Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Samenvatting van de productkenmerken - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelBemfola
ATC codeG03GA05
Werkzame stoffollitropin alfa
ProducentGedeon Richter Plc.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bemfola 75 IE/0,125 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 600 IE (overeenkomend met 44 microgram) follitropine-alfa*. Elke voorgevulde pen levert 75 IE (overeenkomend met 5,5 microgram) in 0,125 ml.

* recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde pen (injectie).

Heldere kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,7-7,3.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

Anovulatie (inclusief polycystische ovariumziekte, PCOD) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.

Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptiehulptechnieken (ART) zoals in-vitrofertilisatie (IVF), ‘gamete intra-fallopian transfer’ (GIFT) en ‘zygote intra-fallopian transfer’ (ZIFT).

Follitropine-alfa in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH- en FSH-deficiëntie. In klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogene serum-LH- spiegel < 1,2 IE/l.

Bij volwassen mannen

Follitropine-alfa is in combinatie met humaan choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen die lijden aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Bemfola moet gestart worden onder toezicht van een arts die ervaren is in de

behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Patiënten moeten het juiste aantal pennen krijgen voor hun behandelingskuur en moeten getraind worden in het gebruik van de juiste injectietechnieken.

Dosering

De aanbevolen doses voor follitropine-alfa zijn dezelfde als voor urinair FSH. Klinische evaluatie van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die welke momenteel gebruikt worden voor de geneesmiddelen met urinair FSH. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vergelijkende klinische studies hebben aangetoond dat patiënten gemiddeld een lagere cumulatieve dosis en een kortere behandelperiode nodig hebben met follitropine-alfa vergeleken met urinair FSH. Daarom wordt het geschikt geacht een lagere totale dosis follitropine-alfa te geven dan doorgaans gebruikt wordt voor urinair FSH, niet alleen om de follikelontwikkeling te optimaliseren, maar ook om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Bemfola kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd, begint met 75-150 IE FSH elke dag. Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende maar niet overmatige respons te bewerkstelligen. De behandeling dient op de respons van de individuele patiënte te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH. Indien na 4 weken behandeling onvoldoende respons waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan nader te worden onderzocht, waarna zij verder kan worden behandeld met een hogere aanvangsdosis dan die van de afgebroken cyclus.

Wanneer een optimale respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24-48 uur na de laatste follitropine-alfa-injectie. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel óp de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere conceptiehulptechnieken (ART)

Een vaak gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag. In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).

24-48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa wordt een enkelvoudige injectie van

250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Onderdrukking door middel van een ‘gonadotropin-releasing hormone’ (GnRH-)agonist of -antagonist wordt nu gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (‘downreguleren’) en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden. Volgens gebruikelijk protocol wordt ongeveer

2 weken na het begin van de agonist-therapie begonnen met de toediening van follitropine-alfa en worden beide middelen gebruikt tot een adequate follikelgroei bereikt is. Bijvoorbeeld, na twee weken behandeling met een agonist wordt 150-225 IE follitropine-alfa toegediend gedurende de eerste zeven dagen. Daarna wordt de dosis aangepast naargelang van de ovariële respons.

Algehele ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.

Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met Bemfola, in combinatie met lutropine-alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een LH- en FSH-deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme). Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75-150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur worden gedaan met tussenpozen van 7-14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24-48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden op de dag van de hCG-injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.

Als alternatief kan IUI worden uitgevoerd.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kan resulteren in een vroegtijdig falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus opnieuw te worden gestart met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus.

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Bemfola dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien de patiënt na afloop van deze periode nog geen respons heeft, kan de combinatietherapie worden voortgezet. De huidige klinische ervaring geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij ouderen zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Bemfola is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie met Bemfola moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelftoediening van Bemfola dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende getrainde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de voorgevulde Bemfola-pen met patroon voor enkelvoudige dosis bedoeld is voor slechts één injectie, dienen duidelijke instructies aan de patiënt te worden gegeven om verkeerd gebruik van de enkelvoudige dosis-presentatie te voorkomen.

Voor instructies over de toediening met de voorgevulde pen, zie rubriek 6.6 en de bijsluiter.

4.3Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren van hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of ovariumcysten niet als gevolg van polycysteus-ovariumsyndroom;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Follitropine-alfa mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie;

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;

primaire testesinsufficiëntie.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere betrokkenheid van artsen en assistenten in de gezondheidszorg, evenals beschikbaarheid van gepaste faciliteiten voor controle van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist monitoring van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van interpatiëntvariabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners op de juiste manier zijn vastgesteld, en moeten de vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten

onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zal het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet de aanpassing bij voorkeur met tussenpozen van 7-14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5-75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens suggereert dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH, vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale en, zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, stoornissen in de elektrolytenbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn polycysteus-ovariumsyndroom, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (bijv. > 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie; > 3.000 pg/ml of > 11.000 pmol/l bij ART) en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (bijv. > 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn tekenen die erop wijzen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen indien zich verschijnselen voordoen van ovariële hyperstimulatie, zoals een serum-oestradiolspiegel van > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of in totaal ≥ 40 follikels, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom

dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te staken, als deze nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en aangewezen behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder grotere, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te monitoren.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptiehulptechnieken (ART) hangt vooral samen met het aantal teruggeplaatste embryo’s, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

De incidentie van zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen van de eileiders, lopen risico op een extra- uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na spontane conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel de zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling van mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op behandeling met follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Natriumgehalte

Bemfola bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bijv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer echter tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons op te wekken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Bemfola tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Bemfola is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bemfola is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bemfola heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Behandeling bij vrouwen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie

 

rubriek 4.4)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Licht tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Behandeling bij mannen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:Acne

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Gynaecomastie, varicocele

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Onderzoeken

 

Vaak:

Gewichtstoename

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05.

Bemfola is een biosimilar, d.w.z. een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel GONAL-f. Meer gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels. Bij vrouwen met anovulatie is het doel van behandeling met follitropine-alfa de ontwikkeling van één enkele rijpe Graafse follikel, waaruit na toediening van hCG een eicel vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum-LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies waarin r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH werden vergeleken bij ART (zie tabel 1 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere dosis en kortere behandelperiode nodig zijn om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa bij een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 1: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van follitropine-alfa worden vergeleken met die van urinair FSH bij ART)

 

Follitropine-alfa

urinair FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Aantal gewonnen oöcyten

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Benodigde dagen FSH-stimulatie

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totale benodigde dosis FSH (aantal FSH 75 IE ampullen)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behoefte de dosis te verhogen (%)

56,2

 

85,3

 

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p<0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd uit het lichaam met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur. Eén achtste deel van de dosis follitropine-alfa wordt in de urine uitgescheiden.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine-alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotropinesecretie onderdrukt is, blijkt follitropine-alfa desondanks op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses follitropine- alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien bij urinaire menopauzale gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Bemfola bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Poloxameer 188

Sucrose

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Fosforzuur

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen en maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25°C, zonder opnieuw in de koelkast geplaatst te worden. Het product dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

0,125 ml oplossing voor injectie in een patroon van 1,5 ml (type I-glas), met een plunjerstop (halobutylrubber) en een aluminium krimpdop met rubberen inleg.

Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 1 naald en 1 alcoholdoekje te gebruiken voor toediening met de pen.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter.

De oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.

Bemfola 75 IE/0,125 ml (5,5 microgram/0,125 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.

Gooi de gebruikte pen en naald onmiddellijk weg na de injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Boedapest Hongarije

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bemfola 150 IE/0,25 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 600 IE (overeenkomend met 44 microgram) follitropine-alfa*. Elke voorgevulde pen levert 150 IE (overeenkomend met 11 microgram) in 0,25 ml.

* recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde pen (injectie).

Heldere kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,7-7,3.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

Anovulatie (inclusief polycystische ovariumziekte, PCOD) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.

Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptiehulptechnieken (ART) zoals in-vitrofertilisatie (IVF), ‘gamete intra-fallopian transfer’ (GIFT) en ‘zygote intra-fallopian transfer’ (ZIFT).

Follitropine-alfa in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH- en FSH-deficiëntie. In klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogene serum-LH- spiegel < 1,2 IE/l.

Bij volwassen mannen

Follitropine-alfa is in combinatie met humaan choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen die lijden aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Bemfola moet gestart worden onder toezicht van een arts die ervaren is in de

behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Patiënten moeten het juiste aantal pennen krijgen voor hun behandelingskuur en moeten getraind worden in het gebruik van de juiste injectietechnieken.

Dosering

De aanbevolen doses voor follitropine-alfa zijn dezelfde als voor urinair FSH. Klinische evaluatie van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die welke momenteel gebruikt worden voor de geneesmiddelen met urinair FSH. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vergelijkende klinische studies hebben aangetoond dat patiënten gemiddeld een lagere cumulatieve dosis en een kortere behandelperiode nodig hebben met follitropine-alfa vergeleken met urinair FSH. Daarom wordt het geschikt geacht een lagere totale dosis follitropine-alfa te geven dan doorgaans gebruikt wordt voor urinair FSH, niet alleen om de follikelontwikkeling te optimaliseren, maar ook om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Bemfola kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd, begint met 75-150 IE FSH elke dag. Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende maar niet overmatige respons te bewerkstelligen. De behandeling dient op de respons van de individuele patiënte te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH. Indien na 4 weken behandeling onvoldoende respons waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan nader te worden onderzocht, waarna zij verder kan worden behandeld met een hogere aanvangsdosis dan die van de afgebroken cyclus.

Wanneer een optimale respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24-48 uur na de laatste follitropine-alfa-injectie. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel óp de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere conceptiehulptechnieken (ART)

Een vaak gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag. In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).

24-48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa wordt een enkelvoudige injectie van

250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Onderdrukking door middel van een ‘gonadotropin-releasing hormone’ (GnRH-)agonist of -antagonist wordt nu gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (‘downreguleren’) en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden. Volgens gebruikelijk protocol wordt ongeveer

2 weken na het begin van de agonist-therapie begonnen met de toediening van follitropine-alfa en worden beide middelen gebruikt tot een adequate follikelgroei bereikt is. Bijvoorbeeld, na twee weken behandeling met een agonist wordt 150-225 IE follitropine-alfa toegediend gedurende de eerste zeven dagen. Daarna wordt de dosis aangepast naargelang van de ovariële respons.

Algehele ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.

Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met Bemfola, in combinatie met lutropine-alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een LH- en FSH-deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme). Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75-150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur worden gedaan met tussenpozen van 7-14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24-48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden op de dag van de hCG-injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.

Als alternatief kan IUI worden uitgevoerd.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kan resulteren in een vroegtijdig falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus opnieuw te worden gestart met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus.

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Bemfola dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien de patiënt na afloop van deze periode nog geen respons heeft, kan de combinatietherapie worden voortgezet. De huidige klinische ervaring geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij ouderen zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Bemfola is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie met Bemfola moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelftoediening van Bemfola dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende getrainde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de voorgevulde Bemfola-pen met patroon voor enkelvoudige dosis bedoeld is voor slechts één injectie, dienen duidelijke instructies aan de patiënt te worden gegeven om verkeerd gebruik van de enkelvoudige dosis-presentatie te voorkomen.

Voor instructies over de toediening met de voorgevulde pen, zie rubriek 6.6 en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren van hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of ovariumcysten niet als gevolg van polycysteus-ovariumsyndroom;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Follitropine-alfa mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie;

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;

primaire testesinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere betrokkenheid van artsen en assistenten in de gezondheidszorg, evenals beschikbaarheid van gepaste faciliteiten voor controle van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist monitoring van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van interpatiëntvariabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners op de juiste manier zijn vastgesteld, en moeten de vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten

onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zal het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet de aanpassing bij voorkeur met tussenpozen van 7-14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5-75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens suggereert dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH, vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale en, zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, stoornissen in de elektrolytenbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn polycysteus-ovariumsyndroom, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (bijv. > 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie; > 3.000 pg/ml of > 11.000 pmol/l bij ART) en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (bijv. > 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn tekenen die erop wijzen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen indien zich verschijnselen voordoen van ovariële hyperstimulatie, zoals een serum-oestradiolspiegel van > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of in totaal ≥ 40 follikels, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom

dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te staken, als deze nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en aangewezen behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder grotere, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te monitoren.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptiehulptechnieken (ART) hangt vooral samen met het aantal teruggeplaatste embryo’s, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

De incidentie van zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen van de eileiders, lopen risico op een extra- uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na spontane conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel de zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling van mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op behandeling met follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Natriumgehalte

Bemfola bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bijv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer echter tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons op te wekken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Bemfola tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Bemfola is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bemfola is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bemfola heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Behandeling bij vrouwen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie

 

rubriek 4.4)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Licht tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Behandeling bij mannen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:Acne

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Gynaecomastie, varicocele

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Onderzoeken

 

Vaak:

Gewichtstoename

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05.

Bemfola is een biosimilar, d.w.z. een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel GONAL-f. Meer gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels. Bij vrouwen met anovulatie is het doel van behandeling met follitropine-alfa de ontwikkeling van één enkele rijpe Graafse follikel, waaruit na toediening van hCG een eicel vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum-LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies waarin r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH werden vergeleken bij ART (zie tabel 1 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere dosis en kortere behandelperiode nodig zijn om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa bij een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 1: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van follitropine-alfa worden vergeleken met die van urinair FSH bij ART)

 

Follitropine-alfa

urinair FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Aantal gewonnen oöcyten

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Benodigde dagen FSH-stimulatie

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totale benodigde dosis FSH (aantal FSH 75 IE ampullen)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behoefte de dosis te verhogen (%)

56,2

 

85,3

 

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p<0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd uit het lichaam met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur. Eén achtste deel van de dosis follitropine-alfa wordt in de urine uitgescheiden.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine-alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotropinesecretie onderdrukt is, blijkt follitropine-alfa desondanks op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses follitropine- alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien bij urinaire menopauzale gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Bemfola bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poloxameer 188

Sucrose

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Fosforzuur

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen en maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25°C, zonder opnieuw in de koelkast geplaatst te worden. Het product dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,25 ml oplossing voor injectie in een patroon van 1,5 ml (type I-glas), met een plunjerstop (halobutylrubber) en een aluminium krimpdop met rubberen inleg.

Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 1 naald en 1 alcoholdoekje te gebruiken voor toediening met de pen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter.

De oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.

Bemfola 150 IE/0,25 ml (11 microgram/0,25 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.

Gooi de gebruikte pen en naald onmiddellijk weg na de injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Boedapest Hongarije

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bemfola 225 IE/0,375 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 600 IE (overeenkomend met 44 microgram) follitropine-alfa*. Elke voorgevulde pen levert 225 IE (overeenkomend met 16,5 microgram) in 0,375 ml.

* recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde pen (injectie).

Heldere kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,7-7,3.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

Anovulatie (inclusief polycystische ovariumziekte, PCOD) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.

Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptiehulptechnieken (ART) zoals in-vitrofertilisatie (IVF), ‘gamete intra-fallopian transfer’ (GIFT) en ‘zygote intra-fallopian transfer’ (ZIFT).

Follitropine-alfa in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH- en FSH-deficiëntie. In klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogene serum-LH- spiegel < 1,2 IE/l.

Bij volwassen mannen

Follitropine-alfa is in combinatie met humaan choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen die lijden aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Bemfola moet gestart worden onder toezicht van een arts die ervaren is in de

behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Patiënten moeten het juiste aantal pennen krijgen voor hun behandelingskuur en moeten getraind worden in het gebruik van de juiste injectietechnieken.

Dosering

De aanbevolen doses voor follitropine-alfa zijn dezelfde als voor urinair FSH. Klinische evaluatie van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die welke momenteel gebruikt worden voor de geneesmiddelen met urinair FSH. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vergelijkende klinische studies hebben aangetoond dat patiënten gemiddeld een lagere cumulatieve dosis en een kortere behandelperiode nodig hebben met follitropine-alfa vergeleken met urinair FSH. Daarom wordt het geschikt geacht een lagere totale dosis follitropine-alfa te geven dan doorgaans gebruikt wordt voor urinair FSH, niet alleen om de follikelontwikkeling te optimaliseren, maar ook om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Bemfola kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd, begint met 75-150 IE FSH elke dag. Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende maar niet overmatige respons te bewerkstelligen. De behandeling dient op de respons van de individuele patiënte te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH. Indien na 4 weken behandeling onvoldoende respons waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan nader te worden onderzocht, waarna zij verder kan worden behandeld met een hogere aanvangsdosis dan die van de afgebroken cyclus.

Wanneer een optimale respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24-48 uur na de laatste follitropine-alfa-injectie. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel óp de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere conceptiehulptechnieken (ART)

Een vaak gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag. In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).

24-48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa wordt een enkelvoudige injectie van

250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Onderdrukking door middel van een ‘gonadotropin-releasing hormone’ (GnRH-)agonist of -antagonist wordt nu gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (‘downreguleren’) en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden. Volgens gebruikelijk protocol wordt ongeveer

2 weken na het begin van de agonist-therapie begonnen met de toediening van follitropine-alfa en worden beide middelen gebruikt tot een adequate follikelgroei bereikt is. Bijvoorbeeld, na twee weken behandeling met een agonist wordt 150-225 IE follitropine-alfa toegediend gedurende de eerste zeven dagen. Daarna wordt de dosis aangepast naargelang van de ovariële respons.

Algehele ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.

Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met Bemfola, in combinatie met lutropine-alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een LH- en FSH-deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme). Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75-150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur worden gedaan met tussenpozen van 7-14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24-48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden op de dag van de hCG-injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.

Als alternatief kan IUI worden uitgevoerd.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kan resulteren in een vroegtijdig falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus opnieuw te worden gestart met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus.

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Bemfola dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien de patiënt na afloop van deze periode nog geen respons heeft, kan de combinatietherapie worden voortgezet. De huidige klinische ervaring geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij ouderen zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Bemfola is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie met Bemfola moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelftoediening van Bemfola dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende getrainde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de voorgevulde Bemfola-pen met patroon voor enkelvoudige dosis bedoeld is voor slechts één injectie, dienen duidelijke instructies aan de patiënt te worden gegeven om verkeerd gebruik van de enkelvoudige dosis-presentatie te voorkomen.

Voor instructies over de toediening met de voorgevulde pen, zie rubriek 6.6 en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren van hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of ovariumcysten niet als gevolg van polycysteus-ovariumsyndroom;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Follitropine-alfa mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie;

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;

primaire testesinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere betrokkenheid van artsen en assistenten in de gezondheidszorg, evenals beschikbaarheid van gepaste faciliteiten voor controle van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist monitoring van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van interpatiëntvariabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners op de juiste manier zijn vastgesteld, en moeten de vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten

onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zal het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet de aanpassing bij voorkeur met tussenpozen van 7-14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5-75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens suggereert dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH, vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale en, zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, stoornissen in de elektrolytenbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn polycysteus-ovariumsyndroom, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (bijv. > 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie; > 3.000 pg/ml of > 11.000 pmol/l bij ART) en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (bijv. > 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn tekenen die erop wijzen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen indien zich verschijnselen voordoen van ovariële hyperstimulatie, zoals een serum-oestradiolspiegel van > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of in totaal ≥ 40 follikels, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom

dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te staken, als deze nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en aangewezen behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder grotere, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te monitoren.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptiehulptechnieken (ART) hangt vooral samen met het aantal teruggeplaatste embryo’s, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

De incidentie van zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen van de eileiders, lopen risico op een extra- uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na spontane conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel de zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling van mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op behandeling met follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Natriumgehalte

Bemfola bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bijv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer echter tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons op te wekken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Bemfola tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Bemfola is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bemfola is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bemfola heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Behandeling bij vrouwen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie

 

rubriek 4.4)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Licht tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Behandeling bij mannen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:Acne

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Gynaecomastie, varicocele

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Onderzoeken

 

Vaak:

Gewichtstoename

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05.

Bemfola is een biosimilar, d.w.z. een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel GONAL-f. Meer gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels. Bij vrouwen met anovulatie is het doel van behandeling met follitropine-alfa de ontwikkeling van één enkele rijpe Graafse follikel, waaruit na toediening van hCG een eicel vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum-LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies waarin r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH werden vergeleken bij ART (zie tabel 1 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere dosis en kortere behandelperiode nodig zijn om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa bij een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 1: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van follitropine-alfa worden vergeleken met die van urinair FSH bij ART)

 

Follitropine-alfa

urinair FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Aantal gewonnen oöcyten

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Benodigde dagen FSH-stimulatie

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totale benodigde dosis FSH (aantal FSH 75 IE ampullen)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behoefte de dosis te verhogen (%)

56,2

 

85,3

 

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p<0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd uit het lichaam met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur. Eén achtste deel van de dosis follitropine-alfa wordt in de urine uitgescheiden.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine-alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotropinesecretie onderdrukt is, blijkt follitropine-alfa desondanks op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses follitropine- alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien bij urinaire menopauzale gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Bemfola bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poloxameer 188

Sucrose

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Fosforzuur

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen en maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25°C, zonder opnieuw in de koelkast geplaatst te worden. Het product dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,375 ml oplossing voor injectie in een patroon van 1,5 ml (type I-glas), met een plunjerstop (halobutylrubber) en een aluminium krimpdop met rubberen inleg.

Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 1 naald en 1 alcoholdoekje te gebruiken voor toediening met de pen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter.

De oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.

Bemfola 225 IE/0,375 ml (16,5 microgram/0,375 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.

Gooi de gebruikte pen en naald onmiddellijk weg na de injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Boedapest Hongarije

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bemfola 300 IE/0,50 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 600 IE (overeenkomend met 44 microgram) follitropine-alfa*. Elke voorgevulde pen levert 300 IE (overeenkomend met 22 microgram) in 0,5 ml.

* recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde pen (injectie).

Heldere kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,7-7,3.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

Anovulatie (inclusief polycystische ovariumziekte, PCOD) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.

Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptiehulptechnieken (ART) zoals in-vitrofertilisatie (IVF), ‘gamete intra-fallopian transfer’ (GIFT) en ‘zygote intra-fallopian transfer’ (ZIFT).

Follitropine-alfa in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH- en FSH-deficiëntie. In klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogene serum-LH- spiegel < 1,2 IE/l.

Bij volwassen mannen

Follitropine-alfa is in combinatie met humaan choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen die lijden aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Bemfola moet gestart worden onder toezicht van een arts die ervaren is in de

behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Patiënten moeten het juiste aantal pennen krijgen voor hun behandelingskuur en moeten getraind worden in het gebruik van de juiste injectietechnieken.

Dosering

De aanbevolen doses voor follitropine-alfa zijn dezelfde als voor urinair FSH. Klinische evaluatie van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die welke momenteel gebruikt worden voor de geneesmiddelen met urinair FSH. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vergelijkende klinische studies hebben aangetoond dat patiënten gemiddeld een lagere cumulatieve dosis en een kortere behandelperiode nodig hebben met follitropine-alfa vergeleken met urinair FSH. Daarom wordt het geschikt geacht een lagere totale dosis follitropine-alfa te geven dan doorgaans gebruikt wordt voor urinair FSH, niet alleen om de follikelontwikkeling te optimaliseren, maar ook om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Bemfola kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd, begint met 75-150 IE FSH elke dag. Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende maar niet overmatige respons te bewerkstelligen. De behandeling dient op de respons van de individuele patiënte te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH. Indien na 4 weken behandeling onvoldoende respons waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan nader te worden onderzocht, waarna zij verder kan worden behandeld met een hogere aanvangsdosis dan die van de afgebroken cyclus.

Wanneer een optimale respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24-48 uur na de laatste follitropine-alfa-injectie. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel óp de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere conceptiehulptechnieken (ART)

Een vaak gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag. In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).

24-48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa wordt een enkelvoudige injectie van

250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Onderdrukking door middel van een ‘gonadotropin-releasing hormone’ (GnRH-)agonist of -antagonist wordt nu gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (‘downreguleren’) en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden. Volgens gebruikelijk protocol wordt ongeveer

2 weken na het begin van de agonist-therapie begonnen met de toediening van follitropine-alfa en worden beide middelen gebruikt tot een adequate follikelgroei bereikt is. Bijvoorbeeld, na twee weken behandeling met een agonist wordt 150-225 IE follitropine-alfa toegediend gedurende de eerste zeven dagen. Daarna wordt de dosis aangepast naargelang van de ovariële respons.

Algehele ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.

Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met Bemfola, in combinatie met lutropine-alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een LH- en FSH-deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme). Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75-150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur worden gedaan met tussenpozen van 7-14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24-48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden op de dag van de hCG-injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.

Als alternatief kan IUI worden uitgevoerd.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kan resulteren in een vroegtijdig falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus opnieuw te worden gestart met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus.

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Bemfola dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien de patiënt na afloop van deze periode nog geen respons heeft, kan de combinatietherapie worden voortgezet. De huidige klinische ervaring geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij ouderen zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Bemfola is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie met Bemfola moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelftoediening van Bemfola dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende getrainde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de voorgevulde Bemfola-pen met patroon voor enkelvoudige dosis bedoeld is voor slechts één injectie, dienen duidelijke instructies aan de patiënt te worden gegeven om verkeerd gebruik van de enkelvoudige dosis-presentatie te voorkomen.

Voor instructies over de toediening met de voorgevulde pen, zie rubriek 6.6 en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren van hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of ovariumcysten niet als gevolg van polycysteus-ovariumsyndroom;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Follitropine-alfa mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie;

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;

primaire testesinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere betrokkenheid van artsen en assistenten in de gezondheidszorg, evenals beschikbaarheid van gepaste faciliteiten voor controle van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist monitoring van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van interpatiëntvariabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners op de juiste manier zijn vastgesteld, en moeten de vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten

onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zal het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet de aanpassing bij voorkeur met tussenpozen van 7-14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5-75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens suggereert dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH, vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale en, zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, stoornissen in de elektrolytenbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn polycysteus-ovariumsyndroom, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (bijv. > 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie; > 3.000 pg/ml of > 11.000 pmol/l bij ART) en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (bijv. > 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn tekenen die erop wijzen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen indien zich verschijnselen voordoen van ovariële hyperstimulatie, zoals een serum-oestradiolspiegel van > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of in totaal ≥ 40 follikels, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom

dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te staken, als deze nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en aangewezen behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder grotere, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te monitoren.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptiehulptechnieken (ART) hangt vooral samen met het aantal teruggeplaatste embryo’s, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

De incidentie van zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen van de eileiders, lopen risico op een extra- uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na spontane conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel de zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling van mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op behandeling met follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Natriumgehalte

Bemfola bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bijv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer echter tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons op te wekken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Bemfola tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Bemfola is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bemfola is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bemfola heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Behandeling bij vrouwen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie

 

rubriek 4.4)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Licht tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Behandeling bij mannen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:Acne

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Gynaecomastie, varicocele

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Onderzoeken

 

Vaak:

Gewichtstoename

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05.

Bemfola is een biosimilar, d.w.z. een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel GONAL-f. Meer gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels. Bij vrouwen met anovulatie is het doel van behandeling met follitropine-alfa de ontwikkeling van één enkele rijpe Graafse follikel, waaruit na toediening van hCG een eicel vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum-LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies waarin r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH werden vergeleken bij ART (zie tabel 1 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere dosis en kortere behandelperiode nodig zijn om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa bij een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 1: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van follitropine-alfa worden vergeleken met die van urinair FSH bij ART)

 

Follitropine-alfa

urinair FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Aantal gewonnen oöcyten

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Benodigde dagen FSH-stimulatie

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totale benodigde dosis FSH (aantal FSH 75 IE ampullen)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behoefte de dosis te verhogen (%)

56,2

 

85,3

 

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p<0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd uit het lichaam met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur. Eén achtste deel van de dosis follitropine-alfa wordt in de urine uitgescheiden.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine-alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotropinesecretie onderdrukt is, blijkt follitropine-alfa desondanks op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses follitropine- alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien bij urinaire menopauzale gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Bemfola bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poloxameer 188

Sucrose

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Fosforzuur

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen en maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25°C, zonder opnieuw in de koelkast geplaatst te worden. Het product dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,5 ml oplossing voor injectie in een patroon van 1,5 ml (type I-glas), met een plunjerstop (halobutylrubber) en een aluminium krimpdop met rubberen inleg.

Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 1 naald en 1 alcoholdoekje te gebruiken voor toediening met de pen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter.

De oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.

Bemfola 300 IE/0,50 ml (22 microgram/0,5 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.

Gooi de gebruikte pen en naald onmiddellijk weg na de injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Boedapest Hongarije

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bemfola 450 IE/0,75 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml van de oplossing bevat 600 IE (overeenkomend met 44 microgram) follitropine-alfa*. Elke voorgevulde pen levert 450 IE (overeenkomend met 33 microgram) in 0,75 ml.

* recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) geproduceerd door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in voorgevulde pen (injectie).

Heldere kleurloze oplossing.

De pH-waarde van de oplossing is 6,7-7,3.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bij volwassen vrouwen

Anovulatie (inclusief polycystische ovariumziekte, PCOD) bij vrouwen die niet reageerden op behandeling met clomifeencitraat.

Stimulering van multifolliculaire ontwikkeling bij vrouwen die superovulatie ondergaan ten behoeve van conceptiehulptechnieken (ART) zoals in-vitrofertilisatie (IVF), ‘gamete intra-fallopian transfer’ (GIFT) en ‘zygote intra-fallopian transfer’ (ZIFT).

Follitropine-alfa in combinatie met een luteïniserend hormoonpreparaat (LH) wordt aanbevolen voor de stimulatie van follikelgroei bij vrouwen met een ernstige LH- en FSH-deficiëntie. In klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogene serum-LH- spiegel < 1,2 IE/l.

Bij volwassen mannen

Follitropine-alfa is in combinatie met humaan choriongonadotropine (hCG-)therapie geïndiceerd voor het stimuleren van de spermatogenese bij mannen die lijden aan congenitaal of verworven hypogonadotroop hypogonadisme.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Bemfola moet gestart worden onder toezicht van een arts die ervaren is in de

behandeling van fertiliteitsstoornissen.

Patiënten moeten het juiste aantal pennen krijgen voor hun behandelingskuur en moeten getraind worden in het gebruik van de juiste injectietechnieken.

Dosering

De aanbevolen doses voor follitropine-alfa zijn dezelfde als voor urinair FSH. Klinische evaluatie van follitropine-alfa geeft aan dat de dagelijkse doseringen, toedieningsschema’s en de procedures om de behandeling te volgen niet zouden moeten verschillen van die welke momenteel gebruikt worden voor de geneesmiddelen met urinair FSH. Geadviseerd wordt de aanbevolen startdoseringen zoals hieronder aangegeven te volgen.

Vergelijkende klinische studies hebben aangetoond dat patiënten gemiddeld een lagere cumulatieve dosis en een kortere behandelperiode nodig hebben met follitropine-alfa vergeleken met urinair FSH. Daarom wordt het geschikt geacht een lagere totale dosis follitropine-alfa te geven dan doorgaans gebruikt wordt voor urinair FSH, niet alleen om de follikelontwikkeling te optimaliseren, maar ook om het risico op ongewenste ovariële hyperstimulatie te minimaliseren (zie rubriek 5.1).

Vrouwen met anovulatie (inclusief polycysteus-ovariumsyndroom)

Bemfola kan gegeven worden als een kuur van dagelijkse injecties. Bij menstruerende vrouwen dient de behandeling te beginnen binnen de eerste 7 dagen van de menstruele cyclus.

Een behandelingsschema dat veelvuldig wordt gehanteerd, begint met 75-150 IE FSH elke dag. Deze dosis kan met tussenpozen van 7 of bij voorkeur 14 dagen met bij voorkeur 37,5 of 75 IE worden verhoogd, indien nodig, om een voldoende maar niet overmatige respons te bewerkstelligen. De behandeling dient op de respons van de individuele patiënte te worden afgestemd op basis van meting van de follikelgrootte door middel van echografie en/of oestrogeensecretie. De maximale dagdosis is meestal niet hoger dan 225 IE FSH. Indien na 4 weken behandeling onvoldoende respons waarneembaar is, dan dient deze cyclus te worden afgebroken; de patiënte dient dan nader te worden onderzocht, waarna zij verder kan worden behandeld met een hogere aanvangsdosis dan die van de afgebroken cyclus.

Wanneer een optimale respons is verkregen, dient een enkele injectie van 250 microgram recombinant humaan choriongonadotropine-alfa (r-hCG) of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG te worden gegeven 24-48 uur na de laatste follitropine-alfa-injectie. De patiënt wordt aangeraden om gemeenschap te hebben zowel óp de dag van hCG-toediening als de dag erna. Als alternatief kan intra-uteriene inseminatie (IUI) worden uitgevoerd.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven (zie rubriek 4.4). De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis dan die in de voorafgaande cyclus.

Vrouwen die ovariële stimulatie ondergaan voor meervoudige folliculaire ontwikkeling voorafgaande aan in-vitrofertilisatie of andere conceptiehulptechnieken (ART)

Een vaak gebruikt behandelingsschema voor superovulatie bestaat uit de toediening van 150-225 IE follitropine-alfa per dag, te beginnen op dag 2 of 3 van de cyclus. De behandeling wordt voortgezet totdat een adequate follikelgroei is verkregen (bepaald via de oestrogeenconcentraties in serum en/of via echografie), waarbij de dosis wordt aangepast op geleide van de respons van de patiënt, over het algemeen tot een maximum van 450 IE per dag. In het algemeen wordt een adequate follikelgroei bereikt op gemiddeld de tiende behandelingsdag (spreiding van 5 tot 20 dagen).

24-48 uur na de laatste toediening van follitropine-alfa wordt een enkelvoudige injectie van

250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend, om volledige follikelrijping te bewerkstelligen.

Onderdrukking door middel van een ‘gonadotropin-releasing hormone’ (GnRH-)agonist of -antagonist wordt nu gewoonlijk toegepast om de endogene LH-piek te onderdrukken (‘downreguleren’) en de verhoogde LH-spiegels onder controle te houden. Volgens gebruikelijk protocol wordt ongeveer

2 weken na het begin van de agonist-therapie begonnen met de toediening van follitropine-alfa en worden beide middelen gebruikt tot een adequate follikelgroei bereikt is. Bijvoorbeeld, na twee weken behandeling met een agonist wordt 150-225 IE follitropine-alfa toegediend gedurende de eerste zeven dagen. Daarna wordt de dosis aangepast naargelang van de ovariële respons.

Algehele ervaring met IVF laat zien dat in het algemeen het succes van de behandeling gedurende de eerste vier pogingen stabiel blijft en daarna geleidelijk afneemt.

Vrouwen met anovulatie ten gevolge van ernstige LH- en FSH-deficiëntie

Het doel van de behandeling met Bemfola, in combinatie met lutropine-alfa, is het ontwikkelen van één rijpe Graafse follikel waaruit de onbevruchte eicel wordt vrijgemaakt na toediening van humaan choriongonadotropine (hCG) bij vrouwen met een LH- en FSH-deficiëntie (hypogonadotroop hypogonadisme). Follitropine-alfa moet als een dagelijkse injectiekuur worden gegeven, samen met lutropine-alfa. Aangezien deze patiënten niet menstrueren en lage endogene oestrogeenspiegels hebben, kan de behandeling op elk gewenst ogenblik beginnen.

Een aanbevolen startdosering is 75 IE lutropine-alfa samen met 75-150 IE FSH per dag. De behandeling moet op basis van metingen van de follikelgrootte door middel van echografie en oestrogeenrespons worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt.

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur worden gedaan met tussenpozen van 7-14 dagen en bij voorkeur met een verhoging in stappen van 37,5-75 IE. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie in enige cyclus tot vijf weken te verlengen.

Als een optimale respons is verkregen, moet 24-48 uur na de laatste injectie met follitropine-alfa en lutropine-alfa één enkele injectie met 250 microgram r-hCG of 5.000 tot maximaal 10.000 IE hCG toegediend worden. De patiënt wordt aangeraden op de dag van de hCG-injectie en de volgende dag gemeenschap te hebben.

Als alternatief kan IUI worden uitgevoerd.

Ondersteuning in de luteale fase kan overwogen worden aangezien gebrek aan stoffen met luteotrope werking (LH/hCG) na ovulatie kan resulteren in een vroegtijdig falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve respons opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus opnieuw te worden gestart met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande cyclus.

Mannen met hypogonadotroop hypogonadisme

Bemfola dient te worden gegeven in een dosis van 150 IE driemaal per week, gelijktijdig met hCG, gedurende minimaal 4 maanden. Indien de patiënt na afloop van deze periode nog geen respons heeft, kan de combinatietherapie worden voortgezet. De huidige klinische ervaring geeft aan dat een behandelingsduur van minimaal 18 maanden nodig kan zijn om spermatogenese te bewerkstelligen.

Speciale populaties

Ouderen

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van follitropine-alfa bij ouderen zijn niet vastgesteld.

Nier- of leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van follitropine-alfa bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van follitropine-alfa bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Bemfola is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie met Bemfola moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelftoediening van Bemfola dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende getrainde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Aangezien de voorgevulde Bemfola-pen met patroon voor enkelvoudige dosis bedoeld is voor slechts één injectie, dienen duidelijke instructies aan de patiënt te worden gegeven om verkeerd gebruik van de enkelvoudige dosis-presentatie te voorkomen.

Voor instructies over de toediening met de voorgevulde pen, zie rubriek 6.6 en de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

overgevoeligheid voor de werkzame stof follitropine-alfa, FSH of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren van hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of ovariumcysten niet als gevolg van polycysteus-ovariumsyndroom;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Follitropine-alfa mag niet worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie;

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken;

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan;

primaire testesinsufficiëntie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Follitropine-alfa is een krachtig gonadotroop middel dat lichte tot ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, en enkel gebruikt mag worden door artsen die zeer goed op de hoogte zijn van problemen van onvruchtbaarheid en hun behandeling.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere betrokkenheid van artsen en assistenten in de gezondheidszorg, evenals beschikbaarheid van gepaste faciliteiten voor controle van patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van follitropine-alfa bij vrouwen vereist monitoring van de ovariële respons door middel van echografie, alleen of liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiolspiegels in serum. Er bestaat een zekere mate van interpatiëntvariabiliteit voor wat betreft de respons op FSH-toediening, met weinig respons op FSH in sommige patiënten en een overmatige respons bij anderen. Zowel bij mannen als vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met follitropine-alfa. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners op de juiste manier zijn vastgesteld, en moeten de vermeende contra-indicaties voor zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten

onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie en hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, hetzij als behandeling van anovulatoire onvruchtbaarheid of voor ART-procedures, kunnen ovariële vergroting ondervinden of ovariële hyperstimulatie ontwikkelen. Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa, tegelijkertijd met zorgvuldige controle van de behandeling, zal het risico hierop beperken. Voor het op de juiste wijze interpreteren van indices van folliculaire ontwikkeling en rijping dient de arts ervaren te zijn in het interpreteren van relevante tests.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat de gevoeligheid van het ovarium voor follitropine-alfa toeneemt als lutropine-alfa wordt toegediend. Als een dosisverhoging van FSH wenselijk wordt geacht, moet de aanpassing bij voorkeur met tussenpozen van 7-14 dagen gebeuren en met stapsgewijze dosisverhogingen van 37,5-75 IE.

Een directe vergelijking tussen follitropine-alfa/LH en humaan menopauzaal gonadotropine (hMG) is niet uitgevoerd. Een vergelijking met historische gegevens suggereert dat de ovulatiesnelheid welke wordt verkregen met follitropine-alfa/LH, vergelijkbaar is met die verkregen met hMG.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge geslachtssteroïdenspiegels en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in de peritoneale, pleurale en, zelden, pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree. Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, stoornissen in de elektrolytenbalans, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden. Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemische beroerte of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn polycysteus-ovariumsyndroom, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (bijv. > 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie; > 3.000 pg/ml of > 11.000 pmol/l bij ART) en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (bijv. > 3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie; ≥ 20 follikels met een diameter van ≥ 12 mm bij ART).

Het in acht nemen van de aanbevolen dosis en het doseringsschema van follitropine-alfa kan het risico op ovariële hyperstimulatie tot een minimum beperken (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Het monitoren van de stimulatiecycli met zowel echografie als oestradiolbepalingen wordt aangeraden om risicofactoren in een vroeg stadium te herkennen.

Er zijn tekenen die erop wijzen dat hCG een sleutelrol speelt bij het ontstaan van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn of langer kan aanhouden in geval van zwangerschap. Het is daarom aan te raden geen hCG toe te dienen indien zich verschijnselen voordoen van ovariële hyperstimulatie, zoals een serum-oestradiolspiegel van > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of in totaal ≥ 40 follikels, en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière- contraceptiemethoden te gebruiken. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of in enkele dagen ontwikkelen en een ernstige medische aandoening worden. Meestal treedt het op nadat een hormoonbehandeling is stopgezet en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Daarom

dienen patiënten ten minste gedurende 2 weken na de hCG-toediening gevolgd te worden.

Bij ART kan aspiratie van alle follikels vóór ovulatie het vóórkomen van hyperstimulatie verminderen.

Lichte of matige OHSS verdwijnt doorgaans spontaan. In geval van ernstige OHSS wordt aangeraden om de gonadotropinebehandeling te staken, als deze nog gaande was, en om de patiënt in een ziekenhuis op te nemen en aangewezen behandeling te starten.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast, treden meerlingzwangerschappen vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meerderheid van de meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder grotere, bestaat een verhoogde kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden, is het aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te monitoren.

De kans op meerlingzwangerschappen na toepassing van conceptiehulptechnieken (ART) hangt vooral samen met het aantal teruggeplaatste embryo’s, de kwaliteit hiervan en de leeftijd van de patiënt.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes.

Zwangerschapsafbreking

De incidentie van zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van follikelgroei ondergaan voor ovulatie-inductie of ART dan na natuurlijke bevruchting.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen van de eileiders, lopen risico op een extra- uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na ART bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het voortplantingsstelsel bij vrouwen die veelvuldige behandelingen kregen voor onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico op dit soort tumoren verhoogt bij onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het vóórkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na spontane conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotropinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zowel de zwangerschap zelf als OHSS ook een toename van het risico op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengen.

Behandeling van mannen

Een verhoogde concentratie endogeen FSH wijst op primaire testesinsufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op behandeling met follitropine-alfa/hCG. Follitropine-alfa mag niet worden gebruikt wanneer geen effectieve respons kan worden verkregen.

Als onderdeel van de evaluatie van het effect van de behandeling wordt sperma-analyse 4 tot 6 maanden na het begin van de behandeling aanbevolen.

Natriumgehalte

Bemfola bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van follitropine-alfa en andere ovulatiestimulerende geneesmiddelen (bijv. hCG, clomifeencitraat) kan de folliculaire respons potentiëren. Wanneer echter tegelijkertijd een GnRH- agonist of -antagonist wordt gebruikt om de hypofyse te desensitiseren, kan een hogere dosis follitropine-alfa nodig zijn om een adequate ovariële respons op te wekken. Geen klinisch belangrijke interacties met andere geneesmiddelen zijn gemeld tijdens behandeling met follitropine-alfa.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Bemfola tijdens de zwangerschap. Gegevens die afkomstig zijn van een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) duiden erop dat follitropine-alfa niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

In dierstudies is geen teratogeen effect waargenomen (zie rubriek 5.3). In geval van blootstelling tijdens de zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van follitropine-alfa uit te sluiten.

Borstvoeding

Bemfola is niet geïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bemfola is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bemfola heeft naar verwachting geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig ernstig ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

De volgende definities zijn van toepassing op de hieronder gebruikte frequentieterminologie:

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Behandeling bij vrouwen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie

 

rubriek 4.4)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maag-darmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Licht tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Behandeling bij mannen

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden:

Lichte tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties en

 

shock

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:Acne

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Gynaecomastie, varicocele

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of

 

irritatie op de injectieplaats)

Onderzoeken

 

Vaak:

Gewichtstoename

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met follitropine-alfa zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, gonadotropinen, ATC-code: G03GA05.

Bemfola is een biosimilar, d.w.z. een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel GONAL-f. Meer gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Het belangrijkste effect van parenterale toediening van FSH bij vrouwen is de ontwikkeling van rijpe Graafse follikels. Bij vrouwen met anovulatie is het doel van behandeling met follitropine-alfa de ontwikkeling van één enkele rijpe Graafse follikel, waaruit na toediening van hCG een eicel vrijkomt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij vrouwen

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gedefinieerd door een endogene serum-LH-spiegel van < 1,2 IE/l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen.

In klinische studies waarin r-hFSH (follitropine-alfa) en urinair FSH werden vergeleken bij ART (zie tabel 1 hieronder) en bij ovulatie-inductie, was follitropine-alfa effectiever dan urinair FSH, aangezien een lagere dosis en kortere behandelperiode nodig zijn om follikelrijping te initiëren.

Bij ART resulteerde follitropine-alfa bij een lagere totale dosis en kortere behandelperiode dan urinair FSH in een hoger aantal gewonnen oöcyten, vergeleken met urinair FSH.

Tabel 1: Resultaten van studie GF 8407 (gerandomiseerde studie met parallelle groepen waarin de werkzaamheid en veiligheid van follitropine-alfa worden vergeleken met die van urinair FSH bij ART)

 

Follitropine-alfa

urinair FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Aantal gewonnen oöcyten

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Benodigde dagen FSH-stimulatie

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totale benodigde dosis FSH (aantal FSH 75 IE ampullen)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behoefte de dosis te verhogen (%)

56,2

 

85,3

 

Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant (p<0,05) voor alle genoemde criteria.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij mannen

Bij mannen met een tekort aan FSH induceert follitropine-alfa de spermatogenese, indien toegediend in combinatie met hCG gedurende ten minste 4 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening wordt follitropine-alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd uit het lichaam met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state verdelingsvolume en de totale lichaamsklaring zijn respectievelijk 10 l en 0,6 l/uur. Eén achtste deel van de dosis follitropine-alfa wordt in de urine uitgescheiden.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine-alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotropinesecretie onderdrukt is, blijkt follitropine-alfa desondanks op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit, aanvullend op wat al eerder is gemeld in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken.

Verminderde fertiliteit is gerapporteerd bij ratten blootgesteld aan farmacologische doses follitropine- alfa (≥ 40 IE/kg/dag) gedurende langere tijd, door een afgenomen fecunditeit.

Toegediend in hoge doses (≥ 5 IE/kg/dag) veroorzaakte follitropine-alfa een afname van het aantal levensvatbare foetussen zonder teratogeen te zijn, en dystokie overeenkomend met die gezien bij urinaire menopauzale gonadotropine (hMG). Gezien het feit dat Bemfola bij zwangerschap niet mag worden gebruikt, zijn deze gegevens echter van beperkte klinische relevantie.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poloxameer 188

Sucrose

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Fosforzuur

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Vóór opening en binnen de houdbaarheidsduur kan het geneesmiddel uit de koelkast worden genomen en maximaal 3 maanden bewaard worden bij of beneden 25°C, zonder opnieuw in de koelkast geplaatst te worden. Het product dient te worden weggegooid indien het na 3 maanden niet is gebruikt.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

0,75 ml oplossing voor injectie in een patroon van 1,5 ml (type I-glas), met een plunjerstop (halobutylrubber) en een aluminium krimpdop met rubberen inleg.

Verpakkingen met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 1 naald en 1 alcoholdoekje te gebruiken voor toediening met de pen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter.

De oplossing mag niet toegediend worden indien die deeltjes bevat of niet helder is.

Bemfola 450 IE/0,75 ml (33 microgram/0,75 ml) is niet zodanig ontworpen dat de patroon verwijderd kan worden.

Gooi de gebruikte pen en naald onmiddellijk weg na de injectie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Boedapest Hongarije

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/03/2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld