Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelBrinavess
ATC codeC01BG11
Werkzame stofvernakalant hydrochloride
ProducentCardiome UK Limited

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

BRINAVESS 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

BRINAVESS bevat per milliliter concentraat 20 mg vernakalanthydrochloride, equivalent aan 18,1 mg vernakalant.

Elke 10-ml-flacon bevat 200 mg vernakalanthydrochloride, equivalent aan 181 mg vernakalant. Elke 25-ml-flacon bevat 500 mg vernakalanthydrochloride, equivalent aan 452,5 mg vernakalant.

Na verdunning is de concentratie van de oplossing 4 mg/ml vernakalanthydrochloride.

Hulpstof met bekend effect:

Elke flacon 200 mg bevat ongeveer 1,4 mmol (32 mg) natrium.

Elke flacon 500 mg bevat ongeveer 3,5 mmol (80 mg) natrium.

Elke ml verdunde oplossing bevat ongeveer 3,5 mg natrium (natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0.9 %) voor injectie), 0,64 mg natrium (5 % glucose-oplossing voor injectie) of 3,2 mg natrium (Ringer-lactaatoplossing voor injectie).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere en kleurloze tot vaalgele oplossing met een pH van ongeveer 5,5.

De osmolaliteit van het geneesmiddel ligt tussen het volgende bereik: 270-320 mOsmol/kg.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Snelle conversie van recent ontstaan atriumfibrilleren naar sinusritme bij volwassenen.

-Voor niet-chirurgiepatiënten: duur atriumfibrilleren ≤ 7 dagen;

-Voor patiënten na hartchirurgie: duur atriumfibrilleren ≤ 3 dagen.

4.2Dosering en wijze van toediening

BRINAVESS moet via intraveneus infuus worden toegediend in een gecontroleerde klinische setting die geschikt is voor cardioversie. Uitsluitend een goed gekwalificeerde zorgverlener mag BRINAVESS toedienen en moet tijdens en gedurende ten minste 15 minuten na toediening van de infusie de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van een plotselinge verlaging van de bloeddruk of hartfrequentie (zie rubriek 4.4). Bij dit geneesmiddel is een pre-infusie-controlelijst bijgesloten. Voorafgaand aan de toediening wordt aan de voorschrijver gevraagd aan de hand van de meegeleverde controlelijst te bepalen of de patiënt voor toediening in aanmerking komt.

Deze controlelijst moet op de infusiecontainer worden bevestigd en worden gelezen door de zorgverlener die BRINAVESS zal toedienen.

Dosering

De dosering van BRINAVESS hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt, met een maximale berekende dosis op basis van 113 kg. De aanbevolen eerste infusie is 3 mg/kg, te infunderen

gedurende een periode van 10 minuten. Voor patiënten die ≥ 113 kg wegen mag de maximale eerste dosis van 339 mg (84,7 ml van oplossing 4 mg/ml) niet worden overschreden. Als conversie naar sinusritme niet binnen 15 minuten na de eerste infusie optreedt, kan een tweede infusie van 2 mg/kg gedurende 10 minuten worden toegediend. Voor patiënten die ≥ 113 kg wegen mag bij de tweede infusie de maximale dosis van 226 mg (56,5 ml van oplossing 4 mg/ml) niet worden overschreden. Per periode van 24 uur mag de totale toegediende hoeveelheid niet meer dan 5 mg/kg zijn. Cumulatieve doses boven 565 mg zijn niet beoordeeld.

Er zijn geen klinische gegevens over extra toedieningen na de eerste en tweede infusie. Na 24 uur blijkt de concentratie vernakalant verwaarloosbaar te zijn.

De eerste infusie van BRINAVESS wordt toegediend als een dosis van 3 mg/kg gedurende

10 minuten. Tijdens deze periode moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van een plotselinge verlaging van de bloeddruk of hartslag. Als deze tekenen zich voordoen, met of zonder symptomatische hypotensie of bradycardie, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden.

Als er geen conversie naar sinusritme is opgetreden, dan moeten de vitale functies en hartslag van de patiënt nog eens gedurende 15 minuten worden geobserveerd.

Als conversie naar sinusritme niet bij de eerste infusie of tijdens de observatieperiode van 15 minuten optreedt, dan dient een tweede infusie van 2 mg/kg gedurende 10 minuten te worden toegediend.

Als tijdens hetzij de eerste of tweede infusie conversie naar sinusritme optreedt, moet die infusie nog wel worden afgemaakt. Als na de eerste infusie hemodynamisch stabiele atriumflutter wordt waargenomen, kan toediening van de tweede infusie BRINAVESS worden overwogen omdat daarmee mogelijk conversie naar sinusritme wordt bewerkstelligd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Patiënten na hartchirurgie:

Geen dosisaanpassing nodig.

Patiënten met nierfunctiestoornis:

Geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Patiënten met leverfunctiestoornis:

Geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen (≥ 65 jaar):

Geen dosisaanpassing nodig.

Kinderen:

Er is met de huidige indicatie geen relevante toepassing van BRINAVESS bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. BRINAVESS mag daarom bij deze populatie niet worden gebruikt.

Wijze van toediening Intraveneus gebruik.

Toediening vindt bij voorkeur plaats met een infusiepomp. Echter, een injectiepomp kan gebruikt worden als het berekende volume accuraat binnen de aangegeven infusietijd kan worden toegediend.

BRINAVESS mag niet worden toegediend als intraveneuze 'push' of bolus.

BRINAVESS-flacons zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik en moeten vóór toediening worden verdund.

Aanbevolen verdunningsmiddelen zijn 0,9 % natriumchloride voor injectie, Ringer-lactaat voor injectie of 5 % glucose voor injectie.

Zie rubriek 6.6 voor instructies over de verdunning van het geneesmiddel vóór toediening.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met ernstige aortastenose, patiënten met een systolische bloeddruk < 100 mmHg en patiënten met NYHA klasse III en klasse IV hartfalen.

Patiënten met een verlengde QT bij baseline (ongecorrigeerd > 440 msec) of ernstige bradycardie, sinusknoopdisfunctie of tweede- en derdegraads hartblok als de patiënt geen pacemaker heeft.

Gebruik van intraveneuze antiaritmica voor ritmecontrole (klasse I en klasse III) binnen 4 uur voor, en ook gedurende de eerste 4 uur na toediening van BRINAVESS.

Acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct) in de afgelopen 30 dagen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tijdens en direct na infusie met BRINAVESS zijn gevallen van ernstige hypotensie gemeld. Patiënten moeten tijdens en gedurende ten minste 15 minuten na toediening van de infusie zorgvuldig worden geobserveerd met beoordeling van vitale functies en continue hartritmecontrole.

Als één van de volgende tekenen of symptomen optreedt, moet de toediening van BRINAVESS worden stopgezet en moeten deze patiënten passende medische behandeling krijgen:

Een plotselinge verlaging van de bloeddruk of hartfrequentie, met of zonder symptomatische hypotensie of bradycardie

Hypotensie

Bradycardie

ECG-veranderingen (zoals klinisch relevante sinuspauze, compleet hartblok, nieuw bundeltakblok, significante verlenging van het QRS- of QT-interval, veranderingen passend bij ischemie of infarct en ventrikelaritmie).

Als deze voorvallen optreden tijdens de eerste infusie van BRINAVESS mogen patiënten geen tweede dosis BRINAVESS krijgen.

De patiënt moet extra worden gecontroleerd tot 2 uur na de start van de infusie en totdat klinische en ECG-parameters gestabiliseerd zijn.

Elektrische cardioversie kan worden overwogen voor patiënten die niet op de therapie reageren. Er is geen klinische ervaring met elektrische cardioversie binnen 2 uur na de dosis.

Voordat een poging tot farmacologische cardioversie wordt gedaan, moeten patiënten voldoende worden gehydrateerd en hemodynamisch optimaal zijn; waar nodig moeten patiënten anticoagulantia krijgen volgens de behandelingsrichtlijnen. Bij patiënten met ongecorrigeerde hypokaliëmie (serumkalium lager dan 3,5 mmol/l) moet vóór gebruik van BRINAVESS de kaliumspiegel worden gecorrigeerd.

Hypotensie

Bij een gering aantal patiënten kan hypotensie optreden (vernakalant 7,6 %, placebo 5,1 %). Hypotensie treedt meestal in een vroeg stadium op, hetzij tijdens de infusie of kort na afloop daarvan, en kan meestal met standaard ondersteunende maatregelen worden gecorrigeerd. Er zijn soms gevallen van ernstige hypotensie waargenomen. Van patiënten met hartfalen is vastgesteld dat dit een populatie is met een hoog risico op hypotensie (zie rubriek 4.8).

De patiënt moet tijdens en gedurende ten minste 15 minuten na toediening van de infusie worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van een plotselinge verlaging van de bloeddruk of hartfrequentie.

Hartfalen

Patiënten met hartfalen die vernakalant kregen, hadden tijdens de eerste twee uur na toediening een hogere algehele incidentie van hypotensieve voorvallen dan patiënten met hartfalen die placebo kregen (16,1 % resp. 4,7 %). Bij patiënten zonder hartfalen die vernakalant kregen was de incidentie van hypotensie tijdens de eerste twee uur na toediening niet significant anders dan bij patiënten zonder hartfalen die placebo kregen (5,7 % versus resp. 5,2 %). Hypotensie gemeld als ernstige bijwerking of die leidde tot stopzetting van het geneesmiddel trad bij patiënten met hartfalen na toediening van BRINAVESS op bij 2,9 % van deze patiënten tegen 0 % bij placebo.

Patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen hadden in de eerste twee uur na toediening een hogere incidentie van ventrikelaritmie (7,3 % voor BRINAVESS tegen 1,6 % bij placebo). Deze aritmieën manifesteerden zich meestal als asymptomatische, monomorfe, niet-aanhoudende (gemiddeld 3-4 slagen) ventrikeltachycardieën. Daarentegen werden ventrikelaritmieën gemeld met vergelijkbare frequenties bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartfalen die werden behandeld met hetzij BRINAVESS of placebo (3,2 % voor BRINAVESS versus 3,6 % voor placebo).

Gezien de hogere incidentie van de bijwerkingen hypotensie en ventrikelaritmie bij patiënten met hartfalen moet vernakalant voorzichtig worden toegepast bij hemodynamisch stabiele patiënten met hartfalen NYHA-klasse I-II. Er is beperkte ervaring met de toepassing van vernakalant bij patiënten met eerder gedocumenteerde LVEF ≤ 35 %. Gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen. Gebruik bij patiënten met hartfalen die overeenkomen met NYHA-klasse III of IV is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).

Atriumflutter

BRINAVESS bleek niet effectief te zijn voor de conversie van typische primaire atriumflutter naar sinusritme. Patiënten die BRINAVESS krijgen, hebben echter een hogere incidentie van conversie naar atriumflutter binnen de eerste twee uur na toediening. Dit risico is hoger bij patiënten die antiaritmica klasse I gebruiken (zie rubriek 4.8). Als atriumflutter secundair aan behandeling wordt waargenomen, moet voortzetting van de infusie worden overwogen (zie rubriek 4.2). Uit postmarketingervaring zijn zeer zeldzame gevallen van atriumflutter met 1: 1 atrioventriculaire geleiding gebleken.

Gebruik van antiaritmica vóór of na BRINAVESS

BRINAVESS wordt, vanwege een gebrek aan gegevens, niet aanbevolen bij patiënten die 4-24 uur voor vernakalant intraveneuze antiaritmica (klasse I en III) kregen. BRINAVESS mag niet toegediend worden aan patiënten die minder dan 4 uur hiervoor, intraveneuze antiaritmica (klasse I en III) kregen (zie rubriek 4.3).

BRINAVESS moet bij patiënten op orale antiaritmica (klasse I en III) voorzichtig worden gebruikt, vanwege beperkte ervaring. Het risico op atriumflutter kan toenemen bij patiënten die klasse I antiaritmica krijgen (zie boven).

Er is beperkte ervaring met het gebruik van intraveneuze antiaritmica (klasse I en klasse III) voor ritmecontrole in de eerste 4 uur na toediening van BRINAVESS; daarom mogen deze middelen binnen deze periode niet worden gebruikt (zie rubriek 4.3).

Hervatting of instelling van orale antiaritmica als onderhoudsbehandeling kan worden overwogen vanaf 2 uur na de toediening van vernakalant.

Hartkleplijden

Bij patiënten met hartkleplijden was er bij patiënten die vernakalant kregen, een hogere incidentie van ventrikelaritmieën. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Andere niet onderzochte ziektes en aandoeningen

BRINAVESS is toegediend aan patiënten met een ongecorrigeerde QT van minder dan 440 msec zonder een hoger risico op torsade de pointes.

Daarnaast is BRINAVESS niet beoordeeld bij patiënten met klinisch relevante klepstenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie of constrictieve pericarditis en gebruik ervan kan in deze gevallen niet worden aanbevolen. Er is beperkte ervaring met BRINAVESS bij patiënten met pacemakers.

Omdat de ervaring in klinisch onderzoek bij patiënten met een gevorderde leverfunctiestoornis beperkt is, wordt vernakalant bij deze patiënten niet aanbevolen.

Natriuminhoud

Dit geneesmiddel bevat per flacon van 200 mg ongeveer 1,4 mmol (32 mg) natrium. Een flacon van 500 mg bevat ongeveer 3,5 mmol (80 mg) natrium. Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten op een natriumarm dieet.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel interactieonderzoek verricht met injecties vernakalant.

BRINAVESS mag niet worden toegediend bij patiënten die intraveneuze antiaritmica (klasse I en klasse III) hebben gekregen binnen 4 uur vóór vernakalant (zie rubriek 4.3).

In het klinische ontwikkelingsprogramma werd onderhoudsbehandeling met orale antiaritmica voor minimaal 2 uur na toediening van BRINAVESS gestopt. Hervatting of instelling van onderhoudsbehandeling met orale antiaritmica kan na deze periode worden overwogen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Hoewel vernakalant een substraat van CYP2D6 is, is in farmacokinetische populatieanalyses aangetoond dat er geen belangrijk verschil in acute blootstelling aan vernakalant (Cmax en AUC0-90 min) werd waargenomen als zwakke of krachtige CYP2D6-remmers werden toegediend binnen 1 dag voor infusie met vernakalant versus patiënten die niet gelijktijdig met CYP2D6-remmers werden behandeld. Daarnaast is de acute blootstelling aan vernakalant bij een slecht CYP2D6-metabolisme slechts minimaal verschillend van die bij een uitgebreid metabolisme. De dosis vernakalant hoeft niet op basis van CYP2D6-metabolisme te worden aangepast of als vernakalant gelijktijdig met 2D6-remmers wordt toegediend.

Vernakalant is een matige, competitieve remmer van CYP2D6. Acute intraveneuze toediening van vernakalant zal echter naar verwachting geen sterke invloed hebben op de farmacokinetiek van chronisch toegediende 2D6-substraten gezien de korte halfwaardetijd van vernakalant en de daardoor kortdurende remming van 2D6. Geïnfundeerd vernakalant zal naar verwachting geen belangrijke geneesmiddelinteracties geven gezien de snelle verdeling en kortdurende blootstelling, lage eiwitbinding, gebrek aan remming van andere onderzochte CYP P450-enzymen (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 of 2E1) en gebrek aan remming van P-glycoproteïnen in een digoxin transport assay.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over de toepassing van vernakalanthydrochloride bij zwangere vrouwen. In dieronderzoek zijn na herhaalde orale toediening misvormingen waargenomen (zie rubriek 5.3). Als voorzorg is het beter het gebruik van vernakalant tijdens zwangerschap te vermijden.

Borstvoeding

Het is onbekend of vernakalant/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van vernakalant/metabolieten in de moedermelk bij dieren.

Een risico voor een kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid moet worden betracht bij toepassing bij vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In dieronderzoek werd invloed van vernakalant op de vruchtbaarheid niet aangetoond.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

BRINAVESS heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid is gemeld in de eerste twee uur na het ontvangen van BRINAVESS (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van BRINAVESS is in klinisch onderzoek beoordeeld bij 1148 proefpersonen (patiënten en gezonde vrijwilligers) die met BRINAVESS werden behandeld. Op basis van gegevens bij 1018 patiënten in acht fase 2- en fase 3-onderzoeken waren de meest gemelde bijwerkingen

(> 5 %) die in de eerste 24 uur na toediening van BRINAVESS werden gezien: dysgeusie (smaakstoornis) (16,0 %), niezen (12,5 %) en paresthesie (6,9 %). Deze reacties traden op rond de tijd van infusie, waren kortdurend en beperkten zelden de behandeling.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

 

Tabel 1:

 

Bijwerkingen met BRINAVESS*

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: dysgeusie

 

Vaak: paresthesie; duizeligheid; hoofdpijn; hypo-esthesie

 

Soms: branderig gevoel; parosmie; slaperigheid; vasovagale syncope

 

 

Oogaandoeningen

Soms: oogirritatie; verhoogde traanvorming; afgenomen

 

gezichtsvermogen

Hartaandoeningen

Vaak: bradycardie**; atriumflutter**

 

Soms: sinusarrest; volledige AV-blok; eerstegraads AV-blok;

 

linkerbundeltakblok; rechterbundeltakblok; ventriculaire

 

extrasystolen; palpitaties; sinusbradycardie; ventrikeltachycardie;

 

ECG QRS-complex verlengd; ECG QT verlengd; cardiogene shock

 

 

Bloedvataandoeningen

Vaak: hypotensie

 

Soms: roodheid van het gezicht; opvliegers; bleek zien

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak: niezen

borstkas- en

Vaak: hoesten; last van de neus

mediastinumaandoeningen

Soms: dyspneu; gevoel te stikken; rinorroe; keelirritatie;

 

verstikkingsgevoel; neusverstopping

Maag-

Vaak: misselijkheid; braken; paresthesie van de mond

darmstelselaandoeningen

Soms: diarree; defecatiedrang; droge mond; oraal hypo-esthesie

Huid- en

Vaak: pruritus; hyperhidrose

onderhuidaandoeningen

Soms: algemene pruritus; koud zweet

 

 

Skeletspierstelsel- en

Soms: pijn in extremiteiten

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen en Vaak: pijn op de infusieplek; het warm hebben toedieningsplaatsstoornissen Soms: irritatie op de infusieplek; overgevoeligheid op de infusieplek;

paresthesie van infuusplaats; malaise; pijn op de borst; vermoeidheid

* De bijwerkingen in de tabel traden binnen 24 uur na toediening van BRINAVESS op (zie rubrieken 4.2 en 5.2)

** = zie hieronder

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Klinisch significante bijwerkingen die werden gezien in klinisch onderzoek waren hypotensie en ventrikelaritmie (zie rubriek 4.4 Hypotensie, Hartfalen).

Bradycardie werd met name waargenomen ten tijde van conversie naar sinusritme. Met een significant hogere frequentie van conversie bij patiënten die met BRINAVESS werden behandeld, was de incidentie van bradycardie binnen de eerste twee uur bij met vernakalant behandelde patiënten hoger dan bij met placebo behandelde patiënten (5,4 % resp. 3,8 %). Van de patiënten bij wie geen conversie naar sinusritme plaatsvond, was de incidentie van bradycardie in de eerste twee uur na toediening vergelijkbaar met de groepen die met placebo en vernakalant waren behandeld (4,0 % resp. 3,8 %). Over het algemeen reageerde de bradycardie goed op stopzetting van BRINAVESS en/of toediening van atropine.

Atriumflutter

Patiënten met atriumfibrilleren die BRINAVESS krijgen hebben een hogere incidentie van conversie naar atriumflutter in de eerste twee uur na toediening (10 % versus 2,5 % bij placebo). Bij voortzetting van de infusie van het geneesmiddel als hierboven aanbevolen vindt bij de meeste van deze patiënten conversie naar sinusritme plaats. Bij de resterende patiënten kan elektrische cardioversie worden aanbevolen. In tot nu toe klinisch onderzoek kreeg geen van de patiënten die atriumflutter met BRINAVESS kregen, 1:1 atrioventriculaire geleiding. Echter, uit postmarketingervaring zijn zeer zeldzame gevallen van atriumflutter met 1: 1 atrioventriculaire geleiding gebleken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Eén patiënt die 3 mg/kg BRINAVESS in 5 minuten kreeg (in plaats van de aanbevolen 10 minuten) kreeg hemodynamisch stabiele breedcomplextachycardie die zonder verdere gevolgen verdween.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmocodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: cardiale therapie, overige antiaritmische middelen klasse I en III; ATC-code: C01BG11.

Werkingsmechanisme

Vernakalant is een antiaritmicum dat preferentieel in de atria werkt om daar de atriale refractaire periode te verlengen en frequentieafhankelijk de impulsgeleiding te vertragen. Men veronderstelt dat deze antifibrillatoire werking op de refractaire periode en geleiding de re-entry onderdrukt en in de atria tijdens atriumfibrilleren wordt versterkt. De relatieve selectiviteit van vernakalant op de atriale versus de ventriculaire refractaire periode is waarschijnlijk het gevolg van een blokkering van elektrische stromen die wel in de atria maar niet in de ventrikels tot uitdrukking komen en van de unieke elektrofysiologische omstandigheden in de fibrillerende atria. Echter blokkering van

ventriculaire repolariserende K-kanalen, waaronder hERG- en voltageafhankelijke Na-kanalen die in de ventrikels voorkomen, is gedocumenteerd.

Farmacodynamische effecten

In preklinisch onderzoek blokkeert vernakalant elektrische stromen in alle fases van de atriale actiepotentiaal, waaronder K-stromen die specifiek in de atria voorkomen (bijvoorbeeld de ultra-rapid delayed rectifier en de acetylcholineafhankelijke K-stromen). Tijdens atriumfibrilleren concentreert de frequentie- en voltageafhankelijke blokkering van Na-kanalen de werking van het geneesmiddel verder op een snelle activatie en een gedeeltelijke depolarisatie van atriumweefsel in plaats van naar de normaal gepolariseerde ventrikel die met een lagere frequentie klopt. Daarnaast beperkt het vermogen van vernakalant om de late component van de natriumstroom te blokkeren de effecten op ventriculaire repolarisatie geïnduceerd door blokkering van kaliumstromen in het ventrikel. De gerichte effecten op atriumweefsel samen met blokkering van late natriumstromen maken aannemelijk dat vernakalant een gering proaritmisch potentieel heeft. In zijn algemeenheid resulteert de combinatie van effecten van vernakalant op de kalium- en natriumstromen in het hart in aanzienlijke antiaritmische effecten die zich voornamelijk in de atria concentreren.

Tijdens elektrofysiologisch onderzoek bij patiënten gaf vernakalant een significante en dosisafhankelijke verlenging van de effectieve refractaire periode in de atria, zonder significante toename van de ventriculaire effectieve refractaire periode. In de fase 3-populatie hadden de met vernakalant behandelde patiënten een verhoging van de hartslaggecorrigeerde QT (aan de hand van Fridericia's correctie, QTcF) versus placebo (22,1 msec en 18,8 msec placebogecorrigeerde pieken na de eerste resp. tweede infusie). Negentig minuten na infusie was het verschil verminderd naar

8,1 msec.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Opzet van klinisch onderzoek: Het klinische effect van BRINAVESS bij de behandeling van patiënten met atriumfibrilleren is beoordeeld in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (ACT I, ACT II en ACT III) en in een onderzoek met intraveneus amiodaron als actieve comparator (AVRO). Sommige patiënten met karakteristieke atriumflutter werden in ACT II en

ACT III opgenomen en BRINAVESS bleek niet effectief te zijn voor de conversie van atriumflutter. In klinisch onderzoek werd de behoefte aan anticoagulatie vóór toediening van vernakalant beoordeeld volgens de gangbare klinische praktijk van de behandelende arts. Voor atriumfibrilleren dat minder dan 48 uur duurde was directe cardioversie toegestaan. Voor atriumfibrilleren dat langer dan 48 uur duurde was anticoagulatie vereist volgens de gangbare behandelingsrichtlijnen.

In ACT I en ACT III werd het effect van BRINAVESS bestudeerd bij behandeling van patiënten met aanhoudend atriumfibrilleren dat langer dan 3 uur en korter dan 45 dagen duurde. In ACT II werd het effect van BRINAVESS onderzocht bij patiënten met een episode van atriumfibrilleren dat minder dan 3 dagen duurde, en dat was ontstaan meer dan 1 dag maar minder dan 7 dagen na bypassoperatie (CABG) en/of klepchirurgie. In AVRO werd het effect van vernakalant onderzocht versus intraveneus amiodaron bij patiënten met recent ontstaan atriumfibrilleren (3-48 uur). In alle onderzoeken kregen patiënten een 10 minuten durend infuus van 3,0 mg/kg BRINAVESS (of placebo) gevolgd door een observatieperiode van 15 minuten. Als de patiënt na de observatieperiode van 15 minuten atriumfibrilleren of atriumflutter had, werd een tweede infuus van 10 minuten 2,0 mg/kg BRINAVESS (of placebo) toegediend. Succes van de behandeling (responder) werd gedefinieerd als conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme binnen 90 minuten. Patiënten die niet op de behandeling reageerden werden volgens de standaardzorg door de arts behandeld.

Werkzaamheid bij patiënten met aanhoudend atriumfibrilleren (ACT I en ACT III)

Primair werkzaamheidseindpunt was het deel van de deelnemers met kortdurend atriumfibrilleren (3 uur tot 7 dagen) bij wie door de behandeling conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme plaatsvond voor minimaal 1 minuut binnen 90 minuten na de eerste blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel. De werkzaamheid werd onderzocht bij in totaal 390 hemodynamisch stabiele patiënten met kortdurend atriumfibrilleren waaronder patiënten met hypertensie (40,5 %), ischemische hartziekten (12,8 %), hartkleplijden (9,2 %) en hartfalen (10,8 %). In deze onderzoeken gaf behandeling met BRINAVESS een effectieve conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme

versus placebo (zie Tabel 2). Conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme trad snel op (bij responders was de mediane tijd tot conversie 10 minuten vanaf het begin van de eerste infusie) en sinusritme werd 24 uur lang gehandhaafd (97 %). De dosisaanbeveling voor vernakalant is een titratietherapie met twee mogelijke dosisstappen. In de verrichte klinische onderzoeken kan het eventuele toegevoegde effect van de tweede dosis niet afzonderlijk worden vastgesteld.

Tabel 2: Conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme in ACT I en ACT III

Duur van

ACT I

 

 

ACT III

 

 

atriumfibrillere

BRINAVES

Placeb

P-waarde†

BRINAVESS

Placebo

P-

n

S

o

 

 

 

waarde†

> 3 uur tot

74/145

3/75

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

≤ 7 dagen

(51,0 %)

(4,0 %)

(51,2 %)

(3,6 %)

 

 

Cochran-Mantel-Haenszel-test

 

 

 

 

 

BRINAVESS bleek de verschijnselen van atriumfibrilleren te verlichten, passend bij conversie naar sinusritme.

Er werden geen belangrijke verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen op basis van leeftijd, geslacht, gebruik van middelen voor ritmecontrole, gebruik van antiaritmica, gebruik van warfarine, voorgeschiedenis van ischemische hartziekten, nierfunctiestoornis of tot uiting komen van het cytochroom-P450 2D6-enzym.

Behandeling met BRINAVESS had geen invloed op de respons op elektrische cardioversie (waaronder het mediane aantal schokken of joules dat nodig was voor succesvolle cardioversie) in gevallen dat de poging werd gedaan binnen 2 tot 24 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Conversie van atriumfibrilleren bij patiënten met langer durend atriumfibrilleren (> 7 dagen en ≤ 45 dagen), beoordeeld als secundair effectiviteiteindpunt bij in totaal 185 patiënten, gaf geen statistisch significante verschillen tussen BRINAVESS en placebo te zien.

Werkzaamheid bij patiënten die atriumfibrilleren na hartchirurgie kregen (ACT II)

De werkzaamheid bij patiënten met atriumfibrilleren na hartchirurgie werd onderzocht in ACT II, een dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 3-onderzoek met parallelle groepen (ACT II) bij

150 patiënten met aanhoudend atriumfibrilleren (duur 3-72 uur) dat tussen 24 uur en 7 dagen na een coronaire bypassoperatie en/of klepchirurgie optrad. Behandeling met BRINAVESS gaf een effectieve conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme (47,0 % BRINAVESS, 14,0 % placebo;

P-waarde = 0,0001). Conversie van atriumfibrilleren naar sinusritme trad snel op (mediane tijd tot conversie 12 minuten vanaf begin van infusie).

Werkzaamheid versus amiodaron (AVRO)

Vernakalant is onderzocht bij 116 patiënten met atriumfibrilleren (3-48 uur) waaronder patiënten met hypertensie (74,1 %), ischemische hartziekten (19 %), hartkleplijden (3,4 %) en hartfalen (17,2 %). In het onderzoek waren geen patiënten met NYHA III/IV opgenomen. In AVRO werd de infusie met amiodaron gegeven gedurende 2 uur (1 uur oplaaddosis van 5 mg/kg gevolgd door 1 uur onderhoudsinfusie van 50 mg). Het primaire eindpunt was sinusritme (SR) na 90 minuten; hierdoor zijn de resultaten beperkt tot deze tijdsduur. Bij behandeling met vernakalant converteerde 51,7 % van de patiënten naar SR na 90 minuten versus 5,2 % met amiodaron, resulterend in een significant snellere conversie van AF naar SR binnen de eerste 90 minuten vergeleken met amiodaron (log-rank P-waarde < 0,0001).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met BRINAVESS in alle subgroepen van pediatrische patiënten met atriumflutter (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Bij patiënten waren de gemiddelde piekplasmaconcentraties vernakalant na een eenmalige infusie van 10 minuten met 3 mg/kg vernakalanthydrochloride 3,9 μg/ml en na een tweede infusie van 2 mg/kg na een interval van 15 minuten tussen de doses 4,3 μg/ml.

Verdeling

Vernakalant wordt in hoge mate en snel in het lichaam opgenomen, met een verdelingsvolume van ongeveer 2 l/kg. De Cmax en AUC waren tussen 0,5 mg/kg en 5 mg/kg dosisproportioneel. Bij patiënten wordt de klaring van vernakalant uit het gehele lichaam normaliter geschat op 0,41 l/u/kg. De vrije fractie vernakalant in menselijk serum is 53-63 % bij een concentratiebereik van 1-5 μg/ml.

Eliminatie/excretie

Vernakalant wordt voornamelijk geëlimineerd via CYP2D6-gemedieerde O-demethylatie bij personen met uitgebreid CYP2D6-metabolisme. Glucuronidatie en renale excretie zijn de belangrijkste eliminatiemechanismen bij personen met een slecht CYP2D6-metabolisme. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van vernakalant bij patiënten was bij een uitgebreid CYP2D6-metabolisme ongeveer 3 uur en bij een slecht metabolisme ongeveer 5,5 uur.

Speciale patiëntengroepen

Acute blootstelling wordt niet in belangrijke mate beïnvloed door geslacht, voorgeschiedenis van hartfalen, nierfunctiestoornis of gelijktijdig gebruik van bètablokkers en andere geneesmiddelen, waaronder warfarine, metoprolol, furosemide, digoxine. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis was de concentratie met 9 tot 25 % verhoogd. Bij deze aandoening hoeft de dosis BRINAVESS niet te worden aangepast, ook niet op grond van leeftijd, serumcreatinine of CYP2D6-metabolisme.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig van een conventioneel onderzoek op het gebied van farmacologie, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Ten aanzien van reproductie zijn er geen effecten op zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling waargenomen na intraveneuze toediening van vernakalant bij concentraties (AUC) die ongeveer even hoog of lager waren dan de concentratie bij mensen (AUC) die wordt bereikt na een eenmalige intraveneuze dosis vernakalant. In onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling met orale toediening van vernakalant, tweemaal daags, waarbij over het algemeen hogere concentraties (AUC) werden bereikt dan die bij mensen na een eenmalige intraveneuze dosis vernakalant traden misvormingen op (verkeerd gevormde/afwezige/samengegroeide schedelbotten waaronder gespleten gehemelte, verbogen radius, verbogen/misvormde scapula, vernauwde trachea, afwezige schildklier, niet ingedaalde testes) bij ratten en werden bij konijnen bij de hoogste onderzochte dosis een verhoogde embryofoetale letaliteit en een hoger aantal foetussen met samengegroeide en/of extra sternebrae gezien.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur (E330)

Natriumchloride

Water voor injecties

Natriumhydroxide (E524) (voor pH-bijstelling)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die zijn vermeld onder rubriek 4.2.

6.3Houdbaarheid

4 jaar.

Het verdunde steriele concentraat is gedurende 12 uur en bij of onder 25 °C chemisch en fysisch stabiel.

Uit microbiologisch oogpunt moet dit product direct worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt zijn opslagtijden tijdens gebruik en omstandigheden voor gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn deze normaliter niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel gelden geen bijzondere bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Glazen (type 1) flacons voor eenmalig gebruik met een chloorbutylrubberen afsluiting en een aluminium verzegeling. Een verpakking van 1 flacon bevat 10 ml of 25 ml concentraat.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Lees vóór toediening alle stappen.

Bereiding van BRINAVESS voor infusie

Stap 1: Controleer BRINAVESS-flacons vóór toediening visueel op deeltjes en verkleuring. Gebruik geen flacons met deeltjes of verkleuring. N.B.: BRINAVESS-concentraat voor oplossing voor infusie varieert in kleur van kleurloos tot vaalgeel. Kleurvariaties binnen dit bereik hebben geen invloed op de potentie.

Stap 2: Verdunning van concentraat

Voor een goede toediening moet aan het begin van de procedure voldoende BRINAVESS 20 mg/ml worden bereid om de eerste en tweede infusie toe te dienen, mocht dit nodig zijn.

Bereid een oplossing met een concentratie van 4 mg/ml aan de hand van de onderstaande verdunningsrichtlijnen:

Patiënten ≤ 100 kg: voeg 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml toe aan 100 ml verdunningsmiddel. Patiënten > 100 kg: voeg 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml toe aan 120 ml verdunningsmiddel.

Stap 3: Controleer oplossing

De verdunde steriele oplossing moet helder, kleurloos tot vaalgeel zijn. Controleer vóór toediening de oplossing nogmaals visueel op deeltjes en verkleuring.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Cardiome UK Limited

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BD

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENGING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010

Datum van laatste verlenging: 06 september 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld