Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Capecitabine Medac (capecitabine) – Samenvatting van de productkenmerken - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelCapecitabine Medac
ATC codeL01BC06
Werkzame stofcapecitabine
Producentmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten

Capecitabine medac 300 mg filmomhulde tabletten

Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.

Capecitabine medac 300 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg capecitabine.

Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.

Hulpstofen met bekend effect:

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg watervrije lactose.

Capecitabine medac 300 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg watervrije lactose.

Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg watervrije lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten

De filmomhulde tabletten zijn licht-perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 11,4 mm lang en 5,3 mm breed, aan de ene kant gemerkt met ‘150’ en zonder opdruk aan de andere kant.

Capecitabine medac 300 mg filmomhulde tabletten

De filmomhulde tabletten zijn witte tot vaalwitte, langwerpige, biconvexe tabletten van 14,6 mm lang en 6,7 mm breed, aan de ene kant gemerkt met ‘300’ en zonder opdruk aan de andere kant.

Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten

De filmomhulde tabletten zijn perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 15,9 mm lang en 8,4 mm breed, aan de ene kant gemerkt met ‘500’ en zonder opdruk aan de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Capecitabine medac is geïndiceerd:

als adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III (stadium Dukes C) colonkanker (zie rubriek 5.1).

bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (zie rubriek 5.1).

bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met een op platinum gebaseerd regime (zie rubriek 5.1).

in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie. Een anthracyclinemoet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie.

als monotherapie bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij wie taxanen en een anthracycline bevattende chemotherapie hebben gefaald of bij wie een verdere therapie met anthracycline niet is aangewezen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Capecitabine medac mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.

De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen volgens lichaamsoppervlak voor het starten van Capecitabine medac met 1.250 mg/m² en 1.000 mg/m² staan weergegeven in respectievelijk tabel 1 en 2.

Dosering

Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):

Monotherapie

Colonkanker, colorectale kanker en borstkanker

Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker of voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1.250 mg/m² ('s morgens en 's avonds; overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 2.500 mg/m²) gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor totaal 6 maanden.

Combinatietherapie

Colonkanker, colorectale kanker en maagkanker

In combinatietherapie dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot 800-1.000 mg/m² indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, of tot 625 mg/m² tweemaal daags indien continu toegediend (zie rubriek 5.1). Voor de combinatie met irinotecan is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m² indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen gecombineerd met irinotecan 200 mg/m² op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen effect op de aanvangsdosis van capecitabine. Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven en om het braken tegen te gaan, zoals vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van cisplatine, dient gestart te worden vóór toediening van cisplatine bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van capecitabine en cisplatine.

Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken van oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de capecitabine plus oxaliplatine combinatie krijgen. Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colon kanker wordt aanbevolen voor een duur van 6 maanden.

Borstkanker

Wanneer capecitabine wordt gecombineerd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker 1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen en de dosis docetaxel 75 mg/m²

middels een intraveneus infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken van docetaxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason te worden begonnen alvorens docetaxel toe te dienen aan patiënten die capecitabine in combinatie met docetaxel krijgen.

Berekening van de Capecitabine medac dosis

Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor capecitabine aanvangsdosering van 1.250 mg/m².

 

 

Dosis 1.250 mg/m² (tweemaal daags)

 

 

Volledige

Aantal 150 mg tabletten,

Gereduceerde

Gereduceerde

 

dosis

300 mg tabletten en/of

dosis (75%)

dosis (50%)

 

 

500 mg tabletten per

 

 

 

1.250 mg/m²

toediening (iedere

950 mg/m²

625 mg/m²

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

ochtends en ’s avonds

 

 

 

 

 

gegeven)

 

 

 

Oppervlak

Dosis per

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis per

Dosis per

(m²)

toediening

 

 

 

toediening (mg)

toediening (mg)

 

(mg)

 

 

 

 

 

≤ 1,26

1.500

-

-

1.150

1,27 - 1,38

1.650

-

1.300

1,39 - 1,52

1.800

-

1.450

1,53 - 1,66

2.000

-

-

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

-

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

-

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

-

-

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

-

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

-

2.150

1.450

Tabel 2 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor capecitabine aanvangsdosering van 1.000 mg/m²

 

 

Dosis 1.000 mg/m² (tweemaal daags)

 

 

Volledige

Aantal 150 mg tabletten,

Gereduceerde

Gereduceerde

 

dosis

300 mg tabletten en/of

dosis (75%)

dosis (50%)

 

 

500 mg tabletten per

 

 

 

1.000 mg/m²

toediening (iedere

750 mg/m²

500 mg/m²

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

ochtends en ’s avonds

 

 

 

 

 

gegeven)

 

 

 

Oppervlak

Dosis per

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis per

Dosis per

(m²)

toediening

 

 

 

toediening (mg)

toediening (mg)

 

(mg)

 

 

 

 

 

≤ 1,26

1.150

-

1,27 - 1,38

1.300

-

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

-

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

-

1.400

1,93 - 2,06

2.000

-

-

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

-

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

-

1.750

1.100

Dosisaanpassingen tijdens behandeling

Algemeen

Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door symptoom behandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de behandeling of verlaging van de dosis). Wanneer de dosis capecitabine eenmaal verlaagd is, dient deze later niet te worden verhoogd. Bij toxiciteiten, waarvan het naar de mening van de behandelende arts onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, bijv. alopecia, smaakverandering, verandering aan de nagels, kan de behandeling voortgezet worden met dezelfde dosis zonder verlaging of onderbreking.

Patiënten die capecitabine gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak de behandeling direct te onderbreken in geval van matige tot ernstige toxiciteit. Doses capecitabine die vanwege toxiciteit achterwege gelaten zijn, worden niet ingehaald. Hieronder zijn de aanbevolen dosisaanpassingen bij toxiciteit weergegeven:

Tabel 3 Dosisverlagingsschema van capecitabine (3-wekelijkse cyclus of doorlopende behandeling)

Toxiciteitsgraden*

 

Doseringswijzigingen in een

 

Dosisaanpassing voor de

 

 

 

behandelingscyclus

 

volgende cyclus/dosis

 

 

 

 

 

(% van de aanvangsdosis)

Graad 1

 

Dosis handhaven

 

Dosis handhaven

 

 

 

 

 

 

Graad 2

 

 

 

 

 

-1e waarneming

 

Onderbreek behandeling tot verbetering tot

 

100%

 

 

 

 

-2e waarneming

 

 

 

 

 

 

75%

 

-3e waarneming

 

 

 

50%

 

-4e waarneming

 

De behandeling definitief staken

 

Niet van toepassing

Graad 3

-1e waarneming

Onderbreek behandeling tot verbetering tot

75%

-2e waarneming

50%

-3e waarneming

De behandeling definitief staken

Niet van toepassing

Graad 4

-1e waarneming

De behandeling definitief staken

50%

 

of

 

 

Als het naar het oordeel van de arts in het

 

 

belang van de patiënt is de behandeling

 

 

voort te zetten, onderbreek behandeling tot

 

-2e waarneming

 

Definitief stoppen

Niet van toepassing

* Volgens de “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group” (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versie 1) of de “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) van het “Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0”. Zie rubriek 4.4 voor het hand-voet syndroom (HFS) en hyperbilirubinemie.

Hematologie

Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/l en/of trombocytenaantallen van minder dan 100 x 109/l mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden

1,0 x 109/l daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/l dient de behandeling met capecitabine onderbroken te worden.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).

Wanneer bij het begin van een behandelingscyclus uitstel van behandeling met capecitabine of het andere geneesmiddel(en) geïndiceerd is, dient de toediening van alle geneesmiddelen uitgesteld te

worden tot voor alle geneesmiddelen voldaan is aan de vereisten voor het opnieuw beginnen met de behandeling.

Tijdens een behandelingscyclus dient bij toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd aan capecitabine worden beschouwd de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient de dosering van het andere geneesmiddel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde voorschrijfinformatie.

Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de capecitabine behandeling hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine bereikt zijn.

Deze aanbeveling is van toepassing op alle indicaties en voor alle speciale populaties.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met andere middelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).

Dosisaanpassingen voor speciale populaties

Verminderde leverfunctie

Er zijn onvoldoende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar

bij patiënten met een verminderde leverfunctie om een doseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is geen informatie beschikbaar over verminderde leverfunctie tengevolge van cirrose of hepatitis.

Verminderde nierfunctie

Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van

graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een verlaging tot 75% voor een aanvangsdosering van 1.250 mg/m² wordt aanbevolen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van

1.000 mg/m² geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2, 3 of 4 bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te onderbreken, om vervolgens de dosering aan te passen als boven in tabel 3 omschreven. Indien de berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de behandeling met Capecitabine medac te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor doseringsaanpassing bij verminderde nierfunctie gelden zowel voor monotherapie als voor het gecombineerd gebruik (zie ook de passage over “Ouderen” hieronder).

Ouderen

Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig. Echter, in vergelijking met jongere patiënten kwamen bij patiënten van 60 jaar en ouder graad 3 of 4 bijwerkingen die aan de behandeling gerelateerd waren vaker voor.

Indien capecitabine gebruikt werd in combinatie met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten (≥ 65 jaar) meer graad 3 en graad 4 bijwerkingen (ADR's), inclusief bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling, in vergelijking tot jongere patiënten. Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar en ouder is raadzaam.

-In geval van combinatie met docetaxel werd een toegenomen incidentie aan de behandeling gerelateerde graad 3 of 4 bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Bij patiënten van 60 jaar en ouder wordt een verlaagde aanvangsdosis capecitabine tot 75% (950 mg/m²

tweemaal daags) aanbevolen. Als er bij patiënten van 60 jaar en ouder die behandeld worden met een verlaagde aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, geen toxiciteit wordt waargenomen mag de dosis capecitabine voorzichtig verhoogd worden tot 1.250 mg/m² tweemaal daags.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Capecitabine medac bij pediatrische patiënten voor de indicaties colonkanker, colorectale kanker, maagkanker en borstkanker.

Wijze van toediening

Capecitabine medac tabletten moeten binnen 30 minuten na een maaltijd worden ingeslikt met water.

4.3Contra-indicaties

Een voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinebehandeling,

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor fluorouracil,

Bij patiënten met een bekende totale afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)- activiteit (zie rubriek 4.4),

Tijdens zwangerschap en borstvoeding,

Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie,

Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie,

Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min),

Behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine (zie rubriek 4.5),

Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient dat geneesmiddel niet te worden gebruikt.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dosisbeperkende toxiciteiten

Dosisbeperkende toxiciteiten omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en hand-voet -syndroom (HFS, hand-voet-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste bijwerkingen zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de behandeling, ofschoon het nodig kan zijn doses niet te geven of de dosering te verlagen.

Diarree

Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot 6 maal ontlasting per dag of ontlasting ‘s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting

per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree is een toename met ≥ 10 maal ontlasting per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor parenterale ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie

rubriek 4.2).

Dehydratie

Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken. Dehydratie kan acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste doseringswijzigingen dienen waar nodig te worden aangepast aan de dehydratie veroorzakende bijwerking (zie rubriek 4.2).

Hand-voet-syndroom

HFS ook bekend als hand-voet-huidreactie of palmoplantaire erythrodysesthesie of door chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem.

Graad 1 HFS wordt gedefinieerd als doof gevoel, dysesthesie/paresthesie, tinteling, pijnloze zwelling of erytheem van de handen en/of voeten en/of ongemak dat niet de normale dagelijkse activiteiten van de patiënt onmogelijk maakt.

Graad 2 HFS wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen en/of voeten en/of ongemak dat het verrichten van de normale dagelijkse activiteiten door de patiënt aantast.

Graad 3 HFS wordt gedefinieerd als natte desquamatie, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn van de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is te werken of de normale dagelijkse activiteiten te verrichten. Aanhoudend of ernstig HFS (graad 2 en erger) kan uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat gevolgen zou kunnen hebben voor de identificatie van de patiënt. Als graad 2 of 3 HFS optreedt, dient de behandeling met capecitabine onderbroken te worden tot de verschijnselen verdwijnen of in intensiteit verminderen tot graad 1. Na het optreden van graad 3 HFS dienen de vervolgdoses capecitabine verlaagd te worden. Wanneer capecitabine en cisplatine in combinatie gebruikt worden, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor de symptomatische of secundaire profylactische behandeling van HFS niet aanbevolen, wegens gepubliceerde meldingen dat het de werkzaamheid van cisplatine zou kunnen verminderen. Er zijn aanwijzingen dat dexpanthenol een effectieve profylaxe is voor HFS bij patiënten die met capecitabine worden behandeld.

Cardiotoxiciteit

Cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling overlijden en elektrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging), is in verband gebracht met een behandeling met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen kunnen meer voorkomen bij patiënten met coronaire hartziekten in de anamnese. Hartaritmieën (waaronder ventrikelfibrillatie, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en myocardinfarct, hartfalen en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen. Voorzichtigheid moet betracht worden bij patiënten met een significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris in de anamnese (zie rubriek 4.8).

Hypo- en hypercalciëmie

Hypo- en hypercalciëmie zijn gemeld tijdens de behandeling met capecitabine. Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).

Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel

Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel bijv. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).

Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding

Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding, omdat verergering kan optreden tijdens de behandeling met capecitabine.

Antistolling met coumarinederivaten

In een geneesmiddelinteractie-onderzoek met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante toename in de gemiddelde AUC (+ 57%) van S-warfarine. Deze resultaten wijzen op een interactie, mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (Internationale genormaliseerde ratio [INR] of protrombinetijd) nauwgezet gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast (zie rubriek 4.5).

Verminderde leverfunctie

Bij gebrek aan veiligheids- en werkzaamheidsgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient het capecitabinegebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van

capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van bilirubine van meer dan 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling gerelateerde verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van meer dan 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabine monotherapie kan worden hervat wanneer bilirubine daalt tot ≤ 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of hepatische aminotransferase daalt tot ≤ 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde.

Verminderde nierfunctie

De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie

Zelden voorkomende, onverwachte, ernstige toxiciteiten (bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit) geassocieerd met 5-fluorouracil (5-FU) kunnen worden toegeschreven aan een deficiëntie van DPD-activiteit.

Patiënten met een lage of afwezige DPD-activiteit, een enzym betrokken bij de afbraak van fluorouracil, hebben een verhoogd risico op ernstige, levensbedreigende, of dodelijke bijwerkingen veroorzaakt door fluorouracil. Alhoewel DPD-deficiëntie niet precies bepaald kan worden, is het bekend dat patiënten met bepaalde homozygote of bepaalde compound (samengesteld) heterozygote mutaties in het DPYD-gen, waar het totale of bijna totale afwezigheid van DPD-enzymactiviteit veroorzaakt (bepaald met laboratorium analyses), het grootste risico hebben op levensbedreigende of dodelijke toxiciteit en niet met capecitabine behandeld moeten worden (zie rubriek 4.3). Geen enkele dosis is veilig gebleken bij patiënten die totale afwezigheid van DPD-activiteit hadden.

Patiënten met gedeeltelijke DPD-deficiëntie (zoals diegenen met heterozygote mutaties in het DPYD-gen) en waarbij de voordelen van capecitabine opwegen tegen de risico’s (rekening houdend met de geschiktheid van een alternatieve non-fluoropyrimidine chemotherapie), moeten met extreme voorzichtigheid behandeld worden met frequente controle en dosisaanpassing bij toxiciteit. Er zijn onvoldoende gegevens om bij patiënten met gedeeltelijke DPD-activiteit, bepaald door een specifieke test, een specifieke dosis aan te bevelen.

Bij patiënten met een niet herkende DPD-deficiëntie die worden behandeld met capecitabine, kunnen levensbedreigende toxiciteiten, zich manifesterend als een acute overdosis, optreden (zie rubriek 4.9). Wanneer graad 2-4 acute toxiciteit optreedt, moet de behandeling direct worden gestaakt. Definitief staken van de behandeling moet worden overwogen op basis van klinische beoordeling bij aanvang, duur en hevigheid van de waargenomen toxiciteiten.

Oogheelkundige complicaties

Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicaties, zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschiedenis hebben van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te worden.

Ernstige huidreacties

Capecitabine kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Behandeling met capecitabine moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een ernstige huidreactie krijgen

Hulpstoffen

Aangezien dit geneesmiddel watervrij lactose bevat als hulpstof, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Interactie met andere medicinale producten

Cytochroom P-450 2C9 (CYP2C9)-substraten

Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractie-onderzoeken tussen capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.

Coumarinederivaten-anticoagulantia

Bij patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia zoals warfarine en fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de capecitabinetherapie en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen van de capecitabinetherapie.

In een klinische farmacokinetische interactie-onderzoek nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine, door de behandeling met capecitabine, de AUC van S-warfarine met 57% toe met een 91% toename in de INR-waarde. Omdat het metabolisme van R-warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze resultaten erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso- enzymen 1A2 en 3A4. Patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in de stollingsparameters (PT of INR) en de dosis van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast.

Fenytoïne

Tijdens het gecombineerd gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne-intoxicatie hebben geleid. Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne.

Folinezuur/foliumzuur

Een combinatie-onderzoek met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk effect heeft op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden door folinezuur: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het intermitterend schema, is 3.000 mg/m² per dag, terwijl dit slechts 2.000 mg/m² per dag is wanneer capecitabine in combinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg oraal) werd gegeven. De toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een capecitabineregime. Dit kan ook relevant zijn voor foliumzuursuppletie naar aanleiding van folaatdeficiëntie, door de overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.

Sorivudine en analoga

Een klinisch significante interactie is beschreven tussen sorivudine en 5-FU als gevolg van de remming van DPD door sorivudine. Deze interactie, die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal. Daarom mag capecitabine niet samen met sorivudine of chemische verwante analoga, zoals brivudine, toegediend worden (zie rubriek 4.3). Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het staken van de behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine en het starten van de behandeling met capecitabine.

Antacida

Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine en één metaboliet 5’-desoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten: 5’-desoxy-5-fluoro-uridine (5’-DFUR), 5-FU en α-fluoro-β-alanine (FBAL).

Allopurinol

Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen werkzaamheid van 5-FU. Comedicatie van allopurinol en capecitabine dient vermeden te worden.

Interferon alfa

De maximaal getolereerde dosis van capecitabine was 2.000 mg/m² per dag wanneer het gecombineerd werd met interferon alfa-2a (3 miljoen IE/m² per dag); wanneer capecitabine als monotherapie werd gegeven was deze dosering 3.000 mg/m² per dag.

Radiotherapie

De maximaal getolereerde dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3.000 mg/m² per dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal getolereerde dosis

2.000 mg/m² per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag tot en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.

Oxaliplatine

Er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab.

Bevacizumab

Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.

Voedselinteractie

In alle klinische onderzoeken werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens zijn gebaseerd op de toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabine samen met voedsel in te nemen.

Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van capecitabine (zie rubriek 5.2).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dient aangeraden te worden om zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met capecitabine. Als vrouwen zwanger worden tijdens de behandeling met capecitabine, moet duidelijk gewezen worden op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen onderzoeken gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er moet echter aangenomen worden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. In voortplantingstoxiciteitsonderzoeken bij dieren veroorzaakte de toediening van capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit. Deze bevindingen zijn te verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of capecitabine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en de metabolieten in de melk aangetroffen. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens capecitabinetherapie.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van capecitabine op vruchtbaarheid. Vruchtbare vrouwen en mannen namen alleen deel aan de capecitabine-registratie-onderzoeken als zij hadden

afgesproken om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en een redelijke tijd na afloop van het onderzoek.

In dieronderzoeken werden effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Capecitabine heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het totale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3.000 patiënten behandeld met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabine monotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectale kanker en adjuvant colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste onderzoeken, inclusief opzet van het onderzoek en belangrijkste resultaten met betrekking tot werkzaamheid.

De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het HFS (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit, toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en trombose/embolieën.

Tabel met bijwerkingen

Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijk of enigszins gerelateerd zijn aan de toediening van capecitabine zijn weergegeven in tabel 4 voor capecitabine monotherapie en in tabel 5 voor capecitabine toegediend in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De volgende aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar frequentie te rangschikken: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Capecitabine monotherapie

In Tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine monotherapie gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit 3 belangrijke klinische onderzoeken waarin meer dan 1.900 patiënten zijn geïncludeerd (studies M66001, SO14695 en SO14796). Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde frequentiegroep toegevoegd in overeenstemming met de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.

Tabel 4

Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met

 

capecitabine monotherapie

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer

 

Vaak

Soms

Zelden/Zeer zelden

 

 

vaak

 

Alle graden

Ernstig en/of

(Vastgesteld

 

 

Alle graden

 

tijdens de

 

 

 

 

levensbedreigend

postmarketingfase)

 

 

 

 

 

(graad 3 - 4) of als

 

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

 

beschouwd

 

Infecties en

 

-

 

Virale

Sepsis,

-

parasitaire

 

 

 

herpesinfectie,

Urineweginfectie,

 

aandoeningen

 

 

Nasofaryngitis,

Cellulitis, Tonsillitis,

 

 

 

 

 

Infecties aan de

Faryngitis, Orale

 

 

 

 

 

onderste

candidiasis,

 

 

 

 

 

luchtwegen

Influenza, Gastro-

 

 

 

 

 

 

enteritis,

 

 

 

 

 

 

Schimmelinfectie,

 

 

 

 

 

 

Infectie, Abces aan

 

 

 

 

 

 

tand of kies

 

Neoplasmata,

-

 

-

Lipoom

-

benigne, maligne

 

 

 

 

 

en niet-

 

 

 

 

 

 

gespecificeerd

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

-

 

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

-

lymfestelselaandoe

 

 

Anemie

Pancytopenie,

 

ningen

 

 

 

 

Granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

 

Hemolytische

 

 

 

 

 

 

anemie, INR

 

 

 

 

 

 

verhoogd/

 

 

 

 

 

 

Protrombinetijd

 

 

 

 

 

 

verlengd

 

Immuunsysteem-

-

 

-

Overgevoeligheid

-

aandoeningen

 

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexia

 

Dehydratie,

Diabetes,

-

stofwisselingsstoor

 

 

Gewichtsafname

Hypokaliëmie,

 

nissen

 

 

 

 

Eetstoornis,

 

 

 

 

 

 

Ondervoeding,

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemie

 

Psychische

 

-

 

Slapeloosheid,

Verwardheid,

-

stoornissen

 

 

 

Depressie

Paniekaanvallen,

 

 

 

 

 

 

Depressieve

 

 

 

 

 

 

stemming, Verlaagd

 

 

 

 

 

 

libido

 

Zenuwstelselaando

-

 

Hoofdpijn,

Afasie, Verminderd

Zeer zelden:

eningen

 

 

 

Lethargie,

geheugen, Ataxie,

Toxische

 

 

 

 

Duizeligheid,

Syncope,

leukoencefalopathie

 

 

 

 

Paresthesie,

Evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

Dysgeusie

Sensorische stoornis,

 

 

 

 

 

 

Perifere neuropathie

 

Oogaandoeningen

-

 

Toename

Verminderde

Zelden: Stenose van

 

 

 

 

traanvocht,

gezichtsscherpte,

de traanbuis,

 

 

 

 

Conjunctivitis,

Diplopie

Hoornvlies-

 

 

 

 

Oogirritatie

 

aandoeningen,

 

 

 

 

 

 

Keratitis, Keratitis

 

 

 

 

 

 

punctata

Lichaamsstelsel

Zeer

Vaak

Soms

Zelden/Zeer zelden

 

vaak

Alle graden

Ernstig en/of

(Vastgesteld

 

Alle graden

tijdens de

 

 

levensbedreigend

postmarketingfase)

 

 

 

(graad 3 - 4) of als

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

beschouwd

 

Evenwichtsorgaan-

-

-

Vertigo, Oorpijn

-

en

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

Hartaandoeningen

-

-

Onstabiele angina,

Zelden: Ventrikel-

 

 

 

Angina pectoris,

fibrillatie,

 

 

 

Myocardiale

QT-verlenging,

 

 

 

ischemie,

Torsade de pointes,

 

 

 

Atriumfibrilleren,

Bradycardie,

 

 

 

Aritmie, Tachycardie,

Vasospasme

 

 

 

Sinustachycardie,

 

 

 

 

Palpitaties

 

Bloedvataandoenin

-

Tromboflebitis

Diepe veneuze

-

gen

 

 

trombose,

 

 

 

 

Hypertensie,

 

 

 

 

Petechiae,

 

 

 

 

Hypotensie,

 

 

 

 

Opvliegers, Perifere

 

 

 

 

koudheid

 

Ademhalingsstelsel

-

Dyspnoe,

Pulmonale embolie,

-

-, borstkas- en

 

Epistaxis, Hoest,

Pneumothorax,

 

mediastinumaando

 

Rinorroe

Hemoptyse, Astma,

 

eningen

 

 

Inspanningsdyspnoe

 

Maagdarmstelsel-

Diarree,

Gastro-intestinale

Darmverstopping,

-

aandoeningen

Braken,

bloeding,

Ascites, Enteritis,

 

 

Misselijkheid,

Obstipatie, Pijn in

Gastritis, Dysfagie,

 

 

Stomatitis,

de bovenbuik,

Pijn in de onderbuik,

 

 

Buikpijn

Dyspepsie,

Oesofagitis,

 

 

 

Flatulentie, Droge

Onaangenaam gevoel

 

 

 

mond

in de buik, Gastro-

 

 

 

 

oesofageale

 

 

 

 

refluxziekte, Colitis,

 

 

 

 

Bloed in ontlasting

 

Lever- en

-

Hyperbilirubinemi

Geelzucht

Zelden: Leverfalen,

galaandoeningen

 

e, Afwijkingen

 

Cholestatische

 

 

van

 

hepatitis

 

 

leverfunctietesten

 

 

Huid- en

Palmoplantair

Huiduitslag,

Blaren, Huidzweren,

Zelden: Cutane

onderhuidaandoen

erytrodysesthes

Alopecia,

Huiduitslag,

lupus

ingen

ie syndroom**

Erytheem, Droge

Urticaria,

erythematosus, Zeer

 

 

huid, Pruritus,

Fotosensitiviteitsreact

zelden: Ernstige

 

 

Hyperpigmentatie

ie, Palmair erytheem,

huidreacties

 

 

van de huid,

Gezwollen gezicht,

waaronder

 

 

Maculeuze rash,

Purpura, “Radiation

stevens-johnsonsyn

 

 

Schilfering van de

recall”-syndroom

droom en toxische

 

 

huid, Dermatitis,

 

epidermale

 

 

Pigmentatiestoorn

 

necrolyse (zie

 

 

is,

 

rubriek 4.4)

 

 

Nagelaandoening

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer

Vaak

Soms

Zelden/Zeer zelden

 

vaak

Alle graden

Ernstig en/of

(Vastgesteld

 

Alle graden

tijdens de

 

 

levensbedreigend

postmarketingfase)

 

 

 

(graad 3 - 4) of als

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

beschouwd

 

Skeletspierstelsel-

-

Pijn in de

Gezwollen

-

en

 

ledematen,

gewrichten, Pijn in de

 

bindweefselaandoe

 

Rugpijn, Artralgie

botten,

 

ningen

 

 

Aangezichtspijn,

 

 

 

 

Musculoskeletale

 

 

 

 

stijfheid, Spierzwakte

 

Nier- en

-

-

Hydronefrose, Urine-

-

urinewegaandoeni

 

 

incontinentie,

 

ngen

 

 

Hematurie, Nocturie,

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

creatininebloedspiege

 

 

 

 

l

 

Voortplantingsstels

-

-

Vaginale bloeding

-

el- en

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid,

Pyrexie, Perifeer

Oedeem, Rillingen,

-

aandoeningen en

Asthenie

oedeem, Malaise,

Influenza-achtige

 

toedieningsplaats-

 

Pijn op de borst

ziekte,

 

stoornissen

 

 

Koortsrillingen,

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

lichaamstemperatuur

 

** Gebaseerd op ervaring opgedaan tijdens de postmarketingfase kan aanhoudend of ernstig palmoplantaire erythrodysesthesiesyndroom uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken (zie rubriek 4.4)

Capecitabine in combinatietherapie

In tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op veiligheidsgegevens van meer dan 3.000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in een van de belangrijkste klinische onderzoeken werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien werden naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabine monotherapie of die met een hogere frequentie voorkwamen in vergelijking tot capecitabine monotherapie (zie tabel 4). Bijwerkingen die "Soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapie zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die gemeld zijn bij capecitabine monotherapie of die gemeld zijn bij monotherapie met het combinatiegeneesmiddel (in literatuur en/of respectievelijke samenvatting van productkenmerken).

Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak gezien worden met het combinatiegeneesmiddel (bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatin, hypertensie met bevacizumab); desalniettemin kan een exacerbatie door capecitabine therapie niet worden uitgesloten.

Tabel 5 Samenvatting van de gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die behandeld zijn met capecitabine in combinatietherapie naast de bijwerkingen die gemeld zijn bij capecitabine monotherapie of die met een hogere frequentie voorkwamen in vergelijking met capecitabine monotherapie

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Zelden/Zeer zelden

 

Alle graden

Alle graden

(Vastgesteld

 

tijdens de

 

 

 

postmarketingfase)

Infecties en parasitaire

-

Herpes zoster,

-

aandoeningen

 

Urineweginfectie, Orale

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Zelden/Zeer zelden

 

Alle graden

Alle graden

(Vastgesteld

 

tijdens de

 

 

 

postmarketingfase)

 

 

candidiasis, Bovenste

 

 

 

luchtweginfectie, Rinitis,

 

 

 

Influenza, +Infectie, Orale

 

 

 

herpes

 

Bloed- en

+Neutropenie,

Beenmergdepressie,

-

lymfestelselaandoeningen

+Leukopenie,

+Febriele neutropenie

 

 

+Anemie,

 

 

 

+Neutropenische

 

 

 

koorts,

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

Immuunsysteemaandoenin

-

Overgevoeligheid

-

gen

 

 

 

Voedings- en

Verminderde eetlust

Hypokaliëmie,

-

stofwisselingsstoornissen

 

Hyponatriëmie,

 

 

 

Hypomagnesiëmie,

 

 

 

Hypocalciëmie,

 

 

 

Hyperglykemie

 

Psychische stoornissen

-

Slaapstoornis, Angst

-

Zenuwstelselaandoeningen

Paresthesie en

Neurotoxiciteit, Tremor,

-

 

Dysesthesie, Perifere

Neuralgie,

 

 

neuropathie, Perifere

Overgevoeligheidsreactie,

 

 

sensorische

Hypoaesthesie

 

 

neuropathie,

 

 

 

Dysgeusie,

 

 

 

Hoofdpijn

 

 

Oogaandoeningen

Toename

Visusstoornis, Droge ogen,

-

 

tranenvloed

Oogpijn, Verminderd zicht,

 

 

 

Wazig zien

 

Evenwichtsorgaan- en

-

Tinnitus, Hypoacusis

-

ooraandoeningen

 

 

 

Hartaandoeningen

-

Atriumfibrilleren, Cardiale

-

 

 

ischemie/infarct

 

Bloedvataandoeningen

Oedeem in de

Blozen, Hypotensie,

-

 

onderste ledematen,

Hypertensieve crisis,

 

 

Hypertensie,

Opvliegers, Flebitis

 

 

+Embolie en

 

 

 

trombose

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Keelpijn, Farynx

Hikken, Faryngolaryngeale

-

borstkas- en

dysesthesie

pijn, Dysfonie

 

mediastinumaandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeni

Obstipatie,

Hoge gastro-intestinale

-

ngen

Dyspepsie

bloeding, Mondzweren,

 

 

 

Gastritis, Abdominale

 

 

 

distensie, Gastro-

 

 

 

oesofageale refluxziekte,

 

 

 

Orale pijn, Dysfagie,

 

 

 

Rectale bloeding, Pijn in de

 

 

 

onderbuik, Orale

 

 

 

dysesthesie, Orale

 

 

 

paresthesie, Orale hypo-

 

 

 

esthesie, Buikklachten

 

Lever- en

-

Abnormale leverfunctie

-

galaandoeningen

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Zelden/Zeer zelden

 

Alle graden

Alle graden

(Vastgesteld

 

tijdens de

 

 

 

postmarketingfase)

Huid- en

Alopecia,

Hyperhidrose,

-

onderhuidaandoeningen

Nagelaandoening

Erythemateuze uitslag,

 

 

 

Urticaria, Nachtelijk

 

 

 

zweten

 

Skeletspierstelsel- en

Myalgie, Artralgie,

Pijn in de kaak,

-

bindweefselaandoeningen

Pijn in de

Spierspasmen, Kaakkramp,

 

 

extremiteiten

Spierzwakte

 

Nier- en

-

Hematurie, Proteïnurie,

Zelden: Acuut

urinewegaandoeningen

 

Afname van creatinine

nierfalen secundair

 

 

klaring door de nieren,

aan dehydratie

 

 

Dysurie

 

Algemene aandoeningen

Pyrexie, Zwakte,

Slijmvliesontsteking, Pijn

-

en

+Lethargie,

in ledematen, Rillingen,

 

toedieningsplaatsstoorniss

Temperatuurintolera

Pijn op de borst,

 

en

ntie

Influenza-achtige ziekte,

 

 

 

+Koorts,

 

 

 

Infusiegerelateerde reactie,

 

 

 

Reactie op de

 

 

 

injectieplaats, Pijn op de

 

 

 

infusieplaats, Pijn op de

 

 

 

injectieplaats

 

Letsels, intoxicaties en

 

Kneuzing

-

verrichtingscomplicaties

 

 

 

+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen aangeduid met een + was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4. Bijwerkingen zijn vermeld volgens de hoogste incidentie gezien in een van de belangrijkste combinatie-onderzoeken.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

HFS (zie rubriek 4.4)

Bij een capecitabine dosering van 1.250 mg/m² tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken werd een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij onderzoeken met een capecitabine monotherapie (deze onderzoeken omvatten adjuvante behandeling bij colonkanker, behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker en behandeling van borstkanker) en een frequentie van 63% werd waargenomen bij de capecitabine/docetaxel arm voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Bij een capecitabine dosering van 1.000 mg/m² tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken, werd een frequentie van 22% tot 30% HFS van alle graden gezien bij capecitabine combinatietherapie.

Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes in meerdere indicaties (colonkanker, colorectale kanker, maag- en borstkanker) toonde aan dat HFS (alle graden) plaats vond bij 2.066 patiënten (43%) na een mediane tijd van 239 [95% BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle onderzoeken samen waren de volgende covariaten statistisch significant geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van HFS: toenemende capecitabine startdosering (gram), afnemende cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken, toenemende duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar), vrouwelijke geslacht en een goede Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status bij aanvang (0 versus ≥ 1).

Diarree (zie rubriek 4.4)

Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien.

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen de volgende covariaten statistisch significant geassocieerd waren met een verhoogd risico op het krijgen van diarree: toenemende capecitabine startdosering (gram), toenemende duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar) en vrouwelijk geslacht. De volgende covariaten waren statistisch significant geassocieerd met een verlaagd risico op het krijgen van diarree: toenemende cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg) en toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken.

Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4)

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie, gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische onderzoeken bij gemetastaseerde colorectale kanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen, plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.

Encefalopathie

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken, werd encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabine monotherapie met een incidentie van minder dan 0,1%.

Speciale populaties

Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van ≥ 60 jaar behandeld met capecitabine monotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met docetaxel laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4 bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten van < 60 jaar. Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van ≥ 60 jaar die de behandeling vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van < 60 jaar.

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan

4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen een toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar) statistisch significant geassocieerd was met een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Geslacht

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan

4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen het vrouwelijk geslacht statistisch significant geassocieerd was met een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabine monotherapie (colorectale kanker) met een nierfunctiestoornis bij aanvang laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4 bijwerkingen vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis n = 268, versus 41% bij milde

n = 257 en 54% bij matige n = 59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Patiënten met een matige nierfunctiestoornis laten een toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten zonder of met een milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de behandeling zien (21% staakte tijdens de eerste 2 cycli) versus 5% en 8% bij patiënten zonder of met een milde nierfunctiestoornis.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie. De medische behandeling van overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de mogelijke complicaties ervan te voorkomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Pyrimidine-analogen, antineoplastische middelen, ATC-code: L01BC06

Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende precursor van de cytotoxische verbinding 5-FU. Capecitabine wordt via verschillende enzymatische stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke omzetting tot 5-FU, thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel doorgaans in lagere concentraties.

In humane kanker xenotransplantaatmodellen is een synergistisch effect aangetoond van capecitabine in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan zijn aan de opregulatie van ThyPase door docetaxel.

Er is bewijs dat het metabolisme van 5-FU via de anabole route de methyleringsreactie van desoxyuridinezuur tot thymidinezuur blokkeert, waardoor het interfereert met de synthese van desoxyribonucleïnezuur (DNA). De inbouw van 5-FU leidt ook tot een remming van de ribonucleïnezuur (RNA)- en eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor de deling en het groeiproces van cellen zou het effect van 5-FU kunnen berusten op het creëren van een thymidine tekort dat ongebalanceerde celgroei en celdood teweegbrengt. De effecten van het DNA- en RNA- tekort zijn het meest uitgesproken bij die cellen die sneller prolifereren en die 5-FU sneller metaboliseren.

Colonkanker en colorectale kanker

Monotherapie met capecitabine bij adjuvante behandeling van colonkanker

Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker (XACT Studie, M66001). Bij dit onderzoek werden 1.987 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (tweemaal daags

1.250 mg/m² gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week, gegeven in driewekelijkse cycli gedurende 24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m² intraveneus leucovorine gevolgd door 425 mg/m² intraveneuze bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen gedurende 24 achtereenvolgende weken). De ziektevrije overleving voor capecitabine was op zijn minst equivalent aan die voor intraveneus 5-FU/LV binnen de per protocol populatie (hazard ratio 0,92; 95% BI 0,80-1,06). Bij de gehele gerandomiseerde populatie vertoonden testen op het verschil in ziektevrije en de algehele overleving voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard ratio’s van respectievelijk 0,88 (95% BI 0,77-1,01; p = 0,068) en 0,86 (95% BI 0,74-1,01; p = 0,060). De mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar. In een vooraf vastgestelde

multivariate Cox analyse werd superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-FU/LV bolus. De volgende factoren werden vooraf gespecificeerd in het statistisch analyse plan voor inclusie in het model: leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline carcino-embryonaal

antigeen (CEA) spiegels, baseline aantal lymfeklieren en het land. In de geheel gerandomiseerde populatie werd aangetoond dat capecitabine voor ziektevrije overleving superieur is ten opzichte van 5-FU/LV (hazard ratio 0,849; 95% BI 0,739-0,976; p = 0,0212), evenals voor totale overleving (hazard ratio 0,828; 95% BI 0,705-0,971; p = 0,0203).

Combinatietherapie bij adjuvante behandeling van colonkanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoek bij patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker (NO16968 studie). In dit onderzoek, werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-wekelijkse cycli gedurende 24 weken met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een 1-wekelijkse rustperiode) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m² intraveneuze infusie gedurende 2 uur op dag 1, iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en leucovorin. In de primaire analyse voor DFS in de ITT populatie, wees XELOX uit dat het significant superieur was aan 5-FU/LV (HR= 0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p = 0,0045). Het 3 jaarlijkse DFS percentage was 71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire eindpunt van RFS bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% BI=[0,67; 0,92]; p = 0,0024) voor XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95% BI=[0,72; 1,05]; p = 0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5- jaarlijkse OS percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata zijn gebaseerd op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het percentage patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX combinatietherapie arm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV monotherapie arm (9%) in de ITT populatie.

Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectale kanker

Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoeken (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de eerste lijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. Bij deze onderzoeken werden 603 patiënten random behandeld met capecitabine (1.250 mg/m²/ tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week en gegeven in driewekelijkse cycli). Zeshonderdvier patiënten werden random behandeld met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m² intraveneus leucovorine gevolgd door een 425 mg/m² intraveneuze bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen). Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie

(beoordeling door de onderzoeker) 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo schema); p < 0,0002. De mediane tijd tot progressie was 140 dagen (capecitabine) versus 144 dagen (Mayo schema). De mediane overleving was 392 dagen (capecitabine) versus 391 dagen (Mayo schema). Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar met betrekking tot monotherapie met capecitabine in colorectale kanker in vergelijking met eerstelijns combinatieschema’s.

Combinatietherapie bij eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III klinische studie (NO16966) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel deel met 2 armen waarin 634 patiënten gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4, en een vervolg 2 x 2 factorieel deel waarin 1.401 patiënten gerandomiseerd waren naar vier verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, en FOLFOX-4 plus bevacizumab. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.

Tabel 6 Behandelingsregimes in studie NO16966 (mCRC)

 

Behandeling

Startdosering

Schema

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatine

85 mg/m²

Oxaliplatine op dag 1, iedere

of

 

intraveneus 2 uur

2 weken

FOLFOX-4 +

Leucovorine

200 mg/m²

Leucovorine op dag 1 en 2, iedere

Bevacizumab

 

intraveneus 2 uur

2 weken

 

5-fluorouracil

400 mg/m²

5-fluorouracil intraveneuze

 

bolus/infusie, elk op dag 1 en 2,

 

 

intraveneuze bolus,

 

 

iedere 2 weken

 

 

gevolgd door

 

 

 

 

 

600 mg/m²

 

 

 

intraveneus 22 uur

 

 

Placebo of

5 mg/kg intraveneus

Dag 1, voorafgaand aan

 

Bevacizumab

30-90 minuten

FOLFOX-4, iedere 2 weken

XELOX

Oxaliplatine

130 mg/m²

Oxaliplatine op dag 1, iedere

of

 

intraveneus 2 uur

3 weken

XELOX+

Capecitabine

1.000 mg/m²

Capecitabine oraal tweemaal

Bevacizumab

 

tweemaal daags

daags gedurende 2 weken

 

 

oraal

(gevolgd door 1 week zonder

 

 

 

behandeling)

 

Placebo of

7,5 mg/kg

Dag 1, voorafgaand aan XELOX,

 

Bevacizumab

intraveneus

iedere 3 weken

 

 

30-90 minuten

 

5-fluorouracil:

intraveneuze bolus injectie onmiddellijk na leucovorine

Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4- bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving (PFS) in de in aanmerking komende patiëntenpopulatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve analyse. In deze vergelijking van behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus bevacizumab in termen van PFS (hazard ratio 1,01; 97,5% BI 0,84- 1,22). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was

1,5 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in tabel 7. Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de hazard ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97, 5% BI 1,07-1,44. Hoewel de gevoeligheids analyses aantonen dat het verschil in behandelschema's en het moment van de tumor beoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS analyse, is een volledige verklaring voor dit resultaat nog niet gevonden.

Tabel 7 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van studie NO16966

PRIMAIRE ANALYSE

 

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4 +P/

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4 +BV

 

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

 

N = 1.017)

N = 1.017)

 

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (dagen)

HR

 

(97,5%-BI)

 

 

 

 

 

 

Parameter: Progressievrije overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING

 

 

 

 

 

 

 

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (dagen)

HR

 

(97,5%-BI)

 

 

 

 

 

 

Parameter: Progressievrije overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=in aanmerking komende patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie

In een gerandomiseerd gecontroleerd Fase III onderzoek (CAIRO) werd het effect van het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 1.000 mg/m² gedurende 2 weken iedere 3 weken in combinatie met irinotecan voor de eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker onderzocht. Achthonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een sequentiële behandeling (n = 410) of combinatiebehandeling (n = 410) te ontvangen. Sequentiële behandeling bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m² op dag 1) en derdelijns combinatie van capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m² op

dag 1). Combinatietherapie bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m² op dag 1) (XELIRI) en tweedelijns capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m² op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken toegediend. In de eerstelijns behandeling was de mediane PFS in de intent-to-treat populatie 5,8 maanden (95% BI 5,1-6,2 maanden) voor capecitabine monotherapie en 7,8 maanden (95 % BI 7,0-8,3 maanden;

p = 0,0002) voor XELIRI. Dit was echter geassocieerd met een verhoogde incidentie van gastro- intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26 % en 11 % voor XELIRI en eerstelijns capecitabine, respectievelijk).

XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit capecetabine 1.000 mg/m² tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd met irinotecan 250 mg/m² op dag 1. In het grootste onderzoek (BICC-C) werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL)

(n = 145) of XELIRI (n = 141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL

(p = 0,004 voor de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p = 0,015). De mediane

OS was 23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p = 0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI (p = 0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervoeren bovenmatige gastro-intestinale toxiciteit vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48 % en 14 % voor XELIRI en FOLFIRI).

In het EORTC-onderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open-label FOLFIRI (n = 41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden waren korter voor XELIRI vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast werden overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

In het onderzoek gepubliceerd door Skof et al, werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI of XELIRI. Het algemene responspercentage was 49 % in de XELIRI-arm en 48 % in de FOLFIRI-arm (p = 0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI- arm en 26 % in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte meer (p = 0,56). Toxiciteit was vergelijkbaar tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vaker gerapporteerd werd bij patiënten die met FOLFIRI behandeld werden.

Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 onderzoeken om een totale analyse te leveren van gerandomiseerde onderzoeken die FOLFIRI- en XELIRI-behandelingsregimes vergeleken voor de behandeling van mCRC. Een significante vermindering van het risico op progressie werd geassocieerd met FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % BI: 0,62 - 0,95; p < 0,01), gedeeltelijk toe te schrijven aan de slechte verdraagbaarheid van de gebruikte XELIRI-behandelingsregimes.

Gegevens uit een gerandomiseerd klinisch onderzoek (Souglakos et al, 2012) die behandeling met FOLFIRI + bevacizumab vergeleek met behandeling met XELIRI + bevacizumab, toonde geen significante verschillen in PFS of OS tussen de behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI + bevacizumab (arm A, n = 167) of XELIRI + bevacizumab (arm B,

n = 166). Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1.000 mg/m² capecitabine tweemaal daags gebruikt gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m² op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden;

p = 0,64, OS was 25,7 en 27,5 maanden; p = 0,55 en het responspercentage was 45,5 % en 39,8 %; p = 0,32 voor respectievelijk FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab. Patiënten die

werden behandeld met XELIRI + bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie en palmoplantaire erythrodysesthesie dan patiënten die met FOLFIRI + bevacizumab werden behandeld, met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en beëindiging van de behandeling.

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd Fase II-onderzoek (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m² gedurende 2 weken iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Honderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een gewijzigde XELIRI-behandeling met capecitabine (800 mg/m² tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), irinotecan (200 mg/m² als een 30 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken); 127 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m² als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de onderzoekspopulatie van

26,2 maanden is hieronder weergegeven.

Tabel 8 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de AIO KRK 0604-studie

 

 

XELOX +

Gewijzigde XELIRI +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

bevacizumab

95 % BI

 

 

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

p-waarde

Progressievrije overleving

na 6 maanden

 

 

ITT

 

76 %

84 %

-

95 %-BI

 

69 – 84 %

77 – 90 %

 

Mediane progressievrije overleving

 

 

ITT

 

10,4 maanden

12,1 maanden

0,93

95 %-BI

 

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

 

p=0,30

Mediane totale overleving

 

 

 

ITT

 

24,4 maanden

25,5 maanden

0,90

95 %-BI

 

19,3 - 30,7 maanden

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

 

p=0,45

Combinatietherapie bij tweedelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker

Gegevens van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III klinische studie (NO16967) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. In dit onderzoek zijn 627 patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met irinotecan in combinatie met een fluoropyrimidine regime als eerstelijnsbehandeling gerandomiseerd naar behandeling met XELOX of FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging van placebo of bevacizumab). Het werd aangetoond dat XELOX non-inferieur was aan FOLFOX-4 in termen van PFS in de per-protocol populatie en de intent-to- treat populatie (zie tabel 9). De resultaten wijzen er op dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 9). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyses in de intent-to-treat populatie was 2,1 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele follow-up van 6 manden zijn ook beschreven in tabel 9.

Tabel 9 Voornaamste werkzaamheidsresultaten voor de non-inferioriteit analyse van studie NO16967

PRIMAIRE ANALYSE

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

 

N = 313)

N = 314)

 

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (dagen)

HR

 

(95 %-BI)

 

 

 

 

 

 

Parameter:

Progressievrije overleving

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter:

Totale overleving

 

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

ADDITIONELE 6 MAANDS FOLLOW UP

 

 

 

 

 

 

 

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (dagen)

HR

 

(95 %-BI)

 

 

 

 

 

 

Parameter:

Progressievrije overleving

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter:

Totale overleving

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie.

Gevorderde maagkanker

Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In dit onderzoek werden

160 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m² als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 5-FU (800 mg/m² per dag, als een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m² als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Capecitabine in combinatie met cisplatine was niet-inferieur aan 5-FU in combinatie met cisplatine in termen van PFS in de per-protocol analyse (hazard ratio 0,81; 95% BI 0,63-1,04). De mediane PFS was 5,6 maanden (capecitabine +cisplatine) versus 5,0 maanden

(5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (totale overleving) was gelijk aan de hazard ratio voor PFS (hazard ratio 0,85; 95% BI 0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) versus 9,3 maanden (5-FU + cisplatine).

Gegevens afkomstig van een gerandomiseerd multicenter fase III onderzoek waarbij capecitabine met 5-FU en oxaliplatine met cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijns behandeling van gevorderde maagkanker (REAL-2). In dit onderzoek zijn 1.002 patiënten gerandomiseerd in een 2 x 2 factorieel design naar een van de volgende 4 armen:

-ECF: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m² toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU (200 mg/m² dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

-ECX: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m² toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine (625 mg/m² tweemaal daags aaneensluitend gegeven).

-EOF: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m² toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU (200 mg/m² dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

-EOX: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m² toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine (625 mg/m² tweemaal daags aaneensluitend gegeven).

De primaire werkzaamheidanalyse in de per protocol populatie toonden non-inferioriteit aan in de totale overleving voor capecitabine- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95% BI 0,8-0,99) en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95% BI 0,80-1,1). De mediane totale overleving was 10,9 maanden in een op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een op 5-FU gebaseerd regime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd regime en 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.

Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde maagkanker. Onderzoeken met capecitabine monotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit heeft bij gevorderde maagkanker.

Colonkanker, colorectale kanker en gevorderde maagkanker: meta-analyse

Een meta-analyse van 6 klinische onderzoeken (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) onderbouwen de vervanging van 5-FU door capecitabine in mono- en combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3.097 patiënten behandeld met capecitabine bevattende regimes en 3.074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95% BI 671-745) bij patiënten behandeld met capecitabine bevattende regimes en 683 dagen (95% BI 646-715) bij patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI 0,89-1,00,

p = 0,0489) wat er op wijst dat capecitabine bevattende regimes niet-inferieur zijn aan 5-FU bevattende regimes.

Borstkanker

Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracycline. In dit onderzoek werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m² als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel

(100 mg mg/m² als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was

superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).

Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anthracycline-bevattende chemotherapie en bij wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewezen

Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinisch onderzoek, ondersteunen de toepassing van monotherapie met capecitabine bij patiënten na falen van taxanen en een anthracycline bevattende chemotherapie of bij wie verdere behandeling met anthracycline niet is geïndiceerd. In dit onderzoek werden totaal 236 patiënten behandeld met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende

2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week). Over het geheel genomen was de objectieve respons (beoordeling door de onderzoeker) 20% (eerste onderzoek) en 25% (tweede onderzoek). De mediane tijd tot progressie was 93 en 98 dagen. De mediane overleving was 384 en 373 dagen.

Alle indicaties

Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes in diverse indicaties (colonkanker, colorectale kanker, maag- en borstkanker) toonde aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die HFS kregen, een langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane totale overleving 1.100 dagen (95% BI 1.007-1.200) versus 691 dagen (95% BI 638;754) met een hazard ratio van 0,61 (95% BI 0,56; 0,66).

Pediatrische populatie

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met capecitabine in alle subgroepen van pediatrische patiënten met adenocarcinoom van colon en rectum, maag-adenocarcinoom en borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3.514 mg/m²/dag. De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5'-DFCR en 5'-DFUR waren gelijk.

De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de systemische blootstelling aan 5-FU meer dan dosisproportioneel vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.

Absorptie

Na orale toediening wordt capecitabine snel en grotendeels geabsorbeerd, gevolgd door een extensieve omzetting tot de metabolieten, 5’-DFCR en 5’-DFUR. Toediening met voedsel vermindert de snelheid en de mate van capecitabine-absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5’-DFUR en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1.250 mg/m² op dag 14 samen

met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in g/ml) voor capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0-oo

waarden in g·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.

Distributie

In vitro humane plasma-onderzoeken wezen uit dat capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR en 5-FU, respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatisch carboxylesterase (5’-DFCR), wat vervolgens omgezet wordt in 5’-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornamelijk gevonden wordt in de lever en in tumorweefsels. Verdere katalytische activatie van 5’-DFUR vindt dan plaats door ThyPase. De enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel gewoonlijk in lagere hoeveelheden. De opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties in de tumorweefsels. In geval van colorectale tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten met colorectale kanker, was de verhouding van de concentratie van 5-FU in de colorectale tumoren ten opzichte van die in de aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de 5-FU-concentratie in de tumor ten opzichte van die in het plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9; n = 8) terwijl de verhouding in gezond weefsel ten opzichte van plasma 8,9 was (spreiding van 3,0 tot 25,8; n = 8). De activiteit van ThyPase werd gemeten en werd 4 maal groter bevonden in de primaire colorectale tumor dan in aangrenzend normaal weefsel. Volgens immunohistochemische onderzoeken blijkt ThyPase voor een groot deel in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn.

5-FU wordt door het enzym DPD verder afgebroken tot het veel minder toxische dihydro- 5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om 5-fluoro-ureidopropionzuur

(FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk splitst β-ureido-propionase FUPA tot FBAL dat in de urine wordt uitgescheiden. De activiteit van DPD is de snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot toegenomen toxiciteit van capecitabine (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL waren respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de urine. De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6%). De voornaamste metaboliet in de urine is FBAL, dat 57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Combinatietherapie

Fase I-onderzoeken, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel op de farmacokinetiek van 5’-DFUR.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabine-behandeling van 505 patiënten met colorectale kanker met doses van 1.250 mg/m² tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine, serumalbumine, aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van 5'-DFUR, 5-FU en FBAL.

Patiënten met gestoorde leverfunctie tengevolge van levermetastasen

Volgens een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot matig gestoorde leverfunctie tengevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder gestoorde leverfunctie, de biologische beschikbaarheid van capecitabine en de blootstelling aan 5-FU toenemen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.

Patiënten met gestoorde nierfunctie

Op basis van een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de creatinineklaring op de farmacokinetiek van het onveranderd geneesmiddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) beïnvloedt. FBAL is een metaboliet zonder antiproliferatieve werking.

Ouderen

Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse, die patiënten met een brede spreiding in leeftijd (27 tot 86 jaar) en 234 (46%) patiënten van 65 jaar of ouder omvatte, heeft leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (20% toename in leeftijd leidde tot een 15% toename van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten aan een verandering in de nierfunctie.

Etnische factoren

Na 14 dagen, 825 mg/m² capecitabine tweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten, de Cmax voor capecitabine ongeveer 36% en de AUC 24% lager dan bij de blanke patiënten. Ook voor

FBAL was, bij de Japanse patiënten, de Cmax ongeveer 25% en de AUC 34% lager dan bij de blanke patiënten. De klinische relevantie van deze verschillen is onbekend. Er waren geen significante

verschillen bij de blootstelling aan andere metabolieten (5’-DFCR, 5’-DFUR, en 5-FU).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel. Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine waargenomen. Er waren geen hepatische en CZS toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (bijv. PR- en QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening

(100 mg/kg) maar niet na herhaalde orale dosering (1.379 mg/m² per dag).

Een tweejaars carcinogeniteitsonderzoek bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene eigenschappen van capecitabine.

Tijdens standaard fertiliteitonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).

In embryotoxiciteits- en teratogeniteitsonderzoeken met muizen werd een dosisgerelateerde toename in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.

Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z. 5-FU), bleek capecitabine echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten van het beenmerg van muizen (in vivo).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Watervrije lactose

Microkristallijne cellulose (E 460)

Natriumcroscarmellose (E 468)

Hypromellose (E 464)

Magnesiumstearaat (E 572).

Tabletomhulsel

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten

Hypromellose (E 464)

Talk

Titaniumdioxide (E 171)

IJzeroxide rood (E 172)

IJzeroxide geel (E 172)

Capecitabine medac 300 mg filmomhulde tabletten

Hypromellose (E 464)

Talk

Titaniumdioxide (E 171)

Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten

Hypromellose (E 464)

Talk

Titaniumdioxide (E 171)

IJzeroxide rood (E 172)

IJzeroxide geel (E 172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Aluminium/aluminium blisterverpakkingen 3 jaar

PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen 3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Aluminium/aluminium blisterverpakkingen

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen

Bewaren beneden 30 °C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium of PVC/PVdC/aluminium blisterverpakkingen.

Verpakkingsgrootten: 28, 30, 56, 60, 84, 112 of 120 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Duitsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld