Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelCimzia
ATC codeL04AB05
Werkzame stofcertolizumab pegol
ProducentUCB Pharma SA  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cimzia 200 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde spuit bevat 200 mg certolizumab pegol in één ml.

Certolizumab pegol is een recombinant, gehumaniseerd Fab'-fragment van een antilichaam tegen tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) tot expressie gebracht in Escherichia coli en geconjugeerd met polyethyleenglycol (PEG).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere tot bijna doorschijnende, kleurloze tot geelachtige oplossing. De pH van de oplossing is ongeveer 4.7.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Cimzia is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor:

de behandeling van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) inclusief MTX. Cimzia kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortgezette behandeling met MTX ongewenst is.

de behandeling van ernstige, actieve en progressieve RA bij volwassenen die niet eerder behandeld werden met MTX of andere DMARD’s.

Gebleken is dat Cimzia, gegeven in combinatie met MTX, een remmend effect heeft op de progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert.

Axiale spondyloartritis

Cimzia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve axiale spondyloartritis, met inbegrip van:

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA

Volwassenen met ernstige actieve axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA, die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor NSAID’s, maar met objectieve tekenen van ontsteking door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of positieve Magnetic Resonance Imaging (MRI).

Artritis psoriatica

Cimzia, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis psoriatica bij volwassenen die onvoldoende reageerden op eerdere therapie met DMARD’s.

Cimzia kan als monotherapie gegeven worden in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.

Voor details in verband met de therapeutische effecten, zie rubriek 5.1.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van aandoeningen waarvoor Cimzia is aangewezen. Aan patiënten dient de speciale patiëntenwaarschuwingskaart te worden gegeven.

Dosering

Oplaaddosis

De aanbevolen startdosis van Cimzia voor volwassen patiënten is 400 mg (gegeven met 2 subcutane injecties van ieder 200 mg) in week 0, 2 en 4. Voor reumatoïde artritis en artritis psoriatica dient MTX, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Onderhoudsdosis Reumatoïde artritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Axiale spondyloartritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met axiale spondyloartritis 200 mg om de 2 weken of 400 mg om de 4 weken.

Artritis psoriatica

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met artritis psoriatica 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens de behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Voor alle bovenstaande indicaties duiden beschikbare gegevens erop dat klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Voortzetting van de therapie dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij patiënten bij wie binnen de eerste 12 weken van de behandeling geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel worden gevonden.

Gemiste dosis

Patiënten die een dosis vergeten, moet worden geadviseerd de volgende dosis Cimzia te injecteren zodra ze zich dit herinneren en de daaropvolgende doses te injecteren zoals geïnstrueerd.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten (< 18 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van Cimzia bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Dosisaanpassing is niet nodig. Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen effect van leeftijd (zie rubriek 5.2).

Nier- en leverfunctiestoornis

Cimzia is niet onderzocht bij deze patiëntenpopulaties. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

De totale inhoud (1 ml) van de voorgevulde spuit mag uitsluitend worden toegediend als subcutane injectie. Geschikte injectieplaatsen zijn het bovenbeen en de buik.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Cimzia injecteren met de voorgevulde spuit als hun arts beslist dat hiertegen geen bezwaar is en indien nodig gevolgd door een medische nacontrole.

De voorgevulde spuit met naaldbeschermer mag enkel door beroepsbeoefenaren uit de gezondheidszorg worden gebruikt. De arts moet met de patiënt bespreken welke injectievorm het meest geschikt is.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis of opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Infecties

Patiënten moeten vóór, tijdens en na behandeling met Cimzia nauwgezet worden gecontroleerd op aanwijzingen en symptomen van infecties, waaronder tuberculose. Omdat de eliminatie van certolizumab pegol tot 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode voortgezet te worden (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, mag de behandeling met Cimzia pas worden gestart als de infectie onder controle is (zie rubriek 4.3).

Patiënten bij wie tijdens behandeling met Cimzia een nieuwe infectie ontstaat, dienen nauwgezet te worden gecontroleerd. Als bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie ontstaat, moet de toediening van Cimzia worden stopgezet tot de infectie onder controle is. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer Cimzia wordt overwogen voor gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of opportunistische infecties of met een onderliggende aandoening die de patiënt verhoogd vatbaar maakt voor infecties, zoals het gelijktijdige gebruik van immunosuppressiva.

Het kan zijn dat patiënten met reumatoïde artritis als gevolg van hun ziekte of co-medicatie de typische symptomen van een infectie, waaronder koorts, niet vertonen. Het is daarom van kritisch belang om elke infectie en met name atypische klinische manifestaties van ernstige infecties in een vroeg stadium te onderkennen, om vertragingen bij de diagnostiek en start van de behandeling tot een minimum te beperken.

Bij patiënten die Cimzia kregen, is melding gemaakt van ernstige infecties, waaronder sepsis en tuberculose (inclusief miliaire, gedissemineerde en extrapulmonale tuberculose) en opportunistische infecties (bijvoorbeeld histoplasmose, nocardia, candidiasis). Enkele van deze gevallen hadden een fatale afloop.

Tuberculose

Voordat behandeling met Cimzia wordt gestart, moeten alle patiënten worden onderzocht op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose. Dit onderzoek dient onder meer te bestaan uit een gedetailleerde medische anamnese bij patiënten met tuberculose in de voorgeschiedenis, bij patiënten die mogelijk eerder blootgesteld zijn geweest aan andere patiënten met actieve tuberculose en bij patiënten die momenteel immunosuppressiva gebruiken of in het verleden gebruikt hebben. Bij alle patiënten dienen gepaste screeningtests, bijvoorbeeld een tuberculine huidtest (Mantoux) en thoraxfoto, te worden uitgevoerd (er kunnen plaatselijke richtlijnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen om de uitgevoerde testen op de patiëntenwaarschuwingskaart te noteren. Voorschrijvers dienen bedacht te zijn op het risico op vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben.

Als vóór of tijdens de behandeling actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de behandeling met Cimzia niet gestart worden of moet de Cimzia-behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.3).

Wanneer inactieve ('latente') tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van behandeling van tuberculose te worden geconsulteerd. In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van de behandeling met Cimzia zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico's ervan.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Cimzia gepaste antituberculeuze therapie gestart worden volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van tuberculostatica moet eveneens vóór aanvang van behandeling met Cimzia overwogen worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie niet met zekerheid vastgesteld kan worden dat ze adequaat zijn behandeld, en bij patiënten met significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve test voor latente tuberculose. Vóór aanvang van behandeling met Cimzia moeten biologische tests om tuberculose vast te stellen worden overwogen bij elk mogelijk geval van latente tuberculose-infectie, ongeacht BCG-vaccinatie.

Er zijn gevallen geweest van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten waaronder Cimzia, ondanks een voorafgaande of gelijktijdige profylactische tuberculosebehandeling. Enkele patiënten die succesvol behandeld waren voor actieve tuberculose, kregen opnieuw tuberculose tijdens hun behandeling met Cimzia.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen als er tijdens of na behandeling met Cimzia tekenen/symptomen ontstaan die op een tuberculose-infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, vermageren/gewichtsverlies, subfebriele temperatuur, lusteloosheid).

Reactivering van het hepatitis-B-virus (HBV)

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronische dragers van dit virus waren (positief voor het oppervlakte-antigeen) en TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol, kregen. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met Cimzia op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts met expertise inzake de behandeling van hepatitis B.

Dragers van HBV die met Cimzia behandeld moeten worden, dienen tijdens en tot enkele maanden na de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie. Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over de behandeling van HBV-dragers die gelijktijdig met een TNF-antagonistenbehandeling antivirale middelen krijgen om reactivering van HBV te voorkomen. Wanneer bij patiënten reactivering van HBV optreedt, moet de behandeling met Cimzia worden stopgezet en begonnen worden met een effectieve antivirale behandeling en een passende ondersteunende behandeling.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

De mogelijke rol van behandeling met TNF-antagonisten bij het ontstaan van maligniteiten is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden wanneer overwogen wordt een behandeling met TNF-antagonisten te starten bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten of wanneer overwogen wordt die behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie een maligniteit is ontstaan.

Op basis van de huidige kennis kan een mogelijk risico op het ontstaan van lymfomen, leukemie of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-antagonist behandeld worden, niet worden uitgesloten.

In klinische onderzoeken met Cimzia en andere TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfoom en andere maligniteiten gerapporteerd bij patiënten die TNF-antagonisten kregen, dan bij controlepatiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.8). In de post-marketingperiode zijn bij patiënten die met een TNF-antagonist werden behandeld, gevallen van leukemie gerapporteerd. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met langdurige zeer actieve inflammatoire reumatoïde artritis, hetgeen de risicoschatting compliceert.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin patiënten waren opgenomen met een voorgeschiedenis van maligniteiten of waarin behandeling werd voortgezet bij patiënten bij wie een maligniteit ontstaan is terwijl ze Cimzia kregen.

Huidkankers

Melanoom en Merkelcelcarcinoom zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol (zie rubriek 4.8). Periodiek huidonderzoek wordt aangeraden, vooral bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Maligniteiten bij kinderen

Maligniteiten, soms fataal, zijn gerapporteerd bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot de leeftijd van 22 jaar) die in de post-marketingperiode werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling ≤ 18 jaar). In ongeveer de helft van de gevallen ging het om lymfomen. De andere gevallen betroffen een aantal verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Bij met TNF-antagonisten behandelde kinderen en adolescenten kan het risico op de ontwikkeling van maligniteiten niet worden uitgesloten.

Er zijn post-marketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. In de meerderheid van de gevallen die gerapporteerd werden met een TNF-antagonist, kwam dit voor bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Bijna al deze patiënten werden op het moment van of voorafgaand aan de diagnose gelijktijdig behandeld met de immunosuppressiva azathioprine en/of 6-mercaptopurine en een TNF-antagonist. Het risico op de ontwikkeling van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die met Cimzia werden behandeld, kan niet uitgesloten worden.

Chronische obstructieve longziekte (COPD)

In een klinisch exploratief onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist (infliximab) werd geëvalueerd bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), werden meer maligniteiten gerapporteerd bij de met infliximab behandelde patiënten (veelal in de longen, het hoofd of de hals/nek) dan bij de controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Er dient daarom voorzichtigheid te worden betracht bij gebruik van een TNF-antagonist bij COPD-patiënten en bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteiten als gevolg van zwaar roken.

Congestief hartfalen

Cimzia is gecontra-indiceerd bij matig of ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Ook bij patiënten met reumatoïde artritis die Cimzia kregen, zijn gevallen van congestief hartfalen gerapporteerd. Bij patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II) dient

Cimzia voorzichtig te worden gebruikt. Behandeling met Cimzia moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of bestaande symptomen van congestief hartfalen verergeren.

Hematologische reacties

Bij TNF-antagonisten is zelden melding gemaakt van pancytopenie, waaronder aplastische anemie. Bij behandeling met Cimzia zijn hematologische bijwerkingen gerapporteerd, waaronder medisch significante cytopenie (bijvoorbeeld leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie) (zie rubriek 4.8). Alle patiënten die Cimzia gebruiken, moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies te vragen als ze tekenen en symptomen krijgen die op bloeddyscrasieën of een infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, bloeduitstortingen, bloedingen, bleekheid). Het stopzetten van de behandeling met Cimzia dient te worden overwogen bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Neurologische voorvallen

Gebruik van TNF-antagonisten is in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of radiografische aanwijzingen voor een demyeliniserende aandoening, waaronder multipele sclerose. Bij patiënten met een bestaande of recent ontstane demyeliniserende aandoening dienen de voordelen en risico's van behandeling met TNF-antagonisten zorgvuldig te worden overwogen, voordat een behandeling met Cimzia wordt gestart. Bij met Cimzia behandelde patiënten zijn zeldzame gevallen van neurologische aandoeningen gerapporteerd, waaronder insulten, neuritis en perifere neuropathie.

Overgevoeligheid

Er zijn na toediening van Cimzia zelden ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd. Enkele van deze reacties kwamen voor na de eerste toediening van Cimzia. Als er ernstige reacties ontstaan, moet toediening van Cimzia onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld.

Gegevens over het gebruik van Cimzia bij patiënten die een ernstige overgevoeligheidsreactie op een andere TNF-antagonist hadden, zijn beperkt; bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden.

Immunosuppressie

Aangezien tumornecrosefactor (TNF) een regulerende functie heeft in het ontstekingsproces en de cellulaire immuunresponsen moduleert, bestaat de mogelijkheid dat TNF-antagonisten, waaronder Cimzia, immunosuppressie veroorzaken, wat de weerstand van de patiënt tegen infecties en maligniteiten aantast.

Auto-immuniteit

Behandeling met Cimzia kan leiden tot de vorming van antinucleaire antilichamen (ANA’s) en soms tot het ontstaan van een lupusachtig syndroom (zie rubriek 4.8). De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend. Als een patiënt na behandeling met Cimzia symptomen krijgt die op een lupusachtig syndroom duiden, moet de behandeling worden gestaakt. Cimzia is niet specifiek bestudeerd in een lupuspopulatie (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Patiënten die met Cimzia worden behandeld, kunnen vaccinaties krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op levende vaccinaties of over de secundaire infectieoverdracht door levende vaccins bij patiënten die Cimzia krijgen. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met Cimzia worden toegediend.

In een placebogecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis werd bij de patiënten die behandeld werden met Cimzia of placebo een vergelijkbare antilichaamreactie vastgesteld, wanneer het pneumokokkenpolysaccharidevaccin en het influenzavaccin gelijktijdig werden toegediend met Cimzia. Patiënten die gelijktijdig Cimzia en methotrexaat gebruikten, hadden, vergeleken met patiënten die alleen Cimzia gebruikten, een lagere humorale respons. De klinische significantie hiervan is niet bekend.

Gelijktijdig gebruik met andere biologische middelen

In klinische onderzoeken is melding gemaakt van ernstige infecties en neutropenie bij gelijktijdig gebruik van anakinra (een interleukine-1-antagonist) of abatacept (een CD28-modulator) en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegde waarde ten opzichte van behandeling met alleen de TNF-antagonist. Vanwege de aard van de bijwerkingen die werden waargenomen bij de combinatie van een andere TNF-antagonist met ofwel abatacept ofwel anakinra, zou de combinatie van anakinra of abatacept met andere TNF-antagonisten in een vergelijkbare toxiciteit kunnen resulteren. Gebruik van certolizumab pegol in combinatie met anakinra of abatacept wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Chirurgie

Er is beperkte ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij met Cimzia behandelde patiënten. Indien een operatieve procedure gepland is, dient rekening te worden gehouden met de halfwaardetijd van 14 dagen van certolizumab pegol. Een patiënt die Cimzia gebruikt en geopereerd moet worden, dient zorgvuldig te worden gecontroleerd op infecties en adequate maatregelen dienen genomen te worden.

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) test

Bij met Cimzia behandelde patiënten is een wisselwerking met bepaalde stollingstesten geconstateerd. Cimzia kan onjuist verhoogde aPTT-testresultaten veroorzaken bij patiënten zonder stollingsafwijkingen. Dit effect is waargenomen met de PTT-Lupus Anticoagulant (LA)-test en de Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate-tests van Diagnostica Stago, en met de HemosIL APTT-SP liquid en de HemosIL lyophilised silica-tests van Instrumentation Laboratories. Andere aPTT-testen worden mogelijk eveneens verstoord. Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met Cimzia een effect heeft op stolling in vivo. Nadat patiënten Cimzia krijgen, dient zorgvuldige aandacht te worden besteed aan de interpretatie van afwijkende stollingsuitslagen. Interferentie met trombinetijdtesten (TT-testen) en protrombinetijdtesten (PT-testen) werd niet waargenomen.

Oudere patiënten

Alhoewel de ervaring beperkt is, was er in de klinische onderzoeken bij proefpersonen van 65 jaar en ouder, vergeleken met jongere proefpersonen, een ogenschijnlijke hogere incidentie van infecties. Bij het behandelen van oudere patiënten dient voorzichtigheid te worden betracht en dient bijzondere aandacht te worden besteed aan het optreden van infecties.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige behandeling met methotrexaat, corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en analgetica had op basis van een farmacokinetische populatieanalyse geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

De combinatie van certolizumab pegol met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van Cimzia en methotrexaat had geen significant effect op de farmacokinetiek van methotrexaat. Uit een onderlinge vergelijking van onderzoeken bleek de farmacokinetiek van certolizumab pegol vergelijkbaar met de farmacokinetiek eerder waargenomen bij gezonde proefpersonen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en dit minimaal 5 maanden na de laatste toediening van Cimzia blijven gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Cimzia bij zwangere vrouwen.

Experimenteel onderzoek bij dieren waarbij een knaagdier-antirat-TNF-α is gebruikt, heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor aantasting van de vruchtbaarheid of schade voor de foetus. Deze onderzoeken zijn echter onvoldoende wat de menselijke reproductietoxiciteit betreft (zie rubriek 5.3). Omdat Cimzia

TNF-α remt, kan Cimzia bij toediening tijdens zwangerschap de normale immuunrespons van de pasgeborene aantasten. Daarom wordt het gebruik van Cimzia tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.

Niet-klinisch onderzoek duidt op een lage of verwaarloosbare mate van placentaire overdracht van een homoloog Fab-fragment van certolizumab pegol (geen Fc-fragment) (zie rubriek 5.3). Uit beperkte klinische gegevens blijkt dat door behandelde vrouwen ter wereld gebrachte baby's een lage certolizumab pegol-spiegel in het plasma hebben. Daardoor kunnen deze baby's een verhoogd risico lopen op infecties. Toediening van levende vaccins aan baby's die in utero werden blootgesteld aan certolizumab pegol, wordt niet aanbevolen gedurende een periode van minimaal 5 maanden nadat de moeder tijdens de zwangerschap voor het laatst Cimzia toegediend heeft gekregen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van certolizumab pegol in menselijke of dierlijke moedermelk. Aangezien immunoglobulinen in menselijke moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt niet worden uitgesloten. Bij een beslissing over het voortzetten/staken van de borstvoeding of het voortzetten/staken van de behandeling met Cimzia moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Cimzia voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke knaagdieren zijn effecten waargenomen op parameters van de spermabeweeglijkheid en was er een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa zonder duidelijk effect op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

In een klinisch onderzoek ter beoordeling van het effect van certolizumab pegol op zaadkwaliteitsparameters werden 20 gezonde mannelijke proefpersonen gerandomiseerd naar een enkelvoudige subcutane dosis van 400 mg certolizumab pegol of placebo. Tijdens de 14 weken durende follow-up werden, vergeleken met placebo, geen effecten van de behandeling met certolizumab pegol op de zaadkwaliteitsparameters waargenomen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cimzia kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening van Cimzia kan duizeligheid (waaronder vertigo, visusstoornissen en vermoeidheid) optreden (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Reumatoïde artritis

Cimzia is tot maximaal 92 maanden in gecontroleerde onderzoeken en open-label onderzoeken onderzocht bij 4049 patiënten met reumatoïde artritis. De gegevens in Tabel 1 zijn voornamelijk gebaseerd op de placebogecontroleerde onderzoeken waarin tijdens de gecontroleerde periode 2965 patiënten Cimzia kregen en 1137 patiënten placebo.

In de placebogecontroleerde onderzoeken was de duur van het gebruik bij de patiënten die Cimzia kregen ongeveer 4 keer zo lang als bij de patiënten die placebo kregen. Dit verschil in blootstelling komt hoofdzakelijk doordat de kans op vroegtijdige terugtrekking uit het onderzoek bij patiënten op placebo groter is. Verder was in de onderzoeken RA-I en RA-II terugtrekking van niet-responders in week 16 verplicht; de meerderheid hiervan kreeg placebo.

In de gecontroleerde onderzoeken was het relatieve aantal patiënten bij wie de behandeling vanwege bijwerkingen werd gestaakt 4,4% voor met Cimzia behandelde patiënten en 2,7% voor met placebo behandelde patiënten.

De meest voorkomende bijwerkingen behoorden tot de systeem/orgaanklassen "Infecties en parasitaire aandoeningen" (14,4% bij patiënten op Cimzia en 8,0% bij patiënten op placebo), "Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen" (8,8% bij patiënten op Cimzia en 7,4% bij patiënten op placebo) en “Huid- en onderhuidaandoeningen” (7,0% bij patiënten op Cimzia en 2,4% bij patiënten op placebo).

Axiale spondyloartritis

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 325 patiënten met actieve axiale spondyloartritis in de klinische studie AS001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. Bij patiënten behandeld met Cimzia voor reumatoïde artritis alsook uit eerdere ervaringen met Cimzia, kwam het veiligheidsprofiel overeen met dat voor patiënten met axiale spondyloartritis die behandeld werden met Cimzia.

Artritis psoriatica

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 409 patiënten met artritis psoriatica in de klinische studie PsA001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. Het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met artritis psoriatica kwam overeen met het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met reumatoïde artritis en eerdere ervaringen met Cimzia.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 1 hieronder staan bijwerkingen die gerapporteerd werden in klinische onderzoeken en tijdens post-marketinggevallen bij reumatoïde artritis en op zijn minst mogelijk gerelateerd zijn aan Cimzia, gerangschikt naar frequentie en systeem/orgaanklasse. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:

zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1

Bijwerkingen in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingperiode

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Vaak

bacteriële infecties (waaronder abces), virale infecties

aandoeningen

 

 

(waaronder herpes zoster, papillomavirus, influenza)

 

 

Soms

sepsis (waaronder multiorgaanfalen, septische shock),

 

 

 

tuberculose (waaronder miliaire, gedissemineerde en

 

 

 

extrapulmonale tuberculose), schimmelinfecties

 

 

 

(waaronder opportunistische)

Neoplasmata, benigne, maligne

Soms

bloed- en lymfestelselmaligniteiten (waaronder

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

lymfoom en leukemie), solide orgaantumoren,

cysten en poliepen)

 

niet-melanome huidkanker, precancereuze laesies

 

 

 

(waaronder orale leukoplakie, melanocytaire naevus),

 

 

 

goedaardige tumoren en cysten (waaronder

 

 

 

huidpapilloom)

 

 

Zelden

gastro-intestinale tumoren, melanoom

 

 

 

 

 

 

Niet bekend

Merkelcelcarcinoom*

Bloed- en

 

Vaak

eosinofiele afwijkingen, leukopenie (waaronder

lymfestelselaandoeningen

 

neutropenie, lymfopenie)

 

 

Soms

anemie, lymfadenopathie, trombocytopenie,

 

 

 

trombocytose

 

 

Zelden

pancytopenie, splenomegalie, erytrocytose,

 

 

 

morfologisch abnormale leukocyten

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

vasculitiden, lupus erythematosus,

 

 

geneesmiddelovergevoeligheid (waaronder

 

 

anafylactische shock), allergische aandoeningen,

 

 

auto-antilichaampositief

 

Zelden

angioneurotisch oedeem, sarcoïdose, serumziekte,

 

 

panniculitis (waaronder erythema nodosum)

Endocriene aandoeningen

Zelden

schildklieraandoeningen

Voedings- en

Soms

elektrolytenonbalans, dislipidemie, eetluststoornissen,

stofwisselingsstoornissen

 

verandering in gewicht

 

Zelden

hemosiderose

Psychische stoornissen

Soms

angst en stemmingsstoornissen (waaronder daarmee

 

 

verband houdende symptomen)

 

Zelden

suïcidepoging, delirium, verminderd geestelijk

 

 

vermogen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

hoofdpijn (waaronder migraine), sensorische

 

 

afwijkingen

 

Soms

perifere neuropathieën, duizeligheid, tremor

 

Zelden

stuip, ontsteking schedelzenuw, coördinatie- of

 

 

evenwichtsstoornis

 

Niet bekend

multipele sclerose*, Guillain-Barrė syndroom*

Oogaandoeningen

Soms

visuele stoornis (waaronder verminderde visus), oog- en

 

 

ooglidontsteking, stoornis in de traansecretie

Evenwichtsorgaan- en

Soms

tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

cardiomyopathieën (waaronder hartfalen), ischemische

 

 

coronaire aandoeningen, aritmieën (waaronder

 

 

atriumfibrilleren), palpitaties

 

Zelden

pericarditis, atrioventriculair blok

Bloedvataandoeningen

Vaak

hypertensie

 

Soms

hemorragie of bloeding (waar dan ook), verhoogde

 

 

bloedstolling (waaronder tromboflebitis, longembolie),

 

 

syncope, oedeem (waaronder perifeer oedeem,

 

 

gezichtsoedeem), ecchymose (waaronder hematoom,

 

 

petechiën)

 

Zelden

cerebrovasculair accident, arteriosclerose,

 

 

Raynaudfenomeen, livedo reticularis, teleangiëctasie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

Soms

astma en verwante tekenen, pleura-effusie en

mediastinumaandoeningen

 

symptomen ervan, luchtwegcongestie en -inflammatie,

 

 

hoesten

 

 

 

 

Zelden

interstitiële longziekte, pneumonitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

misselijkheid

 

Soms

ascites, gastro-intestinale ulcusvorming en perforatie,

 

 

ontsteking maag-darmkanaal (waar dan ook), stomatitis,

 

 

dyspepsie, abdominale distensie, orofaryngeale

 

 

droogheid

 

Zelden

odynofagie, hypermotiliteit

Lever- en galaandoeningen

Vaak

hepatitis (waaronder verhoogde leverenzymen)

 

Soms

hepatopathie (waaronder cirrose), cholestase,

 

 

hyperbilirubinemie

 

Zelden

cholelithiasis

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

uitslag

 

Soms

alopecia, het nieuw ontstaan of verslechteren van

 

 

psoriasis (waaronder pustuleuze palmoplantaire

 

 

psoriasis) en verwante aandoeningen, dermatitis en

 

 

eczeem, zweetklierstoornis, huidulcus,

 

 

lichtgevoeligheid, acne, huidverkleuring, droge huid,

 

 

nagel- en nagelbedaandoeningen

 

Zelden

huidexfoliatie en -desquamatie, bulleuze aandoeningen,

 

 

haartextuuraandoeningen

Skeletspierstelsel- en

Soms

spieraandoeningen, bloedcreatinefosfokinase verhoogd

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

nierfunctiestoornis, bloed in de urine, blaas- en

 

 

urethrasymptomen

 

Zelden

nefropathie (waaronder nefritis)

Voortplantingsstelsel- en

Soms

menstruatiecyclus- en uteriene bloedingsstoornissen

borstaandoeningen

 

(waaronder amenorroe), borstaandoeningen

 

Zelden

seksuele dysfunctie

Algemene aandoeningen en

Vaak

pyrexie, pijn (waar dan ook), asthenie, jeuk (waar dan

toedieningsplaatsstoornissen

 

ook), reacties op de injectieplaats

 

Soms

rillingen, influenza-achtige ziekte, veranderd

 

 

temperatuurgevoel, nachtzweten, opvliegers

 

Zelden

fistels (waar dan ook)

Onderzoeken

Soms

bloed alkaline fosfatase verhoogd, verlengde

 

 

bloedstollingtijd

 

Zelden

verhoogd urinezuur in het bloed

Letsels, intoxicaties en

Soms

huidletsels, verstoorde genezing

verrichtingscomplicaties

 

 

*Deze bevindingen zijn in verband gebracht met de klasse van de TNF-antagonisten, maar de incidentie met certolizumab pegol is niet bekend.

Daarnaast zijn volgende bijwerkingen soms waargenomen bij gebruik van Cimzia voor andere indicaties: gastro-intestinale stenose en obstructies, algemene verslechtering van de fysieke gezondheid, spontane abortus en azoöspermie.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De incidenties van nieuwe infectiegevallen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis was 1,03 per patiëntjaar voor alle met Cimzia behandelde patiënten en 0,92 per patiëntjaar voor met placebo behandelde patiënten. De infecties waren voornamelijk infecties van de bovenste luchtwegen, urineweginfecties, infecties van de onderste luchtwegen en virale herpesinfecties (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4).

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren meer nieuwe gevallen van ernstige infecties bij de met Cimzia behandelde groepen (0,07 per patiëntjaar, alle doses) dan bij placebo (0,02 per patiëntjaar). De meest frequente ernstige infecties waren onder meer pneumonie en tuberculose-infecties. Ernstige infecties omvatten ook invasieve opportunistische infecties (bijvoorbeeld pneumocystose, schimmeloesofagitis, nocardiose en herpes zoster disseminatus). Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd infectierisico na verloop van tijd bij voortgezette blootstelling (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de klinische Cimzia RA-onderzoeken, waarbij in totaal 4049 patiënten zijn behandeld (goed voor 9277 patiëntjaren), werden, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, 121 maligniteiten waargenomen, waaronder 5 gevallen van lymfoom. In klinische onderzoeken met Cimzia bij reumatoïde

artritis kwam lymfoom voor met een incidentie van 0,05 per 100 patiëntjaren en melanoom met een incidentie van 0,08 per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4). Eén geval van lymfoom werd eveneens waargenomen in de klinische fase III-studie rond artritis psoriatica.

Auto-immuniteit

In de belangrijkste studies, bij proefpersonen die bij aanvang ANA-negatief waren, ontstonden positieve ANA-titers bij 16,7% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 12,0% van de proefpersonen in de placebogroep. Bij proefpersonen die bij aanvang anti-dsDNA-antilichaamnegatief waren, ontstonden positieve anti-dsDNA-antilichaamtiters bij 2,2% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 1,0% van de proefpersonen in de placebogroep. In zowel placebogecontroleerde als klinische open-label vervolgonderzoeken bij reumatoïde artritis werden soms gevallen van een lupusachtig syndroom gerapporteerd. Er zijn zeldzame meldingen gemaakt van andere immuungemedieerde aandoeningen; het causale verband met Cimzia is niet bekend. De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend.

Reacties op de injectieplaats

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis ontstond bij 5,8% van de met Cimzia behandelde patiënten een reactie op de injectieplaats zoals erytheem, jeuk, hematoom, pijn, zwelling of bloeduitstorting versus 4,8% van de patiënten die placebo kregen. Pijn op de injectieplaats werd waargenomen bij 1,5% van de met Cimzia behandelde patiënten. Dit leidde in geen enkel geval tot terugtrekking uit het onderzoek.

Creatinefosfokinase verhogingen

De frequentie van de verhoging van creatinefosfokinase (CPK) was over het algemeen hoger bij patiënten met axSpA ten opzichte van de RA-populatie. De frequentie was zowel bij patiënten behandeld met placebo (2,8% versus 0,4% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) als bij patiënten behandeld met Cimzia (4,7% versus 0,8% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) verhoogd. De CPK-verhogingen in de axSpA studie waren meestal mild tot matig, van voorbijgaande aard en van onbekende klinische significantie met geen enkel geval dat tot terugtrekking uit de studie leidde.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In klinische onderzoeken is geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Er zijn meerdere doses van maximaal 800 mg subcutaan en 20 mg/kg intraveneus toegediend. Bij overdosering wordt aanbevolen de patiënt nauwgezet te controleren op bijwerkingen of effecten en onmiddellijk een adequate symptomatische behandeling in te stellen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfaremmers (TNF-α-remmers), ATC-code: L04AB05.

Werkingsmechanisme

Cimzia heeft een hoge affiniteit voor humaan TNF-α en bindt zich met een dissociatieconstante (KD) van 90 pM. TNF-α is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine met een centrale rol in ontstekingsprocessen.

Cimzia neutraliseert TNF-α selectief (IC90 van 4 ng/ml voor remming van humaan TNF-α in het L929 muis fibrosarcoomcytotoxiciteitsassay in vitro), maar neutraliseert lymfotoxine-α (TNF-β) niet.

Gebleken is dat Cimzia membraangebonden en oplosbaar humaan TNF-α op dosisafhankelijke wijze neutraliseert. Incubatie van monocyten met Cimzia resulteerde in dosisafhankelijke remming van door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde TNF-α- en IL1-β-productie in humane monocyten.

Cimzia bevat geen fragment kristalliseerbare regio (Fc), die normaliter aanwezig is in een compleet antilichaam; daarom bindt Cimzia niet aan complement en veroorzaakt het geen antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit in vitro. Cimzia induceert in vitro geen apoptose in humane monocyten of lymfocyten uit perifeer bloed, noch degranulatie van neutrofielen.

Klinische werkzaamheid

Reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve reumatoïde artritis, vastgesteld volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1) en RA-II

(RAPID 2). De patiënten hadden elk ≥ 9 gezwollen en gevoelige gewrichten en hadden voorafgaand aan het onderzoek ten minste 6 maanden actieve reumatoïde artritis. In beide onderzoeken werd Cimzia gedurende minimaal 6 maanden subcutaan toegediend in combinatie met oraal methotrexaat waarvan de dosis gedurende 2 maanden stabiel en ten minste 10 mg per week moest zijn. Er is geen ervaring met Cimzia in combinatie met andere DMARD’s dan methotrexaat.

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind klinisch onderzoek (C-EARLY) bij volwassen patiënten met actieve RA die niet eerder behandeld werden met DMARD’s. De patiënten in het C-EARLY-onderzoek waren in de leeftijd van

≥ 18 jaar, hadden elk ≥ 4 gezwollen en gevoelige gewrichten en moesten binnen het afgelopen jaar gediagnosticeerd zijn met matige tot ernstige actieve en progressieve RA (zoals vastgelegd door de 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR)-classificatiecriteria). De patiënten waren bij baseline gemiddeld 2,9 maanden geleden gediagnosticeerd en waren nog niet eerder behandeld met DMARD’s (met inbegrip van MTX). In zowel de Cimzia- als de placebogroep werd gestart met de toediening van MTX vanaf week 0 (10 mg/week). Tegen week 8 was de dosis MTX opwaarts getitreerd tot de maximaal getolereerde dosis (min 15 mg/week, max 25 mg/week toegelaten) en deze werd behouden gedurende het hele onderzoek (de gemiddelde dosis MTX na week 8 voor placebo en Cimzia bedroeg respectievelijk 22,3 mg/week en 21,1 mg/week).

Tabel 2

Beschrijving klinische onderzoeken

 

 

 

 

 

Onderzoeks-

Aantallen

Actief doseringsregime

Onderzoeksdoelen

nummer

patiënten

 

 

RA-I

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en symptomen

(52 weken)

 

met MTX

en remming van structurele beschadiging.

 

 

200 mg of 400 mg om

Co-primaire eindpunten: ACR 20 in week 24 en

 

 

de 2 weken met MTX

verandering in de mTSS in week 52 t.o.v. baseline.

RA-II

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en symptomen

(24 weken)

 

met MTX

en remming van structurele beschadiging.

 

 

200 mg of 400 mg om

Primair eindpunt: ACR 20 in week 24.

 

 

de 2 weken met MTX

 

C-EARLY

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en symptomen

(tot 52 weken)

 

met MTX

en remming van structurele beschadiging bij patiënten

 

 

200 mg om de 2 weken

die nog niet eerder met DMARD’s behandeld

 

 

met MTX

werden.

 

 

 

Primair eindpunt: het aandeel proefpersonen in

 

 

 

aanhoudende remissie* in week 52

mTSS: modified

Total Sharp

Score

 

 

 

 

*Aanhoudende remissie in week 52 wordt gedefinieerd als DAS28[ESR] < 2,6 in zowel week 40 als week 52.

Tekenen en symptomen

De resultaten van de klinische onderzoeken RA-I en RA-II zijn weergegeven in Tabel 3. In beide klinische onderzoeken werd vanaf respectievelijk week 1 en week 2 een statistisch significant grotere

ACR 20-respons en ACR-50 respons bereikt dan bij placebo. De respons bleef behouden tot en met week 52 (RA-I) en week 24 (RA-II). Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Hiervan voltooiden 427 patiënten het 2 jaar lopende open-label vervolgonderzoek; over het geheel genomen onderging deze groep daarmee een blootstelling aan Cimzia van 148 weken. De ACR-20 respons die op dit tijdpunt werd waargenomen was 91%. Vergeleken met placebo was ook de reductie (RA-I) in DAS28 (ESR) ten opzichte van baseline significant groter

(p < 0,001) in week 52 (RA-I) en in week 24 (RA-II); dit bleef gedurende 2 jaar behouden in het open-label vervolgonderzoek na RA-I.

Tabel 3

ACR-respons in de klinische onderzoeken RA-I en RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoek RA-I

 

Onderzoek RA-II

 

 

 

Combinatie met methotrexaat (MTX)

 

Combinatie met methotrexaat

 

 

 

(24 en 52 weken)

 

 

(24 weken)

 

Respons

Placebo + MTX

Cimzia

 

Placebo +

 

 

Cimzia

 

 

 

 

200 mg + MTX om de

 

MTX

 

 

200 mg + MTX om

 

 

 

N=199

2 weken

 

N=127

 

 

de 2 weken

 

 

 

 

N=393

 

 

 

N=246

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

14%

59%**

9%

 

57%**

 

Week 52

 

13%

53%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

8%

37%**

3%

 

33%**

 

Week 52

 

8%

38%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

3%

21%**

1%

 

16%*

 

Week 52

 

4%

21%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

Belangrijkste

1%

13%**

 

 

 

 

 

 

klinische responsa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01; **p ≤ 0,001

 

 

 

 

 

a.

Belangrijkste klinische respons is gedefinieerd als het bereiken van de ACR 70-respons bij elke

 

beoordeling gedurende een aanhoudende periode van 6 maanden.

 

 

 

 

 

Voor het vergelijken van behandelingen middels logistische regressie met behandeling en regio als factoren zijn Wald-p-waarden vermeld.

Responspercentages zijn gebaseerd op het aantal proefpersonen dat tot dat eindpunt en tijdstip gegevens aanleverde (n) en kan verschillen van N.

Het C-EARLY-onderzoek behaalde zijn primaire en belangrijkste secundaire eindpunten. De belangrijkste resultaten van het onderzoek worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: C-EARLY-onderzoek: het percentage patiënten in aanhoudende remissie en met aanhoudende lage ziekteactiviteit in week 52

Respons

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Aanhoudende remissie*

15,0%

28,9%**

(DAS28(ESR) < 2,6 zowel in week 40 als week 52)

 

 

Aanhoudende lage ziekteactiviteit

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤ 3,2 zowel in week 40 als week 52)

 

 

*Primaire eindpunt van het C-EARLY-onderzoek (tot week 52)

Volledige analyseset, niet-responderimputatie voor ontbrekende waarden **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001

De p-waarde werd geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling, regio en periode sinds de RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren

Patiënten in de Cimzia+MTX-groep hadden een grotere vermindering ten opzichte van baseline in DAS 28 (ESR) dan de placebo+MTX-groep, wat reeds waargenomen werd vanaf week 2 en aanhield tot week 52 (p < 0,001 bij elk bezoek). Beoordelingen van de remissie (DAS28(ESR) < 2,6), lage ziekteactiviteit (DAS28(ESR) ≤ 3,2) status, ACR50 en ACR 70 per bezoek hebben aangetoond dat behandeling met Cimzia+MTX tot een snellere en grotere respons leidde dan behandeling met PBO+MTX. Deze resultaten werden behouden gedurende 52 weken behandeling bij proefpersonen die nog niet eerder behandeld waren met DMARD’s.

Radiografische respons

In RA-I werd structurele gewrichtsschade radiografisch beoordeeld en weergegeven als verandering in mTSS en de onderdelen hiervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsruimtevernauwing (JSN), in week 52 ten opzichte van baseline. In week 24 en week 52 vertoonden Cimzia-patiënten significant mindere radiografische progressie dan patiënten die placebo ontvingen (zie tabel 5). In de placebogroep had 52% van de patiënten geen radiografische progressie (mTSS ≤ 0,0) in week 52 versus 69% in de

Cimzia 200 mg-behandelgroep.

Tabel 5

Veranderingen in 12 maanden in onderzoek RA-I

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld verschil

mTSS

 

 

 

Week 52

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiescore

 

 

 

Week 52

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN-score

 

 

 

Week 52

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-waarden waren < 0,001 voor zowel de mTSS als de erosiescore, en ≤ 0,01 voor de JSN-score. Voor elk meetpunt werd een covariantieanalyse (ANCOVA) toegepast op de rangorde van de verandering t.o.v. baseline met regio en behandeling als factoren en baselinerangorde als covariaat.

Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Aanhoudende remming van progressie van structurele schade werd aangetoond in een sub-set van 449 van deze patiënten die gedurende ten minste 2 jaar werden behandeld met Cimzia (RA-I en open-label vervolgonderzoek) en waarvan er evalueerbare data op dit 2 jaar-tijdstip aanwezig waren.

In het C-EARLY-onderzoek had de behandeling met Cimzia+MTX een remmend effect op de radiografische progressie in vergelijking met de placebo+MTX-groep in week 52 (zie tabel 6). In de placebo+MTX-groep vertoonde 49,7% van de patiënten geen radiografische progressie (verandering in mTSS ≤ 0,5) in week 52 in vergelijking met 70,3% in de Cimzia+MTX-groep (p < 0,001).

Tabel 6

Radiografische verandering in week 52 in het C-EARLY-onderzoek

 

 

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

Placebo+MTX

 

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Verschil*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

Week 52

 

 

 

 

Erosiescore

 

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

Week 52

 

 

 

 

JSN-score

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

Week 52

 

 

 

 

Radiografische set met lineaire extrapolatie.

* Hodges-Lehmann point estimate of shift en 95% asymptotisch (Moses) betrouwbaarheidsinterval. **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. De p-waarde werd geschat op basis van een covariantieanalyse (ANCOVA)-model van de rangordes met behandeling, regio en periode sinds de RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren en baseline-rangorde als covariaat.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de RA-I en RA-II rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten vergeleken met placebo vanaf week 1 tot aan het eind van de onderzoeken significante verbeteringen in de fysieke functie gemeten met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) en in vermoeidheid gemeten met de Fatigue Assessment Scale (FAS). In beide klinische onderzoeken rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten significant grotere verbeteringen in de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores. Verbeteringen in de fysieke functie en de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bleven na RA-I in het open-label vervolgonderzoek 2 jaar behouden. De met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden vergeleken met de placebopatiënten statistisch significante verbeteringen in de Work Productivity Survey.

In het C-EARLY-onderzoek rapporteerden patiënten in behandeling met Cimzia+MTX in week 52 significante verbeteringen in hun pijn in vergelijking met de placebo+MTX-groep, zoals beoordeeld met de Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) - 48,5 vs. - 44,0 (kleinste-kwadratengemiddelde) (p < 0,05).

DoseFlex klinische studie

De werkzaamheid en veiligheid van 2 behandelschema’s (200 mg om de 2 weken en 400 mg om de

4 weken) van Cimzia versus placebo werden beoordeeld in een 18 weken durende, open-label inloopperiode en een 16 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis gediagnosticeerd volgens de ACR-criteria en met onvoldoende respons op MTX.

Patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg op week 0, 2 en 4 gevolgd door Cimzia 200 mg elke 2 weken gedurende de initiële open-label periode. Responders (die ACR 20 bereikten) in week 16 werden gerandomiseerd op week 18 en nog eens 16 weken behandeld met ofwel Cimzia 200 mg om de 2 weken, ofwel Cimzia 400 mg om de 4 weken ofwel placebo, elk in combinatie met MTX (totale studielengte:

34 weken). Deze 3 groepen waren goed gebalanceerd met betrekking tot de klinische respons na de actieve inloopperiode (ACR 20: 83-84% op week 18).

Het primaire eindpunt van de studie was het ACR 20-responspercentage op week 34. De resultaten na 34 weken worden weergegeven in tabel 7. Beide Cimzia-behandelingen toonden aanhoudende klinische

respons en waren statistisch significant in vergelijking met placebo op week 34. Het ACR 20-eindpunt werd bereikt voor zowel Cimzia 200 mg om de 2 weken als voor 400 mg om de 4 weken.

Cimzia 400 mg + MTX op week 0, 2 en 4, gevolgd door
Cimzia 200 mg + MTX om de 2 weken

Tabel 7 ACR-respons in DoseFlex klinische studie op week 34

Behandelingsschema week 0 tot 16

Gerandomiseerd, dubbelblind

Placebo +

Cimzia

Cimzia

behandelingsschema week 18 tot 34

MTX

200 mg + MTX om de

400 mg + MTX om de

 

 

2 weken

4 weken

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-waarde*

n.v.t.

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-waarde*

n.v.t.

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-waarde*

n.v.t.

0,052

0,005

n.v.t.: niet van toepassing

 

 

 

*Vergelijkingen van Wald p-waarden voor Cimzia 200 mg vs. placebo en Cimzia 400 mg vs. placebo zijn geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling als factor.

Axiale spondyloartritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (AS001) bij 325 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve axiale spondyloartritis gedurende ten minste 3 maanden, zoals gedefinieerd door de Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) Classificatie Criteria voor axiale spondyloartritis. De totale axiale spondyloartritis-populatie omvatte subpopulaties met en zonder (niet-radiografische axiale spondyloartritis [nr-axSpA]) radiografisch bewijs voor spondylitis ankylopoetica (SA). De patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, pijn in de wervelkolom ≥ 4 op een Numerieke Classificatie schaal (NRS) van 0 tot 10 en een verhoogde CRP of actueel bewijs van sacro-iliitis op een Magnetic Resonance Imaging (MRI). Patiënten moesten intolerant zijn voor of een onvoldoende respons gehad hebben op ten minste één NSAID. In totaal was 16% van de patiënten vóór de behandeling aan een TNF-antagonist blootgesteld. De patiënten werden behandeld met een oplaaddosis Cimzia van 400 mg op week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo, gevolgd door 200 mg Cimzia om de 2 weken of 400 mg Cimzia om de

4 weken of placebo. 87,7% van de patiënten werd gelijktijdig met NSAID’s behandeld. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het ASAS20-responspercentage op week 12.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 204 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 199 proefpersonen (61,2% van de gerandomiseerde proefpersonen) de studie tot en met week 204.

Belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid

In de klinische studie AS001 werd, op week 12, het ASAS20-responspercentage bereikt door 58% van de patiënten die met Cimzia 200 mg om de 2 weken werden behandeld en door 64% van de patiënten die met Cimzia 400 mg om de 4 weken werden behandeld. Dit in vergelijking met 38% van de patiënten die een placebo kregen (p < 0,01). In de totale populatie was het percentage ASAS20-responders klinisch relevant en significant hoger bij elk bezoek van week 1 tot en met week 24 (p ≤ 0,001 bij elk bezoek) voor de behandelingsgroepen Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken in vergelijking met de placebogroep. Op week 12 en 24 was het percentage proefpersonen met een ASAS40-respons groter in de met Cimzia behandelde groepen dan in de placebogroep.

Vergelijkbare resultaten werden bereikt in zowel de spondylitis ankylopoetica als de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulaties. Bij vrouwen waren de ASAS20-responsen pas na week 12 statistisch significant verschillend van placebo.

Verbeteringen in ASAS 5/6, gedeeltelijke remissie en BASDAI-50 waren statistisch significant op week 12 en week 24 en bleven behouden tot week 48 zowel in de totale populatie als in de subpopulaties. De belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid van de klinische studie AS001 worden in tabel 8 getoond.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde, belangrijkste resultaten tot en met week 204 behouden, zowel in de totale populatie als in de subpopulaties.

Tabel 8 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie AS001 (percentage van de patiënten)

 

Spondylitis ankylopoetica

Niet-radiografische axiale

Axiale spondyloartritis Totale

Parameters

 

 

spondyloartritis

 

populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia Alle

 

N=57

Alle doserings-

N=50

Alle doserings-

N=107

doserings-regimes(a)

 

 

regimes(a)

 

regimes(a)

 

 

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Week 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Week 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Week 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Week 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Partiële

 

 

 

 

 

 

remissie(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Week 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Week 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Week 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia alle doseringsregimes = gegevens van Cimzia 200 mg toegediend om de 2 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4 plus Cimzia 400 mg toegediend om de 4 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Resultaten van de gerandomiseerde set

(c)Wald p-waarden worden opgegeven voor de vergelijking van behandelingen waarbij logistische regressie met behandeling en regio als factoren wordt gebruikt.

(d)Volledige analyseset

n.b. = niet beschikbaar

*p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo

Beweeglijkheid van de wervelkolom

De beweeglijkheid van de wervelkolom werd beoordeeld in de dubbelblinde, placebogecontroleerde periode aan de hand van BASMI op verschillende tijdstippen waaronder bij aanvang van de behandeling, in week 12 en week 24. Klinisch relevante en statistisch significante verschillen tussen patiënten die behandeld werden met Cimzia en de placebogroep werden aangetoond bij elk post-baseline bezoek. Het verschil met placebo neigde groter te zijn bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulatie dan bij de spondylitis ankylopoetica-subpopulatie wat zou kunnen worden verklaard door minder chronische structurele schade bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-patiënten.

De verbetering in de lineaire BASMI-score die op week 24 bereikt werd, bleef tot en met week 204 behouden bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de klinische studie AS001 rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in fysieke functie, zoals beoordeeld aan de hand van de BASFI, en in pijn zoals beoordeeld aan de hand van de Numerieke Classificatieschalen voor Total and Noctural Back Pain. Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden significante verbeteringen in hun vermoeidheid (fatigue), zoals gemeten door het BASDAI-fatigue-onderdeel, en in de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven zoals gemeten met de Spondylitis ankylopoetica QoL (ASQoL), de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores in vergelijking met placebo. Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden significante verbeteringen in axiale spondyloartritis-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey in vergelijking met placebo. Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten grotendeels behouden tot en met week 204.

Ontstekingsremming in Magnetic Resonance Imaging (MRI)

In een imaging substudie met 153 patiënten werden tekenen van ontsteking beoordeeld aan de hand van MRI in week 12 en voor sacro-iliacale gewrichten uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-SPARCC-score (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) en voor de wervelkolom uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-ASspiMRI-a-score (Berlijnse modificaties). Op week 12 werd een significante remming van tekenen van ontsteking zowel in sacro-iliacale gewrichten als in de wervelkolom waargenomen bij de met Cimzia behandelde patiënten (alle doseringsgroepen), in de totale axiale spondyloartritis-populatie alsook in de subpopulaties met spondylitis ankylopoetica en met niet-radiografische axiale spondyloartritis.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen en die waarden zowel op baseline als op week 204 hadden, bleef de remming van tekenen van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten (n=72) en de wervelkolom (n=82) grotendeels behouden tot en met week 204, zowel in de totale populatie met axiale spondyloartritis als in de subpopulaties met AS en die met nr-axSpA.

Artritis psoriatica

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie (PsA001) bij 409 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve artritis psoriatica gedurende ten minste 6 maanden, zoals gedefinieerd volgens de Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR). De patiënten hadden ≥ 3 gezwollen en gevoelige gewrichten en verhoogde acute-fase-reactanten. Patiënten hadden ook actieve psoriatische huidlaesies of een gedocumenteerde geschiedenis van psoriasis en een behandeling met 1 of meer DMARD’s was niet succesvol. Eerdere behandeling met één TNF-antagonist was toegestaan en 20% van de patiënten was eerder blootgesteld aan een TNF-antagonist. De patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg in week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo gevolgd door Cimzia 200 mg om de 2 weken, 400 mg om de 4 weken of placebo om de 2 weken. Er waren respectievelijk 72,6% en 70,2% patiënten die gelijktijdig NSAID’s en conventionele DMARD’s kregen. De twee primaire eindpunten waren het percentage patiënten met ACR 20-respons in week 12 en de verandering ten opzichte van baseline in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) in week 24. De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia bij patiënten met PsA die voornamelijk symptomen van sacro-iliitis of axiale spondylartritis vertoonden, werden niet afzonderlijk geanalyseerd.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 216 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 264 proefpersonen (64,5%) de studie tot en met week 216.

ACR-respons

De patiënten die behandeld werden met Cimzia, hadden een statistisch significant hogere ACR 20-respons in week 12 en week 24 in vergelijking met de placebogroep (p < 0,001). Het percentage ACR 20-responders was, bij elk bezoek na aanvang van de behandeling tot en met week 24 voor de behandelingsgroepen met Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg om de 4 weken klinisch relevant vergeleken met de placebogroep (nominale p-waarde ≤ 0,001 bij elk bezoek). Met Cimzia behandelde patiënten hadden ook significante verbeteringen in ACR 50- en 70-responspercentages. In week 12 en 24 werden bij met Cimzia

behandelde patiënten (nominale p-waarde p < 0,01) verbeteringen waargenomen in de parameters van de kenmerkende perifere activiteit van artritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie PsA001 worden in tabel 9 weergegeven.

Tabel 9 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten in de klinische studie PsA001 (percentage van de patiënten)

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

ACR20

 

 

 

Week 12

24%

58%**

52%**

Week 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Week 12

11%

36%**

33%**

Week 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Week 12

3%

25%**

13%*

Week 24

4%

28%**

24%**

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

PASI 75(c)

 

 

 

Week 12

14%

47%***

47%***

Week 24

15%

62%***

61%***

Week 48

n.v.t.

67%

62%

(a)Cimzia om de 2 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Cimzia om de 4 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(c)Bij proefpersonen met ten minste 3% lichaamsoppervlak met psoriasis op baseline

*p < 0,01, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo

***p < 0,001 (nominaal), Cimzia vs. Placebo

De resultaten zijn afkomstig van de gerandomiseerde set. Verschillen in behandeling: Cimzia 200 mg vs. placebo, Cimzia 400 mg vs. placebo (en bijbehorende 95%-BI en p-waarde) werden geraamd met behulp van een gestandaardiseerde tweezijdige asymptotische Wald-standaardfoutentest. Niet-responderimputatie (NRI) werd gebruikt voor patiënten die zich aan behandeling onttrokken of van wie data ontbraken.

Onder de 273 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd werden naar Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken, waren er nog 237 (86,8%) met deze behandeling in week 48. Van de

138 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 200 mg om de 2 weken, hadden 92, 68 en 48 een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in week 48. Van de 135 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 400 mg elke 4 weken, hadden 89, 62 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70.

Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven ACR 20-, 50- en 70-responspercentages tot en met week 216 behouden. Dit was ook het geval voor de andere parameters van de perifere activiteit (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

Radiografische respons

In de klinische studie PsA001 werd de remming van progressie van structurele schade radiografisch bepaald en uitgedrukt als de verandering in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) en de componenten daarvan, de Erosion Score (ES) en de Joint Space Narrowing score (JSN) op week 24, vergeleken met baseline. De mTSS werd gewijzigd voor artritis psoriatica door de distale interfalangeale gewrichten van de hand toe te voegen. De behandeling met Cimzia remde de radiografische progressie in vergelijking met de placebo-behandeling op week 24, zoals gemeten door de verandering t.o.v. baseline in de totale mTSS (gemiddelde LS-score [± SE] was 0,28 [± 0,07] in de placebogroep in vergelijking met 0,06 [± 0,06] in de

groep met alle doses Cimzia; p = 0,007). Remming van radiografische progressie werd met Cimzia-behandeling gehandhaafd tot en met week 48 in de subgroep van patiënten met een hoger risico op radiografische progressie (patiënten met een Baseline mTSS van > 6). Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleef remming van radiografische progressie tot en met week 216 gehandhaafd.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde resultaten

In de klinische studie PsA001 rapporteerden de patiënten die met Cimzia werden behandeld, in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten, significante verbeteringen in de fysieke functie, zoals beoordeeld met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), in pijn, zoals beoordeeld met de PAAP, en in vermoeidheid (fatigue), zoals gerapporteerd door de Fatigue Assessment Scale (FAS). Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door artritis psoriatica QoL (PsAQoL) en de SF-36 Physical and Mental Components en in de artritis psoriatica-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey. Verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten bleven tot en met week 216 gehandhaafd.

Immunogeniciteit

Reumatoïde artritis

In de placebogecontroleerde onderzoeken bij reumatoïde artritis was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6%. Ongeveer een derde van de antilichaampositieve patiënten had in vitro antilichamen met neutraliserende activiteit. Bij patiënten die gelijktijdig met immunosuppressiva (MTX) werden behandeld, werden minder antilichamen gevormd dan bij de patiënten die bij aanvang geen immunosuppressiva gebruikten. Antilichaamvorming ging gepaard met een verlaagde geneesmiddelconcentratie in plasma en, bij sommige patiënten, verminderde werkzaamheid.

In 2 langetermijn open-label-onderzoeken (tot 5 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 13% (8,4% van al de patiënten had een voorbijgaande antilichaamvorming en een bijkomende 4,7% had een aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage antilichaampositieve patiënten met een aanhoudende verlaging van de geneesmiddelconcentratie in plasma werd geschat op 9,1%. Net als bij de placebogecontroleerde studies werd antilichaampositiviteit geassocieerd met een verminderde werkzaamheid bij sommige patiënten.

Een farmacodynamisch model gebaseerd op de gegevens van het fase-III-onderzoek voorspelt dat ongeveer 15% van de patiënten binnen 6 maanden antilichamen ontwikkelt bij het aanbevolen dosisregime (200 mg om de 2 weken na een oplaaddosis) zonder gelijktijdige behandeling met MTX. Dit aantal daalt bij toenemende doses van een gelijktijdige behandeling met MTX. Deze gegevens komen redelijk overeen met de observatiegegevens.

Axiale spondyloartritis

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 4,4% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met axiale spondyloartritis. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelenplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 192 weken) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6% (4,8% had kortstondige vorming en een bijkomende 4,8% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 6,8% geschat.

Artritis psoriatica

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 11,7% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met artritis psoriatica. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 4 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 17,3% (8,7% had kortstondige vorming en een bijkomende 8,7% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 11,5% geschat.

Voor alle indicaties

De gegevens weerspiegelen het percentage patiënten bij wie de testresultaten in een ELISA als positief werden beschouwd voor antilichamen tegen Cimzia en zijn in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Voorts zijn er diverse factoren die de waargenomen incidentie van antilichamen in een assay kunnen beïnvloeden, zoals hantering van de monsters, moment van monsterafname, co-medicatie en onderliggende aandoeningen. Om deze redenen is het niet terecht om de incidentie van antilichamen tegen Cimzia te vergelijken met de incidentie van antilichamen tegen andere TNF-antagonisten.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De certolizumab pegol-concentraties in het plasma waren in het algemeen in verhouding met de dosis. De waargenomen farmacokinetiek bij patiënten met reumatoïde artritis was consistent met die bij gezonde proefpersonen.

Absorptie

Bij subcutane toediening werden piekplasmaconcentraties van certolizumab pegol tussen 54 en 171 uur na de injectie bereikt. Certolizumab pegol heeft een biologische beschikbaarheid (F) van ongeveer 80% (uitersten: 76% en 88%) na subcutane toediening versus intraveneuze toediening.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V/F) is in een farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met reumatoïde artritis berekend op 8,01 l.

Biotransformatie en eliminatie

PEGylering, de covalente binding van PEG-polymeren aan peptiden, vertraagt de eliminatie hiervan uit de circulatie door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder verminderde nierklaring, afgenomen proteolyse en verminderde immunogeniciteit. Bijgevolg is certolizumab pegol een Fab'-fragment van een antilichaam geconjugeerd met PEG met als doel de terminale plasma-eliminatie halfwaardetijd van het Fab' te verlengen tot een waarde die vergelijkbaar is met die van een geheel antilichaamproduct. De terminale eliminatiefase halfwaardetijd (t1/2) was voor alle geteste doses ongeveer 14 dagen.

In een farmacokinetische analyse van een populatie met reumatoïde artritis werd de klaring na subcutane toediening geschat op 21,0 ml/u, met een variabiliteit tussen proefpersonen van 30,8% en een variabiliteit tussen incidenten van 22,0%. De aanwezigheid van antilichamen tegen certolizumab pegol resulteerde in een klaring die ongeveer drievoudig was toegenomen. Vergeleken met iemand van 70 kg is de klaring respectievelijk 29% lager en 38% hoger bij patiënten met reumatoïde artritis die respectievelijk 40 kg en 120 kg wegen.

Het Fab'-fragment bestaat uit eiwitverbindingen en wordt naar verwachting door proteolyse afgebroken tot peptiden en aminozuren. Het gedeconjugeerde PEG-deel wordt snel uit plasma geëlimineerd en wordt in onbekende mate renaal uitgescheiden.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol of de PEG-fractie ervan. Uit een farmacokinetische populatieanalyse bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis is echter geen effect op de creatinineklaring gebleken. Er zijn onvoldoende gegevens voor het geven van een doseringsaanbeveling bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis. De farmacokinetiek van de PEG-fractie van certolizumab pegol is naar verwachting afhankelijk van de nierfunctie, maar is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd bij oudere patiënten. Er is echter geen leeftijdseffect waargenomen in een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met reumatoïde artritis waarin 78 proefpersonen (13,2% van de populatie) 65 jaar of ouder was en de oudste proefpersoon 83 jaar was.

Geslacht

Geslacht had geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol. Omdat de klaring bij afnemend lichaamsgewicht afneemt, kan de systemische blootstelling aan certolizumab pegol bij vrouwen in het algemeen wat hoger zijn.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Op basis van gegevens uit klinische fase-II- en fase-III-onderzoeken is er op populatieniveau een blootstelling/respons-relatie gevonden tussen de gemiddelde plasmaconcentratie van certolizumab pegol tijdens een doseringsinterval (Cavg) en de werkzaamheid (definitie ACR 20-responder). De typische Cavg waarbij de helft van de maximale waarschijnlijkheid van een ACR 20-respons (EC50) wordt geproduceerd, was 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De belangrijkste niet-klinische veiligheidsonderzoeken zijn uitgevoerd met de cynomolgusaap. Bij ratten en apen is bij hogere doses dan die aan mensen gegeven werden, uit histopathologisch onderzoek in een aantal organen (lymfeklieren, injectieplaatsen, milt, bijnieren, uterus, cervix, plexus choroideus van de hersenen en in de epitheelcellen van de plexus choroideus) cellulaire vacuolisatie gebleken, hoofdzakelijk aanwezig in macrofagen. Het is waarschijnlijk dat dit veroorzaakt is door cellulaire opname van het PEG-deel. Functionele in-vitro-onderzoeken van menselijke gevacuoliseerde macrofagen duidden erop dat alle geteste functies behouden waren. Onderzoeken bij ratten duidden erop dat > 90% van de toegediende PEG in

3 maanden na een eenmalige dosis was geëlimineerd, waarbij de urine de belangrijkste excretieroute was.

Certolizumab pegol gaat geen kruisreactie aan met TNF van knaagdieren. Daarom zijn onderzoeken naar de reproductietoxiciteit uitgevoerd met een homoloog reagens dat TNF van ratten herkent. De waarde van deze gegevens voor de evaluatie van het risico voor mensen is mogelijk beperkt. Er zijn bij ratten geen negatieve effecten waargenomen op indices voor maternaal welzijn of vrouwelijke fertiliteit, embryo-foetale en peri- en postnatale reproductiviteit bij gebruik van een knaagdierantirat-TNF-α-gepegyleerd Fab' (cTN3 PF) na aanhoudende TNF-α-suppressie. Bij mannelijke ratten zijn een verminderde beweeglijkheid van het sperma en een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa waargenomen.

Uit distributie-onderzoeken is gebleken dat overdracht van cTN3 PF via de placenta en moedermelk naar de foetale en neonatale circulatie verwaarloosbaar is. Gegevens uit een in vitro humaan placentair-overdrachtsmodel met gesloten circuit duiden op een lage of verwaarloosbare overdracht naar het foetale compartiment (zie rubriek 4.6).

Uit preklinische onderzoeken zijn geen mutagene of clastogene effecten gebleken. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met certolizumab pegol.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaat

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.

6.3Houdbaarheid

18 maanden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Eén ml voorgevulde spuit (type-I-glas) met een zuigerstop (broombutylrubber), bevattende 200 mg certolizumab pegol.

Verpakkingsgrootte met 2 voorgevulde spuiten en twee alcoholdoekjes.

Multiverpakking met 6 (3 verpakkingen met 2) voorgevulde spuiten en 6 (3 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes.

Multiverpakking met 10 (5 verpakkingen met 2) voorgevulde spuiten en 10 (5 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes.

Verpakkingsgrootte met 2 voorgevulde spuiten met naaldbeschermer en 2 alcoholdoekjes (enkel voor gebruik door beroepsbeoefenaren uit de gezondheidszorg).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter voor uitvoerige instructies voor het klaarmaken en toedienen van Cimzia in een voorgevulde spuit.

Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 oktober 2009

Datum van laatste verlenging: 16 mei 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cimzia 200 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde pen bevat 200 mg certolizumab pegol in één ml.

Certolizumab pegol is een recombinant, gehumaniseerd Fab'-fragment van een antilichaam tegen tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) tot expressie gebracht in Escherichia coli en geconjugeerd met polyethyleenglycol (PEG).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere tot bijna doorschijnende, kleurloze tot geelachtige oplossing. De pH van de oplossing is ongeveer 4.7.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Cimzia is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor:

de behandeling van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) inclusief MTX. Cimzia kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortgezette behandeling met MTX ongewenst is.

de behandeling van ernstige, actieve en progressieve RA bij volwassenen die niet eerder behandeld werden met MTX of andere DMARD’s.

Gebleken is dat Cimzia, gegeven in combinatie met MTX, een remmend effect heeft op de progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert.

Axiale spondyloartritis

Cimzia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve axiale spondyloartritis, met inbegrip van:

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA

Volwassenen met ernstige actieve axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA, die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor NSAID’s, maar met objectieve tekenen van ontsteking door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of positieve Magnetic Resonance Imaging (MRI).

Artritis psoriatica

Cimzia, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis psoriatica bij volwassenen die onvoldoende reageerden op eerdere therapie met DMARD’s.

Cimzia kan als monotherapie gegeven worden in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.

Voor details in verband met de therapeutische effecten, zie rubriek 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van aandoeningen waarvoor Cimzia is aangewezen. Aan patiënten dient de speciale patiëntenwaarschuwingskaart te worden gegeven.

Dosering

Oplaaddosis

De aanbevolen startdosis van Cimzia voor volwassen patiënten is 400 mg (gegeven met 2 subcutane injecties van ieder 200 mg) in week 0, 2 en 4. Voor reumatoïde artritis en artritis psoriatica dient MTX, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Onderhoudsdosis Reumatoïde artritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Axiale spondyloartritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met axiale spondyloartritis 200 mg om de 2 weken of 400 mg om de 4 weken.

Artritis psoriatica

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met artritis psoriatica 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens de behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Voor alle bovenstaande indicaties duiden beschikbare gegevens erop dat klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Voortzetting van de therapie dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij patiënten bij wie binnen de eerste 12 weken van de behandeling geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel worden gevonden.

Gemiste dosis

Patiënten die een dosis vergeten, moet worden geadviseerd de volgende dosis Cimzia te injecteren zodra ze zich dit herinneren en de daaropvolgende doses te injecteren zoals geïnstrueerd.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten (< 18 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van Cimzia bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Dosisaanpassing is niet nodig. Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen effect van leeftijd (zie rubriek 5.2).

Nier- en leverfunctiestoornis

Cimzia is niet onderzocht bij deze patiëntenpopulaties. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

De totale inhoud (1 ml) van de voorgevulde pen mag uitsluitend worden toegediend als subcutane injectie. Geschikte injectieplaatsen zijn het bovenbeen en de buik.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Cimzia injecteren met de voorgevulde pen als hun arts beslist dat hiertegen geen bezwaar is en indien nodig gevolgd door een medische nacontrole. De arts moet met de patiënt bespreken welke injectievorm het meest geschikt is.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis of opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Infecties

Patiënten moeten vóór, tijdens en na behandeling met Cimzia nauwgezet worden gecontroleerd op aanwijzingen en symptomen van infecties, waaronder tuberculose. Omdat de eliminatie van certolizumab pegol tot 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode voortgezet te worden (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, mag de behandeling met Cimzia pas worden gestart als de infectie onder controle is (zie rubriek 4.3).

Patiënten bij wie tijdens behandeling met Cimzia een nieuwe infectie ontstaat, dienen nauwgezet te worden gecontroleerd. Als bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie ontstaat, moet de toediening van Cimzia worden stopgezet tot de infectie onder controle is. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer Cimzia wordt overwogen voor gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of opportunistische infecties of met een onderliggende aandoening die de patiënt verhoogd vatbaar maakt voor infecties, zoals het gelijktijdige gebruik van immunosuppressiva.

Het kan zijn dat patiënten met reumatoïde artritis als gevolg van hun ziekte of co-medicatie de typische symptomen van een infectie, waaronder koorts, niet vertonen. Het is daarom van kritisch belang om elke infectie en met name atypische klinische manifestaties van ernstige infecties in een vroeg stadium te onderkennen, om vertragingen bij de diagnostiek en start van de behandeling tot een minimum te beperken.

Bij patiënten die Cimzia kregen, is melding gemaakt van ernstige infecties, waaronder sepsis en tuberculose (inclusief miliaire, gedissemineerde en extrapulmonale tuberculose) en opportunistische infecties (bijvoorbeeld histoplasmose, nocardia, candidiasis). Enkele van deze gevallen hadden een fatale afloop.

Tuberculose

Voordat behandeling met Cimzia wordt gestart, moeten alle patiënten worden onderzocht op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose. Dit onderzoek dient onder meer te bestaan uit een gedetailleerde medische anamnese bij patiënten met tuberculose in de voorgeschiedenis, bij patiënten die mogelijk eerder blootgesteld zijn geweest aan andere patiënten met actieve tuberculose en bij patiënten die momenteel

immunosuppressiva gebruiken of in het verleden gebruikt hebben. Bij alle patiënten dienen gepaste screeningtests, bijvoorbeeld een tuberculine huidtest (Mantoux) en thoraxfoto, te worden uitgevoerd (er kunnen plaatselijke richtlijnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen om de uitgevoerde testen op de patiëntenwaarschuwingskaart te noteren. Voorschrijvers dienen bedacht te zijn op het risico op vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben.

Als vóór of tijdens de behandeling actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de behandeling met Cimzia niet gestart worden of moet de Cimzia-behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.3).

Wanneer inactieve ('latente') tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van behandeling van tuberculose te worden geconsulteerd. In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van de behandeling met Cimzia zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico's ervan.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Cimzia gepaste antituberculeuze therapie gestart worden volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van tuberculostatica moet eveneens vóór aanvang van behandeling met Cimzia overwogen worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie niet met zekerheid vastgesteld kan worden dat ze adequaat zijn behandeld, en bij patiënten met significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve test voor latente tuberculose. Vóór aanvang van behandeling met Cimzia moeten biologische tests om tuberculose vast te stellen worden overwogen bij elk mogelijk geval van latente tuberculose-infectie, ongeacht BCG-vaccinatie.

Er zijn gevallen geweest van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten waaronder Cimzia, ondanks een voorafgaande of gelijktijdige profylactische tuberculosebehandeling. Enkele patiënten die succesvol behandeld waren voor actieve tuberculose, kregen opnieuw tuberculose tijdens hun behandeling met Cimzia.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen als er tijdens of na behandeling met Cimzia tekenen/symptomen ontstaan die op een tuberculose-infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, vermageren/gewichtsverlies, subfebriele temperatuur, lusteloosheid).

Reactivering van het hepatitis-B-virus (HBV)

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronische dragers van dit virus waren (positief voor het oppervlakte-antigeen) en TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol, kregen. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met Cimzia op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts met expertise inzake de behandeling van hepatitis B.

Dragers van HBV die met Cimzia behandeld moeten worden, dienen tijdens en tot enkele maanden na de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie. Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over de behandeling van HBV-dragers die gelijktijdig met een TNF-antagonistenbehandeling antivirale middelen krijgen om reactivering van HBV te voorkomen. Wanneer bij patiënten reactivering van HBV optreedt, moet de behandeling met Cimzia worden stopgezet en begonnen worden met een effectieve antivirale behandeling en een passende ondersteunende behandeling.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

De mogelijke rol van behandeling met TNF-antagonisten bij het ontstaan van maligniteiten is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden wanneer overwogen wordt een behandeling met TNF-antagonisten te starten bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten of wanneer overwogen wordt die behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie een maligniteit is ontstaan.

Op basis van de huidige kennis kan een mogelijk risico op het ontstaan van lymfomen, leukemie of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-antagonist behandeld worden, niet worden uitgesloten.

In klinische onderzoeken met Cimzia en andere TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfoom en andere maligniteiten gerapporteerd bij patiënten die TNF-antagonisten kregen, dan bij controlepatiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.8). In de post-marketingperiode zijn bij patiënten die met een TNF-antagonist werden behandeld, gevallen van leukemie gerapporteerd. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met langdurige zeer actieve inflammatoire reumatoïde artritis, hetgeen de risicoschatting compliceert.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin patiënten waren opgenomen met een voorgeschiedenis van maligniteiten of waarin behandeling werd voortgezet bij patiënten bij wie een maligniteit ontstaan is terwijl ze Cimzia kregen.

Huidkankers

Melanoom en Merkelcelcarcinoom zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol (zie rubriek 4.8). Periodiek huidonderzoek wordt aangeraden, vooral bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Maligniteiten bij kinderen

Maligniteiten, soms fataal, zijn gerapporteerd bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot de leeftijd van 22 jaar) die in de post-marketingperiode werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling ≤ 18 jaar). In ongeveer de helft van de gevallen ging het om lymfomen. De andere gevallen betroffen een aantal verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Bij met TNF-antagonisten behandelde kinderen en adolescenten kan het risico op de ontwikkeling van maligniteiten niet worden uitgesloten.

Er zijn post-marketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. In de meerderheid van de gevallen die gerapporteerd werden met een TNF-antagonist, kwam dit voor bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Bijna al deze patiënten werden op het moment van of voorafgaand aan de diagnose gelijktijdig behandeld met de immunosuppressiva azathioprine en/of 6-mercaptopurine en een TNF-antagonist. Het risico op de ontwikkeling van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die met Cimzia werden behandeld, kan niet uitgesloten worden.

Chronische obstructieve longziekte (COPD)

In een klinisch exploratief onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist (infliximab) werd geëvalueerd bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), werden meer maligniteiten gerapporteerd bij de met infliximab behandelde patiënten (veelal in de longen, het hoofd of de hals/nek) dan bij de controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Er dient daarom voorzichtigheid te worden betracht bij gebruik van een TNF-antagonist bij COPD-patiënten en bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteiten als gevolg van zwaar roken.

Congestief hartfalen

Cimzia is gecontra-indiceerd bij matig of ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Ook bij patiënten met reumatoïde artritis die Cimzia kregen, zijn gevallen van congestief hartfalen gerapporteerd. Bij patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II) dient Cimzia voorzichtig te worden gebruikt. Behandeling met Cimzia moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of bestaande symptomen van congestief hartfalen verergeren.

Hematologische reacties

Bij TNF-antagonisten is zelden melding gemaakt van pancytopenie, waaronder aplastische anemie. Bij behandeling met Cimzia zijn hematologische bijwerkingen gerapporteerd, waaronder medisch significante cytopenie (bijvoorbeeld leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie) (zie rubriek 4.8). Alle patiënten die Cimzia gebruiken, moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies te vragen als ze tekenen en symptomen krijgen die op bloeddyscrasieën of een infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudende koorts,

bloeduitstortingen, bloedingen, bleekheid). Het stopzetten van de behandeling met Cimzia dient te worden overwogen bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Neurologische voorvallen

Gebruik van TNF-antagonisten is in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of radiografische aanwijzingen voor een demyeliniserende aandoening, waaronder multipele sclerose. Bij patiënten met een bestaande of recent ontstane demyeliniserende aandoening dienen de voordelen en risico's van behandeling met TNF-antagonisten zorgvuldig te worden overwogen, voordat een behandeling met Cimzia wordt gestart. Bij met Cimzia behandelde patiënten zijn zeldzame gevallen van neurologische aandoeningen gerapporteerd, waaronder insulten, neuritis en perifere neuropathie.

Overgevoeligheid

Er zijn na toediening van Cimzia zelden ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd. Enkele van deze reacties kwamen voor na de eerste toediening van Cimzia. Als er ernstige reacties ontstaan, moet toediening van Cimzia onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld.

Gegevens over het gebruik van Cimzia bij patiënten die een ernstige overgevoeligheidsreactie op een andere TNF-antagonist hadden, zijn beperkt; bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden.

Immunosuppressie

Aangezien tumornecrosefactor (TNF) een regulerende functie heeft in het ontstekingsproces en de cellulaire immuunresponsen moduleert, bestaat de mogelijkheid dat TNF-antagonisten, waaronder Cimzia, immunosuppressie veroorzaken, wat de weerstand van de patiënt tegen infecties en maligniteiten aantast.

Auto-immuniteit

Behandeling met Cimzia kan leiden tot de vorming van antinucleaire antilichamen (ANA’s) en soms tot het ontstaan van een lupusachtig syndroom (zie rubriek 4.8). De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend. Als een patiënt na behandeling met Cimzia symptomen krijgt die op een lupusachtig syndroom duiden, moet de behandeling worden gestaakt. Cimzia is niet specifiek bestudeerd in een lupuspopulatie (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Patiënten die met Cimzia worden behandeld, kunnen vaccinaties krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op levende vaccinaties of over de secundaire infectieoverdracht door levende vaccins bij patiënten die Cimzia krijgen. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met Cimzia worden toegediend.

In een placebogecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis werd bij de patiënten die behandeld werden met Cimzia of placebo een vergelijkbare antilichaamreactie vastgesteld, wanneer het pneumokokkenpolysaccharidevaccin en het influenzavaccin gelijktijdig werden toegediend met Cimzia. Patiënten die gelijktijdig Cimzia en methotrexaat gebruikten, hadden, vergeleken met patiënten die alleen Cimzia gebruikten, een lagere humorale respons. De klinische significantie hiervan is niet bekend.

Gelijktijdig gebruik met andere biologische middelen

In klinische onderzoeken is melding gemaakt van ernstige infecties en neutropenie bij gelijktijdig gebruik van anakinra (een interleukine-1-antagonist) of abatacept (een CD28-modulator) en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegde waarde ten opzichte van behandeling met alleen de TNF-antagonist. Vanwege de aard van de bijwerkingen die werden waargenomen bij de combinatie van een andere TNF-antagonist met ofwel abatacept ofwel anakinra, zou de combinatie van anakinra of abatacept met andere TNF-antagonisten in een vergelijkbare toxiciteit kunnen resulteren. Gebruik van certolizumab pegol in combinatie met anakinra of abatacept wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Chirurgie

Er is beperkte ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij met Cimzia behandelde patiënten. Indien een operatieve procedure gepland is, dient rekening te worden gehouden met de halfwaardetijd van 14 dagen van certolizumab pegol. Een patiënt die Cimzia gebruikt en geopereerd moet worden, dient zorgvuldig te worden gecontroleerd op infecties en adequate maatregelen dienen genomen te worden.

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) test

Bij met Cimzia behandelde patiënten is een wisselwerking met bepaalde stollingstesten geconstateerd. Cimzia kan onjuist verhoogde aPTT-testresultaten veroorzaken bij patiënten zonder stollingsafwijkingen. Dit effect is waargenomen met de PTT-Lupus Anticoagulant (LA)-test en de Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate-tests van Diagnostica Stago, en met de HemosIL APTT-SP liquid en de HemosIL lyophilised silica-tests van Instrumentation Laboratories. Andere aPTT-testen worden mogelijk eveneens verstoord. Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met Cimzia een effect heeft op stolling in vivo. Nadat patiënten Cimzia krijgen, dient zorgvuldige aandacht te worden besteed aan de interpretatie van afwijkende stollingsuitslagen. Interferentie met trombinetijdtesten (TT-testen) en protrombinetijdtesten (PT-testen) werd niet waargenomen.

Oudere patiënten

Alhoewel de ervaring beperkt is, was er in de klinische onderzoeken bij proefpersonen van 65 jaar en ouder, vergeleken met jongere proefpersonen, een ogenschijnlijke hogere incidentie van infecties. Bij het behandelen van oudere patiënten dient voorzichtigheid te worden betracht en dient bijzondere aandacht te worden besteed aan het optreden van infecties.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige behandeling met methotrexaat, corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en analgetica had op basis van een farmacokinetische populatieanalyse geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

De combinatie van certolizumab pegol met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van Cimzia en methotrexaat had geen significant effect op de farmacokinetiek van methotrexaat. Uit een onderlinge vergelijking van onderzoeken bleek de farmacokinetiek van certolizumab pegol vergelijkbaar met de farmacokinetiek eerder waargenomen bij gezonde proefpersonen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en dit minimaal 5 maanden na de laatste toediening van Cimzia blijven gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Cimzia bij zwangere vrouwen.

Experimenteel onderzoek bij dieren waarbij een knaagdier-antirat-TNF-α is gebruikt, heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor aantasting van de vruchtbaarheid of schade voor de foetus. Deze onderzoeken zijn echter onvoldoende wat de menselijke reproductietoxiciteit betreft (zie rubriek 5.3). Omdat Cimzia TNF-α remt, kan Cimzia bij toediening tijdens zwangerschap de normale immuunrespons van de pasgeborene aantasten. Daarom wordt het gebruik van Cimzia tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.

Niet-klinisch onderzoek duidt op een lage of verwaarloosbare mate van placentaire overdracht van een homoloog Fab-fragment van certolizumab pegol (geen Fc-fragment) (zie rubriek 5.3). Uit beperkte klinische gegevens blijkt dat door behandelde vrouwen ter wereld gebrachte baby's een lage certolizumab pegol-spiegel in het plasma hebben. Daardoor kunnen deze baby's een verhoogd risico lopen op infecties.

Toediening van levende vaccins aan baby's die in utero werden blootgesteld aan certolizumab pegol, wordt niet aanbevolen gedurende een periode van minimaal 5 maanden nadat de moeder tijdens de zwangerschap voor het laatst Cimzia toegediend heeft gekregen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van certolizumab pegol in menselijke of dierlijke moedermelk. Aangezien immunoglobulinen in menselijke moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt niet worden uitgesloten. Bij een beslissing over het voortzetten/staken van de borstvoeding of het voortzetten/staken van de behandeling met Cimzia moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Cimzia voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke knaagdieren zijn effecten waargenomen op parameters van de spermabeweeglijkheid en was er een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa zonder duidelijk effect op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

In een klinisch onderzoek ter beoordeling van het effect van certolizumab pegol op zaadkwaliteitsparameters werden 20 gezonde mannelijke proefpersonen gerandomiseerd naar een enkelvoudige subcutane dosis van 400 mg certolizumab pegol of placebo. Tijdens de 14 weken durende follow-up werden, vergeleken met placebo, geen effecten van de behandeling met certolizumab pegol op de zaadkwaliteitsparameters waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cimzia kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening van Cimzia kan duizeligheid (waaronder vertigo, visusstoornissen en vermoeidheid) optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Reumatoïde artritis

Cimzia is tot maximaal 92 maanden in gecontroleerde onderzoeken en open-label onderzoeken onderzocht bij 4049 patiënten met reumatoïde artritis. De gegevens in Tabel 1 zijn voornamelijk gebaseerd op de placebogecontroleerde onderzoeken waarin tijdens de gecontroleerde periode 2965 patiënten Cimzia kregen en 1137 patiënten placebo.

In de placebogecontroleerde onderzoeken was de duur van het gebruik bij de patiënten die Cimzia kregen ongeveer 4 keer zo lang als bij de patiënten die placebo kregen. Dit verschil in blootstelling komt hoofdzakelijk doordat de kans op vroegtijdige terugtrekking uit het onderzoek bij patiënten op placebo groter is. Verder was in de onderzoeken RA-I en RA-II terugtrekking van niet-responders in week 16 verplicht; de meerderheid hiervan kreeg placebo.

In de gecontroleerde onderzoeken was het relatieve aantal patiënten bij wie de behandeling vanwege bijwerkingen werd gestaakt 4,4% voor met Cimzia behandelde patiënten en 2,7% voor met placebo behandelde patiënten.

De meest voorkomende bijwerkingen behoorden tot de systeem/orgaanklassen "Infecties en parasitaire aandoeningen" (14,4% bij patiënten op Cimzia en 8,0% bij patiënten op placebo), "Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen" (8,8% bij patiënten op Cimzia en 7,4% bij patiënten op placebo) en “Huid- en onderhuidaandoeningen” (7,0% bij patiënten op Cimzia en 2,4% bij patiënten op placebo).

Axiale spondyloartritis

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 325 patiënten met actieve axiale spondyloartritis in de klinische studie AS001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. Bij patiënten behandeld met Cimzia voor reumatoïde artritis alsook uit eerdere ervaringen met Cimzia, kwam het veiligheidsprofiel overeen met dat voor patiënten met axiale spondyloartritis die behandeld werden met Cimzia.

Artritis psoriatica

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 409 patiënten met artritis psoriatica in de klinische studie PsA001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. Het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met artritis psoriatica kwam overeen met het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met reumatoïde artritis en eerdere ervaringen met Cimzia.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 1 hieronder staan bijwerkingen die gerapporteerd werden in klinische onderzoeken en tijdens post-marketinggevallen bij reumatoïde artritis en op zijn minst mogelijk gerelateerd zijn aan Cimzia, gerangschikt naar frequentie en systeem/orgaanklasse. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:

zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1

Bijwerkingen in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingperiode

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Vaak

bacteriële infecties (waaronder abces), virale infecties

aandoeningen

 

 

(waaronder herpes zoster, papillomavirus, influenza)

 

 

Soms

sepsis (waaronder multiorgaanfalen, septische shock),

 

 

 

tuberculose (waaronder miliaire, gedissemineerde en

 

 

 

extrapulmonale tuberculose), schimmelinfecties

 

 

 

(waaronder opportunistische)

Neoplasmata, benigne, maligne

Soms

bloed- en lymfestelselmaligniteiten (waaronder

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

lymfoom en leukemie), solide orgaantumoren,

cysten en poliepen)

 

niet-melanome huidkanker, precancereuze laesies

 

 

 

(waaronder orale leukoplakie, melanocytaire naevus),

 

 

 

goedaardige tumoren en cysten (waaronder

 

 

 

huidpapilloom)

 

 

Zelden

gastro-intestinale tumoren, melanoom

 

 

 

 

 

 

Niet bekend

Merkelcelcarcinoom*

Bloed- en

 

Vaak

eosinofiele afwijkingen, leukopenie (waaronder

lymfestelselaandoeningen

 

neutropenie, lymfopenie)

 

 

Soms

anemie, lymfadenopathie, trombocytopenie,

 

 

 

trombocytose

 

 

Zelden

pancytopenie, splenomegalie, erytrocytose,

 

 

 

morfologisch abnormale leukocyten

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

vasculitiden, lupus erythematosus,

 

 

 

geneesmiddelovergevoeligheid (waaronder

 

 

 

anafylactische shock), allergische aandoeningen,

 

 

 

auto-antilichaampositief

 

 

Zelden

angioneurotisch oedeem, sarcoïdose, serumziekte,

 

 

 

panniculitis (waaronder erythema nodosum)

Endocriene aandoeningen

Zelden

schildklieraandoeningen

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Voedings- en

Soms

elektrolytenonbalans, dislipidemie, eetluststoornissen,

stofwisselingsstoornissen

 

verandering in gewicht

 

Zelden

hemosiderose

Psychische stoornissen

Soms

angst en stemmingsstoornissen (waaronder daarmee

 

 

verband houdende symptomen)

 

Zelden

suïcidepoging, delirium, verminderd geestelijk

 

 

vermogen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

hoofdpijn (waaronder migraine), sensorische

 

 

afwijkingen

 

Soms

perifere neuropathieën, duizeligheid, tremor

 

Zelden

stuip, ontsteking schedelzenuw, coördinatie- of

 

 

evenwichtsstoornis

 

Niet bekend

multipele sclerose*, Guillain-Barrė syndroom*

Oogaandoeningen

Soms

visuele stoornis (waaronder verminderde visus), oog- en

 

 

ooglidontsteking, stoornis in de traansecretie

Evenwichtsorgaan- en

Soms

tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

cardiomyopathieën (waaronder hartfalen), ischemische

 

 

coronaire aandoeningen, aritmieën (waaronder

 

 

atriumfibrilleren), palpitaties

 

Zelden

pericarditis, atrioventriculair blok

Bloedvataandoeningen

Vaak

hypertensie

 

Soms

hemorragie of bloeding (waar dan ook), verhoogde

 

 

bloedstolling (waaronder tromboflebitis, longembolie),

 

 

syncope, oedeem (waaronder perifeer oedeem,

 

 

gezichtsoedeem), ecchymose (waaronder hematoom,

 

 

petechiën)

 

Zelden

cerebrovasculair accident, arteriosclerose,

 

 

Raynaudfenomeen, livedo reticularis, teleangiëctasie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

Soms

astma en verwante tekenen, pleura-effusie en

mediastinumaandoeningen

 

symptomen ervan, luchtwegcongestie en -inflammatie,

 

 

hoesten

 

 

 

 

Zelden

interstitiële longziekte, pneumonitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

misselijkheid

 

Soms

ascites, gastro-intestinale ulcusvorming en perforatie,

 

 

ontsteking maag-darmkanaal (waar dan ook), stomatitis,

 

 

dyspepsie, abdominale distensie, orofaryngeale

 

 

droogheid

 

Zelden

odynofagie, hypermotiliteit

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Vaak

hepatitis (waaronder verhoogde leverenzymen)

 

Soms

hepatopathie (waaronder cirrose), cholestase,

 

 

hyperbilirubinemie

 

Zelden

cholelithiasis

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

uitslag

 

Soms

alopecia, het nieuw ontstaan of verslechteren van

 

 

psoriasis (waaronder pustuleuze palmoplantaire

 

 

psoriasis) en verwante aandoeningen, dermatitis en

 

 

eczeem, zweetklierstoornis, huidulcus,

 

 

lichtgevoeligheid, acne, huidverkleuring, droge huid,

 

 

nagel- en nagelbedaandoeningen

 

Zelden

huidexfoliatie en -desquamatie, bulleuze aandoeningen,

 

 

haartextuuraandoeningen

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Skeletspierstelsel- en

Soms

spieraandoeningen, bloedcreatinefosfokinase verhoogd

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

nierfunctiestoornis, bloed in de urine, blaas- en

 

 

urethrasymptomen

 

Zelden

nefropathie (waaronder nefritis)

Voortplantingsstelsel- en

Soms

menstruatiecyclus- en uteriene bloedingsstoornissen

borstaandoeningen

 

(waaronder amenorroe), borstaandoeningen

 

Zelden

seksuele dysfunctie

Algemene aandoeningen en

Vaak

pyrexie, pijn (waar dan ook), asthenie, jeuk (waar dan

toedieningsplaatsstoornissen

 

ook), reacties op de injectieplaats

 

Soms

rillingen, influenza-achtige ziekte, veranderd

 

 

temperatuurgevoel, nachtzweten, opvliegers

 

Zelden

fistels (waar dan ook)

Onderzoeken

Soms

bloed alkaline fosfatase verhoogd, verlengde

 

 

bloedstollingtijd

 

Zelden

verhoogd urinezuur in het bloed

Letsels, intoxicaties en

Soms

huidletsels, verstoorde genezing

verrichtingscomplicaties

 

 

*Deze bevindingen zijn in verband gebracht met de klasse van de TNF-antagonisten, maar de incidentie met certolizumab pegol is niet bekend.

Daarnaast zijn volgende bijwerkingen soms waargenomen bij gebruik van Cimzia voor andere indicaties: gastro-intestinale stenose en obstructies, algemene verslechtering van de fysieke gezondheid, spontane abortus en azoöspermie.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De incidenties van nieuwe infectiegevallen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis was 1,03 per patiëntjaar voor alle met Cimzia behandelde patiënten en 0,92 per patiëntjaar voor met placebo behandelde patiënten. De infecties waren voornamelijk infecties van de bovenste luchtwegen, urineweginfecties, infecties van de onderste luchtwegen en virale herpesinfecties (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4).

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren meer nieuwe gevallen van ernstige infecties bij de met Cimzia behandelde groepen (0,07 per patiëntjaar, alle doses) dan bij placebo (0,02 per patiëntjaar). De meest frequente ernstige infecties waren onder meer pneumonie en tuberculose-infecties. Ernstige infecties omvatten ook invasieve opportunistische infecties (bijvoorbeeld pneumocystose, schimmeloesofagitis, nocardiose en herpes zoster disseminatus). Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd infectierisico na verloop van tijd bij voortgezette blootstelling (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de klinische Cimzia RA-onderzoeken, waarbij in totaal 4049 patiënten zijn behandeld (goed voor 9277 patiëntjaren), werden, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, 121 maligniteiten waargenomen, waaronder 5 gevallen van lymfoom. In klinische onderzoeken met Cimzia bij reumatoïde artritis kwam lymfoom voor met een incidentie van 0,05 per 100 patiëntjaren en melanoom met een incidentie van 0,08 per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4). Eén geval van lymfoom werd eveneens waargenomen in de klinische fase III-studie rond artritis psoriatica.

Auto-immuniteit

In de belangrijkste studies, bij proefpersonen die bij aanvang ANA-negatief waren, ontstonden positieve ANA-titers bij 16,7% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 12,0% van de proefpersonen in de placebogroep. Bij proefpersonen die bij aanvang anti-dsDNA-antilichaamnegatief waren, ontstonden positieve anti-dsDNA-antilichaamtiters bij 2,2% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 1,0%

van de proefpersonen in de placebogroep. In zowel placebogecontroleerde als klinische open-label vervolgonderzoeken bij reumatoïde artritis werden soms gevallen van een lupusachtig syndroom gerapporteerd. Er zijn zeldzame meldingen gemaakt van andere immuungemedieerde aandoeningen; het causale verband met Cimzia is niet bekend. De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend.

Reacties op de injectieplaats

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis ontstond bij 5,8% van de met Cimzia behandelde patiënten een reactie op de injectieplaats zoals erytheem, jeuk, hematoom, pijn, zwelling of bloeduitstorting versus 4,8% van de patiënten die placebo kregen. Pijn op de injectieplaats werd waargenomen bij 1,5% van de met Cimzia behandelde patiënten. Dit leidde in geen enkel geval tot terugtrekking uit het onderzoek.

Creatinefosfokinase verhogingen

De frequentie van de verhoging van creatinefosfokinase (CPK) was over het algemeen hoger bij patiënten met axSpA ten opzichte van de RA-populatie. De frequentie was zowel bij patiënten behandeld met placebo (2,8% versus 0,4% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) als bij patiënten behandeld met Cimzia (4,7% versus 0,8% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) verhoogd. De CPK-verhogingen in de axSpA studie waren meestal mild tot matig, van voorbijgaande aard en van onbekende klinische significantie met geen enkel geval dat tot terugtrekking uit de studie leidde.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken is geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Er zijn meerdere doses van maximaal 800 mg subcutaan en 20 mg/kg intraveneus toegediend. Bij overdosering wordt aanbevolen de patiënt nauwgezet te controleren op bijwerkingen of effecten en onmiddellijk een adequate symptomatische behandeling in te stellen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfaremmers (TNF-α-remmers), ATC-code: L04AB05.

Werkingsmechanisme

Cimzia heeft een hoge affiniteit voor humaan TNF-α en bindt zich met een dissociatieconstante (KD) van

90 pM. TNF-α is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine met een centrale rol in ontstekingsprocessen. Cimzia neutraliseert TNF-α selectief (IC90 van 4 ng/ml voor remming van humaan TNF-α in het L929 muis fibrosarcoomcytotoxiciteitsassay in vitro), maar neutraliseert lymfotoxine-α (TNF-β) niet.

Gebleken is dat Cimzia membraangebonden en oplosbaar humaan TNF-α op dosisafhankelijke wijze neutraliseert. Incubatie van monocyten met Cimzia resulteerde in dosisafhankelijke remming van door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde TNF-α- en IL1-β-productie in humane monocyten.

Cimzia bevat geen fragment kristalliseerbare regio (Fc), die normaliter aanwezig is in een compleet antilichaam; daarom bindt Cimzia niet aan complement en veroorzaakt het geen antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit in vitro. Cimzia induceert in vitro geen apoptose in humane monocyten of lymfocyten uit perifeer bloed, noch degranulatie van neutrofielen.

Klinische werkzaamheid

Reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve reumatoïde artritis, vastgesteld volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1) en RA-II

(RAPID 2). De patiënten hadden elk ≥ 9 gezwollen en gevoelige gewrichten en hadden voorafgaand aan het onderzoek ten minste 6 maanden actieve reumatoïde artritis. In beide onderzoeken werd Cimzia gedurende minimaal 6 maanden subcutaan toegediend in combinatie met oraal methotrexaat waarvan de dosis gedurende 2 maanden stabiel en ten minste 10 mg per week moest zijn. Er is geen ervaring met Cimzia in combinatie met andere DMARD’s dan methotrexaat.

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind klinisch onderzoek (C-EARLY) bij volwassen patiënten met actieve RA die niet eerder behandeld werden met DMARD’s. De patiënten in het C-EARLY-onderzoek waren in de leeftijd van

≥ 18 jaar, hadden elk ≥ 4 gezwollen en gevoelige gewrichten en moesten binnen het afgelopen jaar gediagnosticeerd zijn met matige tot ernstige actieve en progressieve RA (zoals vastgelegd door de 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR)-classificatiecriteria). De patiënten waren bij baseline gemiddeld 2,9 maanden geleden gediagnosticeerd en waren nog niet eerder behandeld met DMARD’s (met inbegrip van MTX). In zowel de Cimzia- als de placebogroep werd gestart met de toediening van MTX vanaf week 0 (10 mg/week). Tegen week 8 was de dosis MTX opwaarts getitreerd tot de maximaal getolereerde dosis (min 15 mg/week, max 25 mg/week toegelaten) en deze werd behouden gedurende het hele onderzoek (de gemiddelde dosis MTX na week 8 voor placebo en Cimzia bedroeg respectievelijk 22,3 mg/week en 21,1 mg/week).

Tabel 2

Beschrijving klinische onderzoeken

 

 

 

 

 

Onderzoeks-

Aantallen

Actief doseringsregime

Onderzoeksdoelen

nummer

patiënten

 

 

RA-I

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(52 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg of 400 mg om

beschadiging.

 

 

de 2 weken met MTX

Co-primaire eindpunten: ACR 20 in week 24 en

 

 

 

verandering in de mTSS in week 52 t.o.v. baseline.

RA-II

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(24 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg of 400 mg om

beschadiging.

 

 

de 2 weken met MTX

Primair eindpunt: ACR 20 in week 24.

C-EARLY

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(tot 52 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg om de 2 weken

beschadiging bij patiënten die nog niet eerder met

 

 

met MTX

DMARD’s behandeld werden.

 

 

 

Primair eindpunt: het aandeel proefpersonen in

 

 

 

aanhoudende remissie* in week 52

mTSS: modified Total Sharp Score

*Aanhoudende remissie in week 52 wordt gedefinieerd als DAS28[ESR] < 2,6 in zowel week 40 als week 52.

Tekenen en symptomen

De resultaten van de klinische onderzoeken RA-I en RA-II zijn weergegeven in Tabel 3. In beide klinische onderzoeken werd vanaf respectievelijk week 1 en week 2 een statistisch significant grotere

ACR 20-respons en ACR-50 respons bereikt dan bij placebo. De respons bleef behouden tot en met week 52

(RA-I) en week 24 (RA-II). Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Hiervan voltooiden 427 patiënten het 2 jaar lopende open-label vervolgonderzoek; over het geheel genomen onderging deze groep daarmee een blootstelling aan Cimzia van 148 weken. De ACR-20 respons die op dit tijdpunt werd waargenomen was 91%. Vergeleken met placebo was ook de reductie (RA-I) in DAS28 (ESR) ten opzichte van baseline significant groter

(p < 0,001) in week 52 (RA-I) en in week 24 (RA-II); dit bleef gedurende 2 jaar behouden in het open-label vervolgonderzoek na RA-I.

Tabel 3

ACR-respons in de klinische onderzoeken RA-I en RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoek RA-I

 

Onderzoek RA-II

 

 

 

Combinatie met methotrexaat (MTX)

 

Combinatie met methotrexaat

 

 

 

(24 en 52 weken)

 

 

(24 weken)

 

Respons

Placebo + MTX

Cimzia

 

Placebo +

 

 

Cimzia

 

 

 

 

200 mg + MTX om de

 

MTX

 

 

200 mg + MTX om

 

 

 

N=199

2 weken

 

N=127

 

 

de 2 weken

 

 

 

 

N=393

 

 

 

N=246

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

14%

59%**

9%

 

57%**

 

Week 52

 

13%

53%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

8%

37%**

3%

 

33%**

 

Week 52

 

8%

38%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

3%

21%**

1%

 

16%*

 

Week 52

 

4%

21%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

Belangrijkste

1%

13%**

 

 

 

 

 

 

klinische responsa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01; **p ≤ 0,001

 

 

 

 

 

a.

Belangrijkste klinische respons is gedefinieerd als het bereiken van de ACR 70-respons bij elke

 

beoordeling gedurende een aanhoudende periode van 6 maanden.

 

 

 

 

 

Voor het vergelijken van behandelingen middels logistische regressie met behandeling en regio als factoren zijn Wald-p-waarden vermeld.

Responspercentages zijn gebaseerd op het aantal proefpersonen dat tot dat eindpunt en tijdstip gegevens aanleverde (n) en kan verschillen van N.

Het C-EARLY-onderzoek behaalde zijn primaire en belangrijkste secundaire eindpunten. De belangrijkste resultaten van het onderzoek worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: C-EARLY-onderzoek: het percentage patiënten in aanhoudende remissie en met aanhoudende lage ziekteactiviteit in week 52

Respons

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Aanhoudende remissie*

15,0%

28,9%**

(DAS28(ESR) < 2,6 zowel in week 40 als week 52)

 

 

Aanhoudende lage ziekteactiviteit

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤ 3,2 zowel in week 40 als week 52)

 

 

*Primaire eindpunt van het C-EARLY-onderzoek (tot week 52)

Volledige analyseset, niet-responderimputatie voor ontbrekende waarden **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001

De p-waarde werd geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling, regio en periode sinds de RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren

Patiënten in de Cimzia+MTX-groep hadden een grotere vermindering ten opzichte van baseline in DAS 28 (ESR) dan de placebo+MTX-groep, wat reeds waargenomen werd vanaf week 2 en aanhield tot week 52 (p < 0,001 bij elk bezoek). Beoordelingen van de remissie (DAS28(ESR) < 2,6), lage ziekteactiviteit (DAS28(ESR) ≤ 3,2) status, ACR50 en ACR 70 per bezoek hebben aangetoond dat behandeling met Cimzia+MTX tot een snellere en grotere respons leidde dan behandeling met PBO+MTX. Deze resultaten werden behouden gedurende 52 weken behandeling bij proefpersonen die nog niet eerder behandeld waren met DMARD’s.

Radiografische respons

In RA-I werd structurele gewrichtsschade radiografisch beoordeeld en weergegeven als verandering in mTSS en de onderdelen hiervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsruimtevernauwing (JSN), in week 52 ten opzichte van baseline. In week 24 en week 52 vertoonden Cimzia-patiënten significant mindere radiografische progressie dan patiënten die placebo ontvingen (zie tabel 5). In de placebogroep had 52% van de patiënten geen radiografische progressie (mTSS ≤ 0,0) in week 52 versus 69% in de

Cimzia 200 mg-behandelgroep.

Tabel 5

Veranderingen in 12 maanden in onderzoek RA-I

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld verschil

mTSS

 

 

 

Week 52

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiescore

 

 

 

Week 52

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN-score

 

 

 

Week 52

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-waarden waren < 0,001 voor zowel de mTSS als de erosiescore, en ≤ 0,01 voor de JSN-score. Voor elk meetpunt werd een covariantieanalyse (ANCOVA) toegepast op de rangorde van de verandering t.o.v. baseline met regio en behandeling als factoren en baselinerangorde als covariaat.

Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Aanhoudende remming van progressie van structurele schade werd aangetoond in een sub-set van 449 van deze patiënten die gedurende ten minste 2 jaar werden behandeld met Cimzia (RA-I en open-label vervolgonderzoek) en waarvan er evalueerbare data op dit 2 jaar-tijdstip aanwezig waren.

In het C-EARLY-onderzoek had de behandeling met Cimzia+MTX een remmend effect op de radiografische progressie in vergelijking met de placebo+MTX-groep in week 52 (zie tabel 6). In de placebo+MTX-groep vertoonde 49,7% van de patiënten geen radiografische progressie (verandering in mTSS ≤ 0,5) in week 52 in vergelijking met 70,3% in de Cimzia+MTX-groep (p < 0,001).

Tabel 6

Radiografische verandering in week 52 in het C-EARLY-onderzoek

 

 

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

Placebo+MTX

 

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Verschil*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

Week 52

 

 

 

 

Erosiescore

 

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

Week 52

 

 

 

 

JSN-score

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

Week 52

 

 

 

 

Radiografische set met lineaire extrapolatie.

* Hodges-Lehmann point estimate of shift en 95% asymptotisch (Moses) betrouwbaarheidsinterval. **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. De p-waarde werd geschat op basis van een

Cimzia 400 mg + MTX op week 0, 2 en 4, gevolgd door
Cimzia 200 mg + MTX om de 2 weken

covariantieanalyse (ANCOVA)-model van de rangordes met behandeling, regio en periode sinds de

RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren en baseline-rangorde als covariaat.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de RA-I en RA-II rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten vergeleken met placebo vanaf week 1 tot aan het eind van de onderzoeken significante verbeteringen in de fysieke functie gemeten met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) en in vermoeidheid gemeten met de Fatigue Assessment Scale (FAS). In beide klinische onderzoeken rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten significant grotere verbeteringen in de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores. Verbeteringen in de fysieke functie en de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bleven na RA-I in het open-label vervolgonderzoek 2 jaar behouden. De met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden vergeleken met de placebopatiënten statistisch significante verbeteringen in de Work Productivity Survey.

In het C-EARLY-onderzoek rapporteerden patiënten in behandeling met Cimzia+MTX in week 52 significante verbeteringen in hun pijn in vergelijking met de placebo+MTX-groep, zoals beoordeeld met de Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) - 48,5 vs. - 44,0 (kleinste-kwadratengemiddelde) (p < 0,05).

DoseFlex klinische studie

De werkzaamheid en veiligheid van 2 behandelschema’s (200 mg om de 2 weken en 400 mg om de

4 weken) van Cimzia versus placebo werden beoordeeld in een 18 weken durende, open-label inloopperiode en een 16 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis gediagnosticeerd volgens de ACR-criteria en met onvoldoende respons op MTX.

Patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg op week 0, 2 en 4 gevolgd door Cimzia 200 mg elke 2 weken gedurende de initiële open-label periode. Responders (die ACR 20 bereikten) in week 16 werden gerandomiseerd op week 18 en nog eens 16 weken behandeld met ofwel Cimzia 200 mg om de 2 weken, ofwel Cimzia 400 mg om de 4 weken ofwel placebo, elk in combinatie met MTX (totale studielengte:

34 weken). Deze 3 groepen waren goed gebalanceerd met betrekking tot de klinische respons na de actieve inloopperiode (ACR 20: 83-84% op week 18).

Het primaire eindpunt van de studie was het ACR 20-responspercentage op week 34. De resultaten na 34 weken worden weergegeven in tabel 7. Beide Cimzia-behandelingen toonden aanhoudende klinische

respons en waren statistisch significant in vergelijking met placebo op week 34. Het ACR 20-eindpunt werd bereikt voor zowel Cimzia 200 mg om de 2 weken als voor 400 mg om de 4 weken.

Tabel 7 ACR-respons in DoseFlex klinische studie op week 34

Behandelingsschema week 0 tot 16

Gerandomiseerd, dubbelblind

Placebo +

Cimzia

Cimzia

behandelingsschema week 18 tot 34

MTX

200 mg + MTX om de

400 mg + MTX om de

 

 

2 weken

4 weken

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-waarde*

n.v.t.

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-waarde*

n.v.t.

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-waarde*

n.v.t.

0,052

0,005

n.v.t.: niet van toepassing

 

 

 

*Vergelijkingen van Wald p-waarden voor Cimzia 200 mg vs. placebo en Cimzia 400 mg vs. placebo zijn geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling als factor.

Axiale spondyloartritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (AS001) bij 325 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve axiale spondyloartritis gedurende ten minste 3 maanden, zoals gedefinieerd door de Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) Classificatie Criteria voor axiale spondyloartritis. De totale axiale spondyloartritis-populatie omvatte subpopulaties met en zonder (niet-radiografische axiale spondyloartritis [nr-axSpA]) radiografisch bewijs voor spondylitis ankylopoetica (SA). De patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, pijn in de wervelkolom ≥ 4 op een Numerieke Classificatie schaal (NRS) van 0 tot 10 en een verhoogde CRP of actueel bewijs van sacro-iliitis op een Magnetic Resonance Imaging (MRI). Patiënten moesten intolerant zijn voor of een onvoldoende respons gehad hebben op ten minste één NSAID. In totaal was 16% van de patiënten vóór de behandeling aan een TNF-antagonist blootgesteld. De patiënten werden behandeld met een oplaaddosis Cimzia van 400 mg op week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo, gevolgd door 200 mg Cimzia om de 2 weken of 400 mg Cimzia om de

4 weken of placebo. 87,7% van de patiënten werd gelijktijdig met NSAID’s behandeld. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het ASAS20-responspercentage op week 12.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 204 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 199 proefpersonen (61,2% van de gerandomiseerde proefpersonen) de studie tot en met week 204.

Belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid

In de klinische studie AS001 werd, op week 12, het ASAS20-responspercentage bereikt door 58% van de patiënten die met Cimzia 200 mg om de 2 weken werden behandeld en door 64% van de patiënten die met Cimzia 400 mg om de 4 weken werden behandeld. Dit in vergelijking met 38% van de patiënten die een placebo kregen (p < 0,01). In de totale populatie was het percentage ASAS20-responders klinisch relevant en significant hoger bij elk bezoek van week 1 tot en met week 24 (p ≤ 0,001 bij elk bezoek) voor de behandelingsgroepen Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken in vergelijking met de placebogroep. Op week 12 en 24 was het percentage proefpersonen met een ASAS40-respons groter in de met Cimzia behandelde groepen dan in de placebogroep.

Vergelijkbare resultaten werden bereikt in zowel de spondylitis ankylopoetica als de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulaties. Bij vrouwen waren de ASAS20-responsen pas na week 12 statistisch significant verschillend van placebo.

Verbeteringen in ASAS 5/6, gedeeltelijke remissie en BASDAI-50 waren statistisch significant op week 12 en week 24 en bleven behouden tot week 48 zowel in de totale populatie als in de subpopulaties. De belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid van de klinische studie AS001 worden in tabel 8 getoond.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde, belangrijkste resultaten tot en met week 204 behouden, zowel in de totale populatie als in de subpopulaties.

Tabel 8 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie AS001 (percentage van de patiënten)

 

Spondylitis ankylopoetica

Niet-radiografische axiale

Axiale spondyloartritis

Parameters

 

 

spondyloartritis

Totale populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia Alle

 

N=57

Alle doserings-

N=50

Alle doserings-

N=107

doserings-

 

 

regimes(a)

 

regimes(a)

 

regimes(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

 

 

 

 

 

 

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Week 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Week 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Week 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Week 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Partiële

 

 

 

 

 

 

remissie(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Week 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Week 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Week 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia alle doseringsregimes = gegevens van Cimzia 200 mg toegediend om de 2 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4 plus Cimzia 400 mg toegediend om de 4 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Resultaten van de gerandomiseerde set

(c)Wald p-waarden worden opgegeven voor de vergelijking van behandelingen waarbij logistische regressie met behandeling en regio als factoren wordt gebruikt.

(d)Volledige analyseset

n.b. = niet beschikbaar

*p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo

Beweeglijkheid van de wervelkolom

De beweeglijkheid van de wervelkolom werd beoordeeld in de dubbelblinde, placebogecontroleerde periode aan de hand van BASMI op verschillende tijdstippen waaronder bij aanvang van de behandeling, in week 12 en week 24. Klinisch relevante en statistisch significante verschillen tussen patiënten die behandeld werden met Cimzia en de placebogroep werden aangetoond bij elk post-baseline bezoek. Het verschil met placebo neigde groter te zijn bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulatie dan bij de spondylitis ankylopoetica-subpopulatie wat zou kunnen worden verklaard door minder chronische structurele schade bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-patiënten.

De verbetering in de lineaire BASMI-score die op week 24 bereikt werd, bleef tot en met week 204 behouden bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de klinische studie AS001 rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in fysieke functie, zoals beoordeeld aan de hand van de BASFI, en in pijn zoals beoordeeld aan de hand van de Numerieke Classificatieschalen voor Total and Noctural Back Pain. Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden significante verbeteringen in hun vermoeidheid (fatigue), zoals gemeten door het BASDAI-fatigue-onderdeel, en in de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven zoals gemeten met de Spondylitis ankylopoetica QoL (ASQoL), de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores in vergelijking met placebo. Met Cimzia behandelde patiënten

rapporteerden significante verbeteringen in axiale spondyloartritis-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey in vergelijking met placebo. Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten grotendeels behouden tot en met week 204.

Ontstekingsremming in Magnetic Resonance Imaging (MRI)

In een imaging substudie met 153 patiënten werden tekenen van ontsteking beoordeeld aan de hand van MRI in week 12 en voor sacro-iliacale gewrichten uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-SPARCC-score (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) en voor de wervelkolom uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-ASspiMRI-a-score (Berlijnse modificaties). Op week 12 werd een significante remming van tekenen van ontsteking zowel in sacro-iliacale gewrichten als in de wervelkolom waargenomen bij de met Cimzia behandelde patiënten (alle doseringsgroepen), in de totale axiale spondyloartritis-populatie alsook in de subpopulaties met spondylitis ankylopoetica en met niet-radiografische axiale spondyloartritis.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen en die waarden zowel op baseline als op week 204 hadden, bleef de remming van tekenen van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten (n=72) en de wervelkolom (n=82) grotendeels behouden tot en met week 204, zowel in de totale populatie met axiale spondyloartritis als in de subpopulaties met AS en die met nr-axSpA.

Artritis psoriatica

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie (PsA001) bij 409 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve artritis psoriatica gedurende ten minste 6 maanden, zoals gedefinieerd volgens de Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR). De patiënten hadden ≥ 3 gezwollen en gevoelige gewrichten en verhoogde acute-fase-reactanten. Patiënten hadden ook actieve psoriatische huidlaesies of een gedocumenteerde geschiedenis van psoriasis en een behandeling met 1 of meer DMARD’s was niet succesvol. Eerdere behandeling met één TNF-antagonist was toegestaan en 20% van de patiënten was eerder blootgesteld aan een TNF-antagonist. De patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg in week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo gevolgd door Cimzia 200 mg om de 2 weken, 400 mg om de 4 weken of placebo om de 2 weken. Er waren respectievelijk 72,6% en 70,2% patiënten die gelijktijdig NSAID’s en conventionele DMARD’s kregen. De twee primaire eindpunten waren het percentage patiënten met ACR 20-respons in week 12 en de verandering ten opzichte van baseline in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) in week 24. De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia bij patiënten met PsA die voornamelijk symptomen van sacro-iliitis of axiale spondylartritis vertoonden, werden niet afzonderlijk geanalyseerd.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 216 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 264 proefpersonen (64,5%) de studie tot en met week 216.

ACR-respons

De patiënten die behandeld werden met Cimzia, hadden een statistisch significant hogere ACR 20-respons in week 12 en week 24 in vergelijking met de placebogroep (p < 0,001). Het percentage ACR 20-responders was, bij elk bezoek na aanvang van de behandeling tot en met week 24 voor de behandelingsgroepen met Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg om de 4 weken klinisch relevant vergeleken met de placebogroep (nominale p-waarde ≤ 0,001 bij elk bezoek). Met Cimzia behandelde patiënten hadden ook significante verbeteringen in ACR 50- en 70-responspercentages. In week 12 en 24 werden bij met Cimzia behandelde patiënten (nominale p-waarde p < 0,01) verbeteringen waargenomen in de parameters van de kenmerkende perifere activiteit van artritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie PsA001 worden in tabel 9 weergegeven.

Tabel 9 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten in de klinische studie PsA001 (percentage van de patiënten)

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

ACR20

 

 

 

Week 12

24%

58%**

52%**

Week 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Week 12

11%

36%**

33%**

Week 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Week 12

3%

25%**

13%*

Week 24

4%

28%**

24%**

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

PASI 75(c)

 

 

 

Week 12

14%

47%***

47%***

Week 24

15%

62%***

61%***

Week 48

n.v.t.

67%

62%

(a)Cimzia om de 2 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Cimzia om de 4 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(c)Bij proefpersonen met ten minste 3% lichaamsoppervlak met psoriasis op baseline

*p < 0,01, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo

***p < 0,001 (nominaal), Cimzia vs. Placebo

De resultaten zijn afkomstig van de gerandomiseerde set. Verschillen in behandeling: Cimzia 200 mg vs. placebo, Cimzia 400 mg vs. placebo (en bijbehorende 95%-BI en p-waarde) werden geraamd met behulp van een gestandaardiseerde tweezijdige asymptotische Wald-standaardfoutentest. Niet-responderimputatie (NRI) werd gebruikt voor patiënten die zich aan behandeling onttrokken of van wie data ontbraken.

Onder de 273 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd werden naar Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken, waren er nog 237 (86,8%) met deze behandeling in week 48. Van de

138 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 200 mg om de 2 weken, hadden 92, 68 en 48 een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in week 48. Van de 135 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 400 mg elke 4 weken, hadden 89, 62 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70.

Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven ACR 20-, 50- en 70-responspercentages tot en met week 216 behouden. Dit was ook het geval voor de andere parameters van de perifere activiteit (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

Radiografische respons

In de klinische studie PsA001 werd de remming van progressie van structurele schade radiografisch bepaald en uitgedrukt als de verandering in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) en de componenten daarvan, de Erosion Score (ES) en de Joint Space Narrowing score (JSN) op week 24, vergeleken met baseline. De mTSS werd gewijzigd voor artritis psoriatica door de distale interfalangeale gewrichten van de hand toe te voegen. De behandeling met Cimzia remde de radiografische progressie in vergelijking met de placebo-behandeling op week 24, zoals gemeten door de verandering t.o.v. baseline in de totale mTSS (gemiddelde LS-score [± SE] was 0,28 [± 0,07] in de placebogroep in vergelijking met 0,06 [± 0,06] in de groep met alle doses Cimzia; p = 0,007). Remming van radiografische progressie werd met Cimzia-behandeling gehandhaafd tot en met week 48 in de subgroep van patiënten met een hoger risico op radiografische progressie (patiënten met een Baseline mTSS van > 6). Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleef remming van radiografische progressie tot en met week 216 gehandhaafd.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde resultaten

In de klinische studie PsA001 rapporteerden de patiënten die met Cimzia werden behandeld, in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten, significante verbeteringen in de fysieke functie, zoals beoordeeld met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), in pijn, zoals beoordeeld met de PAAP, en in vermoeidheid (fatigue), zoals gerapporteerd door de Fatigue Assessment Scale (FAS). Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door artritis psoriatica QoL (PsAQoL) en de SF-36 Physical and Mental Components en in de artritis psoriatica-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey. Verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten bleven tot en met week 216 gehandhaafd.

Immunogeniciteit

Reumatoïde artritis

In de placebogecontroleerde onderzoeken bij reumatoïde artritis was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6%. Ongeveer een derde van de antilichaampositieve patiënten had in vitro antilichamen met neutraliserende activiteit. Bij patiënten die gelijktijdig met immunosuppressiva (MTX) werden behandeld, werden minder antilichamen gevormd dan bij de patiënten die bij aanvang geen immunosuppressiva gebruikten. Antilichaamvorming ging gepaard met een verlaagde geneesmiddelconcentratie in plasma en, bij sommige patiënten, verminderde werkzaamheid.

In 2 langetermijn open-label-onderzoeken (tot 5 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 13% (8,4% van al de patiënten had een voorbijgaande antilichaamvorming en een bijkomende 4,7% had een aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage antilichaampositieve patiënten met een aanhoudende verlaging van de geneesmiddelconcentratie in plasma werd geschat op 9,1%. Net als bij de placebogecontroleerde studies werd antilichaampositiviteit geassocieerd met een verminderde werkzaamheid bij sommige patiënten.

Een farmacodynamisch model gebaseerd op de gegevens van het fase-III-onderzoek voorspelt dat ongeveer 15% van de patiënten binnen 6 maanden antilichamen ontwikkelt bij het aanbevolen dosisregime (200 mg om de 2 weken na een oplaaddosis) zonder gelijktijdige behandeling met MTX. Dit aantal daalt bij toenemende doses van een gelijktijdige behandeling met MTX. Deze gegevens komen redelijk overeen met de observatiegegevens.

Axiale spondyloartritis

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 4,4% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met axiale spondyloartritis. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelenplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 192 weken) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6% (4,8% had kortstondige vorming en een bijkomende 4,8% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 6,8% geschat.

Artritis psoriatica

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 11,7% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met artritis psoriatica. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 4 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 17,3% (8,7% had kortstondige vorming en een bijkomende 8,7% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage

patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 11,5% geschat.

Voor alle indicaties

De gegevens weerspiegelen het percentage patiënten bij wie de testresultaten in een ELISA als positief werden beschouwd voor antilichamen tegen Cimzia en zijn in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Voorts zijn er diverse factoren die de waargenomen incidentie van antilichamen in een assay kunnen beïnvloeden, zoals hantering van de monsters, moment van monsterafname, co-medicatie en onderliggende aandoeningen. Om deze redenen is het niet terecht om de incidentie van antilichamen tegen Cimzia te vergelijken met de incidentie van antilichamen tegen andere TNF-antagonisten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De certolizumab pegol-concentraties in het plasma waren in het algemeen in verhouding met de dosis. De waargenomen farmacokinetiek bij patiënten met reumatoïde artritis was consistent met die bij gezonde proefpersonen.

Absorptie

Bij subcutane toediening werden piekplasmaconcentraties van certolizumab pegol tussen 54 en 171 uur na de injectie bereikt. Certolizumab pegol heeft een biologische beschikbaarheid (F) van ongeveer 80% (uitersten: 76% en 88%) na subcutane toediening versus intraveneuze toediening.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V/F) is in een farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met reumatoïde artritis berekend op 8,01 l.

Biotransformatie en eliminatie

PEGylering, de covalente binding van PEG-polymeren aan peptiden, vertraagt de eliminatie hiervan uit de circulatie door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder verminderde nierklaring, afgenomen proteolyse en verminderde immunogeniciteit. Bijgevolg is certolizumab pegol een Fab'-fragment van een antilichaam geconjugeerd met PEG met als doel de terminale plasma-eliminatie halfwaardetijd van het Fab' te verlengen tot een waarde die vergelijkbaar is met die van een geheel antilichaamproduct. De terminale eliminatiefase halfwaardetijd (t1/2) was voor alle geteste doses ongeveer 14 dagen.

In een farmacokinetische analyse van een populatie met reumatoïde artritis werd de klaring na subcutane toediening geschat op 21,0 ml/u, met een variabiliteit tussen proefpersonen van 30,8% en een variabiliteit tussen incidenten van 22,0%. De aanwezigheid van antilichamen tegen certolizumab pegol resulteerde in een klaring die ongeveer drievoudig was toegenomen. Vergeleken met iemand van 70 kg is de klaring respectievelijk 29% lager en 38% hoger bij patiënten met reumatoïde artritis die respectievelijk 40 kg en 120 kg wegen.

Het Fab'-fragment bestaat uit eiwitverbindingen en wordt naar verwachting door proteolyse afgebroken tot peptiden en aminozuren. Het gedeconjugeerde PEG-deel wordt snel uit plasma geëlimineerd en wordt in onbekende mate renaal uitgescheiden.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol of de PEG-fractie ervan. Uit een farmacokinetische populatieanalyse bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis is echter geen effect op de creatinineklaring gebleken. Er zijn onvoldoende gegevens voor het geven van een doseringsaanbeveling bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis. De farmacokinetiek van de PEG-fractie van certolizumab pegol is naar verwachting afhankelijk van de nierfunctie, maar is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd bij oudere patiënten. Er is echter geen leeftijdseffect waargenomen in een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met reumatoïde artritis waarin 78 proefpersonen (13,2% van de populatie) 65 jaar of ouder was en de oudste proefpersoon 83 jaar was.

Geslacht

Geslacht had geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol. Omdat de klaring bij afnemend lichaamsgewicht afneemt, kan de systemische blootstelling aan certolizumab pegol bij vrouwen in het algemeen wat hoger zijn.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Op basis van gegevens uit klinische fase-II- en fase-III-onderzoeken is er op populatieniveau een blootstelling/respons-relatie gevonden tussen de gemiddelde plasmaconcentratie van certolizumab pegol tijdens een doseringsinterval (Cavg) en de werkzaamheid (definitie ACR 20-responder). De typische Cavg waarbij de helft van de maximale waarschijnlijkheid van een ACR 20-respons (EC50) wordt geproduceerd, was 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De belangrijkste niet-klinische veiligheidsonderzoeken zijn uitgevoerd met de cynomolgusaap. Bij ratten en apen is bij hogere doses dan die aan mensen gegeven werden, uit histopathologisch onderzoek in een aantal organen (lymfeklieren, injectieplaatsen, milt, bijnieren, uterus, cervix, plexus choroideus van de hersenen en in de epitheelcellen van de plexus choroideus) cellulaire vacuolisatie gebleken, hoofdzakelijk aanwezig in macrofagen. Het is waarschijnlijk dat dit veroorzaakt is door cellulaire opname van het PEG-deel. Functionele in-vitro-onderzoeken van menselijke gevacuoliseerde macrofagen duidden erop dat alle geteste functies behouden waren. Onderzoeken bij ratten duidden erop dat > 90% van de toegediende PEG in

3 maanden na een eenmalige dosis was geëlimineerd, waarbij de urine de belangrijkste excretieroute was.

Certolizumab pegol gaat geen kruisreactie aan met TNF van knaagdieren. Daarom zijn onderzoeken naar de reproductietoxiciteit uitgevoerd met een homoloog reagens dat TNF van ratten herkent. De waarde van deze gegevens voor de evaluatie van het risico voor mensen is mogelijk beperkt. Er zijn bij ratten geen negatieve effecten waargenomen op indices voor maternaal welzijn of vrouwelijke fertiliteit, embryo-foetale en peri- en postnatale reproductiviteit bij gebruik van een knaagdierantirat-TNF-α-gepegyleerd Fab' (cTN3 PF) na aanhoudende TNF-α-suppressie. Bij mannelijke ratten zijn een verminderde beweeglijkheid van het sperma en een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa waargenomen.

Uit distributie-onderzoeken is gebleken dat overdracht van cTN3 PF via de placenta en moedermelk naar de foetale en neonatale circulatie verwaarloosbaar is. Gegevens uit een in vitro humaan placentair-overdrachtsmodel met gesloten circuit duiden op een lage of verwaarloosbare overdracht naar het foetale compartiment (zie rubriek 4.6).

Uit preklinische onderzoeken zijn geen mutagene of clastogene effecten gebleken. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met certolizumab pegol.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaat

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.

6.3 Houdbaarheid

18 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén voorgevulde 1 ml-pen (AutoClicks) die een voorgevulde spuit (type-I-glas) met een zuigerstop (broombutylrubber), bevattende 200 mg certolizumab pegol.

Verpakkingsgrootte met 2 voorgevulde pennen en twee alcoholdoekjes, een multiverpakking met 6 (3 verpakkingen met 2) voorgevulde pennen en 6 (3 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes, een multiverpakking met 10 (5 verpakkingen met 2) voorgevulde pennen en 10 (5 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter voor uitvoerige instructies voor het klaarmaken en toedienen van Cimzia in een voorgevulde pen.

Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 oktober 2009

Datum van laatste verlenging: 16 mei 2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cimzia 200 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke patroon voor dosisdispenser bevat 200 mg certolizumab pegol in één ml.

Certolizumab pegol is een recombinant, gehumaniseerd Fab'-fragment van een antilichaam tegen tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) tot expressie gebracht in Escherichia coli en geconjugeerd met polyethyleenglycol (PEG).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere tot bijna doorschijnende, kleurloze tot geelachtige oplossing. De pH van de oplossing is ongeveer 4.7.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Cimzia is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor:

de behandeling van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageren op disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) inclusief MTX. Cimzia kan als monotherapie worden gegeven in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortgezette behandeling met MTX ongewenst is.

de behandeling van ernstige, actieve en progressieve RA bij volwassenen die niet eerder behandeld werden met MTX of andere DMARD’s.

Gebleken is dat Cimzia, gegeven in combinatie met MTX, een remmend effect heeft op de progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert.

Axiale spondyloartritis

Cimzia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve axiale spondyloartritis, met inbegrip van:

Spondylitis ankylopoetica (SA)

Volwassenen met ernstige actieve spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA

Volwassenen met ernstige actieve axiale spondyloartritis zonder röntgenologisch bewijs van SA, die onvoldoende reageren op of die intolerant zijn voor NSAID’s, maar met objectieve tekenen van ontsteking door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of positieve Magnetic Resonance Imaging (MRI).

Artritis psoriatica

Cimzia, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van actieve artritis psoriatica bij volwassenen die onvoldoende reageerden op eerdere therapie met DMARD’s.

Cimzia kan als monotherapie gegeven worden in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortzetting van de behandeling met methotrexaat ongewenst is.

Voor details in verband met de therapeutische effecten, zie rubriek 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van aandoeningen waarvoor Cimzia is aangewezen. Aan patiënten dient de speciale patiëntenwaarschuwingskaart te worden gegeven.

Dosering

Oplaaddosis

De aanbevolen startdosis van Cimzia voor volwassen patiënten is 400 mg (gegeven met 2 subcutane injecties van ieder 200 mg) in week 0, 2 en 4. Voor reumatoïde artritis en artritis psoriatica dient MTX, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Onderhoudsdosis Reumatoïde artritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Axiale spondyloartritis

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met axiale spondyloartritis 200 mg om de 2 weken of 400 mg om de 4 weken.

Artritis psoriatica

Na de startdosis is de aanbevolen onderhoudsdosis van Cimzia voor volwassen patiënten met artritis psoriatica 200 mg om de 2 weken. Wanneer de klinische respons bevestigd is, kan een alternatieve onderhoudsdosering van 400 mg om de 4 weken overwogen worden. MTX dient, waar van toepassing, tijdens de behandeling met Cimzia te worden voortgezet.

Voor alle bovenstaande indicaties duiden beschikbare gegevens erop dat klinische respons gewoonlijk binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Voortzetting van de therapie dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij patiënten bij wie binnen de eerste 12 weken van de behandeling geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel worden gevonden.

Gemiste dosis

Patiënten die een dosis vergeten, moet worden geadviseerd de volgende dosis Cimzia te injecteren zodra ze zich dit herinneren en de daaropvolgende doses te injecteren zoals geïnstrueerd.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten (< 18 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van Cimzia bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Dosisaanpassing is niet nodig. Farmacokinetische populatieanalyses toonden geen effect van leeftijd (zie rubriek 5.2).

Nier- en leverfunctiestoornis

Cimzia is niet onderzocht bij deze patiëntenpopulaties. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

De totale inhoud (1 ml) van de patroon voor dosisdispenser mag uitsluitend worden toegediend met het elektromechanische injectiehulpmiddel ava voor een subcutane injectie. Geschikte injectieplaatsen zijn het bovenbeen en de buik.

Cimzia oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser is bestemd voor eenmalig gebruik in combinatie met het elektromechanische injectiehulpmiddel genaamd ava. Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Cimzia injecteren met het elektromechanische injectiehulpmiddel ava met de patroon voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik als hun arts beslist dat hiertegen geen bezwaar is en indien nodig gevolgd door een medische nacontrole. De arts moet met de patiënt bespreken welke injectievorm het meest geschikt is.

Bij de toediening moeten de gebruiksinstructies op het einde van de bijsluiter en in de gebruikershandleiding van het elektromechanische injectiehulpmiddel ava gevolgd worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis of opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Infecties

Patiënten moeten vóór, tijdens en na behandeling met Cimzia nauwgezet worden gecontroleerd op aanwijzingen en symptomen van infecties, waaronder tuberculose. Omdat de eliminatie van certolizumab pegol tot 5 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode voortgezet te worden (zie rubriek 4.3).

Bij patiënten met een klinisch belangrijke actieve infectie, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, mag de behandeling met Cimzia pas worden gestart als de infectie onder controle is (zie rubriek 4.3).

Patiënten bij wie tijdens behandeling met Cimzia een nieuwe infectie ontstaat, dienen nauwgezet te worden gecontroleerd. Als bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie ontstaat, moet de toediening van Cimzia worden stopgezet tot de infectie onder controle is. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer Cimzia wordt overwogen voor gebruik bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of opportunistische infecties of met een onderliggende aandoening die de patiënt verhoogd vatbaar maakt voor infecties, zoals het gelijktijdige gebruik van immunosuppressiva.

Het kan zijn dat patiënten met reumatoïde artritis als gevolg van hun ziekte of co-medicatie de typische symptomen van een infectie, waaronder koorts, niet vertonen. Het is daarom van kritisch belang om elke infectie en met name atypische klinische manifestaties van ernstige infecties in een vroeg stadium te onderkennen, om vertragingen bij de diagnostiek en start van de behandeling tot een minimum te beperken.

Bij patiënten die Cimzia kregen, is melding gemaakt van ernstige infecties, waaronder sepsis en tuberculose (inclusief miliaire, gedissemineerde en extrapulmonale tuberculose) en opportunistische infecties (bijvoorbeeld histoplasmose, nocardia, candidiasis). Enkele van deze gevallen hadden een fatale afloop.

Tuberculose

Voordat behandeling met Cimzia wordt gestart, moeten alle patiënten worden onderzocht op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose. Dit onderzoek dient onder meer te bestaan uit een gedetailleerde medische anamnese bij patiënten met tuberculose in de voorgeschiedenis, bij patiënten die mogelijk eerder blootgesteld zijn geweest aan andere patiënten met actieve tuberculose en bij patiënten die momenteel immunosuppressiva gebruiken of in het verleden gebruikt hebben. Bij alle patiënten dienen gepaste screeningtests, bijvoorbeeld een tuberculine huidtest (Mantoux) en thoraxfoto, te worden uitgevoerd (er kunnen plaatselijke richtlijnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen om de uitgevoerde testen op de patiëntenwaarschuwingskaart te noteren. Voorschrijvers dienen bedacht te zijn op het risico op vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben.

Als vóór of tijdens de behandeling actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de behandeling met Cimzia niet gestart worden of moet de Cimzia-behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.3).

Wanneer inactieve ('latente') tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van behandeling van tuberculose te worden geconsulteerd. In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van de behandeling met Cimzia zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico's ervan.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Cimzia gepaste antituberculeuze therapie gestart worden volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van tuberculostatica moet eveneens vóór aanvang van behandeling met Cimzia overwogen worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie niet met zekerheid vastgesteld kan worden dat ze adequaat zijn behandeld, en bij patiënten met significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve test voor latente tuberculose. Vóór aanvang van behandeling met Cimzia moeten biologische tests om tuberculose vast te stellen worden overwogen bij elk mogelijk geval van latente tuberculose-infectie, ongeacht BCG-vaccinatie.

Er zijn gevallen geweest van actieve tuberculose bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten waaronder Cimzia, ondanks een voorafgaande of gelijktijdige profylactische tuberculosebehandeling. Enkele patiënten die succesvol behandeld waren voor actieve tuberculose, kregen opnieuw tuberculose tijdens hun behandeling met Cimzia.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen als er tijdens of na behandeling met Cimzia tekenen/symptomen ontstaan die op een tuberculose-infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, vermageren/gewichtsverlies, subfebriele temperatuur, lusteloosheid).

Reactivering van het hepatitis-B-virus (HBV)

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die chronische dragers van dit virus waren (positief voor het oppervlakte-antigeen) en TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol, kregen. Sommige gevallen hadden een fatale afloop.

Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling met Cimzia op HBV-infectie worden getest. Voor patiënten die positief voor HBV-infectie testen, wordt aanbevolen te overleggen met een arts met expertise inzake de behandeling van hepatitis B.

Dragers van HBV die met Cimzia behandeld moeten worden, dienen tijdens en tot enkele maanden na de behandeling nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie. Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over de behandeling van HBV-dragers die gelijktijdig met een TNF-antagonistenbehandeling antivirale middelen krijgen om reactivering van HBV te voorkomen. Wanneer bij patiënten reactivering van HBV optreedt, moet de behandeling met Cimzia worden stopgezet en begonnen worden met een effectieve antivirale behandeling en een passende ondersteunende behandeling.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

De mogelijke rol van behandeling met TNF-antagonisten bij het ontstaan van maligniteiten is niet bekend. Voorzichtigheid is geboden wanneer overwogen wordt een behandeling met TNF-antagonisten te starten bij patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten of wanneer overwogen wordt die behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie een maligniteit is ontstaan.

Op basis van de huidige kennis kan een mogelijk risico op het ontstaan van lymfomen, leukemie of andere maligniteiten bij patiënten die met een TNF-antagonist behandeld worden, niet worden uitgesloten.

In klinische onderzoeken met Cimzia en andere TNF-antagonisten zijn meer gevallen van lymfoom en andere maligniteiten gerapporteerd bij patiënten die TNF-antagonisten kregen, dan bij controlepatiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.8). In de post-marketingperiode zijn bij patiënten die met een TNF-antagonist werden behandeld, gevallen van leukemie gerapporteerd. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfoom en leukemie bij patiënten met langdurige zeer actieve inflammatoire reumatoïde artritis, hetgeen de risicoschatting compliceert.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd waarin patiënten waren opgenomen met een voorgeschiedenis van maligniteiten of waarin behandeling werd voortgezet bij patiënten bij wie een maligniteit ontstaan is terwijl ze Cimzia kregen.

Huidkankers

Melanoom en Merkelcelcarcinoom zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten, waaronder certolizumab pegol (zie rubriek 4.8). Periodiek huidonderzoek wordt aangeraden, vooral bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Maligniteiten bij kinderen

Maligniteiten, soms fataal, zijn gerapporteerd bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot de leeftijd van 22 jaar) die in de post-marketingperiode werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling ≤ 18 jaar). In ongeveer de helft van de gevallen ging het om lymfomen. De andere gevallen betroffen een aantal verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Bij met TNF-antagonisten behandelde kinderen en adolescenten kan het risico op de ontwikkeling van maligniteiten niet worden uitgesloten.

Er zijn post-marketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL) gemeld bij patiënten die behandeld werden met TNF-antagonisten. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. In de meerderheid van de gevallen die gerapporteerd werden met een TNF-antagonist, kwam dit voor bij adolescenten en jongvolwassen mannen met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Bijna al deze patiënten werden op het moment van of voorafgaand aan de diagnose gelijktijdig behandeld met de immunosuppressiva azathioprine en/of 6-mercaptopurine en een TNF-antagonist. Het risico op de ontwikkeling van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die met Cimzia werden behandeld, kan niet uitgesloten worden.

Chronische obstructieve longziekte (COPD)

In een klinisch exploratief onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist (infliximab) werd geëvalueerd bij patiënten met matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), werden meer maligniteiten gerapporteerd bij de met infliximab behandelde patiënten (veelal in de longen, het hoofd of de hals/nek) dan bij de controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Er dient daarom voorzichtigheid te worden betracht bij gebruik van een TNF-antagonist bij COPD-patiënten en bij patiënten met een verhoogd risico op maligniteiten als gevolg van zwaar roken.

Congestief hartfalen

Cimzia is gecontra-indiceerd bij matig of ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Ook bij patiënten met reumatoïde artritis die Cimzia kregen, zijn gevallen van congestief hartfalen gerapporteerd. Bij patiënten met licht hartfalen (NYHA-klasse I/II) dient

Cimzia voorzichtig te worden gebruikt. Behandeling met Cimzia moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe symptomen van hartfalen ontstaan of bestaande symptomen van congestief hartfalen verergeren.

Hematologische reacties

Bij TNF-antagonisten is zelden melding gemaakt van pancytopenie, waaronder aplastische anemie. Bij behandeling met Cimzia zijn hematologische bijwerkingen gerapporteerd, waaronder medisch significante cytopenie (bijvoorbeeld leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie) (zie rubriek 4.8). Alle patiënten die Cimzia gebruiken, moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies te vragen als ze tekenen en symptomen krijgen die op bloeddyscrasieën of een infectie duiden (bijvoorbeeld aanhoudende koorts, bloeduitstortingen, bloedingen, bleekheid). Het stopzetten van de behandeling met Cimzia dient te worden overwogen bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Neurologische voorvallen

Gebruik van TNF-antagonisten is in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of radiografische aanwijzingen voor een demyeliniserende aandoening, waaronder multipele sclerose. Bij patiënten met een bestaande of recent ontstane demyeliniserende aandoening dienen de voordelen en risico's van behandeling met TNF-antagonisten zorgvuldig te worden overwogen, voordat een behandeling met Cimzia wordt gestart. Bij met Cimzia behandelde patiënten zijn zeldzame gevallen van neurologische aandoeningen gerapporteerd, waaronder insulten, neuritis en perifere neuropathie.

Overgevoeligheid

Er zijn na toediening van Cimzia zelden ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd. Enkele van deze reacties kwamen voor na de eerste toediening van Cimzia. Als er ernstige reacties ontstaan, moet toediening van Cimzia onmiddellijk worden gestaakt en een adequate behandeling worden ingesteld.

Gegevens over het gebruik van Cimzia bij patiënten die een ernstige overgevoeligheidsreactie op een andere TNF-antagonist hadden, zijn beperkt; bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden.

Immunosuppressie

Aangezien tumornecrosefactor (TNF) een regulerende functie heeft in het ontstekingsproces en de cellulaire immuunresponsen moduleert, bestaat de mogelijkheid dat TNF-antagonisten, waaronder Cimzia, immunosuppressie veroorzaken, wat de weerstand van de patiënt tegen infecties en maligniteiten aantast.

Auto-immuniteit

Behandeling met Cimzia kan leiden tot de vorming van antinucleaire antilichamen (ANA’s) en soms tot het ontstaan van een lupusachtig syndroom (zie rubriek 4.8). De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend. Als een patiënt na behandeling met Cimzia symptomen krijgt die op een lupusachtig syndroom duiden, moet de behandeling worden gestaakt. Cimzia is niet specifiek bestudeerd in een lupuspopulatie (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Patiënten die met Cimzia worden behandeld, kunnen vaccinaties krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op levende vaccinaties of over de secundaire infectieoverdracht door levende vaccins bij patiënten die Cimzia krijgen. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met Cimzia worden toegediend.

In een placebogecontroleerde klinische studie bij patiënten met reumatoïde artritis werd bij de patiënten die behandeld werden met Cimzia of placebo een vergelijkbare antilichaamreactie vastgesteld, wanneer het pneumokokkenpolysaccharidevaccin en het influenzavaccin gelijktijdig werden toegediend met Cimzia. Patiënten die gelijktijdig Cimzia en methotrexaat gebruikten, hadden, vergeleken met patiënten die alleen Cimzia gebruikten, een lagere humorale respons. De klinische significantie hiervan is niet bekend.

Gelijktijdig gebruik met andere biologische middelen

In klinische onderzoeken is melding gemaakt van ernstige infecties en neutropenie bij gelijktijdig gebruik van anakinra (een interleukine-1-antagonist) of abatacept (een CD28-modulator) en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegde waarde ten opzichte van behandeling met alleen de TNF-antagonist. Vanwege de aard van de bijwerkingen die werden waargenomen bij de combinatie van een andere TNF-antagonist met ofwel abatacept ofwel anakinra, zou de combinatie van anakinra of abatacept met andere TNF-antagonisten in een vergelijkbare toxiciteit kunnen resulteren. Gebruik van certolizumab pegol in combinatie met anakinra of abatacept wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Chirurgie

Er is beperkte ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij met Cimzia behandelde patiënten. Indien een operatieve procedure gepland is, dient rekening te worden gehouden met de halfwaardetijd van 14 dagen van certolizumab pegol. Een patiënt die Cimzia gebruikt en geopereerd moet worden, dient zorgvuldig te worden gecontroleerd op infecties en adequate maatregelen dienen genomen te worden.

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) test

Bij met Cimzia behandelde patiënten is een wisselwerking met bepaalde stollingstesten geconstateerd. Cimzia kan onjuist verhoogde aPTT-testresultaten veroorzaken bij patiënten zonder stollingsafwijkingen. Dit effect is waargenomen met de PTT-Lupus Anticoagulant (LA)-test en de Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate-tests van Diagnostica Stago, en met de HemosIL APTT-SP liquid en de HemosIL lyophilised silica-tests van Instrumentation Laboratories. Andere aPTT-testen worden mogelijk eveneens verstoord. Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met Cimzia een effect heeft op stolling in vivo. Nadat patiënten Cimzia krijgen, dient zorgvuldige aandacht te worden besteed aan de interpretatie van afwijkende stollingsuitslagen. Interferentie met trombinetijdtesten (TT-testen) en protrombinetijdtesten (PT-testen) werd niet waargenomen.

Oudere patiënten

Alhoewel de ervaring beperkt is, was er in de klinische onderzoeken bij proefpersonen van 65 jaar en ouder, vergeleken met jongere proefpersonen, een ogenschijnlijke hogere incidentie van infecties. Bij het behandelen van oudere patiënten dient voorzichtigheid te worden betracht en dient bijzondere aandacht te worden besteed aan het optreden van infecties.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige behandeling met methotrexaat, corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en analgetica had op basis van een farmacokinetische populatieanalyse geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

De combinatie van certolizumab pegol met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van Cimzia en methotrexaat had geen significant effect op de farmacokinetiek van methotrexaat. Uit een onderlinge vergelijking van onderzoeken bleek de farmacokinetiek van certolizumab pegol vergelijkbaar met de farmacokinetiek eerder waargenomen bij gezonde proefpersonen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en dit minimaal 5 maanden na de laatste toediening van Cimzia blijven gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Cimzia bij zwangere vrouwen.

Experimenteel onderzoek bij dieren waarbij een knaagdier-antirat-TNF-α is gebruikt, heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor aantasting van de vruchtbaarheid of schade voor de foetus. Deze onderzoeken zijn echter onvoldoende wat de menselijke reproductietoxiciteit betreft (zie rubriek 5.3). Omdat Cimzia

TNF-α remt, kan Cimzia bij toediening tijdens zwangerschap de normale immuunrespons van de pasgeborene aantasten. Daarom wordt het gebruik van Cimzia tijdens de zwangerschap niet aanbevolen.

Niet-klinisch onderzoek duidt op een lage of verwaarloosbare mate van placentaire overdracht van een homoloog Fab-fragment van certolizumab pegol (geen Fc-fragment) (zie rubriek 5.3). Uit beperkte klinische gegevens blijkt dat door behandelde vrouwen ter wereld gebrachte baby's een lage certolizumab pegol-spiegel in het plasma hebben. Daardoor kunnen deze baby's een verhoogd risico lopen op infecties. Toediening van levende vaccins aan baby's die in utero werden blootgesteld aan certolizumab pegol, wordt niet aanbevolen gedurende een periode van minimaal 5 maanden nadat de moeder tijdens de zwangerschap voor het laatst Cimzia toegediend heeft gekregen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van certolizumab pegol in menselijke of dierlijke moedermelk. Aangezien immunoglobulinen in menselijke moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt niet worden uitgesloten. Bij een beslissing over het voortzetten/staken van de borstvoeding of het voortzetten/staken van de behandeling met Cimzia moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Cimzia voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke knaagdieren zijn effecten waargenomen op parameters van de spermabeweeglijkheid en was er een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa zonder duidelijk effect op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

In een klinisch onderzoek ter beoordeling van het effect van certolizumab pegol op zaadkwaliteitsparameters werden 20 gezonde mannelijke proefpersonen gerandomiseerd naar een enkelvoudige subcutane dosis van 400 mg certolizumab pegol of placebo. Tijdens de 14 weken durende follow-up werden, vergeleken met placebo, geen effecten van de behandeling met certolizumab pegol op de zaadkwaliteitsparameters waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cimzia kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na toediening van Cimzia kan duizeligheid (waaronder vertigo, visusstoornissen en vermoeidheid) optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Reumatoïde artritis

Cimzia is tot maximaal 92 maanden in gecontroleerde onderzoeken en open-label onderzoeken onderzocht bij 4049 patiënten met reumatoïde artritis. De gegevens in Tabel 1 zijn voornamelijk gebaseerd op de placebogecontroleerde onderzoeken waarin tijdens de gecontroleerde periode 2965 patiënten Cimzia kregen en 1137 patiënten placebo.

In de placebogecontroleerde onderzoeken was de duur van het gebruik bij de patiënten die Cimzia kregen ongeveer 4 keer zo lang als bij de patiënten die placebo kregen. Dit verschil in blootstelling komt hoofdzakelijk doordat de kans op vroegtijdige terugtrekking uit het onderzoek bij patiënten op placebo groter is. Verder was in de onderzoeken RA-I en RA-II terugtrekking van niet-responders in week 16 verplicht; de meerderheid hiervan kreeg placebo.

In de gecontroleerde onderzoeken was het relatieve aantal patiënten bij wie de behandeling vanwege bijwerkingen werd gestaakt 4,4% voor met Cimzia behandelde patiënten en 2,7% voor met placebo behandelde patiënten.

De meest voorkomende bijwerkingen behoorden tot de systeem/orgaanklassen "Infecties en parasitaire aandoeningen" (14,4% bij patiënten op Cimzia en 8,0% bij patiënten op placebo), "Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen" (8,8% bij patiënten op Cimzia en 7,4% bij patiënten op placebo) en “Huid- en onderhuidaandoeningen” (7,0% bij patiënten op Cimzia en 2,4% bij patiënten op placebo).

Axiale spondyloartritis

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 325 patiënten met actieve axiale spondyloartritis in de klinische studie AS001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. Bij patiënten behandeld met Cimzia voor reumatoïde artritis alsook uit eerdere ervaringen met Cimzia, kwam het veiligheidsprofiel overeen met dat voor patiënten met axiale spondyloartritis die behandeld werden met Cimzia.

Artritis psoriatica

Cimzia werd gedurende maximaal 4 jaar bij 409 patiënten met artritis psoriatica in de klinische studie PsA001 onderzocht. Deze periode omvatte een 24 weken durende placebogecontroleerde fase gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde periode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. Het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met artritis psoriatica kwam overeen met het veiligheidsprofiel van Cimzia bij patiënten met reumatoïde artritis en eerdere ervaringen met Cimzia.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In Tabel 1 hieronder staan bijwerkingen die gerapporteerd werden in klinische onderzoeken en tijdens post-marketinggevallen bij reumatoïde artritis en op zijn minst mogelijk gerelateerd zijn aan Cimzia, gerangschikt naar frequentie en systeem/orgaanklasse. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:

zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1

Bijwerkingen in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingperiode

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Vaak

bacteriële infecties (waaronder abces), virale infecties

aandoeningen

 

 

(waaronder herpes zoster, papillomavirus, influenza)

 

 

Soms

sepsis (waaronder multiorgaanfalen, septische shock),

 

 

 

tuberculose (waaronder miliaire, gedissemineerde en

 

 

 

extrapulmonale tuberculose), schimmelinfecties

 

 

 

(waaronder opportunistische)

Neoplasmata, benigne, maligne

Soms

bloed- en lymfestelselmaligniteiten (waaronder

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

lymfoom en leukemie), solide orgaantumoren,

cysten en poliepen)

 

niet-melanome huidkanker, precancereuze laesies

 

 

 

(waaronder orale leukoplakie, melanocytaire naevus),

 

 

 

goedaardige tumoren en cysten (waaronder

 

 

 

huidpapilloom)

 

 

Zelden

gastro-intestinale tumoren, melanoom

 

 

 

 

 

 

Niet bekend

Merkelcelcarcinoom*

Bloed- en

 

Vaak

eosinofiele afwijkingen, leukopenie (waaronder

lymfestelselaandoeningen

 

neutropenie, lymfopenie)

 

 

Soms

anemie, lymfadenopathie, trombocytopenie,

 

 

 

trombocytose

 

 

Zelden

pancytopenie, splenomegalie, erytrocytose,

 

 

 

morfologisch abnormale leukocyten

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

vasculitiden, lupus erythematosus,

 

 

geneesmiddelovergevoeligheid (waaronder

 

 

anafylactische shock), allergische aandoeningen,

 

 

auto-antilichaampositief

 

Zelden

angioneurotisch oedeem, sarcoïdose, serumziekte,

 

 

panniculitis (waaronder erythema nodosum)

Endocriene aandoeningen

Zelden

schildklieraandoeningen

Voedings- en

Soms

elektrolytenonbalans, dislipidemie, eetluststoornissen,

stofwisselingsstoornissen

 

verandering in gewicht

 

Zelden

hemosiderose

Psychische stoornissen

Soms

angst en stemmingsstoornissen (waaronder daarmee

 

 

verband houdende symptomen)

 

Zelden

suïcidepoging, delirium, verminderd geestelijk

 

 

vermogen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

hoofdpijn (waaronder migraine), sensorische

 

 

afwijkingen

 

Soms

perifere neuropathieën, duizeligheid, tremor

 

Zelden

stuip, ontsteking schedelzenuw, coördinatie- of

 

 

evenwichtsstoornis

 

Niet bekend

multipele sclerose*, Guillain-Barrė syndroom*

Oogaandoeningen

Soms

visuele stoornis (waaronder verminderde visus), oog- en

 

 

ooglidontsteking, stoornis in de traansecretie

Evenwichtsorgaan- en

Soms

tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

cardiomyopathieën (waaronder hartfalen), ischemische

 

 

coronaire aandoeningen, aritmieën (waaronder

 

 

atriumfibrilleren), palpitaties

 

Zelden

pericarditis, atrioventriculair blok

Bloedvataandoeningen

Vaak

hypertensie

 

Soms

hemorragie of bloeding (waar dan ook), verhoogde

 

 

bloedstolling (waaronder tromboflebitis, longembolie),

 

 

syncope, oedeem (waaronder perifeer oedeem,

 

 

gezichtsoedeem), ecchymose (waaronder hematoom,

 

 

petechiën)

 

Zelden

cerebrovasculair accident, arteriosclerose,

 

 

Raynaudfenomeen, livedo reticularis, teleangiëctasie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

Soms

astma en verwante tekenen, pleura-effusie en

mediastinumaandoeningen

 

symptomen ervan, luchtwegcongestie en -inflammatie,

 

 

hoesten

 

 

 

 

Zelden

interstitiële longziekte, pneumonitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

misselijkheid

 

Soms

ascites, gastro-intestinale ulcusvorming en perforatie,

 

 

ontsteking maag-darmkanaal (waar dan ook), stomatitis,

 

 

dyspepsie, abdominale distensie, orofaryngeale

 

 

droogheid

 

Zelden

odynofagie, hypermotiliteit

Lever- en galaandoeningen

Vaak

hepatitis (waaronder verhoogde leverenzymen)

 

Soms

hepatopathie (waaronder cirrose), cholestase,

 

 

hyperbilirubinemie

 

Zelden

cholelithiasis

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

uitslag

 

Soms

alopecia, het nieuw ontstaan of verslechteren van

 

 

psoriasis (waaronder pustuleuze palmoplantaire

 

 

psoriasis) en verwante aandoeningen, dermatitis en

 

 

eczeem, zweetklierstoornis, huidulcus,

 

 

lichtgevoeligheid, acne, huidverkleuring, droge huid,

 

 

nagel- en nagelbedaandoeningen

 

Zelden

huidexfoliatie en -desquamatie, bulleuze aandoeningen,

 

 

haartextuuraandoeningen

Skeletspierstelsel- en

Soms

spieraandoeningen, bloedcreatinefosfokinase verhoogd

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

nierfunctiestoornis, bloed in de urine, blaas- en

 

 

urethrasymptomen

 

Zelden

nefropathie (waaronder nefritis)

Voortplantingsstelsel- en

Soms

menstruatiecyclus- en uteriene bloedingsstoornissen

borstaandoeningen

 

(waaronder amenorroe), borstaandoeningen

 

Zelden

seksuele dysfunctie

Algemene aandoeningen en

Vaak

pyrexie, pijn (waar dan ook), asthenie, jeuk (waar dan

toedieningsplaatsstoornissen

 

ook), reacties op de injectieplaats

 

Soms

rillingen, influenza-achtige ziekte, veranderd

 

 

temperatuurgevoel, nachtzweten, opvliegers

 

Zelden

fistels (waar dan ook)

Onderzoeken

Soms

bloed alkaline fosfatase verhoogd, verlengde

 

 

bloedstollingtijd

 

Zelden

verhoogd urinezuur in het bloed

Letsels, intoxicaties en

Soms

huidletsels, verstoorde genezing

verrichtingscomplicaties

 

 

*Deze bevindingen zijn in verband gebracht met de klasse van de TNF-antagonisten, maar de incidentie met certolizumab pegol is niet bekend.

Daarnaast zijn volgende bijwerkingen soms waargenomen bij gebruik van Cimzia voor andere indicaties: gastro-intestinale stenose en obstructies, algemene verslechtering van de fysieke gezondheid, spontane abortus en azoöspermie.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De incidenties van nieuwe infectiegevallen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis was 1,03 per patiëntjaar voor alle met Cimzia behandelde patiënten en 0,92 per patiëntjaar voor met placebo behandelde patiënten. De infecties waren voornamelijk infecties van de bovenste luchtwegen, urineweginfecties, infecties van de onderste luchtwegen en virale herpesinfecties (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4).

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken waren meer nieuwe gevallen van ernstige infecties bij de met Cimzia behandelde groepen (0,07 per patiëntjaar, alle doses) dan bij placebo (0,02 per patiëntjaar). De meest frequente ernstige infecties waren onder meer pneumonie en tuberculose-infecties. Ernstige infecties omvatten ook invasieve opportunistische infecties (bijvoorbeeld pneumocystose, schimmeloesofagitis, nocardiose en herpes zoster disseminatus). Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd infectierisico na verloop van tijd bij voortgezette blootstelling (zie rubriek 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de klinische Cimzia RA-onderzoeken, waarbij in totaal 4049 patiënten zijn behandeld (goed voor 9277 patiëntjaren), werden, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, 121 maligniteiten waargenomen, waaronder 5 gevallen van lymfoom. In klinische onderzoeken met Cimzia bij reumatoïde

artritis kwam lymfoom voor met een incidentie van 0,05 per 100 patiëntjaren en melanoom met een incidentie van 0,08 per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4). Eén geval van lymfoom werd eveneens waargenomen in de klinische fase III-studie rond artritis psoriatica.

Auto-immuniteit

In de belangrijkste studies, bij proefpersonen die bij aanvang ANA-negatief waren, ontstonden positieve ANA-titers bij 16,7% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 12,0% van de proefpersonen in de placebogroep. Bij proefpersonen die bij aanvang anti-dsDNA-antilichaamnegatief waren, ontstonden positieve anti-dsDNA-antilichaamtiters bij 2,2% van de met Cimzia behandelde proefpersonen versus 1,0% van de proefpersonen in de placebogroep. In zowel placebogecontroleerde als klinische open-label vervolgonderzoeken bij reumatoïde artritis werden soms gevallen van een lupusachtig syndroom gerapporteerd. Er zijn zeldzame meldingen gemaakt van andere immuungemedieerde aandoeningen; het causale verband met Cimzia is niet bekend. De invloed van langdurige behandeling met Cimzia op het ontstaan van auto-immuunziekten is niet bekend.

Reacties op de injectieplaats

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij reumatoïde artritis ontstond bij 5,8% van de met Cimzia behandelde patiënten een reactie op de injectieplaats zoals erytheem, jeuk, hematoom, pijn, zwelling of bloeduitstorting versus 4,8% van de patiënten die placebo kregen. Pijn op de injectieplaats werd waargenomen bij 1,5% van de met Cimzia behandelde patiënten. Dit leidde in geen enkel geval tot terugtrekking uit het onderzoek.

Creatinefosfokinase verhogingen

De frequentie van de verhoging van creatinefosfokinase (CPK) was over het algemeen hoger bij patiënten met axSpA ten opzichte van de RA-populatie. De frequentie was zowel bij patiënten behandeld met placebo (2,8% versus 0,4% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) als bij patiënten behandeld met Cimzia (4,7% versus 0,8% in respectievelijk axSpA en RA-populaties) verhoogd. De CPK-verhogingen in de axSpA studie waren meestal mild tot matig, van voorbijgaande aard en van onbekende klinische significantie met geen enkel geval dat tot terugtrekking uit de studie leidde.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken is geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Er zijn meerdere doses van maximaal 800 mg subcutaan en 20 mg/kg intraveneus toegediend. Bij overdosering wordt aanbevolen de patiënt nauwgezet te controleren op bijwerkingen of effecten en onmiddellijk een adequate symptomatische behandeling in te stellen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, tumornecrosefactor-alfaremmers (TNF-α-remmers), ATC-code: L04AB05.

Werkingsmechanisme

Cimzia heeft een hoge affiniteit voor humaan TNF-α en bindt zich met een dissociatieconstante (KD) van

90 pM. TNF-α is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine met een centrale rol in ontstekingsprocessen.

Cimzia neutraliseert TNF-α selectief (IC90 van 4 ng/ml voor remming van humaan TNF-α in het L929 muis fibrosarcoomcytotoxiciteitsassay in vitro), maar neutraliseert lymfotoxine-α (TNF-β) niet.

Gebleken is dat Cimzia membraangebonden en oplosbaar humaan TNF-α op dosisafhankelijke wijze neutraliseert. Incubatie van monocyten met Cimzia resulteerde in dosisafhankelijke remming van door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde TNF-α- en IL1-β-productie in humane monocyten.

Cimzia bevat geen fragment kristalliseerbare regio (Fc), die normaliter aanwezig is in een compleet antilichaam; daarom bindt Cimzia niet aan complement en veroorzaakt het geen antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit in vitro. Cimzia induceert in vitro geen apoptose in humane monocyten of lymfocyten uit perifeer bloed, noch degranulatie van neutrofielen.

Klinische werkzaamheid

Reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve reumatoïde artritis, vastgesteld volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1) en RA-II

(RAPID 2). De patiënten hadden elk ≥ 9 gezwollen en gevoelige gewrichten en hadden voorafgaand aan het onderzoek ten minste 6 maanden actieve reumatoïde artritis. In beide onderzoeken werd Cimzia gedurende minimaal 6 maanden subcutaan toegediend in combinatie met oraal methotrexaat waarvan de dosis gedurende 2 maanden stabiel en ten minste 10 mg per week moest zijn. Er is geen ervaring met Cimzia in combinatie met andere DMARD’s dan methotrexaat.

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind klinisch onderzoek (C-EARLY) bij volwassen patiënten met actieve RA die niet eerder behandeld werden met DMARD’s. De patiënten in het C-EARLY-onderzoek waren in de leeftijd van

≥ 18 jaar, hadden elk ≥ 4 gezwollen en gevoelige gewrichten en moesten binnen het afgelopen jaar gediagnosticeerd zijn met matige tot ernstige actieve en progressieve RA (zoals vastgelegd door de 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR)-classificatiecriteria). De patiënten waren bij baseline gemiddeld 2,9 maanden geleden gediagnosticeerd en waren nog niet eerder behandeld met DMARD’s (met inbegrip van MTX). In zowel de Cimzia- als de placebogroep werd gestart met de toediening van MTX vanaf week 0 (10 mg/week). Tegen week 8 was de dosis MTX opwaarts getitreerd tot de maximaal getolereerde dosis (min 15 mg/week, max 25 mg/week toegelaten) en deze werd behouden gedurende het hele onderzoek (de gemiddelde dosis MTX na week 8 voor placebo en Cimzia bedroeg respectievelijk 22,3 mg/week en 21,1 mg/week).

Tabel 2

Beschrijving klinische onderzoeken

 

 

 

 

 

Onderzoeks-

Aantallen

Actief doseringsregime

Onderzoeksdoelen

nummer

patiënten

 

 

RA-I

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(52 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg of 400 mg om

beschadiging.

 

 

de 2 weken met MTX

Co-primaire eindpunten: ACR 20 in week 24 en

 

 

 

verandering in de mTSS in week 52 t.o.v. baseline.

RA-II

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(24 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg of 400 mg om

beschadiging.

 

 

de 2 weken met MTX

Primair eindpunt: ACR 20 in week 24.

C-EARLY

400 mg (0, 2, 4 weken)

Evaluatie behandeling van de tekenen en

(tot 52 weken)

 

met MTX

symptomen en remming van structurele

 

 

200 mg om de 2 weken

beschadiging bij patiënten die nog niet eerder met

 

 

met MTX

DMARD’s behandeld werden.

 

 

 

Primair eindpunt: het aandeel proefpersonen in

 

 

 

aanhoudende remissie* in week 52

mTSS: modified

Total Sharp

Score

 

 

 

 

*Aanhoudende remissie in week 52 wordt gedefinieerd als DAS28[ESR] < 2,6 in zowel week 40 als week 52.

Tekenen en symptomen

De resultaten van de klinische onderzoeken RA-I en RA-II zijn weergegeven in Tabel 3. In beide klinische onderzoeken werd vanaf respectievelijk week 1 en week 2 een statistisch significant grotere

ACR 20-respons en ACR-50 respons bereikt dan bij placebo. De respons bleef behouden tot en met week 52 (RA-I) en week 24 (RA-II). Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Hiervan voltooiden 427 patiënten het 2 jaar lopende open-label vervolgonderzoek; over het geheel genomen onderging deze groep daarmee een blootstelling aan Cimzia van 148 weken. De ACR-20 respons die op dit tijdpunt werd waargenomen was 91%. Vergeleken met placebo was ook de reductie (RA-I) in DAS28 (ESR) ten opzichte van baseline significant groter

(p < 0,001) in week 52 (RA-I) en in week 24 (RA-II); dit bleef gedurende 2 jaar behouden in het open-label vervolgonderzoek na RA-I.

Tabel 3

ACR-respons in de klinische onderzoeken RA-I en RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoek RA-I

 

Onderzoek RA-II

 

 

 

Combinatie met methotrexaat (MTX)

 

Combinatie met methotrexaat

 

 

 

(24 en 52 weken)

 

 

(24 weken)

 

Respons

Placebo + MTX

Cimzia

 

Placebo +

 

 

Cimzia

 

 

 

 

200 mg + MTX om de

 

MTX

 

 

200 mg + MTX om

 

 

 

N=199

2 weken

 

N=127

 

 

de 2 weken

 

 

 

 

N=393

 

 

 

N=246

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

14%

59%**

9%

 

57%**

 

Week 52

 

13%

53%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

8%

37%**

3%

 

33%**

 

Week 52

 

8%

38%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 24

 

3%

21%**

1%

 

16%*

 

Week 52

 

4%

21%**

 

n.v.t.

 

 

n.v.t.

 

Belangrijkste

1%

13%**

 

 

 

 

 

 

klinische responsa

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01; **p ≤ 0,001

 

 

 

 

 

a.

Belangrijkste klinische respons is gedefinieerd als het bereiken van de ACR 70-respons bij elke

 

beoordeling gedurende een aanhoudende periode van 6 maanden.

 

 

 

 

 

Voor het vergelijken van behandelingen middels logistische regressie met behandeling en regio als factoren zijn Wald-p-waarden vermeld.

Responspercentages zijn gebaseerd op het aantal proefpersonen dat tot dat eindpunt en tijdstip gegevens aanleverde (n) en kan verschillen van N.

Het C-EARLY-onderzoek behaalde zijn primaire en belangrijkste secundaire eindpunten. De belangrijkste resultaten van het onderzoek worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: C-EARLY-onderzoek: het percentage patiënten in aanhoudende remissie en met aanhoudende lage ziekteactiviteit in week 52

Respons

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Aanhoudende remissie*

15,0%

28,9%**

(DAS28(ESR) < 2,6 zowel in week 40 als week 52)

 

 

Aanhoudende lage ziekteactiviteit

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤ 3,2 zowel in week 40 als week 52)

 

 

*Primaire eindpunt van het C-EARLY-onderzoek (tot week 52)

Volledige analyseset, niet-responderimputatie voor ontbrekende waarden **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001

De p-waarde werd geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling, regio en periode sinds de RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren

Patiënten in de Cimzia+MTX-groep hadden een grotere vermindering ten opzichte van baseline in DAS 28 (ESR) dan de placebo+MTX-groep, wat reeds waargenomen werd vanaf week 2 en aanhield tot week 52 (p < 0,001 bij elk bezoek). Beoordelingen van de remissie (DAS28(ESR) < 2,6), lage ziekteactiviteit (DAS28(ESR) ≤ 3,2) status, ACR50 en ACR 70 per bezoek hebben aangetoond dat behandeling met Cimzia+MTX tot een snellere en grotere respons leidde dan behandeling met PBO+MTX. Deze resultaten werden behouden gedurende 52 weken behandeling bij proefpersonen die nog niet eerder behandeld waren met DMARD’s.

Radiografische respons

In RA-I werd structurele gewrichtsschade radiografisch beoordeeld en weergegeven als verandering in mTSS en de onderdelen hiervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsruimtevernauwing (JSN), in week 52 ten opzichte van baseline. In week 24 en week 52 vertoonden Cimzia-patiënten significant mindere radiografische progressie dan patiënten die placebo ontvingen (zie tabel 5). In de placebogroep had 52% van de patiënten geen radiografische progressie (mTSS ≤ 0,0) in week 52 versus 69% in de

Cimzia 200 mg-behandelgroep.

Tabel 5

Veranderingen in 12 maanden in onderzoek RA-I

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld verschil

mTSS

 

 

 

Week 52

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erosiescore

 

 

 

Week 52

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN-score

 

 

 

Week 52

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-waarden waren < 0,001 voor zowel de mTSS als de erosiescore, en ≤ 0,01 voor de JSN-score. Voor elk meetpunt werd een covariantieanalyse (ANCOVA) toegepast op de rangorde van de verandering t.o.v. baseline met regio en behandeling als factoren en baselinerangorde als covariaat.

Van de 783 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren voor de actieve behandeling in RA-1, voltooiden 508 patiënten de 52 weken durende placebogecontroleerde behandeling en namen deel aan het open-label vervolgonderzoek. Aanhoudende remming van progressie van structurele schade werd aangetoond in een sub-set van 449 van deze patiënten die gedurende ten minste 2 jaar werden behandeld met Cimzia (RA-I en open-label vervolgonderzoek) en waarvan er evalueerbare data op dit 2 jaar-tijdstip aanwezig waren.

In het C-EARLY-onderzoek had de behandeling met Cimzia+MTX een remmend effect op de radiografische progressie in vergelijking met de placebo+MTX-groep in week 52 (zie tabel 6). In de placebo+MTX-groep vertoonde 49,7% van de patiënten geen radiografische progressie (verandering in mTSS ≤ 0,5) in week 52 in vergelijking met 70,3% in de Cimzia+MTX-groep (p < 0,001).

Tabel 6

Radiografische verandering in week 52 in het C-EARLY-onderzoek

 

 

Placebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

Placebo+MTX

 

 

Gemiddeld (SD)

Gemiddeld (SD)

Verschil*

mTSS

 

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005; -0,500)

Week 52

 

 

 

 

Erosiescore

 

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508; -0,366)

Week 52

 

 

 

 

JSN-score

 

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000; 0,000)

Week 52

 

 

 

 

Radiografische set met lineaire extrapolatie.

* Hodges-Lehmann point estimate of shift en 95% asymptotisch (Moses) betrouwbaarheidsinterval. **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. De p-waarde werd geschat op basis van een covariantieanalyse (ANCOVA)-model van de rangordes met behandeling, regio en periode sinds de RA-diagnose bij baseline (≤ 4 maanden vs. > 4 maanden) als factoren en baseline-rangorde als covariaat.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de RA-I en RA-II rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten vergeleken met placebo vanaf week 1 tot aan het eind van de onderzoeken significante verbeteringen in de fysieke functie gemeten met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI) en in vermoeidheid gemeten met de Fatigue Assessment Scale (FAS). In beide klinische onderzoeken rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten significant grotere verbeteringen in de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores. Verbeteringen in de fysieke functie en de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven bleven na RA-I in het open-label vervolgonderzoek 2 jaar behouden. De met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden vergeleken met de placebopatiënten statistisch significante verbeteringen in de Work Productivity Survey.

In het C-EARLY-onderzoek rapporteerden patiënten in behandeling met Cimzia+MTX in week 52 significante verbeteringen in hun pijn in vergelijking met de placebo+MTX-groep, zoals beoordeeld met de Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) - 48,5 vs. - 44,0 (kleinste-kwadratengemiddelde) (p < 0,05).

DoseFlex klinische studie

De werkzaamheid en veiligheid van 2 behandelschema’s (200 mg om de 2 weken en 400 mg om de

4 weken) van Cimzia versus placebo werden beoordeeld in een 18 weken durende, open-label inloopperiode en een 16 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis gediagnosticeerd volgens de ACR-criteria en met onvoldoende respons op MTX.

Patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg op week 0, 2 en 4 gevolgd door Cimzia 200 mg elke 2 weken gedurende de initiële open-label periode. Responders (die ACR 20 bereikten) in week 16 werden gerandomiseerd op week 18 en nog eens 16 weken behandeld met ofwel Cimzia 200 mg om de 2 weken, ofwel Cimzia 400 mg om de 4 weken ofwel placebo, elk in combinatie met MTX (totale studielengte:

34 weken). Deze 3 groepen waren goed gebalanceerd met betrekking tot de klinische respons na de actieve inloopperiode (ACR 20: 83-84% op week 18).

Het primaire eindpunt van de studie was het ACR 20-responspercentage op week 34. De resultaten na 34 weken worden weergegeven in tabel 7. Beide Cimzia-behandelingen toonden aanhoudende klinische

respons en waren statistisch significant in vergelijking met placebo op week 34. Het ACR 20-eindpunt werd bereikt voor zowel Cimzia 200 mg om de 2 weken als voor 400 mg om de 4 weken.

Cimzia 400 mg + MTX op week 0, 2 en 4, gevolgd door
Cimzia 200 mg + MTX om de 2 weken

Tabel 7 ACR-respons in DoseFlex klinische studie op week 34

Behandelingsschema week 0 tot 16

Gerandomiseerd, dubbelblind

Placebo +

Cimzia

Cimzia

behandelingsschema week 18 tot 34

MTX

200 mg + MTX om de

400 mg + MTX om de

 

 

2 weken

4 weken

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-waarde*

n.v.t.

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-waarde*

n.v.t.

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-waarde*

n.v.t.

0,052

0,005

n.v.t.: niet van toepassing

 

 

 

*Vergelijkingen van Wald p-waarden voor Cimzia 200 mg vs. placebo en Cimzia 400 mg vs. placebo zijn geschat op basis van een logistisch regressiemodel met behandeling als factor.

Axiale spondyloartritis

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia zijn beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (AS001) bij 325 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve axiale spondyloartritis gedurende ten minste 3 maanden, zoals gedefinieerd door de Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) Classificatie Criteria voor axiale spondyloartritis. De totale axiale spondyloartritis-populatie omvatte subpopulaties met en zonder (niet-radiografische axiale spondyloartritis [nr-axSpA]) radiografisch bewijs voor spondylitis ankylopoetica (SA). De patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door de Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index (BASDAI) ≥ 4, pijn in de wervelkolom ≥ 4 op een Numerieke Classificatie schaal (NRS) van 0 tot 10 en een verhoogde CRP of actueel bewijs van sacro-iliitis op een Magnetic Resonance Imaging (MRI). Patiënten moesten intolerant zijn voor of een onvoldoende respons gehad hebben op ten minste één NSAID. In totaal was 16% van de patiënten vóór de behandeling aan een TNF-antagonist blootgesteld. De patiënten werden behandeld met een oplaaddosis Cimzia van 400 mg op week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo, gevolgd door 200 mg Cimzia om de 2 weken of 400 mg Cimzia om de

4 weken of placebo. 87,7% van de patiënten werd gelijktijdig met NSAID’s behandeld. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het ASAS20-responspercentage op week 12.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 156 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 204 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 199 proefpersonen (61,2% van de gerandomiseerde proefpersonen) de studie tot en met week 204.

Belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid

In de klinische studie AS001 werd, op week 12, het ASAS20-responspercentage bereikt door 58% van de patiënten die met Cimzia 200 mg om de 2 weken werden behandeld en door 64% van de patiënten die met Cimzia 400 mg om de 4 weken werden behandeld. Dit in vergelijking met 38% van de patiënten die een placebo kregen (p < 0,01). In de totale populatie was het percentage ASAS20-responders klinisch relevant en significant hoger bij elk bezoek van week 1 tot en met week 24 (p ≤ 0,001 bij elk bezoek) voor de behandelingsgroepen Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken in vergelijking met de placebogroep. Op week 12 en 24 was het percentage proefpersonen met een ASAS40-respons groter in de met Cimzia behandelde groepen dan in de placebogroep.

Vergelijkbare resultaten werden bereikt in zowel de spondylitis ankylopoetica als de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulaties. Bij vrouwen waren de ASAS20-responsen pas na week 12 statistisch significant verschillend van placebo.

Verbeteringen in ASAS 5/6, gedeeltelijke remissie en BASDAI-50 waren statistisch significant op week 12 en week 24 en bleven behouden tot week 48 zowel in de totale populatie als in de subpopulaties. De belangrijkste resultaten betreffende de werkzaamheid van de klinische studie AS001 worden in tabel 8 getoond.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde, belangrijkste resultaten tot en met week 204 behouden, zowel in de totale populatie als in de subpopulaties.

Tabel 8 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie AS001 (percentage van de patiënten)

 

Spondylitis ankylopoetica

Niet-radiografische axiale

Axiale spondyloartritis Totale

Parameters

 

 

spondyloartritis

 

populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia Alle

 

N=57

Alle doserings-

N=50

Alle doserings-

N=107

doserings-regimes(a)

 

 

regimes(a)

 

regimes(a)

 

 

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Week 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Week 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Week 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Week 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Partiële

 

 

 

 

 

 

remissie(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Week 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Week 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Week 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Week 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia alle doseringsregimes = gegevens van Cimzia 200 mg toegediend om de 2 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4 plus Cimzia 400 mg toegediend om de 4 weken voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Resultaten van de gerandomiseerde set

(c)Wald p-waarden worden opgegeven voor de vergelijking van behandelingen waarbij logistische regressie met behandeling en regio als factoren wordt gebruikt.

(d)Volledige analyseset

n.b. = niet beschikbaar

*p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo

Beweeglijkheid van de wervelkolom

De beweeglijkheid van de wervelkolom werd beoordeeld in de dubbelblinde, placebogecontroleerde periode aan de hand van BASMI op verschillende tijdstippen waaronder bij aanvang van de behandeling, in week 12 en week 24. Klinisch relevante en statistisch significante verschillen tussen patiënten die behandeld werden met Cimzia en de placebogroep werden aangetoond bij elk post-baseline bezoek. Het verschil met placebo neigde groter te zijn bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-subpopulatie dan bij de spondylitis ankylopoetica-subpopulatie wat zou kunnen worden verklaard door minder chronische structurele schade bij de niet-radiografische axiale spondyloartritis-patiënten.

De verbetering in de lineaire BASMI-score die op week 24 bereikt werd, bleef tot en met week 204 behouden bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten

In de klinische studie AS001 rapporteerden de met Cimzia behandelde patiënten, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in fysieke functie, zoals beoordeeld aan de hand van de BASFI, en in pijn zoals beoordeeld aan de hand van de Numerieke Classificatieschalen voor Total and Noctural Back Pain. Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden significante verbeteringen in hun vermoeidheid (fatigue), zoals gemeten door het BASDAI-fatigue-onderdeel, en in de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven zoals gemeten met de Spondylitis ankylopoetica QoL (ASQoL), de SF-36 Physical and Mental Component Summaries en alle domeinscores in vergelijking met placebo. Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden significante verbeteringen in axiale spondyloartritis-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey in vergelijking met placebo. Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten grotendeels behouden tot en met week 204.

Ontstekingsremming in Magnetic Resonance Imaging (MRI)

In een imaging substudie met 153 patiënten werden tekenen van ontsteking beoordeeld aan de hand van MRI in week 12 en voor sacro-iliacale gewrichten uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-SPARCC-score (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) en voor de wervelkolom uitgedrukt als verandering ten opzichte van de baseline-ASspiMRI-a-score (Berlijnse modificaties). Op week 12 werd een significante remming van tekenen van ontsteking zowel in sacro-iliacale gewrichten als in de wervelkolom waargenomen bij de met Cimzia behandelde patiënten (alle doseringsgroepen), in de totale axiale spondyloartritis-populatie alsook in de subpopulaties met spondylitis ankylopoetica en met niet-radiografische axiale spondyloartritis.

Bij patiënten die aan de studie bleven deelnemen en die waarden zowel op baseline als op week 204 hadden, bleef de remming van tekenen van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten (n=72) en de wervelkolom (n=82) grotendeels behouden tot en met week 204, zowel in de totale populatie met axiale spondyloartritis als in de subpopulaties met AS en die met nr-axSpA.

Artritis psoriatica

De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie (PsA001) bij 409 patiënten ≥ 18 jaar met op volwassen leeftijd begonnen actieve artritis psoriatica gedurende ten minste 6 maanden, zoals gedefinieerd volgens de Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR). De patiënten hadden ≥ 3 gezwollen en gevoelige gewrichten en verhoogde acute-fase-reactanten. Patiënten hadden ook actieve psoriatische huidlaesies of een gedocumenteerde geschiedenis van psoriasis en een behandeling met 1 of meer DMARD’s was niet succesvol. Eerdere behandeling met één TNF-antagonist was toegestaan en 20% van de patiënten was eerder blootgesteld aan een TNF-antagonist. De patiënten kregen een oplaaddosis van Cimzia 400 mg in week 0, 2 en 4 (voor beide behandelingsgroepen) of placebo gevolgd door Cimzia 200 mg om de 2 weken, 400 mg om de 4 weken of placebo om de 2 weken. Er waren respectievelijk 72,6% en 70,2% patiënten die gelijktijdig NSAID’s en conventionele DMARD’s kregen. De twee primaire eindpunten waren het percentage patiënten met ACR 20-respons in week 12 en de verandering ten opzichte van baseline in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) in week 24. De werkzaamheid en veiligheid van Cimzia bij patiënten met PsA die voornamelijk symptomen van sacro-iliitis of axiale spondylartritis vertoonden, werden niet afzonderlijk geanalyseerd.

De 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelperiode van de studie werd gevolgd door een 24 weken durende dosisblinde behandelperiode en een 168 weken durende open-label behandelperiode. De maximale duur van de studie was 216 weken. Alle patiënten kregen Cimzia zowel tijdens de dosisblinde als tijdens de open-label follow-up periode. In totaal voltooiden 264 proefpersonen (64,5%) de studie tot en met week 216.

ACR-respons

De patiënten die behandeld werden met Cimzia, hadden een statistisch significant hogere ACR 20-respons in week 12 en week 24 in vergelijking met de placebogroep (p < 0,001). Het percentage ACR 20-responders was, bij elk bezoek na aanvang van de behandeling tot en met week 24 voor de behandelingsgroepen met Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg om de 4 weken klinisch relevant vergeleken met de placebogroep (nominale p-waarde ≤ 0,001 bij elk bezoek). Met Cimzia behandelde patiënten hadden ook significante verbeteringen in ACR 50- en 70-responspercentages. In week 12 en 24 werden bij met Cimzia

behandelde patiënten (nominale p-waarde p < 0,01) verbeteringen waargenomen in de parameters van de kenmerkende perifere activiteit van artritis psoriatica (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de klinische studie PsA001 worden in tabel 9 weergegeven.

Tabel 9 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten in de klinische studie PsA001 (percentage van de patiënten)

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

ACR20

 

 

 

Week 12

24%

58%**

52%**

Week 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Week 12

11%

36%**

33%**

Week 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Week 12

3%

25%**

13%*

Week 24

4%

28%**

24%**

Respons

Placebo

CIMZIA(a)200 mg

CIMZIA(b) 400 mg

 

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

PASI 75(c)

 

 

 

Week 12

14%

47%***

47%***

Week 24

15%

62%***

61%***

Week 48

n.v.t.

67%

62%

(a)Cimzia om de 2 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(b)Cimzia om de 4 weken toegediend voorafgegaan door een oplaaddosis van 400 mg in week 0, 2 en 4

(c)Bij proefpersonen met ten minste 3% lichaamsoppervlak met psoriasis op baseline

*p < 0,01, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo

***p < 0,001 (nominaal), Cimzia vs. placebo

De resultaten zijn afkomstig van de gerandomiseerde set. Verschillen in behandeling: Cimzia 200 mg vs. placebo, Cimzia 400 mg vs. placebo (en bijbehorende 95%-BI en p-waarde) werden geraamd met behulp van een gestandaardiseerde tweezijdige asymptotische Wald-standaardfoutentest. Niet-responderimputatie (NRI) werd gebruikt voor patiënten die zich aan behandeling onttrokken of van wie data ontbraken.

Onder de 273 patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd werden naar Cimzia 200 mg om de 2 weken en Cimzia 400 mg elke 4 weken, waren er nog 237 (86,8%) met deze behandeling in week 48. Van de

138 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 200 mg om de 2 weken, hadden 92, 68 en 48 een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70 in week 48. Van de 135 patiënten gerandomiseerd op Cimzia 400 mg elke 4 weken, hadden 89, 62 en 41 patiënten een ACR-respons van respectievelijk 20/50/70.

Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleven ACR 20-, 50- en 70-responspercentages tot en met week 216 behouden. Dit was ook het geval voor de andere parameters van de perifere activiteit (zoals het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke/gevoelige gewrichten, dactylitis en enthesitis).

Radiografische respons

In de klinische studie PsA001 werd de remming van progressie van structurele schade radiografisch bepaald en uitgedrukt als de verandering in de aangepaste Total Sharp Score (mTSS) en de componenten daarvan, de Erosion Score (ES) en de Joint Space Narrowing score (JSN) op week 24, vergeleken met baseline. De mTSS werd gewijzigd voor artritis psoriatica door de distale interfalangeale gewrichten van de hand toe te voegen. De behandeling met Cimzia remde de radiografische progressie in vergelijking met de placebo-behandeling op week 24, zoals gemeten door de verandering t.o.v. baseline in de totale mTSS (gemiddelde LS-score [± SE] was 0,28 [± 0,07] in de placebogroep in vergelijking met 0,06 [± 0,06] in de groep met alle doses Cimzia; p = 0,007). Remming van radiografische progressie werd met

Cimzia-behandeling gehandhaafd tot en met week 48 in de subgroep van patiënten met een hoger risico op radiografische progressie (patiënten met een Baseline mTSS van > 6). Bij de patiënten die aan de studie bleven deelnemen, bleef remming van radiografische progressie tot en met week 216 gehandhaafd.

Fysieke functionele respons en aan de gezondheid gerelateerde resultaten

In de klinische studie PsA001 rapporteerden de patiënten die met Cimzia werden behandeld, in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten, significante verbeteringen in de fysieke functie, zoals beoordeeld met de Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), in pijn, zoals beoordeeld met de PAAP, en in vermoeidheid (fatigue), zoals gerapporteerd door de Fatigue Assessment Scale (FAS). Met Cimzia behandelde patiënten rapporteerden, in vergelijking met de placebogroep, significante verbeteringen in de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door artritis psoriatica QoL (PsAQoL) en de SF-36 Physical and Mental Components en in de artritis psoriatica-gerelateerde productiviteit op het werk en in het huishouden, zoals gerapporteerd door de Work Productivity Survey. Verbeteringen in alle bovengenoemde resultaten bleven tot en met week 216 gehandhaafd.

Immunogeniciteit

Reumatoïde artritis

In de placebogecontroleerde onderzoeken bij reumatoïde artritis was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6%. Ongeveer een derde van de antilichaampositieve patiënten had in vitro antilichamen met neutraliserende activiteit. Bij patiënten die gelijktijdig met immunosuppressiva (MTX) werden behandeld, werden minder antilichamen gevormd dan bij de patiënten die bij aanvang geen immunosuppressiva gebruikten. Antilichaamvorming ging gepaard met een verlaagde geneesmiddelconcentratie in plasma en, bij sommige patiënten, verminderde werkzaamheid.

In 2 langetermijn open-label-onderzoeken (tot 5 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 13% (8,4% van al de patiënten had een voorbijgaande antilichaamvorming en een bijkomende 4,7% had een aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage antilichaampositieve patiënten met een aanhoudende verlaging van de geneesmiddelconcentratie in plasma werd geschat op 9,1%. Net als bij de placebogecontroleerde studies werd antilichaampositiviteit geassocieerd met een verminderde werkzaamheid bij sommige patiënten.

Een farmacodynamisch model gebaseerd op de gegevens van het fase-III-onderzoek voorspelt dat ongeveer 15% van de patiënten binnen 6 maanden antilichamen ontwikkelt bij het aanbevolen dosisregime (200 mg om de 2 weken na een oplaaddosis) zonder gelijktijdige behandeling met MTX. Dit aantal daalt bij toenemende doses van een gelijktijdige behandeling met MTX. Deze gegevens komen redelijk overeen met de observatiegegevens.

Axiale spondyloartritis

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 4,4% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met axiale spondyloartritis. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelenplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 192 weken) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 9,6% (4,8% had kortstondige vorming en een bijkomende 4,8% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 6,8% geschat.

Artritis psoriatica

Het totale percentage patiënten bij wie in de periode tot week 24 ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, was 11,7% in fase III van de placebogecontroleerde studie bij patiënten met artritis psoriatica. De vorming van antilichamen werd in verband gebracht met een verlaagde geneesmiddelplasmaconcentratie.

Tijdens de hele studie (tot 4 jaar blootstelling) was het totale percentage patiënten bij wie ten minste eenmaal antilichamen tegen Cimzia detecteerbaar waren, 17,3% (8,7% had kortstondige vorming en een bijkomende 8,7% had aanhoudende vorming van antilichamen tegen Cimzia). Het totale percentage patiënten dat antilichaampositief was met een aanhoudende vermindering van de geneesmiddelplasmaconcentratie werd op 11,5% geschat.

Voor alle indicaties

De gegevens weerspiegelen het percentage patiënten bij wie de testresultaten in een ELISA als positief werden beschouwd voor antilichamen tegen Cimzia en zijn in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Voorts zijn er diverse factoren die de waargenomen incidentie van antilichamen in een assay kunnen beïnvloeden, zoals hantering van de monsters, moment van monsterafname, co-medicatie en onderliggende aandoeningen. Om deze redenen is het niet terecht om de incidentie van antilichamen tegen Cimzia te vergelijken met de incidentie van antilichamen tegen andere TNF-antagonisten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De certolizumab pegol-concentraties in het plasma waren in het algemeen in verhouding met de dosis. De waargenomen farmacokinetiek bij patiënten met reumatoïde artritis was consistent met die bij gezonde proefpersonen.

Absorptie

Bij subcutane toediening werden piekplasmaconcentraties van certolizumab pegol tussen 54 en 171 uur na de injectie bereikt. Certolizumab pegol heeft een biologische beschikbaarheid (F) van ongeveer 80% (uitersten: 76% en 88%) na subcutane toediening versus intraveneuze toediening.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V/F) is in een farmacokinetische populatieanalyse van patiënten met reumatoïde artritis berekend op 8,01 l.

Biotransformatie en eliminatie

PEGylering, de covalente binding van PEG-polymeren aan peptiden, vertraagt de eliminatie hiervan uit de circulatie door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder verminderde nierklaring, afgenomen proteolyse en verminderde immunogeniciteit. Bijgevolg is certolizumab pegol een Fab'-fragment van een antilichaam geconjugeerd met PEG met als doel de terminale plasma-eliminatie halfwaardetijd van het Fab' te verlengen tot een waarde die vergelijkbaar is met die van een geheel antilichaamproduct. De terminale eliminatiefase halfwaardetijd (t1/2) was voor alle geteste doses ongeveer 14 dagen.

In een farmacokinetische analyse van een populatie met reumatoïde artritis werd de klaring na subcutane toediening geschat op 21,0 ml/u, met een variabiliteit tussen proefpersonen van 30,8% en een variabiliteit tussen incidenten van 22,0%. De aanwezigheid van antilichamen tegen certolizumab pegol resulteerde in een klaring die ongeveer drievoudig was toegenomen. Vergeleken met iemand van 70 kg is de klaring respectievelijk 29% lager en 38% hoger bij patiënten met reumatoïde artritis die respectievelijk 40 kg en 120 kg wegen.

Het Fab'-fragment bestaat uit eiwitverbindingen en wordt naar verwachting door proteolyse afgebroken tot peptiden en aminozuren. Het gedeconjugeerde PEG-deel wordt snel uit plasma geëlimineerd en wordt in onbekende mate renaal uitgescheiden.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol of de PEG-fractie ervan. Uit een farmacokinetische populatieanalyse bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis is echter geen effect op de creatinineklaring gebleken. Er zijn onvoldoende gegevens voor het geven van een doseringsaanbeveling bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis. De farmacokinetiek van de PEG-fractie van certolizumab pegol is

naar verwachting afhankelijk van de nierfunctie, maar is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd naar het effect van een leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van certolizumab pegol.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd bij oudere patiënten. Er is echter geen leeftijdseffect waargenomen in een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met reumatoïde artritis waarin 78 proefpersonen (13,2% van de populatie) 65 jaar of ouder was en de oudste proefpersoon 83 jaar was.

Geslacht

Geslacht had geen effect op de farmacokinetiek van certolizumab pegol. Omdat de klaring bij afnemend lichaamsgewicht afneemt, kan de systemische blootstelling aan certolizumab pegol bij vrouwen in het algemeen wat hoger zijn.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Op basis van gegevens uit klinische fase-II- en fase-III-onderzoeken is er op populatieniveau een blootstelling/respons-relatie gevonden tussen de gemiddelde plasmaconcentratie van certolizumab pegol tijdens een doseringsinterval (Cavg) en de werkzaamheid (definitie ACR 20-responder). De typische Cavg waarbij de helft van de maximale waarschijnlijkheid van een ACR 20-respons (EC50) wordt geproduceerd, was 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De belangrijkste niet-klinische veiligheidsonderzoeken zijn uitgevoerd met de cynomolgusaap. Bij ratten en apen is bij hogere doses dan die aan mensen gegeven werden, uit histopathologisch onderzoek in een aantal organen (lymfeklieren, injectieplaatsen, milt, bijnieren, uterus, cervix, plexus choroideus van de hersenen en in de epitheelcellen van de plexus choroideus) cellulaire vacuolisatie gebleken, hoofdzakelijk aanwezig in macrofagen. Het is waarschijnlijk dat dit veroorzaakt is door cellulaire opname van het PEG-deel. Functionele in-vitro-onderzoeken van menselijke gevacuoliseerde macrofagen duidden erop dat alle geteste functies behouden waren. Onderzoeken bij ratten duidden erop dat > 90% van de toegediende PEG in

3 maanden na een eenmalige dosis was geëlimineerd, waarbij de urine de belangrijkste excretieroute was.

Certolizumab pegol gaat geen kruisreactie aan met TNF van knaagdieren. Daarom zijn onderzoeken naar de reproductietoxiciteit uitgevoerd met een homoloog reagens dat TNF van ratten herkent. De waarde van deze gegevens voor de evaluatie van het risico voor mensen is mogelijk beperkt. Er zijn bij ratten geen negatieve effecten waargenomen op indices voor maternaal welzijn of vrouwelijke fertiliteit, embryo-foetale en peri- en postnatale reproductiviteit bij gebruik van een knaagdierantirat-TNF-α-gepegyleerd Fab' (cTN3 PF) na aanhoudende TNF-α-suppressie. Bij mannelijke ratten zijn een verminderde beweeglijkheid van het sperma en een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa waargenomen.

Uit distributie-onderzoeken is gebleken dat overdracht van cTN3 PF via de placenta en moedermelk naar de foetale en neonatale circulatie verwaarloosbaar is. Gegevens uit een in vitro humaan placentair-overdrachtsmodel met gesloten circuit duiden op een lage of verwaarloosbare overdracht naar het foetale compartiment (zie rubriek 4.6).

Uit preklinische onderzoeken zijn geen mutagene of clastogene effecten gebleken. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met certolizumab pegol.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaat

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.

6.3 Houdbaarheid

18 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

De patroon voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén ml patroon voor dosisdispenser die een voorgevulde spuit (type-I-glas) met een zuigerstop (broombutylrubber) bevat. De voorgevulde spuit bevat 200 mg certolizumab pegol.

Verpakkingsgrootte met 2 patronen voor dosisdispenser en 2 alcoholdoekjes.

Multiverpakking met 6 (3 verpakkingen met 2) patronen voor dosisdispenser en 6 (3 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes.

Multiverpakking met 10 (5 verpakkingen met 2) patronen voor dosisdispenser en 10 (5 verpakkingen met 2) alcoholdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie de bijsluiter en de gebruikershandleiding van het elektromechanische injectiehulpmiddel ava voor uitvoerige instructies voor het klaarmaken en toedienen van Cimzia in een patroon voor dosisdispenser. Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/010

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 oktober 2009

Datum van laatste verlenging: 16 mei 2014

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld