Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Naam van geneesmiddelCellCept
ATC codeL04AA06
Werkzame stofmycophenolate mofetil
ProducentRoche Registration Ltd.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CellCept 250 mg capsules.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere capsule bevat 250 mg mycofenolaatmofetil.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Capsules, hard.

CellCept capsules: langwerpige, blauw/bruine capsule met zwart opschrift “CellCept 250” op de bovenhelft van de capsule en de naam “Roche” op de onderhelft van de capsule.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.

Dosering

Toepassing bij niertransplantaties

Volwassenen

De toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).

Pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar

De aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag). CellCept capsules dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak van ten minste 1,25 m². Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van 1,25 tot 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 750 mg (dagelijkse dosis 1,5 g). Bij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 1,5 m² kunnen CellCept capsules worden voorgeschreven in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.

Pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar

Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.

Toepassing bij harttransplantaties

Volwassenen

De toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij levertransplantaties

Volwassenen

CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij speciale populaties

Ouderen

De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen.

Verminderde nierfunctie

Bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratie- snelheid < 25 ml/min/1,73 m2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Ernstig verminderde leverfunctie

Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.

Behandeling tijdens afstotingsepisoden

Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.

Wijze van toediening

Orale toediening

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Omdat mycofenolaatmofetil teratogene effecten heeft laten zien bij ratten en konijnen mogen CellCept capsules niet worden geopend of vermalen om inademing of direct contact van de huid of slijmvliezen met de poeder in de CellCept capsules te vermijden. Als er contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met alleen water.

4.3Contra-indicaties

CellCept mag niet gegeven worden aan patiënten die overgevoelig zijn voor mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheidsreacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).

CellCept mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).

Behandeling met CellCept mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neoplasmata

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.

Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

Infecties

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Onder deze infecties vallen ook infecties veroorzaakt door reactivatie van een latente virusinfectie, zoals hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie en infecties veroorzaakt door polyomavirussen (BK-virus-geassocieerde nefropathie, JC-virus-geassocieerde Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML)). Gevallen van hepatitis door reactivatie van hepatitis B of hepatitis C zijn gemeld in patiënten die drager zijn en behandeld werden met immunosuppressiva. Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.

Er zijn meldingen gedaan van hypogammaglobulinemie geassocieerd met terugkerende infecties bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in het terugkeren van de IgG-waarden in serum naar normaal niveau. Patiënten die CellCept gebruiken en die terugkerende infecties ontwikkelen moeten hun serum-immunoglobulinewaarden laten bepalen. In het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie moet passend medisch ingrijpen worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met het potente cytostatische effect dat mycofenolzuur heeft op T- en B-lymfocyten.

Er zijn meldingen gepubliceerd van bronchiëctasie bij volwassenen en kinderen die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in een verbetering van de respiratoire symptomen. Het risico op bronchiëctasie kan samenhangen met hypogammaglobulinemie of met een direct effect op de longen. Er zijn ook geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose, in sommige gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat patiënten die aanhoudende pulmonaire symptomen ontwikkelen, zoals hoest en dyspneu, worden onderzocht.

Bloed en immuunsysteem

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.

Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden om onmiddellijk elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie te melden.

Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.

Gastro-intestinaal

CellCept is in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.

CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Daarom moet het vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl- tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen uit andere klassen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA, bijv. colestyramine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels en de werkzaamheid van CellCept te verminderen (zie ook rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.

De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).

Speciale populaties

Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8).

Teratogene effecten

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45-49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23-27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is CellCept gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op de risico’s en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden, zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met CellCept. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen en mannen die mycofenolaat gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap.

Anticonceptie (zie rubriek 4.6)

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Risicominimalisatiematerialen

Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vruchtbare vrouwen en, indien nodig, aan mannelijke patiënten.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling of tot ten minste 6 weken na het stoppen met mycofenolaat. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende

90 dagen na het stoppen met mycofenolaat.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aciclovir

Bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovir plasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat

betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.

Antacida en protonpompremmers (PPI’s)

Een verminderde blootstelling aan MPA is waargenomen wanneer antacida, zoals magnesium- en aluminiumhydroxides, en PPI’s, waaronder lansoprazol en pantoprazol, werden toegediend samen met CellCept. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen of transplantaatverliezen werd vergeleken tussen CellCept-patiënten die PPI’s gebruikten ten opzichte van CellCept-patiënten die geen PPI’s gebruikten, werden geen significante verschillen gezien. Deze gegevens ondersteunen de extrapolatie van deze bevinding naar alle antacida, omdat de reductie in de blootstelling aanzienlijk minder is wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met magnesium- en aluminiumhydroxides dan wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met PPI’s.

Colestyramine

Na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens gelijktijdige toediening vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden

Voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Ciclosporine A

De farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. CsA interfereert met de enterohepatische recirculatie van MPA, wat resulteert in een verminderde blootstelling aan MPA met 30-50% bij niertransplantatiepatiënten behandeld met CellCept en CsA in vergelijking met patiënten die sirolimus of belatacept en vergelijkbare doses CellCept kregen (zie ook rubriek 4.4).

Omgekeerd moeten veranderingen in de blootstelling aan MPA worden verwacht wanneer patiënten worden overgezet van CsA naar een van de immunosuppressiva die niet met de enterohepatische cyclus van MPA interfereren.

Telmisartan

Gelijktijdige toediening van telmisartan en CellCept resulteerde in een verlaging van ongeveer 30% in de concentratie MPA. Telmisartan verandert de eliminatie van MPA door de expressie van PPAR gamma (peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor gamma) te verhogen, wat vervolgens resulteert in een verhoogde UGT1A9-expressie en -activiteit. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen, het percentage transplantaatverliezen of de bijwerkingenprofielen werden vergeleken tussen patiënten die CellCept gelijktijdig met of zonder telmisartan gebruiken, werden er geen klinische consequenties gezien van deze farmacokinetische geneesmiddelinteractie.

Ganciclovir

Op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.

Orale anticonceptiva

De farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale anticonceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).

Rifampicine

Bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.

Sevelameer

Na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12h gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.

Norfloxacine en metronidazol

Bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.

Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur

In de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPA-blootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling.

Tacrolimus

Bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan levertransplantatiepatiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).

Andere interacties

Bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.

Levend vaccin

Levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

CellCept is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die behandeld worden met CellCept zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Zwangerschap

CellCept is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om transplantaatafstoting te voorkomen. De behandeling mag niet gestart worden zonder een negatieve uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten.

Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op het toegenomen risico van zwangerschapsafbreking en congenitale misvormingen bij het begin van de behandeling en moeten voorlichting krijgen over zwangerschapspreventie en -planning.

Vóór het starten van de behandeling met CellCept moeten vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest ondergaan om onopzettelijke blootstelling van de embryo aan mycofenolaat uit te sluiten. Aanbevolen wordt om twee serum- of urine-zwangerschapstesten met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml uit te voeren; de tweede test dient 8 – 10 dagen na de eerste test en direct voor het starten met mycofenolaatmofetil te worden uitgevoerd. Zwangerschapstesten moeten herhaald worden indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij vermelding van een onderbreking in het gebruik van anticonceptie). De resultaten van alle zwangerschapstesten moeten besproken worden met de patiënt. Patiënten moeten de instructie krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten, met een verhoogd risico op spontane abortus en congenitale misvormingen bij blootstelling tijdens de zwangerschap:

Spontane abortus is gemeld bij 45-49% van de zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, vergeleken met een gemelde incidentie van 12-33% bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil.

Meldingen in de literatuur laten zien dat misvormingen voorkwamen bij 23 tot 27% van de levendgeborenen na blootstelling van vrouwen aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap (vergeleken met 2 tot 3% bij levendgeborenen in de algemene populatie en circa 4 tot 5% bij de levendgeborenen van patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil).

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen, inclusief meerdere misvormingen, waargenomen bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva. De volgende misvormingen zijn het meest gemeld:

Afwijkingen van het oor (bijv. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor), atresie van de uitwendige gehoorgang;

Congenitale hartaandoeningen zoals atriale en ventriculaire septumdefecten;

Aangezichtsmisvormingen zoals hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathia en hypertelorisme van de oogkassen;

Afwijkingen van het oog (bijv. coloboma);

Misvormingen van de vingers (bijv. polydactylie, syndactylie);

Tracheo-oesofageale misvormingen (bijv. slokdarmatresie);

Misvormingen van het zenuwstelsel zoals spina bifida;

Nierafwijkingen.

Tevens zijn er incidenteel meldingen gedaan van de volgende misvormingen:

Microftalmie;

Congenitale choroïdplexuscyste;

Agenesie van het septum pellucidum;

Agenesie van de reukzenuw.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.

4.8Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies

De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.

Opportunistische infecties

Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties

candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.

Ouderen

In het algemeen kunnen ouderen (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen ouderen die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro- intestinale bloedingen en longoedeem.

Andere bijwerkingen

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden

Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis,

aandoeningen

 

urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster

 

Vaak

Pneumonie, influenza, luchtweginfectie,

 

 

luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie,

 

 

candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis,

 

 

faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de

 

 

huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis,

 

 

rhinitis

Neoplasmata, benigne, maligne

Zeer vaak

-

en niet-gespecificeerd (inclusief

Vaak

Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid

cysten en poliepen)

 

 

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Bloed- en

Zeer vaak

Leukopenie, thrombocytopenie, anemie

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Pancytopenie, leukocytose

Voedings- en

Zeer vaak

-

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie,

 

 

hyperglycemie, hypomagnesiëmie,

 

 

hypocalciëmie, hypercholesterolemie,

 

 

hyperlipidemie, hypofosfatemie,

 

 

hyperuricemie, jicht, anorexie

Psychische stoornissen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Agitatie, verwarring, depressie, angst,

 

 

abnormaal denken, slapeloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid,

 

 

myasthenisch syndroom, duizeligheid,

 

 

hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie

Hartaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

-

en mediastinumaandoeningen

Vaak

Pleurale effusie, dyspnoe, hoest

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid

 

Vaak

Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus,

 

 

colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis,

 

 

oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie,

 

 

flatulentie, oprispingen

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie

Huid- en

Zeer vaak

-

onderhuidaandoeningen

 

 

Vaak

Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

-

bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Nierinsufficiëntie

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

-

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise,

 

 

astenie

Onderzoeken

Zeer vaak

-

 

Vaak

Verhoogde leverenzymen, verhoogd

 

 

bloedcreatinine, verhoogd

 

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd

 

 

bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase,

 

 

gewichtsafname

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen gemeld sinds het in de handel brengen

De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.

Gastro-intestinaal

Tandvleeshyperplasie (≥ 1/100 tot < 1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.

Infecties

Ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.

Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.

Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven Pelger- Huët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een “left shift” in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium

Gevallen van spontane abortus zijn gemeld bij patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, voornamelijk tijdens het eerste trimester; zie rubriek 4.6.

Congenitale misvormingen

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen waargenomen bij kinderen van patiënten die blootgesteld werden aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva; zie rubriek 4.6.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. Er zijn ook meldingen geweest van bronchiëctasie bij kinderen en volwassenen (frequentie onbekend).

Immuunsysteemaandoeningen

Hypogammaglobulinemie is gemeld bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva (frequentie niet bekend).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.

Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaatmofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).

Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06

Werkingsmechanisme

Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de “de novo”-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van “de novo”-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de “salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening is mycofenolaatmofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma

Distributie

Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.

Biotransformatie

MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase (isovorm UGT1A9) tot het inactieve fenolglucuronide van MPA (MPAG). In vivo wordt MPAG terug omgezet naar vrij MPA via enterohepatische recirculatie. Er wordt ook een minder belangrijk acylglucoronide (AcMPAG) gevormd. AcMPAG is farmacologisch actief en is mogelijk verantwoordelijk voor sommige van de bijwerkingen van mycofenolaatmofetil (diarree, leukopenie).

Eliminatie

Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.

MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. Door de enterohepatische circulatie van het middel te beïnvloeden, verminderen galzuursequestranten zoals colestyramine de AUC van MPA (zie rubriek 4.9).

De eliminatie van MPA is afhankelijk van verschillende transporters. Organische aniontransporterende polypeptides (OATP’s) en “multidrug resistance-associated protein 2”(MRP2) spelen een rol in de eliminatie van MPA; isovormen van OATP, MRP2 en “breast cancer resistance protein” (BCRP) zijn transporters die in verband worden gebracht met de uitscheiding van de glucuronides in de gal. “Multidrug resistance protein 1”(MDR1) kan MPA ook transporteren, maar de bijdrage hiervan lijkt zich te beperken tot het absorptieproces. In de nier gaan MPA en de metabolieten ervan mogelijk een interactie aan met renale organische aniontransporters.

In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml/min/1,73 m2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.

Vertraagde niertransplantaatfunctie

Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12h vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12h was echter 2 - 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.

Verminderde leverfunctie

Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces

hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten (van 2 tot 18 jaar) aan wie 600 mg/m² mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.

Ouderen

Bij ouderen (≥ 65 jaar) is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.

Patiënten die orale anticonceptiva gebruiken

De farmacokinetiek van orale anticonceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-anticonceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale anticonceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 - 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van

2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.

Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.

Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg/kg/dag. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij

ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg/kg/dag misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg/kg/dag (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij

90 mg/kg/dag (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer

0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten (zie rubriek 4.6).

De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaatmofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

CellCept capsules: gepregelatineerd maïszetmeel croscarmellosenatrium polyvidon (K-90) magnesiumstearaat.

Capsulehuls: gelatine indigotine (E132)

geel ijzeroxide (E172) rood ijzeroxide (E172) titaniumdioxide (E171) zwart ijzeroxide (E172) kaliumhydroxide schellak.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

CellCept 250 mg capsules:

1 doosje bevat 100 capsules (in doordrukstrips van 10)

 

1 doosje bevat 300 capsules (in doordrukstrips van 10)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/005/001 CellCept (100 capsules)

EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsules)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1996

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2006

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere injectieflacon bevat het equivalent van 500 mg mycofenolaatmofetil (in de vorm van hydrochloridezout).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Vóór toediening aan de patiënt moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie worden gereconstitueerd en verder verdund met 5% glucose voor intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6.).

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier- of levertransplantatie ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.

LET OP: CELLCEPT I.V. OPLOSSING MAG NIET TOEGEDIEND WORDEN DOOR MIDDEL VAN EEN SNELLE OF BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE.

Dosering

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatieve doseringsvorm voor de orale vormen van CellCept (capsules, tabletten en poeder voor orale suspensie) die tot maximaal 14 dagen mag worden toegediend.

De eerste dosis CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dient te worden gegeven binnen 24 uur na transplantatie.

Toepassing bij niertransplantaties

De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis).

Toepassing bij levertransplantaties

De aanbevolen dosis van CellCept voor infusie bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (2 g dagelijkse dosis). CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden voortgezet; daarna dient met CellCept oraal te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen orale dosis CellCept is bij levertransplantatiepatiënten tweemaal daags 1,5 g (3 g dagelijkse dosis).

Toepassing bij speciale populaties

Pediatrische patiënten

Veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van CellCept voor infusie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over CellCept voor infusie beschikbaar over het gebruik bij niertransplantaties bij kinderen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen na een levertransplantatie.

Ouderen

De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij nier- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen.

Verminderde nierfunctie

Bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratie- snelheid < 25 ml/min/1,73 m2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Ernstig verminderde leverfunctie

Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.

Behandeling tijdens afstotingsepisoden

Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.

Wijze van toediening

Na reconstitutie tot een concentratie van 6 mg/ml, moet CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie toegediend worden door middel van langzame intraveneuze infusie gedurende een periode van 2 uur via een perifere of een centrale vene (zie rubriek 6.6).

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Omdat mycofenolaatmofetil teratogene effecten heeft laten zien bij ratten en konijnen, moet direct contact van de droge poeder of de bereide oplossing van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie met de huid of slijmvliezen vermeden worden. Als er contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met alleen water.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

CellCept mag niet gegeven worden aan patiënten die overgevoelig zijn voor mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheidsreacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8). CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch reageren op polysorbaat 80.

CellCept mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).

Behandeling met CellCept mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neoplasmata

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.

Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

Infecties

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Onder deze infecties vallen ook infecties veroorzaakt door reactivatie van een latente virusinfectie, zoals hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie en infecties veroorzaakt door polyomavirussen (BK-virus-geassocieerde nefropathie, JC-virus-geassocieerde Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML)). Gevallen van hepatitis door reactivatie van hepatitis B of hepatitis C zijn gemeld in patiënten die drager zijn en behandeld werden met immunosuppressiva. Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.

Er zijn meldingen gedaan van hypogammaglobulinemie geassocieerd met terugkerende infecties bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in het terugkeren van de IgG-waarden in serum naar normaal niveau. Patiënten die CellCept gebruiken en die terugkerende infecties ontwikkelen moeten hun serum-immunoglobulinewaarden laten bepalen. In het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie moet passend medisch ingrijpen worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met het potente cytostatische effect dat mycofenolzuur heeft op T- en B-lymfocyten.

Er zijn meldingen gepubliceerd van bronchiëctasie bij volwassenen en kinderen die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in een verbetering van de respiratoire symptomen. Het risico op bronchiëctasie kan samenhangen met hypogammaglobulinemie of met een direct effect op de longen. Er zijn ook geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose, in sommige gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat patiënten die aanhoudende pulmonaire symptomen ontwikkelen, zoals hoest en dyspneu, worden onderzocht.

Bloed en immuunsysteem

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.

Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden om onmiddellijk elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie te melden.

Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.

Gastro-intestinaal

CellCept is in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.

CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Daarom moet het vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl- tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen uit andere klassen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA, bijv. colestyramine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels en de werkzaamheid van CellCept te verminderen (zie ook rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.

De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).

Speciale populaties

Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8).

Teratogene effecten

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45-49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23-27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is CellCept gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op de risico’s en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden,

zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met CellCept. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen en mannen die mycofenolaat gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap.

Anticonceptie (zie rubriek 4.6)

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Risicominimalisatiematerialen

Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vruchtbare vrouwen en, indien nodig, aan mannelijke patiënten.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling of tot ten minste 6 weken na het stoppen met mycofenolaat. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende

90 dagen na het stoppen met mycofenolaat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aciclovir

Bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.

Colestyramine

Na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens gelijktijdige toediening vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden

Voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Ciclosporine A

De farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. CsA interfereert met de enterohepatische recirculatie van MPA, wat resulteert in een verminderde blootstelling aan MPA met 30-50% bij niertransplantatiepatiënten behandeld met CellCept en CsA in vergelijking met patiënten die sirolimus of belatacept en vergelijkbare doses CellCept kregen (zie ook rubriek 4.4).

Omgekeerd moeten veranderingen in de blootstelling aan MPA worden verwacht wanneer patiënten worden overgezet van CsA naar een van de immunosuppressiva die niet met de enterohepatische cyclus van MPA interfereren.

Telmisartan

Gelijktijdige toediening van telmisartan en CellCept resulteerde in een verlaging van ongeveer 30% in de concentratie MPA. Telmisartan verandert de eliminatie van MPA door de expressie van PPAR gamma (peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor gamma) te verhogen, wat vervolgens resulteert in een verhoogde UGT1A9-expressie en -activiteit. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen, het percentage transplantaatverliezen of de bijwerkingenprofielen werden vergeleken tussen patiënten die CellCept gelijktijdig met of zonder telmisartan gebruiken, werden er geen klinische consequenties gezien van deze farmacokinetische geneesmiddelinteractie.

Ganciclovir

Op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.

Orale anticonceptiva

De farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale anticonceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).

Rifampicine

Bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.

Sevelameer

Na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12h gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.

Norfloxacine en metronidazol

Bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.

Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur

In de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPA-blootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling.

Tacrolimus

Bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan levertransplantatiepatiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).

Andere interacties

Bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.

Levend vaccin

Levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

CellCept is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die behandeld worden met CellCept zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Zwangerschap

CellCept is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om transplantaatafstoting te voorkomen. De behandeling mag niet gestart worden

zonder een negatieve uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten.

Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op het toegenomen risico van zwangerschapsafbreking en congenitale misvormingen bij het begin van de behandeling en moeten voorlichting krijgen over zwangerschapspreventie en -planning.

Vóór het starten van de behandeling met CellCept moeten vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest ondergaan om onopzettelijke blootstelling van de embryo aan mycofenolaat uit te sluiten. Aanbevolen wordt om twee serum- of urine-zwangerschapstesten met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml uit te voeren; de tweede test dient 8 – 10 dagen na de eerste test en direct voor het starten met mycofenolaatmofetil te worden uitgevoerd. Zwangerschapstesten moeten herhaald worden indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij vermelding van een onderbreking in het gebruik van anticonceptie). De resultaten van alle zwangerschapstesten moeten besproken worden met de patiënt. Patiënten moeten de instructie krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten, met een verhoogd risico op spontane abortus en congenitale misvormingen bij blootstelling tijdens de zwangerschap:

Spontane abortus is gemeld bij 45-49% van de zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, vergeleken met een gemelde incidentie van 12-33% bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil.

Meldingen in de literatuur laten zien dat misvormingen voorkwamen bij 23 tot 27% van de levendgeborenen na blootstelling van vrouwen aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap (vergeleken met 2 tot 3% bij levendgeborenen in de algemene populatie en circa 4 tot 5% bij de levendgeborenen van patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil).

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen, inclusief meerdere misvormingen, waargenomen bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva. De volgende misvormingen zijn het meest gemeld:

Afwijkingen van het oor (bijv. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor), atresie van de uitwendige gehoorgang;

Congenitale hartaandoeningen zoals atriale en ventriculaire septumdefecten;

Aangezichtsmisvormingen zoals hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathia en hypertelorisme van de oogkassen;

Afwijkingen van het oog (bijv. coloboma);

Misvormingen van de vingers (bijv. polydactylie, syndactylie);

Tracheo-oesofageale misvormingen (bijv. slokdarmatresie);

Misvormingen van het zenuwstelsel zoals spina bifida;

Nierafwijkingen.

Tevens zijn er incidenteel meldingen gedaan van de volgende misvormingen:

Microftalmie;

Congenitale choroïdplexuscyste;

Agenesie van het septum pellucidum;

Agenesie van de reukzenuw.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.

4.8 Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies

De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Het is gebleken dat het bijwerkingenprofiel van CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie hetzelfde is als is waargenomen na de orale toediening.

Maligniteiten

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.

Opportunistische infecties

Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.

Ouderen

In het algemeen kunnen ouderen (65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen ouderen die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro- intestinale bloedingen en longoedeem.

Andere bijwerkingen

De volgende gegevens hebben betrekking op de ervaring ten aanzien van de veiligheid, opgedaan met oraal CellCept bij niertransplantatiepatiënten. De gegevens met betrekking tot levertransplantatie- patiënten zijn gebaseerd op i.v. toediening van CellCept tot 14 dagen gevolgd door orale toediening. Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij 1/10 en bij ≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens) en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden

Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis,

aandoeningen

 

urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster

 

Vaak

Pneumonie, influenza, luchtweginfectie,

 

 

luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie,

 

 

candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis,

 

 

faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de

 

 

huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis,

 

 

rhinitis

Neoplasmata, benigne, maligne

Zeer vaak

-

en niet-gespecificeerd (inclusief

Vaak

Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid

cysten en poliepen)

 

 

Bloed- en

Zeer vaak

Leukopenie, thrombocytopenie, anemie

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Pancytopenie, leukocytose

Voedings- en

Zeer vaak

-

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie,

 

 

hyperglycemie, hypomagnesiëmie,

 

 

hypocalciëmie, hypercholesterolemie,

 

 

hyperlipidemie, hypofosfatemie, anorexie

Psychische stoornissen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Depressie, abnormaal denken, slapeloosheid

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid,

 

 

hoofdpijn, paresthesie

 

 

 

Hartaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hypotensie, hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

-

en mediastinumaandoeningen

Vaak

Pleurale effusie, dyspnoe, hoest

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid

 

Vaak

Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus,

 

 

colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis,

 

 

oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie,

 

 

flatulentie

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hepatitis

Huid- en

Zeer vaak

-

onderhuidaandoeningen

 

 

Vaak

Rash, acne, alopecia

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

-

bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Nierinsufficiëntie

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

-

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise,

 

 

astenie

Onderzoeken

Zeer vaak

-

 

Vaak

Verhoogde leverenzymen, verhoogd

 

 

bloedcreatinine, verhoogd

 

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd

 

 

bloedalkalinefosfatase, gewichtsafname

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier- en levertransplantaat.

Bijwerkingen, toe te schrijven aan de perifere veneuze infusie, waren flebitis en trombose; beide werden waargenomen bij 4% van de patiënten, die CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie kregen.

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen gemeld sinds het in de handel brengen

De bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, zijn vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier- en levertransplantatiestudies.

Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.

Gastro-intestinaal

Tandvleeshyperplasie (≥ 1/100 tot < 1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.

Infecties

Ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.

Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.

Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven Pelger- Huët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een “left shift” in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium

Gevallen van spontane abortus zijn gemeld bij patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, voornamelijk tijdens het eerste trimester; zie rubriek 4.6.

Congenitale misvormingen

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen waargenomen bij kinderen van patiënten die blootgesteld werden aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva; zie rubriek 4.6.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. Er zijn ook meldingen geweest van bronchiëctasie bij kinderen en volwassenen (frequentie onbekend).

Immuunsysteemaandoeningen

Hypogammaglobulinemie is gemeld bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva (frequentie niet bekend).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.

Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaatmofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).

Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06

Werkingsmechanisme

Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de “de novo”-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van “de novo”-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de “salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt mycofenolaatmofetil snel en volledig gemetaboliseerd tot de werkzame metaboliet MPA. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine. De moederstof, mycofenolaatmofetil is systemisch meetbaar gedurende de intraveneuze infusie; na orale toediening is het echter beneden de kwantificeerbare grens (0,4 g/ml). Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat.

Biotransformatie

MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase (isovorm UGT1A9) tot het inactieve fenolglucuronide van MPA (MPAG). In vivo wordt MPAG terug omgezet naar vrij MPA via enterohepatische recirculatie. Er wordt ook een minder belangrijk acylglucoronide (AcMPAG) gevormd. AcMPAG is farmacologisch actief en is mogelijk verantwoordelijk voor sommige van de bijwerkingen van mycofenolaatmofetil (diarree, leukopenie).

Eliminatie

Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.

MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. Door de enterohepatische circulatie van het middel te beïnvloeden, verminderen galzuursequestranten zoals colestyramine de AUC van MPA (zie rubriek 4.9).

De eliminatie van MPA is afhankelijk van verschillende transporters. Organische- aniontransporterende polypeptides (OATP’s) en “multidrug resistance-associated protein 2”(MRP2) spelen een rol in de eliminatie van MPA; isovormen van OATP, MRP2 en “breast cancer resistance protein” (BCRP) zijn transporters die in verband worden gebracht met de uitscheiding van de glucuronides in de gal. “Multidrug resistance protein 1”(MDR1) kan MPA ook transporteren, maar de bijdrage hiervan lijkt zich te beperken tot het absorptieproces. In de nier gaan MPA en de metabolieten ervan mogelijk een interactie aan met renale organische aniontransporters.

In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).

Equivalentie met orale toedieningsvormen

De AUC-waarden van MPA, die worden verkregen na de intraveneuze toediening van 1 g tweemaal daags CellCept 500 mg aan niertransplantatiepatiënten in de vroege fase na de transplantatie, zijn vergelijkbaar met die, welke werden waargenomen na de orale dosering van 1 g CellCept. Bij levertransplantatiepatiënten resulteerde de toediening van 1 g intraveneus CellCept tweemaal daags, gevolg door 1,5 g CellCept oraal, in AUC-waarden van MPA die overeenkwamen met de waarden, gevonden bij niertransplantatiepatiënten die 1 g CellCept tweemaal daags kregen.

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml/min/1,73 m2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.

Vertraagde niertransplantaatfunctie

Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12h vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde

transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12h was echter 2 - 3 maal hoger bij de patiënten met

een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.

Verminderde leverfunctie

Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.

Ouderen

Bij ouderen (≥ 65 jaar) is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.

Patiënten die orale anticonceptiva gebruiken

De farmacokinetiek van orale anticonceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-anticonceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale anticonceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 - 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van

2 g/dag.

Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.

Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg/kg/dag. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg/kg/dag misvormingen

(inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg/kg/dag (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij

90 mg/kg/dag (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag (zie rubriek 4.6).

De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaatmofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Polysorbaat 80

citroenzuur zoutzuur natriumchloride.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden of via dezelfde catheter tezamen met andere intraveneuze geneesmiddelen of infusietoevoegingen worden toegediend.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: bewaren beneden 30 °C.

Gereconstitueerde oplossing en oplossing voor infusie: bewaren bij 15-30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

20 ml type I helder glazen injectieflacons met grijze butyl-rubber stop en aluminium sluiting, voorzien van een afneembare plastic dop. CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is beschikbaar in verpakkingen met 4 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding van de oplossing voor infusie (6 mg/ml)

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen antibacterieel conserveermiddel; daarom moeten reconstitutie en verdunning onder aseptische omstandigheden uitgevoerd worden.

CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet in twee stappen bereid worden: de eerste stap is een reconstitutiestap door middel van 5% glucose voor intraveneuze infusie en de tweede stap is een verdunningsstap met 5% glucose voor intraveneuze infusie. Een uitgebreide beschrijving van de bereiding volgt hieronder.

Stap 1

a.Voor het bereiden van elke 1 g dosis worden twee injectieflacons CellCept 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie gebruikt. Reconstitueer de inhoud van elke injectieflacon door 14 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie te injecteren.

b.Schud de injectieflacon zachtjes om het geneesmiddel op te lossen hetgeen een enigszins gele oplossing oplevert.

c.Inspecteer de verkregen oplossing op partikels en verkleuring alvorens tot verdere verdunning

over te gaan.

Gooi de injectieflacon weg als partikels of verkleuring wordt waargenomen.

Stap 2

a.Verdun de inhoud van de twee gereconstitueerde injectieflacons (ongeveer 2 x 15 ml) verder in 140 ml 5% glucose voor intraveneuze infusie. De uiteindelijke concentratie van de oplossing is 6 mg/ml mycofenolaatmofetil.

b.Inspecteer de oplossing voor infusie op partikels of verkleuring. Gooi de oplossing voor infusie weg als er partikels of verkleuring worden waargenomen.

Indien de oplossing voor infusie niet onmiddellijk voor de toediening wordt bereid, dient het begin van de toediening van de oplossing voor infusie te geschieden binnen 3 uur na de reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel. Bewaar de oplossing bij 15-30 °C.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/005/005 CellCept (4 injectieflacons)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1996

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke fles bevat 35 g mycofenolaatmofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik. 5 ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaatmofetil.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting, bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een ter zake gekwalificeerde specialist in transplantaties.

Dosering

Toepassing bij niertransplantaties

Volwassenen

De toediening van CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is twee maal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).

Pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar

De aanbevolen dosis CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie is 600 mg/m² tweemaal daags toegediend (tot een maximum van 2 g/10 ml orale suspensie per dag). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.

Pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar

Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.

Toepassing bij harttransplantaties

Volwassenen

De toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij levertransplantaties

Volwassenen

CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij speciale populaties

Ouderen

De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen.

Verminderde nierfunctie

Bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratie- snelheid < 25 ml/min/1,73 m2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Ernstig verminderde leverfunctie

Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.

Behandeling tijdens afstotingsepisoden

Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.

Wijze van toediening

Orale toediening

Opmerking: Indien gewenst kan CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik door middel van een maagslang via de neus met een minimum grootte van 8 French (een minimale inwendige diameter van 1,7 mm) toegediend worden.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Omdat mycofenolaatmofetil teratogene effecten heeft laten zien bij ratten en konijnen moet inademing of direct contact van de droge poeder met de huid of slijmvliezen alsmede contact van de gereconstitueerde suspensie met de huid vermeden worden. Als er contact optreedt, was dan grondig met water en zeep; spoel de ogen met alleen water.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

CellCept mag niet gegeven worden aan patiënten die overgevoelig zijn voor mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.Overgevoeligheidsreacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).

CellCept mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).

Behandeling met CellCept mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neoplasmata

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.

Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

Infecties

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Onder deze infecties vallen ook infecties veroorzaakt door reactivatie van een latente virusinfectie, zoals hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie en infecties veroorzaakt door polyomavirussen (BK-virus-geassocieerde nefropathie, JC-virus-geassocieerde Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML)). Gevallen van hepatitis door reactivatie van hepatitis B of hepatitis C zijn gemeld in patiënten die drager zijn en behandeld werden met immunosuppressiva. Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.

Er zijn meldingen gedaan van hypogammaglobulinemie geassocieerd met terugkerende infecties bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in het terugkeren van de IgG-waarden in serum naar normaal niveau. Patiënten die CellCept gebruiken en die terugkerende infecties ontwikkelen moeten hun serum-immunoglobulinewaarden laten bepalen. In het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie moet passend medisch ingrijpen worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met het potente cytostatische effect dat mycofenolzuur heeft op T- en B-lymfocyten.

Er zijn meldingen gepubliceerd van bronchiëctasie bij volwassenen en kinderen die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in een verbetering van de respiratoire symptomen. Het risico op bronchiëctasie kan samenhangen met hypogammaglobulinemie of met een direct effect op de longen. Er zijn ook geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose, in sommige gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat patiënten die aanhoudende pulmonaire symptomen ontwikkelen, zoals hoest en dyspneu, worden onderzocht.

Bloed en immuunsysteem

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.

Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden om onmiddellijk elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie te melden.

Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.

Gastro-intestinaal

CellCept is in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.

CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Daarom moet het vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl- tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen uit andere klassen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA, bijv. colestyramine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels en de werkzaamheid van CellCept te verminderen (zie ook rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.

CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie bevat aspartaam. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden als CellCept 1 g/5 ml poeder voor suspensie voor oraal gebruik wordt toegediend aan patiënten met fenylketonurie (zie rubriek 6.1).

De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).

Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.

Speciale populaties

Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8).

Teratogene effecten

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45-49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23-27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is CellCept gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op de risico’s en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden, zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met CellCept. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen en mannen die mycofenolaat gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap.

Anticonceptie (zie rubriek 4.6)

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Risicominimalisatiematerialen

Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vruchtbare vrouwen en, indien nodig, aan mannelijke patiënten.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling of tot ten minste 6 weken na het stoppen met mycofenolaat. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende

90 dagen na het stoppen met mycofenolaat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aciclovir

Bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en

worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.

Antacida en protonpompremmers (PPI’s)

Een verminderde blootstelling aan MPA is waargenomen wanneer antacida, zoals magnesium- en aluminiumhydroxides, en PPI’s, waaronder lansoprazol en pantoprazol, werden toegediend samen met CellCept. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen of transplantaatverliezen werd vergeleken tussen CellCept-patiënten die PPI’s gebruikten ten opzichte van CellCept-patiënten die geen PPI’s gebruikten, werden geen significante verschillen gezien. Deze gegevens ondersteunen de extrapolatie van deze bevinding naar alle antacida, omdat de reductie in de blootstelling aanzienlijk minder is wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met magnesium- en aluminiumhydroxides dan wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met PPI’s.

Colestyramine

Na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens gelijktijdige toediening vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden

Voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Ciclosporine A

De farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. CsA interfereert met de enterohepatische recirculatie van MPA, wat resulteert in een verminderde blootstelling aan MPA met 30-50% bij niertransplantatiepatiënten behandeld met CellCept en CsA in vergelijking met patiënten die sirolimus of belatacept en vergelijkbare doses CellCept kregen (zie ook rubriek 4.4).

Omgekeerd moeten veranderingen in de blootstelling aan MPA worden verwacht wanneer patiënten worden overgezet van CsA naar een van de immunosuppressiva die niet met de enterohepatische cyclus van MPA interfereren.

Telmisartan

Gelijktijdige toediening van telmisartan en CellCept resulteerde in een verlaging van ongeveer 30% in de concentratie MPA. Telmisartan verandert de eliminatie van MPA door de expressie van PPAR gamma (peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor gamma) te verhogen, wat vervolgens resulteert in een verhoogde UGT1A9-expressie en -activiteit. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen, het percentage transplantaatverliezen of de bijwerkingenprofielen werden vergeleken tussen patiënten die CellCept gelijktijdig met of zonder telmisartan gebruiken, werden er geen klinische consequenties gezien van deze farmacokinetische geneesmiddelinteractie.

Ganciclovir

Op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen

de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.

Orale anticonceptiva

De farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale anticonceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).

Rifampicine

Bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.

Sevelameer

Na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12h gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.

Norfloxacine en metronidazol

Bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.

Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur

In de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPA-blootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling.

Tacrolimus

Bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan levertransplantatiepatiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).

Andere interacties

Bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.

Levend vaccin

Levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

CellCept is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die behandeld worden met CellCept zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Zwangerschap

CellCept is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om transplantaatafstoting te voorkomen. De behandeling mag niet gestart worden zonder een negatieve uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten.

Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op het toegenomen risico van zwangerschapsafbreking en congenitale misvormingen bij het begin van de behandeling en moeten voorlichting krijgen over zwangerschapspreventie en -planning.

Vóór het starten van de behandeling met CellCept moeten vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest ondergaan om onopzettelijke blootstelling van de embryo aan mycofenolaat uit te sluiten. Aanbevolen wordt om twee serum- of urine-zwangerschapstesten met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml uit te voeren; de tweede test dient 8 – 10 dagen na de eerste test en direct voor het starten met mycofenolaatmofetil te worden uitgevoerd. Zwangerschapstesten moeten herhaald worden indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij vermelding van een onderbreking in het gebruik van anticonceptie). De resultaten van alle zwangerschapstesten moeten besproken worden met de patiënt. Patiënten moeten de instructie krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten, met een verhoogd risico op spontane abortus en congenitale misvormingen bij blootstelling tijdens de zwangerschap:

Spontane abortus is gemeld bij 45-49% van de zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, vergeleken met een gemelde incidentie van 12-33% bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil.

Meldingen in de literatuur laten zien dat misvormingen voorkwamen bij 23 tot 27% van de levendgeborenen na blootstelling van vrouwen aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap (vergeleken met 2 tot 3% bij levendgeborenen in de algemene populatie en circa 4 tot 5% bij de levendgeborenen van patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil).

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen, inclusief meerdere misvormingen, waargenomen bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva. De volgende misvormingen zijn het meest gemeld:

Afwijkingen van het oor (bijv. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor), atresie van de uitwendige gehoorgang;

Congenitale hartaandoeningen zoals atriale en ventriculaire septumdefecten;

Aangezichtsmisvormingen zoals hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathia en hypertelorisme van de oogkassen;

Afwijkingen van het oog (bijv. coloboma);

Misvormingen van de vingers (bijv. polydactylie, syndactylie);

Tracheo-oesofageale misvormingen (bijv. slokdarmatresie);

Misvormingen van het zenuwstelsel zoals spina bifida;

Nierafwijkingen.

Tevens zijn er incidenteel meldingen gedaan van de volgende misvormingen:

Microftalmie;

Congenitale choroïdplexuscyste;

Agenesie van het septum pellucidum;

Agenesie van de reukzenuw.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.

4.8 Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies

De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden

gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.

Opportunistische infecties

Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.

Ouderen

In het algemeen kunnen ouderen (65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen ouderen die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro- intestinale bloedingen en longoedeem.

Andere bijwerkingen

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij 1/10 en bij 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden

Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis,

aandoeningen

 

urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster

 

Vaak

Pneumonie, influenza, luchtweginfectie,

 

 

luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie,

 

 

candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis,

 

 

faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de

 

 

huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis,

 

 

rhinitis

Neoplasmata, benigne, maligne

Zeer vaak

-

en niet-gespecificeerd (inclusief

Vaak

Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid

cysten en poliepen)

 

 

Bloed- en

Zeer vaak

Leukopenie, thrombocytopenie, anemie

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Pancytopenie, leukocytose

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Voedings- en

Zeer vaak

-

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie,

 

 

hyperglycemie, hypomagnesiëmie,

 

 

hypocalciëmie, hypercholesterolemie,

 

 

hyperlipidemie, hypofosfatemie,

 

 

hyperuricemie, jicht, anorexie

Psychische stoornissen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Agitatie, verwarring, depressie, angst,

 

 

abnormaal denken, slapeloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid,

 

 

myasthenisch syndroom, duizeligheid,

 

 

hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie

Hartaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

-

en mediastinumaandoeningen

Vaak

Pleurale effusie, dyspnoe, hoest

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid

 

Vaak

Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus,

 

 

colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis,

 

 

oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie,

 

 

flatulentie, oprispingen

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie

Huid- en

Zeer vaak

-

onderhuidaandoeningen

Vaak

Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

-

bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Nierinsufficiëntie

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

-

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise,

 

 

astenie

Onderzoeken

Zeer vaak

-

 

Vaak

Verhoogde leverenzymen, verhoogd

 

 

bloedcreatinine, verhoogd

 

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd

 

 

bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase,

 

 

gewichtsafname

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen gemeld sinds het in de handel brengen

De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.

Gastro-intestinaal

Tandvleeshyperplasie (≥ 1/100 tot < 1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.

Infecties

Ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.

Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.

Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven Pelger- Huët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een “left shift” in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium

Gevallen van spontane abortus zijn gemeld bij patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, voornamelijk tijdens het eerste trimester; zie rubriek 4.6.

Congenitale misvormingen

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen waargenomen bij kinderen van patiënten die blootgesteld werden aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva; zie rubriek 4.6.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. Er zijn ook meldingen geweest van bronchiëctasie bij kinderen en volwassenen (frequentie onbekend).

Immuunsysteemaandoeningen

Hypogammaglobulinemie is gemeld bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva (frequentie niet bekend).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.

Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaatmofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).

Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06

Werkingsmechanisme

Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet-competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de “de novo”-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van “de novo”-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de “salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening is mycofenolaatmofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.

Distributie

Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.

Biotransformatie

MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase (isovorm UGT1A9) tot het inactieve fenolglucuronide van MPA (MPAG). In vivo wordt MPAG terug omgezet naar vrij MPA via enterohepatische recirculatie. Er wordt ook een minder belangrijk acylglucoronide (AcMPAG)

gevormd. AcMPAG is farmacologisch actief en is mogelijk verantwoordelijk voor sommige van de bijwerkingen van mycofenolaatmofetil (diarree, leukopenie).

Eliminatie

Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.

MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. Door de enterohepatische circulatie van het middel te beïnvloeden, verminderen galzuursequestranten zoals colestyramine de AUC van MPA (zie rubriek 4.9).

De eliminatie van MPA is afhankelijk van verschillende transporters. Organische aniontransporterende polypeptides (OATP’s) en “multidrug resistance-associated protein 2”(MRP2) spelen een rol in de eliminatie van MPA; isovormen van OATP, MRP2 en “breast cancer resistance protein” (BCRP) zijn transporters die in verband worden gebracht met de uitscheiding van de glucuronides in de gal. “Multidrug resistance protein 1”(MDR1) kan MPA ook transporteren, maar de bijdrage hiervan lijkt zich te beperken tot het absorptieproces. In de nier gaan MPA en de metabolieten ervan mogelijk een interactie aan met renale organische aniontransporters.

In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml/min/1,73 m2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.

Vertraagde niertransplantaatfunctie

Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12h vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12h was echter 2 - 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.

Verminderde leverfunctie

Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten (van 2 tot 18 jaar) aan wie 600 mg/m² mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met

deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.

Ouderen

Bij ouderen (≥ 65 jaar) is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.

Patiënten die orale anticonceptiva gebruiken

De farmacokinetiek van orale anticonceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-anticonceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale anticonceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 - 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van

2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.

Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.

Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg/kg/dag. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij

ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg/kg/dag misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg/kg/dag (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij

90 mg/kg/dag (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten (zie rubriek 4.6).

De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaatmofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren

dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro- intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie sorbitol

colloïdaal siliciumdioxide natriumcitraat sojaboonlecithine gemengd fruitsmaakstof xanthaangom aspartaam* (E951)

methyl-p-hydroxybenzoaat (E218) watervrij citroenzuur.

* bevat fenylalanine equivalent aan 2,78 mg per 5 ml suspensie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

De poeder voor orale suspensie is gedurende twee jaar houdbaar.

De houdbaarheid van de gereconstitueerde suspensie is twee maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Poeder voor orale suspensie en gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Elke fles bevat 35 g mycofenolaatmofetil in 110 g poeder voor suspensie voor oraal gebruik. Na reconstitutie is het volume van de suspensie 175 ml wat een bruikbaar volume van 160-165 ml oplevert. Vijf ml van de gereconstitueerde suspensie bevat 1 g mycofenolaatmofetil.

Een flessentussenstuk en 2 dispensers voor orale toediening worden eveneens geleverd.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het wordt aanbevolen dat CellCept 1 g/5 ml poeder voor orale suspensie door de apotheker wordt gereconstitueerd voordat het wordt afgeleverd aan de patiënt.

Bereiding van de suspensie

1.Tik meerdere keren op de gesloten fles om de poeder los te maken.

2.Meet 94 ml gezuiverd water af in een cilinderglas met maatverdeling.

3.Voeg ongeveer de helft van de totale hoeveelheid gezuiverd water toe aan de fles en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.

4.Voeg de rest van het water toe en schud de gesloten fles goed gedurende ongeveer 1 minuut.

5.Verwijder de kindveilige sluiting en druk het flessentussenstuk in de hals van de fles.

6.Bevestig de kindveilige sluiting stevig op de fles. Dit zorgt ervoor dat het flessentussenstuk op de juiste wijze in de fles zit en dat deze kindveilig is.

7.Schrijf de vervaldatum van de gereconstitueerde suspensie op het etiket van de fles. (De gereconstitueerde suspensie is twee maanden houdbaar.)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/005/006 (1 fles met 110 g)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1996

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CellCept 500 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere tablet bevat 500 mg mycofenolaatmofetil.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.

CellCept-tabletten: lavendelblauwe tablet met de indruk “CellCept 500” aan de ene en de naam “ROCHE” aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CellCept wordt gebruikt samen met ciclosporine en corticosteroïden als profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met CellCept dient aangevangen en voortgezet te worden door een terzake gekwalificeerde specialist in transplantaties.

Dosering

Toepassing bij niertransplantaties

Volwassenen

De toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 72 uur na transplantatie. De aanbevolen dosis bij niertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g).

Pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar

De aanbevolen dosis mycofenolaatmofetil is 600 mg/m² tweemaal daags oraal toegediend (tot een maximum van 2 g per dag). CellCept tabletten dienen uitsluitend te worden voorgeschreven bij patiënten met een lichaamsoppervlak groter dan 1,5 m2 in een dosis van tweemaal daags 1 g (dagelijkse dosis 2 g). Omdat sommige bijwerkingen in vergelijking met volwassenen met een grotere frequentie optreden in deze leeftijdsgroep (zie rubriek 4.8), kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking vereist zijn; dit maakt het noodzakelijk relevante klinische factoren, waaronder de ernst van de reactie, in aanmerking te nemen.

Pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar

Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar. Die zijn onvoldoende om een doseringsrichtlijn te geven en daarom wordt toepassing bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.

Toepassing bij harttransplantaties

Volwassenen

De toediening van oraal CellCept dient te worden begonnen binnen 5 dagen na de harttransplantatie. De aanbevolen dosis bij harttransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 g (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij levertransplantaties

Volwassenen

CellCept IV dient de eerste 4 dagen na de levertransplantatie te worden toegediend; daarna dient de toediening van oraal CellCept te worden begonnen zodra dit kan worden verdragen. De aanbevolen dosis bij levertransplantatiepatiënten is tweemaal daags 1,5 gram (dagelijkse dosis 3 g).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gegevens beschikbaar over levertransplantaties bij kinderen.

Toepassing bij speciale populaties

Ouderen

De aanbevolen dosis van tweemaal daags 1 g bij niertransplantatiepatiënten en tweemaal daags 1,5 g bij hart- of levertransplantatiepatiënten is ook geschikt voor ouderen.

Verminderde nierfunctie

Bij niertransplantatiepatiënten met ernstige chronisch verminderde nierfunctie (glomerulaire filtratie- snelheid < 25 ml/min/1,73 m2) dienen, met uitzondering van de periode onmiddellijk na de transplantatie, doses hoger dan tweemaal daags 1 g te worden vermeden. Deze patiënten dienen ook zorgvuldig te worden geobserveerd. Aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie na operatie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronisch verminderde nierfunctie.

Ernstig verminderde leverfunctie

Aanpassing van de dosis is niet nodig bij niertransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte. Er zijn geen gegevens beschikbaar over harttransplantatiepatiënten met ernstige parenchymale leverziekte.

Behandeling tijdens afstotingsepisoden

Mycofenolzuur (MPA) is de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil. Afstoting van het niertransplantaat leidt niet tot veranderingen van de farmacokinetiek van MPA; een dosisverlaging of een onderbreking van de toediening is niet vereist. Er is geen grond voor dosisaanpassing van CellCept na afstoting van het harttransplantaat. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij afstoting van het levertransplantaat.

Wijze van toediening

Orale toediening

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Omdat mycofenolaatmofetil teratogene effecten heeft laten zien bij ratten en konijnen mogen CellCept tabletten niet worden vermalen.

4.3 Contra-indicaties

CellCept mag niet gegeven worden aan patiënten die overgevoelig zijn voor mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheidsreacties op CellCept zijn waargenomen (zie rubriek 4.8).

CellCept mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.6).

Behandeling met CellCept mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen (zie rubriek 4.6).

CellCept mag niet gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neoplasmata

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel.

Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, dient als algemeen advies gegeven te worden om het risico van huidkanker te minimaliseren.

Infecties

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder CellCept, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Onder deze infecties vallen ook infecties veroorzaakt door reactivatie van een latente virusinfectie, zoals hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie en infecties veroorzaakt door polyomavirussen (BK-virus-geassocieerde nefropathie, JC-virus- geassocieerde Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML)). Gevallen van hepatitis door reactivatie van hepatitis B of hepatitis C zijn gemeld in patiënten die drager zijn en behandeld werden met immunosuppressiva. Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen.

Er zijn meldingen gedaan van hypogammaglobulinemie geassocieerd met terugkerende infecties bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in het terugkeren van de IgG-waarden in serum naar normaal niveau. Patiënten die CellCept gebruiken en die terugkerende infecties ontwikkelen moeten hun serum-immunoglobulinewaarden laten bepalen. In het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie moet passend medisch ingrijpen worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met het potente cytostatische effect dat mycofenolzuur heeft op T- en B-lymfocyten.

Er zijn meldingen gepubliceerd van bronchiëctasie bij volwassenen en kinderen die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van CellCept naar een ander immunosuppressivum in een verbetering van de respiratoire symptomen. Het risico op bronchiëctasie kan samenhangen met hypogammaglobulinemie of met een direct effect op de longen. Er zijn ook geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose, in sommige gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat patiënten die aanhoudende pulmonaire symptomen ontwikkelen, zoals hoest en dyspneu, worden onderzocht.

Bloed en immuunsysteem

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen te worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan CellCept zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die CellCept krijgen toegediend, dient eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld te worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 103/ l), kan het aangewezen zijn de toediening van CellCept te onderbreken of te stoppen.

Bij patiënten die met CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met CellCept. Wijzigingen in de behandeling met CellCept mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Patiënten die met CellCept behandeld worden, dienen geïnstrueerd te worden om onmiddellijk elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergdepressie te melden.

Patiënten dienen erop gewezen te worden dat tijdens de behandeling met CellCept, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie.

Gastro-intestinaal

CellCept is in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van CellCept aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel.

CellCept is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Daarom moet het vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl- tranferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen uit andere klassen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA, bijv. colestyramine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels en de werkzaamheid van CellCept te verminderen (zie ook rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen CellCept niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht.

De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met tacrolimus of sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5).

Speciale populaties

Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8).

Teratogene effecten

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45-49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23-27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is CellCept gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op de risico’s en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden, zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met CellCept. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen en mannen die mycofenolaat gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap.

Anticonceptie (zie rubriek 4.6)

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Risicominimalisatiematerialen

Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vruchtbare vrouwen en, indien nodig, aan mannelijke patiënten.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling of tot ten minste 6 weken na het stoppen met mycofenolaat. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende

90 dagen na het stoppen met mycofenolaat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aciclovir

Bij co-medicatie van mycofenolaatmofetil en aciclovir zijn hogere aciclovirplasmaconcentraties waargenomen, dan werden gezien bij aciclovir afzonderlijk. De veranderingen in de farmacokinetiek van MPAG (het fenolglucuronide van MPA) waren minimaal (MPAG is toegenomen met 8%) en worden niet als klinisch relevant beschouwd. Omdat zowel de MPAG-plasmaconcentratie als de aciclovirconcentratie verhoogd is bij nierfunctiestoornis bestaat de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil en aciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valaciclovir, elkaar beconcurreren wat

betreft tubulaire uitscheiding, waardoor verdere stijgingen van de concentraties van beide geneesmiddelen kunnen optreden.

Antacida en protonpompremmers (PPI’s)

Een verminderde blootstelling aan MPA is waargenomen wanneer antacida, zoals magnesium- en aluminiumhydroxides, en PPI’s, waaronder lansoprazol en pantoprazol, werden toegediend samen met CellCept. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen of transplantaatverliezen werd vergeleken tussen CellCept-patiënten die PPI’s gebruikten ten opzichte van CellCept-patiënten die geen PPI’s gebruikten, werden geen significante verschillen gezien. Deze gegevens ondersteunen de extrapolatie van deze bevinding naar alle antacida, omdat de reductie in de blootstelling aanzienlijk minder is wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met magnesium- en aluminiumhydroxides dan wanneer CellCept tegelijk wordt toegediend met PPI’s.

Colestyramine

Na toediening van een enkelvoudige dosis mycofenolaatmofetil van 1,5 g aan normale gezonde vrijwilligers, die waren voorbehandeld met driemaal daags 4 g colestyramine gedurende 4 dagen, trad er een 40% reductie van de AUC van MPA op (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Er dient voorzichtigheid betracht te worden tijdens gelijktijdige toediening vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Geneesmiddelen die de enterohepatische kringloop beïnvloeden

Voorzichtigheid dient betracht te worden bij geneesmiddelen die invloed hebben op de enterohepatische kringloop, vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van CellCept.

Ciclosporine A

De farmacokinetiek van ciclosporine A (CsA) wordt niet beïnvloed door mycofenolaatmofetil. Als de gelijktijdige behandeling met ciclosporine wordt beëindigd, dient daarentegen rekening te worden gehouden met een toename in MPA AUC van ongeveer 30%. CsA interfereert met de enterohepatische recirculatie van MPA, wat resulteert in een verminderde blootstelling aan MPA met 30-50% bij niertransplantatiepatiënten behandeld met CellCept en CsA in vergelijking met patiënten die sirolimus of belatacept en vergelijkbare doses CellCept kregen (zie ook rubriek 4.4).

Omgekeerd moeten veranderingen in de blootstelling aan MPA worden verwacht wanneer patiënten worden overgezet van CsA naar een van de immunosuppressiva die niet met de enterohepatische cyclus van MPA interfereren.

Telmisartan

Gelijktijdige toediening van telmisartan en CellCept resulteerde in een verlaging van ongeveer 30% in de concentratie MPA. Telmisartan verandert de eliminatie van MPA door de expressie van PPAR gamma (peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor gamma) te verhogen, wat vervolgens resulteert in een verhoogde UGT1A9-expressie en -activiteit. Wanneer het percentage transplantaatafstotingen, het percentage transplantaatverliezen of de bijwerkingenprofielen werden vergeleken tussen patiënten die CellCept gelijktijdig met of zonder telmisartan gebruiken, werden er geen klinische consequenties gezien van deze farmacokinetische geneesmiddelinteractie.

Ganciclovir

Op grond van de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de aanbevolen doses van oraal mycofenolaatmofetil en i.v. ganciclovir en van de bekende effecten van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van CellCept (zie rubriek 4.2) en ganciclovir, kan worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die competitief zijn voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van MPAG en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van MPA wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van CellCept is niet vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie, aan wie CellCept en ganciclovir of de prodrugs ervan, bijv. valganciclovir, samen worden toegediend, dienen de aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten dienen nauwkeurig te worden gevolgd.

Orale anticonceptiva

De farmacokinetiek en de farmacodynamiek van orale anticonceptiva werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 5.2).

Rifampicine

Bij patiënten die geen ciclosporine gebruiken, resulteerde gelijktijdige behandeling met CellCept en rifampicine in een afgenomen MPA blootstelling (AUC0-12h) van 18% tot 70%. Het wordt daarom aanbevolen om de MPA-spiegels te controleren en de CellCept dosering aan te passen om klinische werkzaamheid te behouden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt gebruikt.

Sevelameer

Na gelijktijdig gebruik van CellCept en sevelameer werd een afname in MPA Cmax en AUC0-12h gezien van respectievelijk 30% en 25%, zonder klinische consequenties (bijv. orgaanafstoting). Desondanks wordt echter aangeraden om CellCept minstens 1 uur voor of 3 uur na inname van sevelameer in te nemen of toe te dienen, om het effect op de absorptie van MPA te minimaliseren. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van CellCept met andere fosfaatbinders dan sevelameer.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Invloed op de biologische beschikbaarheid van MPA is niet waargenomen.

Norfloxacine en metronidazol

Bij gezonde vrijwilligers werd geen significante interactie gezien wanneer CellCept gelijktijdig werd gebruikt met afzonderlijk norfloxacine of metronidazol. Echter, de combinatie van norfloxacine en metronidazol verlaagde de MPA blootstelling met ongeveer 30% na een enkele dosis CellCept.

Ciprofloxacine en amoxicilline met clavulaanzuur

In de dagen onmiddellijk na de start van orale ciprofloxacine of amoxicilline met clavulaanzuur is een afname van de dalspiegel MPA van ongeveer 50% gemeld bij niertransplantatiepatiënten. Dit effect leek te verminderen bij continueren van het antibioticumgebruik en verdween binnen een paar dagen na het staken van het antibioticumgebruik. De verandering van dalspiegels is geen accurate weergave van veranderingen in de totale MPA-blootstelling. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdysfunctie een wijziging in de dosering van CellCept normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling.

Tacrolimus

Bij levertransplantatiepatiënten, die na de transplantatie CellCept en tacrolimus gebruikten, bleken de AUC en Cmax van MPA, de actieve metaboliet van CellCept, niet significant beïnvloed te worden door gelijktijdig gebruik van tacrolimus. Bij levertransplantatiepatiënten werd echter een toename van ongeveer 20% in de AUC van tacrolimus gezien, wanneer meervoudige doses CellCept (1,5 g tweemaal daags) werden toegediend aan levertransplantatiepatiënten die tacrolimus kregen. Bij niertransplantatiepatiënten bleek de tacrolimusconcentratie niet te veranderen door CellCept (zie ook rubriek 4.4).

Andere interacties

Bij gelijktijdige toediening van probenecide en mycofenolaatmofetil bij apen is de AUC van MPAG driemaal verhoogd. Andere stoffen die in de niertubuli worden uitgescheiden kunnen derhalve concurreren met MPAG en daardoor kunnen de plasmaconcentraties van MPAG of van deze andere stoffen worden verhoogd.

Levend vaccin

Levend vaccin dient niet aan patiënten met een verminderde immuunrespons te worden toegediend. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen (zie ook rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

CellCept is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Vanwege het genotoxisch en teratogeen potentieel van CellCept moeten vruchtbare vrouwen twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig gebruiken vóór, tijdens en gedurende zes weken na beëindiging van de behandeling met CellCept, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is (zie rubriek 4.5).

Het wordt aanbevolen dat seksueel actieve mannen condooms gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de beëindiging van de behandeling. Het gebruik van condooms is van toepassing op zowel vruchtbare mannen als mannen die een vasectomie hebben ondergaan, omdat de risico’s die verbonden zijn aan de overdracht van seminale vloeistof ook van toepassing zijn op mannen die een vasectomie hebben ondergaan. Daarnaast wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partners van mannelijke patiënten die behandeld worden met CellCept zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CellCept.

Zwangerschap

CellCept is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om transplantaatafstoting te voorkomen. De behandeling mag niet gestart worden zonder een negatieve uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten.

Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten moeten worden gewezen op het toegenomen risico van zwangerschapsafbreking en congenitale misvormingen bij het begin van de behandeling en moeten voorlichting krijgen over zwangerschapspreventie en -planning.

Vóór het starten van de behandeling met CellCept moeten vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest ondergaan om onopzettelijke blootstelling van de embryo aan mycofenolaat uit te sluiten. Aanbevolen wordt om twee serum- of urine-zwangerschapstesten met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml uit te voeren; de tweede test dient 8 – 10 dagen na de eerste test en direct voor het starten met mycofenolaatmofetil te worden uitgevoerd. Zwangerschapstesten moeten herhaald worden indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij vermelding van een onderbreking in het gebruik van anticonceptie). De resultaten van alle zwangerschapstesten moeten besproken worden met de patiënt. Patiënten moeten de instructie krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap.

Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten, met een verhoogd risico op spontane abortus en congenitale misvormingen bij blootstelling tijdens de zwangerschap:

Spontane abortus is gemeld bij 45-49% van de zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, vergeleken met een gemelde incidentie van 12-33% bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil.

Meldingen in de literatuur laten zien dat misvormingen voorkwamen bij 23 tot 27% van de levendgeborenen na blootstelling van vrouwen aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap (vergeleken met 2 tot 3% bij levendgeborenen in de algemene populatie en circa 4 tot 5% bij de levendgeborenen van patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil).

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen, inclusief meerdere misvormingen, waargenomen bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva. De volgende misvormingen zijn het meest gemeld:

Afwijkingen van het oor (bijv. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig- of middenoor), atresie van de uitwendige gehoorgang;

Congenitale hartaandoeningen zoals atriale en ventriculaire septumdefecten;

Aangezichtsmisvormingen zoals hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathia en hypertelorisme van de oogkassen;

Afwijkingen van het oog (bijv. coloboma);

Misvormingen van de vingers (bijv. polydactylie, syndactylie);

Tracheo-oesofageale misvormingen (bijv. slokdarmatresie);

Misvormingen van het zenuwstelsel zoals spina bifida;

Nierafwijkingen.

Tevens zijn er incidenteel meldingen gedaan van de volgende misvormingen:

Microftalmie;

Congenitale choroïdplexuscyste;

Agenesie van het septum pellucidum;

Agenesie van de reukzenuw.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Onderzoeken hebben aangetoond dat mycofenolaatmofetil in melk van ratten wordt uitgescheiden. Het is echter niet bekend of deze stof bij de mens in moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolaatmofetil bij kinderen die borstvoeding krijgen, is CellCept gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het farmacodynamische profiel en de beschreven bijwerkingen duiden erop dat bovengenoemde invloed niet waarschijnlijk is.

4.8 Bijwerkingen

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen in klinische studies

De voornaamste bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van CellCept in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden zijn o.a. diarree, leukopenie, sepsis en braken, en er zijn aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten

Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden

gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij 0,6% van deze patiënten ontwikkelde zich een lymfoproliferatieve ziekte of lymfoom. Non- melanoomhuidkanker kwam voor bij 3,6% van de patiënten; andere soorten maligniteiten kwamen voor bij 1,1% van de patiënten. Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd.

Opportunistische infecties

Alle transplantatiepatiënten hebben een verhoogd risico van opportunistische infecties en het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting. (zie rubriek 4.4). In vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd CellCept toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties

candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie, waaraan 92 pediatrische patiënten van 2 tot 18 jaar deelnamen en aan wie 600 mg/m² mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend, kwamen de aard en de frequentie van de bijwerkingen in het algemeen overeen met die welke werden waargenomen bij volwassen patiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags werd toegediend. In vergelijking met volwassenen kwamen de volgende behandelingsgerelateerde bijwerkingen echter vaker voor in de pediatrische populatie, in het bijzonder bij kinderen onder de 6 jaar: diarree, sepsis, leukopenie, anemie en infectie.

Ouderen

In het algemeen kunnen ouderen (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen ouderen die CellCept krijgen toegediend als onderdeel van een immunossuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijke gastro- intestinale bloedingen en longoedeem.

Andere bijwerkingen

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij ≥ 1/10 en bij

≥ 1/100 tot < 1/10 van met CellCept behandelde patiënten in de vergelijkende klinische studies met nier- (2 g gegevens), hart- en levertransplantatiepatiënten, worden weergegeven in de volgende tabel.

Bijwerkingen, waarschijnlijk of mogelijk aan CellCept gerelateerd, gemeld bij patiënten behandeld met CellCept in klinische nier-, hart- en leverstudies in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden

Binnen de systeem/orgaanklassen worden bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Sepsis, gastro-intestinale candidiasis,

aandoeningen

 

urineweginfectie, herpes simplex, herpes zoster

 

Vaak

Pneumonie, influenza, luchtweginfectie,

 

 

luchtweg moniliasis, gastro-intestinale infectie,

 

 

candidiasis, gastro-enteritis, infectie, bronchitis,

 

 

faryngitis, sinusitis, schimmelinfectie van de

 

 

huid, huid candidiasis, vaginale candidiasis,

 

 

rhinitis

Neoplasmata, benigne, maligne

Zeer vaak

-

en niet-gespecificeerd (inclusief

Vaak

Huidkanker, benigne neoplasmata van de huid

cysten en poliepen)

 

 

Bloed- en

Zeer vaak

Leukopenie, thrombocytopenie, anemie

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Pancytopenie, leukocytose

Voedings- en

Zeer vaak

-

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Acidose, hyperkaliëmie, hypokaliëmie,

 

 

hyperglycemie, hypomagnesiëmie,

 

 

hypocalciëmie, hypercholesterolemie,

 

 

hyperlipidemie, hypofosfatemie,

 

 

hyperuricemie, jicht, anorexie

Systeem/orgaanklassen

Bijwerkingen

 

 

 

Psychische stoornissen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Agitatie, verwarring, depressie, angst,

 

 

abnormaal denken, slapeloosheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Convulsie, hypertonie, tremor, slaperigheid,

 

 

myasthenisch syndroom, duizeligheid,

 

 

hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie

Hartaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Tachycardie

Bloedvataandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hypotensie, hypertensie, vasodilatatie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

-

en mediastinumaandoeningen

Vaak

Pleurale effusie, dyspnoe, hoest

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Braken, abdominale pijn, diarree, misselijkheid

 

Vaak

Gastro-intestinale bloeding, peritonitis, ileus,

 

 

colitis, maagzweer, duodenale zweer, gastritis,

 

 

oesofagitis, stomatitis, obstipatie, dyspepsie,

 

 

flatulentie, oprispingen

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Hepatitis, geelzucht, hyperbilirubinemie

Huid- en

Zeer vaak

-

onderhuidaandoeningen

Vaak

Huid hypertrofie, rash, acne, alopecia

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

-

bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak

-

 

Vaak

Nierinsufficiëntie

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

-

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Oedeem, pyrexie, rillingen, pijn, malaise,

 

 

astenie

Onderzoeken

Zeer vaak

-

 

Vaak

Verhoogde leverenzymen, verhoogd

 

 

bloedcreatinine, verhoogd

 

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogd

 

 

bloedureum, verhoogd bloedalkalinefosfatase,

 

 

gewichtsafname

N.B. 501 patiënten (dagelijks 2 g CellCept), 289 patiënten (dagelijks 3 g CellCept) en 277 patiënten (dagelijks 2 g IV/ 3 g oraal CellCept) werden behandeld in fase III studies ter preventie van afstoting van respectievelijk nier-, hart- en levertransplantaat.

De volgende ongewenste effecten hebben betrekking op bijwerkingen gemeld sinds het in de handel brengen

De aard van de bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen van CellCept, is vergelijkbaar met die in de vergelijkende nier-, hart- en levertransplantatiestudies. Bijkomende bijwerkingen, gemeld gedurende de periode sinds het in de handel brengen, worden hieronder beschreven, met de gerapporteerde frequentie tussen haken indien bekend.

Gastro-intestinaal

Tandvleeshyperplasie (≥ 1/100 tot < 1/10), colitis inclusief cytomegalovirus colitis (≥ 1/100 tot < 1/10), pancreatitis (≥ 1/100 tot < 1/10) en intestinale darmvlokkenatrofie.

Infecties

Ernstige levensbedreigende infecties, waaronder meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infectie.

Er zijn zowel gevallen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus als gevallen van Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder CellCept, zijn behandeld.

Agranulocytose (≥ 1/1000 tot < 1/100) en neutropenie zijn gemeld; daarom wordt aangeraden patiënten die CellCept gebruiken regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Er zijn meldingen van aplastische anemie en beenmergdepressie bij met CellCept behandelde patiënten, waarvan enkele met fatale afloop.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met CellCept werden behandeld (zie rubriek 4.4).

Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven Pelger- Huët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met CellCept werden behandeld. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een “left shift” in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die CellCept krijgen.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld.

Zwangerschap, perinatale periode en puerperium

Gevallen van spontane abortus zijn gemeld bij patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, voornamelijk tijdens het eerste trimester; zie rubriek 4.6.

Congenitale misvormingen

Na het op de markt brengen zijn congenitale misvormingen waargenomen bij kinderen van patiënten die blootgesteld werden aan CellCept in combinatie met andere immunosuppressiva; zie rubriek 4.6.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose bij patiënten die met CellCept werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. Er zijn ook meldingen geweest van bronchiëctasie bij kinderen en volwassenen (frequentie onbekend).

Immuunsysteemaandoeningen

Hypogammaglobulinemie is gemeld bij patiënten die CellCept kregen in combinatie met andere immunosuppressiva (frequentie niet bekend).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. Bij veel van deze incidenten werden geen bijwerkingen gemeld. In de gevallen waarbij wel bijwerkingen werden gemeld, vielen deze binnen het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel.

Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaatmofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie

rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, dient de behandeling met CellCept onderbroken te worden of dient de dosering verlaagd te worden (zie rubriek 4.4).

Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressieve middelen, ATC code: L04AA06

Werkingsmechanisme

Mycofenolaatmofetil is de 2-morfolino-ethylester van MPA. MPA is een krachtige, selectieve, niet- competitieve en reversibele remmer van inosine-monofosfaatdehydrogenase en remt daarom de “de novo”-route van guanosinenucleotidesynthese zonder incorporatie in DNA. Omdat T- en B-lymfocyten sterk afhankelijk zijn voor hun proliferatie van “de novo”-synthese van purines, terwijl andere celtypes gebruik kunnen maken van de “salvage”-routes, heeft MPA groter cytostatisch effect op lymfocyten dan op andere cellen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening is mycofenolaatmofetil onderhevig aan een snelle en extensieve absorptie en een totaal presystemisch metabolisme tot de werkzame metaboliet MPA. Zoals is gebleken uit de suppressie van de acute afstoting na niertransplantatie, is de immunosuppressieve werking van CellCept gecorreleerd aan de MPA-concentratie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van oraal mycofenolaatmofetil, gebaseerd op de AUC van MPA is 94% in verhouding tot IV-mycofenolaatmofetil. Voedsel had geen effect op de mate van absorptie (AUC van MPA) van mycofenolaatmofetil bij toediening, tweemaal daags, van doses van 1,5 g aan niertransplantatiepatiënten. De Cmax van MPA was echter 40% lager in aanwezigheid van voedsel. Mycofenolaatmofetil is na orale toediening systemisch niet meetbaar in het plasma.

Distributie

Door de enterohepatische kringloop worden secundaire verhogingen van de MPA-concentratie in plasma gewoonlijk 6-12 uur na het tijdstip van toediening waargenomen. Het gelijktijdig toedienen van colestyramine (4 g driemaal per dag) gaat samen met een reductie in de AUC van MPA van ongeveer 40%, wat aangeeft dat er een significante mate van enterohepatische kringloop bestaat. Bij klinisch relevante concentraties is MPA voor 97% gebonden aan plasma-albumine.

Biotransformatie

MPA wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronyltransferase (isovorm UGT1A9) tot het inactieve fenolglucuronide van MPA (MPAG). In vivo wordt MPAG terug omgezet naar vrij MPA via enterohepatische recirculatie. Er wordt ook een minder belangrijk acylglucoronide (AcMPAG) gevormd. AcMPAG is farmacologisch actief en is mogelijk verantwoordelijk voor sommige van de bijwerkingen van mycofenolaatmofetil (diarree, leukopenie).

Eliminatie

Een te verwaarlozen hoeveelheid van het middel (< 1% van de dosis) wordt als MPA uitgescheiden in de urine. Bij orale toediening van radioactief gemerkt mycofenolaatmofetil werd de toegediende volledig dosis teruggevonden: 93% van de toegediende dosis in de urine en 6% van de toegediende

dosis in de feces. Het merendeel (ongeveer 87%) van de toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden als MPAG.

MPA en MPAG worden bij klinisch bereikte concentraties niet verwijderd door hemodialyse. Bij hoge MPAG-plasmaconcentraties (> 100 µg/ml) worden echter kleine hoeveelheden MPAG verwijderd. Door de enterohepatische circulatie van het middel te beïnvloeden, verminderen galzuursequestranten zoals colestyramine de AUC van MPA (zie rubriek 4.9).

De eliminatie van MPA is afhankelijk van verschillende transporters. Organische aniontransporterende polypeptides (OATP’s) en “multidrug resistance-associated protein 2”(MRP2) spelen een rol in de eliminatie van MPA; isovormen van OATP, MRP2 en “breast cancer resistance protein” (BCRP) zijn transporters die in verband worden gebracht met de uitscheiding van de glucuronides in de gal. “Multidrug resistance protein 1”(MDR1) kan MPA ook transporteren, maar de bijdrage hiervan lijkt zich te beperken tot het absorptieproces. In de nier gaan MPA en de metabolieten ervan mogelijk een interactie aan met renale organische aniontransporters.

In de vroege post-transplantatieperiode (< 40 dagen na transplantatie) waren bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten de gemiddelde MPA-AUC’s ongeveer 30% lager en de Cmax ongeveer 40% lager in vergelijking met de late post-transplantatieperiode (3 - 6 maanden na transplantatie).

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Bij een onderzoek van enkelvoudige doses (6 proefpersonen per groep) waren de gemiddelde plasma MPA AUC, waargenomen bij patiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid < 25 ml/min/1,73 m2), 28-75% hoger dan de gemiddelden bij normale, gezonde personen of bij personen met een geringere nierfunctiestoornis. Echter, de gemiddelde enkelvoudige dosis-AUC van MPAG was 3-6 keer hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dan bij personen met een milde nierstoornis of bij normale gezonde personen, hetgeen overeenkomt met het bekende excretiepatroon van MPAG door de nieren. Meervoudige dosering van mycofenolaatmofetil bij patiënten met ernstige chronische nierfunctiestoornis is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar over hart- of levertransplantatiepatiënten met een ernstige chronische nierfunctiestoornis.

Vertraagde niertransplantaatfunctie

Bij post-transplantatiepatiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie was de gemiddelde MPA-AUC0-12h vergelijkbaar met die bij post-transplantatiepatiënten zonder een vertraagde transplantaatfunctie. De gemiddelde MPAG-AUC0-12h was echter 2 - 3 maal hoger bij de patiënten met een vertraagde transplantaatfunctie. Er kan een voorbijgaande toename van de vrije fractie en de concentratie van plasma-MPA voorkomen bij patiënten met een vertraagde niertransplantaatfunctie. Dosisaanpassing van CellCept lijkt niet noodzakelijk te zijn.

Verminderde leverfunctie

Bij vrijwilligers met alcoholcirrose werden de hepatische MPA-glucuronidatieprocessen relatief weinig beïnvloed door de leverparenchymziekte. Effecten van een leveraandoening op dit proces hangen waarschijnlijk af van de onderhavige ziekte. Leverziekte met voornamelijk biliaire schade, zoals primaire biliaire cirrose, zou echter een ander effect kunnen vertonen.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 49 pediatrische niertransplantatiepatiënten (van 2 tot 18 jaar) aan wie 600 mg/m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal werd toegediend. De met deze dosis verkregen AUC-waarden van MPA waren gelijk aan die welke werden gezien bij volwassen niertransplantatiepatiënten aan wie 1 g CellCept tweemaal daags in de vroege en late post- transplantatieperiode werd toegediend. De AUC-waarden van MPA waren over beide groepen gelijk in de vroege en late post-transplantatieperiode.

Ouderen

Bij ouderen (≥ 65 jaar) is het farmacokinetisch gedrag niet formeel geëvalueerd.

Patiënten die orale anticonceptiva gebruiken

De farmacokinetiek van orale anticonceptiva werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van CellCept (zie ook rubriek 4.5). In een studie, uitgevoerd bij 18 vrouwen (die geen transplantatie hadden ondergaan en geen andere immunosuppressiva gebruikten), werd CellCept (1 g tweemaal daags) gedurende 3 opeenvolgende cycli gelijktijdig toegediend met orale combinatie-anticonceptiva die ethinyloestradiol (0,02 mg tot 0,04 mg) en levonorgestrel (0,05 mg tot 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) of gestodeen (0,05 mg tot 0,10 mg) bevatten; er werd geen klinisch relevante invloed op de ovulatie remmende werking van de orale anticonceptiva aangetoond. De serumspiegels van LH, FSH en progesteron werden niet significant beïnvloed.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeksmodellen was mycofenolaatmofetil niet tumorverwekkend. De hoogste dosis in de carcinogeniteitsonderzoeken bij dieren resulteerde in ongeveer 2 - 3 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij niertransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van

2 g/dag en in 1,3 - 2 maal de systemische blootstelling (AUC of Cmax) waargenomen bij harttransplantatiepatiënten bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag.

Twee genotoxiciteitstesten (in vitro de muis lymfoomtest en in vivo de muis beenmerg micronucleustest) wezen op de mogelijkheid dat mycofenolaatmofetil chromosomale afwijkingen kan veroorzaken. Deze effecten kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werkingswijze, d.w.z. remming van nucleotidesynthese in gevoelige cellen. Andere in vitro testen ter bepaling van genmutatie lieten geen genotoxische activiteit zien.

Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg/kg/dag. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatie- patiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij

ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg/kg/dag misvormingen (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

In onderzoeken naar teratologie bij ratten en konijnen trad foetale resorptie en misvorming op bij ratten bij 6 mg/kg/dag (inclusief anophtalmie, agnathie en hydrocefalie) en bij konijnen bij

90 mg/kg/dag (inclusief cardiovasculaire en renale afwijkingen, zoals ectopia cordis en ectopische nieren, hernia diafragmatica en hernia umbilicalis) in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze waarden is ongeveer gelijk aan of minder dan 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten (zie rubriek 4.6).

De hematopoëse- en lymfesystemen waren de belangrijkste aangetaste orgaansystemen in toxicologische studies, uitgevoerd met mycofenolaatmofetil bij de rat, muis, hond en aap. Deze verschijnselen kwamen voor bij niveaus van systemische blootstelling die gelijk aan of lager waren dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten. Gastro-intestinale verschijnselen werden waargenomen bij de hond bij systemische blootstellingniveaus gelijk aan of lager dan de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis. Gastro-intestinale en renale verschijnselen samengaand met dehydratie werden eveneens waargenomen bij de aap bij de hoogste dosis (systemische blootstellingniveaus gelijk aan of groter dan klinische blootstelling). Het niet-klinische toxiciteitsprofiel van mycofenolaatmofetil lijkt overeen te komen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies bij de mens die nu gegevens over de veiligheid verschaffen die relevanter zijn voor de patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.8).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

CellCept tabletten microkristallijne cellulose polyvidon (K-90) croscarmellosenatrium magnesiumstearaat.

Buitenlaag (coating) van de tablet hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose titaniumdioxide (E171) polyethyleenglycol 400 indigotine (E132)

rood ijzeroxide (E172).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 ºC. De blister in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

CellCept 500 mg filmomhulde tabletten:

1 doosje bevat 50 tabletten (in doordrukstrips van 10)

 

1 doosje bevat 150 tabletten (in doordrukstrips van 10)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletten)

EU/1/96/005/004 CellCept (150 tabletten)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 1996

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld