van noradrenaline of fenylefrine. Adrenaline mag niet worden gebruikt aangezien dit bij patiënten met een partiële adrenerge blokkade tot verdere verlaging van de bloeddruk kan leiden (zie de rubrieken 4.4 en 4.5). Ernstige extrapiramidale reacties moeten worden behandeld met anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen of difenhydraminehydrochloride en er moet behandeling met anti-epileptica worden gestart indien geïndiceerd. Aanvullende maatregelen zijn onder andere zuurstof en intraveneuze vloeistoffen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, antipsychotica; ATC-code: N05AH01

De werkzaamheid van loxapine wordt waarschijnlijk gemedieerd door middel van het met een hoge affiniteit antagoneren van dopamine D2-receptoren en serotonine 5-HT2A-receptoren. Loxapine bindt aan noradrenerge, histaminerge en cholinerge receptoren en de interactie van loxapine met deze systemen kan van invloed zijn op het spectrum van de farmacologische effecten van loxapine.

Er zijn bij verschillende diersoorten veranderingen in het niveau van excitabiliteit van subcorticale inhibitoire gebieden waargenomen, die worden geassocieerd met een kalmerend effect en onderdrukking van agressief gedrag.

Klinische werkzaamheid

Aan de twee fase 3-onderzoeken namen patiënten deel met acute agitatie van ten minste een matig niveau (14 of hoger) op de PANSS-schaal (Positive and Negative Syndrome Scale - Excited Component (PEC- score)) (slechte impulscontrole, spanning, vijandigheid, beperkte coöperatie en opwinding). Voor deelname in onderzoek 004-301 was de diagnose schizofrenie vereist. Voor deelname in onderzoek 004-302 was de diagnose bipolaire stoornis (huidige episode manisch of gemengd) vereist. Patiënten hadden een significante en chronische psychiatrische ziekte (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde editie (DSM-IV)), op basis van het aantal jaren na de diagnose en eerdere ziekenhuisopnamen. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, ADASUVE 4,5 mg en ADASUVE 9,1 mg.

De gemiddelde leeftijd van gerandomiseerde patiënten was 43,1 jaar in onderzoek 004-301 en 40,8 jaar in onderzoek 004-302: jongvolwassenen (18-25 jaar) waren in beide proeven nauwelijks vertegenwoordigd (7,3%). In het schizofrenieonderzoek waren vrouwen nauwelijks vertegenwoordigd (26,5%) en in onderzoek 004-302 was ongeveer de helft van de patiënten mannelijk (49,7%). Ongeveer 35% van de patiënten met schizofrenie gebruikte op het moment van toediening gelijktijdig antipsychotica, terwijl ongeveer 13% van de patiënten met een bipolaire stoornis deze geneesmiddelen kreeg toegediend. Het merendeel van de patiënten in beide fase 3-onderzoeken rookte: ongeveer 82% van de patiënten met schizofrenie en 74% van de patiënten met een bipolaire stoornis rookte op dat moment.

Na de eerste dosis werd ten minste twee uur later een tweede dosis toegediend als de agitatie onvoldoende was afgenomen. Zo nodig werd ten minste vier uur na de tweede dosis een derde dosis toegediend. Indien medisch noodzakelijk, werd noodmedicatie (intramusculaire lorazepam) toegediend. Het primaire eindpunt was de absolute verandering in de PEC-score vanaf de uitgangssituatie tot twee uur na toediening van dosis 1 voor beide doses ADASUVE ten opzichte van placebo. Andere eindpunten waren onder andere PEC- en CGI-I- (Clinical Global Impression – Improvement) responders twee uur na dosis 1 en het totale aantal patiënten per groep die 1, 2 of 3 doses studiegeneesmiddel toegediend kregen met en zonder noodmedicatie. Als responders werden beschouwd patiënten met een daling ≥40% van de totale PEC-score ten opzichte van de uitgangssituatie of patiënten met een CGI-I-score van 1 (heel veel beter) of 2 (veel beter).

Een verminderde agitatie werd waargenomen 10 minuten na dosis 1, het eerste beoordelingsmoment, en bij alle volgende beoordelingen tijdens de beoordelingsperiode van 24 uur, zowel voor de dosis van 4,5 mg als die van 9,1 mg, zowel bij patiënten met schizofrenie als die met een bipolaire stoornis.

Uit onderzoek naar populatiesubgroepen (leeftijd, ras en geslacht) kwam geen verschil in respons op basis van deze populatiesubgroepen naar voren.

Zie onderstaande tabel voor de belangrijkste resultaten.

De belangrijkste resultaten van de hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid: vergelijkingen tussen ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg en placebo

 

 

 

Onderzoek

 

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

Patiënten

 

 

Schizofrenie

 

 

Bipolaire stoornis

 

 

 

Behandeling

 

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

 

PEC- verandering

Uitgangssituatie

 

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

 

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

 

 

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

 

-8,1*

-9,0*

 

 

 

twee uur na

 

-5,5

 

 

 

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

 

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC- responders

30 minuten na

 

27,8%

 

46,6%

 

57,1%

23,8%

 

59,6%

61,9%

 

twee uur na

 

 

 

 

 

 

38,3%

 

62,9%

 

69,6%

27,6%

 

62,5%

73,3%

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I- responder

% CGI-I-

 

35,7%

 

57,4%

 

67,0%

27,6%

 

66,3%

74,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

responders

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benodigdeAantal

 

Eén

 

46,1%

 

54,4%

 

60,9%

26,7%

 

41,3%

61,5%

 

doses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Twee

 

29,6%

 

30,7%

 

26,4%

41,0%

 

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drie

 

8,7%

 

8,8%

 

7,3%

11,4%

 

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noodmedicatie

 

15,6%

 

6,1%

 

5,4%

21,0%

 

8,6%

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC-responders = > 40% verandering ten opzichte van PEC-uitgangssituatie;

 

 

 

CGI-I-responders = score 1 (heel veel beter) of 2 (veel beter)

 

 

 

 

 

PBO = placebo

SD = standaarddeviatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In een ondersteunend fase 2-onderzoek met enkelvoudige dosis waaraan in totaal 129 patiënten met schizofrenie en een schizoaffectieve stoornis deelnamen, was de daling in de verandering van PEC na twee uur -5,0 voor placebo, -6,7 voor ADASUVE 4,5 mg en -8,6 (p<0,001) voor ADASUVE 9,1 mg. Er werd noodmedicatie toegediend bij respectievelijk 32,6%, 11,1% en 14,6% van de patiënten.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADASUVE in de subgroep van pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 12 jaar voor de behandeling van schizofrenie en in de subgroep vanaf de geboorte tot 10 jaar voor de behandeling van bipolaire stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADASUVE in de subgroep van pediatrische patiënten van 12 tot 18 jaar voor de behandeling van schizofrenie en in de subgroep van 10 tot 18 jaar voor de behandeling van bipolaire stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De toediening van ADASUVE resulteerde in een snelle absorptie van loxapine waarbij de maximale plasmaconcentratie werd bereikt na een mediane tijd (Tmax) van twee minuten. De blootstelling aan loxapine tijdens de eerste twee uur na toediening (AUC0-2u, een maatstaf voor vroege blootstelling die relevant is voor de aanvang van het therapeutische effect) was 25,6 ng*u/ml voor de dosis van 4,5 mg en 66,7 ng*u/ml voor de dosis van 9,1 mg bij gezonde proefpersonen.

De farmacokinetische parameters van loxapine werden bepaald bij proefpersonen die chronische, stabiele doses antipsychotica toegediend kregen na herhaalde toediening van in totaal drie doses (4,5 mg of 9,1 mg) ADASUVE om de vier uur. De gemiddelde piekplasmaconcentraties waren gelijk na de eerste en derde dosis ADASUVE, wat wijst op minimale accumulatie tijdens het doseringsinterval van vier uur.

Distributie

Loxapine wordt snel uit het plasma verwijderd en verspreidt zich naar het weefsel. Dieronderzoek na orale toediening wijst op een initiële preferentiële distributie naar de longen, de hersenen, de milt, het hart en de nieren. Loxapine is voor 96,6% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Loxapine wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever, waarbij meerdere metabolieten worden gevormd. De voornaamste metabole routes zijn onder andere hydroxylatie naar de vorm 8-OH-loxapine en 7-OH- loxapine, N-oxidatie naar de vorm loxapine N-oxide en demethylatie naar de vorm amoxapine. Voor ADASUVE was de volgorde waarin de waargenomen metabolieten bij mensen werden gevormd (op basis van systemische blootstelling) 8-OH-loxapine >> loxapine N-oxide > 7-OH-loxapine > amoxapine, waarbij de plasmaspiegels van 8-OH-loxapine vergelijkbaar waren met die van de moederverbinding. 8-OH-loxapine is niet farmacologisch actief bij de D2-receptor terwijl de kleine metaboliet, 7-OH-loxapine, een hoge bindingsaffiniteit met D2-receptoren heeft.

Loxapine is een substraat voor verschillende CYP450-isozymen; uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat 7-OH- loxapine voornamelijk wordt gevormd door de CYP's 3A4 en 2D6, 8-OH-loxapine voornamelijk door CYP1A2, amoxapine voornamelijk door CYP3A4, 2C19 en 2C8, en loxapine N-oxide door FMO's.

Het potentieel van loxapine en zijn metabolieten (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine en loxapine-N- oxide) voor het inhiberen van een met CYP450 gemedieerd geneesmiddelmetabolisme is in vitro onderzocht voor CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4. Er werd geen significante inhibitie waargenomen. In-vitro-onderzoeken geven aan dat loxapine en 8-OH-loxapine geen klinisch relevante concentraties van CYP1A2, 2B6 of 3A4-enzymen produceren. Bovendien geven in-vitro-onderzoeken aan dat loxapine en 8-OH loxapine UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 en 2B15 niet inhiberen.

Eliminatie

De uitscheiding van loxapine vindt vooral plaats tijdens de eerste 24 uur. Metabolieten worden in de urine in de vorm van conjugaten uitgescheiden en in de feces ongeconjugeerd. De terminale eliminatiehalfwaardetijd (T½) varieerde van 6 tot 8 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De gemiddelde plasmaloxapineconcentraties na toediening van ADASUVE waren lineair over het klinische dosisbereik. AUC0-2u, AUCinf, en Cmax stegen op dosisafhankelijke wijze.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Rokers

Een populatie-farmacokinetische analyse waarin de blootstelling bij rokers werd vergeleken met die van niet- rokers, wees uit dat roken, dat CYP1A2 induceert, een minimaal effect had op de blootstelling aan ADASUVE. Een dosisaanpassing op grond van rookstatus wordt niet aanbevolen.

Bij vrouwelijke rokers was de blootstelling (AUCinf) aan ADASUVE en 7-OH-loxapine, de actieve metaboliet ervan, lager dan bij vrouwelijke niet-rokers (84% tegenover 109% 7-OH-loxapine/loxapine- verhouding), wat waarschijnlijk komt door een stijging van de klaring van loxapine bij rokers.

Demografische gegevens

Er waren geen belangrijke verschillen in de blootstelling of dispositie van loxapine na toediening van ADASUVE als gevolg van leeftijd, geslacht, ras, gewicht of BMI (body mass index).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit duidden niet op een speciaal risico voor mensen, afgezien van veranderingen in reproductief weefsel in verband met de verlengde farmacologie van loxapine.

Vergelijkbare veranderingen bij mensen, o.a. gynaecomastie, zijn bekend, maar alleen na langdurige toediening van geneesmiddelen die hyperprolactinemie veroorzaken.

Vrouwtjesratten paarden niet als gevolg van aanhoudende diestrus na orale behandeling met loxapine. Embryonale/foetale ontwikkelingsonderzoeken en perinatale onderzoeken wezen op een vertraagde ontwikkeling (gewichtsverlies, vertraagde ossificatie, hydronefrose, hydro-ureter en/of gezwollen renale pelvis met minder of geen papilla) en een hoger aantal perinatale en neonatale doden bij jongen van ratten die vanaf halverwege de draagtijd werden behandeld met orale doses ADASUVE lager dan de aanbevolen maximumdosis voor mensen op basis van mg/m2 (zie rubriek 4.6).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Geen.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Tot het moment van gebruik bewaren in de oorspronkelijke zak ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

ADASUVE wordt geleverd in een verzegelde, multigelamineerde aluminiumfoliezak. ADASUVE 4,5 mg wordt geleverd in een doos met 1 of 5 eenheden.

De witte inhalator (het omhulsel) is gemaakt van polycarbonaat van medische kwaliteit.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanje

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/823/001 (5 inhalators voor enkelvoudige dosering)

EU/1/13/823/003 (1 inhalator voor enkelvoudige dosering)

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 februari 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADASUVE 9,1 mg inhalatiepoeder, voorverpakt

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere inhalator voor enkelvoudige dosering bevat 10 mg loxapine en geeft 9,1 mg loxapine af.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder, voorverpakt (inhalatiepoeder).

Wit apparaat met een mondstuk aan de ene kant en een uitstekend treklipje aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ADASUVE is geïndiceerd voor het snel onder controle krijgen van lichte tot matige agitatie bij volwassen patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis. Meteen nadat de acute symptomen van agitatie onder controle zijn, dienen patiënten een reguliere behandeling te krijgen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

ADASUVE mag alleen worden toegediend in een ziekenhuisomgeving onder toezicht van een professionele zorgverlener.

Er dient noodmedicatie met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten beschikbaar te zijn voor de behandeling van mogelijke ernstige bijwerkingen van de luchtwegen (bronchospasme).

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis van ADASUVE is 9,1 mg. Indien nodig, kan na twee uur een tweede dosis worden toegediend. Er mogen niet meer dan twee doses worden toegediend.

Er kan een lagere dosis van 4,5 mg worden toegediend als de dosis van 9,1 mg eerder niet werd verdragen door de patiënt of als de arts besluit dat een lagere dosis beter geschikt is.

Patiënten dienen gedurende het eerste uur na iedere dosis nauwkeurig te worden geobserveerd met het oog op klachten en symptomen van bronchospasme.

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Nier- en/of leverfunctiestoornissen

ADASUVE is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverstoornissen. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij kinderen (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor inhalatie. Het middel is verpakt in een verzegelde zak. Belangrijk: het middel dient pas vlak vóór gebruik uit de zak te worden gehaald.

Voor gebruik wordt het middel uit de zak gehaald. Als het treklipje is verwijderd, gaat er een groen lampje branden. Dit geeft aan dat het middel klaar is voor gebruik (let wel: als het lipje verwijderd is, moet het middel binnen 15 minuten worden gebruikt). Het geneesmiddel wordt afgegeven wanneer de patiënt inhaleert door diep in te ademen via het mondstuk. Na de inhalering haalt de patiënt het mondstuk uit de mond en houdt hij/zij de adem kort in. Het geneesmiddel is afgegeven als het groene lampje uit gaat. De buitenkant van het apparaat kan warm worden tijdens het gebruik. Dat is normaal.

Voor volledige instructies over het gebruik van ADASUVE, zie de rubriek met informatie voor medisch personeel in de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor amoxapine.

Patiënten met acute klachten/symptomen van ademhalingsproblemen (bijv. piepende ademhaling) of met actieve luchtwegaandoeningen (zoals patiënten met astma of chronisch obstructief longlijden [COPD]) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de volledige dosis loxapine toe te dienen is het belangrijk dat de ADASUVE-inhalator op de juiste wijze wordt gebruikt.

Medisch personeel moet ervoor zorgen dat de patiënt de inhalator op de juiste wijze gebruikt.

ADASUVE heeft mogelijk een beperkte werkzaamheid bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken, vooral andere antipsychotica.

Bronchospasme

In placebo-gecontroleerde klinische proeven bij proefpersonen met astma of COPD werd zeer vaak bronchospasme waargenomen. Wanneer dat het geval was, werd het doorgaans gemeld binnen 25 minuten na toediening. Dientengevolge moeten patiënten die ADASUVE gebruiken, op passende wijze worden geobserveerd na toediening van het middel. ADASUVE is niet onderzocht bij patiënten met andere soorten longziekten. Mocht na behandeling met ADASUVE bronchospasme optreden, dan kan dit worden behandeld met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten, bijv. salbutamol (zie de rubrieken 4.2 en 4.8). ADASUVE mag niet opnieuw worden toegediend bij patiënten bij wie klachten/symptomen van ademhalingsproblemen optreden (zie rubriek 4.3).

Hypoventilatie

Gezien het primaire effect van loxapine op het centraal zenuwstelsel (czs) is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE bij patiënten met een luchtwegaandoening, zoals hypovigilante patiënten of patiënten met czs-depressie als gevolg van alcohol of andere centraal werkende middelen zoals anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opiaten, enz. (zie rubriek 4.5).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

ADASUVE is niet onderzocht bij oudere patiënten, waaronder patiënten met aan dementie gerelateerde psychose. Uit klinische onderzoeken met atypische en conventionele antipsychotische geneesmiddelen is

gebleken dat ouderen met aan dementie gerelateerde psychose een hoger overlijdensrisico lopen dan wanneer zij placebo krijgen toegediend. ADASUVE is niet geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose.

Extrapiramidale symptomen

Extrapiramidale symptomen (waaronder acute dystonie) zijn bekende klasse-effecten van antipsychotica. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van extrapiramidale symptomen.

Tardieve dyskinesie

Als klachten en symptomen van tardieve dyskinesie worden waargenomen bij een patiënt die met loxapine wordt behandeld, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs optreden nadat de behandeling is stopgezet.

Maligne antipsychoticasyndroom (NMS)

Klinische manifestaties van NMS zijn hyperpyrexie, spierstijfheid, een veranderde geestelijke toestand en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige polsslag of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende klachten zijn onder andere een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Als een patiënt klachten en symptomen ontwikkelt die wijzen op NMS of onverwacht hoge koorts krijgt zonder verdere klinische manifestaties van NMS, moet de behandeling met ADASUVE worden stopgezet.

Hypotensie

Lichte hypotensie werd gemeld in kortlopende (24 uur durende), placebo-gecontroleerde proeven bij geagiteerde patiënten die ADASUVE toegediend kregen. Als vasopressortherapie nodig is, geniet noradrenaline of fenylefrine de voorkeur. Adrenaline mag niet worden gebruikt, aangezien stimulering van bèta-adrenoceptoren bij een door loxapine geïnduceerde partiële alfa-adrenoceptorblokkade hypotensie kan verergeren (zie rubriek 4.5).

Cardiovasculair

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ADASUVE bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire aandoeningen. ADASUVE wordt afgeraden bij patiëntenpopulaties met een bekende cardiovasculaire aandoening (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartziekte, hartfalen of afwijkingen in de geleiding), een cerebrovasculaire aandoening of aandoeningen die patiënten vatbaarder maken voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva).

QT-interval

Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante QT-verlenging en een enkelvoudige of herhaalde doses ADASUVE. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt toegediend bij patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening of een familiare voorgeschiedenis van QT-verlenging en bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Het potentiële risico op QTc-verlenging wegens interactie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, is niet bekend.

Insulten / convulsies

Voorzichtigheid is geboden wanneer loxapine wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies aangezien loxapine leidt tot een verlaging van de convulsiedrempel. Er zijn insulten gemeld bij patiënten die loxapine oraal kregen toegediend met een werkzame antipsychotische dosering. Deze insulten kunnen zich bij epileptische patiënten zelfs voordoen wanneer een standaard-onderhoudsbehandeling met anti-epileptica wordt toegediend (zie rubriek 4.5).

Anticholinerge activiteit

Vanwege de anticholinerge activiteit is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE bij patiënten met glaucoom of een neiging tot urineretentie, met name bij gelijktijdige toediening van anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen.

Intoxicatie of een fysieke aandoening (delirium)

De veiligheid en werkzaamheid van ADASUVE bij patiënten met agitatie als gevolg van intoxicatie of een fysieke aandoening (delirium) zijn niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden wanneer ADASUVE wordt gebruikt bij patiënten met intoxicatie of een delirium (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening van benzodiazepinen of andere hypnosedativa of middelen die de ademhaling onderdrukken kan in verband worden gebracht met overmatige sedatie en ademhalingsdepressie of ademstilstand. Als behandeling met benzodiazepine in combinatie met loxapine noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten op overmatige sedatie en orthostatische hypotensie worden gecontroleerd.

Een onderzoek naar de combinatie van geïnhaleerd loxapine en intramusculair lorazepam 1 mg heeft geen significante effecten aan het licht gebracht op de ademhalingsfrequentie, pulsoximetrie, bloeddruk of hartslag vergeleken met aparte toediening van elk van de medicaties. Hogere doses van lorazepam zijn niet onderzocht. De effecten van de combinatie op sedatie bleken additief te zijn.

De mogelijkheid dat ADASUVE van invloed is op de werking van andere geneesmiddelen

Er wordt niet verwacht dat loxapine leidt tot klinisch belangrijke farmacokinetische interacties met geneesmiddelen die ofwel worden gemetaboliseerd door cytochroom-P450-isozymen (CYP450-isozymen) ofwel of geglucuronideerde door menselijke uridine 5'-diphosphoglucuronosyl transferases (UGT's).

Voorzichtigheid wordt geadviseerd als loxapine wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de convulsiedrempel verlagen, zoals fenothiazinen of butyrofenonen, clozapine, tricyclica of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tramadol en mefloquine (zie rubriek 4.4).

In-vitro-onderzoeken wezen uit dat loxapine geen substraat was voor P-glycoproteïne (P-gp) maar P-gp wel remt. Bij therapeutische concentraties wordt echter niet verwacht dat het door P-gp gemedieerde transport van andere geneesmiddelen op een klinisch significante wijze zal worden geremd.

Gezien het primaire effect van loxapine op het czs is voorzichtigheid geboden bij gebruik van ADASUVE in combinatie met alcohol of andere centraal werkende middelen, zoals anxiolytica, de meeste antipsychotica, hypnotica, opiaten, enz. Het gebruik van loxapine bij patiënten met alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie (door geneesmiddelen op doktersvoorschrift of oneigenlijk gebruikte geneesmiddelen) is niet beoordeeld. Loxapine kan ernstige ademhalingsdepressie veroorzaken als het wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die het czs onderdrukken (zie rubriek 4.4).

De mogelijkheid dat andere geneesmiddelen van invloed zijn op de werking van ADASUVE

Loxapine is een substraat voor flavine-bevattende mono-oxygenasen (FMO's) en voor verschillende CYP450-isozymen (zie rubriek 5.2). Het risico op metabole interacties als gevolg van een effect op een afzonderlijke isoform is derhalve beperkt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen toegediend die deze enzymen remmen of versterken, met name als bekend is dat het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verschillende enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van loxapine, remt of versterkt. Dergelijke geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid en veiligheid van ADASUVE op een onregelmatige wijze beïnvloeden. Gelijktijdig gebruik van CYP1A2-remmers (bijv. fluvoxamine, ciprofloxacine, enoxacine, propranolol en refecoxib) dient, waar mogelijk, te worden vermeden.

Adrenaline

Gelijktijdige toediening van loxapine en adrenaline kan verergering van hypotensie veroorzaken (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap herhaaldelijk aan antipsychotica zijn blootgesteld, lopen na de geboorte een risico op bijwerkingen waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die qua ernst en duur kunnen variëren. Er is melding gemaakt van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, dyspneu of een voedingsstoornis. Er moet derhalve worden overwogen pasgeborenen onder toezicht te houden. ADASUVE mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel van behandeling voor de vrouw opweegt tegen het mogelijke risico voor het ongeboren kind.

Borstvoeding

Het is niet bekend in welke mate loxapine/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Van loxapine/ metabolieten is echter aangetoond dat ze bij lacterende honden in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Patiënten moet worden geadviseerd gedurende 48 uur nadat ze loxapine toegediend hebben gekregen geen borstvoeding te geven en de in de tussentijd aangemaakte melk weg te gooien.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van loxapine op de vruchtbaarheid bij mensen. Er is bekend dat langdurige behandeling met antipsychotica bij mensen kan leiden tot verlies van libido en amenorroe. Bij vrouwtjesratten is een effect op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot het effect van loxapine op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege het mogelijke risico op sedatie/slaperigheid, vermoeidheid of duizeligheid mogen patiënten geen gevaarlijke machines, waaronder motorvoertuigen, bedienen, totdat ze er redelijk zeker van zijn dat loxapine daar geen negatief effect op heeft (zie rubriek 4.8). ADASUVE heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De beoordeling van bijwerkingen afkomstig van klinische onderzoeksgegevens is gebaseerd op kortlopende (24 uur), placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken (twee fase 3-onderzoeken en één fase 2A- onderzoek) waaraan 524 volwassen patiënten met agitatie geassocieerd met schizofrenie (waaronder 27 patiënten met een schizoaffectieve stoornis) of een bipolaire stoornis deelnamen, die werden behandeld met ADASUVE 4,5 mg (265 patiënten) of ADASUVE 9,1 mg (259 patiënten).

In onderzoeken bij geagiteerde patiënten werd melding gemaakt van bronchospasme als soms voorkomende maar ernstige bijwerking, terwijl bij proefpersonen met een actieve luchtwegaandoening vaak melding werd gemaakt van bronchospasme en deze patiënten vaak moesten worden behandeld met kortwerkende bronchusverwijdende bèta-agonisten. De meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling met ADASUVE waren dysgeusie, sedatie/slaperigheid en duizeligheid (duizeligheid kwam vaker voor na behandeling met placebo dan na behandeling met loxapine).

Tabel met overzicht van bijwerkingen

De onderstaande bijwerkingen zijn als volgt geclassificeerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).

Tabel 1: Bijwerkingen

MedDRA-systeem/orgaanclassificatie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: sedatie/slaperigheid

Vaak: duizeligheid

Soms: dystonie, dyskinesie, oculogyratie, tremor, acathisie/rusteloosheid

Bloedvataandoeningen

Soms: hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: keelirritatie

Soms: bronchospasme (waaronder kortademigheid)

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak: dysgeusie

Vaak: droge mond

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: vermoeidheid

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bronchospasme

In kortlopende (24 uur), placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met agitatie geassocieerd met schizofrenie of een bipolaire stoornis zonder actieve luchtwegaandoening, kwam soms bronchospasme (waaronder meldingen van piepende ademhaling, kortademigheid of hoest) voor bij patiënten die met ADASUVE werden behandeld. In placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken bij proefpersonen met lichte tot matige persisterende astma of matige tot ernstige COPD, werd echter zeer vaak bronchospasme waargenomen. De meeste van deze bijwerkingen traden op binnen 25 minuten na toediening, waren licht tot matig van ernst en konden met een geïnhaleerde luchtwegverwijder worden verlicht.

Bijwerkingen bij chronisch oraal gebruik van loxapine

Bij chronische orale toediening van loxapine werden onder andere de volgende bijwerkingen waargenomen: sedatie en sufheid, extrapiramidale symptomen (o.a. tremor, acathisie, stijfheid en dystonie), cardiovasculaire effecten (o.a. tachycardie, hypotensie, hypertensie, orthostatische hypotensie, een licht gevoel in het hoofd en syncope) en anticholinerge effecten (o.a. droge ogen, wazig zien en urineretentie).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er werden in klinische onderzoeken geen gevallen van overdosering van ADASUVE gemeld.

In het geval van onopzettelijke overdosering zijn de klachten en symptomen afhankelijk van het aantal toegediende eenheden en de tolerantie van de individuele patiënt. Zoals in verband met de farmacologische werking van loxapine verwacht zou kunnen worden, lopen de klinische resultaten uiteen van lichte depressie van het czs en het cardiovasculaire systeem tot ernstige hypotensie, ademhalingsdepressie en

bewusteloosheid (zie rubriek 4.4). Er moet rekening worden gehouden met het optreden van extrapiramidale symptomen en/of convulsies. Na overdosering van orale loxapine is ook nierfalen waargenomen.

In geval van overdosering is de behandeling symptomatisch en ondersteunend. Er kan worden verwacht dat ernstige hypotensie reageert op de toediening van noradrenaline of fenylefrine. Adrenaline mag niet worden gebruikt aangezien dit bij patiënten met een partiële adrenerge blokkade tot verdere verlaging van de bloeddruk kan leiden (zie de rubrieken 4.4 en 4.5). Ernstige extrapiramidale reacties moeten worden behandeld met anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen of difenhydraminehydrochloride en er moet behandeling met anti-epileptica worden gestart indien geïndiceerd. Aanvullende maatregelen zijn onder andere zuurstof en intraveneuze vloeistoffen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, antipsychotica; ATC-code: N05AH01

De werkzaamheid van loxapine wordt waarschijnlijk gemedieerd door middel van het met een hoge affiniteit antagoneren van dopamine D2-receptoren en serotonine 5-HT2A-receptoren. Loxapine bindt aan noradrenerge, histaminerge en cholinerge receptoren en de interactie van loxapine met deze systemen kan van invloed zijn op het spectrum van de farmacologische effecten van loxapine.

Er zijn bij verschillende diersoorten veranderingen in het niveau van excitabiliteit van subcorticale inhibitoire gebieden waargenomen, die worden geassocieerd met een kalmerend effect en onderdrukking van agressief gedrag.

Klinische werkzaamheid

Aan de twee fase 3-onderzoeken namen patiënten deel met acute agitatie van ten minste een matig niveau (14 of hoger) op de PANSS-schaal (Positive and Negative Syndrome Scale - Excited Component (PEC- score)) (slechte impulscontrole, spanning, vijandigheid, beperkte coöperatie en opwinding). Voor deelname in onderzoek 004-301 was de diagnose schizofrenie vereist. Voor deelname in onderzoek 004-302 was de diagnose bipolaire stoornis (huidige episode manisch of gemengd) vereist. Patiënten hadden een significante en chronische psychiatrische ziekte (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde editie (DSM-IV)), op basis van het aantal jaren na de diagnose en eerdere ziekenhuisopnamen. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, ADASUVE 4,5 mg en ADASUVE 9,1 mg.

De gemiddelde leeftijd van gerandomiseerde patiënten was 43,1 jaar in onderzoek 004-301 en 40,8 jaar in onderzoek 004-302: jongvolwassenen (18-25 jaar) waren in beide proeven nauwelijks vertegenwoordigd (7,3%). In het schizofrenieonderzoek waren vrouwen nauwelijks vertegenwoordigd (26,5%) en in onderzoek 004-302 was ongeveer de helft van de patiënten mannelijk (49,7%). Ongeveer 35% van de patiënten met schizofrenie gebruikte op het moment van toediening gelijktijdig antipsychotica, terwijl ongeveer 13% van de patiënten met een bipolaire stoornis deze geneesmiddelen kreeg toegediend. Het merendeel van de patiënten in beide fase 3-onderzoeken rookte: ongeveer 82% van de patiënten met schizofrenie en 74% van de patiënten met een bipolaire stoornis rookte op dat moment.

Na de eerste dosis werd ten minste twee uur later een tweede dosis toegediend als de agitatie onvoldoende was afgenomen. Zo nodig werd ten minste vier uur na de tweede dosis een derde dosis toegediend. Indien medisch noodzakelijk, werd noodmedicatie (intramusculaire lorazepam) toegediend. Het primaire eindpunt was de absolute verandering in de PEC-score vanaf de uitgangssituatie tot twee uur na toediening van dosis 1 voor beide doses ADASUVE ten opzichte van placebo. Andere eindpunten waren onder andere PEC- en CGI-I- (Clinical Global Impression – Improvement) responders twee uur na dosis 1 en het totale aantal patiënten per groep die 1, 2 of 3 doses studiegeneesmiddel toegediend kregen met en zonder noodmedicatie. Als responders werden beschouwd patiënten met een daling ≥40% van de totale PEC-score ten opzichte van de uitgangssituatie of patiënten met een CGI-I-score van 1 (heel veel beter) of 2 (veel beter).

Een verminderde agitatie werd waargenomen 10 minuten na dosis 1, het eerste beoordelingsmoment, en bij alle volgende beoordelingen tijdens de beoordelingsperiode van 24 uur, zowel voor de dosis van 4,5 mg als die van 9,1 mg, zowel bij patiënten met schizofrenie als die met een bipolaire stoornis.

Uit onderzoek naar populatiesubgroepen (leeftijd, ras en geslacht) kwam geen verschil in respons op basis van deze populatiesubgroepen naar voren.

Zie onderstaande tabel voor de belangrijkste resultaten.

De belangrijkste resultaten van de hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid: vergelijkingen tussen ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg en placebo

 

 

 

Onderzoek

 

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

Patiënten

 

 

Schizofrenie

 

 

Bipolaire stoornis

 

 

 

Behandeling

 

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

 

PEC- verandering

Uitgangssituatie

 

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

 

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

 

 

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

 

-8,1*

-9,0*

 

 

 

twee uur na

 

-5,5

 

 

 

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

 

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

 

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC- responders

30 minuten na

 

27,8%

 

46,6%

 

57,1%

23,8%

 

59,6%

61,9%

 

twee uur na

 

 

 

 

 

 

38,3%

 

62,9%

 

69,6%

27,6%

 

62,5%

73,3%

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toediening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I- responder

% CGI-I-

 

35,7%

 

57,4%

 

67,0%

27,6%

 

66,3%

74,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

responders

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benodigdeAantal

 

Eén

 

46,1%

 

54,4%

 

60,9%

26,7%

 

41,3%

61,5%

 

doses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Twee

 

29,6%

 

30,7%

 

26,4%

41,0%

 

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drie

 

8,7%

 

8,8%

 

7,3%

11,4%

 

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noodmedicatie

 

15,6%

 

6,1%

 

5,4%

21,0%

 

8,6%

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC-responders = > 40% verandering ten opzichte van PEC-uitgangssituatie;

 

 

 

CGI-I-responders = score 1 (heel veel beter) of 2 (veel beter)

 

 

 

 

 

PBO = placebo

SD = standaarddeviatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In een ondersteunend fase 2-onderzoek met enkelvoudige dosis waaraan in totaal 129 patiënten met schizofrenie en een schizoaffectieve stoornis deelnamen, was de daling in de verandering van PEC na twee uur -5,0 voor placebo, -6,7 voor ADASUVE 4,5 mg en -8,6 (p<0,001) voor ADASUVE 9,1 mg. Er werd noodmedicatie toegediend bij respectievelijk 32,6%, 11,1% en 14,6% van de patiënten.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADASUVE in de subgroep van pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 12 jaar voor de behandeling van schizofrenie en in de subgroep vanaf de geboorte tot 10 jaar voor de behandeling van bipolaire stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADASUVE in de subgroep van pediatrische patiënten van 12 tot 18 jaar voor de behandeling van schizofrenie en in de subgroep van 10 tot 18 jaar voor de behandeling van bipolaire stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De toediening van ADASUVE resulteerde in een snelle absorptie van loxapine waarbij de maximale plasmaconcentratie werd bereikt na een mediane tijd (Tmax) van twee minuten. De blootstelling aan loxapine tijdens de eerste twee uur na toediening (AUC0-2u, een maatstaf voor vroege blootstelling die relevant is voor de aanvang van het therapeutische effect) was 25,6 ng*u/ml voor de dosis van 4,5 mg en 66,7 ng*u/ml voor de dosis van 9,1 mg bij gezonde proefpersonen.

De farmacokinetische parameters van loxapine werden bepaald bij proefpersonen die chronische, stabiele doses antipsychotica toegediend kregen na herhaalde toediening van in totaal drie doses (4,5 mg of 9,1 mg) ADASUVE om de vier uur. De gemiddelde piekplasmaconcentraties waren gelijk na de eerste en derde dosis ADASUVE, wat wijst op minimale accumulatie tijdens het doseringsinterval van vier uur.

Distributie

Loxapine wordt snel uit het plasma verwijderd en verspreidt zich naar het weefsel. Dieronderzoek na orale toediening wijst op een initiële preferentiële distributie naar de longen, de hersenen, de milt, het hart en de nieren. Loxapine is voor 96,6% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Loxapine wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever, waarbij meerdere metabolieten worden gevormd. De voornaamste metabole routes zijn onder andere hydroxylatie naar de vorm 8-OH-loxapine en 7-OH- loxapine, N-oxidatie naar de vorm loxapine N-oxide en demethylatie naar de vorm amoxapine. Voor ADASUVE was de volgorde waarin de waargenomen metabolieten bij mensen werden gevormd (op basis van systemische blootstelling) 8-OH-loxapine >> loxapine N-oxide > 7-OH-loxapine > amoxapine, waarbij de plasmaspiegels van 8-OH-loxapine vergelijkbaar waren met die van de moederverbinding. 8-OH-loxapine is niet farmacologisch actief bij de D2-receptor terwijl de kleine metaboliet, 7-OH-loxapine, een hoge bindingsaffiniteit met D2-receptoren heeft.

Loxapine is een substraat voor verschillende CYP450-isozymen; uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat 7-OH- loxapine voornamelijk wordt gevormd door de CYP's 3A4 en 2D6, 8-OH-loxapine voornamelijk door CYP1A2, amoxapine voornamelijk door CYP3A4, 2C19 en 2C8, en loxapine N-oxide door FMO's.

Het potentieel van loxapine en zijn metabolieten (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine en loxapine-N- oxide) voor het inhiberen van een met CYP450 gemedieerd geneesmiddelmetabolisme is in-vitro onderzocht voor CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4. Er werd geen significante inhibitie waargenomen. In-vitro onderzoeken geven aan dat loxapine en 8-OH-loxapine geen klinisch relevante concentraties van CYP1A2, 2B6 of 3A4-enzymen produceren. Bovendien geven in-vitro onderzoeken aan dat loxapine en 8-OH loxapine UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 en 2B15 niet inhiberen.

Eliminatie

De uitscheiding van loxapine vindt vooral plaats tijdens de eerste 24 uur. Metabolieten worden in de urine in de vorm van conjugaten uitgescheiden en in de feces ongeconjugeerd. De terminale eliminatiehalfwaardetijd (T½) varieerde van 6 tot 8 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De gemiddelde plasmaloxapineconcentraties na toediening van ADASUVE waren lineair over het klinische dosisbereik. AUC0-2u, AUCinf, en Cmax stegen op dosisafhankelijke wijze.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Rokers

Een populatie-farmacokinetische analyse waarin de blootstelling bij rokers werd vergeleken met die van niet- rokers, wees uit dat roken, dat CYP1A2 induceert, een minimaal effect had op de blootstelling aan ADASUVE. Een dosisaanpassing op grond van rookstatus wordt niet aanbevolen.

Bij vrouwelijke rokers was de blootstelling (AUCinf) aan ADASUVE en 7-OH-loxapine, de actieve metaboliet ervan, lager dan bij vrouwelijke niet-rokers (84% tegenover 109% 7-OH-loxapine/loxapine- verhouding), wat waarschijnlijk komt door een stijging van de klaring van loxapine bij rokers.

Demografische gegevens

Er waren geen belangrijke verschillen in de blootstelling of dispositie van loxapine na toediening van ADASUVE als gevolg van leeftijd, geslacht, ras, gewicht of BMI (body mass index).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit duidden niet op een speciaal risico voor mensen, afgezien van veranderingen in reproductief weefsel in verband met de verlengde farmacologie van loxapine.

Vergelijkbare veranderingen bij mensen, o.a. gynaecomastie, zijn bekend, maar alleen na langdurige toediening van geneesmiddelen die hyperprolactinemie veroorzaken.

Vrouwtjesratten paarden niet als gevolg van aanhoudende diestrus na orale behandeling met loxapine. Embryonale/foetale ontwikkelingsonderzoeken en perinatale onderzoeken wezen op een vertraagde ontwikkeling (gewichtsverlies, vertraagde ossificatie, hydronefrose, hydro-ureter en/of gezwollen renale pelvis met minder of geen papilla) en een hoger aantal perinatale en neonatale doden bij jongen van ratten die vanaf halverwege de draagtijd werden behandeld met orale doses ADASUVE lager dan de aanbevolen maximumdosis voor mensen op basis van mg/m2 (zie rubriek 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Tot het moment van gebruik bewaren in de oorspronkelijke zak ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

ADASUVE wordt geleverd in een verzegelde, multigelamineerde aluminiumfoliezak. ADASUVE 9,1 mg wordt geleverd in een doos met 1 of 5 eenheden.

De witte inhalator (het omhulsel) is gemaakt van polycarbonaat van medische kwaliteit.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/823/002 (5 inhalators voor enkelvoudige dosering)

EU/1/13/823/004 (1 inhalator voor enkelvoudige dosering)

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 februari 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Geneesmiddelen op recept vermeld