Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XE26

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten

CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten

CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 20 mg cabozantinib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 15,54 mg lactose.

CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 40 mg cabozantinib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 31,07 mg lactose.

CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan 60 mg cabozantinib.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 46,61 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten

De tabletten zijn geel en rond zonder breukstreep, en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “20”.

CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten

De tabletten zijn geel en driehoekig van vorm zonder breukstreep, en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “40”.

CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten

De tabletten zijn geel en ovaal van vorm zonder breukstreep, en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “60”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

CABOMETYX is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC, renal cell carcinoma) bij volwassenen volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF, vascular endothelial growth factor) gerichte therapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met CABOMETYX dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de toediening van antikankergeneesmiddelen.

Dosering

CABOMETYX (cabozantinib)-tabletten en COMETRIQ (cabozantinib)-capsules zijn niet bio- equivalent en mogen niet onderling worden verwisseld (zie rubriek 5.2). Indien een patiënt moet overschakelen van cabozantinib-capsules naar cabozantinib-tabletten, moet de patiënt doorgaan bij een CABOMETYX-dosis die niet meer mag zijn dan 60 mg of de huidige COMETRIQ-dosis (waarbij de laagste dosis moet worden gebruikt).

De aanbevolen dosis van CABOMETYX is 60 mg eenmaal daags. De behandeling dient voortgezet te worden tot de patiënt geen klinisch voordeel meer heeft van de behandeling of tot onacceptabele toxiciteit optreedt.

Voor behandeling van vermoedelijke bijwerkingen van het geneesmiddel kan mogelijk tijdelijke onderbreking en/of dosisverlaging van de behandeling met CABOMETYX nodig zijn (zie Tabel 1). Wanneer dosisverlaging nodig is, is het raadzaam te verlagen tot dagelijks 40 mg en daarna tot dagelijks 20 mg. Dosisonderbrekingen worden aanbevolen voor de behandeling van CTCAE graad 3 of hogere toxiciteiten of ondraaglijke graad 2 toxiciteiten. Dosisverlagingen worden aanbevolen voor gevallen die, indien persistent, ernstig of ondraaglijk zouden kunnen worden.

Wanneer een patiënt een dosis mist, dient de gemiste dosis niet te worden ingenomen wanneer het minder dan 12 uur vóór de volgende dosis is.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van CABOMETYX-dosis in geval van bijwerkingen

Opmerking: Graden van toxiciteit zijn in overeenstemming met National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Gelijktijdige geneesmiddelen

Men dient voorzichtig te zijn met het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke remmers van CYP3A4 zijn, en gelijktijdig chronisch gebruik van geneesmiddelen die sterke inductors van CYP3A4 zijn, dient te worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdig gebruik van een alternatief geneesmiddel zonder of met minimaal potentieel voor het induceren of remmen van CYP3A4 dient te worden overwogen.

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er wordt geen specifieke dosisaanpassing voor het gebruik van cabozantinib bij oudere personen (≥ 65 jaar) aanbevolen.

Ras

Er is weinig ervaring met cabozantinib bij niet-blanke patiënten.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van cabozantinib.

Cabozantinib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze populatie.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis is de aanbevolen dosis eenmaal daags 40 mg. Patiënten dienen gemonitord te worden op bijwerkingen en aanpassing van de dosis of onderbreking van de behandeling moet, indien nodig, overwogen worden (zie rubriek 4.2). Cabozantinib wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze populatie.

Patiënten met een hartfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een hartfunctiestoornis. Er kunnen geen specifieke dosisaanbevelingen worden gedaan.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cabozantinib bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

CABOMETYX is voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en mogen niet worden verkruimeld. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd gedurende ten minste 2 uur vóór tot 1 uur na het innemen van CABOMETYX niets te eten.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aangezien zich in het begin van de behandeling de meeste voorvallen kunnen voordoen, dient de arts de patiënt nauwlettend te volgen tijdens de eerste acht weken van de behandeling om te bepalen of dosisaanpassingen nodig zijn. Voorvallen die zich gewoonlijk in het begin voordoen, omvatten hypocalciëmie, hypokaliëmie, trombocytopenie, hypertensie, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES), proteïnurie en gastro-intestinale (GI) bijwerkingen (buikpijn, slijmvliesontsteking, constipatie, diarree, braken).

Dosisverminderingen en dosisonderbrekingen te wijten aan een bijwerking kwamen voor in respectievelijk 59,8 % en 70 % van de patiënten onder behandeling van cabozantinib in de centrale klinische studie. Twee dosisverminderingen waren nodig in 19,3 % van de patiënten. De mediane tijd tot de eerste dosisvermindering was 55 dagen en tot de eerste dosisonderbreking 38 dagen.

Perforaties en fistels

Bij cabozantinib zijn ernstige gastro-intestinale (GI) perforaties en fistels, soms fataal, waargenomen. Patiënten die inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis of appendicitis) hebben, tumorinfiltratie in het maagdarmkanaal hebben, of complicaties van eerdere GI-chirurgie hebben (met name in verband met vertraagde of onvolledige genezing), dienen zorgvuldig te worden geëvalueerd alvorens aan te vangen met de behandeling met cabozantinib en vervolgens dienen zij nauwlettend gemonitord te worden op symptomen van perforaties en fistels, met inbegrip van abcessen. Persisterende of recidiverende diarree tijdens de behandeling kan een risicofactor zijn voor de ontwikkeling van een anale fistel. Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten die een GI-perforatie of een fistel ondervinden die niet toereikend kan worden behandeld.

Trombo-embolische voorvallen

Bij cabozantinib zijn gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder longembolie, en gevallen van arteriële trombo-embolie waargenomen. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van cabozantinib bij patiënten die risico lopen op, of die een voorgeschiedenis hebben van, deze voorvallen. Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten die een acuut myocardinfarct of enige andere klinisch significante arteriële trombo-embolische complicatie ontwikkelen.

Hemorragie

Ernstige hemorragie is waargenomen bij cabozantinib. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige bloeding voordat met behandeling wordt gestart, moeten zorgvuldig worden geëvalueerd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart. Cabozantinib dient niet te worden toegediend aan patiënten die een ernstige hemorragie hebben of risico lopen daarop.

Wondcomplicaties

Bij cabozantinib zijn wondcomplicaties waargenomen. Indien mogelijk, dient behandeling met cabozantinib ten minste 28 dagen vóór een geplande chirurgische ingreep, inclusief tandheelkundige chirurgische ingreep, te worden gestopt. De beslissing de behandeling met cabozantinib te hervatten na een chirurgische ingreep dient te zijn gebaseerd op klinisch oordeel van adequate wondgenezing. Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten met wondgenezingscomplicaties waarvoor medische interventie nodig is.

Hypertensie

Hypertensie is waargenomen bij cabozantinib. De bloeddruk moet goed worden gecontroleerd voordat cabozantinib wordt ingesteld. Tijdens behandeling met cabozantinib dienen alle patiënten te worden gemonitord op hypertensie en indien nodig te worden behandeld met standaard antihypertensieve therapie. In het geval van aanhoudende hypertensie ondanks gebruik van antihypertensiva, dient de cabozantinib-dosis te worden verlaagd. Cabozantinib dient te worden gestopt wanneer hypertensie ernstig en hardnekkig is ondanks antihypertensieve therapie en dosisverlaging van cabozantinib. In geval van hypertensieve crisis, dient gestopt te worden met cabozantinib.

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES) is waargenomen bij cabozantinib. Bij ernstige PPES dient onderbreking van behandeling met cabozantinib te worden overwogen. Nadat PPES is verminderd tot graad 1, dient cabozantinib opnieuw te worden gestart met een lagere dosis.

Proteïnurie

Proteïnurie is waargenomen bij cabozantinib. Urineproteïne dient regelmatig gecontroleerd te worden tijdens behandeling met cabozantinib. Cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten die nefrotisch syndroom ontwikkelen.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS), ook bekend als posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), is waargenomen bij cabozantinib. Met dit syndroom moet rekening worden gehouden bij elke patiënt die meerdere symptomen vertoont, waaronder epileptische aanvallen, hoofdpijn, visuele stoornissen, verwardheid of veranderde geestesgesteldheid. Behandeling met cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten met RPLS.

Verlenging van het QT-interval

Cabozantinib dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica nemen of bij patiënten met relevante bekende hartziekte, bradycardie of elektrolytenstoornissen. Wanneer cabozantinib gebruikt wordt, dient periodieke monitoring overwogen te worden door middel van ECG’s en elektrolytenbepaling (serum calcium, kalium en magnesium) tijdens de behandeling.

CYP3A4-inductors en -remmers

Cabozantinib is een CYP3A4-substraat. Gelijktijdige toediening van cabozantinib met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol resulteerde in een verhoging in plasmablootstelling van cabozantinib. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van cabozantinib met middelen die sterke CYP3A4- remmers zijn. Gelijktijdige toediening van cabozantinib met de sterke CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een verlaging in plasmablootstelling van cabozantinib. Daarom dient chronische toediening van middelen die sterke CYP3A4-inductors zijn met cabozantinib te worden vermeden (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

P-glycoproteïnesubstraten

Cabozantinib was een remmer (IC50 = 7,0 μM), maar geen substraat, van P-glycoproteïne (P-gp) transportactiviteiten in een bi-directioneel assaysysteem met behulp van MDCK-MDR1-cellen. Daarom kan cabozantinib potentieel plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende substraten van P-gp verhogen. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden met betrekking tot het innemen van een P- gp-substraat (bijv. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilaat, digoxine, colchicine,

maraviroc, posaconazol, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) terwijl zij cabozantinib ontvangen (zie rubriek 4.5).

MRP2-remmers

Toediening van MRP2-remmers kan resulteren in verhogingen van plasmaconcentraties van cabozantinib. Daarom dient men voorzichtig te zijn met gelijktijdig gebruik van MRP2-remmers (bijv. ciclosporine, efavirenz, emtricitabine) (zie rubriek 4.5).

Waarschuwingen gerelateerd aan hulpstoffen

Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op cabozantinib

CYP3A4-remmers en -inductors

Toediening van de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol (400 mg per dag gedurende 27 dagen) aan gezonde vrijwilligers verminderde de cabozantinib-klaring (met 29%) en verhoogde de plasmablootstelling van cabozantinib (AUC) bij eenmalige dosis met 38%. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap) met cabozantinib voorzichtig benaderd te worden.

Toediening van de sterke CYP3A4-inductor rifampicine (600 mg per dag gedurende 31 dagen) aan gezonde vrijwilligers verhoogde de cabozantinib-klaring (4,3-voudig) en verlaagde de plasmablootstelling van cabozantinib (AUC) bij eenmalige dosis met 77%. Chronische gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-inductors (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die sint-janskruid [Hypericum perforatum] bevatten) met cabozantinib dient daarom te worden vermeden.

Maag-pH-modificatoren

Gelijktijdige toediening van de protonpompremmer (PPI) esomeprazol (40 mg per dag gedurende

6 dagen) met een eenmalige dosis van 100 mg cabozantinib aan gezonde vrijwilligers resulteerde niet in een klinisch significant effect op de plasmablootstelling van cabozantinib (AUC). Wanneer maag- pH-modificatoren (d.w.z. PPI's, H2-receptorantagonisten en antacida) gelijktijdig met cabozantinib worden toegediend, is er geen dosisaanpassing geïndiceerd.

MRP2-remmers

In-vitrogegevens tonen aan dat cabozantinib een substraat is van MRP2. Daarom kan toediening van MRP2-remmers resulteren in verhogingen van plasmaconcentraties van cabozantinib.

Galzout-sekwestrerende middelen

Galzout-sekwestrerende middelen zoals cholestyramine en cholestagel kunnen interactie geven met cabozantinib en kunnen van invloed zijn op de absorptie (of reabsorptie), resulterend in een potentieel verlaagde blootstelling (zie rubriek 5.2). De klinische significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend.

Effect van cabozantinib op andere geneesmiddelen

Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van cabozantinib op de farmacokinetiek van anticonceptiesteroïden. Daar onveranderd anticonceptie-effect niet kan worden gegarandeerd, wordt een aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode, aanbevolen.

P-glycoproteïnesubstraten

Cabozantinib was een remmer (IC50 = 7,0 μM), maar geen substraat, van P-gp transportactiviteiten in een bi-directioneel assaysysteem met behulp van MDCK-MDR1-cellen. Daarom kan cabozantinib potentieel plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende substraten van P-gp verhogen. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden met betrekking tot het innemen van een P-gp-substraat (bijv.

fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilaat, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazol, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) terwijl zij cabozantinib ontvangen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Men dient vrouwen die zwanger kunnen worden te adviseren zwangerschap te vermijden tijdens het gebruik van cabozantinib. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die cabozantinib gebruiken, moeten ook zwangerschap vermijden. Mannelijke en vrouwelijke patiënten en hun partners dienen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de behandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Doordat orale anticonceptiva mogelijk niet worden gezien als “effectieve anticonceptiemethoden”, dienen zij samen met een andere methode, zoals een barrièremethode, te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen onderzoeken met betrekking tot zwangere vrouwen die cabozantinib gebruiken. Uit dieronderzoek zijn embryo-foetale en teratogene effecten gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Cabozantinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met cabozantinib noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of cabozantinib en/of de metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. In verband met mogelijk risico voor de baby moeten moeders tijdens de behandeling met cabozantinib en gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de behandeling stoppen met het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij de mens. Op basis van niet-klinische veiligheidsbevindingen kan de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid worden aangetast door behandeling met cabozantinib (zie rubriek 5.3). Men dient zowel mannen als vrouwen te adviseren advies in te winnen en vóór behandeling na te denken over behoud van de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cabozantinib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen zoals vermoeidheid en zwakte zijn in verband gebracht met cabozantinib. Daarom dient geadviseerd te worden voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen in verband met cabozantinib zijn buikpijn (3%), pleurale effusie (3%), diarree (2%) en misselijkheid (2%). De vaakst voorkomende bijwerkingen van ongeacht welke graad (ervaren door ten minste 25% van de patiënten) omvatten diarree (74%), vermoeidheid (56%), misselijkheid (50%), verminderde eetlust (46%), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES) (42%), hypertensie (37%), braken (32%), gewichtsvermindering (31%) en constipatie (25%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen worden in Tabel 2 vermeld volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorieën. Frequenties zijn gebaseerd op alle graden en gedefinieerd als: zeer vaak

(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2: Bij cabozantinib gerapporteerde bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Gegevens voor de volgende bijwerkingen zijn gebaseerd op patiënten die CABOMETYX 60 mg per dag oraal kregen in het centrale RCC-onderzoek (rubriek 5.1).

Gastro-intestinale (GI) perforatie

GI-perforaties zijn gemeld bij 0,9% van de met cabozantinib behandelde RCC-patiënten (3/331). De voorvallen waren graad 2 of 3. De mediane tijd tot intreden bedroeg 10,0 weken. Fatale perforaties zijn voorgekomen in het klinische programma met cabozantinib.

Fistels

Fistels zijn gemeld bij 1,2% (4/331) van de met cabozantinib behandelde patiënten, en omvatten anale fistels bij 0,6% (2/331) van de met cabozantinib behandelde patiënten. Eén voorval was graad 3; de overige waren graad 2. De mediane tijd tot intreden bedroeg 30,3 weken.

Hemorragie

De incidentie van ernstige hemorragische voorvallen (graad ≥ 3) was 2,1% bij de met cabozantinib behandelde RCC-patiënten (7/331). De mediane tijd tot intreden bedroeg 20,9 weken. Fatale gevallen van hemorragie zijn voorgekomen in het klinische programma met cabozantinib.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS)

Er zijn geen gevallen van RPLS gemeld in dit onderzoek, maar RPLS is wel gemeld in andere klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen specifieke behandeling voor overdosering met cabozantinib en er zijn geen mogelijke symptomen van overdosering vastgesteld.

In het geval van vermoedelijke overdosering dient behandeling met cabozantinib gestopt en ondersteunende zorg gegeven te worden. Metabole klinische laboratoriumparameters dienen ten minste wekelijks of als het klinisch passend wordt geacht te worden gecontroleerd voor het bepalen van alle mogelijke veranderende trends. Bijwerkingen in verband met overdosering dienen symptomatisch te worden behandeld.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE26.

Werkingsmechanisme

Cabozantinib is een kleine molecule die meerdere receptortyrosinekinasen (RTK's) remt die betrokken zijn bij tumorgroei en angiogenese, pathologische botremodellering, geneesmiddelresistentie en metastatische progressie van kanker. Cabozantinib werd geëvalueerd op zijn remmende werking tegen een verscheidenheid aan kinasen en werd geïdentificeerd als een remmer van MET (hepatocytgroeifactorreceptorproteïne) en VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor)-receptoren. Bovendien remt cabozantinib andere tyrosinekinasen inclusief de GAS6-receptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, de stamcelfactorreceptor (KIT), TRKB, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3) en TIE- 2.

Farmacodynamische effecten

Cabozantinib vertoonde dosisgerelateerde tumorgroeiremming, tumorregressie en/of geremde metastasering in een groot aantal preklinische tumormodellen.

Elektrofysiologie van het hart

Een verhoging vanaf basislijn in gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) van 10 - 15 ms op Dag 29 (maar niet op Dag 1) na initiëring van behandeling met cabozantinib (op een dosis van 140 mg per dag) werd waargenomen bij een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met medullaire schildklierkanker. Dit effect werd niet in verband gebracht met een verandering in cardiale golfvormmorfologie of nieuwe ritmes. Geen enkele met cabozantinib behandelde proefpersoon in dit onderzoek had een bevestigd QTcF > 500 ms, en evenmin de met cabozantinib behandelde proefpersonen in het RCC-onderzoek (bij een dosis van 60 mg).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Klinische gegevens bij niercelcarcinoom

De veiligheid en werkzaamheid van CABOMETYX werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label, multicenter fase 3-onderzoek. Patiënten (N=658) met gevorderd RCC met een clear cell- component die eerder ten minste 1 voorafgaande VEGF-receptortyrosinekinaseremmer (VEGFR TKI) hadden gekregen, werden gerandomiseerd (1:1) naar het ontvangen van CABOMETYX (N=330) of everolimus (N=328). Patiënten konden andere voorafgaande behandelingen hebben gekregen, inclusief cytokines, en antilichamen gericht op VEGF, de programmed death 1 (PD-1)-receptor, of de liganden ervan. Patiënten met behandelde hersenmetastasen werden toegelaten. Progressievrije overleving (PFS) werd geëvalueerd door een geblindeerde, onafhankelijke radiologie- beoordelingscommissie, en de primaire analyse werd uitgevoerd bij de eerste 375 gerandomiseerde proefpersonen. Secundaire werkzaamheidseindpunten waren objectief responspercentage (ORR) en totale overleving (OS). Tumorbeoordelingen werden gedurende de eerste 12 maanden om de 8 weken uitgevoerd, daarna om de 12 weken.

De demografische en ziektekenmerken bij basislijn waren vergelijkbaar tussen de CABOMETYX- en everolimus-groep. De meeste van de patiënten waren mannen (75%), met een mediane leeftijd van 62 jaar. Eenenzeventig procent (71%) had slechts één voorafgaande VEGFR TKI gekregen; 41% van de patiënten had sunitinib gekregen als hun enige voorafgaande VEGFR TKI. Volgens de criteria van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center voor prognostische risicocategorie was 46% gunstig

(0 risicofactoren), 42% middelmatig (1 risicofactor) en 13% slecht (2 of 3 risicofactoren). Vierenvijftig procent (54%) van de patiënten had 3 of meer organen met metastatische ziekte, waaronder longen (63%), lymfeklieren (62%), lever (29%) en botten (22%). De mediane duur van behandeling was 7,6 maanden (bereik 0,3 - 20,5) voor patiënten die CABOMETYX kregen en 4,4 maanden (bereik 0,21 - 18,9) voor patiënten die everolimus kregen.

Tabel 4: Samenvatting van ORR-bevindingen middels beoordeling door onafhankelijke radiologiecommissie (IRC) en beoordeling door onderzoeker

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met CABOMETYX in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van nier- en nierbekkencarcinoom (exclusief nefroblastoom, nefroblastomatose, clear cell-sarcoom, mesoblastisch nefroom, renaal medullair carcinoom en rhabdoïde tumor van de nieren) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening van cabozantinib worden 2 tot 3 uur na dosering piekplasmaconcentraties van cabozantinib bereikt. Plasmaconcentratie-tijdprofielen tonen ongeveer 24 uur na toediening een tweede absorptiepiek, hetgeen suggereert dat cabozantinib enterohepatische recirculatie kan ondergaan.

Herhaalde dagelijkse dosering van cabozantinib op 140 mg gedurende 19 dagen resulteerde in een bij benadering 4- tot 5-voudige gemiddelde cabozantinib-accumulatie (op basis van AUC) in vergelijking met een toediening van een enkele dosis; steady-state wordt ongeveer tegen Dag 15 bereikt.

Een vetrijke maaltijd verhoogde Cmax- en AUC-waarden (respectievelijk 41% en 57%) matig in relatie tot nuchtere condities bij gezonde vrijwilligers die een enkele orale dosis cabozantinib van 140 mg toegediend kregen. Er is geen informatie over het exacte effect van voedsel wanneer het 1 uur na toediening van cabozantinib werd genomen.

Bio-equivalentie kon niet worden aangetoond tussen de capsule- en tabletformulering van cabozantinib na een enkele dosis van 140 mg bij gezonde proefpersonen. Er werd een toename waargenomen van 19% in de Cmax van de tabletformulering (CABOMETYX) in vergelijking met de capsuleformulering (COMETRIQ). Een verschil van minder dan 10% in de AUC werd waargenomen tussen de tabletformulering (CABOMETYX) en de capsuleformulering (COMETRIQ) van cabozantinib.

Distributie

Cabozantinib wordt in vitro sterk proteïnegebonden in humaan plasma (≥ 99,7%). Op basis van het populatie-farmacokinetische (PK) model is het distributievolume (Vz) ongeveer 319 l (SE: ± 2,7%).

Proteïnebinding was niet veranderd bij proefpersonen met een lichte of matig ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

Biotransformatie

Cabozantinib werd in vivo gemetaboliseerd. Er waren vier metabolieten aanwezig in plasma bij blootstellingen (AUC) van meer dan 10% van de stamverbinding: XL184-N-oxide,

XL184 amidesplitsingsproduct, XL184 monohydroxysulfaat en 6- desmethylamidesplitsingsproductsulfaat. Twee niet-geconjugeerde metabolieten (XL184-N-oxide en XL184 amidesplitsingsproduct), die < 1% van het on-target kinaseremmingsvermogen van de stamverbinding cabozantinib bezitten, vertegenwoordigen elk < 10% van de totale geneesmiddelgerelateerde plasmablootstelling.

Cabozantinib is een substraat voor in vitro CYP3A4-metabolisme, als een neutraliserend antilichaam tegen CYP3A4-geremde vorming van metaboliet XL184-N-oxide met > 80% bij een NADPH- gekatalyseerde humane lever microsomale (HLM) incubatie; neutraliserende antilichamen tegen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1 hadden daarentegen geen effect op de vorming van cabozantinib-metabolieten. Een neutraliserend antilichaam tegen CYP2C9 vertoonde een minimaal effect op de vorming van cabozantinib-metabolieten (d.w.z. een vermindering van < 20%).

Eliminatie

Bij een populatie PK-analyse van cabozantinib waarbij gegevens werden gebruikt die waren verzameld van 318 patiënten met RCC en 63 normale gezonde vrijwilligers na orale toediening van doses van 60 mg, 40 mg en 20 mg is de terminale plasmahalfwaardetijd van cabozantinib ongeveer 99 uur. Gemiddelde klaring (CL/F) op steady-state werd geraamd op 2,2 l/uur. Binnen een afnameperiode van 48 dagen na een enkele dosis 14C-cabozantinib bij gezonde vrijwilligers, werd ongeveer 81% van de totaal toegediende radioactiviteit teruggewonnen met 54% in feces en 27% in urine.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntenpopulaties

Nierfunctiestoornis

Resultaten van een onderzoek bij patiënten met een nierfunctiestoornis geven aan dat de verhoudingen van geometrische LS-gemiddelde voor plasmacabozantinib, Cmax en AUC0-inf 19% en 30% hoger waren voor proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis (90% BI voor Cmax 91,60% tot 155,51%; AUC0-inf 98,79% tot 171,26%) en 2% en 6-7% hoger (90% BI voor Cmax 78,64% tot 133,52%; AUC0-inf 79,61% tot 140,11%) voor proefpersonen met een matig ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

Resultaten van een onderzoek bij patiënten met een leverfunctiestoornis geven aan dat blootstelling (AUC0-inf) met respectievelijk 81% en 63% toenam bij proefpersonen met een lichte en matig ernstige leverfunctiestoornis (90% BI voor AUC0-inf: 121,44% tot 270,34% voor lichte en 107,37% tot 246,67% voor matig ernstige). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.

Ras

Een populatie PK-analyse heeft geen klinisch relevante verschillen in PK van cabozantinib vastgesteld op basis van ras.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken. Echter bij dieren bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus zijn wel bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij ratten en honden met een duur van maximaal

6 maanden waren doelorganen voor toxiciteit het maagdarmkanaal, beenmerg, lymfoïde weefsels, nier, bijnier- en voortplantingskanaalweefsels. Het niet-opgemerkte bijwerkingenniveau (NOAEL) voor deze bevindingen lag onder humane klinische blootstellingsniveaus bij beoogde therapeutische dosis.

Cabozantinib heeft geen mutageen of clastogeen potentieel in een standaardreeks genotoxiciteitsassays. Cabozantinib was niet carcinogeen in het rasH2-muismodel bij een licht hogere blootstelling dan de beoogde humane therapeutische blootstelling.

Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben verminderde mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond. Bovendien werd hypospermatogenese waargenomen bij reuen op blootstellingsniveaus onder humane klinische blootstellingsniveaus bij beoogde therapeutische dosis.

Bij ratten en konijnen werden embryo-foetale ontwikkelingsonderzoeken uitgevoerd. Bij ratten veroorzaakte cabozantinib postimplantatieverlies, foetaal oedeem, gespleten verhemelte/lip, dermale aplasie en geknikte of rudimentaire staart. Bij konijnen produceerde cabozantinib foetale veranderingen in zacht weefsel (kleinere milt, kleine of ontbrekende tussenlonglob) en verhoogde foetale incidentie van totale misvormingen. NOAEL voor embryo-foetale toxiciteit en teratogene bevindingen waren lager dan humane klinische blootstellingsniveaus bij beoogde therapeutische dosis.

Jonge ratten (vergelijkbaar met een > 2 jaar oude pediatrische populatie) die cabozantinib toegediend kregen, vertoonden verhoogde WBC-parameters, verlaagde hematopoëse, geslachtsrijpend/onvolgroeid vrouwelijk voortplantingsstelsel (zonder vertraagde vaginale opening), gebitsafwijkingen, verminderd botmineraalgehalte en dichtheid, leverpigmentatie en lymfeklierlymfoïde hyperplasie. Bevindingen in uterus/eierstokken en verminderde hematopoëse leken tijdelijk te zijn, terwijl effecten op botparameters en leverpigmentatie langdurig waren. Jonge ratten (vergelijkbaar met een < 2 jaar oude pediatrische populatie) vertoonden soortgelijke behandelingsgerelateerde bevindingen, maar bleken bij vergelijkbare dosisniveaus gevoeliger te zijn voor toxiciteit in verband cabozantinib.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de tablet

Microkristallijne cellulose

Watervrij lactose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellosenatrium

Watervrij colloïdaal silicium

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Hypromellose 2910

Titaandioxide (E171)

Triacetine

IJzeroxide geel (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PCTFE-blisterverpakking met doordrukaluminiumfolie-achterkant, met 7 filmomhulde tabletten. Elke doos bevat 4 blisterverpakkingen met 28 filmomhulde tabletten.

HDPE-fles met een kindveilige sluiting van polypropyleen en drie silicagel droogmiddelbusjes. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Cabometyx 20 mg filmomhulde tabletten

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg filmomhulde tabletten

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg filmomhulde tabletten

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.