Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Samenvatting van de productkenmerken - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelBetaferon
ATC codeL03AB08
Werkzame stofinterferon beta-1b
ProducentBayer AG  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Recombinant interferon bèta-1b 250 microgram (8,0 miljoen IE) per ml na reconstitutie. Betaferon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per injectieflacon. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Steriel wit tot gebroken wit poeder.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Betaferon is geïndiceerd voor de behandeling van

patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen (zie rubriek 5.1).

patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar.

patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Betaferon dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die met de behandeling van de ziekte vertrouwd is.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis Betaferon bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit (zie rubriek 6.6), en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Betaferon 8,0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen. Er is geen informatie over het gebruik van Betaferon bij kinderen jonger dan 12 jaar. Betaferon dient daarom niet bij deze populatie te worden gebruikt.

geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde stammen van Escherichia coli.

In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.

Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie tabel A). De titratieperiode kan worden aangepast indien een significante ongewenste reactie optreedt. Voor een adequate werkzaamheid, dient een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag te worden bereikt.

Tabel A: Schema voor dosistitratie*

behandeldag

dosis

volume

1, 3, 5

62,5

microgram

0,25

ml

7, 9, 11

microgram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

microgram

0,75

ml

19, 21, 23 e.v.

microgram

1,0

ml

* De titratieperiode kan worden aangepast, als een significante ongewenste reactie optreedt.

De optimale dosis is nog niet volledig opgehelderd.

Momenteel is het niet bekend hoe lang de patiënt behandeld moet worden. Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens beschikbaar afkomstig over patiënten met relapsing-remitting MS en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve MS. Voor relapsing-remitting MS, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond. De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Betaferon gedurende de gehele periode.

Voor patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose, was de progressie naar klinisch definitieve multipele sclerose significant vertraagd gedurende een periode van vijf jaar.

De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich minder dan 2 recidieven in de voorafgaande 2 jaar hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.

Indien de patiënt niet reageert, bv. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de ‘expanded disability status scale’ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 ACTH- of corticosteroïdenkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Betaferon- therapie, dient de behandeling met Betaferon te worden gestaakt.

Wijze van toediening

Voor subcutane injectie.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

-

Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6).

-

Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant

 

interferon bèta, humane albumine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-

Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

-

Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Immuunsysteemaandoeningen

De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.

Maagdarmstelselaandoeningen

In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.

Zenuwstelselaandoeningen

Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3). Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik. Patiënten die met Betaferon worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden. Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld. Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen (zie ook rubrieken 4.3 en 4.8).

Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee. Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten.

Laboratoriumonderzoek

Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.

Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Betaferon, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv.

AST (SGOT), ALT (SGPT) en γ-GT).

Voor patiënten met anemie, trombocytopenie, leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn. Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie. Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten.

Lever- en galaandoeningen

Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Betaferon werden behandeld. Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld. De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).

De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging. Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek. Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.

Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen. De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.

Nier- en urinewegaandoeningen

Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Nefrotisch syndroom

Gevallen van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder collaberende focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP) zijn gemeld gedurende behandeling met interferon-bèta-producten. Gevallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen voorkomen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta. Periodieke controle op vroege tekenen of symptomen, zoals oedeem, proteïnurie en verminderde nierfunctie, wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met een hoger risico op nierziekte. Bij nefrotisch syndroom is een snelle behandeling vereist en het stopzetten van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen.

Hartaandoeningen

Betaferon dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon.

Hoewel Betaferon geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn. Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Betaferon.

In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd. Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.

Trombotische microangiopathie (TMA)

Bij gebruik van interferon bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta. Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd serumlactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten (erytrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt onmiddellijk staken van Betaferon aanbevolen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden. Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.

Bij patiënten die Betaferon gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8). Deze kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben. In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren.

Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd.

Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon totdat genezing is opgetreden. Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Betaferon mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Betaferon genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.

Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd:

een aseptische injectietechniek te gebruiken

de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen

De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector. In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een autoinjector gebruikt. Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken.

De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.

Immunogeniciteit

Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit. In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Betaferon.

In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken in relapsing-remitting multipele sclerose en secundair progressieve multipele sclerose ontwikkelde zich in het serum van tussen 23% en 41% van de patiënten een voor interferon bèta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.

Het ontstaan van neutraliserende activiteit tijdens deze onderzoeken is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit. Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn.

In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd ten minste eenmaal neutraliserende activiteit waargenomen, gemeten om de 6 maanden, bij 32% van de patiënten (89) die direct met Betaferon waren behandeld; hiervan keerde 60% (53) terug naar de negatieve status gebaseerd op de laatst beschikbare evaluatie binnen de periode van 5 jaar. In deze periode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit gerelateerd aan een significante toename van nieuwe, actieve laesies en T2 laesievolume bij magnetic resonance imaging. Dit bleek echter niet gerelateerd te zijn aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS), tijd tot bevestigde EDSS progressie en het aantal recidieven).

Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.

Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Betaferon en natuurlijk interferon bèta. Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk.

Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Betaferon-behandeling hebben afgemaakt.

De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op alle aspecten van de ziektestatus van de patiënt in plaats van alleen op de status van de neutraliserende activiteit.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend. Corticosteroïd- of ACTH-behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Betaferon kregen toegediend.

Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Betaferon samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.

Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer interferon bèta-1b wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti- epileptica. Bij comedicatie die een effect heeft op het hematopoëtisch systeem, dient men extra voorzichtigheid te betrachten.

Er is geen onderzoek naar interacties met anti-epileptica uitgevoerd.

4.6Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is beperkte informatie over het gebruik van Betaferon bij zwangerschap. Beschikbare gegevens duiden op een mogelijk verhoogd risico op het krijgen van een miskraam. Starten van een behandeling is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptieve maatregelen nemen. Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens het gebruik van Betaferon, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voor het begin van de behandeling veel aanvallen hadden, moet het risico op een ernstige aanval na het stoppen met Betaferon bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico op een miskraam.

Borstvoeding

Het is niet bekend of interferon bèta-1b in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Betaferon moet worden gestaakt.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Betaferon kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling. De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn), wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel, en reacties op de injectieplaats. Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Betaferon. Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon.

In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen (zie rubriek 4.2). Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector.

Tabel met bijwerkingen

De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (Tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (Tabel 2, frequenties – waar bekend

– gebaseerd op gepoolde klinische studies (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)) van Betaferongebruik. De ervaring met Betaferon bij patiënten met MS is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.

Tabel 1: Bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers 10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10% gebaseerd op rapporten van klinische studies

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

studie)

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

 

 

Infectie

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcessen

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Lymfocytenaantal

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

daling

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Absolute

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neutrofielenaantal daling

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Witte bloedcellenaantal

 

 

 

 

daling

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

(<3.000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

Lymfadenopathie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

 

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

 

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

 

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

 

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

 

(Noord-

 

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

 

Amerikaanse

 

 

 

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

 

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

 

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

Bloedglucose daling

3%

(5%)

27%

(27%)

 

5%

(3%)

15%

(13%)

(< 55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressie

10%

(11%)

24%

(31%)

 

44%

(41%)

25%

(24%)

Angst

3%

(5%)

6%

(5%)

 

10%

(11%)

15%

(13%)

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoofdpijn Λ

27%

(17%)

47%

(41%)

 

55%

(46%)

84%

(77%)

Duizeligheid

3%

(4%)

14%

(14%)

 

28%

(26%)

35% 28%)

Slapeloosheid

8%

(4%)

12% (8%)

 

26%

(25%)

31%

(33%)

Migraine

2%

(2%)

4%

(3%)

 

5%

(4%)

12% (7%)

Paresthesie

16%

(17%)

35%

(39%)

 

40%

(43%)

19%

(21%)

Oogaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis

1%(1%)

2%

(3%)

 

6%

(6%)

12%

(10%)

Visie afwijking Λ

3%

(1%)

11%

(15%)

 

11%

(11%)

7%

(4%)

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Oorpijn

0%

(1%)

<1% (1%)

 

6%

(8%)

16%

(15%)

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitatie *

1%

(1%)

2%

(3%)

 

5%

(2%)

8%

(2%)

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatatie

0%

(0%)

6%

(4%)

 

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertensie °

2%

(0%)

4%

(2%)

 

9%

(8%)

7 % (2%)

Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

Bovenste

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

-

 

-

luchtweginfectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

4%

(6%)

6%

(6%)

 

16%

(18%)

36%

(26%)

Toegenomen hoesten

2%

(2%)

5% (10%)

 

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspneu *

0%

(0%)

3%

(2%)

 

8%

(6%)

8%

(2%)

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarree

4%

(2%)

7% (10%)

 

21%

(19%)

35%

(29%)

Obstipatie

1%

(1%)

12%

(12%)

 

22%

(24%)

24%

(18%)

Misselijkheid

3%

(4%)

13%

(13%)

 

32%

(30%)

48%

(49%)

Braken Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

 

10%

(12%)

21%

(19%)

Buikpijn °

5%

(3%)

11% (6%)

 

18 % (16%)

32%

(24%)

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever-en galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Alanine

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

verhoogd (SGPT > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

maal basislijn) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartaat

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

stijging (SGOT >5 maal

 

 

 

 

 

 

 

 

basislijn) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Huidaandoening

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Uitslag Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hypertonie °

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Myalgie * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Myasthenie

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Rugpijn

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Pijn in extremiteit

6%

(3%)

14%

(12%)

 

-

0%

(0%)

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Urineretentie

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

Urine-eiwit positief

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

(> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequente urinelozing

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Urine-incontinentie

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Aandrang

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Dysmenorroe

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruatiestoornissen

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragie

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotentie

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Reactie injectieplaats

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

(diverse typen) Λ §

 

 

 

 

 

 

 

 

Necrose injectieplaats *

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

°

 

 

 

 

 

 

 

 

Griepachtige

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

symptomen

 

 

 

 

 

 

 

 

& Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Koorts Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Pijn

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52 % (48%)

Pijn op de borst °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asthenie *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Rillingen Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Transpireren *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Malaise *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Laboratoriumafwijking

Λ Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p< 0,05

* Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor SPMS, p < 0,05

§ Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaats pijn, injectieplaats reactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie.

& “Griepachtige symptomencomplex” is het griepsyndroom en/of een combinatie van ten minste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie

# Tijdens de BENEFIT follow-up studie is er geen verandering in het bestaande veiligheidsprofiel van Betaferon waargenomen.

De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.

Tabel 2: Bijwerkingen geïdentificeerd tijdens postmarketingsurveillance (frequenties – waar bekend – berekend op basis van gepoolde klinische studiedata N = 1.093)

Systeem/

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklassen

vaak

(≥ 1/100, < 1/10) 1

(≥ 1/1.000, < 1/100)

(≥ 1/10.000,

niet bekend

 

(≥ 1/10) 1

 

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

Anemie

Trombocytopenie

Trombotische

 

lymfestelsel-

 

 

 

microangiopathie

 

aandoeningen

 

 

 

waaronder

 

 

 

 

 

trombotische

 

 

 

 

 

trombocyto-

 

 

 

 

 

penische purpura/

 

 

 

 

 

hemolytisch

 

 

 

 

 

uremisch

 

 

 

 

 

syndroom3

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Anafylactische

Capillaire-lek-

aandoeningen

 

 

 

reacties

syndroom bij

 

 

 

 

 

reeds

 

 

 

 

 

bestaande

 

 

 

 

 

monoklonale

 

 

 

 

 

gammopathie2

Endocriene

 

Hypothyreoïdie

 

Hyperthyreoïdie,

 

aandoeningen

 

 

 

Gestoorde

 

 

 

 

 

schildklierfunctie

 

Voedings- en

 

Gewichtstoename,

Verhoogde

Anorexie2

 

stofwisselings-

 

Gewichtsafname

bloedtriglyceriden

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

Psychische

 

Verwardheid

Zelfmoordpoging

 

 

stoornissen

 

 

(zie ook

 

 

 

 

 

rubriek 4.4),

 

 

 

 

 

Emotionele

 

 

 

 

 

labiliteit

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Convulsie

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

 

Cardiomyopathie2

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalings-

 

 

 

Bronchospasme2

Pulmonale

stelsel-, borstkas-

 

 

 

 

arteriële

en mediastinum-

 

 

 

 

hypertensie4

aandoeningen

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

 

 

Pancreatitis

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Lever- en

 

Verhoogd bloed-

Verhoogd gamma-

Leverbeschadiging

 

galaandoeningen

 

bilirubine

glutamyltransferase

(waaronder

 

 

 

 

,

hepatitis),

 

 

 

 

Hepatitis

Leverfalen2

 

Huid- en

 

Urticaria,

Huidverkleuring

 

 

onderhuid-

 

Pruritus,

 

 

 

aandoeningen

 

Alopecia

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Artralgie

 

 

 

Drug-induced

en bindweefsel-

 

 

 

 

lupus

aandoeningen

 

 

 

 

erythematosus

Systeem/

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklassen

vaak

(≥ 1/100, < 1/10) 1

(≥ 1/1.000, < 1/100)

(≥ 1/10.000,

niet bekend

 

(≥ 1/10) 1

 

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

Nefrotisch

 

 

aandoeningen

 

 

syndroom,

 

 

 

 

 

Glomerulosclerose

 

 

 

 

 

(zie rubriek 4.4)2, 3

 

 

Voortplantings-

 

Menorragie

 

 

 

stelsel- en

 

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

1 frequenties gebaseerd op gepoolde klinische studies (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)). 2 Bijwerkingen alleen afkomstig van postmarketing.

3 Van toepassing op de gehele klasse van interferon bèta-producten (zie rubriek 4.4).

4 Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder ‘Pulmonale arteriële hypertensie’.

De meest toepasselijke MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te beschrijven.

Pulmonale arteriële hypertensie

Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Interferon bèta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5.500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: cytokinen, interferonen,

ATC-code: L03 AB 08

Werkingsmechanisme

Interferonen behoren tot de familie der cytokinen; dit zijn natuurlijk voorkomende eiwitten. Interferonen hebben een molecuulgewicht variërend van 15.000 tot 21.000 Dalton. Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Interferon alfa, interferon bèta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten. De activiteiten van interferon bèta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.

Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit. Het werkingsmechanisme van interferon bèta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend.

Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon bèta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane celoppervlak. De binding van interferon bèta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon bèta-1b.

Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld. Interferon bèta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma-receptor. Interferon bèta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.

Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Betaferon op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

RR-MS

Er werd één gecontroleerde klinische trial met Betaferon uitgevoerd bij patiënten met relapsing- remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5). Bij de patiënten die Betaferon kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte. Bovendien nam de duur van het recidiefvrije interval toe. Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.

SP-MS

Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Betaferon waar in totaal 1.657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen). Matig zieke patiënten en patiënten die niet konden lopen werden niet in de studie opgenomen. De twee onderzoeken leverden inconsistente resultaten op voor de primaire eindpunttijd tot bevestigde progressie, dat een vertraging van de invaliditeitsprogressie weergeeft:

In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Betaferon) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Betaferon) bij patiënten die Betaferon kregen toegediend. Dit effect bleef gedurende de observatieperiode van maximaal 33 maanden bestaan. Het behandeleffect trad op bij patiënten op alle onderzochte invaliditeitsniveaus en onafhankelijk van recidiefactiviteit.

In de tweede Betaferon-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen. Er is bewijs dat de totale ziekteactiviteit van de bij dit onderzoek betrokken patiënten lager was dan in het andere onderzoek naar secundair progressieve multipele sclerose.

In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8,0 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten).

Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Betaferon bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS- progressie, 8,0 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten]. Uit deze retrospectieve subgroepanalyses kwamen gegevens naar voren die er op duiden dat zowel recidieven als uitgesproken

EDSS-progressie (EDSS >1 punt of >0,5 punt voor EDSS ≥6 in de voorgaande twee jaar) gebruikt kunnen worden om patiënten met ziekteactiviteit te identificeren.

In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Betaferon kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond. Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven.

Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS

Een gecontroleerde klinische trial met Betaferon werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en MRI kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI). Patiënten met monofocale of multifocale aanvang van de ziekte werden ingesloten (d.w.z. patiënten met klinisch bewijs voor respectievelijk een enkele of ten minste twee laesies van het centraal zenuwstelsel). Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de tekenen en symptomen van de patiënt beter verklaarde moest worden uitgesloten. Deze studie kende 2 fasen: een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf vastgelegde follow-up fase. De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of minder indien de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde. Na de placebo-gecontroleerde fase werden patiënten opgenomen in een vooraf vastgelegde follow-up fase met Betaferon om de effecten te evalueren van directe versus vertraagde start van Betaferonbehandeling, waarbij patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar Betaferon (“direct behandelde groep”) vergeleken werden met patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar placebo (“vertraagd behandelde groep”). Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de aanvankelijk toegekende behandeling.

Tabel 3: Primaire werkzaamheidsresultaten van de BENEFIT en de BENEFIT follow-up studie

 

Resultaten 2 jaar

Resultaten 3 jaar

Resultaten 5 jaar

 

Placebo-

Open-label follow-up

Open-label follow-up

 

gecontroleerde fase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Direct

Vertraagd

Direct

Vertraagd

 

250 mcg

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Aantal patiënten

 

 

 

 

 

 

dat de fase van de

271 (93%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

trial afmaakte

 

(94%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primaire werkzaamheidsvariabelen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

47% versus placebo

41% versus vertraagd

37% versus vertraagd

vermindering

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

Hazard ratio met

HR = 0.53 [0.39, 0.73]

HR = 0.59 [0.42, 0.83]

HR = 0.63 [0.48, 0.83]

95% betrouw-

 

 

 

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0.0001

 

p = 0.0011

 

p = 0.0027

 

Betaferon verlengde de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tijd tot CDMS met 363

 

 

 

 

 

dagen, van 255 dagen in

 

 

 

 

 

de placebogroep tot 618

 

 

 

 

 

dagen in de Betaferon-

 

 

 

 

 

groep (op basis van 25

 

 

 

 

 

percentielen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

 

85%

Geen primair eindpunt

Geen primair eindpunt

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

43% versus placebo

 

 

 

 

vermindering

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio met

HR = 0.57 [0.46, 0.71]

 

 

 

 

95% betrouw-

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0.00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot bevestigde EDSS progressie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Geen primair eindpunt

16%

24%

25%

29%

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

 

 

 

40% versus vertraagd

24% versus vertraagd

vermindering

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio met

 

 

 

HR = 0.60 [0.39, 0.92]

HR = 0.76 [0.52, 1.11]

95% betrouw-

 

 

 

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

 

p = 0.022

 

p=0.177

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijdens de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Betaferon de progressie van het eerste klinische voorval tot CDMS op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze. De robuustheid van het behandelingseffect werd ook aangetoond door de vertraging van progressie tot multipele sclerose volgens de McDonald criteria (Tabel 3).

Subgroepanalyses toonden, volgens basislijnfactoren, substantieel bewijs voor werkzaamheid voor wat betreft progressie naar CDMS in alle beoordeelde subgroepen. Het risico voor progressie naar CDMS binnen twee jaar was hoger bij monofocale patiënten met ten minste 9 T2 laesies of Gd-aankleuring bij hersen-MRI op de basislijn. Bij multifocale patiënten was het risico voor CDMS onafhankelijk van MRI-bevindingen op de basislijn. Deze patiënten hebben een hoog risico voor CDMS, vanwege de disseminatie van de ziekte zoals gestaafd door klinische bevindingen. Tot op heden is er geen heldere definitie van een hoog risico patiënt, hoewel een meer conservatieve benadering is het accepteren van ten minste negen T2 hyperintense laesies op de beginscan en ten minste een nieuwe T2 of een nieuwe

Gd-aankleurende laesie op een follow-up scan die ten minste een maand na de beginscan is genomen. In elk geval dient de behandeling uitsluitend te worden gegeven aan patiënten geclassificeerd als hoog risico.

Therapie met Betaferon werd goed verdragen zoals de hoge voltooide onderzoeken aangeven (93% in de Betaferon-groep). Ter verhoging van de tolerantie van Betaferon, werd dosistitratie toegepast en in het begin van het onderzoek werden niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen toegediend.

Daarbij werd door het merendeel van de patiënten een autoinjector gebruikt.

In de open label follow-up fase was het behandelingseffect op CDMS nog steeds duidelijk na 3 en 5 jaar (Tabel 3), ook al werd de meerderheid van de patiënten van de placebogroep ten minste vanaf het tweede jaar toch met Betaferon behandeld. EDSS progressie (bevestigde toename van EDSS van ten minste een punt in vergelijking met baseline) was lager in de direct behandelde groep (Tabel 3, significant effect na 3 jaar, geen significant effect na 5 jaar). De meerderheid van patiënten in beide behandelingsgroepen had geen invaliditeitsprogressie gedurende de periode van 5 jaar. Robuust bewijs voor een gunstig effect op deze uitkomstparameter kon niet worden aangetoond bij ‘directe’ behandeling. Er is geen voordeel gezien, toegeschreven aan directe behandeling met Betaferon, voor wat betreft de kwaliteit van het leven (zoals gemeten volgens FAMS - Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index).

