Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 5 mg vortioxetine.
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 10 mg vortioxetine.
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 15 mg vortioxetine.
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 20 mg vortioxetine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Roze, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “5” op de andere zijde.
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
Gele, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “10” op de andere zijde.
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Oranje, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “15” op de andere zijde.
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
Rode, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “20” op de andere zijde.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Brintellix is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve episodes bij volwassenen.
4.2Dosering en wijze van toediening
Dosering
De start- en aanbevolen dosering van Brintellix is eenmaal daags 10 mg vortioxetine bij volwassen patiënten jonger dan 65 jaar.
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan de dosis verhoogd worden tot maximaal 20 mg vortioxetine eenmaal daags of verlaagd worden tot een minimum van 5 mg vortioxetine eenmaal daags.
Na het verdwijnen van de depressieve symptomen is een behandeling van nog minstens 6 maanden aanbevolen om het antidepressieve effect te behouden.
Stoppen van de behandeling
Patiënten behandeld met Brintellix kunnen abrupt stoppen met het innemen van het geneesmiddel zonder dat het nodig is de dosis geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten
De laagste effectieve dosering van 5 mg eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de startdosering bij patiënten ≥65 jaar. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten ≥65 jaar worden behandeld met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags waarvoor de gegevens beperkt zijn (zie rubriek 4.4).
Cytochroom
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een lagere dosis vortioxetine overwogen worden indien een sterke
Cytochroom
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een aangepaste dosis vortioxetine overwogen worden indien een cytochroom
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Brintellix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Brintellix is voor oraal gebruik.
De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden.
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pediatrische patiënten
Brintellix wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van vortioxetine niet vastgesteld zijn in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.2). In klinische studies bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met andere antidepressiva, werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen dan bij degenen die behandeld werden met placebo.
Zelfmoord / zelfmoordgedachten of klinische verergering
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van de behandeling of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een
Patiënten, in het bijzonder
Convulsies
Convulsies zijn een mogelijk risico bij antidepressiva. Daarom moet Brintellix voorzichtig ingesteld worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of bij patiënten met onstabiele epilepsie (zie rubriek 4.5). De behandeling moet worden stopgezet bij elke patiënt die convulsies ontwikkelt of bij wie de frequentie van de convulsies toeneemt.
Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS)
Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS), mogelijk levensbedreigende aandoeningen, kunnen voorkomen met Brintellix. Het risico op SS of NMS wordt verhoogd bij gelijktijdig gebruik van werkzame stoffen met een serotonerg effect (inclusief triptanen), geneesmiddelen die het serotoninemetabolisme aantasten (inclusief
Symptomen van het Serotoninesyndroom zijn onder andere veranderingen van de mentale toestand (bijvoorbeeld agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijvoorbeeld tachycardie, labiele
bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire aberraties (bijvoorbeeld hyperreflexie, incoördinatie) en/of maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld nausea, braken, diarree). Indien dit voorkomt moet de behandeling met Brintellix onmiddellijk worden stopgezet en een symptomatische behandeling worden gestart.
Manie/hypomanie
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Brintellix bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie en de behandeling moet stopgezet worden bij patiënten die in een manische fase terecht komen.
Hemorragie
Abnormale bloedingen zoals ecchymosen, purpura en andere bloedingen, zoals
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie, die mogelijk te wijten is aan een inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH), werd zelden gerapporteerd bij gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect (SSRI's, SNRI's). Voorzichtigheid is geboden bij risicopatiënten, zoals oudere patiënten, patiënten met levercirrose of patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze hyponatriëmie veroorzaken.
Er moet overwogen worden de behandeling met Brintellix te stoppen bij patiënten met symptomatische hyponatriëmie en een geschikte medische interventie moet ingesteld worden.
Ouderen
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Brintellix bij oudere patiënten met depressieve episodes. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van patiënten ≥65 jaar met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.8 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is daarom geboden (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Vortioxetine is niet onderzocht in patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van deze patiënten (zie rubriek 5.2).
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 (zie rubriek 5.2).
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op vortioxetine
Irreversibele
Vanwege het risico op Serotoninesyndroom, is vortioxetine
Reversibele, selectieve
De combinatie van vortioxetine met een reversibele en selectieve
Reversibele,
De combinatie van vortioxetine met een zwakke, reversibele en
Irreversibele selectieve
Hoewel het risico op Serotoninesyndroom bij selectieve
Geneesmiddelen met een serotonerg effect
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een serotonerg effect (bijvoorbeeld tramadol, sumatriptan en andere triptanen) kan leiden tot Serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).
Het gelijktijdig gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect en kruidenmiddelen die Sint- Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan resulteren in een hogere incidentie van bijwerkingen, waaronder Serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen
Antidepressiva met een serotonerg effect kunnen de convulsiedrempel verlagen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de convulsiedrempel kunnen verlagen [bijvoorbeeld antidepressiva (tricyclische, SSRI's, SNRI's), antipsychotica (fenothiazines, thioxanthenen en butyrofenonen), mefloquine, bupropion, tramadol] (zie rubriek 4.4).
ECT (elektroconvulsieve therapie)
Er is geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van vortioxetine en ECT. Voorzichtigheid is daarom geboden.
De blootstelling aan vortioxetine (area under the curve - AUC) was 2,3 keer verhoogd wanneer vortioxetine 10 mg/dag werd toegediend samen met bupropion (een sterke
Een
Interacties bij trage
Gelijktijdige toediening van sterke
Er werd geen remmend effect waargenomen van een enkelvoudige dosering van 40 mg omeprazol (een
Cytochroom
Wanneer bij gezonde proefpersonen een enkelvoudige dosering van 20 mg vortioxetine gelijktijdig werd toegediend, volgend op een behandeling van 10 dagen met rifampicine 600 mg/dag (een brede inductor van
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt kan een aanpassing van de dosering overwogen worden als een brede cytochroom
Alcohol
Bij gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosering vortioxetine van 20 of 40 mg met een enkelvoudige dosering ethanol (0,6 g/kg) bij gezonde proefpersonen werd geen effect op de farmacokinetiek van vortioxetine of ethanol en, in vergelijking met placebo, geen significante verslechtering van de cognitieve functies waargenomen. Alcoholgebruik is echter niet aangeraden tijdens de behandeling met antidepressiva.
Acetylsalicylzuur
Bij gezonde proefpersonen werd geen effect waargenomen van meervoudige dosering acetylsalicylzuur 150 mg/dag op de farmacokinetiek van meervoudige doses vortioxetine.
Mogelijke invloed van vortioxetine op andere geneesmiddelen
Anticoagulantia en geneesmiddelen die de werking van de bloedplaatjes beïnvloeden
Er werden bij gezonde proefpersonen geen significante effecten waargenomen, in vergelijking met placebo, op de INR, protrombinewaarden of
Cytochroom
In vitro toonde vortioxetine geen relevant potentieel voor remming of inductie van cytochroom P450-
(ethinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide,
Er werden geen farmacodynamische interacties waargenomen. Er werd, in vergelijking met placebo, geen significante vermindering van de cognitieve functie waargenomen na gelijktijdig gebruik van vortioxetine met een enkelvoudige dosering van 10 mg diazepam. Er werden, in vergelijking met placebo, geen significante effecten waargenomen op de spiegels van geslachtshormonen na gelijktijdig gebruik van vortioxetine met een oraal combinatieanticonceptivum (ethinylestradiol 30 µg/ levonorgestrel 150 µg).
Lithium, tryptofaan
Bij gezonde proefpersonen werd geen klinisch relevant effect waargenomen tijdens
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van vortioxetine bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
De volgende symptomen kunnen voorkomen bij neonaten waarbij de zwangere vrouw tot in de latere stadia van de zwangerschap geneesmiddelen met een serotonerg effect heeft gebruikt: ademhalingsproblemen, cyanose, apnoe, convulsies, temperatuursinstabiliteit, voedingsproblemen, overgeven, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, nervositeit, geïrriteerdheid, lethargie, voortdurend huilen, slaperigheid en moeilijkheden met slapen. Deze symptomen kunnen veroorzaakt worden door ontwenning of door overmatige serotonerge activiteit. In de meeste gevallen begonnen deze complicaties onmiddellijk of snel (< 24 uur) na de bevalling.
Epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap, vooral laat in de zwangerschap, het risico op Persisterende Pulmonale Hypertensie bij de Neonaat (PPHN) kan verhogen. Hoewel geen enkele studie de link tussen PPHN en een behandeling met vortioxetine heeft onderzocht, kan dit mogelijke risico niet uitgesloten worden, rekening houdend met het verwante werkingsmechanisme (verhoging van serotonineconcentraties).
Brintellix mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met vortioxetine noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat vortioxetine/vortioxetinemetabolieten in melk worden uitgescheiden. Er wordt verwacht dat vortioxetine in moedermelk uitgescheiden wordt (zie
rubriek 5.3).
Risico voor met moedermelk gevoede zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Brintellix moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Vruchtbaarheidsstudies bij mannelijke en vrouwelijke ratten toonden geen effect van vortioxetine op de vruchtbaarheid, spermakwaliteit of paringsprestatie (zie rubriek 5.3).
Bij geneesmiddelen uit de verwante farmacologische klasse van antidepressiva (SSRI's) hebben meldingen bij de mens aangetoond dat er een effect op de kwaliteit van het sperma is, welke reversibel is. Er is tot nu toe geen effect op de vruchtbaarheid bij de mens waargenomen.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Brintellix heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten echter voorzichtig zijn bij het rijden en het bedienen van gevaarlijke machines, vooral tijdens het begin van een behandeling met vortioxetine of wanneer de dosering wordt aangepast.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerking was nausea. Bijwerkingen waren in het algemeen mild tot matig en kwamen voor tijdens de eerste 2 weken van de behandeling. De bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en leidden doorgaans niet tot het stopzetten van de behandeling. Bijwerkingen in het maagdarmstelsel, zoals nausea, kwamen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden hieronder weergegeven met behulp van de volgende conventie: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
SYSTEEM/ORGAANKLASSE | FREQUENTIE | BIJWERKING |
Voedings- en | Niet bekend | Hyponatriëmie |
stofwisselingsstoornissen |
|
|
Psychische stoornissen | Vaak | Abnormale dromen |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
|
|
|
| Niet bekend | Serotoninesyndroom |
|
|
|
Bloedvataandoeningen | Soms | Overmatig blozen |
Maagdarmstelselaandoeningen | Zeer vaak | Nausea |
| Vaak | Diarree |
|
| Constipatie |
|
| Braken |
Huid- en onderhuidaandoeningen | Vaak | Pruritus, inclusief pruritus |
|
| gegeneraliseerd |
| Soms | Nachtzweet |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Ouderen
De mate van terugtrekking uit de studies was hoger bij patiënten ≥65 jaar bij een dosering van ≥10 mg eenmaal daags.
Bij een dosering van 20 mg vortioxetine eenmaal daags, was de incidentie van nausea en constipatie hoger bij patiënten ≥65 jaar (respectievelijk 42% en 15%) dan bij patiënten <65 jaar (respectievelijk 27% en 4%) (zie rubriek 4.4).

Seksuele disfunctie
In klinisch onderzoek werd seksuele disfunctie beoordeeld met de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Doseringen van 5 tot 15 mg lieten geen verschil met placebo zien. De dosering van 20 mg vortioxetine werd echter geassocieerd met een verhoging van
Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die een geneesmiddel uit een verwante farmacologische klasse antidepressiva (SSRI’s of TCA’s) krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend en het is onbekend of dit risico ook relevant is voor vortioxetine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Er is weinig ervaring met overdosering van vortioxetine.
De inname van vortioxetine in het dosisbereik van 40 tot 75 mg heeft een verergering van de volgende bijwerkingen veroorzaakt: nausea, houdingsafhankelijke duizeligheid, diarree, buikpijn, gegeneraliseerde pruritus, somnolentie en overmatig blozen.
De behandeling van een overdosis moet bestaan uit het behandelen van de klinische symptomen en relevante bewaking. Medische vervolgcontrole in een gespecialiseerde omgeving wordt aanbevolen.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psychoanaleptica; Andere antidepressiva,
Werkingsmechanisme
Er wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme van vortioxetine gerelateerd is aan de directe modulatie van serotonerge receptoractiviteit en remming van de serotonine-
Bij mensen werden twee positronemissietomografische
transporterbezetting in de raphe nuclei was ongeveer 50% bij 5 mg/dag, 65% bij 10 mg/dag en steeg tot boven 80% bij 20 mg/dag.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van vortioxetine werden bestudeerd in een klinisch programma dat meer dan 6.700 patiënten telde, van wie meer dan 3.700 patiënten werden behandeld met vortioxetine tijdens kortetermijnstudies ( 12 weken) bij een depressieve stoornis (MDD). Twaalf dubbelblinde, placebogecontroleerde, 6/8 weken durende,
Het effect in de individuele studies werd ondersteund door de
(p = 0,007),
Bovendien bleek vortioxetine, in het doseringsbereik van
De werkzaamheid van vortioxetine 10 of 20 mg/dag werd verder aangetoond in een 12 weken durende, dubbelblinde, vergelijkende studie met flexibele doses versus agomelatine 25 of 50 mg/dag bij patiënten met MDD. Vortioxetine was statistisch significant beter dan agomelatine gemeten als een verbetering in de
Behoud van de werkzaamheid
In een terugvalpreventiestudie (relapse prevention) werd het behoud van de antidepressieve werkzaamheid aangetoond. Patiënten in remissie na een initiële
64 weken). Vortioxetine was superieur (p = 0,004) ten opzichte van placebo op het primaire eindpunt, de tijd tot terugval in een MDD, met een hazard ratio van 2,0; d.w.z. het risico op terugval was twee keer groter bij de placebogroep dan bij de
Ouderen
In de 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
Patiënten met ernstige depressie of met depressie en hoge mate van angstsymptomen
De werkzaamheid van vortioxetine werd ook aangetoond bij ernstig depressieve patiënten (uitgangswaarde
Het behoud van de antidepressieve werkzaamheid in deze patiëntenpopulatie werd ook aangetoond in de
Effecten van vortioxetine op de Digit Symbol Substitution Test (DSST), de University of California San Diego
De werkzaamheid van vortioxetine
Vortioxetine had een statistisch significant effect versus placebo op de Digit Symbol Substitution Test (DSST), variërend van = 1,75 (p = 0,019) tot 4,26 (p < 0,0001) in de 2 studies met volwassenen en
= 2,79 (p = 0,023) in de studie met ouderen. In de
Eén studie onderzocht het effect van vortioxetine op functionele capaciteit, met behulp van de University of California San Diego
In één studie was vortioxetine superieur ten opzichte van placebo op de subjectieve parameters, beoordeeld met behulp van de Perceived Deficits Questionnaire, met resultaten van
Verdraagbaarheid en veiligheid
De veiligheid en verdraagbaarheid van vortioxetine bij een doseringsbereik van 5 tot 20 mg/dag werden vastgesteld tijdens korte- en langetermijnstudies. Voor informatie over bijwerkingen, zie rubriek 4.8.
Vortioxetine verhoogde het optreden van insomnia of slaperigheid niet in vergelijking met placebo.
Tijdens kort- en langdurende klinische, placebogecontroleerde studies werden mogelijke ontwenningsverschijnselen systematisch geëvalueerd na het plots stopzetten van de behandeling met vortioxetine. Er werd geen klinisch relevant verschil met placebo vastgesteld in de incidentie of de aard van de ontwenningsverschijnselen na kortdurende
64 weken) behandeling met vortioxetine.
Tijdens korte en langdurende klinische studies met vortioxetine was het aantal zelfgerapporteerde seksuele bijwerkingen laag en vergelijkbaar met placebo. Tijdens studies die gebruik maakten van de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), was er, wat betreft symptomen van seksuele disfunctie bij de doseringen van 5 tot 15 mg/dag vortioxetine, geen klinisch relevant verschil tussen de treatment-
emergent seksuele disfunctie (TESD) en de
Vortioxetine had geen effect in vergelijking met placebo op lichaamsgewicht, hartfrequentie of bloeddruk tijdens klinische korte- en langetermijnstudies.
Tijdens klinische studies werden geen klinisch significante veranderingen waargenomen in lever- of nierbepalingen.
Vortioxetine toonde geen enkel klinisch significant effect op
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine bij pediatrische patiënten jonger dan 7 jaar met MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine bij pediatrische patiënten tussen 7 en 18 jaar oud met MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt vortioxetine traag maar goed opgenomen en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt binnen de 7 tot 11 uur. Na meervoudige dosering van 5, 10 of 20 mg/dag werden gemiddelde
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (Vss) is 2600 l, wat duidt op een extensieve extravasculaire distributie. Vortioxetine is in hoge mate gebonden aan plasmaproteïnen (98 tot 99%) en de binding lijkt onafhankelijk van vortioxetineplasmaconcentraties.
Biotransformatie
Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 en daaropvolgende glucuronidatie.
Er werd geen remmend of inducerend effect van vortioxetine waargenomen tijdens de geneesmiddeleninteractiestudies op de
De belangrijkste metaboliet van vortioxetine is farmacologisch inactief.
Eliminatie
De gemiddelde
ongeveer 1/3 in de feces. Slechts verwaarloosbare hoeveelheden van vortioxetine worden uitgescheiden in de feces.
De farmacokinetiek is lineair en tijdsonafhankelijk bij het bestudeerde doseringsbereik (2,5 tot 60 mg/dag).
In overeenstemming met de halfwaardetijd is de
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten
De blootstelling aan vortioxetine steeg tot 27% (Cmax en AUC) bij oudere gezonde proefpersonen ( 65 jaar; n = 20) in vergelijking met jonge gezonde controlepersonen ( 45 jaar) na meervoudige dosering van 10 mg/dag. De laagst effectieve dosering van 5 mg vortioxetine eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de startdosering bij patiënten ≥65 jaar (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is echter geboden bij het voorschrijven aan oudere patiënten van doseringen hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Na een enkelvoudige dosering van 10 mg vortioxetine veroorzaakte een verminderde nierfunctie, geschat met behulp van de
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Na een enkelvoudige dosering van 10 mg vortioxetine werd geen invloed van licht of matig verminderde leverfunctie
De plasmaconcentratie van vortioxetine was ongeveer twee keer hoger bij trage CYP2D6- metaboliseerders dan bij snelle metaboliseerders. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4/2C9- remmers aan trage
De plasmaconcentratie van vortioxetine bij een dosering van 10 mg/dag lag bij
Zoals bij alle patiënten kan, afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, een aanpassing van de dosering overwogen worden (zie rubriek 4.2).
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van vortioxetine bij de algemene toxiciteitsstudies bij muizen, ratten en honden werd voornamelijk geassocieerd met
veiligheidsmarge van 5, daarbij in acht nemend de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Toxiciteit van de doelorganen was beperkt tot de nieren (ratten) en de lever (muizen en ratten). De veranderingen in de nier van ratten (glomerulonefritis, niertubulusobstructie, kristallijn materiaal in de niertubuli) en in de lever van de muizen en ratten (hepatocellulaire hypertrofie, hepatocytnecrose, galweghyperplasie, kristallijn materiaal in galwegen) werden gezien bij blootstellingen van meer dan 10 keer (muizen) en 2 keer (ratten) de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Deze bevindingen werden vooral toegeschreven aan een obstructie van respectievelijk de niertubuli en de galwegen veroorzaakt door
Vortioxetine was niet genotoxisch in een standaardreeks van in vitro en in vivo tests.
Gebaseerd op resultaten van conventionele 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij muizen of ratten, wordt vortioxetine niet beschouwd als een middel dat een risico vormt op carcinogeniciteit bij mensen.
Vortioxetine had geen effect op de vruchtbaarheid, de paarprestaties, de voortplantingsorganen of de morfologie en motiliteit van sperma bij ratten. Vortioxetine was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar reproductietoxiciteit in termen van effecten op het gewicht van de foetus en een vertraagde ossificatie werden waargenomen in ratten bij een blootstelling van meer dan 10 keer de menselijke blootstelling bij een maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Vergelijkbare effecten werden gezien bij konijnen bij een
Bij een pre- en postnatale studie bij ratten werd vortioxetine in verband gebracht met verhoogde mortaliteit van de jongen, verminderde toename van het lichaamsgewicht en vertraagde ontwikkeling van de jongen. Dit kwam voor bij doseringen die niet toxisch waren voor de moeder en met geassocieerde blootstellingen gelijkend op deze bereikt bij mensen na toediening van 20 mg vortioxetine per dag (zie rubriek 4.6).
Bij toxiciteitsstudies met juveniele ratten waren alle bevindingen, gerelateerd aan een behandeling met vortioxetine, consistent met deze bij volwassen dieren.
De werkzame stof vortioxetinehydrobromide wordt geclassificeerd als een
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Magnesiumstearaat
Tabletcoating
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Tabletcoating
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Tabletcoating
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern
Mannitol Microkristallijne cellulose Hydroxypropylcellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Tabletcoating
Hypromellose
Macrogol 400
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
4 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootten van 14, 28 en 98 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium. Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten. Multiverpakking bevattend 126 (9x14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.
Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.
Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootten van 7, 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium. Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.
Multiverpakking bevattend 126 (9 x 14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.
- Selincro - H. Lundbeck A/S
- Ebixa - H. Lundbeck A/S
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "H. Lundbeck A/S"
Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.
Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootten van 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium. Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten. Multiverpakking bevattend 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.
Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.
Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootten van 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium. Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.
Multiverpakking bevattend 126 (9 x 14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.
Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.
Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9
2500 Valby
Denemarken
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten
Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/891/039
Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten
Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/891/040
9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 december 2013
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Brintellix 20 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat
Elke druppel bevat 1 mg vortioxetine.
Hulpstoffen met bekend effect: Elke druppel bevat 4,25 mg ethanol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Druppels voor oraal gebruik, oplossing.
Heldere, bijna kleurloze tot geelachtige oplossing.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Brintellix is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve episodes bij volwassenen.
4.2Dosering en wijze van toediening
Dosering
De start- en aanbevolen dosering van Brintellix is eenmaal daags 10 mg vortioxetine bij volwassen patiënten jonger dan 65 jaar.
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan de dosis verhoogd worden tot maximaal 20 mg vortioxetine eenmaal daags of verlaagd worden tot een minimum van 5 mg vortioxetine eenmaal daags.
5 mg komt overeen met 5 druppels.
10 mg komt overeen met 10 druppels.
15 mg komt overeen met 15 druppels.
20 mg komt overeen met 20 druppels.
Na het verdwijnen van de depressieve symptomen is een behandeling van nog minstens 6 maanden aanbevolen om het antidepressieve effect te behouden.
Stoppen van de behandeling
Patiënten behandeld met Brintellix kunnen abrupt stoppen met het innemen van het geneesmiddel zonder dat het nodig is de dosis geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten
De laagste effectieve dosering van 5 mg eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de startdosering bij patiënten ≥65 jaar. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten ≥65 jaar worden behandeld met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags waarvoor de gegevens beperkt zijn (zie rubriek 4.4).
Cytochroom
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een lagere dosis vortioxetine overwogen worden indien een sterke
Cytochroom
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een aangepaste dosis vortioxetine overwogen worden indien een cytochroom
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Brintellix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Brintellix is voor oraal gebruik.
De druppels voor oraal gebruik kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden.
De druppels kunnen gemengd worden met water, vruchtensap of andere
4.3
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pediatrische patiënten
Brintellix wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van vortioxetine niet vastgesteld zijn in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.2). In klinische studies bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met andere antidepressiva, werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen dan bij degenen die behandeld werden met placebo.
Zelfmoord / zelfmoordgedachten of klinische verergering
Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van de behandeling of langer geen
verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een
Patiënten, in het bijzonder
Convulsies
Convulsies zijn een mogelijk risico bij antidepressiva. Daarom moet Brintellix voorzichtig ingesteld worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of bij patiënten met onstabiele epilepsie (zie rubriek 4.5). De behandeling moet worden stopgezet bij elke patiënt die convulsies ontwikkelt of bij wie de frequentie van de convulsies toeneemt.
Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS)
Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS), mogelijk levensbedreigende aandoeningen, kunnen voorkomen met Brintellix. Het risico op SS of NMS wordt verhoogd bij gelijktijdig gebruik van werkzame stoffen met een serotonerg effect (inclusief triptanen), geneesmiddelen die het serotoninemetabolisme aantasten (inclusief
Symptomen van het Serotoninesyndroom zijn onder andere veranderingen van de mentale toestand (bijvoorbeeld agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijvoorbeeld tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire aberraties (bijvoorbeeld hyperreflexie, incoördinatie) en/of maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld nausea, braken, diarree). Indien dit voorkomt moet de behandeling met Brintellix onmiddellijk worden stopgezet en een symptomatische behandeling worden gestart.
Manie/hypomanie
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Brintellix bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie/hypomanie en de behandeling moet stopgezet worden bij patiënten die in een manische fase terecht komen.
Hemorragie
Abnormale bloedingen zoals ecchymosen, purpura en andere bloedingen, zoals
acetylsalicylzuur (ASA)] (zie rubriek 4.5) en bij patiënten waarvan bekend is dat ze
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie, die mogelijk te wijten is aan een inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH), werd zelden gerapporteerd bij gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect (SSRI's, SNRI's). Voorzichtigheid is geboden bij risicopatiënten, zoals oudere patiënten, patiënten met levercirrose of patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze hyponatriëmie veroorzaken.
Er moet overwogen worden de behandeling met Brintellix te stoppen bij patiënten met symptomatische hyponatriëmie en een geschikte medische interventie moet ingesteld worden.
Ouderen
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Brintellix bij oudere patiënten met depressieve episodes. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van patiënten ≥65 jaar met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.8 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is daarom geboden (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Vortioxetine is niet onderzocht in patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Ethanol
Dit geneesmiddel bevat kleine hoeveelheden ethanol, minder dan 100 mg per dosis.
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 (zie rubriek 5.2).
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op vortioxetine
Irreversibele
Vanwege het risico op Serotoninesyndroom, is vortioxetine
Reversibele, selectieve
De combinatie van vortioxetine met een reversibele en selectieve
Reversibele,
De combinatie van vortioxetine met een zwakke, reversibele en
is, dient van het toegevoegde geneesmiddel een minimale dosering gegeven te worden en dient er een nauwgezette controle plaats te vinden op het optreden van Serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).
Irreversibele selectieve
Hoewel het risico op Serotoninesyndroom bij selectieve
Geneesmiddelen met een serotonerg effect
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een serotonerg effect (bijvoorbeeld tramadol, sumatriptan en andere triptanen) kan leiden tot Serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).
Het gelijktijdig gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect en kruidenmiddelen die Sint- Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan resulteren in een hogere incidentie van bijwerkingen, waaronder Serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen
Antidepressiva met een serotonerg effect kunnen de convulsiedrempel verlagen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de convulsiedrempel kunnen verlagen [bijvoorbeeld antidepressiva (tricyclische, SSRI's, SNRI's), antipsychotica (fenothiazines, thioxanthenen en butyrofenonen), mefloquine, bupropion, tramadol] (zie rubriek 4.4).
ECT (elektroconvulsieve therapie)
Er is geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van vortioxetine en ECT. Voorzichtigheid is daarom geboden.
De blootstelling aan vortioxetine (area under the curve - AUC) was 2,3 keer verhoogd wanneer vortioxetine 10 mg/dag werd toegediend samen met bupropion (een sterke
Een
Interacties bij trage
Gelijktijdige toediening van sterke
Er werd geen remmend effect waargenomen van een enkelvoudige dosering van 40 mg omeprazol (een
Cytochroom
Wanneer bij gezonde proefpersonen een enkelvoudige dosering van 20 mg vortioxetine gelijktijdig werd toegediend, volgend op een behandeling van 10 dagen met rifampicine 600 mg/dag (een brede inductor van
Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt kan een aanpassing van de dosering overwogen worden als een brede cytochroom
Alcohol
Bij gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosering vortioxetine van 20 of 40 mg met een enkelvoudige dosering ethanol (0,6 g/kg) bij gezonde proefpersonen werd geen effect op de farmacokinetiek van vortioxetine of ethanol en, in vergelijking met placebo, geen significante verslechtering van de cognitieve functies waargenomen. Alcoholgebruik is echter niet aangeraden tijdens de behandeling met antidepressiva.
Acetylsalicylzuur
Bij gezonde proefpersonen werd geen effect waargenomen van meervoudige dosering acetylsalicylzuur 150 mg/dag op de farmacokinetiek van meervoudige doses vortioxetine.
Mogelijke invloed van vortioxetine op andere geneesmiddelen
Anticoagulantia en geneesmiddelen die de werking van de bloedplaatjes beïnvloeden
Er werden bij gezonde proefpersonen geen significante effecten waargenomen, in vergelijking met placebo, op de INR, protrombinewaarden of
Cytochroom
In vitro toonde vortioxetine geen relevant potentieel voor remming of inductie van cytochroom P450-
Volgend op meervoudige dosering vortioxetine werd bij gezonde proefpersonen geen remmend effect waargenomen op de cytochroom
Er werden geen farmacodynamische interacties waargenomen. Er werd, in vergelijking met placebo, geen significante vermindering van de cognitieve functie waargenomen na gelijktijdig gebruik van vortioxetine met een enkelvoudige dosering van 10 mg diazepam. Er werden, in vergelijking met placebo, geen significante effecten waargenomen op de spiegels van geslachtshormonen na gelijktijdig gebruik van vortioxetine met een oraal combinatieanticonceptivum (ethinylestradiol 30 µg/ levonorgestrel 150 µg).
Lithium, tryptofaan
Bij gezonde proefpersonen werd geen klinisch relevant effect waargenomen tijdens
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van vortioxetine bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
De volgende symptomen kunnen voorkomen bij neonaten waarbij de zwangere vrouw tot in de latere stadia van de zwangerschap geneesmiddelen met een serotonerg effect heeft gebruikt: ademhalingsproblemen, cyanose, apnoe, convulsies, temperatuursinstabiliteit, voedingsproblemen, overgeven, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, nervositeit, geïrriteerdheid, lethargie, voortdurend huilen, slaperigheid en moeilijkheden met slapen. Deze symptomen kunnen veroorzaakt worden door ontwenning of door overmatige serotonerge activiteit. In de meeste gevallen begonnen deze complicaties onmiddellijk of snel (< 24 uur) na de bevalling.
Epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap, vooral laat in de zwangerschap, het risico op Persisterende Pulmonale Hypertensie bij de Neonaat (PPHN) kan verhogen. Hoewel geen enkele studie de link tussen PPHN en een behandeling met vortioxetine heeft onderzocht, kan dit mogelijke risico niet uitgesloten worden, rekening houdend met het verwante werkingsmechanisme (verhoging van serotonineconcentraties).
Brintellix mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met vortioxetine noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat vortioxetine/vortioxetinemetabolieten in melk worden uitgescheiden. Er wordt verwacht dat vortioxetine in moedermelk uitgescheiden wordt (zie
rubriek 5.3).
Risico voor met moedermelk gevoede zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Brintellix moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Vruchtbaarheidsstudies bij mannelijke en vrouwelijke ratten toonden geen effect van vortioxetine op de vruchtbaarheid, spermakwaliteit of paringsprestatie (zie rubriek 5.3).
Bij geneesmiddelen uit de verwante farmacologische klasse van antidepressiva (SSRI's) hebben meldingen bij de mens aangetoond dat er een effect op de kwaliteit van het sperma is, welke reversibel is. Er is tot nu toe geen effect op de vruchtbaarheid bij de mens waargenomen.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Brintellix heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten echter voorzichtig zijn bij het rijden en het bedienen van gevaarlijke machines, vooral tijdens het begin van een behandeling met vortioxetine of wanneer de dosering wordt aangepast.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerking was nausea. Bijwerkingen waren in het algemeen mild tot matig en kwamen voor tijdens de eerste 2 weken van de behandeling. De bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en leidden doorgaans niet tot het stopzetten van de behandeling. Bijwerkingen in het maagdarmstelsel, zoals nausea, kwamen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden hieronder weergegeven met behulp van de volgende conventie: zeer vaak
(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
SYSTEEM/ORGAANKLASSE | FREQUENTIE | BIJWERKING |
Voedings- en | Niet bekend | Hyponatriëmie |
stofwisselingsstoornissen |
|
|
Psychische stoornissen | Vaak | Abnormale dromen |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
|
|
|
| Niet bekend | Serotoninesyndroom |
|
|
|
Bloedvataandoeningen | Soms | Overmatig blozen |
Maagdarmstelselaandoeningen | Zeer vaak | Nausea |
| Vaak | Diarree |
|
| Constipatie |
|
| Braken |
Huid- en onderhuidaandoeningen | Vaak | Pruritus, inclusief pruritus |
|
| gegeneraliseerd |
| Soms | Nachtzweet |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Ouderen
De mate van terugtrekking uit de studies was hoger bij patiënten ≥65 jaar bij een dosering van ≥10 mg eenmaal daags.
Bij een dosering van 20 mg vortioxetine eenmaal daags, was de incidentie van nausea en constipatie hoger bij patiënten ≥65 jaar (respectievelijk 42% en 15%) dan bij patiënten <65 jaar (respectievelijk 27% en 4%) (zie rubriek 4.4).
Seksuele disfunctie
In klinisch onderzoek werd seksuele disfunctie beoordeeld met de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Doseringen van 5 tot 15 mg lieten geen verschil met placebo zien. De dosering van 20 mg vortioxetine werd echter geassocieerd met een verhoging van
Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die een geneesmiddel uit een verwante farmacologische klasse antidepressiva (SSRI’s of TCA’s) krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend en het is onbekend of dit risico ook relevant is voor vortioxetine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Er is weinig ervaring met overdosering van vortioxetine.
De inname van vortioxetine in het dosisbereik van 40 tot 75 mg heeft een verergering van de volgende bijwerkingen veroorzaakt: nausea, houdingsafhankelijke duizeligheid, diarree, buikpijn, gegeneraliseerde pruritus, somnolentie en overmatig blozen.
De behandeling van een overdosis moet bestaan uit het behandelen van de klinische symptomen en relevante bewaking. Medische vervolgcontrole in een gespecialiseerde omgeving wordt aanbevolen.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psychoanaleptica; Andere antidepressiva,
Werkingsmechanisme
Er wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme van vortioxetine gerelateerd is aan de directe modulatie van serotonerge receptoractiviteit en remming van de serotonine
Bij mensen werden twee positronemissietomografische
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van vortioxetine werden bestudeerd in een klinisch programma dat meer dan 6.700 patiënten telde, van wie meer dan 3.700 patiënten werden behandeld met vortioxetine tijdens kortetermijnstudies ( 12 weken) bij een depressieve stoornis (MDD). Twaalf dubbelblinde, placebogecontroleerde, 6/8 weken durende,
Het effect in de individuele studies werd ondersteund door de
(p = 0,007),
Bovendien bleek vortioxetine, in het doseringsbereik van
De werkzaamheid van vortioxetine 10 of 20 mg/dag werd verder aangetoond in een 12 weken durende, dubbelblinde, vergelijkende studie met flexibele doses versus agomelatine 25 of 50 mg/dag bij patiënten met MDD. Vortioxetine was statistisch significant beter dan agomelatine gemeten als een verbetering in de
Behoud van de werkzaamheid
In een terugvalpreventiestudie (relapse prevention) werd het behoud van de antidepressieve werkzaamheid aangetoond. Patiënten in remissie na een initiële
64 weken). Vortioxetine was superieur (p = 0,004) ten opzichte van placebo op het primaire eindpunt, de tijd tot terugval in een MDD, met een hazard ratio van 2,0; d.w.z. het risico op terugval was twee keer groter bij de placebogroep dan bij de
Ouderen
In de 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
Patiënten met ernstige depressie of met depressie en hoge mate van angstsymptomen
De werkzaamheid van vortioxetine werd ook aangetoond bij ernstig depressieve patiënten (uitgangswaarde
Het behoud van de antidepressieve werkzaamheid in deze patiëntenpopulatie werd ook aangetoond in de
Effecten van vortioxetine op de Digit Symbol Substitution Test (DSST), de University of California San Diego
De werkzaamheid van vortioxetine
Vortioxetine had een statistisch significant effect versus placebo op de Digit Symbol Substitution Test (DSST), variërend van = 1,75 (p = 0,019) tot 4,26 (p < 0,0001) in de 2 studies met volwassenen en
= 2,79 (p = 0,023) in de studie met ouderen. In de
Eén studie onderzocht het effect van vortioxetine op functionele capaciteit, met behulp van de University of California San Diego
In één studie was vortioxetine superieur ten opzichte van placebo op de subjectieve parameters, beoordeeld met behulp van de Perceived Deficits Questionnaire, met resultaten van
Verdraagbaarheid en veiligheid
De veiligheid en verdraagbaarheid van vortioxetine bij een doseringsbereik van 5 tot 20 mg/dag werden vastgesteld tijdens korte- en langetermijnstudies. Voor informatie over bijwerkingen, zie rubriek 4.8.
Vortioxetine verhoogde het optreden van insomnia of slaperigheid niet in vergelijking met placebo.
Tijdens kort- en langdurende klinische, placebogecontroleerde studies werden mogelijke ontwenningsverschijnselen systematisch geëvalueerd na het plots stopzetten van de behandeling met vortioxetine. Er werd geen klinisch relevant verschil met placebo vastgesteld in de incidentie of de aard van de ontwenningsverschijnselen na kortdurende
64 weken) behandeling met vortioxetine.
Tijdens kort- en langdurende klinische studies met vortioxetine was het aantal zelfgerapporteerde seksuele bijwerkingen laag en vergelijkbaar met placebo. Tijdens studies die gebruik maakten van de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), was er, wat betreft symptomen van seksuele disfunctie bij de doseringen van 5 tot 15 mg/dag vortioxetine, geen klinisch relevant verschil tussen de treatment- emergent seksuele disfunctie (TESD) en de
Vortioxetine had geen effect in vergelijking met placebo op lichaamsgewicht, hartfrequentie of bloeddruk tijdens klinische korte- en langetermijnstudies.
Tijdens klinische studies werden geen klinisch significante veranderingen waargenomen in lever- of nierbepalingen.
Vortioxetine toonde geen enkel klinisch significant effect op
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine bij pediatrische patiënten jonger dan 7 jaar met MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine bij pediatrische patiënten tussen 7 en 18 jaar oud met MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt vortioxetine traag maar goed opgenomen en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt binnen de 7 tot 11 uur. Na meervoudige dosering van 5, 10 of 20 mg/dag werden gemiddelde
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (Vss) is 2600 l, wat duidt op een extensieve extravasculaire distributie. Vortioxetine is in hoge mate gebonden aan plasmaproteïnen (98 tot 99%) en de binding lijkt onafhankelijk van vortioxetineplasmaconcentraties.
Biotransformatie
Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 en daaropvolgende glucuronidatie.
Er werd geen remmend of inducerend effect van vortioxetine waargenomen tijdens de geneesmiddeleninteractiestudies op de
De belangrijkste metaboliet van vortioxetine is farmacologisch inactief.
Eliminatie
De gemiddelde
De farmacokinetiek is lineair en tijdsonafhankelijk bij het bestudeerde doseringsbereik (2,5 tot 60 mg/dag).
In overeenstemming met de halfwaardetijd is de
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten
De blootstelling aan vortioxetine steeg tot 27% (Cmax en AUC) bij oudere gezonde proefpersonen ( 65 jaar; n = 20) in vergelijking met jonge gezonde controlepersonen ( 45 jaar) na meervoudige dosering van 10 mg/dag. De laagst effectieve dosering van 5 mg vortioxetine eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de startdosering bij patiënten ≥65 jaar (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is
echter geboden bij het voorschrijven aan oudere patiënten van doseringen hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Na een enkelvoudige dosering van 10 mg vortioxetine veroorzaakte een verminderde nierfunctie, geschat met behulp van de
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Na een enkelvoudige dosering van 10 mg vortioxetine werd geen invloed van licht of matig verminderde leverfunctie
De plasmaconcentratie van vortioxetine was ongeveer twee keer hoger bij trage CYP2D6- metaboliseerders dan bij snelle metaboliseerders. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4/2C9- remmers aan trage
De plasmaconcentratie van vortioxetine bij een dosering van 10 mg/dag lag bij
Zoals bij alle patiënten kan, afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, een aanpassing van de dosering overwogen worden (zie rubriek 4.2).
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van vortioxetine bij de algemene toxiciteitsstudies bij muizen, ratten en honden werd voornamelijk geassocieerd met
Vortioxetine was niet genotoxisch in een standaardreeks van in vitro en in vivo tests.
Gebaseerd op resultaten van conventionele 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij muizen of ratten, wordt vortioxetine niet beschouwd als een middel dat een risico vormt op carcinogeniciteit bij mensen.
Vortioxetine had geen effect op de vruchtbaarheid, de paarprestaties, de voortplantingsorganen of de morfologie en motiliteit van sperma bij ratten. Vortioxetine was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar reproductietoxiciteit in termen van effecten op het gewicht van de foetus en een vertraagde ossificatie werden waargenomen in ratten bij een blootstelling van meer dan 10 keer de menselijke blootstelling bij een maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Vergelijkbare effecten werden gezien bij konijnen bij een
Bij een pre- en postnatale studie bij ratten werd vortioxetine in verband gebracht met verhoogde mortaliteit van de jongen, verminderde toename van het lichaamsgewicht en vertraagde ontwikkeling van de jongen. Dit kwam voor bij doseringen die niet toxisch waren voor de moeder en met geassocieerde blootstellingen gelijkend op deze bereikt bij mensen na toediening van 20 mg vortioxetine per dag (zie rubriek 4.6).
Bij toxiciteitsstudies met juveniele ratten waren alle bevindingen, gerelateerd aan een behandeling met vortioxetine, consistent met deze bij volwassen dieren.
De werkzame stof
milieu (voor instructie over afvalverwerking, zie rubriek 6.6).
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylbetadex
Ethanol (96 procent)
Gezuiverd water
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar verenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3Houdbaarheid
3 jaar
De druppels dienen binnen 8 weken na openen te worden gebruikt.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
15 ml in een amberkleurige glazen fles met een druppelaar
Verpakking van 1 glazen fles.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9
2500 Valby
Denemarken
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/891/036
9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 december 2013
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Commentaar