Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 10 mg filmomhulde tabletten.
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Lichtgele tot gele, ovale, filmomhulde tablet met een breukgleuf en de inscripties
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op ongewenste effecten te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag
De patiënt dient een halve 10 mg filmomhulde tablet (5 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient één 10 mg filmomhulde tablet (10 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient anderhalve 10 mg filmomhulde tablet (15 mg) per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4
De patient dient twee 10 mg filmomhulde tabletten (20 mg) per dag in te nemen.
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (twee tabletten van 10 mg eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring
30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn. Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie
Kinderen en adolescenten: Wegens gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Axura niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar.
Wijze van toediening
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
•De werkingswijze suggereert dat de effecten van
•Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
•Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
•Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
•Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond,wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er werden geen nadelige effecten gezien in vruchtbaarheidsstudies in mannelijke en vrouwelijke dieren.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Systeem/orgaanklasse | Frequentie | Bijwerkingen |
|
Infecties en parasitaire | Soms | Schimmelinfecties |
|
aandoeningen |
|
|
|
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | geneesmiddelenovergevoeligheid |
|
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
|
| Soms | Verwardheid |
|
| Soms | Hallucinaties1 |
|
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
|
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
|
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
|
| Soms | Abnormale loop |
|
| Zeer zelden | Convulsies |
|
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
|
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
|
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
|
| embolie |
|
Vaak | Dyspnoe |
| |
en mediastinumaandoeningen |
|
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
|
| Soms | Braken |
|
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
|
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
|
| Niet bekend | Hepatitis |
|
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
|
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
|
|
| ||
1Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. |
| ||
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is. |
|
|
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus),verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten. In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor
clinician’s interview based impression of change
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd. Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie: Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie: Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie: Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit: Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie: Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E 171)
IJzeroxide geel (E 172)
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
4 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 7, 10, 14 of 20 tabletten per (Alu/PP) blisterstrip. Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 tabletten, en multiverpakkingen met 840 (20 x 42), 980 (10 x 98) of 1000 (20 x 50) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
Duitsland
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/001
EU/1/02/218/002
EU/1/02/218/003
EU/1/02/218/007
EU/1/02/218/008
EU/1/02/218/009
EU/1/02/218/010
EU/1/02/218/012
EU/1/02/218/013
EU/1/02/218/014
EU/1/02/218/015
EU/1/02/218/030
9.DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 17 mei 2002
Datum van laatste hernieuwing: 17 mei 2007
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
- Marixino (maruxa) - memantine hydrochloride
- Memantine ratiopharm - memantine hydrochloride
- Memantine accord - memantine hydrochloride
- Ebixa - memantine hydrochloride
- Memantine merz - memantine hydrochloride
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Memantine hydrochloride"
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 5 mg/pompbeweging, oplossing voor oraal gebruik.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 g oplossing bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Elke pompbeweging geeft 0,5 ml oplossing vrij welke 5 mg memantinehydrochloride bevat wat overeenkomt met 4,16 mg memantine.
Hulpstoffen: Elke milliliter oplossing bevat 100 mg sorbitol (E 420) en 0,5 mg kalium, zie sectie 4.4. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor oraal gebruik.
De oplossing is helder en kleurloos tot lichtgeel.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het Alzheimertype. De behandeling mag alleen worden gestart indien een verzorger beschikbaar is voor regelmatige controle van de inname van het geneesmiddelproduct door de patiënt. De diagnose moet worden gesteld conform de huidige richtlijnen. De tolerantie voor en de dosering van memantine dient op regelmatige basis opnieuw te worden beoordeeld, bij voorkeur binnen drie maanden na de start van de behandeling. Daarna dient op regelmatige basis het klinische effect van memantine en de tolerantie van de patiënt voor de behandeling opnieuw te worden beoordeeld volgens de huidige klinische richtlijnen. De onderhoudsbehandeling kan worden voortgezet zolang het therapeutisch voordeel voldoende is en de patiënt de behandeling met memantine verdraagt. Het stopzetten van memantine dient overwogen te worden wanneer het bewijs van een therapeutisch effect niet meer aanwezig is of wanneer de patiënt de behandeling niet verdraagt.
Volwassenen:
Dosistitratie:
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg eenmaal daags. Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag
De patiënt dient 0,5 ml van de oplossing (5 mg), overeenkomend met één pompbeweging, per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient 1 ml van de oplossing (10 mg), overeenkomend met twee pompbewegingen, per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient 1,5 ml van de oplossing (15 mg), overeenkomend met drie pompbewegingen, per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4:
De patiënt dient 2 ml van de oplossing (20 mg), overeenkomend met vier pompbewegingen, per dag in te nemen.
Onderhoudsdosering:
De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg (2 ml van de oplossing, overeenkomend met vier pompbewegingen) per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (2 ml van de oplossing, overeenkomend met vier pompbewegingen), zoals hierboven wordt beschreven.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (kreatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie
Kinderen en adolescenten: Wegens gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Axura niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar.
Wijze van toediening
Axura moet eenmaal daags elke dag op dezelfde tijd worden ingenomen. De oplossing kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De oplossing mag niet rechtstreeks uit de fles in de mond worden gegoten of rechtstreeks door middel van de pomp in de mond worden gepompt, maar moet op een lepel of in een glas water worden gedoseerd door gebruik te maken van de pomp.
Voor gedetailleerde instructies voor de bereiding en de hantering van het product, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van andere
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Hulpstoffen: De orale oplossing bevat sorbitol. Patiënten met de zeldzame erfelijke afwijking van
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
•De werkingswijze suggereert dat de effecten van
•Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden wegens het risico op farmacotoxische psychose. Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
•Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
•Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
•Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond,wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij
blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er werden geen nadelige effecten gezien in vruchtbaarheidsstudies in mannelijke en vrouwelijke dieren..
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te gebruiken, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen bij het autorijden of bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 en <1/1000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Systeem/orgaanklasse | Frequentie | Bijwerkingen | |
|
|
| |
Infecties en parasitaire | Soms | Schimmelinfecties | |
aandoeningen | |||
|
| ||
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | geneesmiddelenovergevoeligheid | |
|
|
| |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid | |
| Soms | Verwardheid | |
| Soms | Hallucinaties1 | |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 | |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid | |
|
|
| |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen | |
|
|
|

| Soms | Abnormale loop | |
| Zeer zelden | Convulsies | |
|
|
| |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen | |
|
|
| |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie | |
| Soms | Veneuze | |
|
|
| |
Vaak | Dyspnoe | ||
en mediastinumaandoeningen | |||
|
| ||
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie | |
| Soms | Braken | |
| Onbekend | Pancreatitis2 | |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest | |
| Niet bekend | Hepatitis | |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn | |
toedieningsplaatsstoornissen | |||
|
| ||
| Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosering uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosis (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma voor 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinisch onderzoek: In een cruciale monotherapiestudie naar een populatie van patiënten die lijden aan matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden in totaal 252 poliklinische patiënten geobserveerd. In de studie werden voordelen van behandeling met memantine t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (analyse van geobserveerde gevallen voor de clinician’s interview based impression of change
In een cruciale monotherapiestudie naar memantine bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 proefpersonen geobserveerd. Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten: Alzheimer’s disease assessment scale
Een
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie: Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie: Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie: Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit: Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie: Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kaliumsorbaat
Sorbitol (E 420)
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
De inhoud van de fles dient binnen 3 maanden na opening te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De fles met de gemonteerde doseerpomp mag enkel rechtop worden gehouden en rechtop worden vervoerd.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Bruine glazen flessen (hydrolytische klasse III) met 50 ml, 100 ml of 500 ml (10 x 50 ml) oplossing. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere manipulaties
Geen bijzondere vereisten.
Vóór het eerste gebruik moet de doseerpomp op de fles worden geschroefd. Hiertoe dient de schroefdop van de fles te worden verwijderd door deze tegen de klok in te draaien en volledig los te schroeven van de fles (fig. 1).
Bevestiging van de doseerpomp op de fles:
De doseerpomp moet uit het plastieken zakje (fig. 2) worden gehaald en op de hals van de fles worden geplaatst door het plastieken buisje voorzichtig in de flesopening te laten glijden. Daarna moet de doseerpomp op de halsopening van de fles worden bevestigd door deze in met de klok mee stevig aan te draaien (fig. 3). Het is de bedoeling de doseerpomp slechts éénmaal vast te schroeven vlak voor de eerste in gebruikname en deze daarna nooit meer los te schroeven.

Gebruik van de doseerpomp voor het vrijgeven van de oplossing :
De kop van de doseerpomp heeft twee standen en kan gemakkelijk worden gedraaid – tegen de klok in (open stand) en met de klok mee (gesloten stand). De kop van de doseerpomp mag niet worden ingedrukt wanneer die op de gesloten stand staat. De oplossing kan enkel vrijkomen wanneer de kop in de open stand staat. Om dit te doen, moet de kop van de doseerpomp ongeveer één achtste van een draai worden gedraaid in de richting van de pijl totdat een lichte weerstand wordt gevoeld (fig.4)
De doseerpomp is nu klaar voor gebruik. Het gebruiksklaar maken van de doseerpomp :
Bij het eerste gebruik zal de doseerpomp niet de juiste hoeveelheid van de orale oplossing vrijgeven. Hiertoe dient de pomp op gang te worden gebracht
(klaargemaakt) door vijfmaal opeenvolgend de kop van de doseerpomp volledig in te duwen. (fig. 5).
De oplossing die op deze manier vrijkomt dient te worden weggegooid. De daaropvolgende maal dat de kop van de doseerpomp volledig wordt ingeduwd (gelijk aan één pompbeweging), wordt de juiste hoeveelheid oplossing vrijgegeven (1 pompbeweging is equivalent aan 0.5 ml orale oplossing en bevat 5 mg van het actieve bestanddeel, memantine hydrochloride (fig. 6).

Het correcte gebruik van de doseerpomp :
De fles moet op een vlakke horizontale ondergrond worden geplaatst, bijvoorbeeld. op het tafelblad, en enkel worden gebruikt in rechtopstaande stand. Een glas met een weinig water of een lepel moet onder de tuit van de pomp worden gehouden terwijl de kop van de doseerpomp krachtig, beheerst en gelijkmatig ( niet te traag) volledig recht naar beneden in de richting van de stop moet worden ingeduwd (fig. 7, fig. 8).
De kop van de doseerpomp kan dan worden losgelaten en deze staat dan klaar voor de volgende pompbeweging.
De doseerpomp mag enkel worden gebruikt met de fles voorzien van de memantinehydrochloride- oplossing en niet met andere recipiënten en/of vloeistoffen. Mocht de pomp niet correct werken zoals beschreven voor het bedoelde gebruik en volgens de beschreven instructies, dan moet de patiënt zijn behandelende arts of apotheker raadplegen.
Na gebruik moet de doseerpomp in de gesloten stand worden gedraaid.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/005
EU/1/02/218/006
EU/1/02/218/011
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 17 mei //2002
Datum van laatste hernieuwing: 17 mei //2007
- Memantine merz - Merz Pharmaceuticals GmbH
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Merz Pharmaceuticals GmbH"
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europeese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu/).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 5 mg filmomhulde tabletten.
Axura 10 mg filmomhulde tabletten
Axura 15 mg filmomhulde tabletten
Axura 20 mg filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 4,15 mg memantine. Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 8,31 mg memantine Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 12,46 mg memantine
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
De 5 mg filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ovale, langwerpige filmomhulde tabletten met op de ene zijde ‘5’ en op de andere zijde ‘MEM’gegraveerd.
De 10 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgele tot gele, ovale, filmomhulde tabletten met een breukgleuf en de inscripties
De 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje tot
De 20 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood tot
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Volwassenen:
Dosistitratie
De aanbevolen startdosis is 5 mg per dag dat stapsgewijs verhoogd wordt in de eerste 4 weken van behandeling waarbij de aanbevolen onderhoudsdosering als volgt wordt bereikt:
Week 1 (dag
De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 5 mg (wit tot gebroken wit, ovaal- langwerpig) per dag in te nemen.
Week 2 (dag
De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 10 mg (lichtgeel tot geel, ovaal) per dag in te nemen.
Week 3 (dag
De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet van 15 mg
Week 4 (dag
De patient dient gedurende 7 dagen 1 filmomhulde tablet
Onderhoudsdosering
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (20 mg eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring
30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn. Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie
Kinderen en adolescenten: Wegens gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt Axura niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar.
Wijze van toediening
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
•De werkingswijze suggereert dat de effecten van
•Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
•Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
•Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
•Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond,wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er werden geen nadelige effecten gezien in vruchtbaarheidsstudies in mannelijke en vrouwelijke dieren.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Systeem/orgaanklasse | Frequentie | Bijwerkingen |
Infecties en parasitaire | Soms | Schimmelinfecties |
aandoeningen |
|
|
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |

Vaak | Dyspnoe |
| |
en mediastinumaandoeningen |
|
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
|
| Soms | Braken |
|
| Onbekend | Pancreatitis2 |
|
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
|
| Niet bekend | Hepatitis |
|
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
|
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
|
|
| ||
1Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. |
| ||
2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is. |
|
|
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus),verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten. In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinician’s interview based impression of change
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd. Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie: Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie: Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie: Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit: Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie: Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern 5, 10, 15, 20 mg filmomhulde tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Omhulling 5, 10, 15 en 20 mg filmomhulde tablet:
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
Toevoeging voor 10 mg filmomhulde tabletten:
Ijzeroxide geel (E 172)
Toevoeging voor 15 mg en 20 mg filmomhulde tabletten:
IJzeroxide geel en rood (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat 28 filmomhulde tabletten in 4 PVDC/PE/PVC/AI blister of PP/AI blisters met 7 filmomhulde tabletten van 5 mg, 7 filmomhulde tabletten van 10 mg, 7 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/016
EU/1/02/218/023
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 17 mei //2002
Datum van laatste hernieuwing: 17 mei //2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europeese Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
- Memantine lek - N06DX01
- Marixino (maruxa) - N06DX01
- Memantine merz - N06DX01
- Nemdatine - N06DX01
- Memantine ratiopharm - N06DX01
- Memantine accord - N06DX01
Geneesmiddelen op recept vermeld. ATC code: "N06DX01"
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Axura 20 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten.
Lichtrood tot
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op ongewenste effecten te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze:
Week 1 (dag
De patiënt dient één 5 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient één 10 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient één 15 mg filmomhulde tablet per dag in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf week 4
De patient dient één 20 mg filmomhulde tabletten per dag in te nemen.
Onderhoudsdosis
De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (eenmaal daags 20 mg), zoals hierboven wordt beschreven.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring
30 - 49 ml/min) dient de dagelijkse dosis 10 mg per dag te zijn. Indien deze dosering na 7 dagen goed wordt verdragen, kan de dosis volgens het standaard titratieschema worden verhoogd naar 20 mg/dag. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie
Kinderen en adolescenten: Wegens gebrek aan gegevens over Aangezien de veiligheid en werkzaamheid vanwordt Axura niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen onder 18 jaar. nog onvoldoende zijn onderzocht, wordt het gebruik bij kinderen afgeraden
Wijze van toediening
Axura dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 “Eliminatie”) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urineweg met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Hulpstoffen: de filmomhulde tabletten bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
•De werkingswijze suggereert dat de effecten van
•Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beide verbindingen zijn chemisch gerelateerde NMDA antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
•Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
•Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
•Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond,wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombine tijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde vrijwilligers werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen inhibitie van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavinebevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid

Er werden geen nadelige effecten gezien in vruchtbaarheidsstudies in mannelijke en vrouwelijke dieren.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Axura een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten moeten worden gewaarschuwd grote voorzichtigheid in acht te nemen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinisch onderzoek naar milde tot ernstige dementie, waarbij 1784 patiënten met Axura behandeld werden en 1595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met Axura in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen zijn geclassificeerd naar orgaansysteem, met de volgende omrekening: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Systeem/orgaanklasse | Frequentie | Bijwerkingen |
Infecties en parasitaire | Soms | Schimmelinfecties |
aandoeningen |
|
|
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
en mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Onbekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
|
1Hallucinaties zijn met name gezien bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2 Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.

De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met Axura.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn of alleen symptomen vermeld van vermoeidheid en zwakte, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) of het gastrolintestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsels.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om de werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus),verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de NMDA receptoren, bij neurodegeneratieve dementie bijdraagt aan zowel het tot uitdrukking komen van de symptomen als de progressie van de aandoening.
Memantine is een
Klinisch onderzoek:
In een beslissende monotherapie studie bij de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (mini mental state examination (MMSE) totale score bij aanvang tussen 3 en 14) werden totaal 252 poliklinische patiënten ingesloten. In de studie werden voordelen van memantine behandeling t.o.v. placebobehandeling aangetoond na 6 maanden (observed cases analyse voor clinician’s interview based impression of change
In een beslissende monotherapie memantine studie bij de behandeling van milde tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) werden 403 patiënten geïncludeerd. Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden een significant beter effect dan met placebo behandelde patiënten op de primaire eindpunten: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie: Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie: Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie: Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie: Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor van 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit: Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie: Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering onder knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet:
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide geel en rood (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen met 14 tabletten per PVDC/PE/PVC/Al blister of PP/Al blisterstrip. Er zijn verpakkingen verkrijgbaar met 14, 28, 42, 56, 98 tabletten.
multiverpakkingen met 840 (20 x 42) tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstr. 100
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/218/017
EU/1/02/218/018
EU/1/02/218/019
EU/1/02/218/020
EU/1/02/218/021
EU/1/02/218/022
EU/1/02/218/024
EU/1/02/218/025
EU/1/02/218/026
EU/1/02/218/027
EU/1/02/218/028
EU/1/02/218/029
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste goedkeuring: 17mei//2002
Datum van laatste hernieuwing: 17mei//2007
- Resolor
- Lusduna
- Docetaxel winthrop
- Revatio
- Capecitabine medac
- Aprovel
Geneesmiddelen op recept vermeld:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is verkrijgbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen bureau http://www.ema.europa.eu
Commentaar