RR-MS, SP-MS en eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS

Betaferon reduceerde in alle onderzoeken naar multipele sclerose effectief de ziekteactiviteit (acute ontstekingsverschijnselen in het centrale zenuwstelsel en permanente weefselveranderingen) zoals die met magnetic resonance imaging (MRI) werd gemeten. De relatie tussen de ziekteactiviteit van multipele sclerose zoals die met MRI wordt gemeten en het klinische resultaat is momenteel nog niet volledig duidelijk.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Serumwaarden van Betaferon werden gecontroleerd bij patiënten en vrijwilligers met behulp van een niet geheel specifieke bio-assay. Maximale serumwaarden van ongeveer 40 IE/ml werden gevonden, 1-8 uur na subcutane injectie van 500 microgram (16,0 miljoen IE) interferon bèta-1b. Uit verscheidene onderzoeken konden de gemiddelde klaring en de halfwaardetijd van de dispositiefasen in het serum worden geschat op, respectievelijk, ten hoogste 30 ml·min-1·kg-1 en 5 uur.

Betaferon-injecties die om de dag worden gegeven, hebben geen verhoging van de serumwaarden tot gevolg en de farmacokinetiek lijkt geen verandering te ondergaan tijdens de behandeling.

De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend interferon bèta-1b is ongeveer 50%.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen acute toxiciteitsstudies uitgevoerd. Aangezien knaagdieren niet reageren op humaan interferon bèta, werden studies met herhaalde toedieningen uitgevoerd bij resusapen. Men heeft een voorbijgaande hyperthermie waargenomen, evenals een significante toename van lymfocyten en een significante afname van trombocyten en gesegmenteerde neutrofielen.

Er zijn geen lange termijnstudies verricht. Voortplantingsstudies bij resusapen hebben een maternale toxiciteit en een toegenomen frequentie van spontane abortussen aan het licht gebracht, hetgeen resulteerde in prenatale mortaliteit. Er zijn geen misvormingen vastgesteld bij de overlevende dieren. Onderzoeken naar fertiliteit zijn niet uitgevoerd. Er is geen invloed waargenomen op de oestrogeencyclus van de aap. Ervaring met andere interferonen wijst op een potentieel risico van aantasting van de mannelijke en vrouwelijke fertiliteit.

In een enkelvoudige genotoxiciteitsstudie (Ames test) is geen mutageen effect waargenomen. Carcinogenetische studies zijn niet uitgevoerd. Een in vitro celtransformatietest gaf geen aanwijzing voor een tumorinducerend effect.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Injectieflacon (met poeder voor oplossing voor injectie): humaan albumine

mannitol

Oplosmiddel: (natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)): natriumchloride

water voor injectie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan het bijgeleverde oplosmiddel dat vermeld is in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie. Echter, de stabiliteit bij gebruik is gedurende 3 uur bij 2-8°C aangetoond.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon (met poeder voor oplossing voor injectie):

doorzichtige 3 ml injectieflacon (type I glas) met een butylrubber stop (type I) en een aluminium verzegeling en

Oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)): voorgevulde 1,2 ml spuit (type I glas).

Verpakkingsgrootten:

-5 injectieflacons met poeder en 5 voorgevulde spuiten met oplosmiddel, of

-15 injectieflacons met poeder en 15 voorgevulde spuiten met oplosmiddel.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Reconstitutie

Om gelyofiliseerd interferon bèta-1b te reconstitueren voor injectie, dienen de geleverde voorgevulde spuit met oplosmiddel en een naald te worden gebruikt om de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchloride-

oplossing, 5,4 mg/ml (0,54% g/v)) te injecteren in de injectieflacon met Betaferon. Het poeder volledig oplossen zonder schudden.

Trek na de reconstitutie 1,0 ml uit de injectieflacon op in de spuit om 250 microgram Betaferon toe te dienen.

Controle vóór gebruik

Het gereconstitueerde product visueel controleren alvorens te gebruiken. Het gereconstitueerde product is kleurloos tot licht geel en licht glanzend tot glanzend.

Product dat deeltjes bevat of verkleurd is, niet gebruiken.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Duitsland

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 november 1995

Datum van laatste verlenging: 31 januari 2006

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Betaferon 250 microgram/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Recombinant interferon bèta-1b 250 microgram (8,0 miljoen IE) per ml na reconstitutie. Betaferon bevat 300 microgram (9,6 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per injectieflacon. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Steriel wit tot gebroken wit poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Betaferon is geïndiceerd voor de behandeling van

patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten, en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen (zie rubriek 5.1).

patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar.

patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Betaferon dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die met de behandeling van de ziekte vertrouwd is.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis Betaferon bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit (zie rubriek 6.6), en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Betaferon 8,0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen. Er is geen informatie over het gebruik van Betaferon bij kinderen jonger dan 12 jaar. Betaferon dient daarom niet bij deze populatie te worden gebruikt.

geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde stammen van Escherichia coli.

In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.

Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie tabel A). De titratieperiode kan worden aangepast indien een significante ongewenste reactie optreedt. Voor een adequate werkzaamheid, dient een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag te worden bereikt.

Een titratieverpakking bestaande uit vier driestuksverpakkingen is beschikbaar voor de titratieperiode en de aanvankelijke behandeling van de patiënt met Betaferon. Deze verpakking dekt de behoefte van de patiënt voor de eerste 12 injecties. De driestuksverpakkingen worden geaccentueerd door verschillende kleuren (zie rubriek 6.5).

Tabel A: Schema voor dosistitratie*

behandeldag

dosis

volume

1, 3, 5

62,5

microgram

0,25

ml

7, 9, 11

microgram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

microgram

0,75

ml

19, 21, 23 e.v.

microgram

1,0

ml

* De titratieperiode kan worden aangepast, als een significante ongewenste reactie optreedt.

De optimale dosis is nog niet volledig opgehelderd.

Momenteel is het niet bekend hoe lang de patiënt behandeld moet worden. Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens afkomstig over patiënten met relapsing- remitting MS en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve MS. Voor relapsing- remitting MS, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond. De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Betaferon gedurende de gehele periode.

Voor patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose, was de progressie naar klinisch definitieve multipele sclerose significant vertraagd gedurende een periode van vijf jaar.

De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich minder dan 2 recidieven in de voorafgaande 2 jaar hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.

Indien de patiënt niet reageert, b.v. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de ‘expanded disability status scale’ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 ACTH- of corticosteroïdkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Betaferon- therapie, dient de behandeling met Betaferon te worden gestaakt.

Wijze van toediening

Voor subcutane injectie.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

-Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6).

-Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta humane albumine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

-Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Immuunsysteemaandoeningen

De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.

Maagdarmstelselaandoeningen

In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Betaferon, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.

Zenuwstelselaandoeningen

Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3). Depressie en zelfmoordgedachten zijn bekend om in toenemende mate voor te komen bij de multipele sclerose populatie en in associatie met interferon gebruik. Patiënten die met Betaferon worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden. Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Betaferon en dienen passend te worden behandeld. Staken van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen (zie ook rubrieken 4.3 en 4.8).

Betaferon dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Dit product bevat humaan albumine en daarom brengt het een mogelijk risico van overdracht van virusziekten met zich mee. Een risico van het overbrengen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan niet worden uitgesloten.

Laboratoriumonderzoek

Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.

Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Betaferon, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv.

AST (SGOT), ALT (SGPT) en γ-GT).

Voor patiënten met anemie, trombocytopenie, leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn. Patiënten die neutropenie ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van koorts of een infectie. Er zijn meldingen geweest van trombocytopenie, met sluipende dalingen van het aantal trombocyten.

Lever- en galaandoeningen

Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Betaferon werden behandeld. Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Betaferon worden behandeld. De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).

De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging. Het optreden van verhogingen van serumtransaminases zou moeten leiden tot nauwkeurige begeleiding en onderzoek. Staken van de therapie met Betaferon moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of indien ze met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.

Indien er geen klinische aanwijzingen zijn dat de lever beschadigd is en als de leverenzymen genormaliseerd zijn, kan overwogen worden opnieuw met de behandeling te beginnen. De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.

Nier- en urinewegaandoeningen

Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van Interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Nefrotisch syndroom

Gevallen van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder collaberende focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), minimal change disease (MCD), membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP) zijn gemeld gedurende behandeling met interferon-bèta-producten. Gevallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen voorkomen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta. Periodieke controle op vroege tekenen of symptomen, zoals oedeem, proteïnurie en verminderde nierfunctie, wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met een hoger risico op nierziekte. Bij nefrotisch syndroom is een snelle behandeling vereist en het stopzetten van de behandeling met Betaferon dient te worden overwogen.

Hartaandoeningen

Betaferon dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Betaferon.

Hoewel Betaferon geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn. Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Betaferon.

In zeldzame gevallen is cardiomyopathie gerapporteerd. Als dit optreedt en er een relatie met Betaferon wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.

Trombotische microangiopathie (TMA)

Bij gebruik van interferon bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta. Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd serumlactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten (erytrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt onmiddellijk staken van Betaferon aanbevolen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden. Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Betaferon worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.

Bij patiënten die Betaferon gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8). Deze kan omvangrijk zijn, en zowel de spierfascie als het vetweefsel kunnen erbij betrokken zijn en daarom kan dit littekenvorming tot gevolg hebben. In zeldzame gevallen kan débridement en, nog minder vaak, een huidtransplantatie noodzakelijk zijn en de genezing kan tot 6 maanden duren.

Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Betaferon worden gecontinueerd.

Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Betaferon totdat genezing is opgetreden. Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Betaferon mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Betaferon genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.

Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd:

een aseptische injectietechniek te gebruiken

de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen

De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector. In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een autoinjector gebruikt. Er werden in dit onderzoek minder vaak injectieplaatsreacties en necrose waargenomen dan in de andere kernonderzoeken.

De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.

Immunogeniciteit

Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit. In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Betaferon.

In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken in relapsing-remitting multipele sclerose en secundair progressieve multipele sclerose ontwikkelde zich in het serum van tussen 23% en 41% van de patiënten een voor interferon bèta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.

Het ontstaan van neutraliserende activiteit tijdens deze onderzoeken is geassocieerd met een vermindering van de klinische werkzaamheid uitsluitend met betrekking tot de recidiefactiviteit. Sommige analyses duiden er op dat dit effect bij patiënten met hoge titers neutraliserende activiteit groter zou kunnen zijn.

In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd ten minste eenmaal neutraliserende activiteit waargenomen, gemeten om de 6 maanden, bij 32% van de patiënten (89) die direct met Betaferon waren behandeld; hiervan keerde 60% (53) terug naar de negatieve status gebaseerd op de laatst beschikbare evaluatie binnen de periode van 5 jaar. In deze periode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit gerelateerd aan een significante toename van nieuwe, actieve laesies en T2 laesievolume bij magnetic resonance imaging. Dit bleek echter niet gerelateerd te zijn aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS), tijd tot bevestigde EDSS progressie en het aantal recidieven).

Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.

Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Betaferon en natuurlijk interferon bèta. Er is echter geen in vivo onderzoek gedaan en de klinische relevantie is niet duidelijk.

Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Betaferon-behandeling hebben afgemaakt.

De beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken moet gebaseerd zijn op alle aspecten van de ziektestatus van de patiënt in plaats van alleen op de status van de neutraliserende activiteit.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend. Corticosteroïd- of ACTH-behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Betaferon kregen toegediend.

Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Betaferon samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.

Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer interferon bèta-1b wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti- epileptica. Bij comedicatie die een effect heeft op het hematopoëtisch systeem, dient men extra voorzichtigheid te betrachten.

Er is geen onderzoek naar interacties met anti-epileptica uitgevoerd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is beperkte informatie over het gebruik van Betaferon bij zwangerschap. Beschikbare gegevens duiden op een mogelijk verhoogd risico op het krijgen van een miskraam. Starten van een behandeling is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptieve maatregelen nemen. Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens het gebruik van Betaferon, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voor het begin van de behandeling veel aanvallen hadden, moet het risico op een ernstige aanval na het stoppen met Betaferon bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico op een miskraam.

Borstvoeding

Het is niet bekend of interferon bèta-1b wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er een beslissing worden genomen om of het geven van borstvoeding of de behandeling met Betaferon te staken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Betaferon kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bij aanvang van de behandeling zijn bijwerkingen gebruikelijk maar in het algemeen nemen ze af bij verdere behandeling. De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn), wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel, en reacties op de injectieplaats. Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Betaferon. Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8,0 miljoen IE) Betaferon.

In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Betaferon te verhogen (zie rubriek 4.2). Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een autoinjector.

Tabel met bijwerkingen

De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (Tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (Tabel 2, frequenties – waar bekend

– gebaseerd op gepoolde klinische studies (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)) van Betaferon gebruik. De ervaring met Betaferon bij patiënten met MS is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.

Tabel 1: Bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers 10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10% gebaseerd op rapporten van klinische studies

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

studie)

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

 

 

Infectie

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcessen

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Lymfocytenaantal

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

daling

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Absolute

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neutrofielenaantal daling

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Witte bloedcellenaantal

 

 

 

 

daling

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

(<3.000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

Lymfadenopathie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

 

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

 

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

 

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

 

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

 

(Noord-

 

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

 

Amerikaanse

 

 

 

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

 

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

 

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedglucose daling

3%

(5%)

27%

(27%)

 

5%

(3%)

15%

(13%)

(< 55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressie

10%

(11%)

24%

(31%)

 

44%

(41%)

25%

(24%)

Angst

3%

(5%)

6 % (5%)

 

10%

(11%)

15%

(13%)

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoofdpijn Λ

27%

(17%)

47%

(41%)

 

55%

(46%)

84%

(77%)

Duizeligheid

3%

(4%)

14%

(14%)

 

28%

(26%)

35% 28%)

Slapeloosheid

8%

(4%)

12% (8%)

 

26%

(25%)

31%

(33%)

Migraine

2%

(2%)

4%

(3%)

 

5%

(4%)

12% (7%)

Paresthesie

16%

(17%)

35%

(39%)

 

40%

(43%)

19%

(21%)

Oogaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis

1%(1%)

2%

(3%)

 

6%

(6%)

12%

(10%)

Visie afwijking Λ

3%

(1%)

11%

(15%)

 

11%

(11%)

7%

(4%)

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Oorpijn

0%

(1%)

<1% (1%)

 

6%

(8%)

16%

(15%)

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitatie *

1%

(1%)

2%

(3%)

 

5%

(2%)

8%

(2%)

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatatie

0%

(0%)

6%

(4%)

 

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertensie °

2%

(0%)

4%

(2%)

 

9%

(8%)

7%

(2%)

Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

Bovenste

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

-

 

-

luchtweginfectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

4%

(6%)

6%

(6%)

 

16%

(18%)

36%

(26%)

Toegenomen hoesten

2%

(2%)

5% (10%)

 

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspneu *

0%

(0%)

3%

(2%)

 

8%

(6%)

8%

(2%)

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarree

4%

(2%)

7% (10%)

 

21%

(19%)

35%

(29%)

Obstipatie

1%

(1%)

12%

(12%)

 

22%

(24%)

24%

(18%)

Misselijkheid

3%

(4%)

13%

(13%)

 

32%

(30%)

48%

(49%)

Braken Λ

5%

(1%)

4%

(6%)

 

10%

(12%)

21%

(19%)

Buikpijn °

5%

(3%)

11% (6%)

 

18%

(16%)

32%

(24%)

Lever-en galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alanine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

18% (5%)

14% (5%)

 

4%

(2%)

19% (6%)

verhoogd (SGPT > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maal basislijn) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartaat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

6%

(1%)

4%

(1%)

 

2%

(1%)

4%

(0%)

stijging (SGOT >5 maal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

basislijn) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

 

 

 

studie)

 

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Huidaandoening

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Uitslag Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hypertonie °

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Myalgie * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Myasthenie

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Rugpijn

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Pijn in extremiteit

6%

(3%)

14%

(12%)

 

-

0%

(0%)

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Urineretentie

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

Urine-eiwit positief (>

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequente urinelozing

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Urine-incontinentie

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Aandrang

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Dysmenorroe

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruatiestoornissen

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragie

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotentie

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Reactie injectieplaats

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

(diverse typen) Λ §

 

 

 

 

 

 

 

 

Necrose injectieplaats *

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

°

 

 

 

 

 

 

 

 

Griepachtige

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

symptomen

 

 

 

 

 

 

 

 

& Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Koorts Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Pijn

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Pijn op de borst °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifeer oedeem

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asthenie *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Rillingen Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Transpireren *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Malaise *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Systeem/orgaanklassen

Eenmalig

Secundair

Secundair

Relapsing-

 

voorval

progressieve

progressieve

remitting

Bijwerkingen

wijzend op

multipele

multipele

multipele

en

multipele

sclerose

sclerose

sclerose

Laboratoriumafwij-

sclerose

(Europese

(Noord-

 

kingen

(BENEFIT) #

studie)

Amerikaanse

 

 

 

 

studie)

 

 

Betaferon 250

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

microgram

250 microgram

250 microgram

250 microgram

 

(placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

Laboratoriumafwijking

Λ Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p< 0,05

* Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Betaferon-behandeling voor SPMS, p < 0,05

§ Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaats pijn, injectieplaats reactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie.

& “Griepachtige symptomencomplex” is het griepsyndroom en/of een combinatie van ten minste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie

# Tijdens de BENEFIT follow-up studie is er geen verandering in het bestaande veiligheidsprofiel van Betaferon waargenomen.

De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.

Tabel 2: Bijwerkingen geïdentificeerd tijdens postmarketingsurveillance (frequenties – waar bekend – berekend op basis van gepoolde klinische studiedata N = 1.093)

Systeem/

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklassen

vaak

(≥ 1/100, < 1/10) 1

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

niet bekend

 

(≥ 1/10) 1

 

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

Anemie

Trombocytopenie

Trombotische

 

lymfestelsel-

 

 

 

microangiopathie

 

aandoeningen

 

 

 

waaronder

 

 

 

 

 

trombotische

 

 

 

 

 

trombocyto-

 

 

 

 

 

penische purpura/

 

 

 

 

 

hemolytisch

 

 

 

 

 

uremisch

 

 

 

 

 

syndroom3

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Anafylactische

Capillaire-lek-

aandoeningen

 

 

 

reacties

syndroom bij

 

 

 

 

 

reeds

 

 

 

 

 

bestaande

 

 

 

 

 

monoklonale

 

 

 

 

 

gammopathie2

Endocriene

 

Hypothyreoïdie

 

Hyperthyreoïdie,

 

aandoeningen

 

 

 

Gestoorde

 

 

 

 

 

schildklierfunctie

 

Systeem/

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklassen

vaak

(≥ 1/100, < 1/10) 1

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

niet bekend

 

(≥ 1/10) 1

 

< 1/100) 1

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

Gewichtstoename,

Verhoogde

Anorexie2

 

stofwisselings-

 

Gewichtsafname

bloedtriglyceriden

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

Psychische

 

Verwardheid

Zelfmoordpoging

 

 

stoornissen

 

 

(zie ook

 

 

 

 

 

rubriek 4.4),

 

 

 

 

 

Emotionele

 

 

 

 

 

labiliteit

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Convulsie

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie

 

Cardiomyopathie2

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalings-

 

 

 

Bronchospasme2

Pulmonale

stelsel-, borstkas-

 

 

 

 

arteriële

en mediastinum-

 

 

 

 

hypertensie4

aandoeningen

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

 

 

Pancreatitis

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Lever- en

 

Verhoogd bloed

Verhoogd gamma-

Leverbeschadi-

 

galaandoeningen

 

bilirubine

glutamyltransferase

ging (waaronder

 

 

 

 

,

hepatitis),

 

 

 

 

Hepatitis

Leverfalen2

 

Huid- en

 

Urticaria,

Huidverkleuring

 

 

onderhuid-

 

Pruritus,

 

 

 

aandoeningen

 

Alopecia

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Artralgie

 

 

 

Drug-induced

en bindweefsel-

 

 

 

 

lupus

aandoeningen

 

 

 

 

erythematosus

Nier- en urineweg-

 

 

Nefrotisch

 

 

aandoeningen

 

 

syndroom,

 

 

 

 

 

Glomerulosclerose

 

 

 

 

 

(zie rubriek 4.4)2, 3

 

 

Voortplantings-

 

Menorragie

 

 

 

stelsel- en

 

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

1 frequenties gebaseerd op gepoolde klinische studies (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000)). 2 Bijwerkingen alleen afkomstig van postmarketing.

3 Van toepassing op de gehele klasse van interferon bèta-producten (zie rubriek 4.4).

4 Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder 'Pulmonale arteriële hypertensie'.

De meest toepasselijke MedDRA-term is gebruikt om een bepaalde reactie en zijn synoniemen en verwante aandoeningen te beschrijven.

Pulmonale arteriële hypertensie

Met interferon-bèta bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gemeld. De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, waaronder tot enkele jaren na aanvang van de behandeling met interferon bèta.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Interferon bèta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5.500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: cytokinen, interferonen,

ATC-code: L03 AB 08

Werkingsmechanisme

Interferonen behoren tot de familie der cytokinen; dit zijn natuurlijk voorkomende eiwitten. Interferonen hebben een molecuulgewicht variërend van 15.000 tot 21.000 Dalton. Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Interferon alfa, interferon bèta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten. De activiteiten van interferon bèta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.

Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit. Het werkingsmechanisme van interferon bèta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend. Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon bèta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane celoppervlak. De binding van interferon bèta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon bèta-1b. Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld. Interferon bèta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma-receptor. Interferon bèta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.

Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Betaferon op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

RR-MS

Er werd één gecontroleerde klinische trial met Betaferon uitgevoerd bij patiënten met relapsing- remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5). Bij de patiënten die Betaferon kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte. Bovendien nam de duur van het recidiefvrije interval toe. Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.

SP-MS

Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Betaferon waar in totaal 1.657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen). Matig zieke patiënten en patiënten die niet konden lopen werden niet in de studie opgenomen. De twee onderzoeken leverden inconsistente resultaten op voor

de primaire eindpunttijd tot bevestigde progressie, dat een vertraging van de invaliditeitsprogressie weergeeft:

In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Betaferon) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Betaferon) bij patiënten die Betaferon kregen toegediend. Dit effect bleef gedurende de observatieperiode van maximaal 33 maanden bestaan. Het behandeleffect trad op bij patiënten op alle onderzochte invaliditeitsniveaus en onafhankelijk van recidiefactiviteit.

In de tweede Betaferon-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen. Er is bewijs dat de totale ziekteactiviteit van de bij dit onderzoek betrokken patiënten lager was dan in het andere onderzoek naar secundair progressieve multipele sclerose.

In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8,0 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten).

Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Betaferon bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS- progressie, 8,0 miljoen IE Betaferon versus alle placebopatiënten]. Uit deze retrospectieve subgroepanalyses kwamen gegevens naar voren die er op duiden dat zowel recidieven als uitgesproken EDSS-progressie (EDSS >1 punt of >0,5 punt voor EDSS ≥6 in de voorgaande twee jaar) gebruikt kunnen worden om patiënten met ziekteactiviteit te identificeren.

In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Betaferon kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond. Er is geen bewijs dat Betaferon effect heeft op de duur van de recidieven.

Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS

Een gecontroleerde klinische trial met Betaferon werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en MRI kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI). Patiënten met monofocale of multifocale aanvang van de ziekte werden ingesloten (d.w.z. patiënten met klinisch bewijs voor respectievelijk een enkele of ten minste twee laesies van het centraal zenuwstelsel). Elke andere ziekte dan multipele sclerose die de tekenen en symptomen van de patiënt beter verklaarde moest worden uitgesloten. Deze studie kende 2 fasen: een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf vastgelegde follow-up fase. De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of minder indien de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde. Na de placebo-gecontroleerde fase werden patiënten opgenomen in een vooraf vastgelegde follow-up fase met Betaferon om de effecten te evalueren van directe versus vertraagde start van Betaferonbehandeling, waarbij patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar Betaferon (“direct behandelde groep”) vergeleken werden met patiënten die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar placebo (“vertraagd behandelde groep”). Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de aanvankelijk toegekende behandeling.

Tabel 3: Primaire werkzaamheidsresultaten van de BENEFIT en de BENEFIT follow-up studie

 

Resultaten 2 jaar

Resultaten 3 jaar

Resultaten 5 jaar

 

Placebo-

Open-label follow-up

Open-label follow-up

 

gecontroleerde fase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Direct

Vertraagd

Direct

Vertraagd

 

250 mcg

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 mcg

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

n=292

n=176

n=292

 

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal patiënten

 

 

 

 

 

 

 

 

dat de fase van de

271 (93%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

 

123 (70%)

trial afmaakte

 

(94%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primaire werkzaamheidsvariabelen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

 

57%

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

47% versus placebo

41% versus vertraagd

37% versus vertraagd

vermindering

 

 

Betaferon

 

 

Betaferon

 

Hazard ratio met

HR = 0.53 [0.39, 0.73]

HR = 0.59 [0.42, 0.83]

HR = 0.63 [0.48, 0.83]

95% betrouw-

 

 

 

 

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0.0001

 

p = 0.0011

 

 

p = 0.0027

 

Betaferon verlengde de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tijd tot CDMS met 363

 

 

 

 

 

 

 

dagen, van 255 dagen in

 

 

 

 

 

 

 

de placebogroep tot 618

 

 

 

 

 

 

 

dagen in de Betaferon-

 

 

 

 

 

 

 

groep (op basis van 25

 

 

 

 

 

 

 

percentielen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

69%

85%

Geen primair eindpunt

Geen primair eindpunt

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

43% versus placebo

 

 

 

 

 

 

vermindering

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio met

HR = 0.57 [0.46, 0.71]

 

 

 

 

 

 

95% betrouw-

 

 

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank test

p < 0.00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot bevestigde EDSS progressie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Geen primair eindpunt

16%

 

24%

25%

 

29%

schattingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risico

 

 

40% versus vertraagd

24% versus vertraagd

vermindering

 

 

 

 

Betaferon

 

 

Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio met

 

 

HR = 0.60 [0.39, 0.92]

HR = 0.76 [0.52, 1.11]

95% betrouw-

 

 

 

 

 

 

 

 

baarheidsinterval

 

 

p = 0.022

 

 

p=0.177

 

log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijdens de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Betaferon de progressie van het eerste klinische voorval tot CDMS op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze. De robuustheid van het behandelingseffect werd ook aangetoond door de vertraging tot multipele sclerose volgens de McDonald criteria (Tabel 3).

Subgroepanalyses toonden, volgens basislijnfactoren, substantieel bewijs voor werkzaamheid voor wat betreft progressie naar CDMS in alle beoordeelde subgroepen. Het risico voor progressie naar CDMS binnen twee jaar was hoger bij monofocale patiënten met ten minste 9 T2 laesies of Gd-aankleuring bij hersen-MRI op de basislijn. Bij multifocale patiënten was het risico voor CDMS onafhankelijk van MRI-bevindingen op de basislijn. Deze patiënten hebben een hoog risico voor CDMS, vanwege de disseminatie van de ziekte zoals gestaafd door klinische bevindingen.Tot op heden is er geen heldere definitie van een hoog risico patiënt, hoewel een meer conservatieve benadering is het accepteren van ten minste negen T2 hyperintense laesies op de beginscan en ten minste een nieuwe T2 of een nieuwe Gd-aankleurende laesie op een follow-up scan die ten minste een maand na de beginscan is genomen. In elk geval dient de behandeling uitsluitend te worden gegeven aan patiënten geclassificeerd als hoog risico.

Therapie met Betaferon werd goed verdragen zoals de hoge voltooide onderzoeken aangeven (93% in de Betaferon groep). Ter verhoging van de tolerantie van Betaferon, werd dosistitratie toegepast en in het begin van het onderzoek werden niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen toegediend.

Daarbij werd door het merendeel van de patiënten een autoinjector gebruikt.

In de open label follow-up fase was het behandelingseffect op CDMS nog steeds duidelijk na 3 en 5 jaar (Tabel 3), ook al werd de meerderheid van de patiënten van de placebogroep ten minste vanaf het tweede jaar toch met Betaferon behandeld. EDSS progressie (bevestigde toename van EDSS van ten minste een punt in vergelijking met baseline) was lager in de direct behandelde groep (Tabel 3, significant effect na 3 jaar, geen significant effect na 5 jaar). De meerderheid van patiënten in beide behandelingsgroepen had geen invaliditeitsprogressie gedurende de periode van 5 jaar. Robuust bewijs voor een gunstig effect op deze uitkomstparameter kon niet worden aangetoond bij ‘directe’ behandeling. Er is geen voordeel gezien, toegeschreven aan directe behandeling met Betaferon, voor wat betreft de kwaliteit van het leven (zoals gemeten volgens FAMS - Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index).

RR-MS, SP-MS en eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op MS

Betaferon reduceerde in alle onderzoeken naar multipele sclerose effectief de ziekteactiviteit (acute ontstekingsverschijnselen in het centrale zenuwstelsel en permanente weefselveranderingen) zoals die met magnetic resonance imaging (MRI) werd gemeten. De relatie tussen de ziekteactiviteit van multipele sclerose zoals die met MRI wordt gemeten en het klinische resultaat is momenteel nog niet volledig duidelijk.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Serumwaarden van Betaferon werden gecontroleerd bij patiënten en vrijwilligers met behulp van een niet geheel specifieke bio-assay. Maximale serumwaarden van ongeveer 40 IE/ml werden gevonden, 1-8 uur na subcutane injectie van 500 microgram (16,0 miljoen IE) interferon bèta-1b. Uit verscheidene onderzoeken konden de gemiddelde klaring en de halfwaardetijd van de dispositiefasen in het serum worden geschat op, respectievelijk, ten hoogste 30 ml·min-1·kg-1 en 5 uur.

Betaferon-injecties die om de dag worden gegeven, hebben geen verhoging van de serumwaarden tot gevolg en de farmacokinetiek lijkt geen verandering te ondergaan tijdens de behandeling.

De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediend interferon bèta-1b is ongeveer 50%.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen acute toxiciteitsstudies uitgevoerd. Aangezien knaagdieren niet reageren op humaan interferon bèta, werden studies met herhaalde toedieningen uitgevoerd bij resusapen. Men heeft een voorbijgaande hyperthermie waargenomen, evenals een significante toename van lymfocyten en een significante afname van trombocyten en gesegmenteerde neutrofielen.

Er zijn geen lange termijnstudies verricht. Voortplantingsstudies bij resusapen hebben een maternale toxiciteit en een toegenomen frequentie van spontane abortussen aan het licht gebracht, hetgeen resulteerde in prenatale mortaliteit. Er zijn geen misvormingen vastgesteld bij de overlevende dieren. Onderzoeken naar fertiliteit zijn niet uitgevoerd. Er is geen invloed waargenomen op de oestrogeencyclus van de aap. Ervaring met andere interferonen wijst op een potentieel risico van aantasting van de mannelijke en vrouwelijke fertiliteit.

In een enkelvoudige genotoxiciteitsstudie (Ames test) is geen mutageen effect waargenomen. Carcinogenetische studies zijn niet uitgevoerd. Een in vitro celtransformatietest gaf geen aanwijzing voor een tumorinducerend effect.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Injectieflacon (met poeder voor oplossing voor injectie):

Humaan albumine

Mannitol

Oplosmiddel: (natriumchlorideoplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)):

Natriumchloride

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan het bijgeleverde oplosmiddel dat vermeld is in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Het wordt aanbevolen om het product direct te gebruiken na reconstitutie. Echter, de stabiliteit bij gebruik is gedurende 3 uur bij 2-8°C aangetoond.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon (met poeder voor oplossing voor injectie):

doorzichtige 3 ml injectieflacon (type I glas) met een butylrubber stop (type I) en een aluminium verzegeling en

Oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing 5,4 mg/ml (0,54% g/v)): voorgevulde 2,25 ml spuit (type I glas) met 1,2 ml oplosmiddel.

Verpakkingsgrootten:

-Verpakking met 5 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking met 14 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking met 12 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking voor 2 maanden met 2x14 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en

2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking voor 3 maanden met 3x14 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en

2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Verpakking voor 3 maanden met 3x15 enkelstuksverpakkingen, die elk 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 injectieflaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes bevatten, of

-Titratieverpakking voor dosistitratie met vier verschillend gekleurde en genummerde driestuksverpakkingen:

-geel, met nummer “1”(behandeldagen 1, 3 en 5; 0,25-ml spuitmarkering),

-rood, met nummer “2” (behandeldagen 7, 9 en 11; 0,5-ml spuitmarkering),

-groen, met nummer “3” (behandeldagen 13, 15 en 17; 0,75-ml spuitmarkering),

-blauw, met nummer “4” (behandeldagen 19, 21 en 23; 0,25, 0,5, 0,75 en 1-ml spuitmarkering). Iedere driestuksverpakking bevat 3 injectieflacons met poeder, 3 voorgevulde spuiten met oplosmiddel, 3 injectieflaconadapters met reeds vastgemaakte naald en 6 alcoholdoekjes voor het reinigen van de huid en injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Reconstitutie

Om gelyofiliseerd interferon bèta-1b te reconstitueren voor injectie, plaatst u de injectieflaconadapter met de reeds bevestigde naald op de injectieflacon. Plaats de voorgevulde spuit met oplosmiddel op de injectieflaconadapter en injecteer de 1,2 ml oplosmiddel (natriumchloride 5,4 mg/ml, (0,54% g/v)) in de injectieflacon met Betaferon. Het poeder volledig oplossen zonder schudden.

Trek na de reconstitutie 1,0 ml uit de injectieflacon op in de spuit om 250 microgram Betaferon toe te dienen. Trek voor de dosistitratie bij de start van de behandeling het respectievelijke volume op zoals aangegeven in rubriek 4.2.

Verwijder voor het injecteren de injectieflacon met de injectieflaconadapter van de voorgevulde spuit. Betaferon kan ook worden toegediend met een geschikte autoinjector.

Controle vóór gebruik

Het gereconstitueerde product visueel controleren alvorens te gebruiken. Het gereconstitueerde product is kleurloos tot licht geel en licht glanzend tot glanzend.

Product dat deeltjes bevat of verkleurd is, niet gebruiken.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Duitsland

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 november 1995

Datum van laatste verlenging: 31 januari 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld