Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Samenvatting van de productkenmerken - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelCapecitabine SUN
ATC codeL01BC06
Werkzame stofcapecitabine
ProducentSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Filmomhulde tablet

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Capecitabine SUN 150 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 20,69 mg watervrije lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Capecitabine SUN 150 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurige,geregistreerdovale, biconvexe, 11.5 mm x 5.7 mm tabletten met de opdruk ‘150’ aan de ene kant en glad aan de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Capecitabine is geïndiceerd als adjuvant behande ing bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III

(stadium Dukes’ C) colonkanker (zie rubriek 5.1).langer

 

niet

Capecitabine is geïndiceerd bij de behandeli g van gemetastaseerd colorectaalkanker (zie rubriek 5.1).

voortgeschreden ofGeneesmiddelgemetastaseerde borstkanker bij wie taxanen en een anthracyclinederivaat

Capecitabine is geïndiceerd bij

eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie

met een op platinum gebaseerd reg me (zie rubriek 5.1).

Capecitabine is in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) geïndiceerd bij de behandeling van patiënten met lokaal voortg schreden of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie. Een a thracyclinederivaat moet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie. Capecitabine is ook als monotherapie geïndiceerd bij de behandeling van patiënten met lokaal

bevattende chemotherapie hebben gefaald of bij wie een verdere therapie met anthracyclinederivaten niet is aangewezen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.

De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als ondraaglijke toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen volgens lichaamsoppervlak voor het starten van capecitabine met 1250 mg/m2 en 1000 mg/m2 staan weergegeven in respectievelijk tabel 1 en 2.

Dosering

Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):

Monotherapie

Colon-, colorectaal- en borstkanker

Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker of voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1250 mg/m2 (‘s morgens en ‘s avonds; overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 2500 mg/m2) gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor totaal 6 maanden.

Combinatietherapie

Colon-, colorectaal- en maagkanker

In combinatiebehandeling dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot 800-1000 mg/m2 indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen of tot 625 mg/m2 tweemaal daags indien continu toege iend (zie rubriek 5.1). Voor de combinatie met irinotecan is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m2 indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen gecombineerd met irinotecan 200 mg/m2 op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen effect op de aanvangsdosis van capecitabine.

Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven en om het b aken tegen te gaan, zoals vermeld

in de samenvatting van de productkenmerken van cisplatine, di nt gestart te worden vóór toediening

van cisplatine bij patiënten die behandeld worden met de combinatiegeregistreerdvan capecitabine en cisplatine.

Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de sam nvatting van productkenmerken van

van 6 maanden.

langer

oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de capecitabine plus oxaliplatine combinatie krijgen. Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor een duur

Borstkanker

niet

Wanneer capecitabineGeneesmiddelwordt gecombin rd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis docetaxel krijgen.

capecitabine voor behandeling van borstkanker 1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 agen en de dosis docetaxel 75 mg/m2 middels een intraveneus infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken van doc taxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason te worden begonnen alvor ns docetaxel toe te dienen aan patiënten die capecitabine in combinatie met

Berekening capecitabine dosering

Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor capecitabine aanvangsdosering van 1250 mg/m2

 

 

 

 

Dosis 1250 mg/m2 (tweemaal daags)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volledige dosis

Aantal 150 mg

 

Gereduceerde dosis

 

 

Gereduceerde dosis

 

 

 

 

tabletten en/of

 

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

 

 

500 mg tabletten per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

toediening (iedere

 

 

950 mg/m2

 

 

625 mg/m2

 

 

 

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ochtends en ’s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avonds gegeven)

 

 

 

 

 

 

 

Lichaams-

Dosis per

 

 

 

Dosis per toediening

 

 

Dosis per toediening

 

oppervlak

toediening

150 mg

500 mg

 

 

(mg)

 

 

(mg)

 

(m2)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

-

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

-

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

Tabel 2

Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor

 

 

 

 

 

langer2

 

 

 

capecitabine aanvangsdosering van 1000 mg/m

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosis 1000 mg/m2 (tweemaal daags)

 

 

 

 

 

Volledige dosis

niet

 

Gereduceerde dosis

 

Gereduceerde dosis

 

 

 

Aantal 150 mg

 

 

 

 

 

 

tabl tten en/of 500 mg

 

(75 %)

 

 

(50 %)

 

 

 

 

 

tabletten per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

toediening (iedere

 

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ochtends en ’s avonds

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gegeven)

 

 

 

 

 

 

Lichaams-

 

Dosis per

 

 

 

 

Dosis per toediening

 

Dosis per toediening

oppervlak

 

toediening

150 mg

500 mg

 

(mg)

 

(mg)

(m2)

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

Dosisaanpassingen tijdens behandeling

Algemeen

Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door symptoom behandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de behandeling of verlaging van de dosis). Wanneer de dosis capecitabine eenmaal verlaagd is, dient deze later niet te worden verhoogd. Bij die toxiciteiten, waarvan het naar de mening van de behandelende arts onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, bijv. alopecia, smaakverandering, verandering aan de nagels, kan de behandeling voortgezet worden met dezelfde dosis zonder verlaging of onderbreking. Patiënten die capecitabine gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak de behandeling direct te onderbreken in geval van matige tot ernstige toxiciteit. Vanwege toxiciteit achterwege gelaten doses capecitabine worden niet ingehaald. Hieronder zijn de aanbevolen dosisaanpassingen bij toxiciteit weergegeven:

Tabel 3

Dosisaanpassingen voor capecitabine (3-weekse cyclus of doorlopende behandeling)

 

Toxiciteitsgraden*

Doseringswijzigingen in een

 

Dosisaanpassing voor

 

-2e waarneming

 

behandelingscyclus

 

geregistreerd75%

 

 

 

 

 

 

de volgende cyclus/dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

(% van de aanvangsdosis)

 

Graad 1

 

 

Dosis handhaven

 

Dosis handhaven

 

 

Graad 2

 

 

 

 

 

 

 

-1e waarneming

 

Onderbreek behandeling tot

 

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

-3e waarneming

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

-4 waarneming

 

De behandeling defini ief staken

 

Niet van toepassing

 

Graad 3

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

Onderbreeknietbehandeling tot

 

75%

 

-1 waarneming

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2e waarneming

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

-3e waarneming

 

De behandeling definitief staken

 

Niet van toepassing

 

Graad 4

 

 

 

 

 

 

 

-1e waarneming

 

De behandeling definitief staken

50%

 

 

 

 

 

 

 

of

 

 

 

 

 

 

 

 

als het naar het oordeel van de arts in

 

 

 

 

 

het belang van de patiënt is de

 

 

 

 

 

 

 

 

behandeling voort te zetten,

 

 

 

 

 

 

 

 

onderbreek behandeling tot verbetering

 

 

 

 

 

 

 

 

- 2e waarneming

 

De behandeling definitief staken

 

Niet van toepassing

 

* Volgens de “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group” (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versie 1) van de “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) van het “Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0”. Zie rubriek 4.4 voor het "hand-foot"-syndroom en hyperbilirubinemie.

Hematologie

Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/L en/of trombocytenaantallen van minder dan 100 x 109/L mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden

1,0 x 109/L daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/L dient de behandeling met capecitabine onderbroken te worden.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-weekse kuur in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-weekse kuur in combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het (de) andere geneesmiddel(en).

Wanneer bij het begin van een behandelingscyclus uitstel van behandeling met capecitabine of het (de) andere geneesmiddel(en) geïndiceerd is, dient de toediening van alle therapieën uitgesteld te worden tot voor alle geneesmiddelen voldaan is aan de vereisten voor het opnieuw beginnen met de behandeling.

Tijdens een behandelingscyclus dient, bij toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd aan capecitabine worden beschouwd, de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient de dosering van het andere geneesmiddel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde voorschrijfinformatie.

Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de cap citabinebehandeling

hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine be eikt zijn.

Deze aanbeveling is van toepassing op alle indicaties en voor alle speciale populaties.

andere geneesmiddelen

geregistreerd

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlop nd gebruikt wordt in combinatie met

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd vol ens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken v het (de) andere geneesmiddel(en).

niet

langer

Dosisaanpassingen voor bepaalde populaties

Verminderde leverfunctieGeneesmiddel

Er zijn onvoldoende veiligheids- effectiviteitsgegevens beschikbaar bij patiënten met een

verminderde leverfunctie om een oseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is geen informatie beschikbaar over verminderde leverfunctie ten gevolge van cirrose of hepatitis.

Verminderde nierfunctie

Capecitabine is gecontra-i diceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring

minder dan 30 ml/min [Cockcroft Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van graad

3- of 4-bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig

verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een verlaging tot 75% voor een aanvangsdosering van 1250 mg/m2 wordt aanbevolen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met matige verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van 1000 mg/m2 geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring

51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2-, 3- of 4-bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te onderbreken en om vervolgens de dosering aan te passen als boven in tabel 3 omschreven. Indien de berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de behandeling met capecitabine te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor doseringsaanpassing gelden zowel voor monotherapie als voor het gecombineerd gebruik (zie ook de passage over “Ouderen” hieronder).

Ouderen

Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis niet nodig. In vergelijking met jongere patiënten komen echter bij patiënten van 60 jaar en ouder graad 3 of 4 aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen meer voor.

Indien capecitabine gebruikt werd in combinatie met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten (≥ 65 jaar) meer graad 3- en graad 4-bijwerkingen, inclusief bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling, in vergelijking tot jongere patiënten. Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar en ouder is raadzaam.

-In combinatie met docetaxel: een toegenomen incidentie aan de behandeling gerelateerde graad 3- of 4-bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen werd waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Bij patiënten van 60 jaar en ouder wordt een verlaagde aanvangsdosis capecitabine tot 75 % (950 mg/m2 tweemaal daags) aanbevolen. Als er bij patiënten van 60 jaar en ouder die behandeld worden met een verlaagde aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, geen toxiciteit wordt waargenomen mag de dosis capecitabine voorzichtig trapsgewijs verhoogd worden tot 1250 mg/m2 tweemaal daags.

Pediatrische patiënten

geregistreerd

 

Er is geen relevant gebruik van capecitabine bij de pediatrische populatie voor de indicaties colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker.

Wijze van toediening

Capecitabine-tabletten moeten met water binnen 30 minuten na n maaltijd worden ingenomen.

4.3Contra-indicaties

-

 

 

langer

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor éé van de in rubriek 6.1 vermelde

-

hulpstoffen of voor fluorouracil.

 

 

Een voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.

-

 

niet

 

Bij patiënten met een bekende dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (zie rubriek

 

4.4).

4.4 Bijzondere Geneesmiddelwaarschuwingen voorzorgen bij gebruik

-

Tijdens zwangerschap en borstvo ding.

-

Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.

-

Bij patiënten met een ernst g verminderde leverfunctie.

-

Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).

-

Behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine (zie rubriek 4.5).

-

Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient

 

dit geneesmidd l iet te worden gebruikt.

Dosisbeperkende toxiciteiten: omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en "hand- foot"-syndroom ("hand-foot"-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste bijwerkingen zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de therapie ofschoon het nodig kan zijn doses niet te geven of de dosering te verlagen.

Diarree: Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot

6 maal ontlasting per dag of ontlasting ‘s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree als een toename met ≥ 10 maal ontlasting per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor parenterale ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie rubriek 4.2).

Dehydratie: Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken.

Dehydratie kan acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste doseringswijzigingen dienen waar nodig te worden aangepast aan de dehydratie veroorzakende bijwerking (zie rubriek 4.2).

“Hand-foot”-syndroom: (ook bekend als "hand-foot"-huidreactie of palmoplantaire erythrodysesthesie of door chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem):

Graad 1 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als doof gevoel, dysesthesie/paresthesie, tinteling, pijnloze zwelling of erytheem van de handen en/of voeten en/of ongemak dat niet de normale

dagelijkse activiteiten van de patiënt onmogelijk maakt.

optreedt, dient de behandeling met capecitabine onderbroken geregistreerdte worden tot de verschijnselen verdwijnen of in intensiteit verminderen tot graad 1. Na het optreden van graad 3

Graad 2 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen

en/of voeten en/of ongemak dat het verrichten van de normale dagelijkse activiteiten door de patiënt aantast.

Graad 3 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als natte desquamat e, ulceratie, blaarvorming en

ernstige pijn van de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is te

werken of de normale dagelijkse activiteiten te verrichten. Als aad 2 of 3 "hand-foot"-syndroom

"hand-foot"-syndroom dienen de vervolgdoses capecitabine verlaagd te worden. Wanneer capecitabine en cisplatine in combinatie gebruikt worden, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor de

symptomatische of secundaire profylactische beh ndeling van “hand-foot”-syndroom niet aanbevolen,

 

langer

wegens gepubliceerde meldingen dat het de werkzaamheid van cisplatine zou kunnen verminderen. Er

zijn aanwijzingen dat dexpanthenol een effect ve profylaxe is voor “hand-foot”-syndroom bij

patiënten die met capecitabine worden beha deld.

 

niet

 

Cardiotoxiciteit: Cardiotoxiciteit,Geneesmiddelwaaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene

shock, plotseling overlijden elektrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging), is in verband gebracht met een therapie met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen kunnen meer voorkomen bij patiënten met coronaire hartziekten in de anamnese. Hartaritmieën (waarond r v ntrikelfibrillatie, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en myocardinfarct, hartfal n en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen. Voorzichtigheid moet betracht worden bij patiënten met een significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris in de anamnese (zie rubriek 4.8).

Hypo- en hypercalciëmie: Hypo- en hypercalciëmie is gemeld tijdens capecitabinebehandeling. Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).

Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel: Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel b.v. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).

Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding: Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding omdat verergering kan optreden tijdens capecitabinebehandeling.

Antistolling met coumarinederivaten: In een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante toename in de gemiddelde AUC (+ 57%) van S-warfarin. Deze resultaten wijzen op een interactie, mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (INR of protrombinetijd) nauwgezet gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast (zie rubriek 4.5).

Verminderde leverfunctie: Bij gebrek aan veiligheids- en effectiviteitgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient capecitabinegebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van bilirubine van meer dan 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling gerelateerde verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van meer dan 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabinemonotherapie kan worden hervat wanneer bilirubine daalt tot ≤ 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of

hepatische aminotransferase daalt tot ≤ 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde.

30-50 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 4.3).

Verminderde nierfunctie: De incidentie van graad 3- of 4-bijwerkingengeregistreerdis, v rg leken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig verminderde nierfunc ie (c eatinineklaring

DPD-deficiëntie: Zelden voorkomende, onverwachte, ernstige toxicit it (bijvoorbeeld stomatitis,

diarree, neutropenie en neurotoxiciteit) geassocieerd met 5-FU toegeschreven aan een deficiëntie

van DPD-activiteit. Daarom kan een link tussen afgenomen DPD-waarden en verhoogde, potentieel

fatale toxische effecten van 5-FU niet worden uitgeslotlanger.

Patiënten met een bekende DPD-deficiëntie mogen niet met capecitabine worden behandeld (zie rubriek 4.3). Bij patiënten met een niet herkende DPD-deficiëntie die worden behandeld met capecitabine, kunnen levensbedreigende toxici ei en, zich manifesterend als een acute overdosis,

optreden (zie rubriek 4.9). Wanneer acute tox citeiten graad 2-4 optreden, moet de behandeling direct

worden gestaakt totdat de waargenomen toxiciteitenniet

zijn verdwenen. Definitief staken van de

Geneesmiddel

 

behandeling moet worden overwogen op basis van klinische beoordeling bij aanvang, duur en hevigheid van de waargenomen toxiciteiten.

Oogheelkundige complicaties: Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicati , zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschiedenis h bben van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te worden.

Ernstige huidreacties: Capecitabine kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens- johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Behandeling met capecitabine moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een ernstige huidreactie krijgen tijdens de behandeling.

Hulpstoffen: Aangezien dit geneesmiddel watervrij lactose bevat als hulpstof, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Interactie met andere geneesmiddelen

Cytochroom P-450 2C9-substraten: Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractiestudies tussen capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.

Coumarinederivaten-anticoagulantia: Bij patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten- anticoagulantia zoals warfarine en fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de capecitabinebehandeling en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen van de capecitabinebehandeling. In een klinische farmacokinetische interactiestudie nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine, door de behandeling met capecitabine, de AUC van S-warfarine met 57% toe met een 91% toename in de INR-waarde. Omdat het metabolisme van R- warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze resultaten erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso-enzymen 1A2 en 3A4. Patiënten die capecitabine samen

met coumarinederivaten-anticoagulantia gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op

veranderingen in de stollingsparameters (PT of INR) en de dosis van het anticoagulans dient

dienovereenkomstig te worden aangepast.

geregistreerd

 

Fenytoïne: Tijdens het gecombineerd gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne- intoxicatie hebben geleid. Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde plasmaconcent ati van fenytoïne.

Folinezuur/foliumzuur: Een combinatiestudie met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk effect heeft op de farmacokinetieklangervan cap citabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden door folinezuur: de maxim al getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het intermitterend schema, is 3000 mg/m2 per dag, terwijl die slechts 2000 mg/m2 per dag is wanneer capecitabinenietcombinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg

oraal) werd gegeven. De toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een capecitabineregimeGeneesmiddel. Dit kan ook relevant zijn voor foliumzuursuppletie naar aanleiding van folaatdeficiëntie, door overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.

Sorivudine en analoga: Een klinische significante geneesmiddeleninteractie is beschreven tussen sorivudine en 5-FU als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door sorivudine. Deze interacti , die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal. Daarom mag cap citabine niet samen met sorivudine of chemische verwante analoga, zoals brivudine, toegediend worden (zie rubriek 4.3). Er moet minstens 4 weken tijd zitten tussen het staken van de behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine en het starten van de behandeling met capecitabine.

Antacida: Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine en één metaboliet (5’-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten (5’-DFUR, 5-FU en FBAL).

Allopurinol: Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen werkzaamheid van 5-FU. Comedicatie van allopurinol en capecitabine dient vermeden te worden.

Interferon alfa: De maximaal tolereerbare dosis van capecitabine was 2000 mg/m2 per dag wanneer het gecombineerd werd met interferon alfa-2a (3 miljoen IE/m2); wanneer capecitabine als monotherapie werd gegeven was deze dosering 3000 mg/m2.

Radiotherapie: de maximaal tolereerbare dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3000 mg/m2 per dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal tolereerbare dosis 2000 mg/m2 per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag tot en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.

Oxaliplatine: er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab.

Bevacizumab: er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.

Voedselinteractie

In alle klinische studies werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een

maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en effectiviteitsgegevens zijn gebaseerd op de toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabinegeregistreerdsamen met voe sel in te nemen. Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van cap citabine (zie

rubriek 5.2).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mann n n vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden dient aangeraden te worden zwangerschap te vermijden tijdens de therapie met capecitabine. Als vrouwen zwanger word tijdens de therapie met capecitabine, moet

duidelijk worden gewezen op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve

anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling.

Zwangerschap

niet

langer

 

 

 

toediening van capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit. Deze bevindingen zijn de te verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Er zijn geen studies gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er moet echter aangenomenGeneesmiddelworden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Bij voortplantingstoxiciteitsstudies bij dieren veroorzaakte de

Borstvoeding

Het is onbekend of capecitabine bij mens overgaat in de moedermelk. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en de metabolieten in de melk aangetroffen. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens capecitabinebehandeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van capecitabine op de vruchtbaarheid. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden namen alleen deel aan de capecitabine-registratiestudies als zij ermee hadden ingestemd om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de studie en een redelijke tijd na afloop van de studie.

In dieronderzoeken werden effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Capecitabine heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

Tabel met samenvattingen van bijwerkingen

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het globale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3000 patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabinemonotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectaalkanker en adjuvant colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste onderzoeken, inclusief opzet van de studie en belangrijkste resultaten met betrekking tot werkzaamheid.

De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het "hand-foot"-syndroom (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit, toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en

trombose/embolieën.

Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijkgeregistreerdof enigszins gerelateerd zijn aan de toediening van capecitabine zijn weergegeven in tabel 4 voor capecitabine toegediend als

monotherapie en in tabel 5 voor capecitabine toegediend in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De volg nde aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar frequentie te rangschikken: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer z ld n (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Capecitabinemonotherapie

niet

langer

In tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabinemonotherapie

gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit drie belangrijke klinische

studies (studies M66001, SO14695 en SO14796) waar meer dan 1900 patiënten zijn geïncludeerd.

Bijwerkingen zijn aan

van toepassing zijnde frequentiegroep toegevoegd in overeenstemming met

de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.

 

 

Tabel 4

Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met

 

capecitabin monotherapie

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

Zelden/Zeer

 

 

Alle graden

 

Alle graden

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

levensbedreigend

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

fase)

 

 

 

 

 

 

Infecties en

 

-

Virale herpes

Sepsis,

 

parasitaire

 

 

infecties,

Urineweginfectie,

 

aandoeningen

 

Nasopharyngitis,

Cellulitis, Tonsillitis,

 

 

 

 

Lageluchtweg-

Pharyngitis, Orale

 

 

 

 

infecties

candidiasis,

 

 

 

 

 

 

Influenza,

 

 

 

 

 

 

Gastro-enteritis,

 

 

 

 

 

 

Schimmelinfectie,

 

 

 

 

 

 

Infectie, Abces aan

 

 

 

 

 

 

tand of kies

 

Lichaamsstelsel

 

Zeer vaak

 

Vaak

 

Soms

Zelden/Zeer

 

 

Alle graden

 

Alle graden

 

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levensbedreigend

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

 

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

 

fase)

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

 

-

-

 

 

Lipoom

 

benigne, maligne en

 

 

 

 

 

 

niet-gespecificeerd

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

-

Neutropenie, Anemie

 

Febriele neutropenie,

 

lymfestelsel-

 

 

 

 

 

Pancytopenie,

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Hemolytische

 

 

 

 

 

 

 

anemie,

 

 

 

 

 

 

 

Internationale

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

Genormaliseerde

 

 

 

 

 

 

 

Ratio (INR)

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd/

 

 

 

 

 

 

 

Protrombine ijd

 

 

 

 

 

 

 

verlen

 

Immuunsysteem-

 

-

-

 

 

Ov rgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

Anorexie

Dehydratie,

 

Diabetes,

 

stofwisselings-

 

 

Gewichtsafname

 

Hypokaliëmie,

 

stoornissen

 

 

langer

 

Eetstoornis,

 

 

 

 

 

Ondervoeding,

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemie

 

Psychische

 

-

Slapeloosheid,

 

Verwardheid,

 

stoornissen

 

 

 

niet

 

Paniekaanvallen,

 

 

 

Depr ssie

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Depressieve

 

 

 

 

 

 

stemming,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verlaagd libido

 

Zenuwstelsel-

 

-

Hoofdpijn, Lethargie,

 

Afasie, Verminderd

Zeer zelden:

aandoeningen

 

 

Duizeligheid,

 

geheugen, Ataxie,

Toxische leuko-

 

 

 

Paresthesie,

 

Syncope,

encefalopathie

 

 

 

Dysgeusie

 

Evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

 

 

Sensorische stoornis,

 

 

 

 

 

 

 

Perifere neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

-

Toename traanvocht,

 

Verminderde

Zelden: Stenose

 

 

 

Conjunctivitis,

 

gezichtsscherpte,

van de traanbuis,

 

 

 

Oogirritatie

 

Diplopie

Hoornvlies-

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen,

 

 

 

 

 

 

 

Keratitis, Keratitis

 

 

 

 

 

 

 

punctata

Evenwichtsorgaan-

 

-

-

 

 

Vertigo, Oorpijn

 

en ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

-

-

 

 

Onstabiele angina,

Zelden: Ventrikel-

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

fibrillatie, QT-

 

 

 

 

 

 

Myocardiale

verlenging,

 

 

 

 

 

 

ischemie,

Torsade de

 

 

 

 

 

 

Atriumfibrilleren,

pointes,

 

 

 

 

 

 

Aritmie, Tachycardie,

Bradycardie,

 

 

 

 

 

 

Sinus tachycardie,

Vasospasme

 

 

 

 

 

 

Palpitaties

 

Bloedvat-

 

-

Tromboflebitis

 

Diepveneuze

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

 

Zeer vaak

 

Vaak

 

Soms

Zelden/Zeer

 

 

Alle graden

 

Alle graden

 

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

levensbedreigend

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

 

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

 

fase)

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

trombose,

 

 

 

 

 

 

 

Hypertensie,

 

 

 

 

 

 

 

Petèchiae,

 

 

 

 

 

 

 

Hypotensie,

 

 

 

 

 

 

 

Opvliegers,

 

 

 

 

 

 

 

Perifere koudheid

 

Ademhalingsstelsel-,

-

Dyspnoe, Epistaxis,

 

Pulmonaire embolie,

 

borstkas- en

 

 

Hoest, Rinorroe

 

Pneumothorax,

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

Hemoptyse, Astma,

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Inspanningsdyspnoe

 

Maagdarmstelsel-

 

Diarree, Braken,

Gastro-intestinale

 

Darmverstopping,

 

aandoeningen

 

Misselijkheid,

bloedingen,

 

geregistreerdColitis, Bloed in

 

 

 

Ascites, Enteritis,

 

 

 

Stomatitis,

Obstipatie, Pijn in de

 

Gastritis, Dysfagi ,

 

 

 

Buikpijn

bovenbuik,

 

Pijn in de ond rbuik,

 

 

 

 

Dyspepsie,

 

Oesofagi ,

 

 

 

 

Flatulentie, Droge

 

Onaan enaam gevoel

 

 

 

 

mond

 

in de buik,

 

 

 

 

 

 

 

Gastrooesofageale

 

 

 

 

 

 

 

refluxaandoening,

 

 

 

 

 

 

 

ontlasting

 

Lever- en

 

-

Hyperbilirubi emie,

 

Geelzucht

Zelden:

galaandoeningen

 

 

Afwijkingen van

 

 

Leverfalen,

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

leverfunclangerietesten

 

 

Cholestatische

 

 

 

 

 

 

 

hepatitis

Huid- en onderhuid-

Palmoplantaire

Huiduitslag,

 

Blaren, Huidzweren,

Zelden: Cutane

aandoeningen

 

Geneesmiddel

Alopecia, Erytheem,

 

Huiduitslag,

epidermale

 

erythro-

 

lupus

 

 

dysesthesie

Droge huid, Pruritus,

 

Urticaria,

erythematosus,

 

 

syndroom

Hyperpigmentatie

 

Fotosensitiviteits-

Zeer zelden:

 

 

 

van de huid,

 

reactie, Palmair

Ernstige

 

 

 

Maculeuze uitslag,

 

erytheem, Gezwollen

huidreacties

 

 

 

Schilfering van de

 

gezicht, Purpura,

waaronder

 

 

 

huid Dermatitis,

 

“Radiation

stevens-

 

 

 

Pigmentatiestoornis,

 

recall”-syndroom

johnsonsyndroom

 

 

 

Nagelaandoening

 

 

en toxische

 

 

 

 

 

 

 

necrolyse (zie

 

 

 

 

 

 

 

rubriek 4.4)

Skeletspierstelsel- en

-

Pijn in de ledematen,

 

Gezwollen

 

bindweefsel-

 

 

Rugpijn, Artralgie

 

gewrichten, Pijn in de

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

botten,

 

 

 

 

 

 

 

Aangezichtspijn,

 

 

 

 

 

 

 

Spierstijfheid,

 

 

 

 

 

 

 

Spierzwakte

 

Nier- en urineweg-

 

-

-

 

Hydronefrose,

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Urine incontinentie,

 

 

 

 

 

 

 

Hematurie, Nocturie,

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

 

 

 

creatininebloedspie-

 

 

 

 

 

 

 

gel

 

Voortplantings-

 

-

-

 

Vaginale bloedingen

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden/Zeer

 

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

 

 

levensbedreigend

(Vastgesteld

 

 

 

(graad 3-4) of als

 

 

 

tijdens de

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

beschouwd

 

 

 

fase)

 

 

 

 

stelsel- en

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid,

Pyrexie,

Oedeem, Rillingen,

 

aandoeningen en

Asthenie

Perifeer oedeem,

Influenza-achtige

 

toedieningsplaats-

 

Malaise,

ziekteverschijnselen,

 

stoornissen

 

Pijn op de borst

Koortsrillingen,

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

lichaamstemperatuur

 

Capecitabine in combinatietherapie

In tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op

"Soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapie zijngeregistreerdvergelijkbaar met bijwerkingen die gemeld zijn bij capecitabinemonotherapie of die gemeld zijn bij monotherapie met het

veiligheidsgegevens van meer dan 3000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde

frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in

een van de belangrijkste klinische studies werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien werden

naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabinemonoth rapie of die met een hogere

frequentie voorkwamen in vergelijking tot capecitabinemonothe apie (zie tabel 4). Bijwerkingen die

combinatiegeneesmiddel (in literatuur en/of respectievelijke samenvatting van productkenmerken).

Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die va k gezien worden met het combinatiegeneesmiddel

 

 

 

 

 

langer

 

(bijv. perifere sensorische neuropathie met doce axel of oxaliplatine, hypertensie met bevacizumab);

desalniettemin kan een exacerbatie door cap c tabinebehandeling niet worden uitgesloten.

 

 

 

 

niet

 

 

 

Tabel 5

Samenvatting van

ger lat erde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die

 

behandeld zijn met capecitabine in combinatietherapie naast de bijwerkingen die gemeld

 

zijn bij capecitabinemonotherapie of die met een hogere frequentie voorkwamen in

 

vergelijking met capecitabinemonotherapie

 

Lichaamsstelsel

 

Zeer vaak

 

Vaak

Zelden/Zeer

 

 

 

Alle graden

 

Alle graden

zelden

 

 

 

 

(Vastgesteld

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

fase)

Infecties en parasitaire

-

 

 

 

Herpes zoster,

 

aandoeningen

 

 

 

 

Urineweginfectie,

 

 

 

 

 

 

 

Orale candidiasis,

 

 

 

 

 

 

 

Bovensteluchtweginfecties,

 

 

 

 

 

 

 

Rinitis, Influenza, +Infecties.

 

 

 

 

 

 

 

Orale herpes

 

Bloed- en lymfestelsel-

+Neutropenie,

 

 

Beenmerg depressie, +Febriele

 

aandoeningen

+Leukopenie, +Anemie,

 

neutropenie

 

 

 

+Neutropenische koorts,

 

 

 

 

 

Thrombocytopenie

 

 

 

Immuunsysteem-

-

 

 

 

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Verminderde eetlust

 

Hypokaliëmie, Hyponatriëmie,

 

stofwisselingsstoorniss

 

 

 

 

Hypomagnesemie,

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

 

 

Vaak

Zelden/Zeer

 

 

Alle graden

 

 

Alle graden

zelden

 

 

 

 

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

fase)

en

 

 

 

 

Hypocalcemie, Hyperglykemie

 

Psychische stoornissen

-

 

 

Slaapstoornis, Angst

 

Zenuwstelsel-

 

Paresthesie, Dysesthesie,

 

Neurotoxiciteit, Tremor,

 

aandoeningen

 

Perifere neuropathie,

 

Neuralgie,

 

 

 

Perifere sensorische

 

Overgevoeligheidsreactie,

 

 

 

neuropathie, Dysgeusie,

 

Hypoaesthesie

 

 

 

Hoofdpijn

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

Toename traanvocht

 

Visuele stoornissen, Droge

 

 

 

 

 

 

ogen, Oogpijn, Verminderd

 

 

 

 

 

 

zicht, Wazig zien

 

Evenwichtsorgaan- en

-

 

 

Tinnitus, Hypoacusis

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

Hartaandoeningen

 

-

 

 

Atriumfibrilleren, Cardiale

 

 

 

 

 

 

ischemie/infarct

 

Bloedvataandoeningen

Oedeem in de onderste

 

Opvliegers, Hypotensie,

 

 

 

ledematen, Hypertensie,

 

Hypertensieve cris ,

 

 

 

+Emboliën en trombose

 

Opvliegers, Flebitis

 

Ademhalingsstelsel-,

Keelpijn, Pharynx

 

 

Hikken, Pha yngolaryngeale

 

borstkas- en

 

dysesthesie

 

 

pijn, Dysfonie

 

mediastinum-

 

 

 

 

langer

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Obstipatie, Dyspepsie

 

Ho gastro-intestinale

 

aandoeningen

 

 

 

 

bloedingen, Mondzweren,

 

 

 

 

niet

 

Gastritis, Abdominale distensie,

 

 

 

 

 

Gastro-oesofageale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

refluxaandoening, Orale pijn,

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

Slikstoornissen, Rectale

 

 

 

 

 

bloedingen, Pijn in de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderbuik, Orale dysesthesie,

 

 

 

 

 

 

Orale paresthesie, Orale

 

 

 

 

 

 

hypotasthesie, Buikklachten

 

Lever- en

 

-

 

 

Abnormale leverfunctie

 

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Alopecia,

 

 

Hyperhidrose, Erythemateuze

 

aandoeningen

 

Nagelaandoeningen

 

uitslag, Urticaria, Nachtelijk

 

 

 

 

 

 

zweten

 

 

Skeletspierstelsel- en

Myalgie, Artralgie, Pijn in

 

Pijn in de kaak, Spierspasmen,

 

bindweefsel-

 

de extremiteiten

 

 

Kaakkramp, Spierzwakte

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

-

 

 

Hematurie, Proteïnurie, Afname

Zelden: Acuut

urinewegaandoeningen

 

 

 

van creatinine klaring door de

nierfalen secundair

 

 

 

 

 

nieren, Dysurie

aan dehydratie

Algemene

 

Pyrexie, Zwakte,

 

 

Slijmvliesontsteking, Pijn in de

 

aandoeningen en

 

+Lethargie, Temperatuur

 

ledematen, Rillingen, Pijn op de

 

toedieningsplaats-

 

intolerantie

 

 

borst, Influenza-achtige

 

stoornissen

 

 

 

 

ziekteverschijnselen, +Koorts,

 

 

 

 

 

 

Infusiegerelateerde reactie,

 

 

 

 

 

 

Reactie op de injectieplaats, Pijn

 

 

 

 

 

 

op de infusieplaats, Pijn op de

 

 

 

 

 

 

injectieplaats

 

Letsels, intoxicaties en

-

 

 

Kneuzingen

 

verrichtings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Zelden/Zeer

 

Alle graden

Alle graden

zelden

 

(Vastgesteld

 

 

 

tijdens de

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

fase)

complicaties

+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen aangeduid met een + was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4. Bijwerkingen zijn vermeld volgens de hoogste incidentie gezien in een van de belangrijkste combinatiestudies.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

"Hand-foot"-syndroom (zie rubriek 4.4)

Bij een capecitabinedosering van 1250 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken werd

een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij studies met een capecitabinemonotherapie (deze studies omvatten adjuvante therapiegeregistreerdbij colonkanker, behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker en behandeling van borstkanker) en een fr quentie van 63% werd

waargenomen bij de capecitabine/docetaxelarm voor de behandeling van g m tastaseerde borstkanker. Bij een capecitabine dosering van 1000 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken, werd een frequentie van 22% tot 30% HFS van alle graden gezien bij capecitabinecombinatietherapie.

Een meta-analyse van 14 klinische studies met gegevens van m dan 4700 patiënten die behandeld werden met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes in meerdere indicatieslanger(colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde aan dat HFS (alle graden) plaats vond in 2066 patiënten (43%) na een mediane tijd van 239 [95%-BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle studies samen, werden de volgende co-variabelen statistisch significantnietin verband gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van HFS: toenemende capecitabinestartdosering (gram), afnemende cumulatieve

Diarree (zie rubriek 4.4)

capecitabinedosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken, toenemende duur vanGeneesmiddelstudiebehand ing (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar), vrouwelijke geslacht een goede ECOG Performance Status bij aanvang (0 versus ≥1).

Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien.

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle studies samen, de volgende co-variabelen statistisch significant in verband werden gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van diarree: toenemende capecitabinestartdosering (gram), toenemende duur van de studiebehandeling (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) en vrouwelijk geslacht. De volgende co-variabelen werden statistisch significant in verband gebracht met een verlaagd risico op het krijgen van diarree: toenemende cumulatieve capecitabinedosering (0,1*kg) en toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken.

Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4)

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie, gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische studies waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische studies bij gemetastaseerde colorectaal-kanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen, plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.

Encefalopathie

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische studies, werd encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabinemonotherapie met een incidentie van minder dan 0,1%.

Speciale populaties

Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van ≥ 60 jaar behandeld met capecitabinemonotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met docetaxel laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten van < 60 jaar. Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van ≥ 60 jaar die de therapie vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van

< 60 jaar.

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, metgeregistreerdgegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle studies samen een toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) statistisch significant in verband werd gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Geslacht

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine,langertoonde aan dat in alle studies samen het

vrouwelijk geslacht statistisch significant in verband werd gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriekniet4.2, 4.4 en 5.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie (colorectaalkanker)Geneesmiddelmet een nierfuncti stoornis bij aanvang laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-bijwerkingen vergeleken met patiënten met een

normale nierfunctie (36% bij pat ënten zonder nierfunctiestoornis n=268, versus 41% bij milde n=257 en 54% bij matige n=59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Patiënten met een matige nierfunctiestoornis laten n toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten met geen of milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de behandeling zien (21% staakte tijd s de eerste 2 cycli) versus 5% en 8% bij patiënten met geen of milde nierfunctiestoornis.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9Overdosering

De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie. De medische behandeling van overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de mogelijke complicaties ervan te voorkomen.

Colon- en colorectaalkanker

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anti-metabolieten, pyrimidine-analogen, ATC-code: L01BC06

Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende precursor van het cytotoxische deel, 5-fluoro-uracil (5-FU). Capecitabine wordt via verschillende enzymatische stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke omzetting tot 5-FU, thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel in lagere concentraties. In humane kanker xenotransplantaatmodellen is een synergistisch effect aangetoond van capecitabine in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan zijn aan de opregulatie van thymidine fosforylase door docetaxel.

deoxyribonucleïnezuur (DNA). De inbouw van 5-FU leidt ook tot een remming van de RNA- en

Er is bewijs dat het metabolisme van 5-FU via de anabolische route de methyleringsreactie van deoxyuridylinezuur tot thymidylinezuur blokkeert, waardoor geregistreerdhet interfereert met e synthese van

eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor de deling en het groeiproces van cellen

zou het effect van 5-FU kunnen berusten op het creëren van een thym d ne tekort dat ongebalanceerde celgroei en celdood teweegbrengt. De effecten van het DNA en RNA tekort zijn het meest uitgesproken bij die cellen die sneller prolifereren en die 5-FU sn ll metaboliseren.

Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerdelangergecontroleerde fase III klinische studie bij patiënten met stadium III (Dukes’ C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als adjuvant behandeling bij patiënten met colonkankerniet (XACT Studie, M66001). Bij deze studie werden

Monotherapie met capecitabine bij adjuvante colonkanker

24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m2 leucovorine i.v. gevolgd door 425 mg/m2 .v. bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen gedurende

1987 patiënten gerandomiseerd behandeld met capecitabine (tweemaal daags 1250 mg/m2 gedurende twee weken gevolgdGeneesmiddeldoor een rustperiode van 1 week, gegeven in drieweekse cycli gedurende

24 achtereenvolgende weken). De ziekte-vrije overleving voor capecitabine was op zijn minst equivalent aan die voor i.v. 5-FU/LV binnen de protocolpopulatie (hazard ratio 0,92; 95%-BI 0,80-1,06). Bij de gehele g randomiseerde populatie vertoonden testen op het verschil in ziekte-vrije en de algehele overl vi g voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard ratio’s van respectievelijk 0,88 (95 % BI 0,77-1,01; p=0,068) 0,86 (95%-BI 0,74-1,01; p=0,060). De mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar. In een vooraf vastgestelde multivariate Cox-analyse werd superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-FU/LV-bolus. De volgende factoren werden voorafgaand aan inclusie gespecificeerd in het statistisch analyse plan: leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline CEA-spiegels, aantal lymfeklieren en het land. In de geheel gerandomiseerde populatie werd aangetoond dat capecitabine voor ziektevrije overleving superieur is ten opzichte van 5FU/LV (hazard ratio 0,849; 95%-BI 0,739-0,976; p=0,0212), evenals voor totale overleving (hazard ratio 0,828; 95%-BI 0,705-0,971; p=0,0203).

Combinatietherapie bij adjuvante colonkanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3 klinische studie bij patiënten met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker (NO16968 studie). In deze studie werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-weekse cycli gedurende 24 weken met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van een week) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m2 intraveneuze infusie gedurende 2 uur op dag 1,

iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en leucovorin. In de primaire analyse voor DFS in de ITT-populatie, wees XELOX uit dat het significant superieur was aan 5-FU/LV (HR=0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Het 3 jaarse DFS-percentage was 71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire eindpunt van RFS bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% BI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) voor XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95% BI=[0,72; 1,05]; p=0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5-jaarse OS-percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata zijn gebaseerd op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het percentage patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX combinatietherapiearm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV monotherapiearm (9%) in de ITT-populatie.

Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectaalkanker

Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studies (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker. Bij deze studies werden 603 patiënten at

random behandeld met capecitabine (1250 mg/m2/ tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd

(capecitabine) versus 391 dagen (Mayo schema). Momenteel geregistreerdzijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot monotherapie met capecitabine in colorectaalkanker in vergelijking met

door een rustperiode van 1 week en gegeven in drieweekse cycli). 604 patiënten werden at random

behandeld met 5-FU en leucovorine (Mayo-schema: 20 mg/m2 leucovorine IV g volgd door

425 mg/m2 IV bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen). Over het geheel genomen was de objectieve

respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo-schema); p < 0,0002. De mediane tijd tot progressie was

140 dagen (capecitabine) versus 144 dagen (Mayo-schema). De m diane overleving was 392 dagen

eerstelijnscombinatieschema’s.

Combinatietherapie bij eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerdlanger fase III klinisch onderzoek (NO16966)

ondersteunen het gebruik van capecitabine

niet

 

combinatie met oxaliplatine of in combinatie met

oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelij

sbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker.

Geneesmiddel

 

Het onderzoek bestond uit twee delen: n initieel deel met 2 armen waarin 634 patiënten gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4, en een vervolg 2x2 factoriaal deel waarin 1401 patiënten gerandomiseerd waren naar vier verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX

plus bevacizumab,

FOLFOX-4 plus bevacizumab. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.

Tabel 6

Behand li gsregimes in studie NO16966 (mCRC)

 

 

 

Behand ng

Startdosering

Schema

FOLFOX-4

Oxaliplatine

85 mg/m IV 2 uur

Oxaliplatine op dag 1, iedere

 

of

 

 

2 weken

FOLFOX-4 +

Leucovorine

200 mg/m2 IV 2 uur

Leucovorine op dag 1 en 2, iedere

Bevacizumab

 

 

2 weken

 

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus,

5-fluorouracil IV bolus/infusie, elk

 

 

 

gevolgd door 600 mg/m2

op dag 1 en 2, iedere 2 weken

 

 

 

IV 22 uur

 

 

 

Placebo of

5 mg/kg IV

Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4,

 

 

Bevacizumab

30-90 minuten

iedere 2 weken

XELOX

Oxaliplatine

130 mg/m2 IV 2 uur

Oxaliplatine op dag 1, iedere

 

of

 

 

3 weken

XELOX+

Capecitabine

1000 mg/m2 tweemaal

Capecitabine oraal tweemaal daags

Bevacizumab

 

daags oraal

gedurende 2 weken (gevolgd

 

 

 

 

door 1 week zonder behandeling)

 

 

Placebo of

7,5 mg/kg IV

Dag 1, voorafgaand aan XELOX,

 

 

 

 

 

 

Bevacizumab

30-90 minuten

iedere 3 weken

5-Fluorouracil:

IV bolus injectie onmiddellijk na leucovorine

 

Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4- bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving in de geschikte patiënten populatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve analyse. In deze vergelijking van behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus bevacizumab in termen van progressievrije overleving (hazard ratio 1,01; 97,5%-BI 0,84-1,22). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was 1,5 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in tabel7 . Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de hazard ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97, 5% BI 1,07-1,44. Hoewel de gevoeligheidsanalysen aantonen dat het verschil in regime schema's en het moment van de tumorbeoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS-analyse, is een volledige verklaring voor dit resultaat nog niet gevonden.

Tabel 7

Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van studie NO16966

 

 

 

PRIMAIRE ANALYSE

 

 

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Populatie

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% BI)

 

Parameter: Progressievrije overleving

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

langer

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING

 

 

 

 

 

Populatie

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

 

HR

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

(97,5% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

*EPP=geschikte

patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In een gerandomiseerde gecontroleerde fase III-studie (CAIRO) werd het effect van het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in combinatie met irinotecan voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker onderzocht. Achthonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een sequentiële behandeling (n=410) of combinatiebehandeling (n=410) te ontvangen. Sequentiële behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en derdelijns combinatie van capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Combinatiebehandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1) (XELIRI) en tweedelijns capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken toegediend. In de eerstelijnsbehandeling was de mediane progressievrij overleving in de intent-to-treat populatie

5,8 maanden (95% BI 5,1-6,2 maanden) voor capecitabinemonotherapie en 7,8 maanden (95%-BI7,0-8,3 maanden; p=0,0002) voor XELIRI. Dit was echter geassocieerd met een verhoogde

incidentie van gastro-intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26% en 11% voor XELIRI en eerstelijns capecitabine, respectievelijk).

XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde studies bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit capecetabine 1000 mg/m2 tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd met irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. In de grootste studie (BICC-C) werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) of XELIRI (n=141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL (p=0,004 voor de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p=0,015). De mediane OS was 23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p=0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI (p=0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervaarden bovenmatige gastro-intestinale toxiciteit vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48% en 14% voor XELIRI en FOLFIRI).

In de EORTC studie werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open-label FOLFIRI

overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

(n=41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden warengeregistreerdkorter voor XELIRI vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast werden

In de studie gepubliceerd door Skof et al, werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI of XELIRI. Het algemene responspercentage was 49% in de XELIRI-arm en 48% in de FOLFIRI-arm (p=0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI- arm en 26% in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte m er (p=0,56). Toxiciteit was vergelijkbaar tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vaker gerapporteerd werd in patiënten die met FOLFIRI behandeld werden.

langer Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 studies om een totale analyse te

leveren van gerandomiseerde studies die FOLFIRIniet - en XELIRI-behandelingsregimes vergeleken voor de behandeling van mCRC. Een significante vermindering van het risico op progressie werd

significante verschillGeneesmiddelin PFS of OS tussen de behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI + bevacizumab (arm A, n=167) of XELIRI + bevacizumab (arm B, n=166).

geassocieerd met FOLFIRI (HR, 0,76; 95% BI: 0,62-0,95; p<0,01), gedeeltelijk toe te schrijven aan de

slechte verdraagbaarheid van

gebruikte XELIRI-behandelingsregimes.

Gegevens uit een gerandomi

erde klinische studie (Souglakos et al, 2012) die behandeling met

FOLFIRI + bevacizumab v rgeleek met behandeling met XELIRI + bevacizumab, toonde geen

Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1000 mg/m2 capecitabine tweemaal daags gebruikt gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden; p=0,64, OS was 25,7 en 27,5 maanden; p=0,55 en het responspercentage was 45,5% en 39,8%; p=0,32 voor respectievelijk FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab. Patiënten die werden behandeld met XELIRI + bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie en palmoplantaire erythrodysesthesie dan patiënten die met FOLFIRI + bevacizumab werden behandeld, met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en behandelingbeëindiging.

Data uit een interim-analyse van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. Honderdtwintig patiënten

werden gerandomiseerd naar een gewijzigde XELIRI-behandeling met capecitabine (800 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), irinotecan (200 mg/m2 als een 30 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg

als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). Een totaal van 127 patiënten werd gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m2 als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de studiepopulatie van 26,2 maanden is hieronder weergegeven.

Tabel 8 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de AIO KRK 0604-studie

 

 

XELOX +

Gewijzigde XELIRI +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

bevacizumab

95% CI

 

 

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

p-waarde

Progressievrije overleving na 6 maanden

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95%-BI

 

69 – 84%

77 – 90%

 

Mediane progressievrije overleving

 

 

ITT

 

10,4 maanden

12,1 maanden

0,93

95%-BI

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

p=0,30

Mediane totale overleving

 

 

 

ITT

24,2 maanden

25,5 maanden

0,90

95%-BI

19,3 – 30,7 maanden

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

p=0,45

Combinatietherapie bij tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerdegeregistreerdcolorectaalkanker

Gegevens van een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleelanger fase III klinische onderzoek (NO16967) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie m t oxaliplatine voor de

tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker. In dit onderzoek zijn 627 patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met irinotecan in combinatie met

een fluoropyrimidine regime als eerstelijnstherapie gerandomiseerd op behandeling met XELOX of FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschnietma van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging

van placebo of bevacizumab). Het werd aa getoond dat XELOX (251 patiënten) non-inferieur was aan FOLFOX-4 (252 patiënten)Geneesmiddelin termen van progressievrije overleving in de per-protocol populatie en

de intent-to-treat populatie (zie tabel 9). De resultaten wijzen er op dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 9). De mediane follow-up ten tijde van de

primaire analyses in

intent-to-treat populatie was 2,1 jaar; gegevens van analyses volgend op een

additionele follow-up van 6 maanden zijn ook beschreven in tabel 9.

 

 

 

 

Tabel 9

Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteit analyse van studie NO16967

 

 

 

 

 

PRIMAIRE ANALYSE

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populatie

 

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

ADDITIONELE 6 MAANDEN FOLLOW UP

 

 

 

Populatie

 

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Totale overleving

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie

Gevorderde maagkanker

Gegevens, afkomstig van een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In deze studie werden 160 patiënten gerandomiseerd aan behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd aan behandeling met 5-FU (800 mg/m2 per dag, als een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Capecitabine in combinatie met cisplatine was niet minder dan 5-FU in combinatie met cisplatine in termen van progressievrije overleving in de per-protocol analyse (hazard ratio 0,81;

95 %-BI 0,63-1,04). De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden (capecitabine + cisplatine) versus 5,0 maanden (5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (overall

survival) was gelijk aan de hazard ratio voor progressievrije overleving (hazard ratio 0,85; 95%-BI

 

geregistreerd

0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) versus

9,3 maanden (5-FU + cisplatine).

 

Gegevens afkomstig van een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek waarbij capecitabine tot 5-FU en oxaliplatine tot cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijnsbehand ling van gevorderde maagkanker (REAL-2). In dit onderzoek zijn 1002 patiënten gerandomiseerd in een 2x2 factorial design in een van de volgende 4 armen:

-

ECF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2

 

toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU

 

(200 mg/m2

dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

-

 

 

 

langer

ECX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2

 

toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine

 

 

niet

 

 

(625 mg/m

tweemaal daags aaneensluitend gegeven).

-

EOF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2

 

toegediend door middel van nfusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU

 

(200 mg/m2

dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

-

EOX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2

 

toegediend door midd l van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine

 

(625 mg/m2

tweemaal daags aaneensluitend gegeven).

 

 

Geneesmiddel

 

 

De primaire werkzaamheidanalyse in per protocol populatie toonden gelijkwaardigheid aan in de totale overleving voor capecitabine- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95%-BI 0,8-0,99) en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95 %-BI 0,80-1,1). De mediane totale overleving was 10,9 maanden in en op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een op 5-FU gebaseerd regime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd regime en 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.

Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde maagkanker. Onderzoeken met capecitabinemonotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit heeft bij gevorderde maagkanker.

Colon-, colorectaal- en gevorderde maagkanker: meta-analyse

Een meta-analyse van 6 klinische studies (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) ondersteunen het om 5-FU te vervangen door capecitabine in mono- en combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3097 patiënten behandeld met capecitabinebevattende regimes en 3074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De

mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95%-BI 671-745) bij patiënten behandeld met capecitabinebevattende regimes en 683 dagen (95% BI 646-715) bij patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI 0,89-1,00, p=0,0489) er op wijzend dat capecitabinebevattende regimes niet inferieur zijn aan 5-FU bevattende regimes.

Borstkanker

Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker

Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen

docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter

(capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p=0,0058.geregistreerdTijd tot progressie was beter in de capecitabine + docetaxel-combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was

in de capecitabine + docetaxel-combinatiearm (p=0,0126). De mediane overleving was 442 dagen

(capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geh l genomen was de

objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6%

186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen doc taxel).

monotherapie met capecitabine bij patiënten na falangeren van taxanen en een anthracyclinederivaat bevattende chemotherapie of bij wie verdere therapie met een anthracyclinederivaat niet is

Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anth acycline-bevattende chemotherapie en bij wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewez

Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinische studies, ondersteunen de toepassing van

aangewezen. In deze studies werden totaal 236 patiënten behandeld met capecitabine (1250 mg/m2

tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week). Over het geheel

 

niet

genomen was de objectieve respons (b oordeling door de onderzoeker) 20% (eerste studie) en 25%

Geneesmiddel

 

(tweede studie). De mediane tijd tot progressie was 93 en 98 dagen. De mediane overleving was 384 en 373 dagen.

Alle indicaties

Een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan 4700 patiënten die behandeld werden met capecitabi monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes in diverse indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die "hand-foot"-syndroom (HFS) kregen, een langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane totale overleving 1100 dagen (95%-BI 1007; 1200) versus 691 dagen (95%-BI 638; 754) met een relatieve kans (hazard ratio) van 0,61 (95%-BI 0,56-0,66).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat capecitabine bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met adenocarcinoom van colon en rectum, maag-adenocarcinoom en borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag.

De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5’-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) en 5’-deoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) waren gelijk. De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de systemische blootstelling aan 5-FU meer dan op grond van de dosisverlaging verwacht zou worden vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.

Absorptie

Na orale toediening wordt capecitabine snel en grotendeels geabsorbeerd, gevolgd door een extensieve omzetting tot de metabolieten, 5’-DFCR en 5’-DFUR. Toediening met voedsel vermindert de snelheid en de mate van capecitabine absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5’-DFUR en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1250 mg/m2 op dag 14 samen met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in μg/ml) voor capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0-∞-waarden in μg·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.

Distributie

Biotransformatie

In vitro humane plasmastudies hebben bewezen dat capecitabine,geregistreerd5’-DFCR, 5’-DFUR en 5-FU, respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.

Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatisch carboxylesterase (5’-DFCR), wat vervolgens omgezet wordt in 5’-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornam lijk gevonden wordt in de lever en in tumorweefsels. Verdere katalytische activatie van 5’-DFUR vindt dan plaats door thymidine fosforylase (ThyPase). De enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewellangergewoonlijk op een lager niveau. De opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties in de tumorweefsels. In geval van colorectaal tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten met colorectaalkanker, was de verhouding nietvan de concentratie van 5-FU in de colorectaal tumoren ten

tot 25,8; n=8). De activiteit van thymidine-fosforylase werd gemeten en werd 4 maal groter bevonden in de primaire colorectaal tumor dan in aangrenzend normaal weefsel. Volgens immunohistochemische studi blijkt thymidine-fosforylase voor een groot deel in de tumorale stromacellen gelokalise rd te zijn.

opzichte van die in de aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de 5-FU-concentratie Geneesmiddelin tumor ten opzichte van die in het plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9; n=8) terwijl de verhouding van gezond weefsel ten opzichte van het plasma 8,9 was (spreiding van 3,0

5-FU wordt door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) verder afgebroken tot het minder toxische dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om 5-fluoro-ureidopropionzuur (FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk, splitst β-ureido-propionase FUPA tot α-fluoro-β-alanine (FBAL) dat in de urine wordt uitgescheiden. De activiteit van dihydropyrimidine- dehydrogenase (DPD) is de snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot toegenomen toxiciteit van capecitabine (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL waren respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de urine. De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6%). De voornaamste metaboliet in de urine is FBAL, dat 57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Combinatietherapie

Fase I-studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel op de farmacokinetiek van 5’-DFUR.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabinebehandeling van 505 patiënten met colorectaalkanker met doses van 1250 mg/m2 tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine, serumalbumine, ASAT en ALAT hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van 5'-DFUR, 5-FU en FBAL.

Patiënten met verminderde leverfunctie ten gevolge van levermetastasen: Volgens een farmacokinetische studie bij kankerpatiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie ten gevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder verminderde leverfunctie, de biologische beschikbaarheid en de blootstelling aan 5-FU toenemen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.

Patiënten met verminderde nierfunctie: Op basis van een farmacokinetische studie bij kankerpatiënten

met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de

werking.

geregistreerd

creatinineklaring op de farmacokinetiek van het onveranderd geneesm ddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) beïnvloedt. FBAL is e n metaboliet zonder antiproliferatieve

Ouderen: Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse,langer die patiënten met een brede spreiding in leeftijd (27 tot 86 jaar) en 234 (46%) patiënten van 65 jaar of ouder omvatte, heeft leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd

(20% toename in leeftijd leidde tot een 15%nietto name van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten aan een veranderi g in de nierfunctie.

Etnische factoren: GeneesmiddelNa 14 dagen, 825 mg/m2 capecitabine tweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten, Cmax voor capecitabine ongeveer 36% en de AUC 24% lager dan bij de

Kaukasische patiënten. Ook voor FBAL was, bij de Japanse patiënten, de Cmax ongeveer 25% en de AUC 34% lager dan bij de Kaukasische patiënten. De klinische relevantie van deze verschillen is onbekend. Er waren geen significante verschillen bij de blootstelling aan andere metabolieten (5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel. Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine waargenomen. Er waren geen hepatische en CZS-toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (b.v. PR- en QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening

(100 mg/kg) maar niet na herhaalde orale dosering (1379 mg/m2 per dag).

Een tweejaars carcinogenetische studie bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene eigenschappen van capecitabine.

Tijdens standaard fertiliteitonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije

periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).

In embryotoxiciteits- en teratogeniciteitsstudies met muizen werd een dosisgerelateerde toename in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.

Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z. 5-FU), bleek capecitabine echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten van het beenmerg van muizen (in vivo).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern: talk (E553b)

watervrije lactose natriumcroscarmellose (E468) hypromellose (E464) microkristallijne cellulose (E460) magnesiumstearaat (E572).

Tabletomhulsel:

 

 

hypromellose (E464)

 

titaniumdioxide (E171)

niet

lactosemonohydraat

macrogol

 

 

 

 

geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172).

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

Niet van toepassing.

 

6.3

Houdbaarheid

 

2 jaar.

 

Geneesmiddel

 

langer

geregistreerd

 

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Alu/Alu blisters à 10 filmomhulde tabletten. Ieder kartonnen doosje bevat 60 filmomhulde tabletten (6 doordrukstrips met 10 tabletten).

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 juni 2013

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/831/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

 

geregistreerd

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Filmomhulde tablet
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine SUN 500 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 68,95 mg watervrije lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM

Capecitabine SUN 500 mg filmomhulde tabletten zijn perzikkleurige,geregistreerdovale, biconvexe, 17.5 mm x 8.7 mm tabletten met de opdruk ‘500’ aan de ene kant en glad aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Capecitabine is geïndiceerd als adjuvant behande ing bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III

(stadium Dukes’ C) colonkanker (zie rubriek 5.1).langer

 

niet

Capecitabine is geïndiceerd bij de behandeli g van gemetastaseerd colorectaalkanker (zie rubriek 5.1).

voortgeschreden ofGeneesmiddelgemetastaseerde borstkanker bij wie taxanen en een anthracyclinederivaat

Capecitabine is geïndiceerd bij

eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie

met een op platinum gebaseerd reg me (zie rubriek 5.1).

Capecitabine is in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) geïndiceerd bij de behandeling van patiënten met lokaal voortg schreden of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie. Een a thracyclinederivaat moet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie. Capecitabine is ook als monotherapie geïndiceerd bij de behandeling van patiënten met lokaal

bevattende chemotherapie hebben gefaald of bij wie een verdere therapie met anthracyclinederivaten niet is aangewezen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.

De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als ondraaglijke toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen volgens lichaamsoppervlak voor het starten van capecitabine met 1250 mg/m2 en 1000 mg/m2 staan weergegeven in respectievelijk tabel 1 en 2.

Dosering

Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):

Monotherapie

Colon-, colorectaal- en borstkanker

Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker of voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1250 mg/m2 (‘s morgens en ‘s avonds; overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 2500 mg/m2) gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor totaal 6 maanden.

Combinatietherapie

Colon-, colorectaal- en maagkanker

In combinatiebehandeling dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot 800-1000 mg/m2 indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een

rustperiode van 7 dagen of tot 625 mg/m2 tweemaal daags indien continu toegediend (zie rubriek 5.1).

van cisplatine bij patiënten die behandeld worden met de combinatiegeregistreerdvan capecitabine en cisplatine. Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken van

Voor de combinatie met irinotecan, is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m2 in ien tweemaal daags

toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen, g combineerd met

irinotecan 200 mg/m2 op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen

effect op de aanvangsdosis van capecitabine.

Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven en om het braken tegen te gaan, zoals vermeld

in de samenvatting van de productkenmerken van cisplatine, dient start te worden vóór toediening

Borstkanker

niet

langer

 

 

oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de cap citabine plus oxaliplatine combinatie krijgen.

Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor een duur van 6 maanden.

Wanneer capecitabine wordt gecombineerd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor Geneesmiddelbehandeling van borstkanker 1250 mg/m tweemaal daags gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 agen en de dosis docetaxel 75 mg/m2 middels een intraveneus

infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken van docetaxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason te worden begonnen alvor ns docetaxel toe te dienen aan patiënten die capecitabine in combinatie met docetaxel krijgen.

Berekening capecitabine dosering

Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor capecitabine aanvangsdosering van 1250 mg/m2

 

 

 

 

Dosis 1250 mg/m2 (tweemaal daags)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volledige dosis

Aantal 150 mg

 

Gereduceerde dosis

 

 

Gereduceerde dosis

 

 

 

 

tabletten en/of

 

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

 

 

500 mg tabletten per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

toediening (iedere

 

 

950 mg/m2

 

 

625 mg/m2

 

 

 

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ochtends en ’s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avonds gegeven)

 

 

 

 

 

 

 

Lichaams-

Dosis per

 

 

 

Dosis per toediening

 

 

Dosis per toediening

 

oppervlak

toediening

150 mg

500 mg

 

 

(mg)

 

 

(mg)

 

(m2)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

-

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

-

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

Tabel 2

Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor

 

 

 

 

 

langer2

 

 

 

capecitabine aanvangsdosering van 1000 mg/m

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosis 1000 mg/m2 (tweemaal daags)

 

 

 

 

 

Volledige dosis

niet

 

Gereduceerde dosis

 

Gereduceerde dosis

 

 

 

Aantal 150 mg

 

 

 

 

 

 

tabl tten en/of 500 mg

 

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

 

 

tabletten per

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

toediening (iedere

 

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

 

 

toediening wordt ‘s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ochtends en ’s avonds

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gegeven)

 

 

 

 

 

 

Lichaams-

 

Dosis per

 

 

 

 

Dosis per toediening

 

Dosis per toediening

oppervlak

 

toediening

150 mg

500 mg

 

(mg)

 

(mg)

(m2)

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

Dosisaanpassingen tijdens behandeling

Algemeen

Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door symptoom behandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de behandeling of verlaging van de dosis). Wanneer de dosis capecitabine eenmaal verlaagd is, dient deze later niet te worden verhoogd. Bij die toxiciteiten, waarvan het naar de mening van de behandelende arts onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, bijv. alopecia, smaakverandering, verandering aan de nagels, kan de behandeling voortgezet worden met dezelfde dosis zonder verlaging of onderbreking. Patiënten die capecitabine gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak de behandeling direct te onderbreken in geval van matige tot ernstige toxiciteit. Vanwege toxiciteit achterwege gelaten doses capecitabine worden niet ingehaald. Hieronder zijn de aanbevolen dosisaanpassingen bij toxiciteit weergegeven:

Tabel 3

Dosisaanpassingen voor capecitabine (3-weekse cyclus of doorlopende behandeling)

Toxiciteitsgraden*

Doseringswijzigingen in een

 

Dosisaanpassing voor

 

 

 

 

 

 

behandelingscyclus

 

geregistreerd75%

 

 

 

 

 

 

de volgende cyclus/dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

(% van de aanvangsdosis)

 

Graad 1

 

 

Dosis handhaven

 

Dosis handhaven

 

 

Graad 2

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

Onderbreek behandeling tot

 

100%

 

-1 waarneming

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

-2 waarneming

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

50%

 

-3 waarneming

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

Graad 3

 

 

niet

 

 

 

 

-4 waarneming

 

De behandeling defini ief staken

 

Niet van toepassing

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

75%

 

-1 waarneming

 

Onderbreek behandeling tot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

50%

 

-2 waarneming

 

 

 

 

 

 

-3e waarneming

 

De behandeling definitief staken

 

Niet van toepassing

 

 

Graad 4

 

 

 

 

 

 

 

-1

e

waarneming

 

De behandeling definitief staken

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

of

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

als het naar het oordeel van de arts in

 

 

 

 

 

 

 

het belang van de patiënt is de

 

 

 

 

 

 

 

 

behandeling voort te zetten,

 

 

 

 

 

 

 

 

onderbreek behandeling tot verbetering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

De behandeling definitief staken

 

Niet van toepassing

-2 waarneming

 

 

 

 

 

 

 

 

* Volgens de “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group” (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versie 1) van de “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) van het “Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0”. Zie rubriek 4.4 voor het "hand-foot"-syndroom en hyperbilirubinemie.

Hematologie

Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/L en/of trombocytenaantallen van minder dan 100 x 109/L mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden

1,0 x 109/L daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/L dient de behandeling met capecitabine onderbroken te worden.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-weekse kuur in combinatie met andere geneesmiddelen

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-weekse kuur in combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het (de) andere geneesmiddel(en).

Wanneer bij het begin van een behandelingscyclus uitstel van behandeling met capecitabine of het (de) andere geneesmiddel(en) geïndiceerd is, dient de toediening van alle geneesmiddelen uitgesteld te worden tot voor alle geneesmiddelen voldaan is aan de vereisten voor het opnieuw beginnen met de behandeling.

Tijdens een behandelingscyclus dient, bij toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd

aan capecitabine worden beschouwd, de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient geregistreerd

de dosering van het andere geneesmiddel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde voorschrijfinformatie.

Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de capecitabinebehandeling hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine bereikt zijn.

Deze aanbeveling is van toepassing op alle indicaties en voor alle speciale populaties.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabinelangerdoorlopend gebruikt wordt in combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerknietvan het (de) andere geneesmiddel(en).

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met

andere geneesmiddelen

verminderde leverfunctieGeneesmiddelom doseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is geen informatie beschikbaar over vermind rde leverfunctie ten gevolge van cirrose of hepatitis.

Dosisaanpassingen voor bepaalde popu aties

Verminderde leverfunctie

Er zijn onvoldoende veiligheids- effectiviteitgegevens beschikbaar bij patiënten met een

Verminderde nierfunctie

Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van graad 3- of 4-bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een verlaging tot 75% voor een aanvangsdosering van 1250 mg/m2 wordt aanbevolen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met matige verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van 1000 mg/m2 geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring

51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2-, 3- of 4-bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te onderbreken en om vervolgens de dosering aan te passen als boven in tabel 3 omschreven. Indien de berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de behandeling met capecitabine te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor doseringsaanpassing gelden zowel voor monotherapie als voor het gecombineerd gebruik (zie ook de passage over “Ouderen” hieronder).

Ouderen

Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis niet nodig. In vergelijking met jongere patiënten komen echter bij patiënten van 60 jaar en ouder graad 3 of 4 aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen meer voor.

Indien capecitabine gebruikt werd in combinatie met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten (≥ 65 jaar) meer graad 3- en graad 4-bijwerkingen, inclusief bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling, in vergelijking tot jongere patiënten. Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar en

ouder is raadzaam.

 

-

In combinatie met docetaxel: een toegenomen incidentie aan de behandeling gerelateerde graad

 

3- of 4-bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen werd

 

waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Voor patiënten van 60 jaar en

 

ouder wordt een verlaagde aanvangsdosis capecitabine tot 75 % (950 mg/m2 tweemaal daags)

 

aanbevolen. Als er bij patiënten van 60 jaar en ouder die behandeld worden met een verlaagde

 

aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, geen toxiciteit wordt waargenomen

 

mag de dosis capecitabine voorzichtig trapsgewijs verhoogd worden tot 1250 mg/m2 tweemaal

 

daags.

geregistreerd

Pediatrische patiënten

 

Er is geen relevant gebruik van capecitabine bij de pediatrische populatie voor de indicaties colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker.

Wijze van toediening

Capecitabine-tabletten moeten met water binnen 30 minuten na n maaltijd worden ingenomen.

-Overgevoeligheid voor de werkzame stof oflangervoor éé van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor fluorouracil.

-Een voorgeschiedenis van ernstige ennietonv rwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.

-Bij patiënten met een bekende dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (zie rubriek

-4.4). Geneesmiddel Tijdens zwangerschap borstvoeding.

-Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.

-Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

-Bij patiënten met een rn tig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).

-Behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine (zie rubriek 4.5).

-Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient dit geneesmiddel niet te worden gebruikt.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dosisbeperkende toxiciteiten: omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en "hand-foot"-syndroom ("hand-foot"-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste bijwerkingen zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de therapie ofschoon het nodig kan zijn doses niet te geven of de dosering te verlagen.

Diarree: Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot

6 maal ontlasting per dag of ontlasting ‘s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree als een toename met ≥ 10 maal ontlasting per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor

parenterale ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie rubriek 4.2).

Dehydratie: Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia, asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken. Dehydratie kan acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste doseringswijzigingen dienen waar nodig te worden aangepast aan de dehydratie veroorzakende bijwerking (zie rubriek 4.2).

“Hand-foot”-syndroom: (ook bekend als "hand-foot"-huidreactie of palmoplantaire erythrodysesthesie of door chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem):

Graad 1 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als doof gevoel, dysesthesie/paresthesie, tinteling, pijnloze zwelling of erytheem van de handen en/of voeten en/ofgeregistreerdongemak dat niet e normale

dagelijkse activiteiten van de patiënt onmogelijk maakt.

Graad 2 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen en/of voeten en/of ongemak dat het verrichten van de normale dagelijk activiteiten door de patiënt aantast.

Graad 3 "hand-foot"-syndroom wordt gedefinieerd als natte desquamatie, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn van de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is te werken of de normale dagelijkse activiteiten te verrichten. Als graad 2 of 3 "hand-foot"-syndroom optreedt, dient de behandeling met capecitabine onderbroklangern te worden tot de verschijnselen verdwijnen of in intensiteit verminderen tot graad 1. Na het optreden van graad 3 "hand-foot"-syndroom dienen de vervolgdoses capecitabine verlaagd te worden. Wanneer capecitabine en cisplatine in combinatie gebruikt worden, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor de symptomatische of secundaire profylactischenietb handeling van “hand-foot”-syndroom niet aanbevolen,

wegens gepubliceerde meldingen dat het de werkzaamheid van cisplatine zou kunnen verminderen. Er zijn aanwijzingen datGeneesmiddeldexpanthenol e n ffectieve profylaxe is voor “hand-foot”-syndroom bij patiënten die met capecitabine wor en behandeld.

Cardiotoxiciteit: Cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling overlijden n elektrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van QT-verlenging), is in verband gebracht met een therapie met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen kunnen m er voorkomen bij patiënten met coronaire hartziekten in de anamnese. Hartaritmieën (waaronder ventrikelfibrillatie, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en myocardinfarct, hartfalen cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen. Voorzichtigheid moet betracht worden bij patiënten met een significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris in de anamnese (zie rubriek 4.8).

Hypo- en hypercalciëmie: Hypo- en hypercalciëmie is gemeld tijdens capecitabinebehandeling. Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).

Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel: Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel b.v. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).

Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding: Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding omdat verergering kan optreden tijdens capecitabinebehandeling.

Antistolling met coumarinederivaten: In een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante toename in de gemiddelde AUC (+ 57%) van S-warfarin. Deze resultaten wijzen op een interactie, mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (INR of protrombinetijd) nauwgezet gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast (zie rubriek 4.5).

Verminderde leverfunctie: Bij gebrek aan veiligheids- en effectiviteitsgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient capecitabinegebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van bilirubine van meer dan 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling gerelateerde verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van meer dan 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabinemonotherapie

kan worden hervat wanneer bilirubine daalt tot ≤ 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of hepatische aminotransferase daalt tot ≤ 2,5 x de bovengrens vangeregistreerdde normaal waa e.

Verminderde nierfunctie: De incidentie van graad 3- of 4-bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig verminderde nierfunct e (creatinineklaring

30-50 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 4.3).

DPD-deficiëntie: Zelden voorkomende, onverwachte, ernstige toxiciteit (bijvoorbeeld stomatitis,

fatale toxische effecten van 5-FU niet worden uitgesloten.

diarree, neutropenie en neurotoxiciteit) geassocieerd met 5-FU toegeschreven aan een deficiëntie van DPD-activiteit. Daarom kan een link tussen afgenomlangerDPD-waarden en verhoogde, potentieel

Patiënten met een bekende DPD-deficiëntie mogen niet met capecitabine worden behandeld (zie

rubriek 4.3). Bij patiënten met een niet herkende DPD-deficiëntie die worden behandeld met capecitabine, kunnen levensbedreigende toxnietc iten, zich manifesterend als een acute overdosis,

hevigheid van de waargenomen tox citeiten.

optreden (zie rubriek 4.9). Wanneer acute toxiciteiten graad 2-4 optreden, moet de behandeling direct worden gestaakt totdatGeneesmiddelwaargenom n toxiciteiten zijn verdwenen. Definitief staken van de behandeling moet worden overwogen op basis van klinische beoordeling bij aanvang, duur en

Oogheelkundige complicati : Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicati s, zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschied nis hebben van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te worden.

Ernstige huidreacties: Capecitabine kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens- johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Behandeling met capecitabine moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een ernstige huidreactie krijgen tijdens de behandeling.

Hulpstoffen: Aangezien dit geneesmiddel watervrij lactose bevat als hulpstof, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Interactie met andere geneesmiddelen

Cytochroom P-450 2C9-substraten: Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractiestudies tussen capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.

Coumarinederivaten-anticoagulantia: Bij patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten- anticoagulantia zoals warfarine en fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de capecitabinebehandeling en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen van de capecitabinebehandeling. In een klinische farmacokinetische interactiestudie nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine, door de behandeling met capecitabine, de AUC van S- warfarine met 57% toe met een 91% toename in de INR-waarde. Omdat het metabolisme van R- warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze resultaten erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso-enzymen 1A2 en 3A4. Patiënten die capecitabine samen

met coumarinederivaten-anticoagulantia gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op

veranderingen in de stollingsparameters (PT of INR) en de dosis van het anticoagulans dient

dienovereenkomstig te worden aangepast.

geregistreerd

 

Fenytoïne: Tijdens het gecombineerd gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne- intoxicatie hebben geleid. Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde plasmaconcent ati van fenytoïne.

Folinezuur/foliumzuur: Een combinatiestudie met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk effect heeft op de farmacokinetieklangervan cap citabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden door folinezuur: de maxim al getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het intermitterend schema, is 3000 mg/m2 per dag, terwijl die slechts 2000 mg/m2 per dag is wanneer capecitabinenietcombinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg

oraal) werd gegeven. De toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een capecitabineregimeGeneesmiddel. Dit kan ook relevant zijn voor foliumzuursuppletie naar aanleiding van folaatdeficiëntie, door overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.

Sorivudine en analoga: Een klinische significante geneesmiddeleninteractie is beschreven tussen sorivudine en 5-FU als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door sorivudine. Deze interacti , die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal. Daarom mag cap citabine niet samen met sorivudine of chemische verwante analoga, zoals brivudine, toegediend worden (zie rubriek 4.3). Er moet minstens 4 weken tijd zitten tussen het staken van de behandeling met sorivudine of chemisch verwante analoga zoals brivudine en het starten van de behandeling met capecitabine.

Antacida: Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine en één metaboliet (5’-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten (5’-DFUR, 5-FU en FBAL).

Allopurinol: Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen werkzaamheid van 5-FU. Comedicatie van allopurinol en capecitabine dient vermeden te worden.

Interferon alfa: De maximaal tolereerbare dosis van capecitabine was 2000 mg/m2 per dag wanneer het gecombineerd werd met interferon alfa-2a (3 miljoen IE/m2); wanneer capecitabine als monotherapie werd gegeven was deze dosering 3000 mg/m2.

Radiotherapie: de maximaal tolereerbare dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3000 mg/m2 per dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal tolereerbare dosis 2000 mg/m2 per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag tot en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.

Oxaliplatine: er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab.

Bevacizumab: er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.

Voedselinteractie

In alle klinische studies werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een

maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en effectiviteitsgegevens zijn gebaseerd op de toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabinegeregistreerdsamen met voe sel in te nemen. Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van cap citabine (zie

rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mann n n vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden dient aangeraden te worden zwangerschap te vermijden tijdens de therapie met capecitabine. Als vrouwen zwanger word tijdens de therapie met capecitabine, moet

duidelijk gewezen worden op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve

anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling.

Zwangerschap

niet

langer

 

 

 

toediening van capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit. Deze bevindingen zijn de te verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Er zijn geen studies gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er moet echter aangenomenGeneesmiddelworden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Bij voortplantingstoxiciteitsstudies bij dieren veroorzaakte de

Borstvoeding

Het is onbekend of capecitabine bij mens overgaat in de moedermelk. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en de metabolieten in de melk aangetroffen. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens capecitabinebehandeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van capecitabine op de vruchtbaarheid. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden namen alleen deel aan de capecitabine-registratiestudies als zij ermee hadden ingestemd om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de studie en een redelijke tijd na afloop van de studie.

In dieronderzoeken werden effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Capecitabine heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het globale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3000 patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabinemonotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectaalkanker en adjuvant colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste onderzoeken, inclusief opzet van de studie en belangrijkste resultaten met betrekking tot werkzaamheid.

De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het "hand-foot"-syndroom (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia,

cardiotoxiciteit, toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en trombose/embolieën.

aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar f equentiegeregistreerdte rangschikken: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden

Tabel met samenvattingen van bijwerkingen

Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijk of enigszins gerelateerd zijn aan de toediening van capecitabine zijn in de onderstaande tabel opgenomen.Tabel 4 geeft bijwerkingen

weer bij capecitabinemonotherapie. Tabel 5 geeft bijwerkingen w die voorkomen bij combinatie-

therapie met verschillende chemotherapeutische regimes bij v rschillende indicaties. De volgende

(<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Capecitabinemonotherapie

langer

 

In tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabinemonotherapie

 

niet

gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit drie belangrijke klinische

studies (studies M66001, SO14695 en SO14796) waar meer dan 1900 patiënten zijn geïncludeerd.

Bijwerkingen zijn aan

van toepassing zijnde frequentiegroep toegevoegd in overeenstemming met

de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.

 

 

Tabel 4

Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met

 

capecitabin monotherapie

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

Zelden/Zeer

 

 

Alle graden

 

Alle graden

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

levensbedreigend

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

(graad 3-4) of als

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fase)

Infecties en parasitaire

-

Virale herpes

Sepsis,

 

aandoeningen

 

infecties,

Urineweginfectie,

 

 

 

 

Nasopharyngitis,

Cellulitis, Tonsillitis,

 

 

 

 

Lageluchtweg-

Pharyngitis, Orale

 

 

 

 

infecties

candidiasis, Influenza,

 

 

 

 

 

 

Gastro-enteritis,

 

 

 

 

 

 

Schimmelinfectie,

 

 

 

 

 

 

Infectie, Abces aan

 

 

 

 

 

 

tand of kies

 

Neoplasmata, benigne,

-

-

 

Lipoom

 

maligne en niet-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

 

Vaak

 

Soms

Zelden/Zeer

 

Alle graden

 

Alle graden

 

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

levensbedreigend

 

 

 

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fase)

gespecificeerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

-

Neutropenie, Anemie

 

Febriele neutropenie,

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Pancytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Leukopenie,

 

 

 

 

 

 

 

Hemolytische anemie,

 

 

 

 

 

 

 

Internationale

 

 

 

 

 

 

 

Genormaliseerde Ratio

 

 

 

 

 

 

 

(INR) verhoogd/

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

Protrombinetijd

 

 

 

 

 

 

 

verlengd

 

Immuunsysteem-

-

-

 

 

 

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexie

Dehydratie,

 

Diabetes,

 

stofwisselings-

 

Gewichtsafname

 

Hypokaliëmie,

 

stoornissen

 

 

 

 

 

E tstoornis,

 

 

 

 

 

langer

 

Ondervoeding,

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

-

Slapeloosheid,

 

Verwardheid,

 

 

 

Depressie

 

Paniekaanvallen,

 

 

 

 

niet

 

 

Depressieve stemming,

 

 

 

 

 

 

Verlaagd libido

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

-

Hoofdpijn, Lethargie,

 

Afasie, Verminderd

Zeer zelden:

aandoeningen

Geneesmiddel

Duizeligheid,

 

geheugen, Ataxie,

Toxische leuko-

 

Paresthesie,

 

Syncope,

encefalopathie

 

 

 

 

 

Dysgeusie

 

Evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

 

 

Sensorische stoornis,

 

 

 

 

 

 

 

Perifere neuropathie

 

Oogaandoeningen

-

Toename traanvocht,

 

Verminderde

Zelden: Stenose

 

 

Conjunctivitis,

 

gezichtsscherpte,

van de

 

 

Oogirritatie

 

Diplopie

traanbuis,

 

 

 

 

 

 

 

Hoornvlies-

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen,

 

 

 

 

 

 

 

Keratitis,

 

 

 

 

 

 

 

Keratitis

 

 

 

 

 

 

 

punctata

Evenwichtsorgaan- en

-

-

 

 

 

Vertigo, Oorpijn

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

-

-

 

 

 

Onstabiele angina,

Zelden:

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris,

Ventrikel-

 

 

 

 

 

 

Myocardiale ischemie,

fibrillatie, QT-

 

 

 

 

 

 

Atriumfibrilleren,

verlenging,

 

 

 

 

 

 

Aritmie, Tachycardie,

Torsade de

 

 

 

 

 

 

Sinus tachycardie,

pointes,

 

 

 

 

 

 

Palpitaties

Bradycardie,

 

 

 

 

 

 

 

Vasospasme

Bloedvataandoeningen

-

Tromboflebitis

 

Diepveneuze trombose,

 

 

 

 

 

 

 

Hypertensie, Petèchiae,

 

 

 

 

 

 

 

Hypotensie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

Vaak

 

Soms

Zelden/Zeer

 

Alle graden

 

Alle graden

 

Ernstig en/of

zelden

 

 

 

levensbedreigend

 

 

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

(Vastgesteld

 

 

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

 

 

tijdens de

 

 

 

 

 

beschouwd

 

 

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fase)

 

 

 

 

 

Opvliegers,

 

 

 

 

 

 

Perifere koudheid

 

Ademhalingsstelsel-,

-

Dyspnoe, Epistaxis,

 

Pulmonaire embolie,

 

borstkas- en

 

Hoest, Rinorroe

 

Pneumothorax,

 

mediastinum-

 

 

 

 

Hemoptyse, Astma,

 

aandoeningen

 

 

 

 

Inspanningsdyspnoe

 

Maagdarmstelsel-

Diarree,

Gastro-intestinale

 

Darmverstopping,

 

aandoeningen

Braken,

bloedingen,

 

Ascites, Enteritis,

 

 

Misselijkheid,

Obstipatie, Pijn in de

 

Gastritis, Dysfagie,

 

 

Stomatitis,

bovenbuik,

 

Pijn in de onderbuik,

 

 

Buikpijn

Dyspepsie,

 

Oesofagitis,

 

 

 

Flatulentie, Droge

 

geregistreerd

 

 

 

 

Onaangenaam gevoel

 

 

 

mond

 

in de buik,

 

 

 

 

 

 

Gastrooesofag ale

 

 

 

 

 

 

refluxaandoening,

 

 

 

 

 

 

Colitis, Bloed in

 

 

 

 

 

 

ontlasting

 

Lever- en

-

Hyperbilirubinemie,

 

G elzucht

Zelden:

galaandoeningen

 

Afwijkingen van

 

 

Leverfalen,

 

 

leverfunctietesten

 

 

Cholestatische

 

 

 

 

 

 

hepatitis

Huid- en onderhuid-

Palmoplantair

Huiduitslag,

 

Blaren, Huidzweren,

Zelden: Cutane

aandoeningen

e erythro-

Alopecia, Erytheem,

 

Huiduitslag, Urticaria,

lupus

 

dysesthesie

Droge huid,langerPruritus,

 

Fotosensitiviteits-

erythematosus,

 

syndroom

 

niet

 

reactie, Palmair

Zeer zelden:

 

Hyp rpigmentatie

 

 

Geneesmiddel

van de huid,

 

erytheem, Gezwollen

Ernstige

 

Maculeuze uitslag,

 

gezicht, Purpura,

huidreacties

 

 

 

 

 

Schilfering van de

 

“Radiation

waaronder

 

 

huid Dermatitis,

 

recall”-syndroom

stevens-

 

 

Pigmentatiestoornis,

 

 

johnsonsyndroo

 

 

Nagelaandoening

 

 

m en toxische

 

 

 

 

 

 

epidermale

 

 

 

 

 

 

necrolyse (zie

 

 

 

 

 

 

rubriek 4.4)

Skeletspierstelsel- en

-

Pijn in de ledematen,

 

Gezwollen gewrichten,

 

bindweefsel-

 

Rugpijn, Artralgie

 

Pijn in de botten,

 

aandoeningen

 

 

 

 

Aangezichtspijn,

 

 

 

 

 

 

Spierstijfheid,

 

 

 

 

 

 

Spierzwakte

 

Nier- en urineweg-

-

-

 

 

Hydronefrose,

 

aandoeningen

 

 

 

 

Urine incontinentie,

 

 

 

 

 

 

Hematurie, Nocturie,

 

 

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

 

 

creatininebloedspiegel

 

Voortplantingsstelsel-

-

-

 

 

Vaginale bloedingen

 

en borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene

Vermoeidheid,

Pyrexie,

 

Oedeem, Rillingen,

 

aandoeningen en

Asthenie

Perifeer oedeem,

 

Influenza-achtige

 

toedieningsplaats-

 

Malaise,

 

ziekteverschijnselen,

 

stoornissen

 

Pijn op de borst

 

Koortsrillingen,

 

 

 

 

 

 

Verhoogde

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden/Zeer

 

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of

zelden

 

levensbedreigend

 

 

 

 

(graad 3-4) of als

(Vastgesteld

 

 

 

medisch relevant

 

 

 

tijdens de

 

 

 

beschouwd

 

 

 

postmarketing-

 

 

 

 

 

 

 

 

fase)

 

 

 

lichaamstemperatuur

 

Capecitabine in combinatietherapie

In tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op veiligheidsgegevens van meer dan 3000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in een van de belangrijkste klinische studies werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien werden naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabinemonotherapie (zie tabel 4) of die met een

hogere frequentie voorkwamen in vergelijking tot capecitabinemonotherapie (zie tabel 4). Bijwerkingen die "soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapiegeregistreerdzijn vergelijkbaar met

bijwerkingen die gemeld zijn bij monotherapie of bij monotherapie en combinatiegeneesmiddel (zoals vermeld in literatuur en/of de betreffende samenvatting van productkenme ken).

Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak gezien worden met het combinatiegeneesmiddel (bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatine, hypertensie met bevacizumab); desalniettemin kan een exacerbatie door capecitabinebehandeling niet worden uitgesloten.

Tabel 5

Samenvatting van de gerelateerde bijwerking die gemeld zijn bij patiënten die

 

behandeld zijn met capecitabine in combi atietherapie naast de bijwerkingen die gemeld

 

zijn bij capecitabinemonotherapie of die met een hogere frequentie voorkwamen in

 

vergelijking met capecitabinemono herapielanger

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

Vaak

Zelden/Zeer zelden

 

 

 

niet

 

(Vastgesteld tijdens de

 

 

 

Alle grad n

Alle graden

postmarketingfase)

Infecties en parasitaire

-

Herpes zoster,

 

aandoeningen

 

 

Urineweginfectie,

 

 

 

 

 

Orale candidiasis,

 

 

 

 

 

Bovensteluchtweginfecties,

 

 

 

 

 

Rinitis, Influenza, +Infecties,

 

 

 

 

 

Orale herpes

 

Bloed- en lymfestels -

+Neutropenie,

Beenmerg depressie,

 

aandoeningen

 

+Leukopenie, +Anemie,

+Febriele neutropenie

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

+Neutropenische

 

 

 

 

 

koorts,

 

 

 

 

 

Thrombocytopenie

 

 

Immuunsysteem-

 

-

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

Voedings- en

 

Verminderde eetlust

Hypokaliëmie,

 

stofwisselingsstoornissen

 

Hyponatriëmie,

 

 

 

 

 

Hypomagnesemie,

 

 

 

 

 

Hypocalcemie,

 

 

 

 

 

Hyperglykemie

 

Psychische stoornissen

-

Slaapstoornis, Angst

 

Zenuwstelsel-

 

Paresthesie,

Neurotoxiciteit, Tremor,

 

aandoeningen

 

Dysesthesie, Perifere

Neuralgie,

 

 

 

 

neuropathie, Perifere

Overgevoeligheidsreactie,

 

 

 

 

sensorische

Hypoaesthesie

 

 

 

 

neuropathie,

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsstelsel

Zeer vaak

 

Vaak

Zelden/Zeer zelden

 

 

Alle graden

Alle graden

(Vastgesteld tijdens de

 

 

postmarketingfase)

 

 

Dysgeusie, Hoofdpijn

 

 

Oogaandoeningen

 

Toename traanvocht

Visuele stoornissen, Droge

 

 

 

 

 

ogen, Oogpijn, Verminderd

 

 

 

 

 

zicht, Wazig zien

 

Evenwichtsorgaan- en

-

 

Tinnitus, Hypoacusis

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

-

 

Atriumfibrilleren, Cardiale

 

 

 

 

 

ischemie/infarct

 

Bloedvataandoeningen

Oedeem in de onderste

Opvliegers, Hypotensie,

 

 

 

ledematen,

 

Hypertensieve crisis,

 

 

 

Hypertensie,

 

Opvliegers, Flebitis

 

 

 

+Emboliën en trombose

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Keelpijn, Pharynx

Hikken, Pharyngolaryngeale

 

borstkas- en

 

Dysesthesie

 

pijn, Dysfonie

 

mediastinum-

 

 

 

geregistreerd

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Obstipatie, Dyspepsie

Hoge gastro-intestinale

 

aandoeningen

 

 

 

bloedingen, Mondzweren,

 

 

 

 

 

Gastritis, Abdominale

 

 

 

 

 

distensie, Gastro-

 

 

 

 

 

oesofageale

 

 

 

 

 

refluxaando ning, Orale

 

 

 

 

 

pijn, Slikstoornissen, Rectale

 

 

 

 

 

bloedingen, Pijn in de

 

 

 

 

 

onderbuik, Orale

 

 

 

 

 

dysesthesie, Orale

 

 

 

 

 

p resthesie, Orale

 

 

 

 

 

langerhypotasthesie, Buikklachten

 

Lever- en

 

-

niet

Abnormale leverfunctie

 

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

nieren, Dysurie

 

Huid- en onderhuid-

Alopecia,

 

Hyperhidrose,

 

aandoeningen

 

Nagelaan oeningen

Erythemateuze uitslag,

 

 

 

 

 

Urticaria, Nachtelijk zweten

 

Skeletspierstelsel- en

Myalgie, Artralgie, Pijn

Pijn in de kaak,

 

bindweefsel-

 

in extremiteiten

Spierspasmen, Kaakkramp,

 

aandoeningen

 

 

 

Spierzwakte

 

Nier- en

 

-

 

Hematurie, Proteïnurie,

Zelden: Acuut nierfalen

urinewegaandoening n

 

 

Afname van

secundair aan dehydratie

 

 

 

 

creatinineklaring door de

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

Pyrexie, Zwakte,

 

Slijmvliesontsteking, Pijn in

 

en toedieningsplaats-

+Lethargie,

 

de ledematen, Rillingen, Pijn

 

stoornissen

 

Temperatuur

 

op de borst,

 

 

 

intolerantie

 

Influenza-achtige

 

 

 

 

 

ziekteverschijnselen,

 

 

 

 

 

+Koorts, Infusiegerelateerde

 

 

 

 

 

reactie, Reactie op de

 

 

 

 

 

injectieplaats, Pijn op de

 

 

 

 

 

infusieplaats, Pijn op de

 

 

 

 

 

injectieplaats

 

Letsels, intoxicaties en

-

 

Kneuzingen

 

verrichtingscomplicaties

 

 

 

 

+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen aangeduid met een + was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4.

Bijwerkingen zijn vermeld volgens de hoogste incidentie gezien in een van de belangrijkste combinatiestudies.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

"Hand-foot"-syndroom (zie rubriek 4.4)

Bij een capecitabinedosering van 1250 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken werd een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij studies met een capecitabinemonotherapie (deze studies omvatten adjuvante therapie bij colonkanker, behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker en behandeling van borstkanker) en een frequentie van 63% werd waargenomen bij de capecitabine/docetaxelarm voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Bij een capecitabine dosering van 1000 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken, werd een frequentie van 22% tot 30% HFS van alle graden gezien bij capecitabinecombinatietherapie.

Een meta-analyse van 14 klinische studies met gegevens van meer dan 4700 patiënten die behandeld werden met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende

chemotherapeutische regimes in meerdere indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde aan dat HFS (alle graden) plaats vond in 2066 patiëntengeregistreerd(43%) na een me iane tijd van 239

[95%-BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle studies samen, werden de volgende co-variabelen statistisch significant in verband gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van HFS: toenemende capecitabinestartdosering (gram), afnemende cumulatieve capecitabinedosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken, toenemende duur van de studiebehandeling (weken), toenemende l ftijd (met periodieken van

10 jaar), vrouwelijke geslacht en een goede ECOG Performance Status bij aanvang (0 versus ≥1).

Diarree (zie rubriek 4.4)langer

Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien. De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capnietcitabine, toonde aan dat in alle studies samen, de

De volgende co-variabelen werden statistisch significant in verband gebracht met een verlaagd risico op het krijgen van diarree: toene ende cumulatieve capecitabinedosering (0,1*kg) en toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken.

volgende co-variabelen statistisch significa in verband werden gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van diarree:Geneesmiddeltoenemende cap citabinestartdosering (gram), toenemende duur van de studiebehandeling (weken), toenemen leeftijd (met periodieken van 10 jaar) en vrouwelijk geslacht.

Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4)

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie, gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische studies waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische studies bij gemetastaseerde colorectaal-kanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen, plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.

Encefalopathie

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische studies, werd encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabinemonotherapie met een incidentie van minder dan 0,1%.

Speciale populaties

Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van ≥ 60 jaar behandeld met capecitabinemonotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met docetaxel laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten van < 60 jaar. Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van ≥ 60 jaar die de therapie vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van

< 60 jaar.

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle studies samen een toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) statistisch significant in verband werd gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Geslacht

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische studies, met gegevens van meer dan

4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle studies samen het

normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis,geregistreerdn=268, versus 41% bij milde n=257 en 54% bij matige n=59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Patiënten met een matige

vrouwelijk geslacht statistisch significant in verband werd gebracht met een ve hoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.

Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie

(colorectaalkanker) met een nierfunctiestoornis bij aanvang laat n toename van de incidentie zien

van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-bijwerking n v rgeleken met patiënten met een

nierfunctiestoornis laten een toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten

met geen of milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de behandeling

zien (21% staakte tijdens de eerste 2 cycli) versus langer5% en 8% bij patiënten met geen of milde

nierfunctiestoornis.

niet

 

Melding van vermoedelijkeGeneesmiddelbijwerking n

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale m ldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9 Overdosering

De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie. De medische behandeling van overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de mogelijke complicaties ervan te voorkomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anti-metabolieten, pyrimidine-analogen, ATC-code: L01BC06

Colon- en colorectaalkanker

Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende precursor van het cytotoxische deel, 5-fluoro-uracil (5-FU). Capecitabine wordt via verschillende enzymatische stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke omzetting tot 5-FU, thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel in lagere concentraties. In humane kanker xenotransplantaatmodellen is een synergistisch effect aangetoond van capecitabine in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan zijn aan de opregulatie van thymidine fosforylase door docetaxel.

Er is bewijs dat het metabolisme van 5-FU via de anabolische route de methyleringsreactie van deoxyuridylinezuur tot thymidylinezuur blokkeert, waardoor het interfereert met de synthese van deoxyribonucleïnezuur (DNA). De inbouw van 5-FU leidt ook tot een remming van de RNA- en eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor de deling en het groeiproces van cellen zou het effect van 5-FU kunnen berusten op het creëren van een thymidine tekort dat ongebalanceerde celgroei en celdood teweegbrengt. De effecten van het DNA en RNA tekort zijn het meest uitgesproken bij die cellen die sneller prolifereren en die 5-FU sneller metaboliseren.

Monotherapie met capecitabine bij adjuvante colonkanker geregistreerd

Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie bij patiënten met stadium III (Dukes’ C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als adjuvant behandeling bij patiënten met colonkanker (XACT Studie, M66001). Bij deze studie werden 1987 patiënten gerandomiseerd behandeld met capecitabine (twe maal daags 1250 mg/m2 gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week, gegeven in drieweekse cycli gedurende 24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m leucovorine i.v.

gevolgd door 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU op dag 1 tot 5, lke 28 dagen gedurende

24 achtereenvolgende weken). De ziekte-vrije overleving voor capecitabine was op zijn minst

equivalent aan die voor i.v. 5-FU/LV binnen de protocolpopulatie (hazard ratio 0,92; 95%-BI

0,80-1,06). Bij de gehele gerandomiseerde populalangerie vertoonden testen op het verschil in ziekte-vrije

en de algehele overleving voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard ratio’s van respectievelijk 0,88

(95%-BI 0,77-1,01; p=0,068) en 0,86 (95%niet-BI 0,74-1,01; p=0,060). De mediane follow-up op het

Geneesmiddel

moment van analyse was 6,9 jaar. In

vooraf vastgestelde multivariate Cox-analyse werd

superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-FU/LV-bolus. De volgende factoren werden voorafgaand aan inclusie gespecificeerd in het statistisch analyse plan: leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline CEA-spiegels, aantal lymfeklieren en het land. In de geheel gerandomiseerde populatie werd aangetoond dat capecitabine voor ziektevrije overleving superieur is ten opzichte van 5FU/LV (hazard ratio 0,849; 95%-BI 0,739-0,976; p=0,0212), evenals voor totale overleving (hazard ratio 0,828; 95%-BI 0,705-0,971; p=0,0203).

Combinatietherapie bij adjuvante colonkanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3 klinische studie bij patiënten met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker (NO16968 studie). In deze studie werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-weekse cycli gedurende 24 weken met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van een week) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m2 intraveneuze infusie gedurende 2 uur op dag 1, iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en leucovorin. In de primaire analyse voor DFS in de ITT-populatie, wees XELOX uit dat het significant superieur was aan 5-FU/LV (HR=0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Het 3 jaarse DFS-percentage was 71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire eindpunt van RFS bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92] ; p=0,0024) voor XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5-jaarse OS-percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata zijn gebaseerd op een mediane

observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het percentage patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX combinatietherapiearm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV-monotherapiearm (9%) in de ITT-populatie.

Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectaalkanker

Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studies (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker. Bij deze studies werden 603 patiënten at random behandeld met capecitabine (1250 mg/m2/ tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week en gegeven in drieweekse cycli). 604 patiënten werden at random behandeld met 5-FU en leucovorine (Mayo-schema: 20 mg/m2 leucovorine IV gevolgd door

425 mg/m2 IV bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen). Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo-schema); p < 0,0002. De mediane tijd tot progressie was

140 dagen (capecitabine) versus 144 dagen (Mayo-schema). De mediane overleving was 392 dagen

(capecitabine) versus 391 dagen (Mayo-schema). Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar met

betrekking tot monotherapie met capecitabine in colorectaalkanker in vergelijking met

eerstelijns-combinatieschema’s.

geregistreerd

 

Combinatietherapie bij eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colo ectaalkanker

Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III kl nisch onderzoek (NO16966) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van m tastaseerde colorectaalkanker. Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel deel met 2 arm n waarin 634 patiënten gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelg oepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4, en een vervolg 2x2 factoriaal deel waarin 1401 patiënten randomiseerd waren naar vier

verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX

plus bevacizumab, en FOLFOX-4 plus bevacizum b. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.

 

 

 

 

langer

 

Tabel 6

Behandelingsregimes in stud NO16966 (mCRC)

 

 

 

 

Behandeling

Startdosering

 

Schema

 

 

 

 

niet

 

 

FOLFOX-4

 

 

Oxaliplatine

85 mg/m2 IV 2 uur

 

Oxaliplatine op dag 1, iedere

of

 

 

 

 

 

2 weken

FOLFOX-4 +

 

Leucovorine

200 mg/m2 IV 2 uur

 

Leucovorine op dag 1 en 2, iedere

Bevacizumab

 

 

 

 

2 weken

 

 

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus,

 

5-fluorouracil IV bolus/infusie, elk

 

 

 

 

gevolgd door 600 mg/m2

 

op dag 1 en 2, iedere 2 weken

 

 

 

 

IV 22 uur

 

 

 

 

 

Placebo of

5 mg/kg IV

 

Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4,

 

 

 

Geneesmiddel

30-90 minuten

 

iedere 2 weken

 

 

 

Bevacizumab

 

XELOX

 

 

Oxaliplatine

130 mg/m2 IV 2 uur

 

Oxaliplatine op dag 1, iedere

of

 

 

 

 

 

3 weken

XELOX+

 

 

Capecitabine

1000 mg/m2 tweemaal

 

Capecitabine oraal tweemaal daags

Bevacizumab

 

 

daags oraal

 

gedurende 2 weken (gevolgd

 

 

 

 

 

 

door 1 week zonder behandeling)

 

 

 

Placebo of

7,5 mg/kg IV

 

Dag 1, voorafgaand aan XELOX,

 

 

 

Bevacizumab

30-90 minuten

 

iedere 3 weken

5-Fluorouracil:

 

IV bolus injectie onmiddellijk na leucovorine

 

Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4-bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving in de geschikte patiënten populatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve analyse. In deze

vergelijking van behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus bevacizumab in termen van progressievrije overleving (hazard ratio 1,01; 97,5%-BI 0,84-1,22). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was 1,5 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in tabel 7. Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de hazard ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97, 5%-BI 1,07-1,44. Hoewel de gevoeligheidsanalysen aantonen dat het verschil in regime schema's en het moment van de tumorbeoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS-analyse, is een volledige verklaring voor dit resultaat nog niet gevonden.

Tabel 7 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van studie NO16966

PRIMAIRE ANALYSE

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Populatie

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% BI)

 

Parameter: Progressievrije overleving

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING

 

 

 

 

Populatie

 

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

geregistreerd

 

 

 

EPP

 

langer

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

*EPP=geschikte

patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie

 

 

 

 

 

In een gerandomiseerde gecontroleerde fasenietIII-studie (CAIRO) werd het effect van het gebruik van

capecitabine met een aanvangsdosis van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

combinatie met irinotecan voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectaalkanker onderzocht. 820 Patiënten werden gerandomiseerd om een sequentiële behandeling (n=410) of combinatiebehandeling (n=410) te ontvangen. Sequentiële behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en derdelijns combinatie van capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedur nde 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Combinatiebehandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende

14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m op dag 1) (XELIRI) en tweedelijns capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken toegediend. In de eerstelijnsbehandeling was de mediane overleving in de intent-to-treat populatie 5,8 maanden (95%-BI, 5,1-6,2 maanden) voor capecitabinemonotherapie en 7,8 maanden (95 %-BI 7,0-8,3 maanden; p=0,0002) voor XELIRI. . Echter was het geassocieerd met een verhoogde incidentie van gastro-intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26% en 11% voor XELIRI en eerstelijns capecitabine, respectievelijk).

XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde studies bij patiënten met colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit capecetabine 1000 mg/m2 tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd met irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. In de grootste studie (BICC-C-studie) werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) of XELIRI (n=141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane

PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL (p=0,004 voor de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p=0,015). De mediane OS was 23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p=0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI (p=0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervaarden bovenmatige gastro-intestinale toxiciteit vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48% en 14% voor XELIRI en FOLFIRI).

In de EORTC studie werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open-label FOLFIRI (n=41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden waren korter met XELIRI vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast werden overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In de studie gepubliceerd door Skof et al, werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met FOLFIRI of XELIRI. Het algehele responspercentage was 49% in de XELIRI-arm en 48% in de FOLFIRI-arm (p=0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI-

Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 studies om een totale analyse te

arm en 26% in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte meer (p=0,56). Toxiciteit was vergelijkbaar tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vakergeregistreerdgerapporteerd we in patiënten die met FOLFIRI behandeld werden.

leveren van gerandomiseerde studies die FOLFIRI- en XELIRI-behandelingsregimes vergelijken voor de behandeling van mCRC. Een significante vermindering van het isico op progressie werd

geassocieerd met FOLFIRI (HR, 0,76; 95% BI: 0,62-0,95; p<0,01), gedeeltelijk toe te schrijven aan de

slechte verdraagbaarheid van de gebruikte XELIRI-behandelingsregimes.

Gegevens uit een gerandomiseerde klinische studie (Sou lakos et al, 2012) die behandeling met

FOLFIRI + bevacizumab vergeleek met behande ing met XELIRI + bevacizumab, toonde geen

significante verschillen in PFS of OS tussen de behandelingen.langer

Patiënten werden gerandomiseerd naar

niet2

 

behandeling met FOLFIRI + bevacizumab (arm A, n=167) of XELIRI + bevacizumab (arm B, n=166).

voor respectievelijk FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab. Patiënten die werden behandeld met XELIRI + bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie en palmoplantaire erythrodys the ie dan patiënten die met FOLFIRI + bevacizumab werden behandeld, met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en behandelingbeëindiging.

Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1000 mg/m2 capecitabine tweemaal daags gebruikt gedurende 14 dagenGeneesmiddel+ irinotecan 250 mg/m op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden; p=0,64, OS was 25,7 27,5 maan en; p=0,55 en het responspercentage was 45,5% en 39,8%; p=0,32

Data uit een interim-analyse van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie (AIO KRK 0604) ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. Honderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een gewijzigde XELIRI behandeling met capecitabine (800 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), irinotecan

(200 mg/m2 als een 30 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). Een totaal van 127 patiënten werd gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m2 als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de studiepopulatie van 26,2 maanden is hieronder weergegeven.

Tabel 8

Voornaamste effectiviteitresultaten voor de AIO KRK 0604-studie

 

 

 

XELOX +

Gewijzigde XELIRI +

 

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

bevacizumab

 

95% CI

 

 

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

 

p-waarde

Progressievrije overleving na 6 maanden

 

 

 

ITT

 

76%

84%

 

-

95%-BI

 

69 – 84%

77 – 90%

 

 

Mediane progressievrije overleving

 

 

 

ITT

 

10,4 maanden

12,1 maanden

 

0,93

95%-BI

 

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

p=0,30

Mediane totale overleving

 

 

 

ITT

 

24,2 maanden

25,5 maanden

 

0,90

95%-BI

 

19,3 – 30,7 maanden

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

 

p=0,45

Combinatietherapie bij tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker

van placebo of bevacizumab). Het werd aangetoond dat XELOXgeregistreerd(251 patiënten) non-inferieur was aan FOLFOX-4 (252 patiënten) in termen van progressievrije overleving in de per-protocol populatie en

Gegevens van een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III klinische onderzoek (NO16967) ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker. In dit onde zoek zijn 627 patiënten

met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met rinotecan in combinatie met

een fluoropyrimidine regime als eerstelijnstherapie gerandomiseerd op behandeling met XELOX of

FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging

de intent-to- treat populatie (zie tabel 9). De resultaten wijz n er op dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 9). De mediane follow-up ten tijde van de

primaire analyses in de intent-to-treat populatie w s 2,1 jaar; gegevens van analyses volgend op een

 

 

 

langer

 

 

 

 

additionele follow-up van 6 maanden zijn ook beschreven in tabel 9.

 

 

 

 

Tabel 9

Voornaamste effectiviteitresultatenniet

voor de non-inferioriteit analyse van studie

 

 

NO16967

 

 

 

 

 

 

 

PRIMAIRE ANALYSE

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(95% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

ADDITIONELE 6 MAANDEN FOLLOW UP

 

 

Populatie

Mediane tijd tot voorval (Dagen)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(95% BI)

 

Parameter: Progressievrije Overleving

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parameter: Totale overleving

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie

Gevorderde maagkanker

Gegevens, afkomstig van een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als

eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In deze studie werden 160 patiënten gerandomiseerd aan behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd aan behandeling met 5-FU (800 mg/m2 per dag, als een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie weken). Capecitabine in combinatie met cisplatine was niet minder dan 5-FU in combinatie met cisplatine in termen van progressievrije overleving in de per-protocol analyse (hazard ratio 0,81; 95%-BI 0,63-1,04). De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden (capecitabine +cisplatine) versus 5,0 maanden (5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (overall survival) was gelijk aan de hazard ratio voor progressievrije overleving (hazard ratio 0,85; 95%-BI 0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) versus

9,3 maanden (5-FU + cisplatine).

Gegevens afkomstig van een gerandomiseerd multicenter fase III onderzoek waarbij capecitabine tot 5-FU en oxaliplatine tot cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker

(REAL-2). In dit onderzoek zijn 1002 patiënten gerandomiseerd in een 2x2 factorial design in een van

 

(625 mg/m2 tweemaal daags aaneensluitend gegeven). geregistreerd

de volgende 4 armen:

 

-

ECF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2

 

toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU

 

(200 mg/m2 dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

-

ECX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 wek n), cisplatine (60 mg/m2

 

toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine

-

EOX: epirubicine (50 mg/m2

als bolus op daglanger1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2

-

EOF: epirubicine (50 mg/m2

als bolus op dag 1 i d re 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2

 

toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU

 

(200 mg/m2 dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).

 

 

niet

 

toegediend door middel van infusie gedur nde 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine

(625 mg/m2 tweemaal daags aanee sluitend gegeven).

De primaire werkzaamheidanalyseGeneesmiddelin e per protocol populatie toonden gelijkwaardigheid aan in de Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde

totale overleving voor capecitab ne- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95%-BI 0,8-0,99) en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95%-BI 0,80-1,1). De mediane totale overleving was 10,9 maanden in en op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een op 5-FU gebaseerd r gime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd regime 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.

maagkanker. Onderzoeken met capecitabinemonotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit heeft bij gevorderde maagkanker.

Colon-, colorectaal- en gevorderde maagkanker: meta-analyse

Een meta-analyse van 6 klinische studies (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) ondersteunen het om 5-FU te vervangen door capecitabine in mono- en combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3097 patiënten behandeld met capecitabinebevattende regimes en 3074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95% BI 671-745) bij patiënten behandeld met capecitabinebevattende regimes en 683 dagen (95% BI 646-715) bij patiënten behandeld met 5-FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI 0,89-1,00, p=0,0489) er op wijzend dat capecitabinebevattende regimes niet inferieur zijn aan 5-FU bevattende regimes.

Borstkanker

Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker

Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p=0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p=0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine + docetaxel-combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was

186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).

Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anthracycline-beva ende chemotherapie en bij wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewezen

Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinische studies, ondersteunen de toepassing van

monotherapie met capecitabine bij patiënten na falen van taxanen n en anthracyclinederivaat

bevattende chemotherapie of bij wie verdere therapie met een anthracyclinederivaat niet is

aangewezen. In deze studies werden totaal 236 patiënten behandeldgeregistreerdmet capecitabine (1250 mg/m2

tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustp riode van 1 week). Over het geheel

en 373 dagen.

langer

genomen was de objectieve respons (beoordeling door de onderzoeker) 20% (eerste studie) en 25% (tweede studie). De mediane tijd tot progressie w s 93 en 98 dagen. De mediane overleving was 384

Alle indicaties

niet

Een meta-analyse vanGeneesmiddel14 klinische studi s, met gegevens van meer dan 4700 patiënten die behandeld werden met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende

chemotherapeutische regimes in verse indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die "hand-foot"-syndroom (HFS) kregen, een langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane totale overleving 1100 dag n (95%-BI 1007; 1200) versus 691 dagen (95% BI 638; 754) met een relatieve kans (hazard ratio) van 0,61 (95%-BI 0,56-0,66).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat capecitabine bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met adenocarcinoom van colon en rectum, maag-adenocarcinoom en borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag. De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5’-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) en 5’-deoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) waren gelijk. De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de systemische blootstelling aan 5-FU meer dan op grond van de dosisverlaging verwacht zou worden vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.

Absorptie

Na orale toediening wordt capecitabine snel en grotendeels geabsorbeerd, gevolgd door een extensieve omzetting tot de metabolieten, 5’-DFCR en 5’-DFUR. Toediening met voedsel vermindert de snelheid en de mate van capecitabine absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5’-DFUR en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1250 mg/m2 op dag 14 samen met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in μg/ml) voor capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0-∞ waarden in μg·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.

Distributie

In vitro humane plasmastudies hebben bewezen dat capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR en 5-FU, respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.

Biotransformatie

Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatisch carboxylesterase (5’-DFCR), wat vervolgens

fosforylase (ThyPase). De enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel gewoonlijk op een lager niveau. De

omgezet wordt in 5’-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornamelijk gevonden wordt in de lever en in tumorweefsels. Verdere katalytische activatie van 5’-DFURgeregistreerdvindt dan plaats oor thymidine opzichte van die in de aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de

opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties

in de tumorweefsels. In geval van colorectaal tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel

in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten

met colorectaalkanker, was de verhouding van de concentratie van 5-FU in de colorectaal tumoren ten

5-FU-concentratie in de tumor ten opzichte van die in h t plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9;

n=8) terwijl de verhouding van gezond weefsel ten opzichte van het plasma 8,9 was (spreiding van 3,0

tot 25,8; n=8). De activiteit van thymidine-fosfory se werd gemeten en werd 4 maal groter bevonden

in de primaire colorectaal tumor dan in aangrenzendlangernormaal weefsel. Volgens

 

 

niet

immunohistochemische studies blijkt thymid ne-fosforylase voor een groot deel in de tumorale

stromacellen gelokaliseerd te zijn.

 

Eliminatie

Geneesmiddel

 

5-FU wordt door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) verder afgebroken tot het minder toxische dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om 5-fluoro-ureidopropionzuur (FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk, splitst β-ureido-propionase FUPA tot α-fluoro-β-alanine (FBAL) dat in de urine wordt uitgescheiden. De activiteit van dihydropyrimidine-

dehydrogenase (DPD) is

snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot toegenomen

toxiciteit van capecitabi

e (zie rubriek 4.3 en 4.4).

De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU en FBAL waren respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de urine. De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6 ). De voornaamste metaboliet in de urine is FBAL, dat 57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Combinatietherapie

Fase I-studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel op de farmacokinetiek van 5’-DFUR.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabinebehandeling van 505 patiënten met colorectaalkanker met doses van 1250 mg/m2 tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine, serumalbumine, ASAT en ALAT hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van 5'-DFUR, 5-FU en FBAL.

Patiënten met verminderde leverfunctie ten gevolge van levermetastasen: Volgens een farmacokinetische studie bij kankerpatiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie ten gevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder verminderde leverfunctie, de biologische beschikbaarheid en de blootstelling aan 5-FU toenemen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.

Patiënten met verminderde nierfunctie: Op basis van een farmacokinetische studie bij kankerpatiënten met een licht tot ernstig verminderde nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de creatinineklaring op de farmacokinetiek van het onveranderde geneesmiddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de

AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert) beïnvloedt. FBAL is eengeregistreerdmetaboliet zon antiproliferatieve werking.

Ouderen: Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse, die pat ënten met een brede spreiding in leeftijd (27 tot 86 jaar) en 234 (46%) patiënten van 65 jaar of ouder omvatte, heeft leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (20% toename in leeftijd leidde tot een 15% toename van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten aan een verandering in de nierfunctie.

Etnische factoren: Na 14 dagen, 825 mg/m2 capecitabinelangertweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten, de Cmax voor capecitabine ongeveer 36% en de AUC 24% lager dan bij de Kaukasische patiënten. Ook voor FBAL was, bij de Japanse patiënten, de Cmax ongeveer 25% en de

AUC 34% lager dan bij de Kaukasische patnietënt n. De klinische relevantie van deze verschillen is

5.3 Gegevens uit het preklin sch veiligheidsonderzoek

onbekend. Er waren geen significante verschillen bij de blootstelling aan andere metabolieten (5’-DFCR, 5’-DFUR,Geneesmiddelen 5-FU).

In toxiciteitstudies met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel. Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine waargenomen. Er waren geen hepatische CZS-toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (b.v. PR- en QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening

(100 mg/kg) maar niet na herhaalde orale dosering (1379 mg/m2 per dag).

Een tweejaars carcinogenetische studie bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene eigenschappen van capecitabine.

Tijdens standaard fertiliteitsonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).

In embryotoxiciteits- en teratogeniciteitsstudies met muizen werd een dosisgerelateerde toename in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.

Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z. 5-FU), bleek capecitabine echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten van het beenmerg van muizen (in vivo).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

 

 

 

talk (E553b)

 

 

 

watervrije lactose

 

 

geregistreerd

titaniumdioxide (E171)

 

 

natriumcroscarmellose (E468)

 

 

 

hypromellose (E464)

 

 

 

microkristallijne cellulose (E460)

 

 

 

magnesiumstearaat (E572)

 

 

 

Tabletomhulsel:

 

 

 

hypromellose (E464)

 

langer

 

lactosemonohydraat

 

 

 

 

 

macrogol

 

 

 

geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

niet

 

 

 

 

 

Bewaren beneden 25°C.Geneesmiddel

 

 

 

Niet van toepassing.

 

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

 

2 jaar.

 

 

 

 

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Alu/Alu blisters à 10 filmomhulde tabletten. Ieder kartonnen doosje bevat 120 filmomhulde tabletten (12 doordrukstrips met 10 tabletten).

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 juni 2013

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/831/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

 

geregistreerd

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld