Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Samenvatting van de productkenmerken - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelClopidogrel BMS
ATC codeB01AC04
Werkzame stofclopidogrel hydrogen sulphate
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
KLINISCHE GEGEVENS
4
Filmomhulde tablet.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Clopidogrel BMS 75 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).

Hulpstoffen: elke tablet bevat 3 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Roze, rond, biconvex met de inscriptie “75” op één zijde en “1171” opgeregistreerdde andere zijde.

4.1 Therapeutische indicaties

 

 

 

langer

Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:

Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een

 

doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die

 

 

niet

 

 

lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.

Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:

 

- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder

 

Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane

Geneesmiddel

 

 

 

coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).

 

- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde

 

patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.

Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.

 

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

Volwassenen en ouderen

 

 

Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven, met of zonder voedsel. Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:

-Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.

Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).

- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als

 

eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en

 

met of zonder trombolytica. Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart

 

zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na

 

waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van

 

de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit

 

verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).

 

Farmacogenetica

geregistreerd

 

Patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme zijn in verband gebracht met een

 

verminderde respons op clopidogrel. Het optimale doseringsschema voor patiënten met een

 

verminderd metabolisme dient nog vastgesteld te worden (zie rubriek 5.2).

Kinderen

 

 

De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en

 

adolescenten.

 

Nierfunctiestoornis

 

 

De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

 

 

De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die

 

bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).

 

4.3

Contra-indicaties

 

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Ernstige leverfunctiestoornis.

Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.langer

 

niet

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen

Geneesmiddel

 

en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) inclusief Cox-2 remmers. De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).

De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.

Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.

Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen gedurende de eerste 7

dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.

verminderde respons vertonen op bloedplaatjesaggregatieremmers. Daarnaast komen in deze patiëntengroep na een myocardinfarct meer cardiovasculaire gebeurtenissen voor dan bij patiënten met een normale CYP2C19-functie (zie rubriek 5.2).

Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en daarmee in een verminderde klinische werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP2C19 remmen moet afgeraden worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek 5.2).

Farmacogenetica: Uit literatuur is gebleken dat patiënten met een genetischgeregistreerdverminderde CYP2C19- functie een lagere systemische blootstelling hebben aan de actieve metaboliet van clopidogrel en een

Alhoewel remming van CYP2C19 binnen de klasse protonpompremmers (PPI’s) varieert, suggereren de klinische studies een interactie tussen clopidogrel en mogelijk alle middelen uit deze klasse. Om deze reden moet gelijktijdig gebruik met PPI’s vermeden worden tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren.

Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

langer

De ervaring bij patiënten met matig ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Geneesmiddel

Clopidogrel BMS bevat lactose. Patiëntennietmet zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-

intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet

te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).

Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).

Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).

Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).

toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies.geregistreerdHet is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen

Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).

NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige

bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).

Andere gelijktijdige behandelingen:

Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en daarmee in een verminderde klinische werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP2C19 remmen moet afgeraden worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).

langer

Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen zijn onder andere omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, ciprofloxacine, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine en chlooramfenicol.niet

Protonpompremmers:

Alhoewel remming van CYP2C19 binnen de klasse protonpompremmers (PPI’s) varieert, suggereren Geneesmiddelde klinische studies een interactie tussen clopidogrel en mogelijk alle geneesmiddelen uit deze klasse.

Om deze reden moet gelijktijdig gebruik met PPI’s vermeden worden tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren.

Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.

De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.

Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen. Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.

4.8 Bijwerkingen

Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

clopidogrel te gebruiken.

Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallengeregistreerdvan gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel, mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel BMS niet voortgezet worden.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

langer

De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerdniet bij meer dan 42.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en

COMMIT studies zijn hieronder beschreven. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met GeneesmiddelASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. Naast meldingen tijdens de klinische

studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.

Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.

In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3 % bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4 % voor clopidogrel en 1,6 % voor ASA.

In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (<100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5% >200mg: 4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (<100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200mg: 4,0%).

Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie: 0-1 maand (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 maanden (clopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 maanden (clopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 maanden (clopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 maanden (clopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %).

Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.

7

In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%). De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA). Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.

In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).

De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven : vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1000 , <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

 

Systeem/Orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

zeer zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Trombocytopenie,

Neutropenie,

Trombotische

 

lymfestelselaandoeningen

 

 

leukopenie,

inclusief ernstige

trombocytopenische

 

 

 

 

eosinofilie

neutropenie

purpura (TTP) (zie

 

 

 

 

 

 

rubriek 4.4),

 

 

 

 

 

 

aplastische anemie,

 

 

 

 

 

geregistreerdpancytopenie,

 

 

 

 

 

 

agranulocytose,

 

 

 

 

 

 

ernstige

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

 

 

anemie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

langer

 

Serumziekte,

 

 

 

 

 

anafylactoïde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reacties

 

Psychische stoornissen

 

niet

 

 

Hallucinaties,

 

 

 

 

 

verwardheid

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Intracraniale

 

smaakstoornissen

 

 

 

 

bloeding (

 

 

 

 

 

 

sommige gevallen

 

 

 

 

 

 

met fatale afloop

 

 

 

 

 

 

zijn

 

 

 

 

 

 

gerapporteerd),

 

 

 

 

 

 

hoofdpijn,

 

 

 

 

 

 

paresthesie,

 

 

 

 

 

 

duizeligheid

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

oogbloeding

 

 

 

 

 

 

(conjunctivaal,

 

 

 

 

 

 

oculair, retinaal)

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Hematoom

 

 

Ernstige bloeding,

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

bloeding van

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

operatiewond,

 

 

 

 

 

 

vasculitis,

 

 

 

 

 

 

hypotensie

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Epistaxis

 

 

Bloeding uit de

 

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

respiratoire tractus

 

 

 

 

 

 

(hemoptyse,

8
Verlengde bloedingstijd , gedaald aantal neutrofielen , gedaald aantal plaatjes
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
niet GeneesmiddelAlgemene aandoeningen en Bloeding op toedieningsplaatsstoornissen plaats van
injectie
Onderzoeken

4.9 Overdosering

Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
urticaria, eczeem, lichen planus
Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie
Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine,
Koorts
langer
Rash, pruritus, huidbloeding (purpura)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Kneuzing
Lever- en galaandoeningen
Retroperitoneale Gastro-intestinale en bloeding retroperitoneale
bloeding met fatale afloop, pancreatitis,
colitis (met inbegrip geregistreerdvan colitis ulcerosa
of lymfocytaire colitis), stomatitis
Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest
Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme), angio- oedeem, erythemateuze rash,
Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro- intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie
longbloeding),
bronchospasme,
interstitiële pneumonie

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code: B01AC04.

Clopidogrel is een prodrug, een geneesmiddel waarvan één van de metabolieten een bloedplaatjesaggregatieremmer is. Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden om de actieve metaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van

Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450-enzymen,geregistreerdwaarvan sommige polymorf zijn of kunnen worden geremd door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate

clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor op de trombocyt en de daaropvolgende ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa- complex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd. Omdat de binding irreversibel is, zijn de gebonden trombocyten de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) aangetast en vindt het herstel van de normale werking van de trombocyten plaats met dezelfde snelheid als de vervanging van de trombocyten. Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP, wordt tevens geremd door de blokkering van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie door vrijgekomen ADP.

bloedplaatjesremming hebben.

Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40 % tot

60 % bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk

terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.

De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder

 

 

langer

meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de

CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en

waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere

standaardbehandelingen.

niet

 

 

 

Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte

Geneesmiddelzeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiënten

De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD). De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.

Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de “intention to treat” analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4 %]; p = 0,045), hetgeen wil

extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval. De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8 %) en ASA (6,0 %).

In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een

Acuut coronair syndroom

voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3 %; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0 %; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)). Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ≤75 jaar.

De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.

Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductiegeregistreerdtussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.

In de CURE-studie werden 823 (6,6 %) patiëntenlangergelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90 % van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.

Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; ditnietis een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17 % werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een

percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29 % Geneesmiddelen wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10 %). Nieuwe

cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22 % (CI: 8,6 tot 33,4), 32 % (CI: 12,8 tot 46,4), 4 % (CI: - 26,9 tot 26,7), 6 % (CI: - 33,5 tot 34,3) en 14 % (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3 % ; CI: 24,3 %, 57,5 %) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2 % ; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich

significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6 %) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8 %) in de met placebo behandelde groep].

Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.

De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post

hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.

De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten,geregistreerdlipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).

De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind onderzoeken, CLARITY en COMMIT.

Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten

infarctgerelateerde arterie op het angiogram voorlangerontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ≥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.

Vijftien procent (15,0%) van de patiëntennietin de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een

onregelmatige vermindering van 36 % weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; Geneesmiddelp < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit

voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.

Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.

Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

2
26
74
Afrikaans (n=966)
Kaukasisch (n=1356)
Frequentie (%)
14
4
29
50
38
66
Aziatisch (n=573)

Na eenmalige en herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De gemiddelde piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een eenmalige orale dosis van 75 mg) trad op na ongeveer 45 minuten na inname.Op basis van de uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50 %.

Distributie

Clopidogrel en de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.

Eliminatie14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveergeregistreerd50 % uitgescheiden in de Na een orale dosis van C

Metabolisme

Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Clopidogrel wordt in vitro en in vivo

gemetaboliseerd langs twee belangrijke metabolische routes: één route die gemedieerd wordt door

esterasen en door hydrolyse leidt tot het inactieve carboxylzuurderivaat (85% van de circulerende

metabolieten), en één route die gemedieerd wordt door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel

wordt eerst gemetaboliseerd tot 2-oxo-clopidogrel, een intermediaire metaboliet. Door de

daaropvolgende metabolisatie van 2-oxo-clopidogrel wordt de actieve metaboliet gevormd, een

thiolderivaat van clopidogrel. In vitro verloopt deze metabolische route via CYP3A4, CYP2C19,

CYP1A2 en CYP2B6. De actieve thiolmetaboliet die in vitro is geïsoleerd, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd.

urine en 46 % in de faeces in een interval van 120langeruur na inname. Na een eenmalige orale dosis van 75

mg is de halfwaardetijd van clopidogrel ongeveer 6 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende(inactieve) metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en herhaalde toediening.

Farmacogenetica

Clopidogrel wordt geactiveerd door verschillende polymorfe CYP450-enzymen. CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming vannietde actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxo- clopidogrel. De farmacokinetiek en de remming van de bloedplaatjesaggregatie van de actieve metaboliet van clopidogrel verschillen per CYP2C19-genotype, zoals is gebleken uit ex vivo

onderzoek naar bloedplaatjesaggregatie. Het allel CYP2C19*1 duidt op een volledig functioneel Geneesmiddelmetabolisme, terwijl de allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 op een verminderd metabolisme duiden.

De allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 vormen 85% van de allelen met verminderde functie bij Kaukasiërs en 99% bij Aziaten. Andere allelen die in verband worden gebracht met een verminderd metabolisme zijn CYP2C19*4, *5, *6, *7 en *8, maar deze komen in de totale populatie minder vaak voor. In de onderstaande tabel worden de gepubliceerde frequenties van de veelvoorkomende fenotypen en genotypen van CYP2C19 weergegeven.

Frequentie van het CYP2C19 fenotype en genotype

Hoog metabolisme: CYP2C19*1/*1

Gemiddeld metabolisme: CYP2C19*1/*2 of *1/*3

Traag metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 of *3/*3

Vooralsnog is de invloed van het genotype CYP2C19 op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel bestudeerd bij 227 patiënten in 7 onderzoeken. Na een oplaaddosis van 300 of 600 mg en onderhoudsdoses van 75 mg namen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet af met 30-50% door

een verminderd CYP2C19-metabolisme bij patiënten met een gemiddeld of traag metabolisme. Een lagere blootstelling aan de actieve metaboliet leidt tot een verminderde remming van de bloedplaatjesaggregatie of een hogere reactiviteit van de resterende bloedplaatjes. Tot nu toe is in 21 onderzoeken met 4.520 patiënten een verminderde respons op de bloedplaatjesaggregatieremmende werking van clopidogrel beschreven voor patiënten met een gemiddeld of traag metabolisme. Het relatieve verschil in de bloedplaatjesaggregatieremmende respons tussen de genotypen verschilt per onderzoek en is afhankelijk van de gebruikte methode om de respons te beoordelen. Gewoonlijk is dit verschil groter dan 30%.

van clopidogrel kunnen beïnvloeden.

geregistreerd

Het verband tussen het CYP2C19-genotype en het resultaat van de behandeling met clopidogrel werd

geëvalueerd in 2 post-hoc analyses van klinische studies (subonderzoeken van CLARITY [n=465] en TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) en 5 cohort studies (totaal n=6.489). In CLARITY en één van de cohort studies (n=765; Trenk) verschilden de aantallen cardiovasculaire gebeurtenissen niet significant per genotype. In TRITON-TIMI 38 en 3 van de cohort studies (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) hadden patiënten met een verminderd metabolisme (gemiddeld en traag) vaker cardiovasculaire gebeurtenissen (overlijden, myocardinfarct en beroerte) of stent trombose dan patiënten met een hoog metabolisme. In de vijfde cohort studie (n=2.208; Simon) werd het verhoogde aantal gebeurtenissen alleen waargenomen bij patiënten met een verminderd metabolisme.

Farmacogenetisch onderzoek kan de genotypes die geassocieerd zijn met variabiliteit in CYP2C19- activiteit identificeren.

Mogelijk bestaan varianten van andere CYP450-enzymen die de vorming van de actieve metaboliet

Bijzondere populaties

langer

 

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is niet bekend in deze bijzondere populaties.

Nierinsufficiëntie

Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrelnietper dag bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) was de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager (25 %) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen, alhoewel de

verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar was met die waargenomen bij gezonde proefpersonen Geneesmiddeldie 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten

goed.

Leverinsufficiëntie

Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar in beide groepen.

Ras

De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot een gemiddeld of traag CYP2C19-metabolisme, varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). In de literatuur zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar over Aziatische populaties om de klinische implicatie van genotypering van deze CYP op de klinische uitkomsten te kunnen beoordelen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling. Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.

Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.

Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen).

Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische

activiteit werd vastgesteld.

geregistreerd

 

Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

langer

Tabletkern:

 

 

 

Mannitol (E421)

 

 

Macrogol 6000

 

 

Microkristallijne cellulose

 

 

Gehydrogeneerde ricinusolie

 

 

Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose

 

Omhulling:

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

Lactose

 

 

Geneesmiddel6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Triacetine (E1518)

niet

 

Titaandioxide (E171)

 

 

Rood ijzeroxide (E172)

 

 

Glansmiddel:

 

 

Carnauba-was

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

Niet van toepassing

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

3 jaar

 

 

 

De PVC/PVDC/Aluminum blisters : Bewaren beneden 30°C.

Volledig aluminium blisters : Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Verenigd Koninkrijk

PVC/PVDC/Aluminium of volledig aluminium blisters in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.

PVC/PVDC/Aluminium of volledig aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 50 x 1 filmomhulde tabletten bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

geregistreerd

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/464/001 - Doos met 14 filmomhulde tablettenlangerin PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/002 - Doos met 14 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/003 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/004 - Doos met 28 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/005 - Doos met 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/006 - Doos met 30 filmomhuldeniettabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/007 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/008 - Doos met 50 x 1 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters

EU/1/08/464/009 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters GeneesmiddelEU/1/08/464/010 - Doos met 84 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/011 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters

EU/1/08/464/012 - Doos met 90 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/013 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/014 - Doos met 100 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters EU/1/08/464/018 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisters EU/1/08/464/019 - Doos met 7 filmomhulde tabletten in Aluminium/Aluminium blisters

9.DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning : 16 juli 2008

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Clopidogrel BMS 300 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat). Hulpstoffen: elke tablet bevat 12 mg lactose en 13,2 mg gehydrogeneerde ricinusolie.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

 

Filmomhulde tablet.

 

Roze, langwerpig met de inscriptie “300” op één zijde en “1332” op de andere zijde.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

4.1

Therapeutische indicaties

 

Clopidogrel is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij:

• Patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een

 

 

 

langer

 

doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die

 

lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.

• Patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:

 

 

niet

 

 

- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder

 

Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een percutane

 

coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA).

 

- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch behandelde

 

patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.

Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.

 

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

Volwassenen en ouderen

 

 

Geneesmiddel

 

 

Deze tablet van 300 mg clopidogrel is aangewezen voor gebruik als oplaaddosis bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:

-Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf : de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige oplaaddosis van 300 mg en daarna voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.

Gegevens uit klinische studies ondersteunen gebruik tot 12 maanden; het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).

- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als

eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica. Voor patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).

Voor de onderhoudsdosis moet clopidogrel toegediend worden als eenmaligegeregistreerddosis van 75 mg per dag met of zonder voedsel. Voor deze dosis zijn er tabletten van 75 mg beschikbaar.

• Farmacogenetica

Patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme zijn in verband gebracht met een verminderde respons op clopidogrel. Het optimale doseringsschema voor patiënten met een verminderd metabolisme dient nog vastgesteld te worden (zie rubriek 5.2).

Kinderen

De veiligheid en de werkzaamheid van clopidrogel zijn nog niet bewezen bij kinderen en adolescenten.

Nierfunctiestoornis

De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).langer

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Ernstige leverfunctiestoornis.

Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.niet

Geneesmiddel4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren of niet- steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) inclusief Cox-2 remmers. De patiënten moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt, voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).

De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.

Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of renale dysfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe

behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.

Farmacogenetica: Uit literatuur is gebleken dat patiënten met een genetisch verminderde CYP2C19- functie een lagere systemische blootstelling hebben aan de actieve metaboliet van clopidogrel en een verminderde respons vertonen op bloedplaatjesaggregatieremmers. Daarnaast komen in deze patiëntengroep na een myocardinfarct meer cardiovasculaire gebeurtenissen voor dan bij patiënten met een normale CYP2C19-functie (zie rubriek 5.2).

Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en daarmee in een verminderde klinische werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP2C19 remmen moet afgeraden worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek 5.2).

Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolengeregistreerdgedurende de eerste 7 dagen na acute ischemische cerebrovasculaire accidenten.

Alhoewel remming van CYP2C19 binnen de klasse protonpompremmers (PPI’s) varieert, suggereren de klinische studies een interactie tussen clopidogrel en mogelijk alle middelen uit deze klasse. Om deze reden moet gelijktijdig gebruik met PPI’s vermeden worden tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren.

langer

Therapeutische ervaring met clopidogrelnietbij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

De ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese Geneesmiddelhebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden

gebruikt (zie rubriek 4.2).

Clopidogrel BMS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).

Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij

patiënten die een verhoogd bloedingsrisico kunnen hebben ten gevolge van een trauma, een operatie of

andere pathologische aandoeningen waarbij gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de

verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1).

Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot

aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling

niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde

rubriek 4.4).

geregistreerd

remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).

Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).

NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige

toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie

Andere gelijktijdige behandelingen:

langer

 

Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en daarmee in een verminderde klinische werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP2C19 remmen moet afgeraden worden (zie rubriek 4.4 enniet5.2).

Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen zijn onder andere omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, ciprofloxacine, cimetidine,

Geneesmiddelcarbamazepine, oxcarbazepine en chlooramfenicol.

Protonpompremmers:

Alhoewel remming van CYP2C19 binnen de klasse protonpompremmers (PPI’s) varieert, suggereren de klinische studies een interactie tussen clopidogrel en mogelijk alle geneesmiddelen uit deze klasse. Om deze reden moet gelijktijdig gebruik met PPI’s vermeden worden tenzij dit absoluut noodzakelijk is. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren.

Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital, cimetidine of oestrogenen.

De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.

Gegevens uit studies met menselijke levermicrosomen lieten zien dat de carboxylzuurmetaboliet van clopidogrel de activiteit van Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 kan remmen. Dit zou eventueel kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van geneesmiddelen zoals fenytoïne en tolbutamide en de NSAID's, die door Cytochroom P450 iso-enzym 2C9 gemetaboliseerd worden. Gegevens uit de

CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.

Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE- inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzigingen waren van klinisch significante nadelige interacties.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

clopidogrel te gebruiken.

Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallengeregistreerdvan gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de

zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies borstvoeding tijdens de behandeling met ClopidogrellangerBMS niet voortgezet worden.

hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel, mag

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

niet GeneesmiddelDe veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten die hebben

deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 9000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY en COMMIT studies zijn hieronder beschreven. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. Naast meldingen tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.

Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post- marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.

In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3 % bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen bedroeg 1,4 % voor clopidogrel en 1,6 % voor ASA.

In CURE was de incidentie van ernstige bloedingen voor clopidogrel + ASA dosisafhankelijk van ASA (<100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5% >200mg: 4,9%), net als de incidentie van ernstige bloedingen onder placebo + ASA (<100mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200mg: 4,0%).

Het risico op bloedingen (levensbedreigende, ernstige, minder ernstige en andere) verminderde tijdens de duur van de studie: 0-1 maand (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 maanden (clopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 maanden (clopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 maanden (clopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 maanden (clopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %).

Er was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel + ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden

21

stopgezet (4,4% clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel + ASA, en 6,3% voor placebo + ASA.

In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel + ASA (17,4%) versus de groep met placebo + ASA (12,9%). De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen (1,3% in de groep met clopidogrel + ASA versus 1,1% in de groep met placebo + ASA). Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar

basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine. geregistreerdinclusief ernstige trombocytopenisch

In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen (0,6% in de groep met clopidogrel + ASA versus 0,5% in de groep met placebo + ASA).

De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven : vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1000 , <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

 

Systeem/Orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

zeer zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Trombocytopenie,

Neutropenie,

Trombotische

 

lymfestelselaandoeningen

 

 

leukopenie,

 

 

 

 

 

 

eosinofilie

neutropenie

e purpura (TTP)

 

 

 

 

langer

 

(zie rubriek 4.4),

 

 

 

 

 

aplastische

 

 

 

 

 

anemie,

 

 

 

 

 

pancytopenie,

 

 

 

niet

 

agranulocytose,

 

 

 

 

ernstige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

 

 

granulocytopenie,

 

 

 

 

 

anemie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

Serumziekte,

 

 

 

 

 

 

anafylactoïde

 

 

 

 

 

 

reacties

 

Psychische stoornissen

 

 

 

 

Hallucinaties,

 

 

 

 

 

 

verwardheid

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Intracraniale

 

smaakstoornissen

 

 

 

 

bloeding (sommige

 

 

 

 

 

 

gevallen met fatale

 

 

 

 

 

 

afloop zijn

 

 

 

 

 

 

gerapporteerd),

 

 

 

 

 

 

hoofdpijn,

 

 

 

 

 

 

paresthesie,

 

 

 

 

 

 

duizeligheid

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

oogbloeding

 

 

Geneesmiddel

 

(conjunctivaal,

 

 

 

oculair, retinaal)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Systeem/Orgaanklasse

Vaak

 

Bloedvataandoeningen

Hematoom

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Epistaxis

 

en mediastinumaandoeningen

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Gastro-

 

 

intestinale

 

 

bloeding,

 

 

diarree,

 

 

buikpijn,

 

 

dyspepsie

 

Lever- en galaandoeningen

 

 

Huid- en

Kneuzing

 

onderhuidaandoeningen

niet

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

Bot-, skeletspierstelsel- en

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en

 

 

urinewegaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Bloeding op

 

toedieningsplaatsstoornissen

plaats van

 

 

injectie

Soms

 

Zelden

zeer zelden

 

 

 

Ernstige bloeding,

 

 

 

bloeding van

 

 

 

operatiewond,

 

 

 

vasculitis,

 

 

 

hypotensie

 

 

 

Bloeding uit de

 

 

 

respiratoire tractus

 

 

geregistreerd

 

 

 

(hemoptyse,

 

 

 

longbloeding),

 

 

 

bronchospasme,

 

 

 

interstitiële

Maagulcus en

 

 

pneumonie

 

Retroperitoneale

Gastro-intestinale

duodenumulcus,

 

bloeding

en retroperitoneale

gastritis, braken,

 

 

bloeding met fatale

misselijkheid,

 

 

afloop,

constipatie,

 

 

pancreatitis, colitis

flatulentie

 

 

(met inbegrip van

 

 

 

colitis ulcerosa of

 

 

 

lymfocytaire

langer

 

 

colitis), stomatitis

 

 

Acute

 

 

 

 

 

 

leverinsufficiëntie,

 

 

 

hepatitis,

 

 

 

abnormale

Rash, pruritus,

 

 

leverfunctietest

 

 

Bulleuze

huidbloeding

 

 

dermatitis

(purpura)

 

 

(toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse, Stevens

 

 

 

Johnson

 

 

 

syndroom,

 

 

 

erythema

 

 

 

multiforme),

 

 

 

angio-oedeem,

 

 

 

erythemateuze

 

 

 

rash, urticaria,

 

 

 

eczeem, lichen

 

 

 

planus

 

 

 

Musculoskeletale

 

 

 

bloeding

 

 

 

(hemartrosis),

 

 

 

artritis, artralgie,

 

 

 

myalgie

Hematurie

 

 

Glomerulonefritis,

 

 

 

verhoging van het

 

 

 

bloedcreatinine,

 

 

 

Koorts

 

 

 

 

Systeem/Orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

zeer zelden

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

Verlengde

 

 

 

 

bloedingstijd,

 

 

 

 

gedaald aantal

 

 

 

 

neutrofielen,

 

 

 

 

gedaald aantal

 

 

 

 

plaatjes

 

 

4.9 Overdosering

Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich bloedingen voordoen.

Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van clopidogrel opheffen.

geregistreerd

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code: B01AC04.

Clopidogrel is een prodrug, een geneesmiddel waarvan één van de metabolieten een bloedplaatjesaggregatieremmer is. Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden om de actieve metaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van

langer

clopidogrel remt selectief de bindingnietvan adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor op de trombocyt en de daaropvolgende ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa- complex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd. Omdat de binding irreversibel is, zijn de

gebonden trombocyten de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) aangetast en vindt het

herstel van de normale werking van de trombocyten plaats met dezelfde snelheid als de vervanging Geneesmiddelvan de trombocyten. Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP, wordt tevens geremd door de blokkering van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie door vrijgekomen

ADP.

Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn of kunnen worden geremd door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate bloedplaatjesremming hebben.

Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40 % tot

60 % bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.

De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 4 dubbelblinde onderzoeken onder meer dan 80.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij clopidogrel met een placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA en andere standaardbehandelingen.

Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte

Acuut coronair syndroom

De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial disease, PAD). De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.

Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe

ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4 %]; p = 0,045), hetgeen wil zeggen dat, voor elke 1000 patiënten die 2 jaar behandeld worden, er tot 10 [CI: 0 tot 20] patiënten extra gespaard zullen blijven van een nieuwe ischemische aanval. De analyse van de totale mortaliteit als secundair evaluatiecriterium liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8 %) en ASA (6,0 %).

ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA.geregistreerdIn de “intention to treat” analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met

In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3 %; CI: -5,7 tot 18,7 (p=0.258)). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie geïncludeerd waren, was clopidogrel numerieklangerinferieur aan, maar niet statistisch significant verschillend van, ASA (RRR= -4,0 %; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0.639)). Bovendien gaf een subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten ≤75 jaar.

Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende aandoeningen die als inclusiecriteriumnietgolden, reëel zijn of berusten op toeval.

GeneesmiddelDe CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST- segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd

binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen, beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.

In de CURE-studie werden 823 (6,6 %) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90 % van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.

Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%) in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risico-reductie van 17 % werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29 % en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10 %). Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22 % (CI: 8,6 tot 33,4), 32 % (CI: 12,8 tot 46,4), 4 % (CI: - 26,9 tot 26,7), 6 % (CI:

- 33,5 tot 34,3) en 14 % (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3 % ; CI: 24,3 %, 57,5 %) en van GPIIb/IIIa antagonisten (RRR = 18,2 % ; CI: 6,5 %, 28,3 %).

behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistich

significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6 %) in de met clopidogrel behandelde groep en 363 (5,8 %) in de met placebo behandelde groep].

Er was geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.

Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden,geregistreerdMI, CVA of refractaire ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep

De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie, leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de algemene studieresultaten.

langer

De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische cardiovasculaire behandelingen (zoalsnietheparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-inhibitoren). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).

De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST- Geneesmiddelsegmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind

onderzoeken, CLARITY en COMMIT.

Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST- segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ≥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-inhibitoren en 63% statinen.

Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36 % weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.

Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/dag) gedurende 28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.

Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

geregistreerd

 

Na eenmalige en herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De

gemiddelde piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een

eenmalige orale dosis van 75 mg) trad op na ongeveer 45 minuten na inname.Op basis van de

uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie ten minste 50 %.

Distributie

langer

 

Clopidogrel en de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet gaan in vitro een reversibele binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98 % en 94 %). De binding is in vitro niet verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.

Metabolismeniet

Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Clopidogrel wordt in vitro en in vivo gemetaboliseerd langs twee belangrijke metabolische routes: één route die gemedieerd wordt door

esterasen en door hydrolyse leidt tot het inactieve carboxylzuurderivaat (85% van de circulerende Geneesmiddelmetabolieten), en één route die gemedieerd wordt door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel wordt eerst gemetaboliseerd tot 2-oxo-clopidogrel, een intermediaire metaboliet. Door de

daaropvolgende metabolisatie van 2-oxo-clopidogrel wordt de actieve metaboliet gevormd, een thiolderivaat van clopidogrel. In vitro verloopt deze metabolische route via CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 en CYP2B6. De actieve thiolmetaboliet die in vitro is geïsoleerd, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd.

Eliminatie

Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50 % uitgescheiden in de urine en 46 % in de faeces in een interval van 120 uur na inname. Na een eenmalige orale dosis van 75 mg is de halfwaardetijd van clopidogrel ongeveer 6 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en herhaalde toediening.

Farmacogenetica

Clopidogrel wordt geactiveerd door verschillende polymorfe CYP450-enzymen. CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxo- clopidogrel. De farmacokinetiek en de remming van de bloedplaatjesaggregatie van de actieve metaboliet van clopidogrel verschillen per CYP2C19-genotype, zoals is gebleken uit ex vivo onderzoek naar bloedplaatjesaggregatie. Het allel CYP2C19*1 duidt op een volledig functioneel metabolisme, terwijl de allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 op een verminderd metabolisme duiden. De allelen CYP2C19*2 en CYP2C19*3 vormen 85% van de allelen met verminderde functie bij Kaukasiërs en 99% bij Aziaten. Andere allelen die in verband worden gebracht met een verminderd metabolisme zijn CYP2C19*4, *5, *6, *7 en *8, maar deze komen in de totale populatie minder vaak

voor. In de onderstaande tabel worden de gepubliceerde frequenties van de veelvoorkomende fenotypen en genotypen van CYP2C19 weergegeven.

Frequentie van het CYP2C19 fenotype en genotype

Frequentie (%)

 

Kaukasisch

Afrikaans

Aziatisch

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

Hoog metabolisme: CYP2C19*1/*1

geregistreerd

 

 

Gemiddeld metabolisme: CYP2C19*1/*2 of *1/*3

 

 

Traag metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 of *3/*3

 

 

Vooralsnog is de invloed van het genotype CYP2C19 op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel bestudeerd bij 227 patiënten in 7 onderzoeken. Na een oplaaddosis van 300 of 600 mg en onderhoudsdoses van 75 mg namen de Cmax en AUC van de actieve metaboliet af met 30-50% door een verminderd CYP2C19-metabolisme bij patiënten met een gemiddeld of traag metabolisme. Een lagere blootstelling aan de actieve metaboliet leidt tot een verminderde remming van de bloedplaatjesaggregatie of een hogere reactiviteit van de resterende bloedplaatjes. Tot nu toe is in 21 onderzoeken met 4.520 patiënten een verminderde respons op de bloedplaatjesaggregatieremmende

werking van clopidogrel beschreven voor patiënten met een gemiddeld of traag metabolisme. Het relatieve verschil in de bloedplaatjesaggregatieremmendelangerrespons tussen de genotypen verschilt per

onderzoek en is afhankelijk van de gebruikte methode om de respons te beoordelen. Gewoonlijk is dit verschil groter dan 30%.

Het verband tussen het CYP2C19-genotype en het resultaat van de behandeling met clopidogrel werd geëvalueerd in 2 post-hoc analyses van klinische studies (subonderzoeken van CLARITY [n=465] en

TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) en 5 cohortnietstudies (totaal n=6.489). In CLARITY en één van de cohort

studies (n=765; Trenk) verschilden de aantallen cardiovasculaire gebeurtenissen niet significant per genotype. In TRITON-TIMI 38 en 3 van de cohort studies (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) hadden patiënten met een verminderd metabolisme (gemiddeld en traag) vaker cardiovasculaire gebeurtenissen

(overlijden, myocardinfarct en beroerte) of stent trombose dan patiënten met een hoog metabolisme. In Geneesmiddelde vijfde cohort studie (n=2.208; Simon) werd het verhoogde aantal gebeurtenissen alleen

waargenomen bij patiënten met een verminderd metabolisme.

Farmacogenetisch onderzoek kan de genotypes die geassocieerd zijn met variabiliteit in CYP2C19- activiteit identificeren.

Mogelijk bestaan varianten van andere CYP450-enzymen die de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel kunnen beïnvloeden.

Bijzondere populaties

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is niet bekend in deze bijzondere populaties.

Nierinsufficiëntie

Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) was de remming van de ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie lager lag (25 %) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen, alhoewel de verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde proefpersonen die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten goed.

Leverinsufficiëntie

Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar in beide groepen.

Ras

De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot een gemiddeld of traag CYP2C19-metabolisme, varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). In de literatuur zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar over Aziatische populaties om de klinische implicatie van genotypering van deze CYP op de klinische uitkomsten te kunnen beoordelen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling. Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.

Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingengeregistreerdin de lever het meest frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de

Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis, erosies van de maag en/of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.

Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag (overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen).

Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische

activiteit werd vastgesteld.

langer

Clopidogrel bleek geen effect te hebbennietop de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten worden.

GeneesmiddelTabletkern:

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Microkristallijne cellulose

Gehydrogeneerde ricinusolie

Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose

Omhulling:

Hypromellose (E464)

Lactose

Triacetine (E1518)

Titaandioxide (E171)

Rood ijzeroxide (E172)

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
3 jaar
Glansmiddel:
Carnauba-was

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium geperforeerde unit-dose blisters in kartonnen doosjes die 4x1, 30x1 en 100x1 filmomhulde tabletten bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

geregistreerd

 

 

 

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

 

 

 

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

niet

langer

 

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

Verenigd Koninkrijk

 

 

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GeneesmiddelEU/1/08/464/015 – Dozen met 4x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen

EU/1/08/464/016 – Dozen met 30x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen

EU/1/08/464/017 – Dozen met 100x1 filmomhulde tabletten in volledig aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning : 16 juli 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld