Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Samenvatting van de productkenmerken - R03AK06

Updated on site: 11-Jul-2017

Naam van geneesmiddelAerivio Spiromax
ATC codeR03AK06
Werkzame stofsalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
ProducentTeva B.V.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aerivio Spiromax 50 microgram/500 microgram inhalatiepoeder

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke afgemeten dosis bevat 50 microgram salmeterol (als salmeterolxinafoaat) en 500 microgram fluticasonpropionaat.

Elke afgegeven dosis (de dosis uit het mondstuk) bevat 45 microgram salmeterol (als salmeterolxinafoaat) en 465 microgram fluticasonpropionaat.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke dosis bevat ongeveer 10 milligram lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder.

Wit poeder.

Witte inhalator met een semitransparant geel beschermkapje voor het mondstuk.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Aerivio Spiromax is uitsluitend geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder.

Astma

Aerivio Spiromax is geïndiceerd voor de regelmatige behandeling van patiënten met ernstige astma, waarbij het gebruik van een combinatieproduct (inhalatiecorticosteroïde en langwerkende β2-agonist) aangewezen is:

-patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een combinatieproduct met een corticosteroïde met een geringere sterkte

of

-patiënten die al onder controle zijn met een hoge dosis inhalatiecorticosteroïde met een langwerkende β2-agonist.

Chronisch obstructief longlijden (COPD)

Aerivio Spiromax is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van patiënten met COPD, met een voorspelde normale FEV1-waarde < 60% (voorafgaand aan de bronchodilatator) en een voorgeschiedenis van herhaalde exacerbaties, die significante symptomen hebben ondanks een regelmatige therapie met een bronchodilatator.

4.2Dosering en wijze van toediening

Aerivio Spiromax is uitsluitend geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar en ouder.

Aerivio Spiromax is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen van 12 jaar en jonger, of adolescenten, van 13 tot 17 jaar oud.

Dosering

Wijze van toediening: inhalatie

Patiënten moeten erop gewezen worden dat Aerivio Spiromax dagelijks moet worden gebruikt, zelfs wanneer ze geen symptomen hebben, om er optimaal voordeel van te hebben.

Patiënten moeten regelmatig door een arts worden geëvalueerd, zodat de sterkte van de inhalator met salmeterol/fluticasonpropionaat die ze krijgen optimaal blijft en alleen op medisch advies wordt gewijzigd.

De dosis moet worden getitreerd tot de laagste dosis waarbij de symptomen effectief onder controle blijven. Aerivio Spiromax is niet in de handel verkrijgbaar in sterktes van minder dan 50/500 microgram. Wanneer het aangewezen is om naar beneden te titreren tot een lagere sterkte die niet verkrijgbaar is voor Aerivio Spiromax, moet worden overgeschakeld naar een andere combinatie met vaste dosis van salmeterol en fluticasonpropionaat die een lagere dosis van de inhalatiecorticosteroïde bevat.

Patiënten moeten een sterkte van de inhalator met salmeterol/fluticasonpropionaat krijgen die de aangewezen dosering van fluticasonpropionaat bevat voor de ernst van hun ziekte. Aerivio Spiromax is alleen geschikt voor gebruik bij de behandeling van patiënten met ernstige astma. Als een bepaalde patiënt doseringen nodig heeft die buiten het aanbevolen schema vallen, moeten geschikte doses van een β2-agonist en/of corticosteroïde worden voorgeschreven.

Aanbevolen doses:

Astma

Volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder.

Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 500 microgram fluticasonpropionaat tweemaal daags.

Zodra de astma onder controle is, moet de behandeling worden geëvalueerd en moet overwogen worden of de behandeling van de patiënt dient te worden afgebouwd naar een alternatieve combinatie met vaste dosis van salmeterol en fluticasonpropionaat die een lagere dosis bevat van de inhalatiecorticosteroïde en daarna tot slot naar alleen een inhalatiecorticosteroïde. Het is belangrijk dat patiënten regelmatig worden geëvalueerd tijdens dosisverlaging.

Er is geen duidelijk voordeel aangetoond in vergelijking met alleen geïnhaleerd fluticasonpropionaat, gebruikt als aanvankelijke onderhoudstherapie wanneer een of twee van de criteria voor ernst ontbreekt/ontbreken. Over het algemeen blijven inhalatiecorticosteroïden voor de meeste patiënten de eerstelijnsbehandeling.

Aerivio Spiromax dient uitsluitend voor de behandeling van patiënten met ernstige astma. Het mag niet worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met lichte of matige astma of voor het instellen van een behandeling voor patiënten met ernstige astma, tenzij al eerder was vastgesteld dat een dergelijke hoge dosis corticosteroïde in combinatie met een langwerkende β2-agonist noodzakelijk is.

Aerivio Spiromax is niet bedoeld als behandeling van astma wanneer een combinatie met vaste dosis van salmeterol en fluticasonpropionaat voor het eerst noodzakelijk is. Patiënten dienen te starten met een behandeling met een vaste-dosiscombinatie die een lagere dosis van de corticosteroïde-component bevat en vervolgens wordt de corticosteroïdendosis naar boven getitreerd tot de astma onder controle is. Zodra de astma onder controle is, moeten de patiënten regelmatig worden geëvalueerd en moet de dosis inhalatiecorticosteroïden naar beneden worden getitreerd, zoals aangewezen is om de ziekte onder controle te houden.

Bij patiënten met ernstige astma wordt aanbevolen dat de aangewezen dosering voor inhalatiecorticosteroïden wordt bepaald voordat een combinatie met vaste dosis kan worden gebruikt.

Pediatrische patiënten

Aerivio Spiromax wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen in de leeftijd van 12 jaar en jonger of bij adolescenten in de leeftijd van 13 tot 17 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Aerivio Spiromax bij kinderen en adolescenten in de leeftijd jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

COPD

Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 500 microgram fluticasonpropionaat tweemaal daags.

Speciale patiëntengroepen

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij oudere patiënten of bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Aerivio Spiromax bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Wijze van toediening/gebruiksinstructies

Het Spiromax-hulpmiddel is een door de ademhaling geactiveerde, door inspiratoire luchtstroom gedreven inhalator, wat betekent dat de werkzame stoffen worden afgegeven in de luchtwegen wanneer de patiënt door het mondstuk inademt. Patiënten met ernstige astma en COPD bleken in staat te zijn voldoende inspiratoire luchtstroomsnelheid te genereren wanneer ze krachtig inademden door het Spiromax-hulpmiddel om de afgifte van de vereiste therapeutische dosis in de longen mogelijk te maken (zie ook rubriek 5.1 – laatste vijf alinea’s).

Vereiste training

Aerivio Spiromax moet correct worden gebruikt voor een effectieve behandeling. Daarom moeten de patiënten het advies krijgen de bijsluiter voor de patiënt zorgvuldig te lezen en de in de bijsluiter vermelde gebruiksinstructies op te volgen. Alle patiënten moeten van de voorschrijvende beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg een training krijgen in het gebruik van Aerivio Spiromax, zodat ze begrijpen hoe ze de inhalator correct moeten gebruiken en dat ze bij inhalatie krachtig moeten inademen om de vereiste dosis te krijgen. Het is belangrijk om krachtig te inhaleren om optimale dosering te garanderen.

Het gebruik van Aerivio Spiromax gebeurt in drie eenvoudige stappen: openen, ademen en sluiten, zoals hieronder vermeld.

Openen: houd de Spiromax onderaan vast met het beschermkapje voor het mondstuk aan de onderzijde en open het beschermkapje voor het mondstuk door dat omlaag te klappen tot het volledig geopend is en één klik te horen is.

Ademen: adem rustig uit (zo veel als aangenaam blijft). Adem niet door uw inhalator. Plaats het mondstuk tussen de tanden en sluit de lippen rondom het mondstuk; bijt niet in het mondstuk van de inhalator. Adem krachtig en diep in door het mondstuk. Verwijder het Spiromax-hulpmiddel uit de mond en houd de adem gedurende 10 seconden in of zolang als aangenaam blijft voor u.

Sluiten: adem rustig uit en sluit het beschermkapje voor het mondstuk.

De patiënt mag op geen enkel moment de ventilatieopeningen blokkeren of door het Spiromax-hulpmiddel uitademen bij de voorbereiding voor de stap “Ademen”. Vóór gebruik hoeft de patiënt de inhalator niet te schudden.

De patiënt moet geadviseerd worden de mond te spoelen met water en het water uit te spuwen en/of de tanden te poetsen na inhalatie (zie rubriek 4.4).

Het is mogelijk dat de patiënt als gevolg van de hulpstof lactose een smaak opmerkt bij het gebruik van Aerivio Spiromax.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Astma

Aerivio Spiromax dient uitsluitend voor gebruik bij patiënten met ernstige astma. Het mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen waarvoor een snel- en kortwerkende bronchodilatator noodzakelijk is. Patiënten moet worden geadviseerd hun inhalator die voor de verlichting van een acute astma-aanval moet worden gebruikt, te allen tijde binnen handbereik te houden.

Bij patiënten mag Aerivio Spiromax niet worden ingesteld tijdens een exacerbatie en evenmin wanneer ze astma hebben die aanzienlijk verergert of acuut verslechtert.

Ernstige bijwerkingen die verband houden met astma en exacerbaties kunnen voorkomen tijdens behandeling met Aerivio Spiromax. Patiënten moet worden gevraagd hun behandeling voort te zetten, maar ze moeten medisch advies inwinnen als astmasymptomen niet onder controle worden gebracht of verergeren na het instellen van Aerivio Spiromax.

Een toegenomen noodzaak van het gebruik van verlichtende medicatie (kortwerkende bronchodilatatoren) of een verminderde reactie op verlichtende medicatie duidt erop dat astma minder onder controle is en dat patiënten door een arts moeten worden geëvalueerd.

Wanneer astma plots en progressief minder onder controle is, is dit mogelijk levensbedreigend en moet de patiënt een dringende medische evaluatie ondergaan. Verhoging van de therapie met corticosteroïden dient te worden overwogen.

Zodra astmasymptomen onder controle zijn, kan overwogen worden de dosis inhalatiecorticosteroïden geleidelijk aan te verlagen en daarom moet worden overgeschakeld naar een alternatieve combinatie met vaste dosis van salmeterol en fluticasonpropionaat die een lagere dosis van de inhalatiecorticosteroïde bevat. Het is belangrijk dat patiënten regelmatig worden geëvalueerd bij dosisverlaging. De laagste dosis inhalatiecorticosteroïden moet worden gebruikt.

COPD

Voor patiënten met COPD die exacerbaties hebben, is doorgaans behandeling met systemische corticosteroïden aangewezen. Daarom moeten patiënten geïnstrueerd worden medisch advies in te winnen wanneer de symptomen met Aerivio Spiromax verergeren.

Therapie stopzetten

Behandeling met Aerivio Spiromax mag niet abrupt worden gestaakt bij patiënten met astma vanwege het risico op exacerbatie. De therapie moet onder toezicht van een arts worden afgebouwd. Voor patiënten met COPD kan het stopzetten van de therapie ook gepaard gaan met symptomatische decompensatie; toezicht van een arts is aangewezen.

Voorzichtigheid met specifieke ziektes

Aerivio Spiromax moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met actieve of latente longtuberculose en een schimmel-, virale of andere infectie van de luchtwegen. De aangewezen behandeling moet onmiddellijk worden ingesteld, indien geïndiceerd.

In zeldzame gevallen kan Aerivio Spiromax bij hoge therapeutische doses hartaritmieën veroorzaken, bijvoorbeeld supraventriculaire tachycardie, extrasystoles en atriale fibrillatie, en een lichte tijdelijke verlaging van het kaliumgehalte in serum. Aerivio Spiromax moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen of afwijkend hartritme alsook bij patiënten met diabetes mellitus, thyreotoxicose, niet-gecorrigeerde hypokaliëmie en patiënten met predispositie voor lage kaliumgehaltes in serum.

In zeer zeldzame gevallen is melding gemaakt van stijging van de bloedglucosespiegel (zie rubriek 4.8); hiermee dient rekening te worden gehouden bij een voorschrift voor patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus.

Parodoxaal bronchospasme

Na toediening van een dosis kan paradoxaal bronchospasme voorkomen met een onmiddellijke toename van piepende ademhaling en kortademigheid. Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende bronchodilatator en moet onmiddellijk worden behandeld. Aerivio Spiromax moet onmiddellijk worden gestaakt, de patiënt moet worden geëvalueerd en zo nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Bèta 2-adrenoreceptoragonisten

De farmacologische effecten van behandeling met een β2-agonist, zoals tremor, hartkloppingen en hoofdpijn, zijn gemeld, maar gewoonlijk zijn ze tijdelijk van aard en verminderen ze bij regelmatig gebruik.

Systemische effecten

Systemische effecten kunnen voorkomen met alle inhalatiecorticosteroïden, met name bij hoge doses die langdurig worden voorgeschreven. De kans dat deze effecten optreden, is veel kleiner dan met orale corticosteroïden. Tot de mogelijke systemische effecten behoren syndroom van Cushing, cushingoïde kenmerken, bijniersuppressie, verminderde botmineraaldichtheid, cataract en glaucoom, en in zeldzamere gevallen een reeks psychologische of gedragseffecten, waaronder psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (met name bij kinderen) (zie de subtitel Pediatrische patiënten hieronder voor informatie over de systemische effecten van inhalatiecorticosteroïden bij kinderen en adolescenten). Daarom is het belangrijk dat de patiënt regelmatig wordt geëvalueerd en dat de dosis inhalatiecorticosteroïden wordt verlaagd tot de laagste dosis waarbij astma effectief onder controle blijft.

Bijnierfunctie

Langdurige behandeling van patiënten met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan leiden tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis. Er zijn ook zeer zeldzame gevallen van bijniersuppressie en acute bijniercrisis beschreven met doses van fluticasonpropionaat tussen 500 en 1000 microgram. Tot de situaties die een acute bijniercrisis zouden kunnen uitlokken, horen trauma, chirurgische ingreep, infectie of een snelle verlaging van de dosering. De symptomen zijn doorgaans vaag en kunnen bestaan uit anorexie, buikpijn, gewichtsverlies, vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypotensie, verminderd bewustzijnsniveau, hypoglykemie en toevallen. Bijkomende toediening van systemische corticosteroïden dient te worden overwogen tijdens periodes van stress of een electieve chirurgische ingreep.

De voordelen van therapie met geïnhaleerd fluticasonpropionaat zouden de noodzaak van orale steroïden tot een minimum moeten beperken, maar patiënten die overschakelen van orale steroïden kunnen gedurende aanzienlijke tijd het risico blijven lopen op een verminderde bijnierreserve. Daarom moeten deze patiënten met uiterste voorzichtigheid worden behandeld en moet de bijnierschorsfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Patiënten die in het verleden met spoed behandeling met een hoge dosis corticosteroïden nodig hadden, kunnen ook een risico lopen. Met deze kans op verminderde reserve dient altijd rekening te worden gehouden in spoedeisende en electieve situaties die wellicht stress veroorzaken, en behandeling met geschikte corticosteroïden moet overwogen worden. De mate van bijnierstoornis kan het advies van een specialist vereisen voordat electieve procedures plaatsvinden.

Interacties met andere geneesmiddelen

Ritonavir kan de concentratie van fluticasonpropionaat in plasma aanzienlijk verhogen. Daarom moet gelijktijdig gebruik worden vermeden, tenzij het mogelijke voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico op systemische bijwerkingen van corticosteroïden. Er is ook een grotere kans op systemische bijwerkingen wanneer fluticasonpropionaat wordt gecombineerd met andere krachtige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van systemisch ketoconazol leidt tot een aanzienlijke toename van systemische blootstelling aan salmeterol. Dit kan leiden tot een toename van de incidentie van systemische effecten (bijvoorbeeld verlenging van het QTc-interval en hartkloppingen). Gelijktijdige behandeling met ketoconazol of andere krachtige CYP3A4-remmers moet daarom worden vermeden, tenzij de voordelen

opwegen tegen het mogelijk toegenomen risico op systemische bijwerkingen van behandeling met salmeterol (zie rubriek 4.5).

Luchtweginfecties

In het TORCH-onderzoek werden meer infecties van de onderste luchtwegen (met name pneumonie en bronchitis) gemeld bij patiënten met COPD die tweemaal daags 50/500 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat kregen dan bij placebo alsook in de onderzoeken SCO40043 en SCO100250 waarin een lagere dosis van tweemaal daags 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat (een dosis die niet is goedgekeurd voor gebruik bij COPD) werd vergeleken met tweemaal daags alleen 50 microgram salmeterol (zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1). Een vergelijkbare incidentie van pneumonie in de salmeterol/fluticasonpropionaat-groep werd waargenomen in alle onderzoeken. In TORCH liepen oudere patiënten, patiënten met een lagere body mass index (< 25 kg/m2) en patiënten met een zeer ernstige ziekte (FEV1 < 30% van de voorspelde waarde) het hoogste risico op het ontwikkelen van pneumonie, ongeacht de behandeling.

Bij patiënten met COPD moeten artsen alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie en andere infecties van de onderste luchtwegen, aangezien de klinische kenmerken van zulke infecties en exacerbatie elkaar vaak overlappen. Als een patiënt met ernstig COPD pneumonie heeft gehad, moet behandeling met Aerivio Spiromax opnieuw worden geëvalueerd.

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname noodzakelijk was, is waargenomen bij patiënten met COPD die inhalatiecorticosteroïden kregen. Er zijn bewijzen van een verhoogd risico op pneumonie naarmate de dosis steroïden stijgt, maar geen enkel onderzoek heeft hierover definitief uitsluitsel gegeven.

Er is geen klinisch bewijs dat uitsluitsel geeft over verschillen in klassen met betrekking tot de omvang van het risico op pneumonie bij inhalatiecorticosteroïden.

Bij patiënten met COPD moeten artsen alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie, aangezien de klinische kenmerken van zulke infecties de symptomen van exacerbaties van COPD overlappen. Als een patiënt met ernstig COPD pneumonie heeft gehad, moet de behandeling met Aerivio Spiromax opnieuw worden geëvalueerd.

Tot de risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD horen actief roken, oudere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Etnische populaties

Gegevens van een groot klinisch onderzoek (het Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) doen vermoeden dat Afro-Amerikaanse patiënten vergeleken met placebo een hoger risico liepen op ernstige ademhalinggerelateerde voorvallen of overlijden wanneer salmeterol werd gebruikt (zie rubriek 5.1). Het is niet bekend of dit het gevolg was van farmacogenetische of andere factoren. Patiënten van zwart-Afrikaanse of Afro-Caribische herkomst moet bijgevolg worden gevraagd de behandeling voort te zetten, maar ze moeten medisch advies inwinnen als astmasymptomen niet onder controle worden gebracht of verergeren tijdens gebruik van Aerivio Spiromax.

Pediatrische patiënten

Aerivio Spiromax is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.2). Let wel dat kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar die hoge doses van fluticasonpropionaat gebruiken (doorgaans ≥ 1000 microgram/dag) in het bijzonder risico kunnen lopen. Systemische effecten kunnen voorkomen, met name bij hoge doses die langdurig worden voorgeschreven. Tot de mogelijke systemische effecten horen syndroom van Cushing, cushingoïde kenmerken, bijniersuppressie, acute bijniercrisis en groeivertraging bij kinderen en adolescenten, en in zeldzamere gevallen een reeks psychologische of gedragseffecten, zoals psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie. Er dient overwogen te worden het kind of de adolescent te verwijzen naar een pediatrisch longspecialist. Aanbevolen wordt de lengte van kinderen die langdurige behandeling krijgen met

inhalatiecorticosteroïden regelmatig te controleren. De dosis inhalatiecorticosteroïden moet altijd worden verlaagd tot de laagste dosis waarbij astma effectief onder controle blijft.

Mondinfecties

Vanwege de fluticasonpropionaat-component kunnen bij sommige patiënten heesheid en candidiasis (spruw) van mond en keel, en in zeldzame gevallen van de slokdarm, voorkomen. Zowel heesheid als de incidentie van candidiasis van mond en keel kan verlicht worden door na gebruik van het product de mond te spoelen met water en het water uit te spuwen en/of de tanden te poetsen. Symptomatische candidiasis van mond en keel kan worden behandeld met topische antischimmeltherapie terwijl het gebruik van Aerivio Spiromax wordt voortgezet.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met ernstige lactose-intolerantie dienen dit geneesmiddel met voorzichtigheid te gebruiken en degenen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. De hulpstof lactose kan kleine hoeveelheden melkeiwit bevatten die allergische reacties kunnen veroorzaken bij degenen met een ernstige overgevoeligheid of allergie voor melkeiwitten.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bèta-adrenerge blokkers kunnen het effect van salmeterol afzwakken of tegenwerken. Zowel niet-selectieve als selectieve β-blokkers moeten worden vermeden, tenzij er dwingende redenen zijn om ze te gebruiken. Mogelijk ernstige hypokaliëmie kan voortvloeien uit therapie met een β2-agonist. Voorzichtigheid is met name geboden bij acute ernstige astma, aangezien dit effect sterker kan worden door gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden en diuretica.

Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die een β-adrenerge stof bevatten, kan een potentieel additief effect hebben.

Fluticasonpropionaat

Onder normale omstandigheden worden lage plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat bereikt na inhalatie, vanwege een uitgebreid first-pass metabolisme en de sterke systemische klaring door cytochroom P450 3A4 in de darm en de lever. Vandaar dat klinisch significante geneesmiddelinteracties gemedieerd door fluticasonpropionaat onwaarschijnlijk zijn.

In een onderzoek naar interacties bij gezonde personen met intranasaal fluticasonpropionaat verhoogde tweemaal daags 100 mg ritonavir (een zeer krachtige cytochroom P450 3A4-remmer) de plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat honderden keren, resulterend in opvallend gereduceerde cortisolconcentraties in serum. Er is geen informatie over deze interactie met geïnhaleerd fluticasonpropionaat, maar een opvallende toename in fluticasonpropionaatgehaltes in plasma wordt verwacht. Gevallen van syndroom van Cushing en bijniersuppressie zijn gemeld. De combinatie dient te worden vermeden, tenzij de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op systemische bijwerkingen van glucocorticoïden.

In een klein onderzoek met gezonde vrijwilligers verhoogde de iets minder krachtige CYP3A-remmer ketoconazol de blootstelling van fluticasonpropionaat na een eenmalige inhalatie met 150%. Dit resulteerde in een grotere afname van plasmacortisol in vergelijking met fluticasonpropionaat alleen. Bij gelijktijdige behandeling met andere krachtige CYP3A-remmers, zoals itraconazol, en matige CYP3A-remmers, zoals erytromycine, wordt ook een verhoging verwacht van de systemische blootstelling van fluticasonpropionaat en het risico op systemische bijwerkingen. Voorzichtigheid is geboden en langdurige behandeling met zulke geneesmiddelen moet, indien mogelijk, worden vermeden.

Salmeterol

Krachtige CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (400 mg oraal eenmaal daags) en salmeterol (50 microgram geïnhaleerd tweemaal daags) bij 15 gezonde personen gedurende 7 dagen resulteerde in een significante

stijging van de blootstelling aan salmeterol in plasma (1,4-voudige Cmax en 15-voudige AUC). Dit kan resulteren in een toename van de incidentie van andere systemische effecten van behandeling met salmeterol (bijvoorbeeld verlenging van het QTc-interval en hartkloppingen) vergeleken met een behandeling met alleen salmeterol of ketoconazol (zie rubriek 4.4).

Klinisch significante effecten werden niet waargenomen met betrekking tot bloeddruk, hartslag, bloedglucosespiegel en kaliumgehalte in bloed. Gelijktijdige behandeling met ketoconazol leidde niet tot een toename van de eliminatiehalfwaardetijd van salmeterol of een toename van stapeling van salmeterol bij herhaalde dosering.

De gelijktijdige toediening van ketoconazol moet worden vermeden, tenzij de voordelen opwegen tegen het mogelijk verhoogde risico op systemische effecten van behandeling met salmeterol. Mogelijk is er een vergelijkbaar risico op interactie met andere krachtige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld itraconazol, telitromycine, ritonavir).

Matige CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van erytromycine (500 mg oraal driemaal daags) en salmeterol (50 microgram geïnhaleerd tweemaal daags) bij 15 gezonde personen gedurende 6 dagen resulteerde in een kleine maar niet-statistisch significante stijging van de blootstelling aan salmeterol (1,4-voudige Cmax en 1,2-voudige AUC). Gelijktijdige toediening met erytromycine werd niet in verband gebracht met ernstige bijwerkingen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat salmeterol en fluticasonpropionaat niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na toediening van β2-adrenoreceptoragonisten en glucocorticosteroïden (zie rubriek 5.3).

Toediening van Aerivio Spiromax bij zwangere vrouwen dient alleen overwogen te worden indien het te verwachten voordeel voor de vrouw groter is dan een mogelijk risico voor de foetus.

De laagste effectieve dosis van fluticasonpropionaat die nodig is om astma voldoende onder controle te houden, moet worden gebruikt bij de behandeling van zwangere vrouwen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of salmeterol en fluticasonpropionaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.

Uit onderzoek is gebleken dat salmeterol en fluticasonpropionaat en hun metabolieten in de melk van zogende ratten worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Aerivio Spiromax moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over mensen. Dieronderzoek duidde echter niet op effecten van salmeterol of fluticasonpropionaat op de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Aerivio Spiromax heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Aangezien Aerivio Spiromax salmeterol en fluticasonpropionaat bevat, kunnen het type en de ernst van bijwerkingen in verband met elk van de werkzame stoffen worden verwacht. Er is geen sprake van bijkomende bijwerkingen na gelijktijdige toediening van de twee werkzame stoffen.

Bijwerkingen die verband hielden met salmeterol/fluticasonpropionaat worden hieronder gegeven, vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Frequenties zijn afkomstig van gegevens van klinisch onderzoek. Er werd geen rekening gehouden met de incidentie bij placebo.

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Infecties en

Candidiasis van mond en keel

Vaak

parasitaire

 

Vaak1,3,5

aandoeningen

Pneumonie (bij COPD-patiënten)

 

Bronchitis

Vaak1,3

 

Candidiasis van de slokdarm

Zelden

Immuunsysteem-

Overgevoeligheidsreacties met de volgende

 

aandoeningen

manifestaties:

 

 

Overgevoeligheidsreacties van de huid

Soms

 

Angio-oedeem (voornamelijk gezichtsoedeem en

Zelden

 

orofaryngeaal oedeem)

 

 

Ademhalingssymptomen (dyspneu)

Soms

 

Ademhalingssymptomen (bronchospasme)

Zelden

 

Anafylactische reacties, waaronder anafylactische

Zelden

 

shock

 

 

 

 

Endocriene

Syndroom van Cushing, cushingoïde kenmerken,

Zelden4

aandoeningen

bijniersuppressie, groeivertraging bij kinderen en

 

 

adolescenten, verminderde botmineraaldichtheid

 

 

 

 

Voedings- en

Hypokaliëmie

Vaak3

stofwisselings-

Hyperglykemie

Soms4

stoornissen

 

 

 

Psychische

Angst

Soms

stoornissen

Slaapstoornissen

Soms

 

 

Gedragsveranderingen, waaronder psychomotorische

Zelden

 

hyperactiviteit en prikkelbaarheid (voornamelijk bij

 

 

kinderen)

 

 

Depressie, agressie (voornamelijk bij kinderen)

Niet bekend

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

Zeer vaak1

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

aandoeningen

Tremor

Soms

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Cataract

Soms

 

Glaucoom

Zelden4

 

 

 

Hartaandoeningen

Hartkloppingen

Soms

 

Tachycardie

Soms

 

Hartritmestoornissen (waaronder supraventriculaire

Zelden

 

tachycardie en extrasystoles)

 

 

Atriale fibrillatie

Soms

 

Angina pectoris

Soms

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Nasofaryngitis

Zeer vaak2,3

borstkas- en

 

 

mediastinum-

Keelirritatie

Vaak

aandoeningen

Heesheid/dysfonie

Vaak

 

 

Sinusitis

Vaak1,3

 

Paradoxaal bronchospasme

Zelden4

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Kneuzingen

Vaak1,3

aandoeningen

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Spierkrampen

Vaak

bindweefsel-

 

Vaak1,3

aandoeningen

Traumafracturen

 

Artralgie

Vaak

 

Myalgie

Vaak

1.Vaak gemeld bij placebo

2.Zeer vaak gemeld bij placebo

3.Meldingen gedurende 3 jaar in een COPD-onderzoek

4.Zie rubriek 4.4

5.Zie rubriek 5.1.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De farmacologische effecten van behandeling met een β2-agonist, zoals tremor, hartkloppingen en hoofdpijn, zijn gemeld, maar gewoonlijk zijn ze tijdelijk van aard en verminderen ze met regelmatige therapie.

Na toediening van een dosis kan paradoxaal bronchospasme voorkomen met een onmiddellijke toename van piepende ademhaling en kortademigheid. Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende bronchodilatator en moet onmiddellijk worden behandeld. Aerivio Spiromax moet onmiddellijk worden gestaakt, de patiënt moet worden geëvalueerd en zo nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Vanwege de fluticasonpropionaat-component kunnen bij sommige patiënten heesheid en candidiasis (spruw) van mond en keel, en in zeldzame gevallen van de slokdarm, voorkomen. Zowel heesheid als de incidentie van candidiasis van mond en keel kan verlicht worden door na gebruik van het product de mond te spoelen met water en het water uit te spuwen en/of de tanden te poetsen. Symptomatische candidiasis van mond en keel kan worden behandeld met topische antischimmeltherapie terwijl het gebruik van Aerivio Spiromax wordt voortgezet.

Pediatrische patiënten

Aerivio Spiromax is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.2). Tot mogelijke systemische effecten in deze leeftijdsgroepen horen syndroom van Cushing, cushingoïde kenmerken, bijniersuppressie en groeivertraging bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.4). Kinderen kunnen ook angst, slaapstoornissen en gedragsveranderingen, waaronder hyperactiviteit en prikkelbaarheid, ervaren.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gegevens beschikbaar van klinisch onderzoek over overdosering met Aerivio Spiromax, niettemin worden hieronder gegevens over overdosering met beide werkzame stoffen gegeven:

Salmeterol

De verschijnselen en symptomen van een overdosering met salmeterol zijn duizeligheid, stijgingen in systolische bloeddruk, tremor, hoofdpijn en tachycardie. Als de behandeling met Aerivio Spiromax moet worden gestaakt vanwege een overdosering van de β-agonist-component van het geneesmiddel, moet worden overwogen een passende vervangende steroïdenbehandeling te starten. Ook kan hypokaliëmie optreden en daarom dienen de kaliumgehaltes in serum te worden gecontroleerd. Kaliumvervanging moet worden overwogen.

Fluticasonpropionaat

Acuut: acute inhalatie van hogere dan de aanbevolen doses fluticasonpropionaat kan leiden tot een tijdelijke suppressie van de bijnierfunctie. Spoedeisende maatregelen zijn hiervoor niet nodig, aangezien de bijnierfunctie zich binnen enkele dagen herstelt, zoals blijkt uit metingen van de cortisolspiegel in plasma.

Chronische overdosering: de bijnierreserve moet worden gecontroleerd en behandeling met systemische corticosteroïden kan noodzakelijk zijn. Na stabilisatie moet de behandeling worden voortgezet met een inhalatiecorticosteroïde in de aanbevolen dosis. Zie rubriek 4.4: “Bijnierfunctie”.

In gevallen van zowel acute als chronische overdosering met fluticasonpropionaat moet therapie met Aerivio Spiromax worden voortgezet in een geschikte dosis om de symptomen onder controle te houden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen, adrenerge middelen in combinatie met corticosteroïden of andere geneesmiddelen, met uitzondering van anticholinerge middelen, ATC-code: R03AK06

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Aerivio Spiromax bevat salmeterol en fluticasonpropionaat, die verschillende werkingen bezitten. De respectieve werkingsmechanismen van beide werkzame stoffen worden hieronder beschreven.

Salmeterol:

Salmeterol is een selectieve, langwerkende (12 uur) β2-adrenoceptoragonist met een lange zijketen die bindt aan de exoreceptor-site.

Salmeterol produceert een langere bronchodilatatie, die ten minste 12 uur duurt, dan de aanbevolen doses van conventionele kortwerkende β2-agonisten.

Fluticasonpropionaat:

Fluticasonpropionaat gegeven als inhalatie in de aanbevolen doses heeft een ontstekingsremmende glucocorticoïde werking in de longen, resulterend in een afname van de symptomen en exacerbaties van astma, en met minder bijwerkingen dan bij systemische toediening van corticosteroïden.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De hieronder beschreven onderzoeken (GOAL, TORCH en SMART) werden uitgevoerd met deze zelfde vaste dosiscombinatie, salmeterolxinafoaat en fluticasonpropionaat, maar bestudeerde een eerder goedgekeurd product; de beschreven onderzoeken werden niet uitgevoerd met Aerivio Spiromax.

Salmeterol/fluticasonpropionaat klinisch onderzoek naar astma

Een twaalf maanden durend onderzoek (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) bij 3416 volwassen en adolescente patiënten met persisterende astma vergeleek de veiligheid en werkzaamheid van salmeterol/fluticasonpropionaat versus monotherapie met een inhalatiecorticosteroïde (fluticasonpropionaat) om na te gaan of de doelen van astmacontrole konden worden bereikt. De behandeling werd om de 12 weken verhoogd tot **totale controle of de hoogste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel was bereikt. GOAL toonde aan dat bij meer patiënten behandeld met salmeterol/fluticasonpropionaat astmacontrole werd bereikt dan bij patiënten behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS) alleen; het onder controle brengen werd bereikt met een lagere dosis corticosteroïden.

*Goed onder controle gebrachte astma werd sneller bereikt met salmeterol/fluticasonpropionaat dan met ICS alleen. Voor 50% van de personen bedroeg de tijd van behandeling tot een eerste afzonderlijke week van goed onder controle gebrachte astma 16 dagen voor salmeterol/fluticasonpropionaat vergeleken met

37 dagen voor de ICS-groep. In de subgroep van astmapatiënten die nog niet eerder steroïden hadden gebruikt, bedroeg de tijd tot een afzonderlijke week van goed onder controle gebrachte astma 16 dagen bij de behandeling met salmeterol/fluticasonpropionaat vergeleken met 23 dagen na behandeling met ICS.

Uit de algemene onderzoeksresultaten bleek het volgende:

Percentage patiënten die voor astma *goede controle (WC, Well Controlled) en **totale controle (TC,

Totally Controlled) bereikten over een periode van 12 maanden

Behandeling vóór het onderzoek

Salmeterol/FP

 

FP

WC

TC

WC

TC

Geen ICS (alleen SABA)

78%

50%

70%

40%

Lage dosis ICS (≤ 500 microgram BDP of

75%

44%

60%

28%

equivalent/dag)

 

 

 

 

Middelmatige dosis ICS (> 500 tot

62%

29%

47%

16%

1000 microgram BDP of equivalent/dag)

 

 

 

 

Gebundelde resultaten van de

71%

41%

59%

28%

3 behandelingsniveaus

 

 

 

 

*Astma goed onder controle – minder dan of gelijk aan 2 dagen met een symptoomscore hoger dan 1 (symptoomscore 1 gedefinieerd als ‘symptomen gedurende één korte periode tijdens de dag’), gebruik van SABA op minder dan of gelijk aan 2 dagen en minder dan of gelijk aan 4 keer/week, meer dan of gelijk aan 80% van de voorspelde expiratoire piekstroom ’s ochtends, ’s nachts niet wakker worden, geen exacerbaties en geen bijwerkingen die nopen tot wijziging van de therapie

**Totale controle van astma – geen symptomen, geen gebruik van SABA, meer dan of gelijk aan 80% van de voorspelde expiratoire piekstroom ’s ochtends, ’s nachts niet wakker worden, geen exacerbaties en geen bijwerkingen die nopen tot wijziging van de therapie

De resultaten van dit onderzoek duiden erop dat 50/100 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags kan overwogen worden als aanvankelijke onderhoudstherapie bij patiënten met matige, persisterende astma voor wie het essentieel wordt geacht dat astma snel onder controle is (zie rubriek 4.2).

Een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen bij 318 patiënten met persisterende astma in de leeftijd van ≥ 18 jaar evalueerde de veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van twee inhalaties tweemaal daags (dubbele dosis) van salmeterol/fluticasonpropionaat gedurende twee weken. Uit het onderzoek bleek dat een verdubbeling van de inhalaties van elke sterkte van salmeterol/fluticasonpropionaat gedurende maximaal 14 dagen leidde tot een kleine toename van bijwerkingen gerelateerd aan de β-agonist (tremor – 1 patiënt [1%] versus 0, hartkloppingen – 6 [3%] versus 1 [< 1%], spierkrampen – 6 [3%] versus 1 [< 1%]) en een vergelijkbare incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan inhalatiecorticosteroïden (bijvoorbeeld candidiasis van de mond – 6 [6%] versus 16 [8%], heesheid – 2 [2%] versus 4 [2%]) vergeleken met één inhalatie tweemaal daags. Er dient rekening te worden gehouden met de kleine toename van bijwerkingen gerelateerd aan de β-agonist als de arts een verdubbeling van de dosis van salmeterol/fluticasonpropionaat overweegt bij volwassen patiënten die kortstondig (maximaal 14 dagen) aanvullende therapie met inhalatiecorticosteroïden nodig hebben.

Salmeterol/fluticasonpropionaat – klinisch onderzoek naar COPD

TORCH was een 3 jaar durend onderzoek naar het effect van behandeling met 50/500 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat inhalatiepoeder tweemaal daags, 50 microgram salmeterol inhalatiepoeder tweemaal daags, 500 microgram fluticasonpropionaat (FP) inhalatiepoeder tweemaal daags of placebo op mortaliteit ongeacht de oorzaak bij patiënten met COPD. COPD-patiënten met een FEV1-aanvangswaarde (vóór een bronchodilatator) < 60% van de voorspelde normale waarde werden gerandomiseerd naar dubbelblinde medicatie. Gedurende het onderzoek was het patiënten toegestaan om de gebruikelijke COPD-therapie te gebruiken, met uitzondering van andere inhalatiecorticosteroïden, langwerkende bronchodilatatoren en langdurige systemische corticosteroïden. Overleving na 3 jaar werd bepaald voor alle patiënten, ongeacht het stoppen van de onderzoeksmedicatie. Het primaire eindpunt was reductie van de mortaliteit ongeacht de oorzaak na 3 jaar voor salmeterol/fluticasonpropionaat versus placebo.

 

 

 

 

 

Salmeterol/

 

Placebo

 

Salmeterol 50

FP 500

fluticasonpropionaat

 

N = 1.524

 

N = 1.521

N = 1.534

50/500

 

 

 

 

 

N = 1533

Mortaliteit ongeacht de oorzaak na 3 jaar

 

 

 

Aantal gevallen van

 

overlijden (%)

(15,2%)

 

(13,5%)

(16,0%)

(12,6%)

Risicoratio versus

 

 

0,879

1,060

0,825

placebo (BI’s)

N.v.t.

(0,73; 1,06)

(0,89; 1,27)

(0,68; 1,00)

p-waarde

 

 

0,180

0,525

0,0521

Risicoratio

 

 

 

 

 

fluticasonpropionaat/

 

 

0,932

0,774

 

salmeterol 500/50

 

 

 

N.v.t.

(0,77; 1,13)

(0,64; 0,93)

N.v.t.

versus componenten

 

 

0,481

0,007

 

(BI’s)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

 

 

 

 

 

1. Niet significante p-waarde na correctie voor 2 interim-analyses voor de vergelijking van primaire werkzaamheid van een log-rangordeanalyse gestratificeerd voor rookgedrag.

In vergelijking met placebo was er een trend naar verbeterde overleving na 3 jaar bij personen die werden behandeld met salmeterol/fluticasonpropionaat, hoewel dit geen statistisch significant niveau p ≤ 0,05 bereikte.

Het percentage patiënten dat overleed binnen 3 jaar als gevolg van oorzaken die verband hielden met COPD bedroeg 6,0% voor placebo, 6,1% voor salmeterol, 6,9% voor FP en 4,7% voor salmeterol/fluticasonpropionaat.

In vergelijking met behandeling met salmeterol, fluticasonpropionaat (FP) en placebo was het gemiddelde aantal matige tot ernstige exacerbaties per jaar met salmeterol/FP significant verminderd (gemiddelde incidentie in de groep met salmeterol/fluticasonpropionaat is 0,85 vergeleken met 0,97 in de salmeterolgroep, 0,93 in de FP-groep en 1,13 in de placebogroep). Dit kan worden vertaald naar een 25% afname in de incidentie van matige tot ernstige exacerbaties (95%-BI: 19% tot 31%; p < 0,001) vergeleken met placebo, 12% afname vergeleken met salmeterol (95%-BI: 5% tot 19%; p = 0,002) en 9% afname vergeleken met FP (95%-BI: 1% tot 16%; p = 0,024). Salmeterol en FP reduceerden significant de incidentie van exacerbatie vergeleken met placebo met respectievelijk 15% (95%-BI: 7% tot 22%; p < 0,001) en 18% (95%-BI: 11% tot 24%; p < 0,001).

In vergelijking met placebo was de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) verbeterd met alle actieve behandelingen. De gemiddelde verbetering gedurende drie jaar voor salmeterol/fluticasonpropionaat vergeleken met placebo was

-3,1 eenheden (95%-BI: -4,1 tot -2,1; p < 0,001), vergeleken met salmeterol was dit -2,2 eenheden

(p < 0,001) en vergeleken met FP was dit -1,2 eenheden (p = 0,017). Een daling met 4 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd.

De geschatte 3-jaarswaarschijnlijkheid voor het krijgen van pneumonie, gemeld als bijwerking, was 12,3% voor placebo, 13,3% voor salmeterol, 18,3% voor FP en 19,6% voor salmeterol/fluticasonpropionaat (risicoratio voor fluticasonpropionaat/salmeterol versus placebo: 1,64; 95%-BI: 1,33 tot 2,01; p < 0,001). Er was geen toename in pneumoniegerelateerd overlijden; het aantal gevallen van overlijden tijdens behandeling dat primair werd toegewezen aan pneumonie was 7 voor placebo, 9 voor salmeterol, 13 voor FP en 8 voor salmeterol/fluticasonpropionaat. Er was geen significant verschil in de kans op botfracturen (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% FP en 6,3% salmeterol/fluticasonpropionaat); de risicoratio voor salmeterol/fluticasonpropionaat versus placebo: 1,22; 95%-BI: 0,87 tot 1,72; p = 0,248.

Uit placebogecontroleerd klinisch onderzoek, over een periode van 6 en 12 maanden, is gebleken dat een regelmatig gebruik van 50/500 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat de longfunctie verbetert en leidt tot een afname van kortademigheid en een verminderd gebruik van medicatie die verlichting biedt.

De onderzoeken SCO40043 en SCO100250 waren gerandomiseerde, dubbelblinde, replicatieonderzoeken met parallelle groepen waarbij het effect van 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags (een dosis die niet is goedgekeurd voor de behandeling van COPD in de Europese Unie) werd vergeleken met 50 microgram salmeterol tweemaal daags voor wat betreft het jaarlijkse percentage van matige/ernstige exacerbaties bij personen met COPD met een FEV1 van minder dan 50% van de voorspelde waarde en een voorgeschiedenis van exacerbaties. Matige/ernstige exacerbaties waren gedefinieerd als verergering van symptomen waarvoor behandeling vereist was met orale corticosteroïden en/of antibiotica of een ziekenhuisopname van de patiënt.

De onderzoeken hadden een inloopperiode van 4 weken. Tijdens die periode kregen alle personen open-label 50/250 microgram salmeterol/FP om de farmacotherapie van COPD te standaardiseren en de ziekte te stabiliseren voorafgaand aan randomisatie naar geblindeerde onderzoeksmedicatie gedurende 52 weken. Personen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar 50/250 microgram salmeterol/FP (totale ITT n = 776) of salmeterol (totale ITT n = 778). Vóór de inloopperiode zetten personen het gebruik van voorafgaande medicatie voor COPD stop, met uitzondering van kortwerkende bronchodilatatoren. Het gelijktijdige gebruik van langwerkende β2-agonisten voor inhalatie en anticholinerge geneesmiddelen, combinatieproducten van salbutamol/ipratropiumbromide, orale β2-agonisten en theofyllinepreparaten was niet toegestaan tijdens de behandelingsperiode. Orale corticosteroïden en antibiotica waren toegestaan voor de acute behandeling van COPD-exacerbaties met specifieke richtlijnen voor het gebruik. Gedurende de onderzoeken gebruikten de personen salbutamol naar behoefte.

Uit de resultaten van beide onderzoeken bleek dat behandeling met 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat leidde tot een significant lager jaarlijks percentage van matige/ernstige COPD-exacerbaties vergeleken met salmeterol (SCO40043: respectievelijk 1,06 en 1,53 per persoon per jaar, percentageverhouding van 0,70, 95%-BI: 0,58 tot 0,83, p < 0,001; SCO100250: respectievelijk 1,10 en

1,59 per persoon per jaar, percentageverhouding van 0,70, 95%-BI: 0,58 tot 0,83, p < 0,001). Vergeleken met salmeterol waren de bevindingen voor de uitkomstmaten voor secundaire werkzaamheid (tijd tot eerste matige/ernstige exacerbatie, het jaarlijkse percentage van exacerbaties waarvoor orale corticosteroïden nodig waren en FEV1 vóór de ochtenddosis (VM)) op significante wijze in het voordeel van 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags. Vergeleken met salmeterol waren de bijwerkingenprofielen vergelijkbaar, met uitzondering van een hogere incidentie van pneumonie en bekende lokale bijwerkingen (candidiasis en dysfonie) in de groep met 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags. Voorvallen die verband hielden met pneumonie werden gemeld voor 55 (7%) personen in de groep met 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags en 25 (3%) in de salmeterolgroep. De toegenomen incidentie van gemelde pneumonie met 50/250 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags blijkt vergelijkbaar te zijn met de incidentie gemeld na behandeling met 50/500 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat tweemaal daags in TORCH.

Het Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 28 weken durend onderzoek met parallelle groepen in de VS waarbij 13.176 patiënten werden gerandomiseerd naar salmeterol (50 microgram tweemaal daags) en 13.179 patiënten naar placebo naast hun gebruikelijke therapie voor astma. Patiënten werden ingeschreven als ze ≥ 12 jaar oud waren, astma hadden en op dat moment astmamedicatie gebruikten (maar niet een LABA). Het aanvankelijke gebruik van ICS bij inschrijving in het onderzoek werd genoteerd, maar was niet vereist in het onderzoek. Het primaire eindpunt in SMART was het gecombineerde aantal gevallen van ademhalingsgerelateerd overlijden en ademhalingsgerelateerde levensbedreigende voorvallen.

Belangrijkste bevindingen van SMART: primair eindpunt

 

 

 

Patiëntengroep

Aantal voorvallen van primair

 

Relatief risico

 

eindpunt/aantal patiënten

 

(95%

 

salmeterol

placebo

betrouwbaarheidsintervallen)

Alle patiënten

50/13.176

36/13.179

1,40

(0,91; 2,14)

Patiënten die inhalatiesteroïden

23/6127

19/6138

1,21

(0,66; 2,23)

gebruikten

 

 

 

 

Patiënten die geen

27/7049

17/7041

1,60

(0,87; 2,93)

inhalatiesteroïden gebruikten

 

 

 

 

Afro-Amerikaanse patiënten

20/2366

5/2319

4,10

(1,54; 10,90)

(Het in vet gedrukte risico is statistisch significant bij het 95%-niveau.)

Belangrijkste bevindingen van SMART naar gebruik van inhalatiesteroïden bij aanvang: secundaire eindpunten

 

Aantal voorvallen van secundair

 

Relatief risico

 

eindpunt/aantal patiënten

 

(95%

 

salmeterol

placebo

betrouwbaarheidsintervallen)

 

Ademhalingsgerelateerd overlijden

 

 

Patiënten die inhalatiesteroïden

10/6127

5/6138

2,01

(0,69; 5,86)

gebruikten

 

 

 

 

Patiënten die geen

14/7049

6/7041

2,28

(0,88; 5,94)

inhalatiesteroïden gebruikten

 

 

 

 

Gecombineerde gevallen

van astmagerelateerd overlijden of levensbedreigend voorval

Patiënten die inhalatiesteroïden

16/6127

13/6138

1,24

(0,60; 2,58)

gebruikten

 

 

 

 

Patiënten die geen

21/7049

9/7041

2,39

(1,10; 5,22)

inhalatiesteroïden gebruikten

 

 

 

 

Astmagerelateerd overlijden

Patiënten die inhalatiesteroïden

4/6127

3/6138

1,35 (0,30; 6,04)

gebruikten

 

 

 

Patiënten die geen

9/7049

0/7041

*

inhalatiesteroïden gebruikten

 

 

 

(* = kon niet worden berekend omdat er geen voorvallen waren in de placebogroep. Het risico in vet gedrukt is statistisch significant bij het 95%-niveau. De secundaire eindpunten in de tabel hierboven bereikten statistische significantie bij de gehele populatie.) De secundaire eindpunten van gecombineerde gevallen van overlijden of levensbedreigende voorvallen ongeacht de oorzaak, overlijden ongeacht de oorzaak of ziekenhuisopnames ongeacht de oorzaak bereikten geen statistische significantie voor de volledige populatie.

Inspiratoire piekstroomsnelheid met behulp van het Spiromax-hulpmiddel

Een gerandomiseerd, open-label cross-overonderzoek werd uitgevoerd bij kinderen en adolescenten met astma (4-17 jaar), volwassenen met astma 18-45 jaar), volwassen met chronisch obstructief longlijden (COPD) (ouder dan 55 jaar) en gezonde vrijwilligers (18-45 jaar) voor een evaluatie van de inspiratoire piekstroomsnelheid (PIFR, peak inspiratory flow rate) en andere verwante inhalatieparameters na inhalatie uit een Spiromax-hulpmiddel (dat placebo bevatte) vergeleken met inhalatie van een reeds in de handel verkrijgbare inhalator met droog poeder en meerdere doses (dat placebo bevatte). De impact van een optimale training (d.w.z. krachtig inademen bij inhalatie) bij de inhalatietechniek van een inhalator met droog poeder op de inhalatiesnelheid en het volume werd geëvalueerd bij deze groepen personen. Ook de mogelijke verschillen bij de output van inhalatie volgens de gebruikte hulpmiddelen werden geëvalueerd.

De gegevens van het onderzoek duidden erop dat, ongeacht leeftijd en ernst van de onderliggende ziekte, kinderen, adolescenten en volwassenen met astma alsook patiënten met COPD inspiratoire stroomsnelheden konden bereiken met het Spiromax-hulpmiddel die vergelijkbaar waren met de snelheden die werden verkregen met de in de handel verkrijgbare inhalator met droog poeder en meerdere doses. De gemiddelde PIFR die de patiënten met astma of COPD bereikten met een optimale training (d.w.z. krachtige inhalatie) bedroeg meer dan 60 l/min, een stroomsnelheid waarvan bekend is dat hierbij beide bestudeerde hulpmiddelen vergelijkbare hoeveelheden van het geneesmiddel afgeven aan de longen.

Alle personen met astma of COPD bereikten PIFR-waarden van meer dan 60 l/min na optimale training. Het is belangrijk om krachtig in te ademen om optimale dosering te garanderen.

Een stroomsnelheid van meer dan 60 ml/min is vereist voor een optimale afgifte van de geneesmiddelen aan de longen door de Spiromax-inhalator met droog poeder en meerdere doses.

Om te garanderen dat patiënten de vereiste PIFR bereiken voor afgifte van de vereiste dosis, moeten ze een training krijgen in het gebruik van het Spiromax-hulpmiddel, inclusief de instructie dat ze krachtig moeten inademen (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Aerivio Spiromax wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Aerivio Spiromax bij deze jonge populatie zijn niet vastgesteld. De gegevens die hieronder worden weergegeven, verwijzen naar een lagere dosis van de vaste dosiscombinatie die deze twee werkzame stoffen bevat, een dosis en sterkte die niet verkrijgbaar zijn voor Aerivio Spiromax. De beschreven onderzoeken werden uitgevoerd met een eerder goedgekeurd product dat verkrijgbaar is in drie verschillende sterktes; de onderzoeken werden niet uitgevoerd met Aerivio Spiromax.

In een onderzoek met 158 kinderen van 6 tot 16 jaar met symptomatische astma is de combinatie van fluticasonpropionaat/salmeterol even doeltreffend als een verdubbeling van de dosis van fluticasonpropionaat voor het onder controle brengen van de symptomen en voor de longfunctie. Dit onderzoek was niet bedoeld als onderzoek naar het effect op exacerbaties.

In een 12 weken durend onderzoek met kinderen van 4 tot 11 jaar [n = 257] die werden behandeld met ofwel 50/100 microgram salmeterol/fluticasonpropionaat of 50 microgram salmeterol + 100 microgram

fluticasonpropionaat, beide tweemaal daags, ondervonden beide behandelingsgroepen een verhoging met 14% van de inspiratoire piekstroomsnelheid alsook verbeteringen in de score voor symptomen en het gebruik van ‘rescue’-salbutamol. Er waren geen verschillen tussen de twee behandelingsgroepen. Er waren geen verschillen in veiligheidsparameters tussen de twee behandelingsgroepen.

In een 12 weken durend onderzoek met kinderen van 4 tot 11 jaar [n = 203] met persisterende astma en die symptomatisch waren met inhalatiecorticosteroïden die gerandomiseerd werden in een onderzoek met parallelle groepen was veiligheid de primaire doelstelling. De kinderen kregen ofwel salmeterol/fluticasonpropionaat (50/100 microgram) of alleen fluticasonpropionaat (100 microgram) tweemaal daags. Twee kinderen die fluticasonpropionaat/salmeterol kregen en 5 kinderen die fluticasonpropionaat kregen, trokken zich terug vanwege verergering van astma. Na 12 weken had geen enkel kind in de twee behandelingsgroepen een abnormaal lage 24-uursuitscheiding van cortisol in urine. Er waren geen andere verschillen in veiligheidsprofiel tussen de twee behandelingsgroepen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Voor farmacokinetische doeleinden kan elke component apart worden beschouwd.

Salmeterol

Salmeterol is lokaal in de long werkzaam. Daarom zijn plasmagehaltes geen indicatie voor therapeutische effecten. Daarnaast zijn er slechts beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van salmeterol vanwege de technische moeilijkheden om het geneesmiddel in plasma te beoordelen, gezien de zeer lage plasmaconcentraties bij therapeutische doses (ongeveer 200 picogram/ml of minder) die worden bereikt na inhalatie.

Fluticasonpropionaat

De absolute biologische beschikbaarheid van een enkele dosis geïnhaleerd fluticasonpropionaat bij gezonde personen varieert tussen ongeveer 5 en 11% van de nominale dosis, afhankelijk van de gebruikte inhalator. Bij patiënten met astma of COPD is een mindere mate van systemische blootstelling aan geïnhaleerd fluticasonpropionaat waargenomen.

Absorptie

Systemische absorptie vindt grotendeels via de longen plaats en is in het begin snel en vervolgens langdurig. De rest van de geïnhaleerde dosis fluticasonpropionaat kan worden ingeslikt, maar draagt minimaal bij tot systemische blootstelling. Dit komt door de lage oplosbaarheid in water en door presystemische metabolisering, resulterend in een orale beschikbaarheid van minder dan 1%. Er is een lineaire toename in systemische blootstelling bij toename van de geïnhaleerde dosis.

Distributie

De dispositie van fluticasonpropionaat wordt gekenmerkt door een hoge plasmaklaring (1150 ml/min), een groot distributievolume bij steady-state (ongeveer 300 l) en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 8 uur. Binding aan plasma-eiwit bedraagt 91%.

Biotransformatie

Fluticasonpropionaat wordt heel snel geklaard uit de systemische circulatie. De belangrijkste route is metabolisering tot een inactieve carboxylzuurmetaboliet door het cytochroom P450-enzym CYP3A4. Ook andere niet-geïdentificeerde metabolieten worden in de feces aangetroffen.

Eliminatie

De renale klaring van fluticasonpropionaat is verwaarloosbaar. Minder dan 5% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden, voornamelijk in de vorm van metabolieten. Het grootste deel van de dosis wordt in de feces uitgescheiden in de vorm van metabolieten en ongewijzigd geneesmiddel.

Pediatrische patiënten

Aerivio Spiromax wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Aerivio Spiromax bij deze jonge populatie zijn niet vastgesteld. De

gegevens die hieronder worden weergegeven, verwijzen naar een lagere dosis van de vaste dosiscombinatie die deze twee werkzame stoffen bevat, een dosis en sterkte die niet verkrijgbaar zijn voor Aerivio Spiromax.

In een farmacokinetische populatieanalyse van 9 gecontroleerde klinische onderzoeken met 350 patiënten met astma van 4 tot 77 jaar (174 patiënten 4 tot 11 jaar) werd een hogere systemische blootstelling van fluticasonpropionaat gezien na behandeling met inhalatiepoeder van salmeterol/fluticasonpropionaat 50/100 vergeleken met inhalatiepoeder van fluticasonpropionaat 100.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De enige zorgen ten aanzien van de veiligheid voor menselijk gebruik op basis van dieronderzoek naar salmeterol en fluticasonpropionaat afzonderlijk toegediend, waren effecten die verband hielden met overmatige farmacologische werkingen.

In dieronderzoek naar reproductietoxiciteit is aangetoond dat glucocorticosteroïden tot misvormingen leiden (schisis, skeletafwijkingen). De resultaten van dit experimentele dieronderzoek lijkt niet relevant te zijn voor de mens bij de aanbevolen doses. Dieronderzoek met salmeterol duidde alleen op embryofoetale toxiciteit bij hoge blootstellingsniveaus. Na gelijktijdige toediening werd een verhoogde incidentie van transpositie van de arteria umbilicalis en onvolledige ossificatie van het os occipitale waargenomen bij ratten in doses die in verband worden gebracht met bekende afwijkingen die door glucocorticoïden worden veroorzaakt.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

Na opening van de foliewikkel: 3 maanden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Het beschermkapje voor het mondstuk gesloten houden na verwijdering van de foliewikkel.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

De inhalator is wit met een semitransparant, geel beschermkapje voor het mondstuk. De onderdelen van de inhalator die in aanraking komen met het geneesmiddel/de slijmvliezen zijn vervaardigd van acrylonitril- butadieen-styreen (ABS), polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP). Elke inhalator bevat 60 doses en is in folie gewikkeld.

Verpakkingsgrootten van 1 of 3 inhalatoren.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Geneesmiddelen op recept vermeld