Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Brimica Genuair (aclidinium / formoterol fumarate dihydrate) – Samenvatting van de productkenmerken - R03AL05

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelBrimica Genuair
ATC codeR03AL05
Werkzame stofaclidinium / formoterol fumarate dihydrate
ProducentAstraZeneca AB

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Brimica Genuair 340 microgram/12 microgram inhalatiepoeder

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke afgeleverde dosis (de dosis die het mondstuk verlaat) bevat 396 microgram aclidiniumbromide (equivalent aan 340 microgram aclidinium) en 11,8 microgram formoterolfumaraatdihydraat. Dit komt overeen met een afgemeten dosis van 400 microgram aclidiniumbromide (equivalent aan

343 microgram aclidinium) en een afgemeten dosis van 12 microgram formoterolfumaraatdihydraat.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke afgeleverde dosis bevat ongeveer 11 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Inhalatiepoeder.

Wit of nagenoeg wit poeder in een witte inhalator met een ingebouwde dosisindicator en een oranje doseerknop.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Brimica Genuair is geïndiceerd als onderhoudsbehandeling voor bronchodilatatie om symptomen van chronische obstructieve longziekte (COPD) bij volwassenen te verlichten.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is tweemaal daags één inhalatie van Brimica Genuair 340 microgram/12 microgram.

Indien een dosis wordt gemist, moet deze zo spoedig mogelijk worden genomen, en moet de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip worden genomen. Er mag geen dubbele dosis worden genomen om een vergeten dosis in te halen.

Ouderen

Voor ouderen zijn geen dosisaanpassingen vereist (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met verminderde nierfunctie zijn geen dosisaanpassingen vereist (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen dosisaanpassingen vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Brimica Genuair bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar voor de indicatie COPD.

Wijze van toediening

Voor inhalatie.

Patiënten moeten instructies ontvangen over hoe zij het product moeten toedienen. Gedetailleerde instructies vindt u in de bijsluiter voor de gebruiker. Patiënten moet worden geadviseerd de instructies zorgvuldig te lezen.

Overzicht van de gebruiksaanwijzing van Brimica Genuair

Dosis

Oranje knop

indicator

 

Beschermdop

Gekleurd controlevenster

Mondstuk

Na het verwijderen van de dop, moet de patiënt 2 stappen uitvoeren om de Genuair-inhalator te gebruiken. De patiënt moet de Genuair-inhalator horizontaal houden met het mondstuk naar zich toe en de oranje knop recht naar boven gericht.

STAP 1: De patiënt moet de oranje knop helemaal INDRUKKEN (afbeelding 1) en dan LOSLATEN (afbeelding 2).

Herinner de patiënt eraan dat hij of zij DE ORANJE KNOP NIET INGEDRUKT MOET HOUDEN.

De patiënt moet controleren of het controlevenster groen is. Dit betekent dat de inhalator klaar is voor gebruik (afbeelding 3).

Groen & Gereed

GROEN

AFBEELDING 1

AFBEELDING 2

AFBEELDING 3

ALS HET CONTROLEVENSTER ROOD IS, MOET DE PATIËNT HET INDRUKKEN EN LOSLATEN HERHALEN (ZIE STAP 1).

STAP 2: De patiënt moet KRACHTIG en DIEP inademen door het mondstuk (afbeelding 4). De patiënt moet blijven inademen, zelfs nadat hij/zij de ‘klik’ van de inhalator heeft gehoord.

• De patiënt moet controleren of het controlevenster van groen rood is geworden; dit toont aan dat hij/zij correct heeft geïnhaleerd (afbeelding 5).

Rood & Klaar

ROOD

AFBEELDING 4

AFBEELDING 5

ALS HET GEKLEURDE CONTROLEVENSTER NOG STEEDS GROEN IS, MOET DE PATIËNT OPNIEUW KRACHTIG EN DIEP INHALEREN DOOR HET MONDSTUK (ZIE STAP 2).

Herinner de patiënt eraan om de adem zo lang mogelijk in te houden als de Genuair-inhalator uit de mond gehaald is, en vervolgens langzaam uit te ademen door de neus.

Na het inhaleren moet de patiënt eraan denken de beschermdop terug te plaatsen. Sommige patiënten kunnen een licht zoete of iets bittere smaak gewaarworden, afhankelijk van de patiënt, bij het inhaleren van het geneesmiddel. De patiënt mag geen extra dosis innemen wanneer hij/zij na het inhaleren niets proeft.

De Genuair-inhalator heeft een dosisindicator die laat zien hoeveel doses er ongeveer nog in de inhalator over zijn. Elke Genuair-inhalator zal ten minste 30 of 60 doses afgeven, afhankelijk van de verpakkingsgrootte. Als er een roodgestreepte strook in de dosisindicator verschijnt, bent u bijna aan uw laatste dosis en heeft u een nieuwe Genuair-inhalator nodig. Wanneer de laatste dosis is klaargezet voor inhalatie, zal de oranje dop niet meer helemaal omhoog komen, maar in het midden blijven steken. De laatste dosis kan nog steeds worden geïnhaleerd, maar daarna kan de Genuair-inhalator niet meer worden gebruikt en moet de patiënt een nieuwe Genuair-inhalator gaan gebruiken.

De Genuair-inhalator hoeft niet schoongemaakt te worden, maar zo nodig kan de buitenkant van het mondstuk worden schoongeveegd met een droge tissue of papieren doekje. Instrueer de patiënt om NOOIT water te gebruiken om de Genuair-inhalator schoon te maken, omdat dit het geneesmiddel kan beschadigen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Astma

Brimica Genuair mag niet worden gebruikt bij astma; er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd naar Brimica Genuair bij astma.

Paradoxaal bronchospasme

In klinische onderzoeken werd geen paradoxaal bronchospasme waargenomen met Brimica Genuair bij de aanbevolen dosis. Paradoxaal bronchospasme is echter wel waargenomen met andere inhalatietherapieën. Als dit optreedt, moet het geneesmiddel worden gestopt en moet een andere behandeling worden overwogen.

Niet voor acuut gebruik

Brimica Genuair is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episoden van bronchospasme.

Cardiovasculaire effecten

Patiënten met een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, met onstabiele angina, met een nieuwe diagnose van aritmie in de afgelopen 3 maanden, QTc (methode van Bazett) hoger dan 470 ms, of die in de afgelopen 12 maanden in het ziekenhuis werden opgenomen voor hartfalen van functionele klasse III en IV volgens de “New York Heart Association”, waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken; daarom moet Brimica Genuair bij deze patiëntengroepen met voorzichtigheid worden gebruikt.

β2-adrenerge agonisten kunnen bij sommige patiënten leiden tot een versnelde hartslag en verhoogde bloeddruk, veranderingen in het elektrocardiogram (ECG) zoals afvlakking van de T-golf, onderdrukking van het ST-segment, en verlenging van het QTc-interval. Indien zulke effecten optreden, kan het nodig zijn om de behandeling te staken. Langwerkende β2-adrenerge agonisten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van, of bekende verlenging van QTc-interval of die behandeld worden met geneesmiddelen die het QTc-interval beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Systemische effecten

Brimica Genuair moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen, convulsieve stoornissen, thyreotoxicose en feochromocytoom.

Metabole effecten van hyperglykemie en hypokaliëmie kunnen gezien worden bij hoge doses β2-adrenerge agonisten. In klinische fase III-onderzoeken was de frequentie van opvallende stijgingen in de bloedglucose laag bij Brimica Genuair (0,1%), en vergelijkbaar met placebo. Hypokaliëmie is doorgaans van voorbijgaande aard, en suppletie is meestal niet nodig. Bij patiënten met ernstige COPD kan hypokaliëmie worden versterkt door hypoxie en door comedicatie (zie rubriek 4.5). Hypokaliëmie verhoogt de gevoeligheid voor hartaritmieën.

Vanwege de anticholinerge werking moet Brimica Genuair met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met symptomatische prostaathyperplasie, urineretentie of nauwekamerhoekglaucoom (hoewel direct contact van het product met de ogen zeer onwaarschijnlijk is). Een droge mond, waargenomen bij anticholinerge behandelingen, kan op lange termijn gepaard gaan met tandbederf (cariës).

Hulpstoffen

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen voor COPD

Gelijktijdige toediening van Brimica Genuair met andere anticholinergica- en/of geneesmiddelen die langwerkende β2-adrenerge agonisten bevatten is niet onderzocht en wordt afgeraden.

Hoewel er geen formeel in-vivo-onderzoek naar geneesmiddeleninteracties met Brimica Genuair is uitgevoerd, werd het gelijktijdig gebruikt met andere geneesmiddelen voor COPD, waaronder kortwerkende β2-adrenerge bronchodilatantia, methylxanthines, en orale en geïnhaleerde steroïden, zonder klinische aanwijzingen van geneesmiddeleninteracties.

Metabole interacties

Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat bij gebruik van aclidiniumbromide of de metabolieten van aclidiniumbromide in therapeutische dosering geen interacties te verwachten zijn met geneesmiddelen die een substraat zijn voor P-glycoproteïne (P-gp) of geneesmiddelen die door cytochroom-P450- enzymen (CYP450-enzymen) en esterasen worden gemetaboliseerd. Formoterol is geen remmer van de CYP450-enzymen in therapeutisch relevante concentraties (zie rubriek 5.2).

Behandeling van hypokaliëmie

Gelijktijdige behandeling met methylxanthinederivaten, steroïden of niet-kaliumsparende diuretica kunnen het hypokaliëmische effect van β2-adrenerge agonisten versterken; daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen als ze gelijktijdig worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

β-adrenerge blokkers

β-adrenerge blokkers kunnen het effect van β2-adrenerge agonisten verzwakken of tegenwerken. Indien β-adrenerge blokkers nodig zijn (inclusief oogdruppels), genieten cardioselectieve bèta-adrenerge blokkers de voorkeur, hoewel ook deze voorzichtig moeten worden toegediend.

Andere farmacodynamische interacties

Brimica Genuair moet voorzichtig worden toegediend aan patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, zoals monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva, antihistaminica of macroliden, omdat de werking van formoterol, een bestanddeel van Brimica Genuair, op het cardiovasculaire systeem door deze geneesmiddelen kan worden versterkt. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, worden geassocieerd met een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van de werkzame stof bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is alleen foetotoxiciteit gebleken bij doses die veel hoger waren dan de maximale menselijke blootstelling aan aclidinium, en bijwerkingen in voortplantingsonderzoeken met formoterol bij zeer hoge systemische blootstellingsniveaus (zie rubriek 5.3).

Brimica Genuair mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt indien de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s.

Borstvoeding

Het is niet bekend of aclidinium (en/of de metabolieten ervan) of formoterol in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat onderzoeken met ratten hebben aangetoond dat kleine hoeveelheden aclidinium (en/of de metabolieten ervan) en formoterol in de melk worden uitgescheiden, dient het gebruik van Brimica Genuair bij borstvoeding uitsluitend te worden overwogen als het verwachte voordeel voor de vrouw groter is dan het mogelijke risico voor het kind.

Vruchtbaarheid

Onderzoeken met ratten hebben alleen een lichte vermindering in vruchtbaarheid aangetoond met doses die veel hoger waren dan de maximale menselijke blootstelling aan aclidinium en formoterol (zie rubriek 5.3). Het wordt echter onwaarschijnlijk geacht dat Brimica Genuair toegediend in de aanbevolen dosis de vruchtbaarheid bij de mens aantast.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Brimica Genuair heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het optreden van wazig zien of duizeligheid kan effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Het voorgestelde veiligheidsprofiel is gebaseerd op de ervaring met Brimica Genuair en de afzonderlijke bestanddelen.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheidservaring met Brimica Genuair omvatte blootstelling aan de aanbevolen therapeutische dosis gedurende maximaal 12 maanden.

Bijwerkingen die geassocieerd waren met Brimica Genuair waren vergelijkbaar met die van de afzonderlijke bestanddelen. Aangezien Brimica Genuair aclidinium en formoterol bevat, kunnen de typen en de ernst van bijwerkingen geassocieerd met elk van de bestanddelen, worden verwacht met Brimica Genuair.

De meest voorkomende bijwerkingen met Brimica Genuair waren nasofaryngitis (7,9%) en hoofdpijn (6,8%).

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

Het klinische ontwikkelingsprogramma van Brimica Genuair werd uitgevoerd bij patiënten met matig- ernstige tot ernstige COPD. In totaal werden 1.222 patiënten behandeld met Brimica Genuair

340 microgram/12 microgram. De frequenties die worden toegeschreven aan bijwerkingen zijn gebaseerd op ruwe incidentiecijfers waargenomen bij Brimica Genuair 340 microgram/12 microgram in de gepoolde analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken met een minimale duur van zes maanden.

De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gedefinieerd:

zeek vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (< 1/1.000 tot < 1/100);

zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

Voorkeursterm

Frequentie

 

Nasofaryngitis3

 

 

Infecties en parasitaire

Urineweginfectie1

Vaak

aandoeningen

Sinusitis2

 

 

Tandabces1

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheid2

Zelden

Angio-oedeem4

Niet bekend

 

Anafylactische reactie2

Voedings- en

Hypokaliëmie3

 

Soms

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

Hyperglykemie

Soms

 

 

 

 

 

 

 

Slapeloosheid2

 

Vaak

Psychische stoornissen

Angst2

 

Agitatie3

 

Soms

 

 

 

Hoofdpijn3

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Duizeligheid3

 

Vaak

Beven2

 

 

 

Dysgeusie3

 

Soms

Oogaandoeningen

Wazig zien2

 

Soms

 

Tachycardie2

 

 

Hartaandoeningen

Verlengd QTc op elektrocardiogram2

Soms

Palpitaties3

 

 

Angina pectoris3

 

Ademhalingsstelsel-,

Hoest3

 

Vaak

Dysfonie2

 

 

borstkas- en

 

Soms

Keelirritatie3

 

mediastinumaandoeningen

 

Bronchospasme, inclusief paradoxaal4

Zelden

 

 

Diarree3

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid3

 

Vaak

 

Droge mond2

 

 

 

Stomatitis3

Soms

Huid- en

Uitslag3

Soms

onderhuidaandoeningen

Pruritus3

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Myalgie2

Vaak

bindweefselaandoeningen

Spierkrampen2

 

 

 

Nier- en

Urineretentie3

Soms

urinewegaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Perifeer oedeem3

Vaak

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

Onderzoeken

Verhoogd creatinekinase in het bloed1

Vaak

 

 

 

Verhoogde bloeddruk3

Soms

1Bijwerkingen waargenomen bij Brimica Genuair, maar niet vermeld in de Samenvatting van de Productkenmerken van de afzonderlijke bestanddelen

2Bijwerkingen waargenomen bij Brimica Genuair, en vermeld in de Samenvatting van de Productkenmerken van ten minste één van de afzonderlijke bestanddelen

3Bijwerkingen vermeld in de Samenvatting van de Productkenmerken van ten minste één van de individuele bestanddelen, maar vermeld bij Brimica Genuair 340/12 microgram met een lagere incidentie dan of vergelijkbaar met de incidentie van placebo.

4Bijwerkingen vermeld in de Samenvatting van de Productkenmerken van ten minste één van de individuele bestanddelen, maar niet waargenomen met Brimica Genuair 340/12 microgram; frequentiecategorie volgens rubriek 4.8 van de Samenvatting van de Productkenmerken van de individuele bestanddelen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is beperkt bewijsmateriaal voor de behandeling van overdosering met Brimica Genuair. Hoge doses Brimica Genuair kunnen leiden tot overmatige anticholinerge en/of β2-adrenerge klachten en symptomen. Wazig zien, droge mond, misselijkheid, spierkrampen, beven, hoofdpijn, palpitaties en hypertensie komen het vaakst voor.

Brimica Genuair moet in geval van overdosering worden gestopt. Ondersteunende en symptomatische behandeling is aangewezen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, adrenergica in combinatie met anticholinergica, ATC-code: R03AL05

Werkingsmechanisme

Brimica Genuair bevat twee bronchodilatantia: aclidinium is een langwerkende muscarineantagonist (ook wel anticholinergicum genoemd) en formoterol is een langwerkende β2-adrenerge agonist. De

combinatie van deze stoffen met verschillende werkingsmechanismen leidt tot een versterkte effectiviteit in vergelijking met elke component afzonderlijk. Als gevolg van de verschillende densiteit van muscarinereceptoren en β2-adrenoceptoren in de centrale en perifere luchtwegen van de longen, zouden muscarineantagonisten werkzamer moeten zijn bij het ontspannen van de centrale luchtwegen en β2-adrenerge agonisten zouden werkzamer moeten zijn bij het ontspannen van de perifere luchtwegen; het ontspannen van zowel de centrale als de perifere luchtwegen met een gecombineerde behandeling kan bijdragen tot de gunstige effecten ervan op de longfunctie. Hieronder volgt verdere informatie over deze twee stoffen.

Aclidinium is een competitieve, selectieve muscarinereceptorantagonist met een langere verblijftijd op de M3-receptoren dan op de M2-receptoren. M3-receptoren mediëren het samentrekken van glad spierweefsel in de luchtwegen. Geïnhaleerd aclidiniumbromide werkt lokaal in de longen, antagoneert M3-receptoren van het glad spierweefsel in de luchtwegen en induceert bronchodilatatie. Van aclidinium is ook gebleken dat het voor patiënten met COPD voordelen biedt op het gebied van symptoombeperking, verbetering in ziektespecifieke gezondheidstoestand, verminderde exacerbatiefrequentie en verbeterde inspanningstolerantie. Omdat aclidiniumbromide snel wordt afgebroken in plasma, zijn systemische anticholinerge ongewenste effecten beperkt.

Formoterol is een krachtige selectieve β2-adrenoceptoragonist. Bronchodilatatie wordt geïnduceerd door een directe ontspanning van glad spierweefsel in de luchtwegen door verhoogd cyclisch AMP door activering van adenylaatcyclase. Het is aangetoond dat formoterol naast de longfunctie ook de symptomen en kwaliteit van leven van patiënten met COPD verbetert.

Farmacodynamische effecten

Uit klinische werkzaamheidsonderzoeken is gebleken dat Brimica Genuair klinisch relevante verbeteringen teweegbrengt in de longfunctie (gemeten aan de hand van het geforceerde expiratoir één-secondevolume [FEV1]) gedurende 12 uur na toediening.

Brimica Genuair vertoonde in vergelijking met placebo een snelle start van de werking, binnen

5 minuten na de eerste inhalatie (p<0,0001). Het moment waarop Brimica Genuair begon te werken, was vergelijkbaar met het effect van de snelwerkende β2-agonist formoterol 12 microgram. De maximale bronchodilatoire effecten (piek-FEV1) ten opzichte van de baseline waren duidelijk vanaf dag één (304 ml) en bleven aanhouden gedurende de behandelperiode van 6 maanden (326 ml).

Cardiale elektrofysiologie

Er werden geen klinisch relevante effecten van Brimica Genuair waargenomen op ECG-parameters (inclusief QT-interval) in vergelijking met aclidinium, formoterol en placebo in fase III-onderzoeken met een duur van 6 tot 12 maanden bij ongeveer 4.000 patiënten met COPD. Er werden geen klinisch relevante effecten van Brimica Genuair gezien op het hartritme met 24-uurs-Holter-monitoring bij een subset van 551 patiënten, waarvan er 114 tweemaal daags Brimica Genuair kregen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het klinische fase III-ontwikkelingsprogramma bevatte ongeveer 4.000 patiënten met een klinische diagnose van COPD in twee 6 maanden durende, gerandomiseerde, placebo- en actiefgecontroleerde onderzoeken (ACLIFORM-COPD en AUGMENT), een 6 maanden durende extensie van het AUGMENT-onderzoek en nog een ander 12 maanden durend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Tijdens deze onderzoeken mochten de patiënten hun stabiele behandeling met geïnhaleerde corticosteroïden, lage doses orale corticosteroïden, zuurstoftherapie (indien minder dan 15 uur/dag) of methylxanthines voortzetten en salbutamol gebruiken als noodmedicatie (reliever).

De werkzaamheid werd bepaald aan de hand van de longfunctie, symptomatische uitkomsten, ziektespecifieke gezondheidstoestand, gebruik van noodmedicatie en het optreden van exacerbaties. In langetermijnonderzoeken werd Brimica Genuair geassocieerd met aanhoudende werkzaamheid wanneer het werd toegediend over een behandelperiode van één jaar zonder symptomen van tachyfylaxie.

Effecten op de longfunctie

Brimica Genuair 340/12 microgram tweemaal daags gaf consistent klinisch relevante verbeteringen in de longfunctie (beoordeeld op basis van de FEV1, geforceerde vitale capaciteit en inademingscapaciteit) in vergelijking met placebo. In fase III-onderzoeken werden klinisch relevante bronchodilatoire effecten gezien binnen 5 minuten na de eerste dosis. Deze hielden aan gedurende het doseringsinterval. Het effect hield aan over tijd in de fase III-onderzoeken die zes maanden of een jaar duurden.

FEV1 1 uur na toediening en dal-FEV1 (in vergelijking met respectievelijk aclidinium 400 microgram en formoterol 12 microgram) waren gedefinieerd als co-primaire eindpunten in beide pivotale

6 maanden durende fase III-onderzoeken om de bronchodilatoire werking van respectievelijk formoterol en aclidinium in Brimica Genuair aan te tonen.

In het ACLIFORM-COPD-onderzoek gaf Brimica Genuair verbeteringen van respectievelijk 299 ml en 125 ml (beide p<0,0001) in FEV1 1 uur na toediening ten opzichte van placebo en aclidinium, en verbeteringen in de dalwaarde van FEV1 ten opzichte van placebo en formoterol van respectievelijk 143 ml en 85 ml (beide p<0,0001). In het AUGMENT-onderzoek gaf Brimica Genuair verbeteringen van respectievelijk 284 ml en 108 ml (beide p<0,0001) in FEV1 1 uur na toediening ten opzichte van placebo en aclidinium, en verbeteringen in de dalwaarde van FEV1 ten opzichte van placebo en formoterol van respectievelijk 130 ml (p<0,0001) en 45 ml (p=0,01).

Symptoomverlichting en voordelen voor de ziektespecifieke gezondheidstoestand

Dyspneu en andere symptomatische bevindingen:

Brimica Genuair zorgde voor een klinisch betekenisvolle verbetering bij dyspneu (beoordeeld aan de hand van de Transition Dyspnoea Index [TDI]) met een verbetering van de focale TDI-score na

6 maanden ten opzichte van placebo van 1,29 eenheden in het ACLIFORM-COPD-onderzoek (p<0,0001) en 1,44 eenheden in het AUGMENT-onderzoek (p<0,0001). De percentages patiënten met klinisch betekenisvolle verbeteringen in de focale TDI-score (gedefinieerd als een verhoging van ten minste 1 eenheid) waren hoger met Brimica Genuair dan met de placebo in ACLIFORM-COPD (64,8% tegenover 45,5%; p<0,001) en AUGMENT (58,1% tegenover 36,6%; p<0,001).

De gepoolde analyse van deze twee onderzoeken toonde aan dat Brimica Genuair geassocieerd wordt met statistisch significante grotere verbeteringen in de focale TDI-score in vergelijking met aclidinium (0,4 eenheden, p=0,016) of formoterol (0,5 eenheden, p=0,009). Bovendien had een hoger percentage patiënten dat Brimica Genuair kreeg een respons met een klinisch betekenisvolle verbetering in de focale TDI-score in vergelijking met zowel aclidinium als formoterol (61,9% in vergelijking met respectievelijk 55,7% en 57,0%; en respectievelijk p=0,056 en p=0,100).

Brimica Genuair verbeterde de dagelijkse symptomen van COPD zoals ‘dyspneu’, ‘symptomen in de borst’, ‘hoesten en fluimen’ (beoordeeld door de totale E-RS-score) evenals de algemene nachtelijke symptomen, de algemene vroege ochtendsymptomen en symptomen die vroege ochtendactiviteiten beperken in vergelijking met placebo, aclidinium en formoterol, maar de verbeteringen waren niet altijd statistisch significant. Aclidinium/formoterol zorgde niet voor een statistisch significante vermindering van het gemiddelde aantal keer nachtelijk ontwaken vanwege COPD vergeleken met placebo of formoterol.

Gezondheidsgebonden kwaliteit van leven:

Brimica Genuair zorgde voor een klinisch betekenisvolle verbetering van de gezondheidsstatus die specifiek is voor de aandoening (zoals beoordeeld door de vragenlijst St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) in het AUGMENT-onderzoek, met een verbetering van de totale SGRQ-score van -4,35 eenheden (p<0,0001) in vergelijking met placebo. Het percentage patiënten in AUGMENT dat een klinisch betekenisvolle verbetering bereikte ten opzichte van de baseline in de totale SGRQ- score (gedefinieerd als een vermindering van ten minste 4 eenheden) was hoger met Brimica Genuair dan met placebo (58,2% vergeleken met 38,7%, respectievelijk; p<0,001). In het ACLIFORM-COPD- onderzoek werd slechts een kleine vermindering van de totale SGRQ-score in vergelijking met placebo waargenomen vanwege een onverwacht grote placeborespons (p=0,598) en het percentage

patiënten dat klinisch betekenisvolle verbeteringen bereikte vanaf de baseline was 55,3% met Brimica Genuair en 53,2% met placebo (p=0,669).

In de gepoolde analyse van deze twee onderzoeken vertoonde Brimica Genuair grotere verbeteringen in de totale SGRQ-score in vergelijking met formoterol (-1,7 eenheden; p=0,018) of aclidinium (-0,79 eenheden, p=0,273). Bovendien had een groter percentage patiënten dat Brimica Genuair kreeg een respons met een klinisch betekenisvolle verbetering in de totale SGRQ-score in vergelijking met zowel aclidinium als formoterol (56,6% in vergelijking met respectievelijk 53,9% en 52,2%; en respectievelijk p=0,603 en p=0,270).

Vermindering van COPD-exacerbatie

De gepoolde analyse van de doeltreffendheid van de twee 6 maanden durende fase III-onderzoeken liet een statistisch significante afname zien van 29% in de frequentie van matig-ernstige of ernstige exacerbaties (die moesten worden behandeld met antibiotica of corticosteroïden of die leidden tot ziekenhuisopname) met Brimica Genuair in vergelijking met de placebo (percentages per patiënt per jaar: 0,29 vs. 0,42, respectievelijk; p=0,036).

Daarnaast verlengde Brimica Genuair de tijd tot de eerste matig-ernstige of ernstige exacerbatie in vergelijking met de placebo (hazard ratio=0,70; p=0,027). Dit was statistisch significant.

Gebruik van noodmedicatie

Brimica Genuair deed het gebruik van noodmedicatie dalen gedurende 6 maanden in vergelijking met de placebo (met 0,9 pufjes per dag [p<0,0001]), aclidinium (met 0,4 pufjes/dag [p<0,001]) en formoterol (met 0,2 pufjes/dag [p=0,062]).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Brimica Genuair in alle subgroepen van pediatrische patiënten met COPD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Wanneer aclidinium en formoterol in combinatie werden geïnhaleerd, vertoonde de farmacokinetiek van elk bestanddeel geen relevante verschillen ten opzichte van wat werd waargenomen wanneer de geneesmiddelen afzonderlijk werden toegediend.

Absorptie

Na inhalatie van een enkele dosis Brimica Genuair 340/12 microgram, werden aclidinium en formoterol snel geabsorbeerd in het plasma, en bereikten ze piekplasmaconcentraties binnen 5 minuten na inhalatie bij gezonde proefpersonen, en binnen 24 minuten na inhalatie bij patiënten met COPD. De piekplasmaconcentraties bij steady-state van aclidinium en formoterol waargenomen bij patiënten met COPD die gedurende 5 dagen waren behandeld met Brimica Genuair tweemaal daags, werden bereikt binnen 5 minuten na inhalatie en bedroegen respectievelijk 128 pg/ml en 17 pg/ml.

Distributie

De volledige longdepositie van geïnhaleerd aclidinium via Genuair bedroeg gemiddeld ongeveer 30% van de afgemeten dosis. De in vitro bepaalde plasma-eiwitbinding van aclidinium beantwoordt waarschijnlijk het meest aan de eiwitbinding van de metabolieten vanwege de snelle hydrolyse van aclidinium in plasma; de plasma-eiwitbinding was 87% voor de carboxylzuurmetaboliet en 15% voor de alcoholmetaboliet. Het belangrijkste plasma-eiwit dat aan aclidinium bindt is albumine.

De plasma-eiwitbinding van formoterol is 61% tot 64% (34% hoofdzakelijk aan albumine). Er treedt geen verzadiging van de bindingslocaties op in het concentratiebereik dat met therapeutische doses wordt bereikt.

Biotransformatie

Aclidinium wordt snel en uitgebreid gehydrolyseerd tot zijn farmacologische inactieve alcohol- en carboxylzuurderivaten. De plasmaniveaus van de zuurmetaboliet zijn ongeveer 100 maal hoger dan die van de alcoholmetaboliet en de ongewijzigde actieve stof na inhalatie. De hydrolyse geschiedt zowel chemisch (niet-enzymatisch) als enzymatisch door esterasen, waarbij butyrylcholinesterase de belangrijkste menselijke esterase is die betrokken is bij de hydrolyse. De lage absolute biologische beschikbaarheid van geïnhaleerd aclidinium (< 5%) is te verklaren uit het feit dat aclidinium een uitgebreide systemische en pre-systemische hydrolyse ondergaat, zowel wanneer het in de longen wordt afgezet als wanneer het wordt ingeslikt. Biotransformatie via CYP450-enzymen speelt een kleine rol in de totale metabole klaring van aclidinium. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat aclidinium in de therapeutische doses of de metabolieten ervan, geen enzymen remmen of induceren van het cytochroom P450 (CYP450) en geen esterasen (carboxylesterase, acetylcholinesterase en butyrylcholinesterase) remmen. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat aclidinium of de metabolieten ervan geen substraten of remmers van P-glycoproteïne zijn.

Formoterol wordt voornamelijk geëlimineerd door metabole activiteit. De belangrijkste route bestaat uit directe glucuronidering, met O-demethylering gevolgd door conjugatie met glucuronide als verdere stofwisselingsroute. De cytochroom-P450-iso-enzymen CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 en

CYP2A6 zijn betrokken bij de O-demethylering van formoterol. Formoterol is geen remmer van de CYP450-enzymen in therapeutisch relevante concentraties.

Eliminatie

Na het inhaleren van Brimica Genuair 340/12 microgram, vertoonden aclidinium en formoterol terminale halfwaardetijden van respectievelijk ongeveer 5 uur en 8 uur.

Na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld aclidinium 400 microgram aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 1% van de dosis in de urine uitgescheiden als ongewijzigd aclidiniumbromide. Tot 65% van de dosis werd uitgescheiden als metabolieten in de urine en tot 33% als metabolieten in de feces. Na het inhaleren van aclidinium 200 microgram en 400 microgram door gezonde proefpersonen of patiënten met COPD, was de uitscheiding in de urine van ongewijzigd aclidinium zeer laag, ongeveer 0,1% van de toegediende dosis, wat erop wijst dat renale klaring een kleine rol speelt in de totale klaring van aclidinium uit plasma.

Het grootste deel van een dosis formoterol wordt in de lever getransformeerd en daarna uitgescheiden door de nieren. Na inhalatie wordt 6% tot 9% van de afgeleverde dosis formoterol ongewijzigd of als directe conjugaten van formoterol uitgescheiden in de urine.

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met aclidinium/formoterol bij oudere patiënten. Daar er geen dosisaanpassingen nodig zijn voor geneesmiddelen met aclidinium of formoterol bij oudere patiënten, is er geen reden voor een dosisaanpassing van aclidinium/formoterol bij geriatrische patiënten.

Patiënten met nier- en leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens over het specifieke gebruik van aclidinium/formoterol bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Aangezien geen dosisaanpassingen nodig zijn voor geneesmiddelen met aclidinium of formoterol bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, is er geen reden voor dosisaanpassing van aclidinium/formoterol.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen met aclidinium en formoterol. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

De effecten van aclidinium bij niet-klinische onderzoeken met betrekking tot de reproductietoxiciteit (foetotoxische effecten) en vruchtbaarheid (lichte dalingen in het bevruchtingspercentage, aantal corpora lutea, en pre- en postimplantatieverlies) werden uitsluitend waargenomen na bloostelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Formoterol vertoonde verminderde vruchtbaarheid bij ratten (implantatieverlies), alsook een lagere vroege postnatale overleving en een lager geboortegewicht bij hoge systemische blootstelling aan formoterol. Een lichte stijging in de incidentie van uteriene leiomyomen werd waargenomen bij ratten en muizen; een effect dat als een klasse-effect gezien wordt bij knaagdieren na langdurige blootstelling aan hoge doses β2-adrenoreceptoragonisten.

Niet-klinische onderzoeken naar de effecten van aclidinium/formoterol op cardiovasculaire parameters vertoonden verhoogde hartslag en aritmieën bij blootstellingen die beduidend hoger waren dan de maximale menselijke blootstellingsindicatie, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden. Deze effecten zijn bekende overmatige farmacologische responsen waargenomen met β2-agonisten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

Te gebruiken binnen 60 dagen na opening van het zakje.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaar de Genuair-inhalator beschermd in het afgesloten zakje tot de toedieningsperiode start.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

De Genuair-inhalator is een hulpmiddel met meerdere componenten en is gemaakt van kunststof (polycarbonaat, acrylonitril-butadieen-styreen, polyoxymethyleen, polyester-butyleen-tereftalaat, polypropyleen, polystyreen) en roestvrij staal. De inhalator is wit van kleur met een ingebouwde dosisindicator en een oranje doseerknop. Het mondstuk is afgedekt met een afneembare oranje beschermdop. De inhalator wordt geleverd in een afgesloten beschermend zakje van gelamineerd aluminium met een zakje droogmiddel, verpakt in een kartonnen doos.

Kartonnen doos die 1 inhalator met 30 doses bevat.

Kartonnen doos die 1 inhalator met 60 doses bevat.

Kartonnen doos die 3 inhalatoren met elk 60 doses bevat.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor de instructies voor gebruik, zie rubriek 4.2.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zweden

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/963/001

EU/1/14/963/002

EU/1/14/963/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld