Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Aripiprazole Zentiva (aripiprazole) – Samenvatting van de productkenmerken - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelAripiprazole Zentiva
ATC codeN05AX12
Werkzame stofaripiprazole
ProducentZentiva, k.s.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aripiprazol Zentiva 5 mg tabletten

Aripiprazol Zentiva 10 mg tabletten

Aripiprazol Zentiva 15 mg tabletten

Aripiprazol Zentiva 30 mg tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Aripiprazol Zentiva 5 mg tabletten :

Elke tablet bevat 5 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect: elke tablet bevat 33 mg lactose (als monohydraat).

Aripiprazol Zentiva 10 mg tabletten :

Elke tablet bevat 10 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect: elke tablet bevat 66 mg lactose (als monohydraat).

Aripiprazol Zentiva 15 mg tabletten :

Elke tablet bevat 15 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect: elke tablet bevat 99 mg lactose (als monohydraat).

Aripiprazol Zentiva 30 mg tabletten :

Elke tablet bevat 30 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect: elke tablet bevat 198 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Aripiprazol Zentiva 5 mg tabletten :

Witte tot gebroken witte, ronde, platte, ongecoate tabletten met schuine randen, met ‘5’ ingestanst aan één zijde, zonder markering aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 6 mm.

Aripiprazol Zentiva 10 mg tabletten :

Witte tot gebroken witte, ronde, platte, ongecoate tabletten, met ‘10’ ingestanst aan één zijde, een breukstreep aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 8 mm.

De breukstreep dient niet om de tablet te breken.

Aripiprazol Zentiva 15 mg tabletten :

Witte tot gebroken witte, ronde, platte, ongecoate tabletten met schuine randen, met ‘15’ ingestanst aan één zijde, vlak aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 8,8 mm.

Aripiprazol Zentiva 30 mg tabletten :

Witte tot gebroken witte capsulevormige ongecoate tabletten, met ‘30’ ingestanst aan één zijde en een breukstreep aan de andere zijde en met afmetingen van ongeveer 15,5 x 8 mm.

De breukstreep dient niet om de tablet te breken.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren van 15 jaar en ouder.

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I-stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij volwassenen die voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op een behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling gedurende maximaal 12 weken van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij jongeren in de leeftijd van 13 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Schizofrenie

De aanbevolen aanvangsdosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 of 15 mg/dag met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.Aripiprazol Zentiva is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten baat kunnen hebben bij een hogere dosis. De maximale dagelijkse dosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis

De aanbevolen aanvangsdosering voor Aripiprazol Zentiva is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1). Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een hogere dosis. De maximale dagelijkse dosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I-stoornis

Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad als monotherapie of combinatietherapie, dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering. Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren in de leeftijd van 15 jaar en ouder

De aanbevolen dosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van een geschikt aripiprazol bevattend geneesmiddel) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dosering van eenmaal daags 10 mg te bereiken. Indien van toepassing, dienen dosisverhogingen in stappen van 5 mg te worden uitgevoerd zonder de maximale dagelijkse dosis van 30 mg te overschrijden (zie rubriek 5.1).

Aripiprazol Zentiva is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verbeterde werkzaamheid bij hogere dosis dan de dagelijkse 10 mg is niet vastgesteld, hoewel individuele patiënten mogelijk baat hebben bij een hogere dosis.

Aripiprazol Zentiva wordt niet aanbevolen voor gebruik bij schizofreniepatiënten jonger dan 15 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij jongeren in de leeftijd van 13 jaar en ouder

De aanbevolen dosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van een geschikt aripiprazol bevattend geneesmiddel) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dagelijkse dosis van 10 mg te bereiken.

De duur van de behandeling dient beperkt te worden tot de tijd die nodig is om de symptomen onder controle te krijgen en mag niet langer zijn dan 12 weken. Verhoogde werkzaamheid bij doses hoger dan de dagelijkse dosis van 10 mg is niet aangetoond en een dagelijkse dosis van 30 mg gaat gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van belangrijke bijwerkingen, zoals aan EPS (extrapiramidale symptomen) gerelateerde bijwerkingen, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename (zie rubriek 4.8 ). Doseringen hoger dan 10 mg/dag moeten daarom alleen worden gebruikt in uitzonderlijke gevallen en onder nauwgezette klinische controle(zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).

Jongere patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met aripiprazol. Daarom wordt Aripiprazol Zentiva niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die jonger zijn dan 13 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Prikkelbaarheid gerelateerd aan autistische stoornis

De veiligheid en werkzaamheid van aripiprazol bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Tics geassocieerd met het Tourette-syndroom

De veiligheid en werkzaamheid van aripiprazol bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te kunnen opstellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagelijkse dosering van 30 mg echter met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van aripiprazol voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I-stoornis bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rookgedrag

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4- of CYP2D6-remmers met aripiprazol, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4- of CYP2D6-remmer uit de combinatietherapie wordt weggelaten, dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren met aripiprazol, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4-inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

Aripiprazol Zentiva is voor oraal gebruik.

De orodispergeerbare tabletten kunnen bij patiënten die moeite hebben met het doorslikken van de Aripiprazol Zentiva tabletten als alternatief worden gebruikt voor Aripiprazol Zentiva tabletten (zie ook rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij een behandeling met antipsychotica kan het verscheidene dagen tot enkele weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze periode nauwkeurig te worden opgevolgd.

Suïcidaal gedrag

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na het opstarten of het veranderen van antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Hoog-risico patiënten moeten tijdens een therapie met antipsychotica nauwgezet worden gecontroleerd.

Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking met andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of bipolaire aandoening. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om dit risico bij jongere patiënten (onder 18 jaar) te beoordelen, maar er zijn aanwijzingen dat voor atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol, het risico op zelfmoord blijft bestaan na de eerste 4 weken van de behandeling.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, aandoeningen welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva) of hypertensie, inclusief versneld of maligne.

Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met antipsychotica vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor en tijdens de behandeling met aripiprazol en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familieanamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van één jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van tijdens de behandeling optredende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazol werd acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien tekenen en symptomen van andere EPS optreden bij een patiënt die aripiprazol inneemt, dienen dosisreductie en een nauwgezette klinische opvolging te worden overwogen.

Maligne antipsychoticasyndroom

Maligne antipsychoticasyndroom is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van maligne antipsychoticasyndroom gemeld. Klinische manifestaties van maligne antipsychoticasyndroom zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogde creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Verhoogde creatinefosfokinase en rabdomyolyse, niet noodzakelijk gerelateerd aan maligne antipsychoticasyndroom, werden echter ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen ontwikkelt die duiden op maligne antipsychoticasyndroom, of onverklaarbare hoge koorts heeft zonder bijkomende klinische verschijnselen van maligne antipsychoticasyndroom, dienen alle antipsychoticsche werkzame stoffen, inclusief aripiprazol, te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek werden zeldzame gevallen van convulsies gemeld tijdens de behandeling met aripiprazol. Daarom moet aripiprazol met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen geassocieerd met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde studies (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; bereik: 56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden, waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bijv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectueuze (bijv. pneumonie) aard (zie

rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijv. beroerte, voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd: 84 jaar; bereik: 78-88 jaar). In deze studies werd er in totaal bij 1,3% van de met aripiprazol behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, tegenover 0,6% bij de met placebo behandelde patiënten. Dit verschil was statistisch niet significant. In één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden, echter een significante dosis-responsrelatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaande met ketoacidose of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Obesitas en familiale voorgeschiedenis van diabetes zijn enkele van de risicofactoren die patiënten voor ernstige complicaties vatbaar kunnen maken. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er, in vergelijking met placebo, geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes) of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om een directe vergelijking mogelijk te maken voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus moeten regelmatig worden gecontroleerd op verslechtering bij het onder controle houden van hun glucose (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van co-morbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde levensstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt, gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklieraandoening of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Gewichtstoename moet bij adolescente patiënten met bipolaire manie worden gevolgd. Als de gewichtstoename klinisch significant is, dient een dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik met antipsychotica, inclusief aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotische werkzame stoffen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op aspiratiepneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol werd voorgeschreven, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken kunnen een verhoogd risico hebben en dienen zorgvuldig te worden gevolgd (zie rubriek 4.8).

Lactose

Aripiprazol Zentiva tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Patiënten met ADHD comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van een bipolaire I-stoornis en ADHD, zijn slechts zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulerende middelen. Daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als gevolg van zijn α1-adrenerge receptorantagonisme, kan aripiprazol het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel, is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere centraal werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT- interval verlengen of een verstoring van de elektrolytenbalans veroorzaken, is voorzichtigheid geboden.

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op aripiprazol

Een maagzuurremmer, de H2-antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, maar dit effect wordt niet als klinisch relevant beschouwd.

Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de CYP2D6- en CYP3A4-enzymen zijn betrokken, maar niet de CYP1A-enzymen. Er is dus geen dosisaanpassing vereist voor rokers.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde patiënten heeft een krachtige CYP2D6-remmer (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107% doen toenemen, terwijl de Cmax ongewijzigd bleef. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32% en 47%. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige CYP2D6- remmers, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat zij vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde een krachtige CYP3A4-remmer (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%. Bij slechte CYP2D6- metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die bij sterke CYP2D6-metaboliseerders. Bij het overwegen van gelijktijdige toediening van ketoconazol of andere krachtige CYP3A4-remmers met aripiprazol, moeten de potentiële voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de patiënt. Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol, dient de aripiprazol dosering tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering worden verlaagd. Van andere krachtige CYP3A4-remmers, zoals itraconazol en hiv-proteaseremmers, kan worden verwacht dat zij vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6- of CYP3A4-remmer, moet de dosering van aripiprazol worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke CYP3A4- (bijv. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6-remmers gelijktijdig worden gebruikt met aripiprazol, kunnen bescheiden verhogingen van de aripiprazolconcentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige CYP3A4-inductor, waren de geometrische gemiddelden van Cmax en de AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Ook voor dehydro-aripiprazol waren de geometrische gemiddelden van Cmax en de AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazoldosering dient te worden verdubbeld bij gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine. Van andere krachtige CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en Sint-Janskruid) kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en daarom dienen soortgelijke dosisverhogingen te worden toegepast. Na het stopzetten van de krachtige CYP3A4-inductoren, moet de dosering van aripiprazol worden verminderd tot de aanbevolen dosis.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig met aripiprazol werden toegediend, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazolconcentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol innamen. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen zich met name voordoen in gevallen van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de aripiprazolconcentraties verhogen (zie rubriek.8).

Mogelijke effecten van aripiprazol op andere geneesmiddelen

In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Bovendien vertoonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentieel voor wijziging van het CYP1A2-gemedieerde metabolisme. Het is dus onwaarschijnlijk dat aripiprazol klinisch belangrijke interacties met geneesmiddelen veroorzaakt die door deze enzymen worden gemedieerd.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig met valproaat, lithium of lamotrigine werd toegediend, was er geen klinisch belangrijke wijziging in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met aripiprazol bij zwangere vrouwen. Aangeboren anomalieën zijn gemeld. Het causaal verband met aripiprazol kon echter niet worden vastgesteld. Dieronderzoek kon de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dienen te worden geadviseerd om hun arts te informeren wanneer zij zwanger worden, of zwanger willen worden tijdens de behandeling met aripiprazol. Vanwege onvoldoende veiligheidsinformatie bij de mens en de bedenkingen die gerezen zijn bij reproductiestudies bij dieren, mag dit geneesmiddel niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap blootgesteld zijn aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen na de bevalling risico op bijwerkingen, waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom zorgvuldig worden gevolgd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens uitgescheiden in de moedermelk. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven wanneer zij aripiprazol innemen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, waaronder motorvoertuigen, tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol geen nadelige invloed op hen heeft. Sommige pediatrische patiënten met een bipolaire I-stoornis hebben een verhoogde incidentie van somnolentie en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn acathisie en nausea, allemaal voorkomend in meer dan 3 % van de patiënten behandeld met oraal aripiprazol.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteemaan

 

 

Allergische reactie (bijv.

doeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoor-

 

 

Anorexie

nissen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaan-

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

doeningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

 

 

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoen-

 

Orthostatische

Veneuze trombo-embolie (met

ingen

 

hypotensie

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

 

veneuze trombose)

 

 

 

Hypertensie

 

 

 

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Constipatie

 

Pancreatitis

aandoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (ASAT)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaan-

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

doeningen

 

 

Alopecia

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaan-

 

 

Urineretentie

doeningen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstel-

 

 

Priapisme

sel- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaats-

 

 

Borstkaspijn

stoornissen

 

 

Perifeer oedeem

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie – bij een gecontroleerd langetermijnonderzoek van 52 weken hadden de met aripiprazol behandelde patiënten een totale lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, acathisie, dystonie en dyskinesie in vergelijking met degenen die behandeld werden met haloperidol (57,3%). In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek van 26 weken was de incidentie van EPS 19% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 13,1% voor de met placebo behandelde patiënten. In een andere gecontroleerd langetermijnonderzoek van 26 weken was de incidentie van EPS 14,8% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor de met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis - in een gecontroleerd onderzoek van 12 weken was de incidentie van EPS 23,5% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% voor degenen die behandeld werden met lithium. In de 26 weken durende onderhoudsfase met lange termijn van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de met placebo behandelde patiënten.

Acathisie

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect – Symptomen van dystonie, langdurige abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kunnen voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, moeilijk ademen en/of een uitstekende tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden ze vaker en heftiger op bij hogere doseringen dan bij antipsychotica van de eerste generatie. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en bij jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo met betrekking tot het aantal patiënten met mogelijk klinisch significante veranderingen in standaard laboratorium- en lipideparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden geen medisch belangrijke verschillen. In het algemeen voorbijgaande en asymptomatische verhogingen van CPK (Creatine Phosphokinase [creatinefosfokinase]) werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen in vergelijking met 2,0% van de patiënten die een placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij adolescenten in de leeftijd van 15 jaar en ouder

In een kortlopende placebogecontroleerde klinische studie met 302 adolescenten (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en de aard van de bijwerkingen vergelijkbaar met die bij volwassenen, behalve wat betreft de volgende reacties die vaker werden gemeld bij adolescenten die aripiprazol innamen dan bij volwassenen die aripiprazol innamen (en vaker dan met placebo): somnolentie/sedatie en extrapiramidale aandoening werden zeer vaak gemeld (≥ 1/10), en een droge mond, verhoogde eetlust en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label uitbreidingsstudie was vergelijkbaar met dat waargenomen bij een kortlopende placebogecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) met blootstelling tot 2 jaar, was de incidentie van lage prolactineserumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 29,5% en 48,3%.

In de adolescente schizofreniepopulatie (13-17 jaar) met een aripiprazol blootstelling van 5 tot 30 mg tot maximaal 72 maanden, was de incidentie van lage prolactineserumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6% en 45,0%.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie of met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij adolescenten in de leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij adolescenten met bipolaire I-stoornis waren vergelijkbaar met die bij volwassenen, behalve wat betreft de volgende reacties: zeer vaak (≥ 1/10) somnolentie (23,0%), extrapiramidale aandoening (18,4%), acathisie (16,0% ) en vermoeidheid (11,8%), en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogde hartfrequentie, gewichtstoename, verhoogde eetlust, spiertrekkingen en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen stonden mogelijk in verband met de dosisrespons: extrapiramidale aandoening (de incidenties waren 10 mg: 9,1%, 30 mg: 28,8%, placebo: 1,7%) en acathisie (de incidenties waren 10 mg: 12,1%, 30 mg: 20,3%, placebo: 1,7%).

De gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij jongeren met een bipolaire I-stoornis bij 12 en 30 weken waren voor aripiprazol respectievelijk 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg.

In de pediatrische populatie werden somnolentie en vermoeidheid vaker waargenomen bij patiënten met een bipolaire stoornis in vergelijking met patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot maximaal 30 weken was de incidentie van lage prolactineserumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 28,0% en 53,3%.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9Overdosering

Verschijnselen en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketingervaring had bewuste of accidentele acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale gevolgen. De waargenomen, mogelijk medisch belangrijke verschijnselen en symptomen waren onder meer lethargie, verhoogde bloeddruk, somnolentie, tachycardie, nausea, braken en diarree. Daarnaast werden bij kinderen accidentele overdoseringen gemeld met alleen aripiprazol (tot maximaal 195 mg) zonder fatale gevolgen. De waargenomen, mogelijk medisch ernstige verschijnselen en symptomen waren onder meer somnolentie, voorbijgaand bewustzijnsverlies en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van een overdosis

De behandeling van een overdosis dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling en behandeling van de symptomen. De mogelijkheid dat meerdere geneesmiddelen zijn betrokken, moet worden overwogen. Daarom moet er onmiddellijk een cardiovasculaire bewaking worden ingesteld en dit moet een continue elektrocardiografische monitoring omvatten om mogelijke aritmieën op te sporen. Na elke bevestigde of vermoede overdosis met aripiprazol, dienen strikt medisch toezicht en monitoring te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, wat suggereert dat actieve kool doeltreffend kan zijn bij de behandeling van een overdosis.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosis met aripiprazol, lijkt het nut van hemodialyse bij overdosis onwaarschijnlijk, aangezien aripiprazol in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Er wordt verondersteld dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2- en serotonine 5HT1a-receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a-receptoren. Aripiprazol vertoont antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoont in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2- en D3-, serotonine 5HT1a- en 5HT2a-receptoren en een gemiddelde affiniteit voor dopamine D4-, serotonine 5HT2c- en 5HT7-, alfa-1-adrenerge- en histamine H1-receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropnamelocatie en geen merkbare affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan die van het dopamine- en serotoninesubtype, kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.

Aripiprazoldoses variërend van 0,5 tot 30 mg eenmaal daags toegediend aan gezonde patiënten gedurende 2 weken, produceerde een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3-receptorligand, in het caudatus en putamen waargenomen door positronemissietomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Schizofrenie

In drie kortlopende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, met positieve of negatieve symptomen, ging aripiprazol gepaard met statistisch significant grotere verbeteringen van de psychotische symptomen in vergelijking met placebo.

Aripiprazol is doeltreffend in het onderhouden van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van volwassen patiënten die op de initiële behandeling reageerden. In een haloperidol- gecontroleerde studie was het aandeel van patiënten bij wie de respons op het geneesmiddel na

52 weken aanhield, in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het algemene voltooiingpercentage was significant hoger voor de patiënten op aripiprazol (43%) dan op haloperidol (30%). Feitelijke scores op classificatieschalen die gebruikt werden als secundair eindpunt, zoals PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale [Positieve en Negatieve Symptomen Beoordelingsschaal]) en de Montgomery-Asberg Classificatieschaal voor depressie, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een placebogecontroleerde studie van 26 weken bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie, vertoonde aripiprazol een significant grotere afname in het terugvalpercentage, 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd niet aangetoond dat aripiprazol een klinisch relevante gewichtstoename veroorzaakt. In een 26 weken durende, olanzapine-gecontroleerde, dubbelblinde, multinationale studie bij schizofrenie, uitgevoerd met 314 volwassen patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddeld gewicht van ~ 80,5 kg als uitgangswaarde) met aripiprazol (n = 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (n = 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft in de niveaus van totaal cholesterol, triglyceriden, HDL en LDL.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (<5,18 mmol/l) naar hoge (≥ 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5% met aripiprazol en 2,8% voor placebo, en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,15 mmol/l (95% BI: -0,182, -0,115) voor aripiprazol en -0,11 mmol/l (95% BI: -0,148, -0,066) voor placebo.

-Triglyceriden nuchter: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge (≥ 2,26 mmol/l) waarden was 7,4% met aripiprazol en 7,0% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,11 mmol/l (95% BI: -0,182, -0,046) voor aripiprazol en -0,07 mmol/l (95% BI: -0,148, -0,007) voor placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale (≥ 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) waarden was 11,4% met aripiprazol en 12,5% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,03 mmol/l (95% BI: -0,046, -0,017) voor aripiprazol en -0,04 mmol/l (95% BI: -0,056, -0,022) voor placebo.

-LDL nuchter: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

(≥ 4,14 mmol/l) waarden was 0,6% met aripiprazol en 0,7% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,09 mmol/l (95% BI: -0,139, -0,047) voor aripiprazol en -0,06 mmol/l (95% BI: -0,116, -0,012) voor placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met

placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis

In twee 3 weken durende, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken met flexibele doses bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in de afname van manische symptomen in de loop van 3 weken. Deze onderzoeken includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder snel alternerend verloop.

In twee 3 weken durende, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken met vaste doses bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis, heeft aripiprazol geen superieure werkzaamheid laten zien ten opzichte van placebo.

In twee 12 weken durende monotherapie-onderzoeken met placebo en werkzaam geneesmiddel als controle bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, heeft aripiprazol een superieure werkzaamheid laten zien ten opzichte van placebo in week 3 en een behoud van het effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol liet ook een aandeel van patiënten met symptomatische remissie van manie, zien dat vergelijkbaar was met dat met lithium of haloperidol in week 12.

In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken gedeeltelijk niet reageerden op monotherapie met lithium of valproaat bij therapeutische serumspiegels, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als add-ontherapie in een superieure werkzaamheid bij het verminderen van manische symptomen vergeleken met lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende uitbreiding bij manische patiënten die tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, met aripiprazol remissie hadden bereikt, liet aripiprazol superioriteit zien ten opzichte van placebo in de preventie van een bipolair recidief, voornamelijk in de preventie van recidiverende manie, maar liet het geen superioriteit zien ten opzichte van placebo in de preventie van recidief van depressie.

In een 52 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis die een aanhoudende remissie (Y-MRS [Young Mania Rating Scale (Young maniebeoordelingsschaal)] en MADRS [Montgomery Asberg Depression Rating Scale (Montgomery Asberg depressiebeoordelingsschaal)] totale scores ≤ 12) bereikten met aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, liet toegevoegd aripiprazol superioriteit zien ten opzichte van placebo met 46% risico-afname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65% lager risico (hazard ratio 0,35) bij het voorkomen van een recidief van manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar liet het geen superioriteit zien ten opzichte van placebo in het voorkomen van recidief van depressie. Toegevoegd aripiprazol liet superioriteit zien ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaten, CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar [Klinische Globale Impressie – bipolaire versie]) score voor ernst van de ziekte (manie).

In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan een open-label monotherapie met lithium of valproaat om partiële non-respons vast te stellen. De patiënten werden gestabiliseerd gedurende minstens 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator.

Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd om met dezelfde stemmingsstabilisator verder te gaan samen met dubbelblinde aripiprazol of placebo. Vier subgroepen van stemmingsstabilisatoren werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat.

De Kaplan-Meierpercentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de arm met toegevoegde behandeling waren 16% bij aripiprazol + lithium en 18% bij aripiprazol + valproaat, vergeleken met 45% bij placebo + lithium en 19% bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij adolescenten

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13- 17 jaar), met positieve of negatieve symptomen, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van de adolescente patiënten in de leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74% van de totale in het onderzoek opgenomen populatie, werd behoud van dit effect waargenomen gedurende de 26 weken durende open-label uitbreidingsstudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episodes, met of zonder psychotische kenmerken, en die een Y-MRS-score van ≥ 20 bij baseline hadden. Van de patiënten die in de primaire analyse van de werkzaamheid werden ingeschreven, hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo in de verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 in de Y-MRS-totaalscore. In een post-hocanalyse was de verbetering ten opzichte van placebo uitgesprokener bij patiënten met bijbehorende comorbiditeit van ADHD, vergeleken met de groep zonder ADHD waar er geen verschil met placebo was. De preventie van recidieven werd niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering vanaf baseline in Y-MRS-score per psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week 4

Week 12

 

Week 4

Week 12

comorbiditeit

ADHD

Aripiprazol 10 mg

14,9

15,1

Aripiprazol 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

 

 

(n = 44)

 

 

Aripiprazol 30 mg

16,7

16,9

Aripiprazol 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

 

 

(n = 48)

 

 

Placebo (n = 52)a

7,0

8,2

Placebo (n = 47)b

6,3

7,0

Geen

 

 

 

 

 

psychiatrische

Week 4

Week 12

 

Week 4

Week 12

comorbiditeiten

Geen ADHD

Aripiprazol 10 mg

12,8

15,9

Aripiprazol 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

 

 

(n = 37)

 

 

Aripiprazol 30 mg

15,3

14,7

Aripiprazol 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

 

 

(n = 30)

 

 

Placebo (n = 18)

9,4

9,7

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

 

 

 

 

 

 

a n = 51 in week 4 b n = 46 in week 4

De meest voorkomende, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen bij patiënten die 30 mg ontvingen, waren extrapiramidale aandoening (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en nausea (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één flexibele dosis (2-15 mg/dag) en één vaste dosis (5, 10 of

15 mg/dag)] en in een 52 weken durende open-label studie. De dosering in deze studies werd aangevat met 2 mg/dag, verhoogd tot 5 mg/dag na één week en vervolgens verhoogd in wekelijkse stappen van 5 mg/dag om de beoogde dosering te bereiken. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar oud. Aripiprazol liet een statistisch superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo op de prikkelbaarheidssubschaal van de Aberrant Behaviour Checklist. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van de studie voor de veiligheid op lange termijn was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde studies was de incidentie van lage prolactineserumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol.

Aripiprazol werd ook bestudeerd in een placebogecontroleerde langlopende onderhoudsstudie. Na 13- 26 weken stabilisatie op aripiprazol (2-15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons hetzij gehandhaafd op aripiprazol of overgezet op placebo voor nog eens 16 weken. De Kaplan-Meier recidiefpercentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo. De hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename in de loop van de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was

3,2 kg, en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol in vergelijking met 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van de studie. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gerapporteerd tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, met tremor goed voor 6,5%.

Tics geassocieerd met het Tourette-syndroom bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische patiënten met het Tourette- syndroom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 8 weken durende studie op basis van een studie-opzet met op gewicht gebaseerde behandelingsgroepen met vaste dosis in een dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. De patiënten waren 7-17 jaar oud en hadden een gemiddelde score van 30 op de totale tic-score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) bij baseline. Aripiprazol vertoonde een verbetering op de TTS-YGTSS tot week 8 met een verandering van 13,35 ten opzichte van baseline voor de groep met de lage dosis (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de groep met de hoge dosis (10 mg of 20 mg) in vergelijking met een verbetering van 7,09 in de placebogroep.

De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische patiënten met het Tourette-syndroom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd eveneens beoordeeld met een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg in een 10 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6-18 jaar oud en hadden een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS bij baseline. De aripiprazol-groep vertoonde vergeleken met baseline een verbetering met 14,97 op de TTS-YGTSS tot week 10 in vergelijking met een verbetering van 9,62 in de placebogroep.

In beide kortlopende studies is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet aangetoond, gezien de omvang van het behandelingseffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot het psychosociale functioneren. Er zijn geen gegevens

op lange termijn beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol in deze fluctuerende stoornis.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat aripiprazol bevat in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname. Aripiprazol ondergaat een minimale pre-systemische metabolisatie. De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%. Er is geen effect van een vetrijke maaltijd op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Distributie

Aripiprazol wordt uitgebreid doorheen het lichaam gedistribueerd met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat wijst op uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties zijn aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatieroutes: dehydrogenatie, hydroxylering en N-dealkylering. Op basis van in-vitro- studies zijn de CYP3A4- en CYP2D6-enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenatie en hydroxylering van aripiprazol, en de N-dealkylering wordt gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is de belangrijkste gedeelte van het geneesmiddel in de systemische circulatie. Bij steady-state vertegenwoordigt dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, ongeveer 40% van de AUC van aripiprazol in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6- metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6-metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces. Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd in de feces onveranderd teruggevonden.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er zijn geen verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen, ook is er geen aantoonbaar effect van leeftijd in een populatiefarmacokinetische analyse bij schizofrene patiënten.

Geslacht

Er zijn geen verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol tussen gezonde mannen en vrouwen, ook is er geen aantoonbaar effect van het geslacht in een populatiefarmacokinetische analyse bij schizofrene patiënten.

Roken

Onderzoek van de populatiefarmacokinetiek heeft geen bewijs geleverd van klinisch significante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Ras

Farmacokinetisch populatieonderzoek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetische eigenschappen van aripiprazol en dehydro-aripiprazol blijken vergelijkbaar te zijn tussen patiënten met een ernstige nierziekte en jonge gezonde patiënten.

Afgenomen leverfunctie

Een studie met enkelvoudige dosis bij patiënten met verschillende niveaus van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B, en C) toonde geen significant effect aan van een afgenomen leverfunctie op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol, maar de studie omvatte slechts 3 patiënten met klasse C-levercirrose, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Toxicologisch significante effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstellingen die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische toepassing. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (accumulatie van lipofuscinepigment en/of parenchymcelverlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde steady-state AUC bij de maximale aanbevolen dosis voor de mens) en een toename van bijnierschorscarcinomen en gecombineerde bijnierschorsadenomen/-carcinomen bij vrouwelijke ratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde steady-state AUC bij de maximale aanbevolen dosis bij de mens). De hoogste niet-tumorigene blootstelling bij vrouwelijke ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een bijkomende bevinding was cholelithiase als gevolg van het neerslaan van sulfaatconjugaten van hydroxymetabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot

125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state van de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de maximaal aanbevolen dosis bij de mens op basis van mg/m2).,De concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxyaripiprazol in menselijke gal bij de hoogst voorgestelde dosis van 30 mg per dag, waren echter niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun oplosbaarheid in vitro.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden was het toxiciteitprofiel van aripiprazol vergelijkbaar met dat van volwassen dieren, en er was geen bewijs van neurotoxiciteit of bijwerkingen voor de ontwikkeling.

Aripiprazol werd op basis van de resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten als niet-genotoxisch beschouwd. Bij reproductietoxiciteitsstudies tastte aripiprazol de fertiliteit niet aan. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten werden waargenomen bij ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op AUC) en bij konijnen bij doses resulterend in blootstellingen van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state van de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan de doses die ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Crospovidon

Hydroxypropylcellulose

Colloïdaal watervrij silicium

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearaat

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

OPA/Alu/PVC/Alu blisterverpakking (Alu-Alu blister), kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten: 14, 28, 49, 56 of 98 tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praag 10 Tsjechië

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Apipiprazol Zentiva 5 mg tabletten

EU/1/15/1009/001

EU/1/15/1009/002

EU/1/15/1009/003

EU/1/15/1009/004

EU/1/15/1009/005

Aripiprazol Zentiva 10 mg tabletten

EU/1/15/1009/006

EU/1/15/1009/007

EU/1/15/1009/008

EU/1/15/1009/009

EU/1/15/1009/010

Aripiprazol Zentiva 15 mg tabletten

EU/1/15/1009/011

EU/1/15/1009/012

EU/1/15/1009/013

EU/1/15/1009/014

EU/1/15/1009/015

Aripiprazol Zentiva 30 mg tabletten

EU/1/15/1009/016

EU/1/15/1009/017

EU/1/15/1009/018

EU/1/15/1009/019

EU/1/15/1009/020

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aripiprazol Zentiva 10 mg orodispergeerbare tabletten

Aripiprazol Zentiva 15 mg orodispergeerbare tabletten

Aripiprazol Zentiva 30 mg orodispergeerbare tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Aripiprazol Zentiva 10 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect: elke orodispergeerbare tablet bevat 37 mg lactose (als monohydraat).

Aripiprazol Zentiva 15 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect : elke orodispergeerbare tablet bevat 55.5 mg lactose (als monohydraat).

Aripiprazol Zentiva 30 mg orodispergeerbare tabletten

Elke orodispergeerbare tablet bevat 30 mg aripiprazol.

Hulpstof met bekend effect : elke orodispergeerbare tablet bevat 111 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Orodispergeerbare tablet

Aripiprazol Zentiva 10 mg orodispergeerbare tabletten

Witte tot gebroken witte ronde tabletten met ‘10’ ingestanst aan één zijde en een breuklijn aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 7 mm.

De breukstreep dient niet om de tablet te breken.

Aripiprazol Zentiva 15 mg orodispergeerbare tabletten

Witte tot gebroken witte ronde platte tabletten, met ‘15’ ingestanst aan één zijde en vlak aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 8 mm.

Aripiprazol Zentiva 30 mg orodispergeerbare tabletten

Witte tot gebroken witte ronde tabletten met ‘30’ ingestanst aan één zijde en een breuklijn aan de andere zijde en met een diameter van ongeveer 10,2 mm.

De breukstreep dient niet om de tablet te breken.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren van 15 jaar en ouder.

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire I-stoornis en voor de preventie van een nieuwe manische episode bij volwassenen die

voornamelijk manische episodes hadden en bij wie deze manische episodes reageerden op een behandeling met aripiprazol (zie rubriek 5.1).

Aripiprazol Zentiva is geïndiceerd voor de behandeling gedurende maximaal 12 weken van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij jongeren in de leeftijd van 13 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Schizofrenie

De aanbevolen aanvangsdosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 of 15 mg/dag met een onderhoudsdosering van 15 mg/dag, eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden.

Aripiprazol Zentiva is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verhoogde werkzaamheid bij doseringen hoger dan een dagelijkse dosis van 15 mg is niet aangetoond, hoewel individuele patiënten baat kunnen hebben bij een hogere dosis. De maximale dagelijkse dosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis

De aanbevolen aanvangsdosering voor Aripiprazol Zentiva is eenmaal daags 15 mg als monotherapie of als combinatietherapie, onafhankelijk van maaltijden (zie rubriek 5.1). Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een hogere dosis. De maximale dagelijkse dosering mag de 30 mg niet overschrijden.

Preventie van recidiverende manische episodes bij bipolaire I-stoornis

Voor de preventie van recidiverende manische episodes bij patiënten die aripiprazol hebben gehad als monotherapie of combinatietherapie, dient de therapie te worden voortgezet met dezelfde dosering. Aanpassing van de dagelijkse dosering, inclusief een dosisreductie, dient te worden overwogen op basis van de klinische status.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren in de leeftijd van 15 jaar en ouder

De aanbevolen dosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van een geschikt aripiprazol bevattend geneesmiddel) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dosering van eenmaal daags 10 mg te bereiken. Indien van toepassing, dienen dosisverhogingen in stappen van 5 mg te worden uitgevoerd zonder de maximale dagelijkse dosis van 30 mg te overschrijden (zie rubriek 5.1).

Aripiprazol Zentiva is werkzaam bij een dosis van 10 tot 30 mg/dag. Verbeterde werkzaamheid bij hogere dosis dan de dagelijkse 10 mg is niet vastgesteld, hoewel individuele patiënten mogelijk baat hebben bij een hogere dosis.

Aripiprazol Zentiva wordt niet aanbevolen voor gebruik bij schizofreniepatiënten jonger dan 15 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij jongeren in de leeftijd van 13 jaar en ouder

De aanbevolen dosering voor Aripiprazol Zentiva is 10 mg/dag eenmaal daags toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Behandeling dient gestart te worden met 2 mg (gebruik makend van een geschikt aripiprazol bevattend geneesmiddel) gedurende 2 dagen, getitreerd naar 5 mg gedurende de 2 daaropvolgende dagen om de aanbevolen dagelijkse dosis van 10 mg te bereiken.

De duur van de behandeling dient beperkt te worden tot de tijd die nodig is om de symptomen onder controle te krijgen en mag niet langer zijn dan 12 weken. Verhoogde werkzaamheid bij doses hoger dan de dagelijkse dosis van 10 mg is niet aangetoond en een dagelijkse dosis van 30 mg gaat gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van belangrijke bijwerkingen, zoals aan EPS (extrapiramidale symptomen) gerelateerde bijwerkingen, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename (zie rubriek 4.8 ). Doseringen hoger dan 10 mg/dag moeten daarom alleen worden gebruikt in uitzonderlijke gevallen en onder nauwgezette klinische controle(zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).

Jongere patiënten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen geassocieerd met aripiprazol. Daarom wordt Aripiprazol Zentiva niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die jonger zijn dan 13 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Prikkelbaarheid gerelateerd aan autistische stoornis

De veiligheid en werkzaamheid van aripiprazol bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Tics geassocieerd met het Tourette-syndroom

De veiligheid en werkzaamheid van aripiprazol bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Leverfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om aanbevelingen te kunnen opstellen. Bij deze patiënten dient de dosering voorzichtig te worden gehanteerd. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient de maximale dagelijkse dosering van 30 mg echter met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornissen.

Ouderen

De effectiviteit van aripiprazol voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire I-stoornis bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder is niet vastgesteld. Als gevolg van een grotere gevoeligheid van deze populatie dient, wanneer klinische factoren dit rechtvaardigen, een lagere aanvangsdosering te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Geslacht

Ten opzichte van mannelijke patiënten is er geen dosisaanpassing nodig voor vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Rookgedrag

Voor rokers is er, gezien de metabolisatieroute van aripiprazol, geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.5).

Dosisaanpassing vanwege interacties

Bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4- of CYP2D6-remmers met aripiprazol, dient de dosering van aripiprazol te worden verlaagd. Wanneer de CYP3A4- of CYP2D6-remmer uit de combinatietherapie wordt weggelaten, dient de aripiprazol dosering te worden verhoogd (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren met aripiprazol, dient de dosering van aripiprazol te worden verhoogd. Wanneer de CYP3A4-inductor uit de combinatietherapie achterwege wordt gelaten, dan dient de aripiprazol dosering te worden verlaagd tot de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.5).

Wijze van toediening

Aripiprazol Zentiva is voor oraal gebruik.

De orodispergeerbare tablet moet in de mond op de tong worden geplaatst, waar hij snel in speeksel oplost. De tablet kan met of zonder vloeistof worden ingenomen. Verwijdering van de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond is lastig. Aangezien de orodispergeerbare tablet snel uiteenvalt, moet hij onmiddellijk na het openen van de blisterverpakking worden ingenomen. Een andere mogelijkheid van inname is de tablet in water uiteen laten vallen en vervolgens de resulterende suspensie opdrinken.

Orodispergeerbare tabletten kunnen worden gebruikt als alternatief voor Aripiprazol Zentiva tabletten bij patiënten die moeite hebben met het doorslikken van Aripiprazol Zentiva tabletten (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij een behandeling met antipsychotica kan het verscheidene dagen tot enkele weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze periode nauwkeurig te worden opgevolgd.

Suïcidaal gedrag

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingsstoornissen en is in sommige gevallen gemeld vlak na het opstarten of het veranderen van antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met aripiprazol (zie rubriek 4.8). Hoog-risico patiënten moeten tijdens een therapie met antipsychotica nauwgezet worden gecontroleerd. Resultaten van een epidemiologisch onderzoek suggereerden dat er geen verhoogd risico was op suïcidaal gedrag met aripiprazol in vergelijking met andere antipsychotica bij volwassen patiënten met schizofrenie of bipolaire aandoening. Er zijn onvoldoende pediatrische gegevens om dit risico bij jongere patiënten (onder 18 jaar) te beoordelen, maar er zijn aanwijzingen dat voor atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol, het risico op zelfmoord blijft bestaan na de eerste 4 weken van de behandeling.

Cardiovasculaire aandoeningen

Aripiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartaandoening, hartfalen of geleidingsstoornissen), cerebrovasculaire aandoeningen, aandoeningen welke voor de patiënt predisponerend zijn voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva) of hypertensie, inclusief versneld of maligne.

Gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) zijn gemeld bij het gebruik van antipsychotica. Aangezien patiënten die behandeld worden met antipsychotica vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren van VTE te worden geïdentificeerd voor en tijdens de behandeling met aripiprazol en dienen voorzorgsmaatregelen genomen te worden.

QT-verlenging

In klinisch onderzoek met aripiprazol was de incidentie van QT-verlenging vergelijkbaar met die van placebo. Zoals met andere antipsychotica dient aripiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een familieanamnese van QT-verlenging (zie rubriek 4.8).

Tardieve dyskinesie

In klinisch onderzoek met een duur van één jaar of korter, waren er bij behandeling met aripiprazol enkele meldingen van tijdens de behandeling optredende dyskinesie. Indien bij een patiënt die aripiprazol gebruikt, tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient dosisverlaging of staken van het geneesmiddel te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Deze symptomen kunnen tijdelijk verergeren of kunnen zelfs pas na staken van de behandeling optreden.

Andere extrapiramidale symptomen

Bij pediatrische klinische studies met aripiprazole werd acathisie en parkinsonisme waargenomen. Indien tekenen en symptomen van andere EPS optreden bij een patiënt die aripiprazol inneemt, dienen dosisreductie en een nauwgezette klinische opvolging te worden overwogen.

Maligne antipsychoticasyndroom

Maligne antipsychoticasyndroom is een potentieel fataal symptoomcomplex gerelateerd aan antipsychotica. In klinisch onderzoek zijn tijdens de behandeling met aripiprazol zeldzame gevallen van maligne antipsychoticasyndroom gemeld. Klinische manifestaties van maligne antipsychoticasyndroom zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen). Bijkomende tekenen kunnen zijn: verhoogde creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Verhoogde creatinefosfokinase en rabdomyolyse, niet noodzakelijk gerelateerd aan maligne antipsychoticasyndroom, werden echter ook gemeld. Indien een patiënt aanwijsbare tekenen en symptomen ontwikkelt die duiden op maligne antipsychoticasyndroom, of onverklaarbare hoge koorts heeft zonder bijkomende klinische verschijnselen van maligne antipsychoticasyndroom, dienen alle antipsychotische werkzame stoffen, inclusief aripiprazol, te worden gestaakt.

Convulsies

In klinisch onderzoek werden zeldzame gevallen van convulsies gemeld tijdens de behandeling met aripiprazol. Daarom moet aripiprazol met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of met aandoeningen geassocieerd met convulsies (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Verhoogde mortaliteit

In drie placebogecontroleerde studies (n = 938; gemiddelde leeftijd: 82,4 jaar; bereik: 56-99 jaar) met aripiprazol bij oudere patiënten met aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde psychose, hadden patiënten behandeld met aripiprazol een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met placebo. De verhouding van overlijden bij met aripiprazol behandelde patiënten was 3,5% ten opzichte van 1,7% bij de placebogroep. Hoewel de doodsoorzaken varieerden, waren de meeste doodsoorzaken van cardiovasculaire (bijv. hartfalen, plotseling overlijden) of van infectueuze (bijv. pneumonie) aard (zie rubriek 4.8).

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In dezelfde onderzoeken zijn bij patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen (bijv. beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA)), met inbegrip van die met fatale afloop, gemeld (gemiddelde leeftijd: 84 jaar; bereik: 78-88 jaar). In deze studies werd er in totaal bij 1,3% van de met aripiprazol

behandelde patiënten cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, tegenover tot 0,6% bij de met placebo behandelde patiënten. Dit verschil was statistisch niet significant. In één van deze onderzoeken, een onderzoek met vaste dosering, was er bij patiënten die met aripiprazol behandeld werden, echter een significante dosis-respons relatie voor cerebrovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Aripiprazol is niet geïndiceerd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en gepaard gaande met ketoacidose of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die behandeld werden met atypische antipsychotica, waaronder aripiprazol. Obesitas en familiale voorgeschiedenis van diabetes zijn enkele van de risicofactoren die patiënten voor ernstige complicaties vatbaar kunnen maken. In klinische onderzoeken met aripiprazol waren er, in vergelijking met placebo, geen significante verschillen in de incidentie van aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen (inclusief diabetes) of in afwijkende glykemische laboratoriumwaarden. Precieze risico-inschattingen om een directe vergelijking mogelijk te maken voor aan hyperglykemie gerelateerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met aripiprazol en met andere atypische antipsychotica, zijn niet beschikbaar. Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief aripiprazol, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus moeten regelmatig worden gecontroleerd op verslechtering bij het onder controle houden van hun glucose (zie rubriek 4.8).

Overgevoeligheid

Net zoals met andere geneesmiddelen kunnen er overgevoeligheidsreacties optreden met aripiprazol, gekenmerkt door allergische symptomen (zie rubriek 4.8).

Gewichtstoename

Gewichtstoename wordt vaak gezien bij patiënten met schizofrenie en bipolaire manie als gevolg van comorbiditeiten, gebruik van antipsychotica die bekend zijn om het veroorzaken van gewichtstoename, ongezonde levensstijl, en kan leiden tot ernstige complicaties. Gewichtstoename is post-marketing gemeld bij patiënten die aripiprazol voorgeschreven kregen. Als het optreedt, gaat het meestal om patiënten met significante risicofactoren zoals een voorgeschiedenis van diabetes, schildklieraandoening of hypofyse-adenoom. Bij klinisch onderzoek veroorzaakte aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename bij volwassenen (zie rubriek 5.1). In klinische studies met jongeren met een bipolaire manie is aangetoond dat aripiprazol geassocieerd wordt met gewichtstoename na 4 weken behandeling. Gewichtstoename moet bij adolescente patiënten met bipolaire manie worden gevolgd. Als de gewichtstoename klinisch significant is, dient een dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Dysfagie

Oesofageale dysmotiliteit en aspiratie zijn geassocieerd met het gebruik van antipsychotica, inclusief aripiprazol. Aripiprazol en andere antipsychotische werkzame stoffen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op aspiratie-pneumonie.

Pathologisch gokken

Postmarketingmeldingen van pathologisch gokken kwamen voor bij patiënten aan wie aripiprazol werd voorgeschreven, ongeacht of deze patiënten een voorgeschiedenis van gokken hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van pathologisch gokken kunnen een verhoogd risico hebben en dienen zorgvuldig te worden gevolgd (zie rubriek 4.8).

Lactose

Aripiprazol Zentiva orodispergeerbare tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Patiënten met ADHD comorbiditeit

Ondanks de hoge comorbiditeitsfrequentie van een bipolaire I-stoornis en ADHD, zijn slechts zeer beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van aripiprazol en stimulerende

middelen. Daarom dient men uiterst voorzichtig te zijn wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Als gevolg van zijn α1-adrenerge receptorantagonisme, kan aripiprazol het effect van bepaalde antihypertensiva versterken.

Gezien de primaire effecten van aripiprazol op het centraal zenuwstelsel, is voorzichtigheid op zijn plaats bij combinatie van aripiprazol met alcohol of andere centraal werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals sedatie (zie rubriek 4.8).

Indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT- interval verlengen of een verstoring van de elektrolytenbalans veroorzaken, is voorzichtigheid geboden.

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op aripiprazol

Een maagzuurremmer, de H2-antagonist famotidine, vermindert de absorptiesnelheid van aripiprazol, maar dit effect wordt niet als klinisch relevant beschouwd.

Aripiprazol wordt via meerdere routes gemetaboliseerd, waarbij de CYP2D6- en CYP3A4-enzymen zijn betrokken, maar niet de CYP1A-enzymen. Er is dus geen dosisaanpassing vereist voor rokers.

Kinidine en andere CYP2D6-remmers

In een klinisch onderzoek met gezonde patiënten heeft een krachtige CYP2D6-remmer (kinidine) de AUC van aripiprazol met 107% doen toenemen, terwijl de Cmax ongewijzigd bleef. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, namen af met respectievelijk 32% en 47%. De dosering van aripiprazol dient te worden verlaagd tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering indien aripiprazol gelijktijdig wordt toegediend met kinidine. Van andere krachtige CYP2D6- remmers, zoals fluoxetine en paroxetine, kan worden verwacht dat zij vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Ketoconazol en andere CYP3A4-remmers

In een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde een krachtige CYP3A4-remmer (ketoconazol) de AUC en Cmax van aripiprazol met respectievelijk 63% en 37%. De AUC en Cmax van dehydro-aripiprazol namen toe met respectievelijk 77% en 43%. Bij slechte CYP2D6- metaboliseerders kan gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers resulteren in hogere plasmaconcentraties van aripiprazol in vergelijking met die bij sterke CYP2D6-metaboliseerders. Bij het overwegen van gelijktijdige toediening van ketoconazol of andere krachtige CYP3A4-remmers met aripiprazol, moeten de potentiële voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de patiënt. Bij gelijktijdige toediening van ketoconazol met aripiprazol, dient de aripiprazol dosering tot ongeveer de helft van de voorgeschreven dosering worden verlaagd. Van andere krachtige CYP3A4-remmers, zoals itraconazol en hiv-proteaseremmers, kan worden verwacht dat zij vergelijkbare effecten hebben en soortgelijke dosisverlagingen dienen daarom te worden toegepast.

Na stopzetting van de CYP2D6- of CYP3A4-remmer, moet de dosering van aripiprazol te worden verhoogd tot het niveau van voor de aanvang van de combinatietherapie.

Wanneer zwakke CYP3A4- (bijv. diltiazem of escitalopram) of CYP2D6-remmers gelijktijdig worden gebruikt met aripiprazol, kunnen bescheiden verhogingen van de aripiprazol concentraties worden verwacht.

Carbamazepine en andere CYP3A4-inductoren

Na gelijktijdige toediening met carbamazepine, een krachtige CYP3A4-inductor, waren de geometrische gemiddelden van Cmax en de AUC voor aripiprazol respectievelijk 68% en 73% lager in vergelijking met de toediening van alleen aripiprazol (30 mg). Ook voor dehydro-aripiprazol waren de geometrische gemiddelden van Cmax en de AUC na gelijktijdige toediening met carbamazepine respectievelijk 69% en 71% lager dan na behandeling met alleen aripiprazol.

De aripiprazol-dosering dient te worden verdubbeld bij gelijktijdige toediening van aripiprazol met carbamazepine. Van andere krachtige CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapine en Sint-Janskruid) kan worden verwacht dat deze vergelijkbare effecten hebben en daarom dienen soortgelijke dosisverhogingen te worden toegepast. Na het stopzetten van de krachtige CYP3A4-inductoren, moet de dosering van aripiprazol worden verminderd tot de aanbevolen dosis.

Valproaat en lithium

Wanneer lithium of valproaat gelijktijdig werden toegediend met aripiprazol, waren er geen klinisch significante wijzigingen van de aripiprazol-concentraties.

Serotoninesyndroom

Er zijn gevallen van serotoninesyndroom gemeld bij patiënten die aripiprazol innamen. Mogelijke verschijnselen en symptomen van deze aandoening kunnen zich met name voordoen in gevallen van gelijktijdig gebruik met andere serotonerge geneesmiddelen, zoals SSRI/SNRI, of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de aripiprazol concentraties verhogen (zie rubriek.8).

Mogelijke effecten van aripiprazol op andere geneesmiddelen

In klinische studies hadden doses van 10-30 mg aripiprazol per dag geen significant effect op het metabolisme van substraten van CYP2D6 (dextromethorfan/3-methoxymorfinan ratio), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (omeprazol) en CYP3A4 (dextromethorfan). Bovendien vertoonden aripiprazol en dehydro-aripiprazol in vitro geen potentieel voor wijziging van het CYP1A2-gemedieerde metabolisme. Het is dus onwaarschijnlijk dat aripiprazol klinisch belangrijke interacties met geneesmiddelen veroorzaakt die door deze enzymen worden gemedieerd.

Wanneer aripiprazol gelijktijdig met valproaat, lithium of lamotrigine werd toegediend, was er geen klinisch belangrijke wijziging in de valproaat-, lithium- of lamotrigineconcentraties.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies met aripiprazol bij zwangere vrouwen. Aangeboren anomalieën zijn gemeld. Het causaal verband met aripiprazol kon echter niet worden vastgesteld. Dieronderzoek kon de mogelijkheid van ontwikkelingstoxiciteit niet uitsluiten (zie rubriek 5.3). Patiënten dienen te worden geadviseerd om hun arts te informeren wanneer zij zwanger worden, of zwanger willen worden tijdens de behandeling met aripiprazol. Vanwege onvoldoende veiligheidsinformatie bij de mens en de bedenkingen die gerezen zijn bij reproductiestudies bij dieren, mag dit geneesmiddel niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap blootgesteld zijn aan antipsychotica (waaronder aripiprazol), lopen na de bevalling risico op bijwerkingen, waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeboren baby’s moeten daarom zorgvuldig worden gevolgd.

Borstvoeding

Aripiprazol wordt bij de mens uitgescheiden in de moedermelk. Patiënten dient te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven wanneer zij aripiprazol innemen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zoals bij andere antipsychotica, dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het bedienen van gevaarlijke machines, waaronder motorvoertuigen, tot zij redelijkerwijs zeker zijn dat aripiprazol geen nadelige invloed op hen heeft. Sommige pediatrische patiënten met een bipolaire I-stoornis hebben een verhoogde incidentie van somnolentie en vermoeidheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in placebogecontroleerde onderzoeken zijn acathisie en nausea, allemaal voorkomend in meer dan 3 % van de patiënten behandeld met oraal aripiprazol.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De frequenties van de bijwerkingen die in de postmarketingfase zijn gemeld, kunnen niet worden bepaald omdat ze zijn afgeleid van spontane meldingen. Daarom worden de frequenties van deze bijwerkingen aangegeven als "niet bekend".

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Leukopenie

lymfestelsel-

 

 

Neutropenie

aandoeningen

 

 

Trombocytopenie

Immuunsysteem-

 

 

Allergische reactie (bijv.

aandoeningen

 

 

anafylactische reactie, angio-

 

 

 

oedeem met inbegrip van

 

 

 

gezwollen tong, tongoedeem,

 

 

 

gezichtsoedeem, pruritus of

 

 

 

urticaria)

Endocriene

 

Hyperprolactinemie

Diabetisch hyperosmolair coma

aandoeningen

 

 

Diabetische ketoacidose

 

 

 

Hyperglykemie

Voedings- en

Diabetes mellitus

Hyperglykemie

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoor-

 

 

Anorexie

nissen

 

 

Gewichtsverlies

 

 

 

Gewichtstoename

Psychische

Insomnia

Depressie

Suïcidepogingen, suïcidale

stoornissen

Angst

Hyperseksualiteit

gedachten en suïcide (zie rubriek

 

Rusteloosheid

 

4.4)

 

 

 

Pathologisch gokken

 

 

 

Agressie

 

 

 

Agitatie

 

 

 

Zenuwachtigheid

Zenuwstelselaan-

Acathisie

Tardieve dyskinesie

Maligne neurolepticasyndroom

doeningen

Extrapiramidale

Dystonie

(MNS)

 

aandoening

 

Grand mal convulsie

 

Tremor

 

Serotoninesyndroom

 

Hoofdpijn

 

Spraakstoornis

 

Sedatie

 

 

 

 

 

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

Wazig zien

Diplopie

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

Plotseling onverklaard overlijden

 

 

 

Torsade de pointes

 

 

 

QT-verlenging

 

 

 

Ventriculaire aritmie

 

 

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

Bloedvataandoe-

 

Orthostatische

Veneuze trombo-embolie (met

ningen

 

hypotensie

inbegrip van longembolie en diepe

 

 

 

veneuze trombose)

 

 

 

Hypertensie

 

 

 

Syncope

Ademhalingsstelsel-

 

Hik

Aspiratiepneumonie

, borstkas- en

 

 

Laryngospasme

mediastinum-

 

 

Orofarynxspasme

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Constipatie

 

Pancreatitis

aandoeningen

Dyspepsie

 

Dysfagie

 

Nausea

 

Diarree

 

Speekselhypersec

 

Abdominaal ongemak

 

retie

 

Onrustige maag

 

Braken

 

 

Lever- en

 

 

Leverfalen

galaandoeningen

 

 

Hepatitis

 

 

 

Geelzucht

 

 

 

Verhoogd alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Verhoogd aspartaat

 

 

 

aminotransferase (AST)

 

 

 

Verhoogd gamma

 

 

 

glutamyltransferase (GGT)

 

 

 

Verhoogd alkalische fosfatase

Huid- en

 

 

Rash

onderhuidaan-

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

doeningen

 

 

Alopecia

 

 

 

Hyperhidrose

Skeletspierstelsel-

 

 

Rabdomyolyse

en bindweefsel-

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

Stijfheid

Nier- en

 

 

Urine-incontinentie

urinewegaandoe-

 

 

Urineretentie

ningen

 

 

 

Zwangerschap,

 

 

Geneesmiddelontwenningsverschij

perinatale periode

 

 

nselen-syndroom, neonataal (zie

en puerperium

 

 

rubriek 4.6)

Voortplantingsstels

 

 

Priapisme

el- en

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid

 

Temperatuursregelingsstoornis

aandoeningen en

 

 

(bijv. hypothermie, pyrexie)

toedieningsplaats-

 

 

Borstkaspijn

stoornissen

 

 

Perifeer oedeem

 

Vaak

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

Bloedglucose verhoogd

 

 

 

Geglycosyleerde hemoglobine

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Bloedglucoseschommeling

 

 

 

Verhoogd creatinefosfokinase

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Schizofrenie - bij een gecontroleerd lange termijn onderzoek van 52 weken hadden de met aripiprazol behandelde patiënten een totale lagere incidentie (25,8%) van EPS, waaronder parkinsonisme, acathisie, dystonie en dyskinesie in vergelijking met degenen die behandeld werden met haloperidol (57,3%). In een placebogecontroleerd lange-termijn-onderzoek van 26 weken was de incidentie van EPS 19% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 13,1% voor de met placebo behandelde patiënten. In een andere gecontroleerd lange-termijn-onderzoek van 26 weken was de incidentie van EPS 14,8% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,1% voor de met olanzapine behandelde patiënten.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis - in een gecontroleerd onderzoek van 12 weken was de incidentie van EPS 23,5% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 53,3% bij de met haloperidol behandelde patiënten. In een ander 12 weken durend onderzoek was de incidentie van EPS 26,6% bij patiënten behandeld met aripiprazol en 17,6% voor degenen die behandeld werden met lithium. In de 26 weken durende onderhoudsfase met lange termijn van een placebogecontroleerd onderzoek was de incidentie van EPS 18,2% voor de met aripiprazol behandelde patiënten en 15,7% voor de met placebo behandelde patiënten.

Acathisie

In placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van acathisie bij bipolaire patiënten 12,1% met aripiprazol en 3,2% bij placebo. Bij schizofreniepatiënten was de incidentie van acathisie 6,2% bij aripiprazol en 3,0% bij placebo.

Dystonie

Klasse-effect - Symptomen van dystonie, langdurige abnormale samentrekkingen van spiergroepen, kunnen voorkomen bij gevoelige individuen gedurende de eerste paar dagen van de behandeling. Dystoniesymptomen omvatten: spasmen van de nekspieren, soms leidend tot vernauwing van de keel, slikproblemen, moeilijk ademen en/of een uitstekende tong. Hoewel deze symptomen kunnen voorkomen bij lage doseringen, treden ze vaker en heftiger op bij hogere doseringen dan bij antipsychotica van de eerste generatie. Een verhoogd risico op acute dystonie is waargenomen bij mannen en bij jongere leeftijdsgroepen.

Prolactine

In klinische onderzoeken voor de goedgekeurde indicaties en in de postmarketingfase zijn zowel een toename als afname in serumprolactine ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met aripiprazol (rubriek 5.1).

Laboratoriumparameters

Vergelijkingen tussen aripiprazol en placebo met betrekking tot het aantal patiënten met mogelijk klinisch significante veranderingen in standaard laboratorium- en lipideparameters (zie rubriek 5.1) vertoonden geen medisch belangrijke verschillen. In het algemeen voorbijgaande en asymptomatische verhogingen van CPK (Creatine Phosphokinase [creatinefosfokinase]) werden bij 3,5% van de met aripiprazol behandelde patiënten waargenomen in vergelijking met 2,0% van de patiënten die een placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij adolescenten in de leeftijd van 15 jaar en ouder

In een kortlopende placebogecontroleerde klinische studie met 302 adolescenten (13-17 jaar) met schizofrenie, waren de frequentie en de aard van de bijwerkingen vergelijkbaar met die bij volwassenen, behalve wat betreft de volgende reacties die vaker werden gemeld bij adolescenten die aripiprazol innamen dan bij volwassenen die aripiprazol innamen (en vaker dan met placebo): somnolentie/sedatie en extrapiramidale aandoening werden zeer vaak gemeld

(≥ 1/10), en een droge mond, verhoogde eetlust en orthostatische hypotensie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

Het veiligheidsprofiel in een 26 weken durende open-label uitbreidingsstudie was vergelijkbaar met dat waargenomen bij een kortlopende placebogecontroleerde studie.

Het veiligheidsprofiel in een dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudie was ook vergelijkbaar, afgezien van de volgende reacties die vaker gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die placebo kregen: gewichtsafname, verhoogde insulinespiegel in het bloed, hartritmestoornissen en leukopenie werden vaak gemeld (≥ 1/100, < 1/10).

In de gepoolde adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) met blootstelling tot 2 jaar, was de incidentie van lage prolactine serumspiegels bij vrouwen ( <3 ng/ml) en mannen ( <2 ng/ml) respectievelijk 29,5% en 48,3%.

In de adolescente schizofrenie populatie (13-17 jaar) met een aripiprazol blootstelling van 5 tot 30 mg tot maximaal 72 maanden, was de incidentie van lage prolactine serumspiegels bij vrouwen

(< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) respectievelijk 25,6% en 45,0%.

Tijdens twee langetermijnstudies bij adolescente (13- tot 17-jarige) patiënten met schizofrenie en met bipolaire stoornis die met aripiprazol behandeld werden, was de incidentie van lage prolactinespiegels in serum bij vrouwelijke patiënten (< 3 ng/ml) en mannelijke patiënten (< 2 ng/ml) respectievelijk 37,0 % en 59,4 %.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij adolescenten in de leeftijd van 13 jaar en ouder

De frequentie en het type bijwerkingen bij adolescenten met bipolaire I-stoornis waren vergelijkbaar met die bij volwassenen, behalve wat betreft de volgende reacties: zeer vaak

(≥ 1/10) somnolentie (23,0%), extrapiramidale aandoening (18,4%), acathisie (16,0% ) en vermoeidheid (11,8%), en vaak (≥ 1/100, < 1/10) pijn in de bovenbuik, verhoogde hartfrequentie, gewichtstoename, verhoogde eetlust, spiertrekkingen en dyskinesie.

De volgende bijwerkingen stonden mogelijk in verband met de dosisrespons: extrapiramidale aandoening (de incidenties waren 10 mg: 9,1%, 30 mg: 28,8%, placebo: 1,7%,) en acathisie (de incidenties waren 10 mg: 12,1%, 30 mg: 20,3%, placebo: 1,7%).

De gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht bij jongeren met een bipolaire I-stoornis bij 12 en 30 weken waren voor aripiprazol respectievelijk 2,4 kg en 5,8 kg en voor placebo 0,2 kg en 2,3 kg.

In de pediatrische populatie werden somnolentie en vermoeidheid vaker waargenomen bij patiënten met een bipolaire stoornis in vergelijking met patiënten met schizofrenie.

In de pediatrische bipolaire populatie (10-17 jaar) met een blootstelling tot maximaal 30 weken was de incidentie van lage prolactine serumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen

(< 2 ng/ml) respectievelijk 28,0% en 53,3%.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9 Overdosering

Verschijnselen en symptomen

In klinisch onderzoek en tijdens post-marketing ervaring had bewuste of accidentele acute overdosering van alleen aripiprazol met gemelde geschatte doses tot 1260 mg bij volwassen patiënten geen fatale gevolgen. De waargenomen, mogelijk medisch belangrijke verschijnselen en symptomen waren onder meer lethargie, verhoogde bloeddruk, somnolentie, tachycardie, nausea, braken en diarree. Daarnaast werden bij kinderen accidentele overdoseringen gemeld met alleen aripiprazol (tot maximaal 195 mg) zonder fatale gevolgen. De waargenomen, mogelijk medisch ernstige verschijnselen en symptomen waren onder meer somnolentie, voorbijgaand bewustzijnsverlies en extrapiramidale symptomen.

Behandeling van een overdosis

De behandeling van een overdosis dient zich te concentreren op ondersteunende maatregelen, het vrijhouden van de luchtwegen, het in stand houden van de zuurstofvoorziening en ademhaling en behandeling van de symptomen. De mogelijkheid dat meerdere geneesmiddelen zijn betrokken, moet worden overwogen. Daarom moet er onmiddellijk een cardiovasculaire bewaking worden ingesteld en dit moet een continue elektrocardiografische monitoring omvatten om mogelijke aritmieën op te sporen. Na elke bevestigde of vermoede overdosis met aripiprazol, dienen strikt medisch toezicht en monitoring te worden aangehouden totdat de patiënt is hersteld.

Geactiveerde kool (50 g), toegediend één uur na aripiprazol, verlaagde de Cmax van aripiprazol met ongeveer 41% en de AUC met ongeveer 51%, wat suggereert dat actieve kool doeltreffend kan zijn bij de behandeling van een overdosis.

Hemodialyse

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij de behandeling van een overdosis met aripiprazol, lijkt het nut van hemodialyse bij overdosis onwaarschijnlijk, aangezien aripiprazol in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere antipsychotica, ATC-code: N05AX12

Werkingsmechanisme

Er wordt verondersteld dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op de dopamine D2- en serotonine 5HT1a-receptoren en antagonisme van serotonine 5HT2a-receptoren. Aripiprazol vertoont antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoont in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D2- en D3-, serotonine 5HT1a- en 5HT2a-receptoren en een gemiddelde affiniteit voor dopamine D4-, serotonine 5HT2c- en 5HT7-, alfa-1-adrenerge- en histamine H1-receptoren. Aripiprazol vertoont ook een gemiddelde bindingsaffiniteit voor de serotonine heropnamelocatie en geen merkbare affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan die van het dopamine- en serotonine-subtype, kan enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol verklaren.

Aripiprazol doses variërend van 0,5 tot 30 mg eenmaal daags toegediend aan gezonde patiënten gedurende 2 weken, produceerde een dosisafhankelijke afname van de binding van 11C-raclopride, een D2/D3-receptor-ligand, in het caudatus en putamen waargenomen door positron emissie tomografie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Schizofrenie

In drie kortlopende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 schizofrene volwassen patiënten, met positieve of negatieve symptomen, ging aripiprazol gepaard met statistisch significant grotere verbeteringen van de psychotische symptomen in vergelijking met placebo.

Aripiprazol is doeltreffend in het onderhouden van de klinische verbetering bij voortgezette behandeling van volwassen patiënten die op de initiële behandeling reageerden. In een haloperidol- gecontroleerde studie was het aandeel van patiënten bij wie de respons op het geneesmiddel na

52 weken aanhield, in beide groepen gelijk (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het algemene voltooiingpercentage was significant hoger voor de patiënten op aripiprazol (43%) dan op haloperidol (30%). Feitelijke scores op classificatieschalen die gebruikt werden als secundair eindpunt, zoals PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale [Positieve en Negatieve Symptomen Beoordelingsschaal]) en de Montgomery-Asberg Classificatieschaal voor depressie, toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol.

In een placebogecontroleerde studie van 26 weken bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie, vertoonde aripiprazol een significant grotere afname in het terugvalpercentage, 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep.

Gewichtstoename

In klinische studies werd niet aangetoond dat aripiprazol een klinisch relevante gewichtstoename veroorzaakt. In een 26 weken durende, olanzapine-gecontroleerde, dubbelblinde, multinationale studie bij schizofrenie, uitgevoerd met 314 volwassen patiënten waarbij het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten minstens 7% gewichtstoename ten opzichte van de uitgangswaarde (d.w.z. een toename van minstens 5,6 kg voor een gemiddeld gewicht van ~ 80,5 kg als uitgangswaarde) met aripiprazol (N = 18, of 13% van de evalueerbare patiënten) dan met olanzapine (N = 45, of 33% van de evalueerbare patiënten).

Lipidenparameters

Een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen laat zien dat aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen geeft in de niveaus van totaal cholesterol, triglyceriden, HDL en LDL.

-Totaal cholesterol: de incidentie van veranderingen van normale (< 5,18 mmol/l) naar hoge (≥ 6,22 mmol/l) spiegels was 2,5% met aripiprazol en 2,8% voor placebo, en de gemiddelde

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,15 mmol/l (95% BI: -0,182, -0,115) voor aripiprazol en -0,11 mmol/l (95% BI: -0,148, -0,066) voor placebo.

-Triglyceriden nuchter: de incidentie van veranderingen van normale (< 1,69 mmol/l) naar hoge (≥ 2,26 mmol/l) waarden was 7,4% met aripiprazol en 7,0% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,11 mmol/l (95% BI: -0,182, -0,046) voor aripiprazol en -0,07 mmol/l (95% BI: -0,148, -0,007) voor placebo.

-HDL: de incidentie van veranderingen van normale (≥ 1,04 mmol/l) naar lage (< 1,04 mmol/l) waarden was 11,4% met aripiprazol en 12,5% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,03 mmol/l (95% BI: -0,046, -0,017) voor aripiprazol en -0,04 mmol/l (95% BI: -0,056, -0,022) voor placebo.

-LDL nuchter: de incidentie van veranderingen van normale (< 2,59 mmol/l) naar hoge

(≥ 4,14 mmol/l) waarden was 0,6% met aripiprazol en 0,7% voor placebo, en de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was -0,09 mmol/l (95% BI: -0,139, -0,047) voor aripiprazol en -0,06 mmol/l (95% BI: -0,116, -0,012) voor placebo.

Prolactine

De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken van alle doses aripiprazol beoordeeld (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of de stijging van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol (0,3 %) was vergelijkbaar met die bij patiënten die werden behandeld met placebo (0,2 %). Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 42 dagen en was de mediane duur 34 dagen.

De incidentie van hypoprolactinemie of de daling van serumprolactine bij patiënten die werden behandeld met aripiprazol was 0,4 %, tegenover 0,02 % bij patiënten die werden behandeld met placebo. Voor patiënten die aripiprazol kregen was de mediane tijd tot intreden 30 dagen en was de mediane duur 194 dagen.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis

In twee 3 weken durende, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken met flexibele doses bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire Istoornis, vertoonde aripiprazol superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo, in de afname van manische symptomen in de loop van 3 weken. Deze onderzoeken includeerden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder snel alternerend verloop.

In twee 3 weken durende, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken met vaste doses bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire Istoornis, heeft aripiprazol geen superieure werkzaamheid laten zien ten opzichte van placebo.

In twee 12 weken durende monotherapie-onderzoeken met placebo en werkzaam geneesmiddel als controle bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire Istoornis, met of zonder psychotische kenmerken, heeft aripiprazol een superieure werkzaamheid laten zien ten opzichte van placebo in week 3 en een behoud van het effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol liet ook een aandeel van patiënten met symptomatische remissie van manie zien dat vergelijkbaar was met dat met lithium of haloperidol in week 12.

In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een manische of gemengde episode van een bipolaire Istoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken gedeeltelijk niet reageerden op monotherapie met lithium of valproaat bij therapeutische serumspiegels, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als add-on therapie in een superieure werkzaamheid bij het verminderen van manische symptomen vergeleken met lithium of valproaat als monotherapie.

In een 26 weken durende, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 74 weken durende uitbreiding bij manische patiënten die tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, met aripiprazol remissie hadden bereikt, liet aripiprazol superioriteit zien ten opzichte van placebo in de preventie van een bipolair recidief, voornamelijk in de preventie van recidiverende manie, maar liet het geen superioriteit zien ten opzichte van placebo in de preventie van recidief van depressie.

In een 52 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een aanwezige manische of gemengde episode van een bipolaire I-stoornis die een aanhoudende remissie (Y-MRS [Young Mania Rating Scale (Young maniebeoordelingsschaal)] en MADRS [Montgomery Asberg Depression Rating Scale (Montgomery Asberg depressiebeoordelingsschaal)] totale scores ≤12) bereikten met aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) toegevoegd aan lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, liet toegevoegd aripiprazol superioriteit zien ten opzichte van placebo met 46% risico-afname (hazard ratio 0,54) bij de preventie van bipolair recidief en een 65% lager risico (hazard ratio 0,35) bij het voorkomen van een recidief van manie ten opzichte van toegevoegd placebo, maar liet het geen superioriteit zien ten opzichte van placebo in het voorkomen van recidief van depressie. Toegevoegd aripiprazol liet superioriteit zien ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaten, CGI-BP

(Clinical Global Impression-Bipolar [Klinische Globale Impressie – bipolaire versie]) score voor ernst van de ziekte (manie).

In deze studie werden patiënten door de onderzoekers toegewezen aan een open-label monotherapie met lithium of valproaat om partiële non-respons vast te stellen. De patiënten werden gestabiliseerd gedurende minstens 12 opeenvolgende weken met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator.

Gestabiliseerde patiënten werden daarna gerandomiseerd om met dezelfde stemmingsstabilisator verder te gaan samen met dubbelblinde aripiprazol of placebo. Vier subgroepen van stemmingsstabilisatoren werden beoordeeld in de gerandomiseerde fase: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat.

De Kaplan-Meier-percentages voor recidief van om het even welke stemmingsepisode voor de arm met toegevoegde behandeling waren 16% bij aripiprazol + lithium en 18% bij aripiprazol + valproaat, vergeleken met 45% bij placebo + lithium en 19% bij placebo + valproaat.

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij adolescenten

In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13- 17 jaar), met positieve of negatieve symptomen, werd aripiprazol geassocieerd met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een sub-analyse van de adolescente patiënten in de leeftijd van 15 tot 17 jaar, wat neerkomt op 74% van de totale in het onderzoek opgenomen populatie, werd behoud van dit effect waargenomen gedurende de 26 weken durende open-label uitbreidingsstudie.

In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13-17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazolgroep (19,39 %) en de placebogroep (37,50 %). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95 % betrouwbaarheidsinterval: 0,242-0,879) voor de beide populaties tezamen. In deelgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar oud, in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13-14 jaar) was echter niet nauwkeurig, vanwege het kleinere aantal proefpersonen in die groep (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (0,151 tot 1,62) maakte het niet mogelijk om conclusies te trekken omtrent de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere deelgroep (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) 0,242 tot 0,879 en vandaar dat er geconcludeerd kan worden dat er bij de oudere patiënten een behandelingseffect is.

Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten

Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10-17 jaar), die voldeden aan de DSM)-IV-criteria voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episodes, met of zonder psychotische kenmerken, en die een Y-MRS-score van ≥20 bij baseline hadden. Van de patiënten die in de primaire analyse van de werkzaamheid werden ingeschreven, hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD.

Aripiprazol was superieur aan placebo in de verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 in de Y-MRS-totaalscore. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo uitgesprokener bij patiënten met bijbehorende comorbiditeit van ADHD, vergeleken met de groep zonder ADHD waar er geen verschil met placebo was. De preventie van recidieven werd niet vastgesteld.

Tabel 1: Gemiddelde verbetering vanaf baseline in Y-MRS-score per psychiatrische comorbiditeit

Psychiatrische

Week 4

Week 12

 

Week 4

Week 12

comorbiditeit

ADHD

Aripiprazol 10 mg

14,9

15,1

Aripiprazol 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

 

 

(n = 44)

 

 

Aripiprazol 30 mg

16,7

16,9

Aripiprazol 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

 

 

(n =4 8)

 

 

Placebo (n = 52)a

7,0

8,2

Placebo (n = 47)b

6,3

7,0

Geen

 

 

 

 

 

psychiatrische

Week 4

Week 12

 

Week 4

Week 12

comorbiditeiten

Geen ADHD

Aripiprazol 10 mg

12,8

15,9

Aripiprazol 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

 

 

(n = 37)

 

 

Aripiprazol 30 mg

15,3

14,7

Aripiprazol 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

 

 

(n = 30)

 

 

Placebo (n = 18)

9,4

9,7

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

 

 

 

 

 

 

a n = 51 in week 4

 

 

 

 

 

b n = 46 in week 4

 

 

 

 

 

De meest voorkomende, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen bij patiënten die 30 mg ontvingen, waren extrapiramidale aandoening (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en nausea (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in de 30 weken durende behandeling was 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo.

Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één flexibele dosis (2-15 mg/dag) en één vaste dosis (5, 10 of

15 mg/dag)] en in een 52 weken durende open-label studie. De dosering in deze studies werd aangevat met 2 mg/dag, verhoogd tot 5 mg/dag na één week en vervolgens verhoogd in wekelijkse stappen van 5 mg/dag om de beoogde dosering te bereiken. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar oud. Aripiprazol liet een statistisch superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo op de prikkelbaarheidssubschaal van de Aberrant Behaviour Checklist. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van de studie voor de veiligheid op lange termijn was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde studies was de incidentie van lage prolactine serumspiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol.

Aripiprazol werd ook bestudeerd in een placebogecontroleerde langlopende onderhoudsstudie. Na 13- 26 weken stabilisatie op aripiprazol (2-15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons hetzij gehandhaafd op aripiprazol of overgezet op placebo voor nog eens 16 weken. De Kaplan-Meier recidief percentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo. De hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename in de loop van de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was

3,2 kg, en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol in vergelijking met 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van de studie. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gerapporteerd tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, met tremor goed voor 6,5%.

Tics geassocieerd met het Tourette-syndroom bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2)

De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische patiënten met het Tourette- syndroom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 8 weken durende studie op basis van een studie-opzet met op gewicht gebaseerde behandelingsgroepen met vaste dosis in een dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. De patiënten waren 7-17 jaar oud en hadden een gemiddelde score van 30 op de totale tic-score van de Yale Global Tic Severity Scale, (TTS-YGTSS) bij baseline. Aripiprazol vertoonde een verbetering op de TTS-YGTSS tot week 8 met een verandering van 13,35 ten opzichte van baseline voor de groep met de lage dosis (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de groep met de hoge dosis (10 mg of 20 mg) in vergelijking met een verbetering van 7,09 in de placebogroep.

De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische patiënten met het Tourette-syndroom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd eveneens beoordeeld met een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg in een 10 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6-18 jaar oud en hadden een gemiddelde score van 29 op de TTS-YGTSS bij baseline. De aripiprazol-groep vertoonde vergeleken met baseline een verbetering met 14,97 op de TTS-YGTSS tot week 10 in vergelijking met een verbetering van 9,62 in de placebogroep.

In beide kortlopende studies is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet aangetoond, gezien de omvang van het behandelingseffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot het psychosociale functioneren. Er zijn geen gegevens op lange termijn beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol in deze fluctuerende stoornis.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat aripiprazol bevat in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met schizofrenie en bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Aripiprazol wordt goed geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 3-5 uur na inname. Aripiprazol ondergaat een minimale pre-systemische metabolisatie. De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 87%. Er is geen effect van een vetrijke maaltijd op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Distributie

Aripiprazol wordt uitgebreid doorheen het lichaam gedistribueerd met een schijnbaar verdelingsvolume van 4,9 l/kg, wat wijst op uitgebreide extravasculaire distributie. Bij therapeutische concentraties zijn aripiprazol en dehydro-aripiprazol voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Aripiprazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via drie biotransformatieroutes: dehydrogenatie, hydroxylering en N-dealkylering. Op basis van in-vitro- studies zijn de CYP3A4- en CYP2D6-enzymen verantwoordelijk voor de dehydrogenatie en hydroxylering van aripiprazol, en de N-dealkylering wordt gekatalyseerd door CYP3A4. Aripiprazol is de belangrijkste gedeelte van het geneesmiddel in de systemische circulatie. Bij steady-state vertegenwoordigt dehydro-aripiprazol, de actieve metaboliet, ongeveer 40% van de AUC van aripiprazol in het plasma.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden van aripiprazol zijn ongeveer 75 uur in goede CYP2D6- metaboliseerders en ongeveer 146 uur in slechte CYP2D6-metaboliseerders.

De totale lichaamsklaring van aripiprazol is 0,7 ml/min/kg, welke voornamelijk hepatisch is.

Na een enkele orale dosis van [14C]-gelabeld aripiprazol, werd ongeveer 27% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 60% in de feces. Minder dan 1% van aripiprazol werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 18% werd in de feces onveranderd teruggevonden.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen na correctie voor de verschillen in lichaamsgewicht.

Ouderen

Er zijn geen verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol bij gezonde ouderen en jongere volwassenen, ook is er geen aantoonbaar effect van leeftijd in een populatiefarmacokinetische analyse bij schizofrene patiënten.

Geslacht

Er zijn geen verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol tussen gezonde mannen en vrouwen, ook is er geen aantoonbaar effect van het geslacht in een populatiefarmacokinetische analyse bij schizofrene patiënten.

RokenOnderzoek van de populatiefarmacokinetiek heeft geen bewijs geleverd van klinisch significante effecten van roken op de farmacokinetiek van aripiprazol.

Ras

Onderzoek van de populatiefarmacokinetiek heeft geen bewijs geleverd van aan rassen gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van aripiprazol.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetische eigenschappen van aripiprazol en dehydro-aripiprazol blijken vergelijkbaar te zijn tussen patiënten met een ernstige nierziekte en jonge gezonde patiënten.

Afgenomen leverfunctie

Een studie met enkelvoudige dosis bij patiënten met verschillende niveaus van levercirrose (Child- Pugh klasse A, B, en C) toonde geen significant effect aan van een afgenomen leverfunctie op de farmacokinetiek van aripiprazol en dehydro-aripiprazol, maar de studie omvatte slechts 3 patiënten met klasse C-levercirrose, wat onvoldoende is om conclusies te trekken over hun metabole capaciteit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Toxicologisch significante effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstellingen die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische toepassing. Deze omvatten: dosisafhankelijke adrenocorticale toxiciteit (accumulatie van lipofuscine pigment en/of parenchymcel verlies) bij ratten na 104 weken bij 20 tot 60 mg/kg/dag (3 tot 10 keer de gemiddelde steady-state AUC bij de maximale aanbevolen dosis voor de mens) en een toename van bijnierschors-carcinomen en gecombineerde bijnierschors- adenomen/-carcinomen bij vrouwelijke ratten bij 60 mg/kg/dag (10 keer de gemiddelde steady-state AUC bij de maximale aanbevolen dosis bij de mens). De hoogste niet-tumorigene blootstelling bij vrouwelijke ratten was 7 keer de humane blootstelling bij de aanbevolen dosering.

Een bijkomende bevinding was cholelithiase als gevolg van het neerslaan van sulfaatconjugaten van hydroxy-metabolieten van aripiprazol in de gal bij apen na herhaalde orale doses van 25 tot

125 mg/kg/dag (1 tot 3 keer de gemiddelde AUC bij steady-state van de maximale aanbevolen klinische dosis of 16 tot 81 keer de maximaal aanbevolen dosis bij de mens op basis van mg/m2). De concentraties van de sulfaatconjugaten van hydroxyaripiprazol in menselijke gal bij de hoogst voorgestelde dosis van 30 mg per dag, waren echter niet hoger dan 6% van de galconcentraties gevonden bij apen in de 39 weken durende studie en zijn ver onder (6%) hun oplosbaarheid in vitro.

In studies met herhaalde dosering bij jonge ratten en honden was het toxiciteitprofiel van aripiprazol vergelijkbaar met dat van volwassen dieren, en er was geen bewijs van neurotoxiciteit of bijwerkingen voor de ontwikkeling.

Aripiprazol werd op basis van de resultaten van een volledige reeks van standaard genotoxiciteitstesten als niet-genotoxisch beschouwd. Bij reproductietoxiciteitsstudies tastte aripiprazol de fertiliteit niet aan. Ontwikkelingstoxiciteit, inclusief dosisafhankelijke vertraagde foetale ossificatie en mogelijke teratogene effecten werden waargenomen bij ratten bij doses resulterend in subtherapeutische blootstelling (gebaseerd op AUC) en bij konijnen bij doses resulterend in blootstellingen van 3 en 11 keer de gemiddelde AUC bij steady-state van de maximale aanbevolen klinische dosis. Maternale toxiciteit trad op bij doses gelijkwaardig aan de doses die ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Crospovidon

Hydroxypropylcellulose

Colloïdaal watervrij silicium

Natriumcroscarmellose

Acesulfaam kalium

Mango-aroma

Magnesiumstearaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

OPA/Alu/PVC/Alu blisterverpakking (Alu-Alu blister), kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten: 14, 28 of 49 orodispergeerbare tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praag 10 Tsjechië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aripiprazol Zentiva 10 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/15/1009/021

EU/1/15/1009/022

EU/1/15/1009/023

Aripiprazol Zentiva 15 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/15/1009/024

EU/1/15/1009/025

EU/1/15/1009/026

Aripiprazol Zentiva 30 mg orodispergeerbare tabletten

EU/1/15/1009/027

EU/1/15/1009/028

EU/1/15/1009/029

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning : 25 juni 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld