Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Adcetris 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 50 mg brentuximab vedotin.

Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat elke ml 5 mg brentuximab vedotin.

Adcetris is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, bestaand uit een tegen CD30 gericht monoklonaal antilichaam (recombinant chimeer immunoglobuline G1 [IgG1], geproduceerd door middel van recombinante DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster) dat covalent gebonden is aan het antimicrotubulaire middel monomethylauristatine E (MMAE).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon bevat ongeveer 13,2 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Wit(te) tot gebroken wit(te) cake of poeder.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Adcetris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair CD30-positief hodgkinlymfoom (HL):

1.

na autologe stamceltransplantatie (ASCT) of

2.

na ten minste twee eerdere therapieën wanneer ASCT of combinatiechemotherapie

 

geen behandeloptie is.

Adcetris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met CD30-positief HL die een verhoogd risico lopen op een recidief of progressie na ASCT (zie rubriek 5.1).

Adcetris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL).

4.2Dosering en wijze van toediening

Brentuximab vedotin moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van anti-kankermiddelen.

Dosering

De aanbevolen dosis is 1,8 mg/kg eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.

De aanbevolen startdosering voor de herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair HL of sALCL die eerder reageerden op behandeling met Adcetris is 1,8 mg/kg, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, één keer om de 3 weken. Alternatief kan er ook gekozen worden om de behandeling te starten met de laatst getolereerde dosering (zie rubriek 5.1).

Nierfunctiestoornis

De aanbevolen startdosering bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis is 1,2 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, één keer in de 3 weken. Patiënten met een nierfunctiestoornis moeten nauwlettend op bijwerkingen worden gecontroleerd (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

De aanbevolen startdosering bij patiënten met een leverfunctiestoornis is 1,2 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, één keer in de 3 weken. Patiënten met een leverfunctiestoornis moeten nauwlettend op bijwerkingen worden gecontroleerd (zie rubriek 5.2).

Als de patiënt meer dan 100 kg weegt, moet bij de dosisberekening een gewicht van 100 kg worden gebruikt (zie rubriek 6.6).

Het volledige bloedbeeld dient vóór de toediening van elke dosis (zie rubriek 4.4) van deze behandeling opgevolgd te worden.

Patiënten moeten tijdens en na de infusie worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

De behandeling moet worden voortgezet totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt (zie rubriek 4.4).

Patiënten met gerecidiveerd of refractair HL of sALCL die stabiele ziekte of beter bereiken, dienen minimaal 8 cycli en maximaal 16 cycli (ongeveer 1 jaar) te krijgen (zie rubriek 5.1).

Voor patiënten met HL die een verhoogd risico lopen op een recidief of progressie na ASCT, dient de behandeling met Adcetris te worden gestart na herstel van ASCT op basis van klinisch oordeel. Deze patiënten dienen maximaal 16 cycli te krijgen (zie rubriek 5.1).

Dosisaanpassingen

Neutropenie

Indien tijdens de behandeling neutropenie ontstaat, is uitstel van de dosis aangewezen. Zie Tabel 1 hieronder voor passende dosisaanbevelingen (zie ook rubriek 4.4).

Tabel 1: Dosisaanbevelingen bij neutropenie

Graad van ernst van neutropenie

Aanpassing

 

(tekenen en symptomen [verkorte beschrijving van de CTCAEa])

doseringsschema

 

Graad 1

(<LLN-1500/mm3

Zet

dosis

en

 

<LLN-1,5 x 109/l) of

onveranderd voort.

 

Graad 2

(<1500-1000/mm3

 

 

 

 

<1,5-1,0 x 109/l)

 

 

 

Graad 3

(<1,000-500/mm3

Geef de dosis niet totdat de

 

<1,0-0,5 x 109/l) of

toxiciteit verminderd is tot

Graad 4

(<500/mm3

≤ Graad 2 of uitgangsniveau

 

<0,5 x 109/l)

en hervat de behandeling

 

 

dan met dezelfde dosis en

 

 

hetzelfde schemab.

 

 

 

Overweeg in volgende cycli

 

 

ondersteuning met

 

 

 

groeifactoren (G-CSF of

 

 

GM-CSF) bij patiënten die

 

 

neutropenie Graad 3 of

 

 

Graad 4 ontwikkelen.

a.Gradering op basis van v3.0 van de ‘Common Terminology Criteria for Adverse Events’ (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI); zie neutrofielen/granulocyten; LLN= ondergrens van normaal

b.Patiënten die lymfopenie Graad 3 of Graad 4 ontwikkelen, kunnen de behandeling zonder onderbreking voortzetten.

Perifere neuropathie

Als tijdens de behandeling perifere sensorische of motorische neuropathie ontstaat of verergert, raadpleeg dan Tabel 2 hieronder voor passende dosisaanbevelingen (zie ook rubriek 4.4).

Tabel 2:

Dosisaanbevelingen bijnieuwe of

verergerende

perifere

sensorische

of

motorische

 

neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ernst van perifere sensorische of motorische neuropathie

 

Aanpassing

van

dosis e

 

(tekenen en symptomen [verkorte beschrijving van de CTCAEa])

schema

 

 

 

 

 

Graad 1 (paresthesie en/of verlies van reflexen, zonder functieverlies)

Zet

dosis

 

en

 

 

 

 

 

 

onveranderd voort.

 

 

 

Graad 2

(wel functiebeperking, maar geen

beperking in

activitei

Geef de dosis niettotdat de

 

 

van het dagelijks leven) of

 

 

toxiciteit verminderd is

tot

Graad 3 (beperking in activiteiten van het dagelijks leven)

 

≤ Graad 1 of uitgangsniveau

 

 

 

 

en

hervat

de

behandeli

 

 

 

 

dan met

een

lagere

do

 

 

 

 

van 1,2 mg/kg eenmaal

per

 

 

 

 

3 weken.

 

 

 

 

 

Graad 4 (invaliderende sensorische neuropathie of levensbedreigend

Staak de behandeling.

 

 

 

dan wel tot paralyse leidende motorische neuropathie)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.Gradering gebaseerd op v3.0 van de ‘Common Terminology Criteria for Adverse Events’ (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI); zie neuropathie: motorisch; neuropathie: sensorisch; en neuropathische pijn.

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Adcetris bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

In niet-klinische onderzoeken is lymfoïde depletie van de thymus waargenomen (zie rubriek 5.3).

Wijze van toediening

De aanbevolen dosis Adcetris wordt via een infuus gedurende 30 minuten toegediend.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Brentuximab vedotin mag niet als intraveneuze ‘push’ of bolus worden toegediend. Brentuximab vedotin moet door een speciaal hiervoor bestemde intraveneuze lijn worden toegediend en mag niet worden vermengd met andere geneesmiddelen (zie rubriek 6.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gecombineerd gebruik van bleomycine en brentuximab vedotin veroorzaakt pulmonale toxiciteit.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Bij met brentuximab vedotin behandelde patiënten kan reactivatie van het John Cunningham-virus (JCV) optreden, met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en overlijden tot gevolg. PML is gerapporteerd bij patiënten die deze behandeling kregen na meerdere andere chemotherapieregimes te hebben ondergaan. PML is een zeldzame demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die ontstaat als gevolg van reactivatie van het latente JCV en is vaak fataal.

Daarom moet nauwlettend worden gecontroleerd of patiënten tekenen of symptomen vertonen van nieuwe of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen die mogelijk op PML wijzen. Indien PML wordt vermoed, moet de toediening van brentuximab vedotin worden opgeschort. De voorgestelde evaluatie van PML omvat een neurologisch consult, een met gadolinium versterkte MRI van de hersenen en een PCR-analyse van de cerebrospinale vloeistof om DNA van het JCV aan te tonen of een hersenbiopsie waaruit de aanwezigheid van het JCV blijkt. Bij een negatieve PCR-test op JCV is PML nog niet uitgesloten. Als er geen andere diagnose kan worden gesteld, zijn aanvullende follow-up en evaluatie wellicht gerechtvaardigd. Als de diagnose van PML wordt bevestigd, is het aangewezen de toediening van brentuximab vedotin definitief stop te zetten.

De arts moet in het bijzonder alert zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiënt zelf wellicht niet opmerkt (bv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen).

Pancreatitis

Acute pancreatitis werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met brentuximab vedotin. Gevallen met fatale afloop werden gemeld.

Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende abdominale pijn, wat kan wijzen op acute pancreatitis. De evaluatie van de patiënt kan lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek naar serum amylase en serum lipase en abdominale beeldvorming, zoals echo’s en andere geschikte diagnostische metingen, inhouden. Brentuximab vedotin moet uitgesteld worden bij elk verdacht geval van acute pancreatitis. Brentuximab vedotin moet gestopt worden indien een diagnose van acute pancreatitis is bevestigd.

Pulmonale toxiciteit

Gevallen van pulmonale toxiciteit, waaronder pneumonitis, interstitiële longziekte en ARDS (acute respiratory distress syndrome), soms met dodelijke afloop, werden gemeld bij patiënten die brentuximab vedotin toegediend kregen. Hoewel een oorzakelijk verband met brentuximab vedotin niet werd vastgesteld, kan het risico op pulmonale toxiciteit niet worden uitgesloten. In het geval van nieuwe of verergerende pulmonale symptomen (bv. hoest, dyspneu), moet een onmiddellijke diagnostische evaluatie worden uitgevoerd en dienen patiënten gepast te worden behandeld. Overweeg om de toediening van brentuximab vedotin op te schorten tijdens de evaluatie en tot de symptomen verbeteren.

Ernstige infecties en opportunistische infecties

Bij patiënten die met brentuximab vedotin werden behandeld, werden ernstige infecties, zoals pneumonie, door stafylokokken veroorzaakte bacteriëmie, sepsis/septische shock (inclusief met fatale uitkomst), herpes zoster, en opportunistische infecties, zoals door Pneumocystis jiroveci veroorzaakte pneumonie en orale candidiasis gemeld. Patiënten dienen tijdens de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd op het ontstaan van mogelijke ernstige en opportunistische infecties.

Infusiegerelateerde reacties

Er zijn onmiddellijke en vertraagde infusiegerelateerde reacties (IRR’s) gemeld, evenals anafylactische reacties.

Zorgvuldige controle van patiënten tijdens en na de infusie is dan ook aangewezen. Indien er een anafylactische reactie optreedt, moet de toediening van brentuximab vedotin onmiddellijk en definitief worden gestaakt en moet een passende medische behandeling worden toegediend.

Als zich een IRR voordoet, moet de infusie worden onderbroken en moet een passende medische behandeling worden opgestart. Na verdwijnen van de symptomen kan de infusie in een langzamer tempo worden hervat. Patiënten die al eerder een IRR hebben doorgemaakt, dienen voorafgaand aan volgende infusies premedicatie te ontvangen. De premedicatie kan bestaan uit paracetamol, een antihistaminicum en een corticosteroïd.

Bij patiënten met antistoffen tegen brentuximab vedotin komen IRR’s vaker voor en zijn ze ernstiger van aard (zie rubriek 4.8).

Tumorlysissyndroom

Bij gebruik van brentuximab vedotin werd het tumorlysissyndroom (TLS) gerapporteerd. Patiënten met een snel prolifererende tumor en een hoge tumorlast behoren tot de risicogroep voor het tumorlysissyndroom. Deze groep moet nauwlettend worden opgevolgd en volgens de beste medische praktijk worden behandeld. De behandeling van TLS kan onder meer bestaan uit agressieve hydratatie, opvolging van de nierfunctie, herstellen van afwijkingen in de elektrolytenbalans, antihyperurikemische therapie en ondersteunende zorg.

Perifere neuropathie

De behandeling met brentuximab vedotin kan perifere neuropathie veroorzaken, zowel sensorische als motorische. Door brentuximab vedotin geïnduceerde perifere neuropathie is een kenmerkend effect van de cumulatieve blootstelling aan dit geneesmiddel en is in de meeste gevallen reversibel.

In de pivotale fase 2-populatie (SG035-0003 en SG035-0004) bedroeg de incidentie van al bestaande perifere neuropathie 24%. Bij 56% van de populatie ontwikkelde neuropathie zich tijdens de behandeling. Bij de laatste evaluatie was bij de meerderheid van de patiënten (83%) de symptomen van perifere neuropathie verbeterd of verdwenen. Bij patiënten die perifere neuropathie gerapporteerd hadden, werd de behandeling met brentuximab vedotin in 17% van de gevallen stopgezet, werden in

13% van de gevallen dosisreducties gerapporteerd of werd bij 21% van de patiënten toediening van de dosis uitgesteld.

De incidentie van al bestaande perifere neuropathie bij patiënten met gerecidiveerd of refractair HL of sALCL die met brentuximab vedotin werden herbehandeld, bedroeg 48%. Neuropathie die zich tijdens de behandeling ontwikkelde, kwam voor bij 69% van de populatie. Op het moment van de laatste evaluatie waren de symptomen van perifere neuropathie verbeterd of verdwenen bij de meerderheid van de patiënten die waren herbehandeld en last hadden gekregen van perifere neuropathie tijdens de behandeling (80%). Als gevolg van perifere neuropathie werd de behandeling gestaakt bij 21% en de dosis aangepast bij 34% van de patiënten die werden herbehandeld.

In de fase 3-populatie waren de symptomen van perifere neuropathie op het moment van de laatste evaluatie verbeterd of verdwenen bij de meerderheid (85%) van de patiënten in de onderzoeksgroep met brentuximab vedotin. Bij patiënten die perifere neuropathie gerapporteerd hadden, werd de behandeling met brentuximab vedotin in 23% van de gevallen stopgezet, werden in 29% van de gevallen dosisreducties gerapporteerd en werd bij 22% van de patiënten toediening van de dosis uitgesteld.

Patiënten moeten worden gecontroleerd op symptomen van neuropathie, zoals hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie, ongemak, een branderig gevoel, neuropathische pijn of zwakte. Bij patiënten met nieuwe of verergerende perifere neuropathie kan het nodig zijn de toediening uit te stellen en de dosis brentuximab vedotin te verlagen of de behandeling helemaal te staken (zie rubriek 4.2).

Hematologische toxiciteiten

Bij gebruik van brentuximab vedotin kan anemie en trombocytopenie Graad 3 of Graad 4 en aanhoudende (≥ 1 week) neutropenie Graad 3 of Graad 4 voorkomen. Het volledige bloedbeeld dient vóór de toediening van elke dosis opgevolgd te worden. Raadpleeg rubriek 4.2 als er neutropenie Graad 3 of Graad 4 ontstaat.

Febriele neutropenie

Bij de behandeling met brentuximab vedotin werd febriele neutropenie (koorts met onbekende oorzaak, zonder klinisch of microbiologisch gedocumenteerde infectie, waarbij de absolute neutrofielentelling <1,0 x 109/l bedraagt en de koorts ≥ 38,5°C; zie de CTCAE, v3) gerapporteerd. Het volledige bloedbeeld dient vóór de toediening van elke dosis te worden opgevolgd. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de aanwezigheid van koorts en volgens de beste medische praktijk behandeld worden als er febriele neutropenie ontstaat.

Stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse

Er zijn gevallen van het stevens-johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) gemeld bij gebruik van brentuximab vedotin. Gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Als SJS of TEN optreedt, moet de behandeling met brentuximab vedotin worden stopgezet en een passende medische behandeling worden toegediend.

Gastro-intestinale complicaties

Gastro-intestinale complicaties, waaronder darmobstructie, ileus, enterocolitis, neutropenische colitis, erosie, ulcus, perforatie en hemorragie, soms met dodelijke afloop, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met brentuximab vedotin. In het geval van nieuwe of verergerende gastro- intestinale symptomen moet een onmiddellijke diagnostische evaluatie worden uitgevoerd en dienen patiënten op de juiste wijze te worden behandeld.

Levertoxiciteit

Levertoxiciteit in de vorm van een stijging in alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) werd gerapporteerd met brentuximab vedotin. Ernstige gevallen van levertoxiciteit, waaronder sommige met dodelijke afloop, hebben zich ook voorgedaan. Ook al bestaande leverziekte, comorbiditeiten en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen het risico verhogen. De leverfunctie moet worden getest vóór de behandeling wordt opgestart en dient routinematig gecontroleerd te worden bij patiënten die brentuximab vedotin krijgen. Voor patiënten met levertoxiciteit kan het nodig zijn een dosis uit te stellen of te wijzigen, of het gebruik van brentuximab vedotin stop te zetten.

Hyperglykemie

Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met een verhoogde Body Mass Index (BMI) met of zonder diabetes mellitus in de voorgeschiedenis, werd hyperglykemie gemeld. Het is echter noodzakelijk om bij alle patiënten die een hyperglykemie hebben doorgemaakt de serumglucosewaarden nauwlettend te volgen. Zo nodig moet een antidiabetische behandeling worden toegediend.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Er is beperkte ervaring bij patiënten met nier- en leverfunctiestoornissen. Beschikbare data gaven aan dat de klaring van MMAE mogelijk wordt beïnvloed door ernstige nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen en door lage serumalbumineconcentraties (zie rubriek 5.2).

Natriumgehalte in hulpstoffen

Per dosis bevat dit geneesmiddel maximaal 2,1 mmol (47 mg) natrium. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een natriumbeperkt dieet.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactie met geneesmiddelen die via de CYP3A4-route worden gemetaboliseerd (CYP3A4- remmers/-inductoren)

Gelijktijdige toediening van brentuximab vedotin en ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4 en P-gp, verhoogde de blootstelling aan de antimicrotubulaire stof MMAE met ongeveer 73%, zonder dat de plasmablootstelling aan brentuximab vedotin veranderde. De incidentie van neutropenie kan dan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van brentuximab vedotin en sterke CYP3A4- en P-gp-remmers. Als er neutropenie ontstaat, raadpleeg dan Tabel 1: Dosisaanbevelingen bij neutropenie (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening van brentuximab vedotin en rifampicine, een sterke CYP3A4-induceerder, had geen effect op de plasmablootstelling aan brentuximab vedotin. Hoewel farmacokinetische gegevens beperkt zijn, leek gelijktijdige toediening van rifampicine de plasmaconcentraties van MMAE-metabolieten die konden worden gemeten, te verminderen.

Bij gelijktijdige toediening van brentuximab vedotin en midazolam, een CYP3A4-substraat, trad geen verandering op in het metabolisme van midazolam. Daarom is de verwachting dat brentuximab vedotin de blootstelling van geneesmiddelen die door CYP3A4-enzymen worden gemetaboliseerd, niet verandert.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten twee effectieve contraceptiemethoden gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met brentuximab vedotin.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van brentuximab vedotin bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Brentuximab vedotin mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Als behandeling bij een zwangere vrouw noodzakelijk is, dient zij duidelijk geïnformeerd te worden over het mogelijke risico voor de foetus.

Zie de rubriek ‘Vruchtbaarheid’ hieronder voor advies aan vrouwen wier mannelijke partner met brentuximab vedotin wordt behandeld.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van brentuximab vedotin of zijn metabolieten in de moedermelk.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat deze behandeling moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het mogelijke risico van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische onderzoeken heeft behandeling met brentuximab vedotin geleid tot testiculaire toxiciteit en het kan bij mannen de vruchtbaarheid aantasten. Er is aangetoond dat MMAE aneugene eigenschappen heeft (zie rubriek 5.3). Mannen die met dit geneesmiddel worden behandeld, krijgen daarom het advies voor aanvang van de behandeling spermamonsters te laten invriezen en opslaan. Verder wordt mannen die een behandeling met dit geneesmiddel krijgen geadviseerd geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Brentuximab vedotin kan een kleine invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van Adcetris is gebaseerd op de beschikbare gegevens van klinische studies, het Named Patient Program (NPP) en de huidige ervaring na het op de markt brengen. De hieronder beschreven en in Tabel 3 weergeven frequenties van bijwerkingen werden bepaald aan de hand van gegevens die uit klinische studies werden gegenereerd.

Adcetris werd toegediend als monotherapie bij 160 patiënten in twee fase 2-studies bij patiënten met gerecidiveerd of refractair HL of sALCL. Het mediane aantal cycli bedroeg 9 bij patiënten met gerecidiveerd of refractair HL en 7 bij patiënten met gerecidiveerd of refractair sALCL. Adcetris werd eveneens toegediend als monotherapie bij 167 van de 329 patiënten in een gerandomiseerde, placebo- gecontroleerde fase 3-studie bij patiënten met HL die een verhoogd risico lopen op een recidief of progressie na ASCT. Het mediane aantal cycli dat in beide groepen werd gegeven, bedroeg 15.

Bij patiënten die met dit geneesmiddel werden behandeld, kwamen ernstige en opportunistische infecties zeer vaak voor (zie rubriek 4.4). Bij de fase 2- en de fase 3-populatie waren de meest gerapporteerde opportunistische infecties herpes zoster en herpes simplex.

Ernstige bijwerkingen bij de pivotale fase 2- en de fase 3-populatie waren: pneumonie, ARDS (acute respiratory distress syndrome), hoofdpijn, neutropenie, trombocytopenie, obstipatie, diarree, braken, misselijkheid, pyrexie, perifere motorische neuropathie, perifere sensorische neuropathie, hyperglykemie, demyeliniserende polyneuropathie, tumorlysissyndroom en stevens-johnsonsyndroom.

De bijwerkingen die het vaakst werden waargenomen (≥20%) bij de pivotale fase 2- en de fase 3- populatie, waren: perifere sensorische neuropathie, vermoeidheid, misselijkheid, diarree, infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie en hoest. Daarnaast werden ook bijwerkingen waargenomen bij ≥20% in de fase 2-studies, te weten braken en pyrexie, en bij de fase 3-populatie werd eveneens perifere motorische neuropathie waargenomen.

Bijwerkingen leidden tot het staken van de behandeling bij 23% en 32% van de patiënten die brentuximab vedotin kregen in respectievelijk de fase 2- en de fase 3-populatie. Ernstige bijwerkingen die bij twee of meer patiënten in de fase 2- of de fase-3 populatie resulteerden in het staken van de behandeling, waren perifere sensorische neuropathie, perifere motorische neuropathie, demyeliniserende polyneuropathie, terugkerende ziekte van Hodgkin, braken en ARDS (acute respiratory distress syndrome). Paresthesie leidde eveneens tot het staken van de behandeling bij twee of meer patiënten in de fase 2- of de fase 3-populatie.

De veiligheidsinformatie van de patiënten met gerecidiveerd of refractair HL die geen autologe stamceltransplantatie gekregen hadden en die behandeld werden met de aanbevolen dosis van 1,8 mg/kg iedere drie weken uit de fase 1 dosisescalatie- en klinische farmacologiestudies (n=15 patiënten) en uit het NPP (n=26 patiënten) (zie rubriek 5.1), was consistent met het veiligheidsprofiel van de pivotale klinische studies.

Tabellarisch overzicht van bijwerkingen

De bijwerkingen van Adcetris staan vermeld per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm volgens MedDRA (zie Tabel 3). Binnen elk systeem/elke orgaanklasse worden de bijwerkingen ingedeeld in de volgende frequentiecategorieën: Zeer vaak (≥1/10); Vaak (≥1/100, <1/10); Soms (≥1/1.000, <1/100); Zelden (≥1/10.000, <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Bijwerkingen van Adcetris

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

 

 

Zeer vaak:

Infectiea, infectie van de bovenste luchtwegen

Vaak:

Sepsis/septische shock, herpes zoster,

 

 

pneumonie, herpex simplex

 

 

Soms:

Orale candidiasis, door Pneumocystis jiroveci

 

veroorzaakte pneumonie, door stafylokokken

 

veroorzaakte bacteriëmie

 

 

Frequentie niet bekend:

Progressieve multifocale leukoencefalopathie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Zeer vaak:

Neutropenie

 

 

 

Vaak:

Anemie, trombocytopenie

 

 

Frequentie niet bekend:

Febriele neutropenie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

Frequentie niet bekend:

Anafylactische reacties

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

 

 

Vaak:

Hyperglykemie

 

 

Soms:

Tumorlysissyndroom

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

 

Zeer vaak:

Perifere

sensorische

neuropathie,

perifer

 

motorische neuropathie

 

 

Vaak:

Duizeligheid, demyeliniserende

 

 

polyneuropathie

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoest, dyspneu

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

 

 

Zeer vaak:

Diarree,

misselijkheid,

braken,

obstipatie

 

buikpijn

 

 

 

Soms:

Acute pancreatitis

 

 

Lever- en galaandoeningen

 

 

 

 

Vaak:

Toegenomen

 

 

 

alanineaminotransferase/aspartaataminotransfe

 

rase (ALAT/ASAT)

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

Zeer vaak:

Alopecia, pruritus

 

 

Vaak:

Huiduitslag

 

 

 

Zelden:

Stevens-johnsonsyndroom/toxische epidermale

 

necrolyse

 

 

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Myalgie, artralgie

 

 

Vaak:

Rugpijn

 

 

 

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid, rillingen, pyrexie,

 

 

infusiegerelateerde reactiesb

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

Zeer vaak:

Gewichtsverlies

 

 

a.Tot de gemelde voorkeurstermen in de systeem/orgaanklasse ‘Infecties en parasitaire aandoeningen’ behoren sepsis/septische shock, infectie van de bovenste luchtwegen, herpes zoster en pneumonie.

b.De gemelde voorkeurstermen die betrekking hadden op IRR’s waren hoofdpijn, huiduitslag, rugpijn, braken, rillingen, misselijkheid, dyspneu, pruritus en hoest.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Neutropenie resulteerde bij 14% en 22% van de patiënten in respectievelijk de fase 2- en de fase 3- populatie in uitstel van de dosis.

Bij deze behandeling kan zich ernstige en aanhoudende (≥1 week) neutropenie voordoen, die het risico op het krijgen van ernstige infecties kan verhogen. In de fase 2-populatie was de mediane duur van neutropenie Graad 3 of Graad 4 beperkt (1 week); 2% van de patiënten kreeg neutropenie Graad 4 die 7 dagen of langer duurde. Bij minder dan de helft van de patiënten uit de pivotale fase 2-populatie met neutropenie Graad 3 of Graad 4 was sprake van geassocieerde infecties, voor het merendeel Graad 1 of Graad 2.

In de fase 3-populatie werd neutropenie Graad 3 gemeld bij 22% van de patiënten in de brentuximab vedotin-groep en werd neutropenie Graad 4 gemeld bij 7% van de patiënten in de brentuximab vedotin-groep. Er waren geen patiënten die dosisreductie of stopzetten van de behandeling door neutropenie nodig hadden.

In de fase 3-populatie werden ernstige infecties gerapporteerd bij 9% van de patiënten in de brentuximab vedotin-groep. In de brentuximab vedotin-groep werden geen voorvallen van bacteriëmie, sepsis of septische shock gemeld.

Perifere sensorische neuropathie resulteerde bij 13% en 16% van de patiënten in respectievelijk de fase 2- en de fase 3-populatie in uitstel van de dosis. Daarnaast resulteerden perifere motorische neuropathie en infectie van de bovenste luchtwegen beide in uitstel van de dosis bij 6% van de patiënten in de fase 3-populatie.

Perifere sensorische neuropathie resulteerde bij 9% en 22% van de patiënten in respectievelijk de fase 2- en de fase 3-populatie in dosisreductie. Daarnaast resulteerde perifere motorische neuropathie eveneens in dosisreducties bij 6% van de patiënten in de fase 3-populatie. Negentig procent (90%) en achtenzestig (68%) van de patiënten in respectievelijk de fase 2-populatie en de fase 3-populatie behielden tijdens de behandeling de aanbevolen dosis van 1,8 mg/kg.

De mediane follow-uptijd vanaf het einde van de behandeling tot de laatste evaluatie was ongeveer 48,9 weken bij patiënten die perifere neuropathie ontwikkelden in de fase 2-populatie. Op het tijdstip van de laatste evaluatie waren bij 83% van de 89 patiënten met perifere neuropathie de symptomen van perifere neuropathie verbeterd of verdwenen. De mediane tijd tussen het ontstaan en het verdwijnen of verbeteren van alle bijwerkingen bedroeg 16 weken (bereik 0,3 weken tot

106,6 weken).

De mediane follow-uptijd vanaf het einde van de behandeling tot de laatste evaluatie was ongeveer 98 weken bij patiënten die perifere neuropathie ontwikkelden in de fase 3-populatie. Op het tijdstip van de laatste evaluatie waren bij 85% van de patiënten met perifere neuropathie in de brentuximab vedotin-groep de symptomen van perifere neuropathie verbeterd of verdwenen. In het algemeen

bedroeg de mediane tijd tot het verdwijnen of verbeteren van de voorvallen van perifere neuropathie in de brentuximab vedotin-groep 23,4 weken (bereik 0,1 weken tot 138,3 weken).

IRR’s werden gemeld bij 11% en 15% van de patiënten in respectievelijk de fase 2- en fase 3- populatie. In de fase 2-populatie en in de fase 3-popluatie waren de bijwerkingen die het meest geassocieerd werden met IRR’s licht tot matig ernstig (Graad 1 of Graad 2) en omvatten hoofdpijn, huiduitslag, rugpijn, braken, rillingen, misselijkheid, dyspneu, pruritus en hoest.

Anafylactische reacties werden gemeld (zie rubriek 4.4). Tot de symptomen van een anafylactische reactie behoren onder meer, maar niet uitsluitend, urticaria, angio-oedeem, hypotensie en bronchospasmen.

Febriele neutropenie werd gemeld (zie rubriek 4.2). Bij een patiënt die deelnam aan een fase 1- dosisescalatieonderzoek ontstond na toediening van een enkelvoudige dosis brentuximab vedotin van 3,6 mg/kg febriele neutropenie Graad 5.

Immunogeniciteit

In twee pivotale fase 2-onderzoeken werden patiënten met gerecidiveerd of refractair HL of sALCL om de 3 weken getest op de aanwezigheid van antistoffen tegen brentuximab vedotin aan de hand van een gevoelige elektrochemiluminescentie-immunoassay. Patiënten met HL die een verhoogd risico lopen op een recidief of progressie na ASCT in de fase 3-studie werden ook getest. Ongeveer 7% van de patiënten in de fase 2-onderzoeken en 6% van de patiënten in de brentuximab vedotin-groep in de fase 3-studie ontwikkelden blijvende positieve anti-drug antistoffen (ADA). Bij twee van de patiënten in de fase 2- studies en twee patiënten in de fase 3-studie traden bijwerkingen in de vorm van IRR’s op die tot staken van de behandeling leidden.

De aanwezigheid van antistoffen tegen brentuximab vedotin stond niet in verband met een klinisch relevante afname van de serumspiegels van brentuximab vedotin en leidde niet tot een verminderde werkzaamheid van brentuximab vedotin. Hoewel de aanwezigheid van antistoffen tegen brentuximab vedotin niet automatisch het ontstaan van een infusiegerelateerde reactie (IRR) voorspelt, werd er wel een hogere incidentie van IRR’s waargenomen bij blijvend ADA-positieve patiënten in verhouding tot tijdelijk ADA-positieve en nooit ADA-positieve patiënten.

Herbehandeling

21 patiënten met gerecidiveerd of refractair HL en 8 patiënten met gerecidiveerd sALCL kregen een herbehandeling met Adcetris. Het mediane aantal cycli bedroeg 7 (range, 2 tot 37 cycli) (zie rubriek 5.1). Het type bijwerkingen en hun frequentie gemeld voor patiënten die werden herbehandeld met Adcetris kwamen overeen met wat werd waargenomen in de gecombineerde pivotale fase 2- onderzoeken, met uitzondering van perifere motorische neuropathie, die vaker voorkwam (28% tegenover 9% in de pivotale fase 2-onderzoeken) en die hoofdzakelijk van graad 1 of 2 was. Patiënten kregen ook vaker te maken met artralgie, graad 3-anemie en rugpijn in vergelijking met patiënten die werden geobserveerd in de gecombineerde pivotale fase 2-onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen antidotum bekend voor overdosering van brentuximab vedotin. In geval van overdosering dient de patiënt nauwlettend op bijwerkingen te worden gecontroleerd, in het bijzonder op neutropenie, en dient een ondersteunende behandeling te worden toegediend (zie rubriek 4.4).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen; overige antineoplastische middelen; monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC12

Werkingsmechanisme

Brentuximab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat een antineoplastisch middel selectief in CD30-positieve tumorcellen aflevert, alwaar het apoptose teweegbrengt. Niet- klinische gegevens wijzen erop dat de biologische activiteit van brentuximab vedotin voortvloeit uit een proces dat in meerdere stappen verloopt. Eerst bindt het ADC zich aan CD30 op het celoppervlak, wat de aanzet geeft tot het internaliseren van het ADC-CD30-complex. Dit complex wordt vervolgens naar het lysosoom getransporteerd. Eenmaal in de cel wordt door proteolytisch klieven van het complex één enkel actief middel, MMAE, vrijgezet. MMAE bindt zich aan tubuline en ontregelt zo het microtubulinetwerk in de cel, brengt de celcyclus tot stilstand en brengt apoptose teweeg van de tumorcel waarop CD30 tot expressie komt.

Klassieke HL en sALCL brengen CD30 als een antigeen op het oppervlak van hun kwaadaardige cellen tot expressie. Deze expressie is onafhankelijk van het ziektestadium, gevolgde therapieën of transplantatiestatus. Deze eigenschappen maken CD30 een target voor therapeutische interventie. Door het CD30-gericht werkingsmechanisme is het met brentuximab vedotin mogelijk om resistentie tegen chemotherapie te overwinnen doordat CD30 consistent tot expressie gebracht wordt bij patiënten die refractair zijn tegen combinatiechemotherapie, ongeacht de voorafgaande transplantatiestatus. Het CD30-gericht werkingsmechanisme van brentuximab vedotin, de consistente expressie van CD30 in het gehele ziekteproces van klassiek HL en sALCL en therapeutische spectra en de klinische bewijzen in twee CD30-positieve maligniteiten na meerdere behandelingswijzen, verlenen een biologische rationale voor het gebruik bij patiënten met gerecidiveerd en refractair klassiek HL en sALCL met of zonder voorafgaande ASCT.

Eventuele bijdragen van andere antilichaamgeassocieerde functies aan het werkingsmechanisme zijn niet uitgesloten.

Farmacodynamische effecten

Cardiale elektrofysiologie

Van de 52 patiënten die eenmaal in de 3 weken 1,8 mg/kg brentuximab vedotin kregen toegediend in het kader van een éénarmig, open-label, multicentrisch fase 1-onderzoek naar de cardiale veiligheid, waren er 46 patiënten met CD30-positieve hematologische maligniteiten evalueerbaar. Het primaire doel was het effect van brentuximab vedotin op de cardiale ventriculaire repolarisatie te beoordelen; de vooraf vastgestelde primaire analyse was de verandering in de QTc op diverse tijdstippen tijdens cyclus 1 ten opzichte van het uitgangsniveau.

De bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval (BI) rond het gemiddelde effect op de QTc was <10 msec op alle tijdstippen na de uitgangsmeting, zowel in cyclus 1 als cyclus 3. Deze gegevens duiden erop dat driewekelijkse toediening van 1,8 mg/kg brentuximab vedotin aan patiënten met CD30-positieve maligniteiten geen klinisch relevante verlenging van het QT-interval teweegbrengt.

Klinische werkzaamheid

Hodgkin-lymfoom

Onderzoek SG035-0003

De werkzaamheid en veiligheid van brentuximab vedotin als monotherapie zijn geëvalueerd in een open-label, éénarmig, pivotaal multicentrisch onderzoek bij 102 patiënten met gerecidiveerd of refractair HL. Zie Tabel 4 hieronder voor een overzicht van de patiënt- en ziektekenmerken in de uitgangssituatie.

N = 102
31 jaar (15-77)
48M (47%) / 54V (53%)
42 (41%)
60 (59%)
102 (100%)
3,5 (1-13)
6,7 mnd. (0-131)
102 (100%)
72 (71%)
43 (42%)
35 (33%)
27 (26%)
20 (20%)

Tabel 4: Overzicht van patiënt- en ziektekenmerken in de uitgangssituatie van het fase 2-onderzoek bij gerecidiveerd of refractair HL

Patiëntkenmerken

Mediane leeftijd, jr. (bereik) Geslacht

ECOG-status 0 1

Eerdere ASCT

Eerdere chemotherapieregimes

Tijd vanaf ASCT tot eerste recidief na transplantatie Histologisch bevestigde CD30-positieve ziekte

Ziektekenmerken

Primair refractair voor eerstelijnstherapiea

Refractair voor de meest recente therapie

B-symptomen in uitgangssituatie

Stadium III bij initiële diagnose

Stadium IV bij initiële diagnose

a.Primair refractair HL wordt gedefinieerd als het niet bereiken van complete remissie met eerstelijnstherapie of het optreden van ziekteprogressie binnen 3 maanden na het voltooien van eerstelijnstherapie.

Achttien (18) patiënten (18%) ontvingen 16 cycli brentuximab vedotin; het mediane aantal ontvangen cycli was 9 (bereik 1 tot 16).

De respons op de behandeling met brentuximab vedotin werd beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingsinstantie (IRF) aan de hand van de herziene responscriteria voor maligne lymfoom (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma; Cheson, 2007). De behandelrespons werd beoordeeld op basis van spiraal-CT’s van borstkas, nek, buik en bekken, PET-scans en klinische gegevens. De responsbeoordelingen vonden plaats bij cyclus 2, 4, 7, 10, 13 en 16, waarbij PET-scans werden verricht bij cyclus 4 en 7.

Het objectieve responspercentage (ORR) per IRF-beoordeling bedroeg 75% (76 van de 102 patiënten in de intention-to-treat-set [ITT-set]) en bij 94% van de patiënten werd tumorreductie bereikt. Het percentage complete remissie (CR) was 33% (34 van de 102 patiënten in de ITT-set). De mediane totale overleving (OS) is 40,5 maanden (de mediane observatietijd (tijd tot overlijden of laatste contact) vanaf de eerste dosis bedroeg 35,1 maanden (bereik van 1,8 tot 72,9+ maanden). Het geschatte totale overlevingspercentage na 5 jaar bedroeg 41% (95% BI [31%, 51%]). Over het algemeen kwamen de beoordelingen door de onderzoeker overeen met de onafhankelijke beoordeling van de scans. Van de behandelde patiënten kregen er 8 alsnog een allogene SCT. Raadpleeg Tabel 5 voor de overige werkzaamheidsresultaten.

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerd of refractairHodgkin-lymfoom die eenmaal in de 3 weken werden behandeld met 1,8 mg/kg brentuximab vedotin

Beste klinische respons (N = 102) IRF N (%)95% BI

Objectief responspercentage (CR + PR)

Complete remissie (CR)

Partiële remissie (PR)

Percentage ziektecontrole (CR + PR +SZ

[stabiele ziekte])

Responsduur

Objectief responspercentage (CR + PR)a

Complete remissie (CR)

Totale overleving

Mediaan

Geschatte totale overlevingspercentage na

76 (75)

34 (33)

42 (41)

98 (96)

Mediaan per IRF

6,7 maanden

27,9 maanden

Mediaan

40,5 maanden

41%

64,9; 82,6 24,3; 43,4 n.v.t.

90,3; 98,9

95% BI

3,6; 14,8 10,8; NSb

95% BI

28,7; 61,9

31%, 51%

5jaar

a.De responsduur had een bereik van 1,2+ maanden tot 43+ maanden en de mediane follow-uptijd vanaf de eerste dosis bedroeg 9,0 maanden voor patiënten die een objectieve respons (OR) bereikten.

b.Niet schatbaar.

Een verkennende intra-patiëntanalyse liet zien dat bij ongeveer 64% van de HL-patiënten die in de klinische studie SG035-0003 met brentuximab vedotin werden behandeld een verbetering in klinisch voordeel optrad, gemeten als een langere progressievrije overleving (PFS), vergeleken met hun meest recente behandelregime.

Van de 35 patiënten (33%) die in de uitgangssituatie B-symptomen hadden, werden er 27 (77%) volledig vrij van alle B-symptomen, na een mediane tijd van 0,7 maanden na aanvang van de behandeling met brentuximab vedotin.

Gegevens werden verzameld bij patiënten (n= 15) van de fase 1 dosisescalatie- en klinische farmacologiestudies, en bij patiënten (n= 26) in een NPP, met gerecidiveerd of refractair HL die geen ASCT gekregen hadden en die behandeld werden met 1,8 mg/kg brentuximab vedotin eenmaal per 3 weken.

De patiëntkenmerken in de uitgangssituatie toonden dat meerdere voorafgaande chemotherapieregimes niet gewerkt hadden (mediaan 3 met een bereik van 1 tot 7) vóór de eerste toediening met brentuximab vedotin. Bij de initiële diagnose had negenenvijftig procent (59%) van de patiënten een vergevorderd ziektestadium (stadium III of IV).

De resultaten van deze fase 1-studies en uit de NPP-ervaring toonden aan dat bij patiënten met gerecidiveerd of refractair HL zonder voorafgaande ASCT klinisch relevante responsen bereikt konden worden, zoals bewezen middels een door de onderzoeker geëvalueerd objectief responspercentage van 54% en een complete-remissiepercentage van 22% na een mediaan van 5 cycli brentuximab vedotin.

Onderzoek SG035-0005

De werkzaamheid en veiligheid van brentuximab vedotin zijn geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd tweearmig multicentrisch onderzoek bij 329 patiënten met HL die een verhoogd risico lopen op een recidief of progressie na ASCT. Patiënten met een bestaande cerebrale/meningeale aandoening, met inbegrip van een voorgeschiedenis van PML, werden uitgesloten van het onderzoek. Zie tabel 6 voor de patiëntkenmerken. Van de 329 patiënten werden 165 patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsarm en werden 164 patiënten gerandomiseerd naar de placeboarm. In het onderzoek kregen patiënten hun eerste dosis na herstel van ASCT (tussen 30- 45 dagen na ASCT). Patiënten werden behandeld met Adcetris 1,8 mg/kg of overeenkomstig placebo, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten om de 3 weken gedurende maximaal 16 cycli.

Patiënten die in aanmerking kwamen, dienden ten minste aan een van de volgende risicofactoren te voldoen:

Refractair HL na eerstelijnstherapie

Gerecidiveerd of progressief HL dat <12 maanden na het einde van de eerstelijnstherapie optrad

Extranodale betrokkenheid op het moment van gerecidiveerd pre-ASCT, waaronder extranodale uitbreiding van nodale massa naar aangrenzende vitale organen

Tabel 6: Overzicht van patiënt- en ziektekenmerken in de uitgangssituatie van het fase 3 HL post- ASCT-onderzoek

Patiëntkenmerken

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Mediane leeftijd, jr (bereik)

 

33 jaar (18-71)

 

32 jaar (18-76)

Geslacht

 

76M (46%)/89V

 

97M (59%)/67V (41%)

ECOG-status

(54%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Ziektekenmerken

 

 

 

 

 

 

Mediane aantal eerdere

 

(2-8)

 

(2-7)

chemotherapieregimes (bereik)

 

 

 

 

 

 

Mediane tijd van diagnose HL tot eerste

 

18,7 mnd (6,1-204.0)

 

18,8 mnd (7,4-180,8)

dosis (bereik)

 

 

 

 

 

 

Ziektestadium bij initiële diagnose HL

 

 

 

 

 

 

Stadium I

(1%)

(3%)

Stadium II

(44%)

(37%)

Stadium III

(29%)

(27%)

Stadium IV

(26%)

(31%)

Onbekend

 

 

(1%)

Status PET-scan voorafgaand aan ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39%)

(31%)

FDG-NEGATIEF

(34%)

(35%)

NIET UITGEVOERD

(27%)

(34%)

Extranodale betrokkenheid op moment van

(33%)

(32%)

gerecidiveerd pre-ASCT

 

 

 

 

 

 

B-symptomena

(28%)

(24%)

Beste respons op salvage therapie

 

 

 

 

 

 

pre-ASCTb

 

 

 

 

 

 

Volledige respons

(37%)

(38%)

Gedeeltelijke respons

(35%)

(34%)

Stabiele respons

(28%)

(28%)

HL-status na het einde van eerstelijns

 

 

 

 

 

 

standaard chemotherapieb

 

 

 

 

 

 

Refractair

(60%)

(59%)

Refractair trad op <12 maanden

(32%)

(33%)

Gerecidiveerd trad op >=12 maanden

13 (8%)

13 (8%)

a.Voor refractaire ziekte, of bij progressie of recidief na eerstelijnstherapie.

b.Stratificatiefactoren bij randomisatie.

De werkzaamheidsresultaten worden getoond in tabel 7. Het primaire eindpunt van PFS werd behaald en liet een verschil zien in mediane PFS van 18,8 maanden in het voordeel van de behandelarm.

Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten bij HL-patiënten met een verhoogd risico op recidief of progressie na ASCT, die om de 3 weken werden behandeld met 1,8 mg/kg brentuximab vedotin

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Gestratificeerde

 

 

 

 

N = 165

N = 164

hazard-ratio

 

 

 

 

 

 

 

Mediaan per IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Progressievrije

42,9 maanden

24,1 maanden

(95% BI [0,40; 0,81])

 

 

overlevinga

(95% BI [30,4; 42,9])

(95% BI [11,5; -])

Gestratificeerde log-

 

 

 

 

 

 

rank test P=0,001

 

 

 

 

 

Mediaan per onderzoeker

 

 

 

 

 

 

Niet bereikt

15,8 maanden

0,5

 

(95% BI [26,4; -])

(95% BI [8,5; -])

(95% BI [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

Aantal overlijdensgevallen (%)

 

Totale

 

 

 

 

 

1,15

overleving

28 (17)

25 (15)

 

 

(95% BI [0,67; 1,97]

 

 

 

a.Op het moment van de primaire analyse bedroeg de mediane follow-up voor beide groepen 30 maanden [bereik 0 tot 50].

b.Gestratificeerde log-rank test werd voor PFS niet uitgevoerd per onderzoeker.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses van PFS per IRF werden uitgevoerd op de beste respons van de patiënt op salvage therapie pre-ASCT, HL-status na eerstelijnstherapie, leeftijd, geslacht, gewicht bij uitgangssituatie, ECOG-status bij uitgangssituatie, aantal behandelingen pre-ASCT, geografische regio, PET-status pre-ASCT, status B-symptomen na mislukken eerstelijnstherapie, en extranodale ziektestatus pre-ASCT. De analyses lieten een constante tendens zien in het voordeel van patiënten die brentuximab vedotin kregen, vergeleken met patiënten die placebo kregen, met uitzondering van patiënten met een leeftijd van ≥65 jaar (n=8).

Er werden geen verschillen waargenomen in kwaliteit van leven tussen de behandelings- en placebogroepen. Analyse van het gebruik van medische hulpmiddelen (MRU) liet zien dat het aantal ziekenhuisopnames en poliklinische bezoeken, evenals het aantal gemiste werkdagen en gemiste andere activiteiten door patiënten en zorgverleners, bij HL-patiënten met een verhoogd risico op recidief lager waren bij gebruik van brentuximab vedotin dan bij gebruik van placebo.

Een bijgewerkte analyse die na 3 jaar follow-up werd uitgevoerd, liet een aanhoudende verbetering in PFS zien per IRF (HR = 0,58 [95% BI (0,41; 0,81)].

Post-hoc risicofactor-analyses

Post-hoc analyses werden uitgevoerd om de invloed van een verhoogd risico (aantal risicofactoren) op het klinisch voordeel te evalueren (tabel 8). Representatieve risicofactoren voor deze analyses waren:

HL die optrad <12 maanden of HL die refractair was voor eerstelijnstherapie

Beste respons van PR of SZ op de meest recente salvage therapie zoals vastgesteld met CT- en/of PET-scan

Extranodale ziekte bij recidief pre-ASCT

B-symptomen bij recidief pre-ASCT

Twee of meer eerdere salvage therapieën.

De resultaten van deze post-hoc analyses suggereren een toegenomen klinisch voordeel voor patiënten met twee of meer risicofactoren, maar geen verschil op basis van een individuele risicofactor. Er werd geen voordeel wat betreft progressievrije overleving of totale overleving waargenomen bij patiënten met één risicofactor voor recidief of progressie.

Tabel 8: Overzicht van PFS per IRF en OS op basis van aantal risicofactoren in het fase 3 HL post-ASCT-onderzoek

Progressievrije overleving (PFS) per IRF

 

Aantal risicofactoren = 1

Aantal risicofactoren ≥ 2

Aantal risicofactoren

 

 

 

 

 

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal

9 (43)

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

49 (58)

patiënten

 

 

 

 

 

 

 

met

 

 

 

 

 

 

 

ziekteprogre

 

 

 

 

 

 

 

ssie of

 

 

 

 

 

 

 

overlijdena

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Gestratificee

1,65

 

0,49

 

 

0,43

 

rde hazard-

(95% BI [0,60; 4,55])b

 

 

 

 

 

ratio

(95% BI [0,34; 0,71])

(95% BI [0,27; 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totale overleving (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal risicofactoren = 1

Aantal risicofactoren ≥ 2

Aantal risicofactoren

 

 

 

 

 

 

≥ 3

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal

5 (24)

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

16 (19)

overlijdens-

 

 

 

 

 

 

 

gevallenc

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Gestratificee

7,94

 

0,94

 

 

0,92

 

rde hazard-

(95% BI [0,93; 68,06])b

 

 

 

 

 

ratio

(95% BI [0,53; 1,67])

(95% BI [0,45; 1,88])

a.Overlijden zonder eerdere progressie of meer dan één gemist evaluatiebezoek.

b.Geeft resultaten van niet-gestratificeerde analyse aan.

c.Gebeurtenissen zijn overlijdensgevallen ongeacht de oorzaak.

Op het moment van de bijgewerkte analyse (na 3 jaar follow-up) van patiënten met 2 of meer risicofactoren bedroeg de hazard-ratio voor PFS per IRF 0,49 (95% BI [0,34, 0,71]) en bedroeg de hazard-ratio voor PFS per onderzoeker 0,41 (95% BI [0,29; 0,58]) (zie figuren 1 en 2).

Afbeelding 1: Kaplan-Meier-curve van PFS per IRF bij patiënten met ≥ 2 risicofactoren

Afbeelding 2: Kaplan-Meier-curve van PFS per onderzoeker bij patiënten met ≥ 2 risicofactoren

Onderzoek SGN35-006 (herbehandelingsonderzoek)

In een multicentrisch fase 2-, open-labelonderzoek werd de werkzaamheid van een herbehandeling geëvalueerd bij patiënten die eerder hadden gereageerd (CR of PR) op een behandeling met brentuximab vedotin. Twintig patiënten met gerecidiveerd of refractair HL kregen een startdosering van 1,8 mg/kg en één patiënt kreeg een startdosering van 1,2 mg/kg Adcetris, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten, één keer om de 3 weken. Het mediane aantal cycli bedroeg 7 (range, 2 tot

37 cycli). Van de 20 evalueerbare patiënten met HL bereikten 6 patiënten (30%) een CR en 6 patiënten (30%) een PR dankzij een herbehandeling met brentuximab vedotin, voor een ORR van 60%. De mediane duur van de respons bedroeg respectievelijk 9,2 en 9,4 maanden bij patiënten die een OR (CR+PR) en CR bereikten.

Systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom

Onderzoek SG035-0004

De werkzaamheid en veiligheid van brentuximab vedotin als monotherapie werd geëvalueerd in een open-label, éénarmig, multicentrisch onderzoek bij 58 patiënten met gerecidiveerd of refractair sALCL. Zie Tabel 9 hieronder voor een overzicht van de patiënt- en ziektekenmerken in de uitgangssituatie.

Tabel 9: Overzicht van patiënt- en ziektekenmerken in de uitgangssituatie van het fase 2-onderzoek bij gerecidiveerd of refractair sALCL

Patiëntkenmerken

 

N= 58

Mediane leeftijd, jr. (bereik)

 

52 jaar (14-76)

Geslacht

 

33M (57%) / 25V (43%)

ECOG-statusa

 

 

19 (33%)

38 (66%)

Eerdere ASCT

15 (26%)

Eerdere chemotherapieregimes (bereik)

2 (1-6)

Histologisch bevestigde CD30-positieve ziekte

57 (98%)

Anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-negatieve ziekte

42 (72%)

Ziektekenmerken

 

 

Primair refractair voor eerstelijnstherapieb

 

36 (62%)

Refractair voor de meest recente therapie

29 (50%)

Recidief na de meest recente therapie

29 (50%)

B-symptomen in uitgangssituatie

17 (29%)

Stadium III bij initiële diagnose

8 (14%)

Stadium IV bij initiële diagnose

21 (36%)

a.Eén patiënt had in de uitgangssituatie een ECOG-status van 2, wat niet was toegestaan volgens het protocol. Deze patiënt is geregistreerd als ‘Niet voldaan aan inclusiecriteria’.

b.Primair refractair sALCL wordt gedefinieerd als het niet bereiken van complete remissie met eerstelijnstherapie of het optreden van ziekteprogressie binnen 3 maanden na het voltooien van eerstelijnstherapie.

De mediane tijd tussen de diagnose van sALCL en de eerste dosis brentuximab vedotin was 16,8 maanden.

Tien (10) patiënten (17%) ontvingen 16 cycli brentuximab vedotin; het mediane aantal ontvangen cycli was 7 (bereik 1 tot 16).

De respons op de behandeling met brentuximab vedotin werd beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingsinstantie (IRF) aan de hand van de herziene responscriteria voor maligne lymfoom (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma; Cheson, 2007). De behandelrespons werd beoordeeld op basis van spiraal-CT’s van borstkas, nek, buik en bekken, PET-scans en klinische gegevens. De responsbeoordelingen vonden plaats bij cyclus 2, 4, 7, 10, 13 en 16, waarbij PET-scans werden verricht bij cyclus 4 en 7.

Het ORR per IRF-beoordeling bedroeg 86% (50 van de 58 patiënten in de ITT-set). Het percentage CR was 59% (34 van de 58 patiënten in de ITT-set) en bij 97% van de patiënten werd tumorreductie bereikt. De geschatte totale overleving na 36 maanden was 63% (de mediane observatietijd (tijd tot overlijden of laatste contact) vanaf de eerste dosis bedroeg 33,4 maanden). Over het algemeen kwamen de beoordelingen door de onderzoeker overeen met de onafhankelijke beoordeling van de scans. Van de behandelde patiënten kregen 9 patiënten met een respons alsnog een allogene stamceltransplantatie (SCT), terwijl 7 andere patiënten met een respons alsnog een autologe SCT ondergingen. Raadpleeg Tabel 10 voor de overige werkzaamheidsresultaten.

Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gerecidiveerd of refractair sALCL die eenmaal in de 3 weken werden behandeld met 1,8 mg/kg brentuximab vedotin

Beste klinische respons (N = 58)

 

 

IRF N (%)

 

95% BI

Objectief responspercentage (CR + PR)

 

 

(86)

 

74,6; 93,9

Complete remissie (CR)

(59)

44,9; 71,4

Partiële remissie (PR)

(28)

 

n.v.t.

Percentage ziektecontrole (CR + PR

+ZS 52

(90)

78,8; 96,1

[stabiele ziekte])

 

 

 

 

 

 

Responsduur

Objectief responspercentage (CR + PR)a

Complete remissie (CR)

Totale overleving

Mediaan

Mediaan per IRF

13,2

Niet bereikt

Mediaan

Niet bereiktc

95% BI

5,7; NSb 13,0; NS

95% BI

21,3; NS

a.De responsduur had een bereik van 0,1+ maanden tot 21,7+ maanden en de mediane follow-uptijd vanaf de eerste dosis bedroeg 11,8 maanden voor patiënten die een objectieve respons (OR) bereikten.

b.Niet schatbaar.

c.De geschatte totale overleving na 36 maanden was 63% (de mediane observatietijd (tijd tot overlijden of laatste contact) vanaf de eerste dosis bedroeg 33,4 maanden).

Een verkennende intra-patiënt analyse liet zien dat bij ongeveer 69% van de sALCL-patiënten die in de klinische studie SG035-0004 met brentuximab vedotin werden behandeld een verbetering in klinisch voordeel optrad, gemeten als een langere progressievrije overleving (PFS), vergeleken met hun meest recente behandelregime.

Van de 17 patiënten (29%) die in de uitgangssituatie B-symptomen hadden, werden er 14 (82%) volledig vrij van alle B-symptomen na een mediane tijd van 0,7 maanden na aanvang van de behandeling met brentuximab vedotin.

Onderzoek SGN35-006 (Herbehandelingsonderzoek)

In een multicentrisch fase 2-, open-labelonderzoek werd de werkzaamheid van een herbehandeling geëvalueerd bij patiënten die eerder hadden gereageerd (CR of PR) op een behandeling met brentuximab vedotin. Zeven patiënten met gerecidiveerd sALCL kregen een startdosering van

1,8 mg/kg en één patiënt kreeg een startdosering van 1,2 mg/kg Adcetris, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten, één keer om de 3 weken. Het mediane aantal cycli bedroeg 8,5 (range, 2 tot 30 cycli). Van de 8 patiënten met sALCL werden er 3 tweemaal herbehandeld, wat in totaal

11 ervaringen met herbehandeling oplevert. Herbehandeling met brentuximab vedotin resulteerde in 6 gevallen van CR (55%) en 4 van PR (36%), voor een ORR van 91%. De mediane duur van de respons bedroeg respectievelijk 8,8 en 12,3 maanden bij patiënten die een OR (CR+PR) en CR bereikten.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Adcetris in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met hodgkinlymfoom en met anaplastisch grootcellig lymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde ‘voorwaardelijke toelating’.

Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel minstens ieder jaar beoordelen en zo nodig zal deze SPC worden aangepast.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van brentuximab vedotin is geëvalueerd in fase 1-studies en in een farmacokinetische populatieanalyse met gegevens van 314 patiënten. Brentuximab vedotin is in alle klinische onderzoeken toegediend als intraveneuze infusie.

Doorgaans werden maximale concentraties van het ADC brentuximab vedotin waargenomen aan het einde van de infusie of op het tijdstip van monstername dat het dichtst bij het einde van de infusie lag. Er werd een multi-exponentiële daling van de ADC-serumconcentraties gezien, met een terminale halfwaardetijd van circa 4 tot 6 dagen. De blootstellingen waren ongeveer evenredig aan de doses. Na meerdere doses volgens het driewekelijkse schema werd minimale dan wel geen cumulatie van het ADC waargenomen, wat overeenkomt met de geschatte terminale halfwaardetijd. Na een enkelvoudige dosis van 1,8 mg/kg in een fase 1-onderzoek bedroegen de Cmax en de AUC van het ADC respectievelijk ongeveer 31,98 μg/ml en 79,41 μg/ml x dag.

MMAE is de belangrijkste metaboliet van brentuximab vedotin. Na een enkelvoudige dosis ADC van

1,8 mg/kg in een fase 1-onderzoek bedroegen de mediane Cmax, de AUC en de Tmax van MMAE respectievelijk ongeveer 4,97 ng/ml, (37,03 ng/ml) x dag en 2,09 dagen. Na toediening van meerdere

doses brentuximab vedotin daalden de blootstellingen aan MMAE bij volgende doses met ongeveer 50% tot 80% ten opzichte van de blootstelling na de eerste dosis. MMAE wordt verder gemetaboliseerd tot voornamelijk een even krachtige metaboliet. De blootstelling is echter wel een rangorde lager dan die van MMAE. Een substantiële bijdrage aan de systemische effecten van MMAE is dan ook onwaarschijnlijk.

In de eerste cyclus was de verhoogde blootstelling aan MMAE geassocieerd met een absolute daling in het aantal neutrofielen.

Distributie

De binding van MMAE aan humane serum-/plasma-eiwitten varieerde in vitro van 68-82%. Het is dan ook onwaarschijnlijk dat MMAE sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zal verdringen of erdoor zal worden verdrongen. In vitro was MMAE een substraat van P-gp en remde het P-gp niet bij klinische concentraties.

Bij de mens bedroeg het gemiddelde steady-state-distributievolume van het ADC ongeveer 6-10 l. Op basis van een farmacokinetische populatieschatting bedroegen de doorsnee schijnbare distributievolumes (VM en VMP) van MMAE respectievelijk 7,37 l en 36,4 l.

Biotransformatie

Het ADC wordt vermoedelijk gekataboliseerd als een eiwit, waarbij de samenstellende aminozuren worden hergebruikt of uitgescheiden.

In-vivogegevens bij mensen en dieren wijzen erop dat slechts een klein deel van het uit brentuximab vedotin vrijkomende MMAE wordt gemetaboliseerd. De spiegels van MMAE-metabolieten werden niet gemeten in menselijk plasma. Minstens één metaboliet van MMAE is werkzaam gebleken in vitro.

MMAE is een substraat van CYP3A4 en mogelijk ook van CYP2D6. In-vitrogegevens wijzen erop dat het aanwezige MMAE-metabolisme hoofdzakelijk via oxidatie door CYP3A4/5 verloopt. Uit in-vitro- onderzoeken met menselijke levermicrosomen blijkt dat MMAE CYP3A4/5 alleen remt bij veel hogere concentraties dan tijdens de klinische toepassing. MMAE remt geen andere isovormen.

MMAE induceerde geen belangrijke CYP450-enzymen in primaire kweken van menselijke hepatocyten.

Eliminatie

Het ADC wordt geëlimineerd door katabole processen. Doorgaans bedraagt de geschatte klaring (CL) 1,457 l/dag en de halfwaardetijd 4-6 dagen.

De eliminatie van MMAE was beperkt vanwege de snelheid waarmee het vrijkomt uit het ADC. De doorsnee schijnbare CL en de halfwaardetijd van MMAE bedroegen respectievelijk 19,99 l/dag en 3-4 dagen.

Er is een excretieonderzoek uitgevoerd bij patiënten die een dosis van 1,8 mg/kg brentuximab vedotin kregen. Ongeveer 24% van het totale MMAE dat als onderdeel van het ADC werd toegediend tijdens een infusie met brentuximab vedotin werd gedurende een periode van 1 week aangetroffen in zowel urine als feces. Van het aangetroffen MMAE bevond ongeveer 72% zich in de feces. Een kleiner deel van het MMAE (28%) werd uitgescheiden met de urine.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Uit PK-populatieanalyse bleek dat de serumalbumineconcentratie in de uitgangssituatie een significant covariaat voor de MMAE-klaring was. De analyse liet zien dat de MMAE-klaring twee keer lager was bij patiënten met lage serumalbumineconcentraties <3.0 g/dl vergeleken met patiënten met serumalbumineconcentraties in het normaalbereik.

Leverfunctiestoornis

In een studie werd de PK van brentuximab vedotin en MMAE na toediening van 1,2 mg/kg Adcetris bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A; n=1), matige (Child-Pugh B; n=5) en ernstige (Child-Pugh C; n=1) leverfunctiestoornis geëvalueerd. Vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie, nam de MMAE blootstelling ongeveer 2,3-voudig (90% BI 1,27-4,12-voudig) toe bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornis

In een studie werd de PK van brentuximab vedotin en MMAE na toediening van 1,2 mg/kg Adcetris bij patiënten met een lichte (n=4), matige (n=3) en ernstige (n=3) nierfunctiestoornis geëvalueerd. Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie, nam de MMAE blootstelling ongeveer 1,9-voudig (90% BI 0,85-4,21-voudig) toe bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). Er werd geen effect waargenomen bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.

Ouderen

Er deden onvoldoende patiënten van 65 jaar en ouder mee aan de klinische onderzoeken met brentuximab vedotin om te kunnen vaststellen of ze anders reageren op het middel dan jongere patiënten.

Pediatrische patiënten

Er deden onvoldoende patiënten in de leeftijd onder 18 jaar mee aan de klinische onderzoeken met brentuximab vedotin om te kunnen vaststellen of hun PK-profiel verschilt van dat van volwassen patiënten.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een in-vivo-micronucleusonderzoek met beenmerg van ratten is aangetoond dat MMAE aneugene eigenschappen heeft. Die resultaten komen overeen met het farmacologische effect dat MMAE uitoefent op het mitotisch apparaat in de cellen (ontregeling van het microtubulinetwerk).

Bij de mens is geen onderzoek gedaan naar de effecten van brentuximab vedotin op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen. De resultaten van onderzoeken bij ratten naar toxiciteit bij herhaalde dosering duiden er echter op dat brentuximab vedotin de reproductie en de vruchtbaarheid bij mannen kan schaden. Na een periode van 16 weken zonder behandeling bleken testisatrofie en -degeneratie gedeeltelijk reversibel te zijn.

Brentuximab vedotin veroorzaakte embryofoetale sterfte bij drachtige vrouwtjesratten.

In niet-klinische onderzoeken werden lymfoïde depletie en afname van het gewicht van de thymus waargenomen, wat strookt met de farmacologische ontregeling van de microtubuli door MMAE na vrijzetting uit brentuximab vedotin.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Citroenzuurmonohydraat Trinatriumcitraatdihydraat α,α-trehalosedihydraat Polysorbaat 80

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

4 jaar.

Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk na reconstitutie/verdunning gebruikt te worden. Daartegenover is chemische en fysische stabiliteit na bereiding aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Glazen type I-injectieflacon met een butylrubber stop en een aluminium/plastic flip-off verzegeling; bevat 50 mg poeder.

Verpakking bevat 1 injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Er moet rekening worden gehouden met de procedures voor correcte hantering en verwijdering van kankerbestrijdende geneesmiddelen.

Bij de hantering van dit geneesmiddel moeten continu geschikte aseptische technieken worden gebruikt.

Instructies voor het reconstitueren

Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik moet worden gereconstitueerd met 10,5 ml water voor injecties om tot een definitieve concentratie van 5 mg/ml te komen. Elke injectieflacon bevat een 10% overmaat resulterend in 55 mg Adcetris per injectieflacon en een totaal gereconstitueerd volume van

11ml.

1.Richt de straal op de wand van de injectieflacon en niet rechtstreeks op de cake of het poeder.

2.Zwenk de injectieflacon zachtjes om het oplossen te bevorderen. NIET SCHUDDEN.

3.De gereconstitueerde oplossing in de injectieflacon is een heldere tot licht opalescente, kleurloze oplossing met een finale pH van 6,6.

4.Controleer de gereconstitueerde oplossing visueel op eventueel aanwezig vreemde deeltjes en/of verkleuring. Gebruik het geneesmiddel niet als er verkleuring of deeltjes waarneembaar zijn.

Bereiding van de oplossing voor infusie

Trek de juiste hoeveelheid gereconstitueerd Adcetris op uit de injectieflacon(s) en voeg deze toe aan een infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie om tot een finale concentratie Adcetris van 0,4-1,2 mg/ml te komen. Het aanbevolen volume verdunningsmiddel is 150 ml. Het reeds gereconstitueerde Adcetris kan eveneens worden verdund in dextrose 5% voor injectie of in ringerlactaat voor injectie.

Keer de infuuszak voorzichtig om, zodat de oplossing met Adcetris wordt gemengd. NIET SCHUDDEN.

Na het optrekken van het volume nodig voor de verdunning dient elke resterende hoeveelheid in de injectieflacon vernietigd te worden in overeenstemming met lokale voorschriften.

Voeg geen andere geneesmiddelen toe aan de bereide Adcetris-oplossing voor infusie of het intraveneuze-infusiesysteem. Spoel de infuuslijn na de toediening door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, dextrose 5% voor injectie of ringerlactaat voor injectie.

Dien de Adcetris-oplossing na verdunning meteen toe met de aanbevolen infusiesnelheid.

Tussen het reconstitueren en het infunderen van de oplossing mag in totaal niet meer dan 24 uur zitten.

Bepalen van de benodigde dosis:

Berekening om de totale dosis Adcetris (ml) voor verdere verdunning te bepalen (zie rubriek 4.2):

NB: Als een patiënt meer dan 100 kg weegt, moet bij de dosisberekening een gewicht van 100 kg worden gebruikt. De maximaal aanbevolen dosis is 180 mg.

Berekening om het totale aantal benodigde injectieflacons Adcetris te bepalen:

Tabel 11: Voorbeeldberekeningen bij een lichaamsgewicht variërend van 60 kg tot 120 kg voor patiënten die de aanbevolen dosis van 1,8 mg/kg Adcetris krijgen

Gewicht

Totale dosis =

Totale te

Aantal benodigde

patiënt

gewicht patiënt

verdunnen

injectieflacons =

(kg)

vermenigvuldigd met

volumeb = totale

totale te verdunnen

 

aanbevolen dosis

dosis gedeeld

volume gedeeld door

 

[1,8 mg/kga]

door

totale volume per

 

 

concentratie

injectieflacon

 

 

gereconstitueerd

[10 ml/injectieflacon]

 

 

e injectieflacon

 

 

 

[5 mg/ml]

 

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 injectieflacons

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 injectieflacons

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 injectieflacons

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 injectieflacons

a.Gebruik bij de berekening 1,2 mg/kg voor een verlaagde dosis.

b.Verdunnen in 150 ml verdunningsmiddel en eenmaal per 3 weken toedienen als intraveneuze infusie met een inlooptijd van 30 minuten.

c.Als een patiënt meer dan 100 kg weegt, moet bij de dosisberekening een gewicht van 100 kg worden gebruikt.

d.De maximaal aanbevolen dosis is 180 mg.

Verwijderen

Adcetris is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Denemarken

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/794/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2012

Datum van laatste verlenging: 21 oktober 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Geneesmiddelen op recept vermeld