Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Samenvatting van de productkenmerken - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelAdvate
ATC codeB02BD02
Werkzame stofoctocog alfa
ProducentBaxter AG

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 50 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

 

 

 

 

 

a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond

gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de

injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 100 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 200 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 300 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 400 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 600 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle

patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

 

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Totaal AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IE*·h/dl)

 

 

 

 

 

 

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele

 

 

 

 

 

 

recovery bij Cmax

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmaconcentratie

 

 

 

 

 

 

na infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter

Zuigelingen

Kinderen

Oudere

Adolescenten

Volwassenen

(gemiddelde ±

(n=5)

(n=30)

kinderen

(n=33)

(n=109)

standaarddeviatie)

 

 

(n=18)

 

 

Distributievolume

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

bij steady state

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 125 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Het gebruik van verpakkingen met 2 ml is niet gedocumenteerd voor pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Verkeerde toediening van ADVATE

Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

syncope

soms

 

trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

misselijkheid

soms

 

braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Totaal AUC (IE*·h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bij Cmax (IE/dl per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasmaconcentratie na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

Distributievolume bij

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Het gebruik van verpakkingen met 2 ml is niet gedocumenteerd voor pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Verkeerde toediening van ADVATE

Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

Syncope

soms

 

Trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

Diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

misselijkheid

soms

 

Braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

Pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

Perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

Malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Totaal AUC (IE*·h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bij Cmax (IE/dl per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasmaconcentratie na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

Distributievolume bij

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aBerekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Het gebruik van verpakkingen met 2 ml is niet gedocumenteerd voor pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Verkeerde toediening van ADVATE

Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

Syncope

soms

 

Trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

Diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

misselijkheid

soms

 

Braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

Pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

Perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

Malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Totaal AUC (IE*·h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bij Cmax (IE/dl per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasmaconcentratie na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

Distributievolume bij

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa. ADVATE bevat ongeveer 750 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na reconstitutie.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne.

Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat

uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.

Hulpstoffen met bekend effect:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.

4.2.Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.

Dosering

De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de internationale standaard voor factor VIII in plasma).

Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling op aanvraag

De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:

vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5

In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen.

Tabel 1 – Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen

Ernst van de

Vereist niveau van factor

Frequentie van doses (uur)/

bloeding/Aard van de

VIII-activiteit (% of IE/dl)

Therapieduur (dagen)

chirurgische ingreep

 

 

Bloeding

 

 

Beginnende

20 – 40

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,

bloeding in de

 

tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of

mondholte.

 

tot genezing van de wond.

Meer uitgebreide

30 – 60

Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur

gewrichtsbloeding,

 

(8 tot 24 uur voor patiënten jonger

spierbloeding of

 

dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of

hematoom.

 

langer, tot de pijn gestild is en het acute

 

 

functieverlies verdwenen is.

Levensbedreigende

60 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

bloedingen.

 

(6 tot 12 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de toestand niet langer

 

 

levensbedreigend is.

Chirurgische ingreep

 

 

Kleine ingrepen

30 – 60

Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor

Met inbegrip van

 

patiënten jonger dan 6 jaar), ten

tandextracties.

 

minste 1 dag, tot genezing van de wond.

Zware ingrepen

80 – 100

Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur

 

(pre- en postoperatief)

(6 tot 24 uur voor patiënten jonger

 

 

dan 6 jaar) tot de wond voldoende

 

 

genezen is. Ga vervolgens verder

 

 

met de therapie gedurende ten

 

 

minste 7 bijkomende dagen om de

 

 

factor VIII-activiteit tussen 30%

 

 

en 60% (IE/dl) te houden.

De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.

Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de

factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij de niveaus van in-vivorecovery kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen worden vastgesteld.

Preventie

Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.

Pediatrische patiënten

De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.

Het gebruik van verpakkingen met 2 ml is niet gedocumenteerd voor pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar.

Wijze van toediening

ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt maximaal 10 ml/min.

Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH van 6,7 tot 7,3.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.

Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.

Remmers

De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen, gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Bij patiënten die remmers

tegen factor VIII ontwikkelen, kan de toestand zich manifesteren als een ontoereikende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aanbevolen contact op te nemen met een gespecialiseerd behandelingscentrum voor hemofilie. Het risico op vorming van remmers houdt verband met de duur van de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het grootst is tijdens de

eerste 20 behandelingsdagen, en met andere genetische en omgevingsfactoren. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.

Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van remmers.

In het algemeen moeten alle patiënten die met stollingsfactor VIII behandeld worden nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de factor VIII-substitutietherapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hemofiliepatiënten en met factor VIII-remmers.

Verkeerde toediening van ADVATE

Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.

Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter

Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose op de katheterlocatie.

Overwegingen in verband met hulpstoffen

Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de geneesmiddelbatch anderzijds.

Pediatrische patiënten:

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn en koorts.

Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst, tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Overzicht bijwerkingen in tabelvorm

Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).

De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

 

 

 

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Griep

soms

 

laryngitis

soms

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

factor VIII-remming

vaak

 

lymfangitis

soms

Immuunsysteemaandoeningen

anafylactische reactie

niet bekend

 

overgevoeligheidc

niet bekend

Zenuwstelsel-aandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid

soms

 

geheugenstoornis

soms

 

Syncope

soms

 

Trillen

soms

 

migraine

soms

 

dysgeusie

soms

Oogaandoeningen

oogontsteking

soms

Hartaandoeningen

hartkloppingen

soms

Bloedvataandoeningen

hematoom

soms

 

opvliegingen

soms

 

bleekheid

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

dyspneu

soms

mediastinum-aandoeningen

 

 

Maag-darmstelsel-aandoeningen

Diarree

soms

 

pijn in de bovenbuik

soms

Tabel 2 – Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering

Standaard

Bijwerking

Frequentiea

MedDRA-systeemorgaanklasse

 

 

 

misselijkheid

soms

 

Braken

soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Jeuk

soms

 

huiduitslag

soms

 

overmatig zweten

soms

 

urticaria

soms

Algemene aandoeningen en

Pyrexie

vaak

toedieningsplaats-stoornissen

Perifeer oedeem

soms

 

pijn op de borst

soms

 

borstongemak

soms

 

koude rillingen

soms

 

zich niet normaal voelen

soms

 

hematoom op punctieplaats van

soms

 

bloedvat

 

 

vermoeidheid

niet bekend

 

injectieplaatsreactie

niet bekend

 

Malaise

niet bekend

Onderzoeken

verhoogd aantal monocyten

soms

 

verlaagd niveau van factor

soms

 

VIII-stollingsactiviteitb

 

 

verminderde hematocrietwaarde

soms

 

abnormale laboratoriumtests

soms

Letsels, intoxicaties en

complicatie na de verrichting

soms

verrichtingscomplicaties

bloeding na de verrichting

soms

 

reactie op de plaats van verrichting

soms

a)Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).

b)De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.

c)ADR uitgelegd in de rubriek hierna.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Vorming van remmers

Vorming van remmers bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) en niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) is gemeld. Raadpleeg de rubrieken 5.1 (Farmacologische eigenschappen) en 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor meer informatie.

ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces

Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien, vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.

Overgevoeligheidsreacties

Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.

Pediatrische patiënten

Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9.Overdosering

Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII. ATC-code: B02BD02.

Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor VIII-glycoproteïne in humaan plasma.

Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.

Vorming van remmers

De immunogeniciteit van ADVATE is bij eerder behandelde patiënten geëvalueerd. Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 233 pediatrische en volwassen patiënten [pediatrische patiënten (0–

16 jaar) en volwassen patiënten (ouder dan 16 jaar)] bij wie ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) is gediagnosticeerd, en die eerder ≥ 150 dagen (volwassenen en oudere kinderen) en ≥ 50 dagen (kinderen < 6 jaar) blootgesteld waren aan factor VIII-concentraten, ontwikkelde één patiënt een remmer met lage titer (2,4 BE in het aangepaste Bethesda-onderzoek) na 26 blootstellingsdagen met ADVATE. Remmertests die als follow-up uitgevoerd zijn bij deze patiënt na terugtrekking uit het onderzoek, waren negatief. In alle onderzoeken was de mediane blootstelling aan

ADVATE 97,0 blootstellingsdagen per patiënt (tussen 1 en 709) voor eerder behandelde patiënten. De algemene incidentie van vorming van factor VIII-remmers (laag of hoog) was 0,4% (1 van 233).

In het uitgevoerde ongecontroleerde onderzoek 060103, ontwikkelden 16 van de 45 (35,6%) niet eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII < 1%) en

minimaal 25 blootstellingsdagen aan factor VIII, factor VIII-remmers: 7 (15,6%) personen ontwikkelden remmers met hoge titers en 9 (20%) personen ontwikkelden remmers met lage titers, waarvan er 1 tevens is geclassificeerd als voorbijgaande remmer.

Risicofactoren die verband houden met de vorming van remmers in dit onderzoek zijn niet-blank, familiegeschiedenis van remmers en intensieve behandeling bij hoge doses binnen de

eerste 20 blootstellingsdagen. Bij de 20 personen die geen van deze risicofactoren hadden, werd geen vorming van remmers waargenomen.

Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd. Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 personen m.b.t. ITI (onderzoek 060703) en de verzameling van registergegevens is nog steeds gaande.

In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik

van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het bloedingspercentage.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.

De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol. Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Totaal AUC (IE*·h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Aangepaste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementele recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bij Cmax (IE/dl per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halfwaardetijd (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasmaconcentratie na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)

Parameter (gemiddelde

Zuigelingen

Kinderen

Oudere kinderen

Adolescenten

Volwassenen

± standaarddeviatie)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

infusie (IE/dl)

 

 

 

 

 

Gemiddelde

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

verblijfsduur (h)

 

 

 

 

 

Distributievolume bij

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klaring (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.

De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½) lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere patiënten.

Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij niet eerder behandelde patiënten.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.

Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Poeder mannitol natriumchloride histidine trehalose calciumchloride trometamol polysorbaat 80

glutathion (gereduceerd)

Oplosmiddel

gesteriliseerd water voor injecties

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

2 jaar.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.

Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode

van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product. Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutylrubber. Het product wordt in een van de volgende configuraties geleverd:

-ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).

-ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend. De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde deeltjes en/of verkleuring.

Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten. Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.

-Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.

-Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.

-Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.

-Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Reconstitutie met BAXJECT II

-Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.

-Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

-Een aseptische techniek moet worden toegepast.

1.Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.

2.Was uw handen grondig met zeep en warm water.

3.Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.

4.Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere ondergrond.

5.Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.

6.Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.

7.Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met het ADVATE-poeder (Fig. C).

8.Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op (doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitutie met BAXJECT III

-Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.

1.Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking (bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C

en 25 °C).

2.Was grondig uw handen met warm water en zeep.

3.Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de blisterverpakking.

4.Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop (Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.

5.Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat de injectieflacon leeg is.

6.Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos en vrij van vreemde deeltjes zijn.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Toediening

Een aseptische techniek moet worden toegepast.

Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en kleurloze oplossing mag worden gebruikt.

1.Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III. Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op te zuigen.

3.Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.

4.Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.

Datum van laatste verlenging: 2 maart 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld