Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelDaklinza
ATC codeJ05AX14
Werkzame stofdaclatasvir dihydrochloride
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten

Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten

Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg daclatasvir.

Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 60 mg daclatasvir.

Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 90 mg daclatasvir.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet van 30 mg bevat 58 mg lactose (watervrij).

Elke filmomhulde tablet van 60 mg bevat 116 mg lactose (watervrij).

Elke filmomhulde tablet van 90 mg bevat 173 mg lactose (watervrij).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Daklinza 30 mg filmomhulde tabletten

Groene, biconvexe, vijfhoekige tablet met een afmeting van 7,2 mm x 7,0 mm, met de inscriptie “BMS” op de ene kant en “213” op de andere kant.

Daklinza 60 mg filmomhulde tabletten

Lichtgroene, biconvexe, vijfhoekige tablet met een afmeting van 9,1 mm x 8,9 mm, met de inscriptie “BMS” op de ene kant en “215” op de andere kant.

Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten

Lichtgroene, biconvexe, ronde tablet met een doorsnede van 10,16 mm, met de inscriptie “BMS” op de ene kant en “011” op de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV-infectie) bij volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).

Voor HCV-genotype-specifieke activiteit, zie rubriek 4.4 en 5.1.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Daklinza moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van chronische hepatitis C.

Dosering

De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd.

Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. De Samenvatting van de productkenmerken van de andere geneesmiddelen in de behandelcombinatie dient ook te worden geraadpleegd voordat de behandeling met Daklinza wordt gestart.

Tabel 1: Aanbevolen behandeling van interferonvrije Daklinza combinatietherapie

Patiëntenpopulatie*

 

Behandelregime en duur

 

 

 

 

HCV GT 1 of 4

Patiënten zonder cirrose

 

Daklinza + sofosbuvir gedurende 12 weken

 

 

 

Patiënten met cirrose

 

 

CP A of B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken

 

 

of

 

 

Daklinza + sofosbuvir (zonder ribavirine) gedurende

 

 

24 weken

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende

 

 

24 weken

 

 

(zie rubriek 4.4 en 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Patiënten zonder cirrose

 

Daklinza + sofosbuvir gedurende 12 weken

 

 

 

Patiënten met cirrose

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende

 

 

24 weken

 

 

(zie rubriek 5.1)

 

 

Terugkerende HCV-infectie post-levertransplantatie (GT 1, 3 of 4)

Patiënten zonder cirrose

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken

 

 

(zie rubriek 5.1)

 

 

 

Patiënten met CP A of B cirrose

 

 

GT 1 of 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken

 

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24

GT 3

 

weken

 

 

 

Tabel 1: Aanbevolen behandeling van interferonvrije Daklinza combinatietherapie

Patiëntenpopulatie*

Behandelregime en duur

 

 

Patiënten met CP C cirrose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende

 

24 weken

 

(zie rubriek 4.4 en 5.1)

 

 

GT: Genotype; CP: Child-Pugh

 

*Omvat patiënten met gelijktijdige infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Zie rubriek 4.5 voor doseeradviezen met hiv antivirale middelen.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavarine

Dit behandelregime is een alternatief aanbevolen behandelregime voor patiënten met genotype 4- infectie, zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose. Daklinza wordt gedurende 24 weken gegeven in combinatie met 24-48 weken peginterferon alfa en ribavarine:

-Als HCV-RNA ondetecteerbaar is in zowel behandelweek 4 als 12, dienen alle 3 de componenten van het behandelregime te worden gecontinueerd tot een totale duur van 24 weken.

-Als ondetecteerbaar HCV-RNA is bereikt maar niet in zowel behandelweek 4 als 12, moet na

24 weken met Daklinza worden gestopt en met peginterferon alfa en ribavarine worden doorgegaan tot een totale duur van 48 weken.

Ribavarine-doseerrichtlijnen

De dosis van ribavirine is, wanneer dit in combinatie met Daklinza wordt gebruikt, afhankelijk van het lichaamsgewicht (1.000 of 1.200 mg bij patiënten van respectievelijk <75 kg of ≥75 kg). Lees de Samenvatting van de produktkenmerken van ribavirine.

Voor patiënten met Child-Pugh A, B, of C cirrose of teruggekeerde HCV-infectie na levertransplantatie, is de aanbevolen startdosis van ribavirine 600 mg dagelijks met voedsel. Als de startdosis goed wordt verdragen, kan de dosis worden opgebouwd tot een maximum van 1000- 1200 mg dagelijks (breekpunt 75 kg). Als de startdosis niet goed wordt verdragen, moet de dosis worden verlaagd volgens klinische indicatie, op basis van metingen van hemoglobine en creatinineklaring (zie Tabel 2).

Tabel 2: Ribavirine-doseerrichtlijnen voor gelijktijdige toediening met het Daklinza behandelregime voor patiënten met cirrose of post-transplantatie

Laboratoriumwaarde/Klinische Criteria

Ribavirine-doseerrichtlijnen

Hemoglobine

 

>12 g/dl

600 mg dagelijks

> 10 tot 12 g/dl

400 mg dagelijks

> 8,5 tot 10 g/dl

200 mg dagelijks

8,5 g/dl

Stop ribavirine

Creatinineklaring

 

>50 ml/min

Volg bovenstaande richtlijnen voor

 

hemoglobine

>30 tot 50 ml/min

200 mg om de dag

30 ml/min of hemodialyse

Stop ribavirine

 

 

Aanpassing van de dosering, onderbreking en het stopzetten van de behandeling

Het aanpassen van de dosis Daklinza om bijwerkingen onder controle te houden wordt niet aanbevolen. Indien het noodzakelijk is om het gebruik van geneesmiddelen in de behandelcombinatie

te onderbreken als gevolg van bijwerkingen, dan mag Daklinza niet als monotherapie worden gegeven.

Er zijn geen virologische richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling met de combinatie van Daklinza met sofosbuvir.

Stoppen met de behandeling bij patiënten met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine

Het is niet waarschijnlijk dat patiënten met onvoldoende virologische respons gedurende de behandeling alsnog een aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) zullen bereiken. Derhalve wordt bij deze patiënten aanbevolen de behandeling te beëindigen. De HCV-RNA- drempelwaarden die aanleiding geven tot het stoppen van de behandeling (d.w.z. richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling) worden weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling bij patiënten die Daklinza gebruiken in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling

HCV-RNA

Actie

 

 

Behandelweek 4: >1000 IE/ml

Stop met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine

 

 

Behandelweek 12: ≥25 IE/ml

Stop met Daklinza, peginterferon alfa en ribavirine

 

 

Behandelweek 24: ≥25 IE/ml

Stop peginterferon alfa en ribavirine (behandeling met

 

Daklinza is op week 24 voltooid)

 

 

Aanbevolen dosering bij co-medicatie

Sterke remmers van het cytochroom-P450-enzym 3A4 (CYP3A4)

De dosis Daklinza moet worden verlaagd tot 30 mg eenmaal daags als het gelijktijdig met sterke remmers van CYP3A4 wordt toegediend.

Matig sterke inductoren van CYP3A4

De dosis Daklinza moet worden verhoogd tot 90 mg eenmaal daags als het gelijktijdig met matig sterke inductoren van CYP3A4 wordt toegediend. Zie rubriek 4.5.

Gemiste doses

Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat zij, wanneer zij een dosis Daklinza gemist hebben, deze dosis zo spoedig mogelijk innemen als ze er binnen 20 uur na het geplande tijdstip van de inname aan denken. Als de gemiste dosis later dan 20 uur na het geplande tijdstip van inname wordt bemerkt, dan moet de dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis op het geplande tijdstip worden ingenomen.

Speciale patiëntenpopulaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten met welke graad van nierinsufficiëntie dan ook (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matig-ernstige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Daklinza dient oraal ingenomen te worden met of zonder maaltijd. Patiënten dienen er op gewezen te worden de tablet in zijn geheel door te slikken. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd of worden fijngemaakt, vanwege de onaangename smaak van de werkzame stof.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het cytochroom-P450-enzym 3A4 (CYP3A4) en het transporteiwit P-glycoproteïne (P-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie (zie rubriek 4.1 en 4.2).

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld.

Het gelijktijdige gebruik van amiodaron was niet nader onderzocht tijdens de klinische ontwikkeling van sofosbuvir in combinatie met werkende antivirale middelen (DAA's). Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten, die Daklinza en sofosbuvir gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten nauwlettend te controleren wanneer begonnen wordt met Daklinza in combinatie met sofosbuvir. Patiënten van wie is vastgesteld dat ze een hoog risico op bradyaritmie hebben, dienen gedurende 48 uur continue gecontroleerd te worden in een passende klinische setting.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient ook geschikte monitoring plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Daklinza in combinatie met sofosbuvir.

Alle patiënten die Daklinza en sofosbuvir in combinatie met amiodaron krijgen, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen, dienen ook gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Genotype-specifieke activiteit

Voor aanbevolen behandelregimes voor verschillende HCV-genotypen, zie rubriek 4.2. Voor aanbevolen genotype-specifieke virologische en klinische activiteit, zie rubriek 5.1.

De gegevens van het ALLY-3 (AI444218) onderzoek ondersteunen een behandelduur van 12 weken van Daklinza + sofosbuvir voor behandelnaïeve- en al eerder behandelde patiënten met genotype 3- infectie zonder cirrose. Er werden lagere SVR-percentages waargenomen bij patiënten met cirrose (zie

rubriek 5.1). De gegevens van Compassionate Use programma's, inclusief patiënten met genotype 3- infectie en cirrose, ondersteunen het gebruik van Daklinza + sofosbuvir gedurende 24 weken bij deze patiënten. De relevantie van het toevoegen van ribavirine aan deze behandelcombinatie is onduidelijk (zie rubriek 5.1).

De klinische gegevens die het gebruik van Daklinza en sofosbuvir ondersteunen bij patiënten die zijn geïnfecteerd met HCV genotype 4 en 6 zijn beperkt. Er zijn geen klinische gegevens bij patiënten met genotype 5 (zie rubriek 5.1).

Patiënten met Child-Pugh C leverziekte

De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza voor de behandeling van HCV-infectie bij patiënten met Child-Pugh C leverziekte is vastgesteld in het ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken) klinische onderzoek; de SVR-percentages waren echter lager dan in patiënten met Child-Pugh A en B. Daarom wordt een conservatief behandelregime van Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 24 weken voorgesteld voor patiënten met Child-Pugh C (zie rubriek 4.2

en 5.1). Ribavirine kan worden toegevoegd op basis van een klinische beoordeling van een individuele patiënt.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met directwerkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co- infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Herbehandeling met daclatasvir

De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelregime bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld.

Zwangerschap en anticonceptievereisten

Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na het voltooien van de Daklinza-behandeling (zie rubriek 4.6).

Als Daklinza wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, dan gelden de contra-indicaties en waarschuwingen van dat geneesmiddel. Er zijn significante teratogene en/of embryocidale effecten aangetoond in alle diersoorten die aan ribavirine zijn blootgesteld; men dient daarom uiterste zorg te betrachten om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).

Interacties met geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties.

Pediatrische patiënten

Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten.

Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza

Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.3)

Daklinza is gecontra-indiceerd in combinatie met geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van CYP3A4 en P-gp, zoals fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) wat kan leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza.

Mogelijke interactie met andere geneesmiddelen

Daclatasvir is een substraat van CYP3A4, P-gp en organisch kation-transporteiwit (OCT) 1. Sterke of matig sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp kunnen de plasmaconcentraties en het therapeutisch effect van daclatasvir verminderen. Gelijktijdig gebruik met sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp is gecontra-indiceerd, terwijl dosisaanpassing van Daklinza wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van matig sterke remmers van CYP3A4 en P-gp (zie Tabel 4). Sterke remmers van CYP3A4 kunnen de plasmaconcentratie van daclatasvir verhogen. Dosisaanpassing van Daklinza wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (zie Tabel 4). Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de P-gp- of OCT1-activiteit remmen hebben waarschijnlijk een beperkt effect op de blootstelling aan daclatasvir.

Daclatasvir is een remmer van P-gp, organisch anion-transporterend polypeptide (OATP) 1B1, OCT1 en het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP). Het toedienen van Daklinza kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp, OATP1B1, OCT1 of BCRP verhogen, en dit kan hun therapeutisch effect en bijwerkingen vergroten of verlengen. Voorzichtigheid is geboden wanneer het geneesmiddel een smalle therapeutische breedte heeft (zie Tabel 4).

Daclatasvir is een erg zwakke inductor van CYP3A4 en veroorzaakte een afname van 13% van de blootstelling aan midazolam. Aangezien dit een beperkt effect is, is dosisaanpassing van gelijktijdig gebruikte CYP3A4-substraten niet nodig.

Raadpleeg de desbetreffende Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over interacties van andere geneesmiddelen in de behandelcombinatie.

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten:

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Daklinza mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Samenvatting van interacties in tabel weergegeven

Tabel 4 bevat informatie uit onderzoek naar de geneesmiddelinteracties met daclatasvir, waaronder klinische aanbevelingen voor bekende of mogelijk belangrijke interacties tussen geneesmiddelen. Een klinisch relevante verhoging van de concentratie wordt aangegeven als “↑”, een klinisch relevante verlaging als “↓” en geen klinisch relevante verandering als “↔”. Indien beschikbaar, worden de verhoudingen van geometrische gemiddelden getoond, met 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) tussen haakjes. Tenzij anders vermeld, werden de onderzoeken in Tabel 4 uitgevoerd bij gezonde volwassen proefpersonen. De tabel is niet allesomvattend.

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

ANTIVIRALE MIDDELEN, HCV

Nucleotide-analoge polymeraseremmer

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg eenmaal

↔ Daclatasvir*

Er is geen dosisaanpassing

daags

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

vereist voor Daklinza of

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

sofosbuvir.

daags)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Onderzoek uitgevoerd bij

GS-331007**

 

patiënten met chronische HCV-

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

infectie

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*De vergelijking voor daclatasvir was

 

 

met een historische referentie

 

 

(gegevens uit 3 onderzoeken van

 

 

daclatasvir 60 mg eenmaal daags met

 

 

peginterferon alfa en ribavirine).

 

 

**GS-331007 is de belangrijkste

 

 

circulerende metaboliet van de prodrug

 

 

sofosbuvir.

 

Proteaseremmers (PI's)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interactie niet onderzocht.

De dosis van Daklinza dient te

 

Verwachting wegens CYP3A4-

worden verlaagd tot 30 mg

 

remming door boceprevir:

eenmaal daags wanneer het

 

↑ Daclatasvir

gelijktijdig wordt gebruikt met

 

 

boceprevir of andere sterke

 

 

remmers van CYP3A4.

Simeprevir 150 mg eenmaal

↑ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing

daags

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

vereist voor Daklinza of

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

simeprevir.

daags)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Telaprevir 500 mg elke 12 uur

↑ Daclatasvir

De dosis van Daklinza dient te

(daclatasvir 20 mg eenmaal

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

worden verlaagd tot 30 mg

daags)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

eenmaal daags wanneer het

 

 

gelijktijdig wordt gebruikt met

 

↔ Telaprevir

telaprevir of andere sterke

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

remmers van CYP3A4.

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg elke 8 uur

↑ Daclatasvir

 

(daclatasvir 20 mg eenmaal

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

daags)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

CYP3A4-remming door telaprevir

 

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

Andere antivirale middelen tegen HCV

Peginterferon alfa 180 µg

↔ Daclatasvir

eenmaal per week en

AUC: ↔*

ribavirine 1000 mg of

Cmax: ↔*

1200 mg/dag in twee gesplitste

Cmin: ↔*

doses

 

(daclatasvir 60 mg eenmaal

↔ Peginterferon alfa

daags)

Cmin: ↔*

Onderzoek verricht bij patiënten

↔ Ribavirine

met chronische HCV-infectie

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

*PK-parameters voor daclatasvir bij toediening met peginterferon alfa en ribavirine waren in dit onderzoek vergelijkbaar met wat waargenomen werd in een onderzoek met HCV- geïnfecteerde patiënten die daclatasvir monotherapie gedurende 14 dagen kregen toegediend. PK-dalspiegels voor peginterferon alfa bij patiënten die peginterferon alfa, ribavirine en daclatasvir kregen, waren vergelijkbaar met die bij patiënten die peginterferon alfa, ribavirine en een placebo kregen.

ANTIVIRALE MIDDELEN, HIV of HBV

Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza, peginterferon alfa of ribavirine nodig.

Proteaseremmers (PI's)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

De dosis Daklinza dient te

100 mg eenmaal daags

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

worden verminderd tot 30 mg

(daclatasvir 20 mg eenmaal

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

eenmaal daags wanneer het

daags)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

gelijktijdig met

 

 

atazanavir/ritonavir,

 

Remming van CYP3A4 door ritonavir

atazanavir/cobicistat of andere

 

 

sterke remmers van CYP3A4

 

*resultaten zijn dosis-genormaliseerd

wordt toegediend.

 

naar een 60 mg dosis.

 

Atazanavir/cobicistat

Interactie niet onderzocht.

 

 

Verwachting wegens CYP3A4-

 

 

remming door atazanavir/cobicistat:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

100 mg eenmaal daags

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

Daklinza 60 mg eenmaal daags,

(daclatasvir 30 mg eenmaal

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)

darunavir/ritonavir (800/100 mg

daags)

 

eenmaal daags of 600/100 mg

 

↔ Darunavir

tweemaal daags) of

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

darunavir/cobicistat nodig.

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

 

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

 

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

Darunavir/cobicistat

Interactie niet onderzocht.

 

 

Verwachting:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

100 mg tweemaal daags

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

Daklinza 60 mg eenmaal daags

(daclatasvir 30 mg eenmaal

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

of lopinavir/ritonavir nodig.

daags)

↔ Lopinavir*

 

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* het effect van 60 mg daclatasvir op

 

 

lopinavir zou hoger kunnen zijn.

 

Nucleoside/nucleotide reverse

transcriptaseremmers (NRTI’s)

 

 

 

 

Tenofovirdisoproxilfumaraat

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

300 mg eenmaal daags

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Daklinza of tenofovir nodig.

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

daags)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Lamivudine

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

Zidovudine

Verwachting:

Daklinza of de NRTI nodig.

Emtricitabine

↔ Daclatasvir

 

Abacavir

↔ NRTI

 

Didanosine

 

 

Stavudine

 

 

Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg eenmaal

↓ Daclatasvir

De dosis Daklinza dient te

daags

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

worden verhoogd tot 90 mg

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

eenmaal daags als het

daags/120 mg eenmaal daags)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

gelijktijdig met efavirenz wordt

 

Inductie van CYP3A4 door efavirenz

toegediend.

 

 

 

*resultaten zijn dosis-genormaliseerd

 

 

naar een 60 mg dosis.

 

Etravirine

Interactie niet onderzocht.

Wegens gebrek aan gegevens

Nevirapine

Verwachting wegens inductie van

wordt gelijktijdige toediening

 

CYP3A4 door etravirine of nevirapine:

van Daklinza en etravirine, of

 

↓ Daclatasvir

nevirapine niet aanbevolen.

 

 

 

Rilpivirine

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

 

Verwachting:

Daklinza of rilpivirine nodig.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Rilpivirine

 

 

 

 

Integraseremmers

 

 

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

Dolutegravir 50 mg eenmaal

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

daags (daclatasvir 60 mg

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

Daklinza of dolutegravir nodig.

eenmaal daags)

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

 

 

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

Remming van P-gp en BCRP door

 

 

daclatasvir

 

Raltegravir

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

 

Verwachting:

Daklinza of raltegravir nodig.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

 

 

 

Elvitegravir, cobicistat,

Interactie niet onderzocht voor deze

De dosis Daklinza dient te

emtricitabine,

combinatietablet met vaste dosis.

worden verminderd tot 30 mg

tenofovirdisoproxilfumaraat

Verwachting wegens CYP3A4-

eenmaal daags wanneer het

 

remming door cobicistat:

gelijktijdig met cobicistat of

 

↑ Daclatasvir

andere sterke CYP3A4-remmers

 

 

wordt toegediend.

Fusieremmer

 

 

Enfuvirtide

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

 

Verwachting:

Daklinza of enfuvirtide nodig.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Enfuvirtide

 

 

 

 

CCR5-receptorantagonist

 

 

Maraviroc

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

 

Verwachting:

Daklinza of maraviroc nodig.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Maraviroc

 

 

 

 

ZUURREMMERS

 

 

 

 

 

H2-receptorantagonisten

 

 

 

 

 

Famotidine 40 mg

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

enkelvoudige dosis

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Daklinza nodig.

(daclatasvir 60 mg enkelvoudige

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

dosis)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Toename van de pH in de maag

 

Protonpompremmers

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg eenmaal

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing voor

daags

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Daklinza nodig.

(daclatasvir 60 mg enkelvoudige

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

dosis)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Toename van de pH in de maag

 

ANTIBACTERIËLE MIDDELEN

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

Claritromycine

Interactie niet onderzocht.

De dosis Daklinza dient te

Telitromycine

Verwachting wegens CYP3A4-

worden verminderd tot 30 mg

 

remming door het antibacteriële

eenmaal daags wanneer het

 

middel:

gelijktijdig met claritromycine,

 

↑ Daclatasvir

telitromycine of andere sterke

 

 

CYP3A4-remmers wordt

 

 

toegediend.

Erytromycine

Interactie niet onderzocht.

Toediening van Daklinza met

 

Verwachting wegens CYP3A4-

erytromycine kan resulteren in

 

remming door het antibacteriële

verhoogde

 

middel:

daclatasvirconcentraties.

 

↑ Daclatasvir

Voorzichtigheid is geboden.

Azitromycine

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

Ciprofloxacine

Verwachting:

Daklinza of azitromycine of

 

↔ Daclatasvir

ciprofloxacine nodig.

 

↔ Azitromycine of Ciprofloxacine

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

Dabigatranetexilaat

Interactie niet onderzocht.

Toezicht op bijwerkingen wordt

 

Verwachting wegens P-gp-remming

geadviseerd wanneer de

 

door daclatasvir:

Daklinza behandeling wordt

 

↑ Dabigatranetexilaat

gestart bij patiënten die

 

 

dabigatranetexilaat of andere

 

 

intestinale P-gp-substraten

 

 

toegediend krijgen met een

 

 

smalle therapeutische breedte.

Warfarine en andere

Interactie niet onderzocht.

Er is geen dosisaanpassing voor

vitamine K-antagonisten

Verwachting:

Daklinza of warfarine nodig.

 

↔ Daclatasvir

Nauwlettende controle van de

 

↔ Warfarine

INR wordt aanbevolen voor alle

 

 

vitamine K-antagonisten. Dit

 

 

wordt gedaan met het oog op

 

 

mogelijke veranderingen van de

 

 

leverfunctie tijdens de

 

 

behandeling met Daklinza.

ANTICONVULSIVA

 

 

Carbamazepine

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

Oxcarbazepine

Verwachting wegens inductie van

Daklinza met carbamazepine,

Fenobarbital

CYP3A4 door het anticonvulsant:

oxcarbazepine, fenobarbital,

Fenytoïne

↓ Daclatasvir

fenytoïne of andere sterke

 

 

CYP3A4-inductoren is

 

 

gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.3).

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Selectieve serotonine-heropnameremmers

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg eenmaal

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing van

daags

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Daklinza of escitalopram nodig.

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

daags)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

ANTIMYCOTICA

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg eenmaal

↑ Daclatasvir

De dosis Daklinza dient te

daags

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

worden verminderd tot 30 mg

(daclatasvir 10 mg enkelvoudige

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

eenmaal daags wanneer het

dosis)

 

gelijktijdig met ketoconazol of

 

Remming van CYP3A4 door

andere sterke CYP3A4-remmers

 

ketoconazol

wordt toegediend.

Itraconazol

Interactie niet onderzocht.

 

Posaconazol

Verwachting wegens CYP3A4-

 

Voriconazol

remming door het antimycoticum:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

Interactie niet onderzocht.

Bescheiden verhogingen van

 

Verwachting wegens CYP3A4-

daclatasvirconcentraties worden

 

remming door het antimycoticum:

verwacht, maar er is geen

 

↑ Daclatasvir

dosisaanpassing van Daklinza of

 

↔ Fluconazol

fluconazol nodig

ANTIMYCOBACTERIËLE

MIDDELEN

 

 

 

 

Rifampicine 600 mg eenmaal

↓ Daclatasvir

Gelijktijdige toediening van

daags

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

rifampicine, rifabutine,

(daclatasvir 60 mg enkele dosis)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

rifapentine of andere sterke

 

 

CYP3A4-inductoren is

 

Inductie van CYP3A4 door

gecontra-indiceerd (zie rubriek

 

rifampicine

4.3).

Rifabutine

Interactie niet onderzocht.

 

Rifapentine

Verwachting wegens inductie van

 

 

CYP3A4 door het antimycobacteriële

 

 

middel:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN

 

 

 

 

Anti-aritmica

 

 

 

 

 

Digoxine 0,125 mg eenmaal

↑ Digoxine

Digoxine moet met

daags

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

voorzichtigheid worden gebruikt

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

als het gelijktijdig met Daklinza

daags)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

wordt toegediend. De laagste

 

 

dosis digoxine moet in eerste

 

 

instantie worden

 

Remming van P-gp door daclatasvir

voorgeschreven. De

 

 

digoxineconcentraties in het

 

 

serum moeten worden

 

 

gecontroleerd en gebruikt voor

 

 

de titratie van de dosis digoxine

 

 

die nodig is om het gewenste

 

 

klinische effect te bereiken.

Amiodaron

Interactie niet onderzocht.

Alleen gebruiken als geen

 

 

alternatief beschikbaar is. Als dit

 

 

geneesmiddel samen met

 

 

Daklinza in combinatie met

 

 

sofosbuvir wordt toegediend,

 

 

wordt nauwlettende controle

 

 

aanbevolen (zie de rubrieken 4.4

 

 

en 4.8).

 

 

 

Calciumkanaalblokkers

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

Nifedipine

Verwachting wegens CYP3A4-

Daklinza met ieder van deze

Amlodipine

remming door de

calciumkanaalblokkers kan

 

calciumkanaalblokker:

leiden tot verhoogde daclatasvir-

 

↑ Daclatasvir

concentraties. Voorzichtigheid is

 

 

geboden.

Verapamil

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

 

Verwachting wegens CYP3A4- en P-

Daklinza met verapamil kan

 

gp-remming door verapamil:

leiden tot verhoogde daclatasvir-

 

↑ Daclatasvir

concentraties. Voorzichtigheid is

 

 

geboden.

CORTICOSTEROÏDEN

 

 

 

 

 

Systemisch dexamethason

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

 

Verwachting wegens inductie van

Daklinza met systemisch

 

CYP3A4 door dexamethason:

dexamethason of andere sterke

 

↓ Daclatasvir

inductoren van CYP3A4 is

 

 

gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.3).

KRUIDEN SUPPLEMENTEN

 

 

 

 

 

Sint-janskruid (Hypericum

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

perforatum)

Verwachting wegens inductie van

Daklinza met sint-janskruid of

 

CYP3A4 door sint-janskruid:

andere sterke CYP3A4-

 

↓ Daclatasvir

inductoren is gecontra-indiceerd

 

 

(zie rubriek 4.3).

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 μg

↔ Ethinylestradiol

Een oraal anticonceptiemiddel

eenmaal daags gedurende

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

dat ethinylestradiol 35 μg en

21 dagen + norgestimaat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

norgestimaat

0,180/0,215/0,250 mg eenmaal

 

0,180/0,215/0,250 mg bevat

daags gedurende 7/7/7 dagen

↔ Norelgestromine

wordt aanbevolen bij Daklinza.

(daclatasvir 60 mg eenmaal

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Andere orale anticonceptiva zijn

daags)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

niet onderzocht.

 

↔ Norgestrel

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Cyclosporine 400 mg

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing

enkelvoudige dosis

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

nodig voor deze geneesmiddelen

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

wanneer Daklinza gelijktijdig

daags)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

wordt toegediend met

 

 

cyclosporine, tacrolimus,

 

↔ Cyclosporine

sirolimus of

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

mycofenolaatmofetil.

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg enkelvoudige

↔ Daclatasvir

 

dosis

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

daags)

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Interactie niet onderzocht.

 

Mycofenolaatmofetil

Verwachting:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Immunosuppressivum

 

LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN

HMG-CoA reductase-remmers

 

 

 

 

 

Rosuvastatine 10 mg

↑ Rosuvastatine

Voorzichtigheid is geboden

enkelvoudige dosis

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

wanneer Daklinza gelijktijdig

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

met rosuvastatine of andere

daags)

 

substraten van OATP1B1 of

 

Remming van OATP1B1 en BCRP

BCRP wordt toegediend.

 

door daclatasvir

 

Atorvastatine

Interactie niet onderzocht.

 

Fluvastatine

Verwachting wegens remming van

 

Simvastatine

OATP1B1 en/of BCRP door

 

Pitavastatine

daclatasvir:

 

Pravastatine

↑ Concentratie statine

 

NARCOTISCHE ANALGETICA

Tabel 4: Interacties met andere geneesmiddelen en dosisaanbevelingen

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen betreffende

therapeutisch gebied

 

gelijktijdig toedienen

 

 

 

Buprenorfine/naloxon, 8/2 mg

↔ Daclatasvir

Er is mogelijk geen

tot 24/6 mg eenmaal daags

AUC: ↔*

dosisaanpassing nodig voor

individueel gedoseerd*

Cmax: ↔*

Daklinza of buprenorfine, maar

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmin: ↔*

het wordt aanbevolen om

daags)

 

patiënten te monitoren op

* Onderzocht bij

↑ Buprenorfine

tekenen van opioïden toxiciteit.

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

opioïdverslaafde volwassenen

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

op stabiele onderhoudstherapie

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

met buprenorfine/naloxon.

↑ Norbuprenorfine

 

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*Vergeleken met historische gegevens.

 

Methadon, 40-120 mg

↔ Daclatasvir

Er is geen dosisaanpassing

eenmaal daags individueel

AUC: ↔*

nodig voor Daklinza of

gedoseerd*

Cmax: ↔*

methadon.

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmin: ↔*

 

daags)

R-methadon

 

* Onderzocht bij

 

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

opioïdverslaafde volwassenen

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

op stabiele onderhoudstherapie

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

met methadon.

* Vergeleken met historische

 

 

 

 

gegevens.

 

SEDATIVA

 

 

 

 

 

Benzodiazepines

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg enkelvoudige

↔ Midazolam

Er is geen dosisaanpassing voor

dosis

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

midazolam, andere

(daclatasvir 60 mg eenmaal

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepines of andere

daags)

 

CYP3A4-substraten nodig bij

Triazolam

Interactie niet onderzocht.

gelijktijdige toediening met

Alprazolam

Verwachting:

Daklinza.

 

↔ Triazolam

 

 

↔ Alprazolam

 

Er zijn geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van een van beide geneesmiddelen te verwachten wanneer daclatasvir gelijktijdig wordt gebruikt met een van de volgende middelen: PDE- 5-remmers, ACE-remmers (bijv. enalapril), angiotensine II-receptorantagonisten (bijv. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramide, propafenon, flecaïnide, mexilitine, quinidine of antacida.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van daclatasvir bij zwangere vrouwen.

Dieronderzoek met daclatasvir heeft embryotoxiciteit en teratogene effecten aangetoond (zie rubriek 5.3).

Het mogelijke risico voor de mens is onbekend.

Daklinza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na het voltooien van de Daklinza- behandeling (zie rubriek 4.5).

Omdat Daklinza wordt gebruikt in combinatie met andere middelen, gelden de contra-indicaties en waarschuwingen van die geneesmiddelen.

Voor uitgebreide aanbevelingen betreffende zwangerschap en anticonceptie wordt u verwezen naar de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine en peginterferon alfa.

Borstvoeding

Het is niet bekend of daclatasvir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische en toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat daclatasvir en metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Moeders moeten worden geïnstrueerd om geen borstvoeding te geven als ze Daklinza gebruiken.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over de effecten van Daklinza op de vruchtbaarheid. Bij ratten werd er geen effect op de paring of de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Duizeligheid is gemeld bij de behandeling met Daklinza in combinatie met sofosbuvir en duizeligheid, aandachtsstoornissen, wazig zien en verminderde gezichtsscherpte tijdens behandeling met Daklinza in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algemene veiligheidsprofiel van daclatasvir is gebaseerd op gegevens van 2215 patiënten met chronische HCV-infectie die Daklinza eenmaal daags hebben gekregen ofwel in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine (n=679, samengevoegde gegevens) of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (n=1536, samengevoegde gegevens) uit in totaal 14 klinische onderzoeken.

Daklinza in combinatie met sofosbuvir

De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Bijwerkingen van graad 3 werden bij minder dan 1% van de patiënten gemeld en er waren geen patiënten met een graad 4 bijwerking. Vier patiënten zijn met het Daklinza behandelregime gestopt wegens bijwerkingen, waarvan maar één als gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werd beschouwd.

Daklinza in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

De meest frequent gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn, jeuk, bloedarmoede, griepachtige verschijnselen, misselijkheid, slapeloosheid, neutropenie, asthenie, huiduitslag, verminderde eetlust, droge huid, alopecia, koorts, spierpijn, prikkelbaarheid, hoesten, diarree, dyspneu en artralgie. De meest gemelde bijwerkingen met een ernst van ten minste graad 3 (frequentie van 1% of meer) waren neutropenie, anemie, lymfopenie en trombocytopenie. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose.

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen worden in Tabel 5 weergegeven per behandelcombinatie, systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 5: Bijwerkingen in klinisch onderzoek

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

Frequentie

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirine

 

 

N=203

N=476

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

zeer vaak

anemie

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

 

vaak

verminderde eetlust

 

Psychische stoornissen

 

 

vaak

insomnia, prikkelbaarheid

insomnia

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

zeer vaak

hoofdpijn

hoofdpijn

vaak

duizeligheid, migraine

duizeligheid, migraine

Bloedvataandoeningen

 

 

vaak

opvlieger

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

vaak

dyspneu,

 

 

inspanningskortademigheid,

 

 

hoesten, neusverstopping

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

zeer vaak

nausea

 

vaak

diarree, braken, buikpijn,

nausea, diarree, buikpijn

 

gastro-oesofageale

 

 

refluxziekte, constipatie,

 

 

droge mond, flatulentie

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

vaak

rash, alopecia, pruritus,

 

 

droge huid

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

 

vaak

artralgie, myalgie

artralgie, myalgie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

zeer vaak

vermoeidheid

vermoeidheid

Afwijkende laboratoriumresultaten

In klinische onderzoeken van Daklinza in combinatie met sofosbuvir, met of zonder ribavirine, had 2% van de patiënten een graad 3 hemoglobine-afname; al deze patiënten ontvingen Daklinza + sofosbuvir + ribavirine. Graad 3/4-toenames in totale bilirubine werden gezien bij 5% van de patiënten (alle bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv die gelijktijdig atazanavir ontvingen, met Child- Pugh A, B of C cirrose, of die een levertransplantatie hadden ondergaan).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd <18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is beperkte ervaring met een accidentele overdosis van daclatasvir in klinische onderzoeken. Gezonde proefpersonen die in klinische fase 1-onderzoeken gedurende maximaal 14 dagen tot 100 mg eenmaal daags kregen of enkelvoudige doses tot 200 mg hadden geen onverwachte bijwerkingen.

Er is geen antidotum voor een overdosering van daclatasvir bekend. Behandeling van een overdosering met daclatasvir dient te bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder bewaking van vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Omdat daclatasvir sterk aan eiwitten is gebonden (99%) en een molecuulgewicht heeft van > 500 is het onwaarschijnlijk dat dialyse de plasmaconcentraties van daclatasvir aanzienlijk verlaagt.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14

Werkingsmechanisme

Daclatasvir is een remmer van niet-structureel eiwit 5A (NS5A), een multifunctioneel eiwit dat een essentieel onderdeel is van het HCV-replicatiecomplex. Daclatasvir remt zowel de virale RNA- replicatie als de assemblage van het virusdeeltje.

Antivirale activiteit in celculturen

Daclatasvir is een remmer van de replicatie van HCV-genotypen 1a en 1b in op cellen gebaseerde replicontests met effectieve concentraties (50% reductie, EC50) van respectievelijk 0,003-0,050 en 0,001-0,009 nm, afhankelijk van de testmethode. De EC50-waarden van daclatasvir in het repliconsysteem waren 0,003-1,25 nm voor genotypen 3a, 4a, 5a en 6a, en 0,034-19 nm voor genotype 2a alsook 0,020 nm voor een besmettelijk virus met genotype 2a (JFH-1-virus). Daclatasvir toonde additieve tot synergistische wisselwerking met interferon alfa, niet-structureel HCV-eiwit 3 (NS3) PI's, niet-structureel HCV-eiwit 5B (NS5B) niet-nucleosideremmers en HCV- NS5B-nucleoside-analogen in combinatieonderzoeken met het op cellen gebaseerde HCV- repliconsysteem. Er werd geen antagonisme van antivirale activiteit waargenomen.

Er is geen klinisch relevante antivirale activiteit waargenomen tegen een verscheidenheid van RNA- en DNA-virussen, waaronder hiv, hetgeen bevestigt dat daclatasvir, dat een HCV-specifiek target remt, hoog selectief is voor HCV.

Resistentie in celculturen

Substituties die leiden tot resistentie tegen daclatasvir in genotypen 1-4 werden in een op cellen gebaseerd repliconsysteem waargenomen in het 100 aminozuren lange N-terminale deel van NS5A. L31V en Y93H waren veelvuldig waargenomen resistentiemutaties in genotype 1b, terwijl M28T, L31V/M, Q30E/H/R en Y93C/H/N veelvuldig waargenomen resistentiemutaties waren in genotype 1a. Deze substituties leiden tot een lage resistentie (EC50 < 1 nm) voor genotype 1b en hogere resistentie voor genotype 1a (EC50 tot 350 nm). De meest resistente varianten met substitutie van een enkel aminozuur in genotype 2a en genotype 3a waren respectievelijk F28S (EC50 > 300 nm) en Y93H (EC50

> 1.000 nm). In genotype 4 waren aminozuursubstituties op 30 en 93 (EC50 < 16 nm) regelmatig geselecteerd.

Kruisresistentie

HCV-replicons met expressie van substituties die resistentie tegen daclatasvir verlenen, bleven volledig gevoelig voor interferon alfa en andere anti-HCV-middelen met andere werkingsmechanismen, zoals remmers van NS3-protease en NS5B-polymerase (nucleoside en niet- nucleoside).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinisch onderzoek van daclatasvir in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine werden de waarden van het HCV-RNA in plasma gemeten aan de hand van de COBAS TaqMan HCV-assay (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System, met een lower limit of quantification (LLOQ) van 25 IE/ml. Het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV- genezingspercentage was SVR gedefinieerd als HCV-RNA minder dan LLOQ bij 12 weken na beëindiging van de behandeling (SVR12) voor onderzoeken AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY- 2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 en AI444043 en als niet-detecteerbaar HCV-RNA bij 24 weken na beëindiging van de behandeling (SVR24) voor het onderzoek AI444010.

Daklinza in combinatie met sofosbuvir

De werkzaamheid en veiligheid van daclatasvir 60 mg eenmaal daags in combinatie met sofosbuvir 400 mg eenmaal daags, met of zonder ribavirine, voor de behandeling van patiënten met chronische HCV-infectie werden beoordeeld in vier open-label onderzoeken (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 en ALLY-3).

In onderzoek AI444040 ontvingen 211 volwassenen met een HCV genotype 1-, 2- of 3-infectie en zonder cirrose daclatasvir en sofosbuvir, met of zonder ribavirine. Van de 167 patiënten met een HCV genotype 1-infectie, waren er 126 nog niet eerder behandeld en 41 hadden een gefaalde eerdere behandeling met een behandelregime met een PI (boceprevir of telaprevir). Alle 44 patiënten met HCV genotype 2 (n=26) of 3 (n=18) infectie waren nog niet eerder behandeld. De duur van de behandeling was 12 weken voor 82 nog niet eerder behandelde patiënten met HCV genotype 1, en

24 weken voor alle overige patiënten in het onderzoek. De 211 patiënten hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (variërend van: 20 tot 70); 83% was blank; 12% was zwart/Afro-Amerikaans; 2% was Aziatisch; 20% was van Spaans- of Latijns-Amerikaanse afkomst. De gemiddelde score op de FibroTest (een gevalideerde niet-invasieve diagnostische test) was 0,460 (variërend van: 0,03 tot 0,89). Omzetten van de FibroTest-score naar de overeenkomstige METAVIR-score wijst erop dat 35% van alle patiënten (49% van de patiënten met eerder PI-falen, 30% van de patiënten met genotype 2

of 3) fibrose F3 van de lever had. De meeste patiënten (71%, waaronder 98% van hen met eerder PI- falen) hadden IL-28B rs12979860 niet-CC genotypen.

SVR12 werd bereikt door 99% van de patiënten met HCV genotype 1, 96% van degene met genotype 2 en door 89% van degenen met genotype 3 (zie Tabel 6 en 7). De respons was snel (virale

belasting in week 4 toonde dat meer dan 97% van de patiënten op de behandeling reageerden) en werd niet beïnvloed door het HCV-subtype (1a/1b), IL28B-genotype of het gebruik van ribavirine. Bij de nog niet eerder behandelde patiënten met HCV-RNA-resultaten in zowel week 12 als 24 van de follow-up, was de overeenstemming tussen SVR12 en SVR24 99,5%, onafhankelijk van de duur van de behandeling.

Nog niet eerder behandelde patiënten met HCV genotype 1 die 12 weken lang werden behandeld, hadden een vergelijkbare respons als degenen die 24 weken lang werden behandeld (Tabel 6).

Tabel 6: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir, HCV-genotype 1 in onderzoek AI444040

 

Niet eerder behandeld

 

Eerder falen telaprevir of boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Totaal

daclatasvir

daclatasvir

Totaal

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

N=126

N=41

 

N=70

+ ribavirine

N=21

+ ribavirine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 6: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir, HCV-genotype 1 in onderzoek AI444040

 

 

N=56

 

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Einde van de

 

 

 

 

 

 

behandeling

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

HCV-RNA niet

 

 

 

 

 

 

detecteerbaar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (overall)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 weken

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

behandelduur

(100%)

 

 

 

 

 

24 weken

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

behandelduur

(100%)

(100%)

(100%)

 

 

 

F3

--

--

41/41

--

--

20/20

leverfibrose

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Patiënten waarvan gegevens ontbraken in follow-up Week 12 werden beschouwd als responder als hun volgende beschikbare HCV-RNA-waarde <LLOQ was. Eén niet eerder behandelde patiënt miste beide meetpunten na afloop van de behandeling in Week 12 en 24.

Tabel 7: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir gedurende 24 weken van nog niet eerder behandelde patiënten met HCV-genotype 2 of 3 in onderzoek AI444040.

 

 

Genotype 2

 

 

Genotype 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Totaal

daclatasvir

daclatasvir

Totaal

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genotype 2

+ sofosbuvir

Genotype 3

 

+ ribavirine

+ ribavirine

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Einde van de

 

 

 

 

 

 

behandeling

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

HCV-RNA niet

 

 

 

 

 

 

detecteerbaar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

F3 leverfibrose

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

 

 

 

 

 

 

 

Virologisch falen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologische

1 (8%)

1 (6%)

doorbraak**

 

 

 

 

 

Recidief**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Patiënten waarvan gegevens ontbraken in follow-up week 12 werden beschouwd als responder als hun volgende beschikbare HCV-RNA-waarde <LLOQ was. Eén patiënt met genotype 2-infectie miste beide meetpunten na afloop van de behandeling op Week 12 en 24.

**De patiënt met virologische doorbraak bereikte de door het protocol gedefinieerde waarde van HCV-RNA <LLOQ gemeten in behandelweek 8. Recidief werd gedefinieerd als HCV-RNA ≥LLOQ gedurende de follow-up na HCV-RNA <LLOQ aan het einde van de behandeling. Recidief omvat observaties gedurende follow-up tot en met week 24.

Gevorderde cirrose en post-levertransplantatie (ALLY-1)

In onderzoek ALLY-1 werd het behandelregime van daclatasvir, sofosbuvir en ribavirine, toegediend gedurende 12 weken, onderzocht bij 113 volwassenen met chronische hepatitis C en Child-Pugh A, B of C cirrose (n=60) of teruggekeerde HCV-infectie na levertransplantatie (n=53). Patiënten met HCV- genotype 1-, 2-, 3-, 4-, 5- of 6-infectie kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten ontvingen daclatasvir 60 mg eenmaal daags, sofosbuvir 400 mg eenmaal daags, en ribavirine (600 mg startdosis) gedurende 12 weken en werden gevolgd gedurende 24 weken na de behandeling. Patiëntendemografie en belangrijkste ziektekenmerken worden samengevat in Tabel 8.

Tabel 8: Demografie en belangrijkste ziektekenmerken in onderzoek ALLY-1

 

Cirrose cohort

Post-Levertransplantie

 

N = 60

N = 53

Leeftijd (jaren): mediaan

(19-75)

(22-82)

(bereik)

 

 

 

 

 

 

Ras: blank

57 (95%)

(96%)

zwart/Afro-

(5%)

(2%)

Amerikaans

 

 

 

 

 

 

anders

 

 

(2%)

HCV-genotype:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

 

(2%)

Fibrosestatus

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Niet gemeld

 

 

(2%)

CP-klassen

 

 

 

NV

CP A

(20%)

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

MELD-score

 

 

 

NV

gemiddelde

13,3

 

 

 

mediaan

13,0

 

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

 

Min, Max

8, 27

 

 

 

NV: Niet vastgesteld

SVR12 werd bereikt bij 83% (50/60) van de patiënten in de cirrosecohort, met een duidelijk verschil tussen patiënten met Child-Pugh A of B (92-94%) in vergelijking met patiënten met Child-Pugh C en 94% van de patiënten in de post-levertransplantatiecohort (Tabel 9). SVR-percentages waren vergelijkbaar ongeacht leeftijd, ras, geslacht, IL28B-allelstatus, of baseline HCV-RNA-spiegel. In de cirrosecohort ondergingen 4 patiënten met hepatocellularcarcinoom een levertransplantatie na 1-71 dagen van behandeling; 3 van de 4 patiënten ontvingen 12 weken behandelverlenging post- levertransplantie en 1 patiënt, behandeld gedurende 23 dagen vóór transplantatie, ontving geen behandelverlenging. Alle 4 de patiënten bereikten SVR12.

Tabel 9: Behandeluitkomsten, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken bij patiënten met cirrose of teruggekeerde HCVinfectie na levertransplantatie, onderzoek ALLY-1

 

Cirrosecohort

Post-Levertransplantie

 

N=60

N=53

 

 

 

Einde van de

 

 

behandeling

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV-RNA niet detecteerbaar

Tabel 9: Behandeluitkomsten, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken bij patiënten met cirrose of teruggekeerde HCVinfectie na levertransplantatie, onderzoek ALLY-1

 

Cirrosecohort

Post-Levertransplantie

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Recidief

SVR12

Recidief

 

 

 

 

 

Alle patiënten

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrose

 

 

NV

NV

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotype 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotype 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotype 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotype 6

--

--

1/1 (100%)

0%

NV: Niet vastgesteld

* 2 patiënten hadden detecteerbaar HCV-RNA aan het eind van de behandeling; 1 van deze patiënten bereikte SVR.

Gelijktijdige infectie met HCV/hiv (ALLY-2)

In onderzoek ALLY-2 werd de combinatie van daclatasvir en sofosbuvir, toegediend gedurende

12 weken, onderzocht bij 153 volwassenen met chronische hepatitis C en gelijktijdige infectie met hiv; 101 patiënten waren nog niet eerder behandeld voor HCV en 52 patiënten hadden gefaald op eerdere HCV-behandeling. Patiënten met HCV-infectie genotype 1, 2, 3, 4, 5, of 6 kwamen in aanmerking voor deelname, waaronder patiënten met gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A). De dosis van daclatasvir werd gecorrigeerd voor gelijktijdig gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen. Patiëntendemografie en baselineziektekenmerken worden samengevat in Tabel 10.

Tabel 10: Demografie en baselinekenmerken in onderzoek ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Patiëntenkenmerken

12 weken

 

N = 153

Leeftijd (jaren): mediaan (bereik)

53 (24-71)

Ras:

(63%)

blank

zwart/Afro-Amerikaans

(33%)

anders

6 (4%)

HCV-genotype:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Gecompenseerde cirrose

(16%)

 

 

 

Gelijktijdige hiv-behandeling:

 

 

Tabel 10: Demografie en baselinekenmerken in onderzoek ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Patiëntenkenmerken

12 weken

 

N = 153

PI-bevattend

70 (46%)

NNRTI-bevattend

40 (26%)

anders

41 (27%)

geen

2 (1%)

Over het algemeen werd SVR12 bereikt bij 97% (149/153) van de patiënten die daclatasvir en sofosbuvir toegediend kregen gedurende 12 weken in ALLY-2. SVR-percentages waren >94% bij verschillende antiretrovirale combinatietherapie (cART-)behandelregimes, waaronder boosted-PI-, NNRTI- en integraseremmer (INSTI-)bevattende behandelingen.

SVR-percentages waren vergelijkbaar ongeacht hiv-behandelregime, leeftijd, ras, geslacht, IL28B allel-status of baseline HCV-RNA-spiegel. Uitkomsten van eerdere behandelervaring worden weergegeven in Tabel 11.

Een derde behandelgroep in onderzoek ALLY-2 bestond uit 50 nog niet eerder voor HCV behandelde patiënten met gelijktijdige hiv-infectie die daclatasvir en sofosbuvir ontvingen gedurende 8 weken. Demografie en baselinekenmerken van deze 50 patiënten waren over het algemeen vergelijkbaar met die van patiënten die 12 weken studiebehandeling ontvingen. Het SVR-percentage voor patiënten die behandeld werden gedurende 8 weken was lager met deze behandelduur, zoals samengevat in

Tabel 11.

Tabel 11: Behandeluitkomsten, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir bij patiënten met gelijktijdige infectie met HCV/hiv in onderzoek ALLY-2

 

8 weken

12 weken behandeling

 

behandeling

 

 

 

 

Nog niet eerder

Nog niet eerder

Eerder behandeld

 

behandeld voor

behandeld voor

 

voor HCV *

 

HCV

HCV

 

N=52

 

N=50

N=101

 

 

 

 

 

 

Einde van de behandeling

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV-RNA niet

detecteerbaar

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Geen cirrose**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Met cirrose**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotype 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotype 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotype 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotype 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Virologisch falen

 

 

 

Detecteerbaar HCV-RNA

 

 

 

aan het einde van de

1/101 (1%)

behandeling

 

 

 

Recidief

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Tabel 11: Behandeluitkomsten, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir bij patiënten met gelijktijdige infectie met HCV/hiv in onderzoek ALLY-2

 

8 weken

12 weken behandeling

 

behandeling

 

 

 

 

Nog niet eerder

Nog niet eerder

Eerder behandeld

 

behandeld voor

behandeld voor

 

voor HCV *

 

HCV

HCV

 

N=52

 

N=50

N=101

 

 

 

 

 

 

Ontbrekende post-

2/50 (4%)

1/101 (1%)

behandelgegevens

 

 

 

*Hoofdzakelijk behandeling op basis van interferon +/-NS3/4 PI.

**Cirrose werd bepaald door leverbiopsie, FibroScan >14,6 kPa, of FibroTest score ≥0,75 en aspartaataminotransferase (ASAT): plaatjes ratio-index (APRI) >2. Voor 5 patiënten was de cirrosestatus onbeslist.

HCV-genotype 3 (ALLY-3)

In het ALLY-3-onderzoek werd de combinatie van daclatasvir en sofosbuvir gedurende 12 weken toegediend en beoordeeld bij 152 met HCV genotype 3-geïnfecteerde volwassenen; 101 patiënten waren niet eerder behandeld en 51 patiënten hadden een gefaalde eerdere antivirale behandeling. De mediane leeftijd was 55 jaar (variërend van 24 tot 73); 90% van de patiënten was blank; 4% was zwart/Afro-Amerikaans; 5% was Aziatisch; 16% was van Spaans- of Latijns-Amerikaanse afkomst. De mediane virale belasting was 6,42 log10 IE/ml en 21% van de patiënten had gecompenseerde cirrose. De meeste patiënten (61%) hadden IL-28B rs12979860 niet-CC genotypen.

SVR12 werd bereikt bij 90% van de nog niet eerder behandelde patiënten en bij 86% van de patiënten die al eerder waren behandeld. De respons was snel (virale belasting op Week 4 toonde aan dat meer dan 95% van de patiënten reageerde op de behandeling) en werd niet beïnvloed door IL28B genotype. De SVR12-percentages waren lager onder patiënten met cirrose (zie Tabel 12).

Tabel 12: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, patiënten met HCV genotype 3 in het ALLY-3-onderzoek

 

Niet eerder

Eerder behandeld*

Totaal

 

behandeld

 

N=51

N=152

 

N=101

 

 

 

 

 

 

 

Einde van de behandeling

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV-RNA niet detecteerbaar

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Zonder cirrose**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Met cirrose**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virologisch falen

 

 

 

Virologische doorbraak

Detecteerbaar HCV-RNA aan het

1 (1%)

1 (0.7%)

einde van de behandeling

 

 

 

Recidief

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Hoofdzakelijk behandeling op basis van interferon, maar 7 patiënten ontvingen sofosbuvir + ribavirin en 2 patiënten ontvingen een cyclophiline-remmer.

**Cirrose werd vastgesteld door een leverbiopsie (METAVIR F4) bij 14 patiënten, FibroScan >146 kPa bij 11 patiënten of FibroTest score ≥0,75 en aspartaataminotransferase (ASAT): plaatjes ratio index (APRI) >2 bij 7 patiënten. Voor 11 patiënten ontbrak de cirrosestatus of was deze onbeslist (FibroTest score >0,48 tot <0,75 of APRI >1 tot ≤2).

Compassionate Use

Patiënten met HCV-infectie (ongeacht genotypen) met een hoog risico op decompensatie of overlijden binnen 12 maanden indien onbehandeld, zijn behandeld binnen Compassionate Use programma's. Patiënten met genotype 3-infectie werden behandeld met daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirine gedurende 12 of 24 weken, waarbij in een eerste analyse de langere behandelduur werd geassocieerd met een lager risico op terugval (ongeveer 5%). De relevantie van het toevoegen van ribavirine als onderdeel van de 24-weekse behandeling is onduidelijk. In één cohort werd een meerderheid van de patiënten behandeld met daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken. De terugval was ongeveer 15%, en vergelijkbaar voor patiënten met Child-Pugh A, B en C. De programma's kunnen niet voor een directe vergelijking van de werkzaamheid tussen de 12- en 24-wekenregimes gebruikt worden.

Daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

AI444042 en AI444010 waren gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid onderzochten van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (pegIFN/RBV) bij de behandeling van een chronische HCV-infectie bij nog niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose). AI444042 rekruteerde patiënten met een infectie met HCV-genotype 4 en AI444010 rekruteerde patiënten met hetzij genotype 1 of 4. AI444043 was een open-label onderzoek met één arm, van daclatasvir met pegIFN/RBV bij nog niet eerder behandelde volwassenen met chronische HCV genotype 1-infectie met een gelijktijdige hiv- infectie.

AI444042: Patiënten kregen daclatasvir 60 mg eenmaal daags (n=82) of placebo (n=42), plus pegIFN/RBV gedurende 24 weken. Patiënten in de daclatasvir-behandelingsgroep zonder niet detecteerbaar HCV-RNA in zowel week 4 als week 12 en alle placebo-behandelingsgroepen vervolgden met pegIFN/RBV voor nog eens 24 weken. Behandelde patiënten hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (variërend van: 20 tot 71); 77% was blank; 19% was zwart/Afro-Amerikaans; 4% was van Spaans- of Latijns-Amerikaanse afkomst. Tien procent van de patiënten had gecompenseerde cirrose, en 75% van de patiënten had IL-28B rs12979860 niet-CC genotypen. De behandelresultaten van AI444042 worden weergegeven in Tabel 13. De respons was snel (in Week 4 had 91% van de daclatasvir-behandelde patiënten HCV-RNA <LLOQ). SVR12-percentages waren hoger voor patiënten met genotype IL-28B-CC dan voor degene met niet-CC-genotypen en voor patiënten met een baseline HCV-RNA minder dan 800.000 IE/ml, maar consistent hoger in alle subgroepen bij de daclatasvir-behandelde patiënten dan bij placebo-behandelde patiënten.

AI444010: Patiënten kregen daclatasvir 60 mg eenmaal daags (n=158) of placebo (n=78) plus pegIFN/RBV tot en met week 12. Patiënten toegewezen aan de behandelingsgroep met daclatasvir 60 mg eenmaal daags, met HCV-RNA <LLOQ op week 4 en niet detecteerbaar in week 10 werden

gerandomiseerd om nog eens gedurende 12 weken ofwel daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV of placebo + pegIFN/RBV te krijgen voor een totale behandelduur van 24 weken. Patiënten die in eerste instantie werden toegewezen aan de placebogroep en degenen in de daclatasvirgroep die geen HCV-RNA <LLOQ in week 4 en niet-detecteerbaar in week 10 bereikten, bleven pegIFN/RBV gebruiken om een behandeling van 48 weken te voltooien. Behandelde patiënten hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (variërend van: 18 tot 67); 79% van de patiënten was blank; 13% was zwart/Afro-Amerikaans; 1% was Aziatisch; 9% was van Spaans- of Latijns-Amerikaanse afkomst. Zeven procent van de patiënten had gecompenseerde cirrose; 92% had HCV-genotype 1 (72% 1a en 20% 1b) en 8% had HCV genotype 4; 65% van de patiënten hadden genotypen IL-28B-rs12979860-niet-CC.

De behandelresultaten van onderzoek AI444010 voor patiënten met HCV-genotype 4 worden weergegeven in Tabel 13. SVR12-percentages voor HCV-genotype 1 waren 64% (54% voor 1a; 84% voor 1b) voor patiënten die met daclatasvir + pegIFN/RBV werden behandeld en 36% voor patiënten met placebo + pegIFN/RBV. Bij patiënten die met daclatasvir waren behandeld met HCV-RNA- resultaten in zowel week 12 als 24 van de follow-upperiode, was de overeenstemming tussen SVR12 en SVR24 97% voor HCV-genotype 1 en 100% voor HCV-genotype 4.

Tabel 13: Resultaten van de behandeling, daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (pegIFN/RBV), niet eerder behandelde patiënten HCV-genotype 4

 

Onderzoek AI444042

Onderzoek AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

 

daclatasvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Einde van de

 

 

 

 

behandeling

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

HCV-RNA niet

 

 

 

 

detecteerbaar

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Zonder cirrose

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Met cirrose

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Virologisch falen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisch falen

8 (10%)

15 (36%)

tijdens behandeling

 

 

 

 

Recidief

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Patiënten waarvan gegevens ontbraken in follow-upweek 12 werden beschouwd als responder als hun volgende beschikbare HCV-RNA-waarde <LLOQ was.

**De cirrosestatus is niet gerapporteerd voor vier patiënten van de daclatasvir + pegIFN/RBV-groep.

AI444043: 301 nog niet eerder behandelde patiënten met HCV genotype 1-infectie en gelijktijdige hiv-infectie (10% met gecompenseerde cirrose) werden behandeld met daclatasvir in combinatie met pegIFN/RBV. De dosis van daclatasvir was 60 mg eenmaal daags, met dosisaanpassingen voor gelijktijdig antiretroviraal gebruik (zie rubriek 4.5). Patiënten met een virologische respons [HCV- RNA niet detecteerbaar op week 4 en week 12] voltooiden de behandeling na 24 weken terwijl diegene die geen virologische respons behaalden aanvullende behandeling van 24 weken met pegIFN/RBV ontvingen om een totale onderzoeksbehandeling te ontvangen van 48 weken. SVR12 werd door 74% van de patiënten in dit onderzoek behaald (genotype 1a: 70%, genotype 1b: 79%).

Gegevens voor werkzaamheid op lange termijn

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van een lopend follow-uponderzoek om de duurzaamheid van de respons tot 3 jaar na de behandeling met daclatasvir te beoordelen. Bij patiënten die SVR12 bereikten met daclatasvir en sofosbuvir (± ribavirine) met een mediane duur van 15 maanden follow- up-na-SVR12 heeft zich geen recidief voorgedaan. Bij patiënten die SVR12 bereikten met daclatasvir, pegIFN/RBV met een mediane duur van 22 maanden follow-up-na-SVR12 hebben zich recidieven voorgedaan bij 1% van de patiënten.

Resistentie in klinisch onderzoek

Frequentie van met NS5A-resistentiegeassocieerde varianten (RAV's) op baseline

Baseline NS5A-RAV's werden regelmatig waargenomen in klinische onderzoeken van daclatasvir. In 9 fase 2/3-studies met daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa + ribavirine of in combinatie met sofosbuvir +/- ribavirine werden de volgende frequenties van deze RAV's op baseline waargenomen: 7% in genotype 1a-infectie ( M28T, Q30, L31 en/of Y93), 11% bij genotype 1b- infectie (L31 en/of Y93H), 51% in genotype 2-infectie (L31M), 8% in genotype 3-infectie (Y93H) en 64% in genotype 4-infectie (L28 en/of L30).

Daclatasvir in combinatie met sofosbuvir

Effect van NS5A-RAV's op baseline op genezingspercentages

De baseline NS5A-RAV's zoals hierboven beschreven hadden geen grote invloed op de genezingspercentages bij patiënten die werden behandeld met sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirine,

uitgezonderd de Y93H-RAV bij genotype 3-infectie (waargenomen bij 16/192 [8%] van de patiënten). Het SVR12-percentage bij patiënten met genotype 3-infectie met deze RAV is lager (in de praktijk als recidief na respons op het einde van de behandeling), vooral bij patiënten met cirrose. Het totale genezingspercentage voor genotype 3-geïnfecteerde patiënten die behandeld werden gedurende

12 weken met sofosbuvir + daclatasvir (zonder ribavirine), in de aanwezigheid en afwezigheid van deY93H-RAV, was respectievelijk 7/13 (54%) en 134/145 (92%). Er was geen Y93H-RAV aanwezig op baseline voor genotype 3-geïnfecteerde patiënten die gedurende 12 weken behandeld werden met sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine waardoor de SVR-uitkomsten niet beoordeeld kunnen worden.

Opkomende resistentie

In een samengevoegde analyse van 629 patiënten die daclatasvir en sofosbuvir met of zonder ribavirine ontvingen in fase 2- en 3-studies gedurende 12 of 24 weken, kwamen 34 patiënten in aanmerking voor resistentie-analyse wegens virologisch falen of voortijdige studiebeëindiging met HCV-RNA hoger dan 1,000 IE/ml. Waargenomen opgekomen aan NS5A resistentie-geassocieerde varianten worden weergegeven in Tabel 14.

Tabel 14: Samenvatting van waargenomen nieuw opgekomen HCV-NS5A-substituties tijdens de behandeling of gedurende follow-up bij behandelde non-SVR12 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotypes 1 tot en met 3

Categorie/ Substitutie, n (%)

Genotype 1a

Genotype 1b

Genotype 2

Genotype 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Non-responders (non-SVR12)

met baseline en post-baseline sequentie

met opgekomen NS5A- RAV's***

14*

2*

21**

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

P32-deletie

1 (100%)

 

H58: D, P

2 (17%)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

(55%)

*Patiënt(en) lost to follow-up

**Eén patiënt, beschouwd als protocol falen (non-SVR), bereikte SVR

***NS5A-RAV's gemonitord op aminozuurposities zijn 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 en 93

De met sofosbuvirresistentie-geassocieerde substitutie S282T kwam op bij maar 1 non-SVR12 patiënt geïnfecteerd met genotype 3.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het voortbestaan van aan daclatasvirresistentie-geassocieerde substituties na 6 maanden na de behandeling bij patiënten behandeld met daclatasvir en sofosbuvir met/zonder ribavirine. Opgekomen met daclatasvirresistentie-geassocieerde substituties bleken aan te houden gedurende 2 jaar na de behandeling en langer voor patiënten behandeld met andere daclatasvir-gebaseerde behandelregimes.

Daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

Baseline NS5A-RAV's (op M28T, Q30, L31 en Y93 voor genotype 1a; op L31 en Y93 voor genotype 1b) verhogen het risico op non-respons bij behandeling van de nog niet eerder behandelde patiënten met genotype 1a-infectie en genotype 1b-infectie.De impact van NS5A-RAV’s voorafgaand aan de behandeling op de genezingspercentages van genotype 4-infectie is niet duidelijk.

In geval van non-respons op de behandeling met daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirine traden NS5A-resistentie-geassocieerde varianten over het algemeen op bij falende behandeling (139/153 genotype 1a en 49/57 genotype 1b). De meest frequent gedetecteerde NS5A-RAV's waren onder meer

Q30E of Q30R in combinatie met L31M. Bij de meerderheid van de gefaalde patiënten met genotype 1a verschenen NS5A-varianten die op Q30 werden gevonden (127/139 [91%] patiënten) en

bij de meerderheid van de gefaalde patiënten met genotype 1b verschenen NS5A-varianten die op L31 (37/49 [76%]) en/of Y93H (34/49 [69% ]) werden gevonden. In een beperkt aantal patiënten met genotype 4-infectie met non-respons werden bij falende behandeling substituties gevonden op L28M en L30H/S.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met daclatasvir in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van daclatasvir werden onderzocht bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische HCV. Na meerdere orale doses van daclatasvir 60 mg eenmaal daags in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine bij patiënten met genotype 1 chronische HCV die niet eerder waren behandeld, was de geometrische gemiddelde (CV%) daclatasvir Cmax 1534 (58) ng/ml, AUC0-24u was 14122 (70) ng•u/ml en Cmin was 232 (83) ng/ml.

Absorptie

Daclatasvir, toegediend als een tablet, werd na meerdere orale doses snel geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties optraden tussen 1 en 2 uur.

Daclatasvir Cmax, AUC en Cmin namen op een bijna dosisproportionele wijze toe. Steady-state werd bereikt na 4 dagen met eenmaal daagse toedieningen. Bij de dosis van 60 mg was de blootstelling aan daclatasvir vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen en HCV-geïnfecteerde patiënten.

In-vitro- en in-vivo-onderzoek toonde aan dat daclatasvir een substraat voor P-gp is. De absolute biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 67%.

Effect van voedsel op orale absorptie

Bij gezonde proefpersonen namen na het toedienen van een tablet daclatasvir 60 mg na een vetrijke maaltijd Cmax en AUC van daclatasvir af met respectievelijk 28% en 23%, vergeleken met toedienen in een nuchtere situatie. Toedienen van een tablet daclatasvir 60 mg na een lichte maaltijd resulteerde niet in een afname van de blootstelling aan daclatasvir.

Distributie

In de steady-state was de binding van daclatasvir aan eiwitten bij HCV-geïnfecteerde patiënten ongeveer 99% en onafhankelijk van de dosis in het bestudeerde dosisbereik (1 mg tot 100 mg). Bij patiënten die daclatasvir 60 mg oraal ontvingen gevolgd door een intraveneuze toediening met 100 µg [13C, 15N]-daclatasvir was het geschatte distributievolume in de steady state 47 l. In-vitro-onderzoeken geven aan dat daclatasvir actief en passief getransporteerd wordt in de hepatocyten. Het actieve transport gebeurt middels OCT1 en andere ongeïdentificeerde transporteiwitten, maar niet door organische aniontransporteiwitten (OAT) 2, natriumtaurocholaat cotransporter (NTCP) of OATP's.

Daclatasvir remt P-gp, OTAP1B1 en BCRP. Daclatasvir in vitro remt renale transporteiwitten, OAT1 en 3, en OCT2, maar wordt niet verwacht een klinisch effect te hebben op de farmacokinetiek van substraten van deze transporteiwitten.

Biotransformatie

In-vitro- en in-vivo-onderzoek toonde aan dat daclatasvir een substraat is van CYP3A, waarbij CYP3A4 de belangrijkste CYP-isovorm is die verantwoordelijk is voor het metabolisme. Er circuleerden geen metabolieten met concentraties hoger dan 5% van die van de oorspronkelijke stof. Daclatasvir remde in vitro geen (IC50 >40 µM) CYP-enzymen 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, of 2D6.

Eliminatie

Na een oraal toegediende enkelvoudige dosis van 14C–daclatasvir bij gezonde proefpersonen, werd 88% van de totale hoeveelheid radioactiviteit teruggevonden in de ontlasting (53% als onveranderd geneesmiddel) en 6,6% werd uitgescheiden in de urine (voornamelijk als onveranderd geneesmiddel). Deze data geven aan dat de lever bij de mens het voornaamste orgaan is dat daclatasvir klaart. In-vitro- onderzoeken geven aan dat daclatasvir actief en passief getransporteerd wordt in de hepatocyten. Het actieve transport gebeurt middels OCT1 en andere ongeïdentificeerde transporteiwitten. Na het toedienen van meerdere doses daclatasvir bij HCV-geïnfecteerde patiënten, varieerde de terminale eliminatiehalfwaardetijd van daclatasvir van 12 tot 15 uur. Bij patiënten die daclatasvir 60 mg oraal ontvingen gevolgd door een intraveneuze toediening met 100 µg [13C,15N]-daclatasvir was de totale klaring 4,24 l/u.

Speciale patiënten

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van daclatasvir werd na enkelvoudige orale 60 mg dosis onderzocht bij HCV- negatieve personen met nierfunctiestoornis. Vrijbeschikbare daclatasvir AUC was ongeveer 18%, 39% en 51% hoger bij personen met creatinineklaringwaarden (CLcr-waarden) van respectievelijk 60, 30 en 15 ml/min, vergeleken met personen met een normale nierfunctie. Personen met een terminale nieraandoening (end-stage renal disease) die hemodialyse nodig hebben hadden een 27% verhoging van daclatasvir AUC en een 20% verhoging van ongebonden AUC ten opzichte van personen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van daclatasvir na een enkelvoudige orale dosis van 30 mg werd bestudeerd bij proefpersonen die niet met HCV geïnfecteerd waren met lichte (Child-Pugh A), matig-enstige (Child- Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis, vergeleken met proefpersonen zonder stoornis. De Cmax en AUC van totaal daclatasvir (vrij en eiwitgebonden geneesmiddel) waren lager bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis. De leverfunctiestoornis had echter geen klinisch significant effect op de vrije geneesmiddelconcentratie van daclatasvir (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Farmacokinetische populatieanalyse uit klinische onderzoeken gaf aan dat leeftijd geen zichtbaar effect had op de farmacokinetiek van daclatasvir.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van daclatasvir is niet bij pediatrische patiënten onderzocht.

Geslacht

Farmacokinetische populatieanalyse identificeerde geslacht als een statistisch significante covariabele op de schijnbare orale klaring van daclatasvir (CL/F) waarbij vrouwelijke proefpersonen een enigszins lagere CL/F hebben, maar de omvang van het effect op de blootstelling aan daclatasvir is niet klinisch belangrijk.

Ras

Farmacokinetische populatieanalyse uit klinische onderzoeken identificeerde ras (categorieën "overige" [patiënten die niet blank, zwart of Aziatisch zijn] en "zwart") als een statistisch significante covariaat op zichtbaar orale klaring (CL/F) van daclatasvir en het zichtbaar distributievolume (Vc/F) wat leidt tot licht hogere blootstellingen vergeleken met blanke patiënten, maar de omvang van het effect op de daclatasvir-blootstelling is niet klinisch relevant.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologie

In toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosis bij dieren werden leverafwijkingen (Kupffer- celhypertrofie/hyperplasie, mononucleaire celinfiltraten en galweghyperplasie) en bijnierafwijkingen (veranderingen in de vorming van vacuolen in het cytoplasma en bijnierschorshypertrofie/hyperplasie) waargenomen bij blootstelling vergelijkbaar of iets hoger dan de klinische AUC-blootstelling. Bij

honden werd hypocellulariteit met de daarbij horende klinische pathologie waargenomen in het beenmerg, bij blootstellingen 9 maal de klinische AUC-blootstelling. Geen van deze effecten zijn waargenomen bij mensen.

Carcinogenese en mutagenese

Daclatasvir was niet carcinogeen in muizen of in ratten bij respectievelijk 8 maal of 4 maal de klinische AUC-blootstelling. Er werden geen aanwijzingen van mutagene of clastogene activiteit gevonden in in-vitro-mutatietests (Ames), zoogdier-mutatietests in ovariumcellen van de Chinese hamster, of in een oraal micronucleus in-vivo-onderzoek in ratten.

Vruchtbaarheid

Daclatasvir had geen effect op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, ongeacht de geteste dosis. De hoogste AUC-waarde die geen effect had bij vrouwtjes was 18 maal de klinische AUC-blootstelling. Bij mannelijke ratten waren de effecten op de voortplanting beperkt tot verminderd gewicht van de prostaat/zaadblaasjes, en minimaal toegenomen dysmorf sperma bij 200 mg/kg/dag; geen van deze bevindingen had echter een nadelig effect op de vruchtbaarheid of het aantal verwekte en levensvatbare conceptussen. De AUC die bij deze dosis bij mannetjes hoort is 19 maal de klinische AUC-blootstelling.

Embryofoetale ontwikkeling

Daclatasvir is embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij blootstelling op of boven 4 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de klinische AUC-blootstelling. Ontwikkelingstoxiciteit bestond uit toegenomen embryofoetale letaliteit, verminderd foetaal lichaamsgewicht en verhoogde incidentie van foetale misvormingen en afwijkingen. Bij ratten hadden de misvormingen met name betrekking op de hersenen, schedel, ogen, neus, lip, gehemelte of ledematen en bij konijnen de ribben en op cardiovasculair gebied. Maternale toxiciteit, waaronder sterfte, abortus, klinische verschijnselen, verminderd lichaamsgewicht en voedselconsumptie, werd waargenomen bij beide diersoorten bij een blootstelling van 25 maal (rat) en 72 maal (konijn) de klinische AUC-blootstelling.

In een onderzoek van de pre- en postnatale ontwikkeling van ratten, was er geen maternale of ontwikkelingstoxiciteit bij doseringen tot 50 mg/kg/dag, behorende bij AUC-waarden van 2 maal de klinische AUC-blootstelling. Bij de hoogste dosis (100 mg/kg/dag) omvatte maternale toxiciteit mortaliteit en dystocie; ontwikkelingstoxiciteit omvatte een lichte afname in de levensvatbaarheid van de nakomelingen in de peri- en neonatale periode, en verminderingen in het geboortegewicht die tot in de volwassenheid bleven bestaan. De AUC-waarde die bij deze dosis hoort is 4 maal de klinische AUC-blootstelling.

Uitscheiding in de melk

Daclatasvir werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten met een concentratie 1,7 tot 2 maal de maternale plasmaconcentraties.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Watervrije lactose

Microkristallijne cellulose

Croscarmellosenatrium

Siliciumdioxide (E551)

Magnesiumstearaat

Filmomhulling van tablet

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Macrogol 400

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

Geel ijzeroxide (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Daklinza 30 mg en 60 mg filmomhulde tabetten 30 maanden

Daklinza 90 mg filmomhulde tabletten 2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Polyvinylchloride/polychlorotrifluoroethyleen (PVC/PCTFE) heldere blisterverpakking/aluminium foliedichting.

Verpakkingsgrootte van 28 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Verpakkingsgrootte van 28 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakking met kalender.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 Augustus 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld