Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Samenvatting van de productkenmerken - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelAldurazyme
ATC codeA16AB05
Werkzame stoflaronidase
ProducentGenzyme Europe B.V.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aldurazyme 100 U/ml concentraat voor oplossing voor infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml bevat 100 U (ca. 0,58 mg) laronidase. Elke flacon van 5 ml bevat 500 U laronidase.

De activiteitseenheid (U) is gedefinieerd als de hydrolyse van één micromol substraat (4-MUI) per minuut.

Laronidase is een recombinante vorm van humaan α-L-iduronidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie met behulp van een kweek van Chinese Hamster- Ovariumcellen (CHO-cellen).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke flacon van 5 ml bevat 1,29 mmol natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Een heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Aldurazyme is geïndiceerd voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van mucopolysaccharidose I (MPS I; α-L-iduronidasedeficiëntie) ter behandeling van de niet-neurologische manifestaties van de ziekte (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Op een behandeling met Aldurazyme moet toezicht worden gehouden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met MPS I of andere erfelijke stofwisselingsziekten. Aldurazyme dient te worden toegediend in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor geval van nood binnen handbereik is.

Dosering

De aanbevolen dosis Aldurazyme is 100 U/kg lichaamsgewicht eenmaal per week.

Pediatrische patiënten

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor pediatrische patiënten.

Oudere patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor deze patiënten kan geen doseerschema worden aanbevolen.

Nier- en leverinsufficiëntie

De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet beoordeeld en voor dergelijke patiënten kan geen doseerschema worden aanbevolen.

Wijze van toediening

Aldurazyme wordt als intraveneuze infusie toegediend.

De initiële infusiesnelheid van 2 U/kg/uur mag om de vijftien minuten stapsgewijs worden verhoogd, als dit wordt verdragen, tot maximaal 43 U/kg/uur. De totale hoeveelheid dient in ca. 3-4 uur te worden toegediend. Voor informatie over voorbehandeling, zie rubriek 4.4.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Ernstige overgevoeligheid (bijv. een anafylactische reactie) voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Infusiegerelateerde bijwerkingen

Patiënten die behandeld zijn met Aldurazyme kunnen infusiegerelateerde bijwerkingen vertonen, die worden omschreven als elke bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde van de dag waarop de infusie is gegeven (zie rubriek 4.8). Sommige van deze infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen ernstig zijn (zie hieronder).

Met Aldurazyme behandelde patiënten dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alle gevallen van infusiegerelateerde bijwerkingen, later optredende bijwerkingen en eventuele immunologische reacties dienen te worden gerapporteerd. De situatie aangaande antilichamen dient regelmatig te worden gecontroleerd en er dient regelmatig rapport over te worden uitgebracht.

Ernstige infusiegerelateerde reacties zijn gerapporteerd bij patiënten met een vooraf bestaande ernstige onderliggende aandoening van de bovenste luchtwegen en daarom dienen met name deze patiënten nauwlettend in de gaten te worden gehouden en alleen een infusie met Aldurazyme te krijgen in een geschikte klinische omgeving waar reanimatieapparatuur voor het uitvoeren van medische noodsituaties binnen handbereik is.

Patiënten met een acute onderliggende ziekte op het moment dat de infusie met Aldurazyme wordt toegediend, lijken een verhoogd risico te lopen op infusiegerelateerde bijwerkingen. Het is daarom van belang dat de klinische toestand van de patiënt zorgvuldig wordt beoordeeld voordat Aldurazyme wordt toegediend.

Op grond van het fase 3-onderzoek wordt verwacht dat bij bijna alle patiënten IgG-antilichamen tegen laronidase zullen ontstaan, voornamelijk binnen de eerste 3 maanden na het begin van de behandeling. Patiënten bij wie antilichamen of infusiegerelateerde bijwerkingen zijn ontstaan, dienen voorzichtig te worden behandeld, als Aldurazyme wordt toegediend (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Bij klinische onderzoeken konden infusiegerelateerde bijwerkingen gewoonlijk worden behandeld door de infusiesnelheid te verlagen en door de patiënt (vooraf) te behandelen met antihistamines en/of een antipyreticum (paracetamol of ibuprofen), zodat de patiënt met de behandeling kon doorgaan.

Aangezien weinig ervaring is opgedaan met hervatting van de behandeling na een lange onderbreking, dient voorzichtigheid te worden betracht vanwege de theoretisch verhoogde kans op een overgevoeligheidsreactie na het onderbreken van de behandeling.

Het verdient aanbeveling dat patiënten de eerste keer dat Aldurazyme wordt toegediend of als de toediening ervan wordt hervat na een onderbreking van de behandeling, ongeveer 60 minuten vóór het begin van de infusie met bepaalde geneesmiddelen (antihistamines en/of antipyretica) worden voorbehandeld om de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken. Indien het

klinisch geïndiceerd is, moet voorbehandeling met bepaalde geneesmiddelen voorafgaand aan opeenvolgende infusies met Aldurazyme worden overwogen.

In het geval van een lichte of matige infusiegerelateerde bijwerking dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen en/of verlaging van de infusiesnelheid tot de helft van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.

In het geval van één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient de infusie te worden gestopt tot de symptomen zijn verdwenen en dient een behandeling met antihistamines en paracetamol/ibuprofen te worden overwogen. De infusie kan worden hervat met een infusiesnelheid die de helft tot een kwart is van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.

In het geval van een recidiverende, matige infusiegerelateerde bijwerking of een provocatie na één ernstige infusiegerelateerde bijwerking dient een voorbehandeling (antihistamines en paracetamol/ibuprofen en/of corticosteroïden) te worden overwogen alsook een verlaging van de infusiesnelheid tot de helft tot een kwart van de infusiesnelheid waarbij de bijwerking optrad.

Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen ernstige allergische overgevoeligheidsreacties optreden. Als dergelijke reacties optreden, verdient het aanbeveling direct met de toediening van Aldurazyme te stoppen en dient met een gepaste medische behandeling te worden begonnen. De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat natrium en wordt als intraveneuze infusie toegediend in een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing (zie rubriek 6.6). Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een gecontroleerd natriumdieet volgen.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Gezien de wijze waarop laronidase wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door het cytochroom-P450-systeem gemedieerde interacties hiermee zullen plaatsvinden.

Aldurazyme mag niet gelijktijdig met chloroquine of procaïne worden toegediend vanwege de kans op interferentie met de intracellulaire opname van laronidase.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Aldurazyme bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Aldurazyme mag daarom niet tijdens zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk een noodzaak daartoe bestaat.

Borstvoeding

Laronidase wordt mogelijk in melk uitgescheiden. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over pasgeborenen die via moedermelk aan laronidase zijn blootgesteld, verdient het aanbeveling tijdens een behandeling met Aldurazyme geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van laronidase op de vruchtbaarheid. Preklinische gegevens brachten geen significante nadelige effecten aan het licht (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Overzicht veiligheidsprofiel

Het merendeel van de bijwerkingen die tijdens de klinische onderzoeken optraden, werd geclassificeerd als een infusiegerelateerde bijwerking (IAR). Tijdens het fase 3-onderzoek traden dergelijke bijwerkingen op bij 53% van de patiënten (behandeld gedurende maximaal 4 jaar) en bij 35% van de patiënten die deelnamen aan de studie voor patiënten jonger dan 5 jaar (behandeld gedurende maximaal 1 jaar). Sommige van de IAR’s waren ernstig van aard. Na verloop van tijd nam het aantal gevallen van deze bijwerkingen af. De meest voorkomende bijwerkingen van Aldurazyme waren: hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, uitslag, artralgie, rugpijn, pijn in de ledematen, roodheid in het gezicht, pyrexie, reacties rond de plaats van de infusie, verhoogde bloeddruk, afname van de zuurstofverzadiging, tachycardie en rillingen. Uit postmarketingsurveillance van infusiegerelateerde bijwerkingen zijn de bijwerkingen cyanose, hypoxie, tachypnoe, pyrexie, braken, koude rillingen en erytheem gemeld, waarvan enkele ernstig bleken te zijn.

Tabel met bijwerkingen

Bijwerkingen die tijdens het fase 3-onderzoek en het vervolgonderzoek als gevolg van Aldurazyme zijn beschreven bij in totaal 45 patiënten van 5 jaar en ouder, die maximaal 4 jaar zijn behandeld, staan in de onderstaande tabel vermeld volgens de volgende frequentiecategorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1000), zeer zelden

(<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Gezien de kleine patiëntenpopulatie wordt een bijwerking die slechts bij één patiënt is opgetreden geclassificeerd als vaak.

MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Niet bekend

Systeem/orgaanklasse

 

 

 

Immuunsysteemaandoe

 

anafylactische reactie

 

ningen

 

 

 

Psychische stoornissen

 

rusteloosheid

 

Zenuwstelselaandoenin

hoofdpijn

paresthesie, duizeligheid

 

gen

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

tachycardie

 

Bloedvataandoeningen

blozen

hypotensie, bleekheid,

 

 

 

perifere koudheid

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

ademhalingsproblemen,

cyanose, hypoxie,

borstkas- en

 

dyspnoe, hoesten

tachypnoe,

mediastinumaandoenin

 

 

bronchospasme,

gen

 

 

ademstilstand

Maagdarmstelselaando

misselijkheid, buikpijn

braken, diarree

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaan-

uitslag

angioneurotisch oedeem,

erytheem, oedeem in het

doeningen

 

opgezwollen gezicht,

gezicht, laryngaal

 

 

urticaria, pruritus, koud

oedeem, perifeer oedeem

 

 

zweet, alopecia,

 

 

 

hyperhidrosis

 

Skeletspierstelsel- en

artropathie, artralgie,

musculoskeletale pijn

 

bindweefselaandoening

rugpijn, pijn in de

 

 

en

ledematen

 

 

Algemene

pyrexie, reacties rond de

rillingen, het plotseling

extravasatie

aandoeningen en

plaats van infusie

warm/koud krijgen,

 

toedieningsplaatsstoorn

 

vermoeidheid,

 

issen

 

griepachtige ziekte

 

Onderzoeken

 

toename van de

 

lichaamstemperatuur, afname van de zuurstofverzadiging

Bij één patiënt met een preëxistente luchtwegaandoening trad drie uur na het begin van de infusie (in week 62 van de behandeling) een ernstige bijwerking op bestaande uit urticaria en een luchtwegobstructie waarbij een tracheostomie moest worden uitgevoerd. Deze patiënt testte positief voor IgE.

Bovendien ervoer een aantal patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige MPS I-gerelateerde aandoening van de bovenste luchtwegen en longen ernstige reacties, waaronder bronchospasme, ademhalingsstilstand en gezichtsoedeem (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen van Aldurazyme die gemeld werden tijdens een fase 2-onderzoek bij een totaal van 20 patiënten van jonger dan 5 jaar die hoofdzakelijk een ernstig fenotype vertoonden en maximaal 12 maanden behandeld werden, worden vermeld in de onderstaande tabel. Bijwerkingen waren licht tot matig van aard.

MedDRA

MedDRA voorkeursterm

Frequentie

systeem/orgaanklasse

 

 

Hartaandoeningen

tachycardie

zeer vaak

Algemene aandoeningen en

pyrexia

zeer vaak

toedieningsplaatsstoornissen

rillingen

zeer vaak

Onderzoeken

verhoging van de bloeddruk

zeer vaak

 

afname van de

zeer vaak

 

zuurstofverzadiging

 

Bij het fase 4-onderzoek werden 33 patiënten met MPS I behandeld met 1 van de volgende 4 doseringen: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus. In de groep patiënten die de aanbevolen dosis kreeg toegediend, was het aantal bijwerkingen en infusiegerelateerde bijwerkingen het laagst. Er traden soortgelijke infusiegerelateerde bijwerkingen op als bij andere klinische studies het geval was.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immunogeniciteit

Bijna alle patiënten ontwikkelden IgG-antilichamen tegen laronidase. Bij de meeste patiënten trad binnen 3 maanden na het begin van de behandeling seroconversie op; bij patiënten jonger dan 5 jaar oud met een meer ernstig fenotype, trad seroconversie meestal binnen 1 maand op (gemiddeld 26 dagen versus 45 dagen bij patiënten van 5 jaar of ouder). Na afloop van het fase 3-onderzoek (of op het moment dat de patiënt zich vroegtijdig uit de studie terugtrok) konden bij 13/45 patiënten geen antilichamen worden gedetecteerd aan de hand van radio-immunoprecipiatie (RIP) analyses, inclusief 3 patiënten bij wie helemaal geen seroconversie was opgetreden. Bij patiënten met geen of een laag aantal antilichamen werd een aanzienlijke verlaging van de GAG-uitscheiding in de urine vastgesteld, terwijl bij patiënten met hoge antilichaamtiters de afname van de GAG-uitscheiding in de urine wisselend was. Het klinische belang van deze bevinding is niet bekend aangezien er geen consistente relatie bestond tussen het aantal IgG-antilichamen en klinische werkzaamheidseindpunten.

Daarnaast werden 60 patiënten in het fase 2- en het fase 3-onderzoek getest op in-vitro neutraliserende effecten. Vier patiënten (drie in het fase 3-onderzoek en één in het fase 2-onderzoek) vertoonden een marginale tot lage in-vitro inhiberende werking op de enzymactiviteit van laronidase, die de klinische werkzaamheid en/of afname van de GAG-waarden in de urine niet leek te beïnvloeden.

De aanwezigheid van antilichamen leek niet samen te hangen met de incidentie van infusiegerelateerde bijwerkingen, hoewel het optreden van IAR’s wel samenviel met de aanmaak van IgG-antilichamen. Het voorkomen van IgE-antilichamen is niet volledig onderzocht.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: enzymen.

ATC-code: A16AB05.

MPS I-aandoening

Stapelingsziekten van mucopolysacchariden worden veroorzaakt door een tekort aan bepaalde lysosomale enzymen die nodig zijn voor de afbraak van glycosaminoglycanen (GAG’s). MPS I is een

heterogene, in meerdere systemen optredende aandoening, gekenmerkt door een tekort aan α-L- iduronidase, een lysosomale hydrolase die de hydrolyse van terminale α-L-iduronresiduen van

dermatansulfaat en heparansulfaat katalyseert. Verminderde of afwezige activiteit van α-L-iduronidase leidt tot stapeling van GAG’s, dermataansulfaat en heparaansulfaat in veel soorten cellen en weefsels.

Werkingsmechanisme

Enzymsubstitutietherapie wordt uitgevoerd om te zorgen dat er weer voldoende enzymactiviteit optreedt om het opgehoopte substraat te hydrolyseren en verdere stapeling te voorkomen. Na intraveneuze infusie wordt laronidase snel uit de circulatie verwijderd en door cellen in lysosomen opgenomen, hoogst waarschijnlijk via mannose-6-fosfaatreceptoren.

Gezuiverde laronidase is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van ca. 83 kDa. Laronidase bestaat na afsplitsing van de terminale N uit 628 aminozuren. Het molecuul bevat 6 plaatsen met N- bruggen waar wijziging van oligosacchariden plaatsvindt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Er werden drie klinische onderzoeken verricht met Aldurazyme om de veiligheid en de werkzaamheid ervan te evalueren. Eén klinisch onderzoek richtte zich voornamelijk op het beoordelen van het effect van Aldurazyme op de systemische manifestaties van MPS I, zoals slecht uithoudingsvermogen, restrictieve longziekten, obstructie van de bovenste luchtwegen, beperkte gewrichtsbeweeglijkheid, hepatomegalie en visuele beperkingen. In één onderzoek werden voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd bij patiënten jonger dan 5 jaar, maar enkele werkzaamheidsanalyses werden eveneens uitgevoerd. Het derde onderzoek werd uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamiek en veiligheid van verschillende doseringen Aldurazyme.

Er bestaan op dit moment geen klinische gegevens waaruit blijkt dat Aldurazyme enig positief effect heeft op de neurologische manifestaties van de aandoening.

De veiligheid en werkzaamheid van Aldurazyme zijn onderzocht tijdens een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met 45 patiënten die in leeftijd varieerden van 6 tot 43 jaar. Hoewel patiënten participeerden die het hele ziektespectrum vertegenwoordigden, waren de meeste patiënten van het tussenliggende fenotype, terwijl slechts één patiënt het ernstige fenotype vertoonde. Aan het onderzoek deden patiënten mee met een geforceerde vitale capaciteit (Forced Vital Capacity of FVC) lager dan 80% van de voorspelde waarde en ze moesten 6 minuten kunnen staan en 5 meter kunnen lopen. De patiënten kregen om de week gedurende 26 weken hetzij 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht hetzij een placebo toegediend. De primaire eindpunten

aangaande werkzaamheid bestonden uit de percentsgewijze verandering in de voorspelde normale FVC en de absolute afstand afgelegd bij de zes-minutenlooptest (6MWT). Alle patiënten participeerden daarna in een niet-blind vervolgonderzoek waarbij ze allen gedurende nog eens 3,5 jaar (182 weken) wekelijks 100 U Aldurazyme per kg lichaamsgewicht kregen toegediend.

Na een behandeling gedurende 26 weken waren bij de met Aldurazyme behandelde patiënten de longfunctie en de loopvaardigheid verbeterd ten opzichte van placebo zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.

 

Fase 3, een behandeling van 26 weken

 

 

in vergelijking met placebo

 

 

 

 

 

p-waarde

betrouwbaarheidsinterval

 

 

 

 

(95%)

Percentage

gemiddelde

5,6

-

 

voorspelde waarde

mediaan

3,0

0,009

0,9 - 8,6

voor FVC

 

 

 

 

(percentage-punt)

 

 

 

 

6MWT (meter)

gemiddelde

38,1

-

 

 

mediaan

38,5

0,066

-2,0 - 79,0

Uit de vervolgstudie bleek dat verbetering en/of stabilisatie van deze effecten tot 208 weken aanhield in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep en tot 182 weken in de Placebo/Aldurazyme-groep zoals in de onderstaande tabel is weergegeven.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

Na 208 weken

Na 182 weken

Verandering van het

 

 

gemiddelde t.o.v. het

 

 

uitgangsniveau vóór

 

 

behandeling

 

 

Percentage voorspelde waarde

-1,2

-3,3

voor FVC (%)1

 

 

6MWT (meters)

+39,2

+19,4

Apneu/hypopneu-index (AHI)

-4,0

-4,8

Gewrichtsbeweeglijkheid van

+13,1

+18,3

de schouder (graden)

 

 

CHAQ/HAQ invaliditeitsindex2

-0,43

-0,26

1De afname van het percentage voorspelde waarde voor FVC is niet klinisch significant binnen dit tijdsbestek en de absolute longinhoud bleef evenredig toenemen met veranderingen in lengte bij pediatrische patiënten in de groei

2In beide groepen werd de minimale waarde voor een klinisch van belang zijnd verschil (-0,24) overschreden

Van de 26 patiënten met een abnormale leveromvang op uitgangsniveau vóór behandeling, was de omvang van de lever in 22 gevallen (85%) gereduceerd tot normaal aan het eind van het onderzoek. In de eerste 4 weken trad er een snelle afname van de GAG-uitscheiding (µg/mg creatinine) in de urine op die aanhield gedurende het verdere verloop van het onderzoek. De GAG-uitscheiding in de urine nam af met 77% in de Placebo/Aldurazyme-groep en met 66% in de Aldurazyme/Aldurazyme-groep. Aan het eind van het onderzoek waren de GAG-waarden in de urine bij een derde van de patiënten (15 van de 45) normaal.

Om de heterogeniteit in de manifestatie van de ziekte over alle patiënten in kaart te brengen, werd een samengesteld eindpunt gebruikt waarbij klinisch significante veranderingen aan de hand van 5 werkzaamheidsvariabelen werden samengevat (percentage voorspelde waarde normale FVC, afgelegde afstand tijdens de 6MWT, gewrichtsbeweeglijkheid van de schouder, AHI, en visuele scherpte). De globale respons kwam voor 26 patiënten (58%) neer op een verbetering, bij 10 patiënten (22%) trad geen verandering op, en bij 9 patiënten (20%) werd een verslechtering vastgesteld.

Een fase 2, niet-blind, 1-jarig onderzoek werd uitgevoerd, waarin voornamelijk de veiligheid en de farmacokinetische eigenschappen van Aldurazyme geëvalueerd werden bij 20 patiënten die jonger dan 5 jaar waren op het moment van inschrijving bij het onderzoek (16 patiënten vertoonden een ernstig fenotype en 4 vertoonden het tussenliggende fenotype). De patiënten zouden volgens het onderzoeksschema gedurende in totaal 52 weken infusies van 100 U/kg Aldurazyme per week krijgen. Bij vier patiënten werd de dosis verhoogd tot 200 U/kg tijdens de laatste 26 weken omdat bij hen in week 22 een verhoogde GAG-uitscheiding in de urine werd geconstateerd.

Achttien patiënten voltooiden het onderzoek. Aldurazyme werd voor beide doses goed verdragen. De gemiddelde GAG-waarde nam af met 50% in week 13 en aan het eind van het onderzoek was er een verlaging opgetreden van 61%. Bij voltooiing van het onderzoek werd bij alle patiënten een verkleining van de omvang van de lever vastgesteld en bij 50% (9/18) van de patiënten was sprake van een normale leveromvang. Het aantal patiënten met een milde linker ventriculaire hypertrofie nam af van 53% (10/19) tot 17% (3/18) en de gemiddelde linker ventriculaire massa, afhankelijk van het lichaamsoppervlak, nam af met een Z-score van 0,9 (n=17). Een aantal patiënten vertoonde een lengtegroei (n=7) en gewichtstoename (n=3) ten opzichte van de Z-score voor deze leeftijdsgroep. De jongere patiënten met het ernstige fenotype (<2,5 jaar) en alle 4 de patiënten met het tussenliggende fenotype vertoonden een normale geestelijke ontwikkeling terwijl bij de oudere patiënten met het ernstige fenotype sprake was van matige of geen cognitieve vooruitgang.

Er werd een fase 4-onderzoek uitgevoerd ter beoordeling van de farmacodynamische effecten op de GAG-uitscheiding in de urine, de leveromvang en prestaties bij de 6MWT bij verschillende doseringen Aldurazyme. Bij dit 26 weken durende, open-label onderzoek werden 33 patiënten met MPS I behandeld met 1 van 4 verschillende doseringen Aldurazyme: wekelijks 100 U/kg intraveneus (aanbevolen dosis), wekelijks 200 U/kg intraveneus, om de 2 weken 200 U/kg intraveneus of om de 2 weken 300 U/kg intraveneus. Het toedienen van de hogere doses leverde geen significant beter resultaat op ten opzichte van de aanbevolen dosis. De intraveneuze toediening van 200 U/kg om de 2 weken biedt mogelijk een acceptabel alternatief voor patiënten bij wie een wekelijkse infusie problematisch is. Er is echter niet aangetoond dat deze twee doseringen op de lange termijn dezelfde klinische werkzaamheid hebben.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening van laronidase met een infusietijd van 240 minuten en met een dosis van 100 U/kg lichaamsgewicht werden de farmacokinetische gegevens bepaald in de weken 1, 12 en 26.

Parameter

Infusie 1

Infusie 12

Infusie 26

 

gemiddelde ± SD

gemiddelde ± SD

gemiddelde ± SD

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC(uur•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (uur)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax vertoonde een geleidelijke toename. Het distributievolume nam bij voortgezette behandeling af, mogelijk in verband met antilichaamvorming en/of een afgenomen levervolume. Het farmacokinetische profiel van patiënten die jonger waren dan 5 jaar leek op dat van oudere en minder zwaar getroffen patiënten.

Laronidase is een eiwit en naar verwachting wordt het in de stofwisseling afgebroken door middel van peptidehydrolyse. Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie op een klinisch significante wijze invloed heeft op de farmacokinetiek van laronidase. Eliminatie van laronidase via de nieren wordt gezien als van ondergeschikt belang (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij eenmalige dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Er worden geen genotoxische of carcinogene effecten verwacht.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat

Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende flacons: 3 jaar

Verdunde oplossingen:

Uit het oogpunt van microbiologische veiligheid dient het product direct te worden gebruikt. Als het niet direct wordt gebruikt, mag het tijdens gebruik niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2°C– 8°C, mits verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde, gevalideerde, aseptische condities.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3

6.5Aard en inhoud van de verpakking

5 ml concentraat voor oplossing in een flacon (type I-glas) met een stop (van gesiliconiseerd chloorbutylrubber) en een afsluiting (aluminium) met flip-off dop (polypropyleen).

Verpakkingsgrootten: 1, 10 en 25 flacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Elke flacon met Aldurazyme is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Het concentraat voor oplossing voor infusie moet op aseptische wijze worden verdund met een natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie. Het verdient aanbeveling de verdunde Aldurazyme-oplossing aan patiënten toe te dienen met een infusieset uitgerust met een geïntegreerd 0.2 µm-filter.

Voorbereiding van de infusie met Aldurazyme (steriel te werk gaan)

Bepaal het aantal te verdunnen flacons op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt. Haal ongeveer 20 minuten van tevoren de benodigde flacons uit de koelkast, zodat ze op kamertemperatuur kunnen komen (lager dan 30°C).

Controleer vóór verdunning elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring. De heldere tot iets troebele, kleurloze tot lichtgele oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn. Gebruik geen flacons die deeltjes bevatten of verkleuring vertonen.

Bepaal de totale hoeveelheid infusievloeistof op grond van het lichaamsgewicht van de individuele patiënt, hetzij 100 ml (als het lichaamsgewicht lager is dan of gelijk aan 20 kg) hetzij 250 ml (als het lichaamsgewicht hoger dan 20 kg is) natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.

Haal uit de infusiezak een hoeveelheid natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie die gelijk is aan de totale toe te voegen hoeveelheid Aldurazyme, en werp deze weg.

Haal de benodigde hoeveelheid uit de flacons met Aldurazyme en voeg de daaruit gehaalde hoeveelheden bij elkaar.

Voeg de bij elkaar gevoegde hoeveelheden Aldurazyme toe aan de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor intraveneuze infusie.

Meng de oplossing voor intraveneuze infusie voorzichtig.

Controleer vóór gebruik de oplossing visueel op vaste deeltjes. Alleen heldere, kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/253/001-003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 juni 2003

Datum van laatste verlenging: 10 juni 2008

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

12/2015

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld