Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Docetaxel Winthrop (docetaxel) – Samenvatting van de productkenmerken - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel (als trihydraat).

Eén injectieflacon met 1 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon met concentraat bevat 0,5 ml watervrij ethanol (395 mg).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Het concentraat is een lichtgele tot bruinachtig-gele oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Borstkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante behandeling van patiënten met:

operabele klierpositieve borstkanker

operabele kliernegatieve borstkanker.

Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Docetaxel Winthrop monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.

Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.

Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.

Niet-kleincellige longkanker

Docetaxel Winthrop is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Prostaatkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker.

Adenocarcinoom van de maag

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Hoofd-halskanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.

4.2Dosering en wijze van toediening

Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie rubriek 6.6).

Aanbevolen dosering:

Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.4). G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.

Voor prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).

Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.

Borstkanker

Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker, is de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook doseringsaanpassing tijdens behandeling).

Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).

In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct

na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen. Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

In combinatie met capecitabine, is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken, gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd) gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.

Niet-kleincellige longkanker

Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.

Prostaatkanker

De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt continu toegediend (zie rubriek 5.1).

Adenocarcinoom van de maag

De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24-uur–durend continu infuus voor 5 dagen, gestart na de beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).

Hoofd-halskanker

Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.

Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)

Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd- halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1, gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te ontvangen.

Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infuus op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durend infuus, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.

Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.

Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:

Algemeen

Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3 bedraagt.

Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal <500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige

perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te

worden verlaagd van 100 mg/m² naar

75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt

deze reacties blijft ondervinden bij een

dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.

Adjuvante therapie bij borstkanker

Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar 60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4 stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.

In combinatie met cisplatine

Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m². Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.

In combinatie met capecitabine

Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van capecitabine.

Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.

Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.

Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.

Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).

Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):

Toxiciteit

Dosisaanpassing

Diarree graad 3

Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%

 

Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Diarree graad 4

Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%

 

Tweede episode: staak de behandeling

Stomatitis graad 3

Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%

 

Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende

 

cycli

 

Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Stomatitis graad 4

Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli

 

Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de Productkenmerken.

Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).

Speciale patiëntengroepen:

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd. Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Winthrop in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van Docetaxel Winthrop bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.

Ouderen

Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik bij ouderen.

In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.

Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met docetaxel.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie – bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag voor de docetaxeltoediening – tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie rubriek 4.2).

Hematologie

Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).

In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen. Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Overgevoeligheidsreacties

Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter, ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.

Huidreacties

Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).

Vochtretentie

Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Ademhalingsstoornissen

Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben. Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.

Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is. Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serumtransaminasespiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s) 75 mg/m2 en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.

Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.

Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld zijn met docetaxel.

Centraal zenuwstelsel

De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).

Cardiale toxiciteit

Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).

Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

Oogaandoeningen

Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).

Overige

Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker

Gecompliceerde neutropenie

Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).

Gastro-intestinale reacties

Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct geëvalueerd en behandeld te worden.

Congestief hartfalen (CHF)

Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Leukemie

Bij patiënten die behandeld worden met docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), is hematologische follow-up vereist in verband met het risico op vertraagde myelodysplasie of myeloïde leukemie.

Patiënten met 4 of meer positieve klieren

Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.

Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie, waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten behandeld met 3- wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.

De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.

Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkankerstudie, waren 74 patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij

ouderen dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥ 10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervrij ethanol (alcohol), dit is tot 395 mg watervrij ethanol per injectieflacon, wat overeenkomt met 10 ml bier of 4 ml wijn per injectieflacon.

Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.

Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.

Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.

De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werkzaamheid van andere geneesmiddelen.

De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.7).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine, ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante interactie bestaat.

Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn gedurende de behandeling met de sterkte CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).

In een farmacokinetische studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.

De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.

Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie- onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine, propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.

De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening.

Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.

Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.

Borstvoeding

Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met docetaxel.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De hoeveelheid ethanol in Docetaxel Winthrop kan een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.4).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties

De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening van docetaxel, zijn verkregen uit:

1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m² docetaxel als monotherapie.

258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.

406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.

92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.

255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.

322 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon (klinisch- relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)

174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad 3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis, diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.

Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥ 10% weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs. 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs. 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.

Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de productkenmerken).

De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).

Zenuwstelselaandoeningen

De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en 4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie, dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd door zwakte.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd. Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie, ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.

Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² monotherapie

MedDRA systeem/

 

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infecties (G3/4: 5,7%;

Infectie

gerelateerd

aan

 

 

 

aandoeningen

 

inclusief

sepsis

en

G4 neutropenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

pneumonie,

 

fataal

in

4,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

1,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

 

(G4:

Trombocytopenie

(G4:

 

 

 

aandoeningen

 

76,4%);

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

Hypersensitiviteit

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3:

 

4,1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysgeusie

 

(ernstig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Hartfalen

 

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

Hypotensie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertensie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragie

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Dyspneu (ernstig 2,7%)

 

 

 

 

 

 

 

borstkas-

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Stomatitis

 

(G3/4:

Constipatie

(ernstig

Oesofagitis

(ernstig:

aandoeningen

 

5,3%);

 

 

 

0,2%); Buikpijn (ernstig

0,4%)

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 4%);

 

1%);

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

Misselijkheid

(G3/4:

hemorragie

(ernstig

 

 

 

 

 

4%);

 

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Huidreactie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig 2,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie (ernstig 1,4%)

Artralgie

 

 

 

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

Vochtretentie

(ernstig:

Reactie

op

 

de

 

 

 

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

en

6,5%)

 

infusieplaats;

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Asthenie

(ernstig

Pijn op de borst niet

 

 

stoornissen

 

11,2%);

 

gerelateerd aan het hart

 

 

 

 

Pijn

 

(ernstig 0,4%)

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

 

bilirubine (< 5%);

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

 

alkalische

fosfatase

 

 

 

 

 

 

(< 4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

AST

 

 

 

 

 

 

(< 3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

ALT

 

 

 

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² monotherapie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie

Zenuwstelselaandoeningen

Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel 100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan reversibel binnen 3 maanden.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2 en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42 weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis: 818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie (mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de eerste cyclus.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij

niet-kleincellige

longkanker voor

Docetaxel Winthrop

75 mg/m² monotherapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Infecties (G3/4: 5%)

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

lymfestelsel-

Neutropenie (G4: 54,2%);

 

Febriele neutropenie

aandoeningen

 

Anemie

(G3/4:

10,8%);

 

 

 

 

 

Trombocytopenie (G4: 1,7%)

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

Hypersensitiviteit (niet ernstig)

Voedings-

 

en

Anorexia

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer

sensorische neuropathie

Perifeer

motorische

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

 

 

neuropathie (G3/4: 2,5%)

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Aritmie (niet ernstig)

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hypotensie

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Misselijkheid

 

(G3/4:

3,3%);

Constipatie

 

 

 

 

Stomatitis

 

(G3/4:

1,7%);

 

 

 

 

 

Braken

 

(G3/4:

0,8%);

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Alopecia;

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

(ernstig

 

 

Huidreactie (G3/4: 0,8%)

 

0,8%)

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

 

 

Myalgie

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie

 

(ernstig

12,4%);

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vochtretentie

 

(ernstig

0,8%);

 

 

 

 

 

Pijn

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

 

 

bilirubine (< 2%)

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine

MedDRA

systeem/

Zeer vaak voorkomende

Vaak

voorkomende

Soms voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie (G4: 91,7%);

 

 

 

 

aandoeningen

Anemie

(G3/4:

9,4%);

 

 

 

 

 

 

Febriele

neutropenie;

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

(G4:

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Hypersensitiviteit

 

aandoeningen

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

Voedings-

en

 

 

 

Anorexia

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Perifeer

sensorische

Perifeer

 

motorische

 

aandoeningen

neuropathie (G3: 0,4%)

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

Hartfalen;

 

 

 

 

 

 

 

 

Aritmie (niet ernstig)

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hypotensie

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

(G3/4:

 

 

 

 

aandoeningen

5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

 

Diarree

(G3/4:

6,2%);

 

 

 

 

 

 

Braken

(G3/4:

5%);

 

 

 

 

 

 

Constipatie

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

(ernstig 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Huidreactie (niet ernstig)

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

Myalgie

 

 

 

en

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

systeem/

Zeer vaak voorkomende

Vaak

voorkomende

Soms voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

Algemene

 

Asthenie (ernstig

8,1%);

Reactie

op

de

 

 

 

aandoeningen

en

Vochtretentie

(ernstig

infusieplaats

 

 

 

 

toedieningsplaats-

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

Pijn

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

AST

 

 

 

 

bilirubine (< 2,5%);

(< 1%);

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

ALT

 

 

 

 

alkalische

fosfatase

(< 1%)

 

 

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

 

Getabelleerde

lijst van

bijwerkingen bij

niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel Winthrop

75 mg/m² in combinatie met cisplatine

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

(G4:

Febriele neutropenie

 

 

aandoeningen

 

51,5%); Anemie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

6,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

Hypersensitiviteit

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

neuropathie (G3: 3,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Hartfalen

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

Hypotensie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7%)

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

(G3/4:

Constipatie

 

 

 

aandoeningen

 

9,6%);

Braken

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

7,6%);

Diarree

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

6,4%);

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

en

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huidreactie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Myalgie (ernstig 0,5%)

 

 

 

 

 

en

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Asthenie (ernstig 9,9%);

Reactie

op

de

 

 

aandoeningen

en

Vochtretentie

(ernstig

infusieplaats;

 

 

 

toedieningsplaats-

0,7%);

 

 

Pijn

 

 

 

 

stoornissen

 

 

Koorts (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

AST

 

 

 

 

bilirubine (2,1%);

 

(0,5%);

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

ALT

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

(1,3%)

 

 

alkalische

fosfatase

 

 

 

 

 

 

 

(0,3%)

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

32%);

 

 

lymfestelselaandoeningen

 

Febriele

neutropenie

(inclusief

 

 

 

 

neutropenie

gerelateerd

aan

 

 

 

 

koorts

en

antibioticagebruik) of

 

 

 

 

neutropenische sepsis

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

Slapeloosheid

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Paresthesie;

 

Hoofdpijn;

 

 

 

 

Dysgeusie; Hypo-esthesie

 

 

 

Oogaandoeningen

 

Toegenomen

traanafscheiding;

 

 

 

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Hartfalen

 

Bloedvataandoeningen

 

Lymfoedeem

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Epistaxis;

 

Pijn

in

 

 

en mediastinumaandoeningen

 

strottenhoofd/keel;

 

 

 

 

 

 

Neus/keelontsteking;

Dyspneu;

 

 

 

 

Hoesten; Rinorroe

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Misselijkheid;

Diarree; Braken;

 

 

 

 

Constipatie;

 

Stomatitis;

 

 

 

 

Dyspepsie; Buikpijn

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

Erytheem;

Rash;

 

 

onderhuidaandoeningen

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie; Artralgie; Pijn in de

 

 

bindweefselaandoeningen

 

extremiteiten; Botpijn; Rugpijn

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie;

Perifeer

oedeem;

Lethargie

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pyrexie;

Moeheid;

Ontsteking

 

 

 

 

van

de

slijmvliezen;

Pijn;

 

 

 

 

Griepverschijnselen;

Pijn

op de

 

 

 

 

borst; Koude rillingen

 

 

 

Onderzoeken

 

Gewichtstoename

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria). Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd

bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen docetaxel).

Hartaandoeningen

Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64% van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met capecitabine

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

 

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

Infecties en parasitaire

 

 

 

 

 

Orale candidiasis (G3/4: < 1%)

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

63%);

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

lymfestelselaandoeningen

 

Anemie (G3/4: 10%)

 

 

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

(G3/4:

1%);

Dehydratie

(G3/4:

2%);

stofwisselingsstoornissen

 

Afgenomen eetlust

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Dysgeusie

(G3/4:

< 1%);

Duizeligheid;

 

 

 

 

 

Paresthesie

(G3/4:

< 1%)

Hoofdpijn (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

 

Perifere neuropathie

 

 

Oogaandoeningen

 

Toegenomen traanafscheiding

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Pijn

in

strottenhoofd/keel

Dyspneu

(G3/4:

 

1%);

en mediastinumaandoeningen

 

(G3/4: 2%)

 

 

Hoesten

 

(G3/4:

 

< 1%);

 

 

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: < 1%)

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Stomatitis

(G3/4:

18%);

Pijn

in

de

bovenbuik;

 

 

Diarree

(G3/4:

14%);

Droge mond

 

 

 

 

 

Misselijkheid

(G3/4:

6%);

 

 

 

 

 

 

 

Braken

 

(G3/4:

4%);

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

(G3/4:

1%);

 

 

 

 

 

 

 

Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie

 

 

 

 

 

Huid-

en

Hand-voetsyndroom

(G3/4:

Dermatitis;

 

 

 

onderhuidaandoeningen

 

24%)

 

 

 

Erythemateuze uitslag

(G3/4:

 

 

Alopecia (G3/4: 6%);

 

< 1%);

 

Nagelverkleuring;

 

 

Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)

Onycholyse (G3/4: 1%)

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie

 

(G3/4:

2%);

Pijn in de extremiteiten (G3/4:

bindweefselaandoeningen

 

Artralgie (G3/4: 1%)

 

< 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rugpijn (G3/4: 1%);

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie

(G3/4:

3%);

Lethargie;

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pyrexie

 

(G3/4:

1%);

Pijn

 

 

 

 

 

 

Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem (G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Gewichtsverlies;

 

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

bilirubine

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 9%)

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij prostaatkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon

MedDRA

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

 

voorkomende

systeem/orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

 

Infectie (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

32%);

Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);

lymfestelselaandoeningen

 

Anemie (G3/4: 4,9%)

 

Febriele neutropenie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)

Voedings-

en

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Perifeer sensorische neuropathie

Perifeer

motorische neuropathie

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

Dysgeusie (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

 

Toegenomen

traanafscheiding

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

Afname

linkerventrikelfunctie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

 

 

Epistaxis

 

(G3/4:

0%);

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

Dyspneu

 

(G3/4:

0,6%);

 

 

 

 

 

 

Hoesten (G3/4: 0%)

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Misselijkheid

(G3/4:

2,4%);

 

 

 

 

 

 

Diarree

(G3/4:

1,2%);

 

 

 

 

 

 

Stomatitis/faryngitis

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

 

 

Exfoliatieve

uitslag

(G3/4:

onderhuidaandoeningen

 

Nagelaandoeningen

(niet

0,3%)

 

 

 

 

 

ernstig)

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

 

Artralgie

 

(G3/4:

0,3%);

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,3%)

 

Algemene aandoeningen

en

Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vochtretentie (ernstig 0,6%)

 

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropene

infectie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Anemie

(G3/4:

3%);

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropenie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

59,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

 

1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele

neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: n.v.t.)

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Dysgeusie

 

(G3/4:

Perifeer

motorische

Syncope (G3/4: 0%);

aandoeningen

 

0,6%);

 

 

 

neuropathie (G3/4: 0%);

Neurotoxiciteit

(G3/4:

 

 

 

Perifeer

sensorische

 

 

0%);

 

 

 

 

 

neuropathie

(G3/4:

 

 

Somnolentie (G3/4: 0%)

 

 

 

0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Conjunctivitis

(G3/4:

Verhoogde

 

 

 

 

 

 

0,1%)

 

 

 

traanafscheiding (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Opvlieger/blozen (G3/4:

Hypotensie (G3/4: 0%)

Lymfoedeem

(G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

 

Flebitis (G3/4: 0%)

0%)

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

 

Hoesten (G3/4: 0%)

 

 

 

borstkas-

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

 

(G3/4:

Buikpijn (G3/4: 0,4%)

 

 

 

aandoeningen

 

5,0%);

 

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

6,0%);

Braken

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

4,2%);

Diarree

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

 

3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

en

Alopecia (aanhoudend:

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

<3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huidaandoening

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Myalgie

(G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

en

bindweefsel-

Artralgie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel-

Amenorroe

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

en borstaandoeningen

n.v.t.)

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Asthenie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

aandoeningen

en

10,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

Koorts

(G3/4:

n.v.t.);

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

Perifeer

oedeem (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

Gewichtstoename G3/4:

 

 

 

 

 

 

0%);

 

 

 

 

 

 

 

Gewichtsafname (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer sensorische neuropathie bleef aanhouden tijdens de follow-up bij 10 van de 84 patiënten met perifeer sensorische neuropathie aan het einde van de chemotherapiein de klierpositieve- borstkankerstudie (TAX316).

Hartaandoeningen

In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CFH. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4 patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.

In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Eén patiënt in de TAC-arm overleed door gedilateerde cardiomyopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten en bij 645 van de 736 FAC-patiënten alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.

Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 96 maanden) bleef alopecia aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).

In de GEICAM 9805-studie bleef alopecia aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en

35 patiënten (6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de FAC-arm.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Amenorroe bleef aanhouden tijdens de follow-up bij 121 van de 202 patiënten met amenorroe aan het einde van de chemotherapie in de TAX316-studie.

In de GEICAM 9805-studie bleef amenorroe aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow- uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij 5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

In de TAX316-studie bleef perifeer oedeem aanhouden tijdens de follow-upperiode bij 19 van de 119 patiënten met perifeer oedeem in de TAC-arm en bij 4 patiënten van de 23 patiënten met perifeer oedeem in de FAC-arm.

In de GEICAM 9805-studie bleef lymfoedeem aanhouden bij 4 van de 5 patiënten in de TAC-arm en bij 1 van de 2 patiënten in de FAC-arm aan het einde van de chemotherapie, en verdween niet tijdens de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden). Asthenie bleef aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.

Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom

Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 4 van de 744 TAC- patiënten en bij 1 van de 736 FAC-patiënten. Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2 van de 744 TAC-patiënten en bij 1 van de 736 FAC-patiënten.

Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%) patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.

Neutropenische complicaties

Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.

Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF profylaxe (GEICAM 9805)

 

Zonder primaire G-CSF

Met primaire G-CSF

 

profylaxe (n = 111)

profylaxe (n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Neutropenie (Graad 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenische infectie

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenische infectie

(1,8)

5 (1,2)

(Graad 3-4)

 

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

MedDRA systeem/

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

Infecties en parasitaire

Neutropene infectie;

 

 

aandoeningen

Infectie (G3/4: 11,7%)

 

 

Bloed-

en

lymfestelsel-

Anemie (G3/4: 20,9%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropenie (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer sensorische neuropathie

Duizeligheid (G3/4: 2,3%);

 

 

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Perifeer motorische neuropathie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Toegenomen

traanafscheiding

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Veranderd

gehoorvermogen

ooraandoeningen

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 1,0%).

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree (G3/4: 19,7%);

 

Constipatie (G3/4: 1,0%);

 

 

 

 

Misselijkheid (G3/4: 16%);

Gastrointestinale pijn

(G3/4:

 

 

 

Stomatitis (G3/4: 23,7%);

 

1,0%);

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 14,3%)

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

 

odynofagie (G3/4: 0,7%)

 

Huid-

 

en

Alopecia (G3/4: 4,0%)

 

Rash pruritus (G3/4: 0,7%);

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Nagelaandoeningen

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Afschilfering van de huid (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

Algemene

aandoeningen en

Lethargie (G3/4: 19,0%);

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

Koorts

(G3/4:

2,3%);

 

 

 

 

 

 

Vochtretentie

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig/levensbedreigend: 1%)

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3% van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en 12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropene infectie

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

benigne,

 

 

 

Kankerpijn

 

(G3/4:

 

 

maligne

en

 

niet-

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

gespecificeerd (inclusief

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

(G3/4:

Febriele neutropenie

 

 

aandoeningen

 

 

76,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

(niet

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

ernstig)

 

 

 

 

 

Voedings-

 

 

en

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Dysgeusie/Parosmie;

Duizeligheid

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Toegenomen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traanafscheiding;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Veranderd

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

gehoorvermogen

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Myocardischemie

 

Aritmie (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

Stoornis

aan

de

aders

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Misselijkheid

(G3/4:

Constipatie;

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

0,6%);

 

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4:

odynofagie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

4,0%);

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 2,9%);

Buikpijn;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 0,6%)

Dyspepsie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bloedingen

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

Huid-

 

 

en

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash pruritus;

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Droge huid;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afschilfering

van de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huid (G3/4: 0,6%)

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,6%)

 

 

bindweefselaandoening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

Lethargie (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

en

Pyrexie

(G3/4:

0,6%);

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Vochtretentie;

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

Oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Gewichtstoename

 

 

 

Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 3,6%)

Neutropene infectie

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

benigne,

 

 

 

Kankerpijn

(G3/4:

 

 

maligne

en

 

niet-

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

gespecificeerd (inclusief

 

 

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings-

 

 

en

Anorexia (G3/4: 12,0%)

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Dysgeusie/Parosmie

Duizeligheid

(G3/4:

 

 

aandoeningen

 

 

(G3/4: 0,4%);

 

2,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

sensorische

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

neuropathie

(G3/4:

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%)

 

 

0,4%)

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Verhoogde

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

 

 

traanafscheiding

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

Verminderd

 

 

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

gehoorvermogen (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 2,0%)

Myocardischemie

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

Stoornis aan de aders

Maagdarmstelsel-

 

Misselijkheid

(G3/4:

Dyspepsie

(G3/4:

 

 

aandoeningen

 

 

13,9%);

 

 

0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4:

Buikpijn (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

20,7%);

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 8,4%);

bloedingen

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 6,8%);

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odynofagie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

 

en

Alopecia (G3/4: 4,0%);

Droge huid;

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Rash pruritus

 

Afschilfering

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,4%)

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

Lethargie (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

en

Pyrexie

(G3/4:

3,6%);

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Vochtretentie

(G3/4:

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oedeem (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

Gewichtsafname

 

 

 

 

Gewichtstoename

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Post-marketing meldingen

Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)

Gevallen van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gerapporteerd wanneer docetaxel gebruikt wordt in combinatie met andere chemotherapeutische middelen en/of radiotherapie.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is gerapporteerd.

Immuunsysteemaandoeningen

Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.

Oogaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata), doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus. Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO) werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.

Hartaandoeningen

Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.

Bloedvataandoeningen

Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.

Maagdarmstelselaandoeningen

Zelden optredende dehydratie als gevolg van gastrointestinale verschijnselen, maagdarmperforatie, ischemische colitis, colitis en neutropenische enterocolitis zijn gemeld. Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.

Lever- en galaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van cutane lupus erythematosus en bulleuze erupties zoals erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse zijn met docetaxel gemeld. In sommige gevallen hebben andere bijkomende factoren mogelijk bijgedragen aan de ontwikkeling van deze effecten. Sclerodermaal-achtige veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.

Nier- en urinewegaandoeningen

Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en gastro-intestinale stoornissen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.

Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en longoedeem zijn zelden gemeld.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02

Werkingsmechanisme

Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.

In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.

Farmacodynamische effecten

In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en getransplanteerde humane tumoren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Borstkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie

Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)

Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3, 4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2, toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1-uurs-infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC arm.

Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DSF doormaakten of eerder verloren gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.

Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen (respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043). Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk 76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).

Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.

Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in vergelijking met FAC.

Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren werden geanalyseerd:

 

 

 

Ziektevrije overleving

 

Totale overleving

 

Patiëntsubgroep

Aantal

Hazard

95% CI

p =

Hazard

95% CI

p =

 

 

patiënten

ratio*

 

 

ratio*

 

 

Aantal

positieve

 

 

 

 

 

 

 

klieren

 

 

 

 

 

 

 

 

Totaal

 

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

 

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

 

 

 

 

 

 

 

 

4+

0,87

0,70-1,09 0,2290

0,87

0,67-1,12 0,746

* Een Hazard Ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale overleving heeft t.o.v. FAC

Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM 9805)

Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van Docetaxel Winthrop voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden met óf Docetaxel Winthrop 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling van operabele kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St. Gallen criteria (tumorgrootte > 2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire graad (graad 2 tot 3) en/of een leeftijd < 35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel Winthrop werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen werden elke drie weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische G-CSF werd verplicht in de TAC-arm nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen de patiënten met ER+ en/of PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende maximaal 5 jaar. Adjuvante bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de deelnemende instituten en werd aan 57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2% van de patiënten die FAC ontvingen.

Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van 77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na 10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.

Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoondede TAC-arm een significant langere ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van 16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds op een positieve trend in het voordeel van TAC.

Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm; de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24% vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.

Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten (hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en 91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.

De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.

De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden) (zie tabel hieronder):

Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie (Intent-to-Treat Analyse)

Patiëntsubgroep

Aantal patiënten in

Ziektevrije Overleving

Hazard ratio*

95% CI

 

de TAC-groep

 

 

Totaal

0,68

0,49-0,93

Leeftijdscategorie 1

 

 

 

<50 jaar

0,67

0,43-1,05

≥50 jaar

0,67

0,43-1,05

Leeftijdscategorie 2

 

 

 

<35 jaar

0,31

0,11-0,89

≥35 jaar

0,73

0,52-1,01

Hormonale receptor

 

 

 

status

 

 

 

Negatief

0,7

0,45-1,1

Positief

0,62

0,4-0,97

Tumorgrootte

0,69

0,.43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologische graad

 

 

 

Graad 1 (bevat niet-

0,79

0,24-2,6

beoordeelde graden)

 

 

 

Graad 2

0,77

0,46-1,3

Graad 3

0,59

0,39-0,9

Menopauzale status

 

 

 

Pre-menopauzaal

0,64

Post-menopauzaal

0,72

0,47-1,12

*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een langere ziektevrije overleving vergeleken met FAC.

Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009 St. Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven

 

 

 

Hazard ratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgroepen

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-waarde

Voldoen aan de relatieve

 

 

 

 

indicatie voor

 

 

 

 

chemotherapie a

 

 

 

 

Nee

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,.5%)

 

 

Ja

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide CI = confidentie interval

ER = oestrogeenreceptor PR = progesteronreceptor

a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm

De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de behandelgroep als factor.

Docetaxel Winthrop als monotherapie

Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde. In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2 elke 3 weken.

Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine (75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p= 0,01) en verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p= 0,007) zonder de «overall» overleving (docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p= 0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel 27 weken versus doxorubicine 23 weken, p= 0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep (2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten (9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).

Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p < 0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken versus 11 weken, p= 0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden, p= 0,01).

Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).

Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten waarbij de vorige behandeling een anthracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel 175 mg/m² als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend. Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p= 0,10), verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p < 0,01) en de mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p= 0,03).

Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken met paclitaxel (23,0%).

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine

Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m²) in combinatie met docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m²) in combinatie met cyclofosfamide (600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.

De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,0138. De mediane TTP was 37.3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95% CI: 27,4 – 36,0) in de AC-arm.

Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus de AC-arm, p= 0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.

In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie (90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree (7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de

AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC- arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).

In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.

Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab

Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de patiënten hadden eerder anthracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante anthracyclines hadden gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:

Parameter

 

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel1

 

 

n=92

n=94

 

 

 

Response rate

 

61%

34%

(95% CI)

 

(50-71)

(25-45)

Mediane duur

van respons

 

 

(maanden)

 

11,4

5,1

(95% CI)

 

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediane TTP (maanden)

10,6

5,7

(95% CI)

 

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediane

overleving

30,52

22,12

(maanden)

 

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

(95% CI)

 

 

 

TTP = time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was. 1Full analysis set (intent-to-treat)

2 Geschatte mediane overleving

Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine

Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie, ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie, waaronder een anthracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p= 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p= 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).

Niet-kleincellige longkanker

Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten

In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor docetaxel (40%) versus BSC (16%).

Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p < 0,01), andere geneesmiddelen in verband met de ziekte (p= 0,06) en radiotherapie (p < 0,01), werden minder gebruikt bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met BSC.

Het overall responspercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur van de response was 26,1 weken.

Docetaxel Winthrop in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten

In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet-kleincellige longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen, gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis) 75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs infuus in combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml· min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).

Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn weergegeven in de onderstaande tabel:

 

TCis

VCis

Statistische analyse

 

n=408

n=404

 

Totale overleving

 

 

 

(Primair eindpunt):

 

 

 

Mediane overleving (maanden)

11,3

10,1

Risico verhouding: 1,122

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

1-jaars overleving (%)

Verschil in behandeling: 5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

2-jaars overleving (%)

Verschil in behandeling: 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Mediane tijd tot progressie

 

 

 

(weken):

22,0

23,0

Risico verhouding: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Totale responspercentage (%):

31,6

24,5

Verschil in behandeling: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie

Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status. Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.

Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.

Prostaatkanker

De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij patiënten met hormoonongevoelige gemetastaseerde prostaatkanker werden bestudeerd in een gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek. Een totaal van 1006 patiënten met KPS 60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:

Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli

Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken, gedurende 5 cycli

Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.

Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal daags gegeven.

Patiënten die 3-wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien werd in de wekelijks docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle arm. Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel armen versus de controle arm zijn samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:

 

Eindpunten

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantron

 

 

3-wekelijks

wekelijks

3-wekelijks

 

Aantal patiënten

 

Mediane overleving (maanden)

18,9

17,4

16,5

 

95% CI

 

 

 

 

Hazard ratio

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

 

95% CI

0,761

0,912

--

 

p-waarde*

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

 

 

0,0094

0,3624

--

 

Aantal patiënten

 

PSA** respons rate (%)

45,4

47,9

31,7

 

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

 

p-waarde*

0,0005

< 0,0001

--

 

Aantal patiënten

 

Pijn respons rate (%)

34,6

31,2

21,7

 

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

 

p-waarde *

0,0107

0,0798

--

 

Aantal patiënten

 

Tumor respons rate (%)

12,1

8,2

6,6

 

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-waarde*

0,1112

0,5853

--

Stratified log rank test

 

 

 

*Limiet voor statistische significantie = 0.0175

 

 

 

**PSA: Prostate-Specific Antigen

 

 

 

Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3-wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.

Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.

Adenocarcinoom van de maag

Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445 patiënten met KPS > 70 behandeld met docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur

van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep. Het mediaan aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep vergeleken met 4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het primaire eindpunt. De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een significant langere TTP (p= 0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook significant langer (p= 0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit van 22,7%. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:

Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag

 

Eindpunt

TCF

CF

 

 

n=221

n=224

 

Mediaan TTP (maanden)

5,6

3,7

 

(95% CI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

 

Risicoratio

1,473

 

 

(95% CI)

(1,189-1,825)

 

 

*p-waarde

0,0004

 

 

Mediane overleving (maanden)

9,2

8,6

 

(95% CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

 

2-jaarsschatting (%)

18,4

8,8

 

Risicoratio

1,293

 

 

(95% CI)

(1,041-1,606)

 

 

*p-waarde

0,0201

 

 

Totale responspercentage (CR+PR) (%)

36,7

25,4

 

p-waarde

0,0106

 

 

Progressieve ziekte als beste totale

16,7

25,9

 

respons (%)

 

 

*Niet gelaagde logrank test

 

 

Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF groep vergeleken met de CF groep.

Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen statisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30 maanden van follow-up.

In totaal lieten de resultaten voor kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p= 0,0121) en een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p= 0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.

Hoofd-halskanker

Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)

De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons (≥ 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken

radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons (≥ 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm, p= 0,0042 (mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediane follow-up tijd van 33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p= 0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:

Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

Eindpunt

 

 

 

 

Docetaxel +

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

Cis + 5-FU

n=181

 

 

 

 

 

n=177

Mediane

progressievrije

overleving

11,4

8,3

(maanden)

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Aangepaste risicoratio

 

 

0,70

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,55-0,89)

 

*p-waarde

 

 

 

 

0,0042

 

Mediane overleving (maanden)

 

18,6

14,5

(95% CI)

 

 

 

 

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Risicoratio

 

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,56-0,93)

 

**p-waarde

 

 

 

 

0,0128

 

Beste totale respons op chemotherapie (%)

67,8

53,6

(95% CI)

 

 

 

 

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-waarde

 

 

 

0,006

 

Beste totale respons op studiebehandeling

72,3

58,6

[chemotherapie +/- radiotherapie] (%)

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-waarde

 

 

 

0,006

 

Mediane

duur

van

respons

op

n=128

n=106

chemotherapie ± radiotherapie (maanden)

15,7

11,7

(95% CI)

 

 

 

 

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Risicoratio

 

 

 

 

0,72

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,52-0,99)

 

**p-waarde

 

 

 

 

0,0457

 

Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + 5-FU *Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO) **Logrank test

*** χ2-test

Parameters voor de kwaliteit van leven

Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p= 0,01, gebruikmakend van de EORTC QLQ-C30 schaal).

Klinisch voordeel parameters

De performance status schaal voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten, was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.

De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide groepen wat op adequate behandeling duidt.

Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd in 1 of 2 behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was. De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende intraveneuze infusie op dag 1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/CRT).

Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als een wekelijkse 1-uur-durende intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel- arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek, totale overleving (OS) (logrank test, p= 0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow-up tijd van 41,9 maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1 maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; logrank test p= 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:

Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

Eindpunt

Docetaxel +

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

n=246

 

n=255

Mediane totale overleving (maanden)

70,6

 

30,1

(95% CI)

(49,0

– n.v.t.)

(20,9 – 51,5)

Risicoratio

0,70

 

 

(95% CI)

(0,54

– 0,90)

 

*p-waarde

0,0058

 

Mediaan PFS (maanden)

35,5

 

13,1

(95% CI)

(19,3

– n.v.t.)

(10,2 – 17,4)

Risicoratio

0,71

 

 

(95% CI)

(0,56

– 0,90)

 

**p-waarde

0,004

 

Beste totale respons (CR + PR) op

71,8

 

64,2

chemotherapie (%)

 

 

 

(95% CI)

(65,8

– 77,2)

(57,9 – 70,2)

***p-waarde

0,070

 

Beste totale respons (CR + PR) op

 

 

 

studiebehandeling [chemotherapie +/-

76,5

 

71,5

chemoradiotherapie] (%)

 

 

 

(95% CI)

(70,8

– 81,5)

(65,5 – 77,1)

***p-waarde

0,209

 

Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatine + fluoro-uracil

*Onaangepaste logrank test

**Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen

***χ2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen

N.v.t. = niet van toepassing

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Docetaxel Winthrop in alle subgroepen van pediatrische patiënten met borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd- halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -, ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.

Distributie

Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde piekplasmaconcentratie van 3,7 µg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.µg/ml. Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren respectievelijk 21 l/uur/m2 en 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.

Eliminatie

Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert– butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3 minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.

Speciale patiëntengroepen:

Leeftijd en geslacht

Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de leeftijd of het geslacht van de patiënt.

Leverfunctiestoornissen

Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT en AST > 1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 maal de ULN) was de totale klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).

Vochtretentie

Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.

Combinatietherapie

Doxorubicine

Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.

Capecitabine

Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.

Cisplatine

De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na docetaxel infusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.

Cisplatine en 5-fluorouracil

De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.

Prednison en dexamethason

Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.

Prednison

Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.

Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met de farmacologische activiteit van docetaxel.

Bijwerkingen op de testis geobserveerd in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 80

Watervrij ethanol

Citroenzuur

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon 2 jaar.

Na opening van de injectieflacon

Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk na opening gebruikt te worden. Indien de injectieflacon niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.

Na toediening in een infuuszak

Vanuit microbiologisch standpunt dient de reconstitutie/verdunning plaats te vinden volgens gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities en dient het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en - omstandigheden voor gebruik onder verantwoordelijkheid van de bereider.

Eenmaal toegevoegd aan de infuuszak, zoals aangegeven, is de docetaxel oplossing voor infusie stabiel gedurende 6 uur mits bewaard beneden 25°C. De oplossing dient binnen 6 uur gebruikt te worden (inclusief de 1-uur-durende toediening van de intraveneuze infusie).

Verder zijn de fysische en chemische stabiliteit van de oplossing voor infusie, bereid zoals aangegeven, aangetoond in een niet-PVC-zak gedurende 48 uur indien bewaard tussen 2°C en 8°C.

Docetaxel oplossing voor infusie is oververzadigd en kan daardoor na enige tijd uitkristalliseren. Wanneer er kristallen verschijnen, mag de oplossing niet meer gebruikt worden en moet weggegooid worden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

7 ml heldere glazen (Type I) injectieflacon met een groene aluminium zekering en een groene plastic flip-off dop die 1 ml concentraat bevat.

Elke doos bevat 1 injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Docetaxel Winthrop is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Winthrop wordt gehanteerd en oplossingen worden bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.

Indien Docetaxel Winthrop-concentraat of infusievloeistof in contact met de huid mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Winthrop-concentraat of infusievloeistof in contact met de slijmvliezen mocht komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met water.

Bereiding voor de intraveneuze toediening

Bereiding van de infusievloeistof

Gebruik GEEN andere docetaxel geneesmiddelen bestaande uit 2 injectieflacons (concentraat en oplosmiddel) in combinatie met dit geneesmiddel (Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie, die slechts 1 injectieflacon bevat).

Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml concentraat voor oplossing voor infusie vereist GEEN verdunning met een oplosmiddel vóór gebruik en is gebruiksklaar om toegevoegd te worden aan de infusievloeistof.

Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik en dient onmiddellijk gebruikt te worden.

Indien de injectieflacons in de koelkast bewaard worden, dienen de vereiste aantallen dozen Docetaxel Winthrop concentraat voor oplossing voor infusie uit de koelkast gehaald te worden en 5 minuten vóór gebruik beneden 25°C te laten staan.

Meer dan 1 injectieflacon met Docetaxel Winthrop concentraat voor oplossing voor infusie kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te verkrijgen. Gebruik gegradueerde injectiespuiten voorzien van een 21G naald om het overeenkomstige volume aan Docetaxel Winthrop concentraat voor oplossing voor infusie aseptisch op te zuigen.

De concentratie docetaxel is 20 mg/ml in de Docetaxel Winthrop 20 mg/1 ml injectieflacon.

Het benodigde volume Docetaxel Winthrop concentraat voor oplossing voor infusie dient geïnjecteerd te worden door middel van een eenmalige injectie (“one shot”) in een 250 ml infuuszak of –fles die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing bevat.

Wanneer een dosis hoger dan 190 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.

Meng de inhoud van de infuuszak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.

De infusievloeistof uit de infuuszak moet binnen 6 uur beneden 25°C worden gebruikt, inclusief de 1- uur-durende toediening aan de patiënt.

Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Winthrop infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat mogen niet worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/384/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlenging van de vergunning: 20 april 2007

Datum van laatste verlenging: 20 april 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Docetaxel Winthrop 80 mg /4 ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 20 mg docetaxel als trihydraat.

Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon met concentraat bevat 2 ml watervrij ethanol (1,58 g).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Het concentraat is een lichtgele tot bruingele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Borstkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante behandeling van patiënten met:

operabele klierpositieve borstkanker.

operabele kliernegatieve borstkanker.

Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Docetaxel Winthrop monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.

Docetaxel Winthrop in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.

Docetaxel Winthrop in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerd borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.

Niet-kleincellige longkanker

Docetaxel Winthrop is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Prostaatkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerd prostaatkanker.

Adenocarcinoom van de maag

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.

Hoofd-halskanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie rubriek 6.6).

Aanbevolen dosering:

Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.4). G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.

Voor prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel infusie (zie rubriek 4.4).

Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.

Borstkanker

Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker, is de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook doseringsaanpassing tijdens behandeling).

Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker is de aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m2 bij monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met doxorubicine (50 mg/m2).

In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus gestart op de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel worden toegediend direct

na voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen. Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel 75 mg/m2 elke drie weken, gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd) gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.

Niet-kleincellige longkanker

Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft is de aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.

Prostaatkanker

De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt continu toegediend (zie rubriek 5.1).

Adenocarcinoom van de maag

De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1-uur-durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beide alleen gegeven op dag 1), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden. Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische toxiciteit te verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).

Hoofd-halskanker

Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op hematologische toxiciteit te verminderen. In TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.

Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)

Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd- halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durende infusie gegeven op dag 1, gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie gedurende vijf dagen. Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten radiotherapie te ontvangen.

Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durende infusie op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten- tot 3-uur-durende infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.

Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.

Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:

Algemeen

Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3 bedraagt.

Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal <500 cellen/mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige

perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te

worden verlaagd van 100 mg/m² naar

75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Indien de patiënt

deze reacties blijft ondervinden bij een

dosering van 60 mg/m² dient de behandeling te worden gestaakt.

Adjuvante therapie bij borstkanker

Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar 60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4 stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.

In combinatie met cisplatine

Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m². Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de productkenmerken.

In combinatie met capecitabine

Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van capecitabine.

Voor patiënten die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.

Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot nulde- of eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.

Bij verder voorkomen van toxiciteiten, of van vierdegraadstoxiciteit, staak de docetaxel dosis.

Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteiten aanhouden, dient de behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).

Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):

Toxiciteit

Dosisaanpassing

Diarree graad 3

Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%

 

Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Diarree graad 4

Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%

 

Tweede episode: staak de behandeling

Stomatitis graad 3

Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%

 

Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende

 

cycli

 

Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Stomatitis graad 4

Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende cycli

 

Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%

Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige Samenvatting van de Productkenmerken.

Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infectie) ontwikkelden tijdens centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens volgende cycli (bijv. dag 6-15).

Speciale patiëntengroepen:

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd. Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Winthrop in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van Docetaxel Winthrop bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.

Ouderen

Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik bij ouderen.

In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van capecitabine).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.

Patiënten die bij aanvang van de therapie een neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.

Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met docetaxel.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie – bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag voor de docetaxeltoediening – tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie rubriek 4.2).

Hematologie

Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).

In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3 gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen. Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Overgevoeligheidsreacties

Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter, ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.

Huidreacties

Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).

Vochtretentie

Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Ademhalingsstoornissen

Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben. Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.

Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is. Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.

Patiënten met leverfunctiestoornissen

Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serumtransaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s) 75 mg/m2 en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.

Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij strikt noodzakelijk.

Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld zijn met docetaxel.

Centraal zenuwstelsel

De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).

Cardiale toxiciteit

Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met name na anthracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).

Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.

Oogaandoeningen

Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).

Overige

Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker

Gecompliceerde neutropenie

Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).

Gastrointestinale reacties

Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct geëvalueerd en behandeld te worden.

Congestief hartfalen (CHF)

Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Leukemie

Bij patiënten die behandeld worden met docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide (TAC), is hematologische follow-up vereist in verband met het risico op vertraagde myelodysplasie of myeloïde leukemie.

Patiënten met 4 of meer positieve klieren

Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.

Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie, waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten behandeld met 3- wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten.

De incidentie van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.

Bij de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74 patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij ouderen dan

bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥ 10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 50% vol. watervij ethanol (alcohol), dit is tot 1,58 g watervrij ethanol per injectieflacon, wat overeenkomt met 40 ml bier of 17 ml wijn per injectieflacon.

Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.

Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, kinderen en groepen met een verhoogd risico zoals patiënten met leverziekten of epilepsie.

Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.

De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werkzaamheid van andere geneesmiddelen.

De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.7).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine, ketoconazolen erytromycine . In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante interactie bestaat.

Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4).

In een farmacokinetische studie met 7 patiënten, leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.

De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.

Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie- onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine, propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.

De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening.

Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.

Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.

Borstvoeding

Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met docetaxel.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De hoeveelheid ethanol in Docetaxel Winthrop kan een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties

De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening van docetaxel, zijn verkregen uit:

1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m² en 75 mg/m² docetaxel als monotherapie.

258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld.

406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.

92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.

255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.

322 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon (klinisch- relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en 79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)

174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5- fluorouracil (klinisch-relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).

Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad 3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en MedDRA terminologie. De aanduiding van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis, diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.

Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van ≥ 10% weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.

Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine samenvatting van de productkenmerken).

De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:

Immuunsysteemaandoeningen

Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).

Zenuwstelselaandoeningen

De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2 en 4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie, dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd door zwakte.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd. Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie, ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene.

Vochtretentie inclusief bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint

meestal bij de lage extremiteiten en kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² monotherapie

MedDRA systeem/

 

Zeer

 

vaak

Vaak

 

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infecties (G3/4: 5,7%;

Infectie

gerelateerd

aan

 

 

 

aandoeningen

 

inclusief

sepsis

en

G4 neutropenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

pneumonie,

 

fataal

in

4,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

1,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

 

(G4:

Trombocytopenie

(G4:

 

 

 

aandoeningen

 

76,4%);

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

Hypersensitiviteit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3:

 

4,1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysgeusie

 

(ernstig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Hartfalen

 

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

Hypotensie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertensie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragie

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Dyspneu (ernstig 2,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

borstkas-

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Stomatitis

 

(G3/4:

Constipatie

(ernstig

Oesofagitis

(ernstig:

aandoeningen

 

5,3%);

 

 

 

0,2%); Buikpijn (ernstig

0,4%)

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 4%);

 

1%);

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

Misselijkheid

(G3/4:

hemorragie

(ernstig

 

 

 

 

 

4%);

 

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Huidreactie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig 2,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie (ernstig 1,4%)

Artralgie

 

 

 

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

Vochtretentie

(ernstig:

Reactie

op

 

de

 

 

 

aandoeningen

en

6,5%)

 

 

 

infusieplaats;

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Asthenie

 

(ernstig

Pijn

op

de borst

niet

 

 

 

MedDRA systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

11,2%);

 

gerelateerd aan het hart

 

 

 

Pijn

 

(ernstig 0,4%)

 

 

 

Onderzoeken

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

bilirubine (< 5%);

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

alkalische

fosfatase

 

 

 

 

 

(< 4%);

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

AST

 

 

 

 

 

(< 3%);

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

ALT

 

 

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² monotherapie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie

Zenuwstelselaandoeningen

Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel 100 mg/m², zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan reversibel binnen 3 maanden.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2 en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42 weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis: 818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie (mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de eerste cycli.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij

niet-kleincellige

longkanker voor

Docetaxel Winthrop

75 mg/m² monotherapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Infecties (G3/4: 5%)

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

lymfestelsel-

Neutropenie (G4: 54,2%);

 

Febriele neutropenie

aandoeningen

 

Anemie

(G3/4:

10,8%);

 

 

 

 

 

Trombocytopenie (G4: 1,7%)

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

Hypersensitiviteit (niet ernstig)

Voedings-

 

en

Anorexia

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer

sensorische neuropathie

Perifeer

motorische

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

 

neuropathie (G3/4: 2,5%)

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

Aritmie (niet ernstig)

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

Hypotensie

Maagdarmstelselaandoeningen

Misselijkheid

(G3/4:

3,3%);

Constipatie

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

Stomatitis

 

(G3/4:

1,7%);

 

 

 

 

 

Braken

 

(G3/4:

0,8%);

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Alopecia;

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

(ernstig

 

 

Huidreactie (G3/4: 0,8%)

 

0,8%)

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

 

 

Myalgie

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie

 

(ernstig

12,4%);

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vochtretentie

 

(ernstig

0,8%);

 

 

 

 

 

Pijn

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

 

 

 

 

 

 

 

bilirubine (< 2%)

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine

MedDRA

 

systeem/

Zeer vaak voorkomende

Vaak

voorkomende

Soms voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie (G4: 91,7%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Anemie

(G3/4:

9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Febriele

neutropenie;

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

(G4:

 

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Hypersensitiviteit

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

Voedings-

 

en

 

 

 

Anorexia

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Perifeer

sensorische

Perifeer

motorische

 

aandoeningen

 

neuropathie (G3: 0,4%)

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

Hartfalen;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aritmie (niet ernstig)

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hypotensie

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

(G3/4:

 

 

 

 

aandoeningen

 

5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

 

 

Diarree

(G3/4:

6,2%);

 

 

 

 

 

 

 

Braken

(G3/4:

5%);

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Huidreactie (niet ernstig)

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

Myalgie

 

 

 

en

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Asthenie

(ernstig

8,1%);

Reactie

op

de

 

aandoeningen

en

Vochtretentie

(ernstig

infusieplaats

 

 

toedieningsplaats-

1,2%);

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

Pijn

 

 

 

 

 

 

MedDRA

systeem/

Zeer vaak voorkomende

Vaak

voorkomende

Soms voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

Onderzoeken

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

AST

 

 

 

bilirubine (< 2,5%);

(< 1%);

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

ALT

 

 

 

alkalische

fosfatase

(< 1%)

 

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

 

Getabelleerde

lijst van

bijwerkingen

bij

niet-kleincellige

longkanker voor Docetaxel Winthrop

75 mg/m² in combinatie met cisplatine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

 

(G4:

Febriele neutropenie

 

 

aandoeningen

 

51,5%); Anemie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

6,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

Hypersensitiviteit

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

neuropathie (G3: 3,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Hartfalen

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

Hypotensie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7%)

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

 

(G3/4:

Constipatie

 

 

 

aandoeningen

 

9,6%);

Braken

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

7,6%);

Diarree

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

6,4%);

 

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

en

Alopecia;

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huidreactie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Myalgie (ernstig 0,5%)

 

 

 

 

 

en

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Asthenie (ernstig 9,9%);

Reactie

op

de

 

 

aandoeningen

en

Vochtretentie

(ernstig

infusieplaats;

 

 

 

toedieningsplaats-

0,7%);

 

 

 

Pijn

 

 

 

 

stoornissen

 

 

Koorts (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

Verhoogd

G3/4 AST

 

 

 

 

 

 

 

bilirubine (2,1%);

 

(0,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd G3/4 ALT

Verhoogd G3/4 bloed

 

 

 

 

 

 

 

(1,3%)

 

 

alkalische

fosfatase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,3%)

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

 

bijwerkingen

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

32%);

 

 

lymfestelselaandoeningen

 

Febriele

neutropenie

(inclusief

 

 

 

 

neutropenie

gerelateerd

aan

 

 

 

 

koorts

en

antibioticagebruik) of

 

 

 

 

neutropenische sepsis

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

Slapeloosheid

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Paresthesie;

 

Hoofdpijn;

 

 

 

 

Dysgeusie; Hypo-esthesie

 

 

 

Oogaandoeningen

 

Toegenomen

traanafscheiding;

 

 

 

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Hartfalen

 

Bloedvataandoeningen

 

Lymfoedeem

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Epistaxis;

 

Pijn

in

 

 

en mediastinumaandoeningen

 

strottenhoofd/keel;

 

 

 

 

 

 

Neus/keelontsteking;

Dyspneu;

 

 

 

 

Hoesten; Rinorroe

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Misselijkheid;

Diarree; Braken;

 

 

 

 

Constipatie;

 

Stomatitis;

 

 

 

 

Dyspepsie; Buikpijn

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

Erytheem;

Rash;

 

 

onderhuidaandoeningen

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie; Artralgie; Pijn in de

 

 

bindweefselaandoeningen

 

extremiteiten; Botpijn; Rugpijn

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie;

Perifeer

oedeem;

Lethargie

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pyrexie;

Moeheid;

Ontsteking

 

 

 

 

van

de

slijmvliezen;

Pijn;

 

 

 

 

Griepverschijnselen;

Pijn

op de

 

 

 

 

borst; Koude rillingen

 

 

 

Onderzoeken

 

Gewichtstoename

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 100 mg/m² in combinatie met trastuzumab

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria). Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat een dosering van 100 mg/m² docetaxel alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was eveneens verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld met alleen docetaxel).

Hartaandoeningen

Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64% van de patiënten eerder anthracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met capecitabine

MedDRA systeem/

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

 

voorkomende

orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

Infecties en parasitaire

 

 

 

 

 

Orale candidiasis (G3/4: < 1%)

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

63%);

Trombocytopenie (G3/4: 3%)

lymfestelselaandoeningen

 

Anemie (G3/4: 10%)

 

 

 

 

 

 

Voedings-

en

Anorexia

(G3/4:

1%);

Dehydratie

(G3/4:

2%);

stofwisselingsstoornissen

 

Afgenomen eetlust

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Dysgeusie

(G3/4:

< 1%);

Duizeligheid;

 

 

 

 

 

Paresthesie

(G3/4:

< 1%)

Hoofdpijn (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

 

Perifere neuropathie

 

 

Oogaandoeningen

 

Toegenomen traanafscheiding

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Pijn

in

strottenhoofd/keel

Dyspneu

(G3/4:

 

1%);

en mediastinumaandoeningen

 

(G3/4: 2%)

 

 

Hoesten

 

(G3/4:

 

< 1%);

 

 

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: < 1%)

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Stomatitis

(G3/4:

18%);

Pijn

in

de

bovenbuik;

 

 

Diarree

(G3/4:

14%);

Droge mond

 

 

 

 

 

Misselijkheid

(G3/4:

6%);

 

 

 

 

 

 

 

Braken

 

(G3/4:

4%);

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

(G3/4:

1%);

 

 

 

 

 

 

 

Buikpijn (G3/4: 2%); Dyspepsie

 

 

 

 

 

Huid-

en

Hand-voetsyndroom

(G3/4:

Dermatitis;

 

 

 

onderhuidaandoeningen

 

24%)

 

 

 

Erythemateuze uitslag

(G3/4:

 

 

Alopecia (G3/4: 6%);

 

< 1%);

 

Nagelverkleuring;

 

 

Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)

Onycholyse (G3/4: 1%)

 

Skeletspierstelsel-

en

Myalgie

 

(G3/4:

2%);

Pijn in de extremiteiten (G3/4:

bindweefselaandoeningen

 

Artralgie (G3/4: 1%)

 

< 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rugpijn (G3/4: 1%);

 

 

Algemene aandoeningen

en

Asthenie

(G3/4:

3%);

Lethargie;

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pyrexie

 

(G3/4:

1%);

Pijn

 

 

 

 

 

 

Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem (G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Gewichtsverlies;

 

 

 

 

 

 

 

 

Verhoogd

bloed

bilirubine

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 9%)

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij prostaatkanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met prednison of prednisolon

MedDRA

 

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

 

voorkomende

systeem/orgaanklassen

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

 

Infectie (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed-

en

Neutropenie

(G3/4:

32%);

Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);

lymfestelselaandoeningen

 

Anemie (G3/4: 4,9%)

 

Febriele neutropenie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)

Voedings-

en

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Perifeer sensorische neuropathie

Perifeer

motorische neuropathie

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

Dysgeusie (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

 

Toegenomen

traanafscheiding

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

 

Afname

linkerventrikelfunctie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

 

 

Epistaxis

 

(G3/4:

0%);

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

Dyspneu

 

(G3/4:

0,6%);

 

 

 

 

 

 

Hoesten (G3/4: 0%)

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Misselijkheid

(G3/4:

2,4%);

 

 

 

 

 

 

Diarree

(G3/4:

1,2%);

 

 

 

 

 

 

Stomatitis/faryngitis

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Huid-

en

Alopecia;

 

 

Exfoliatieve

uitslag

(G3/4:

onderhuidaandoeningen

 

Nagelaandoeningen

(niet

0,3%)

 

 

 

 

 

ernstig)

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

 

Artralgie

 

(G3/4:

0,3%);

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,3%)

 

Algemene aandoeningen

en

Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vochtretentie (ernstig 0,6%)

 

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropene

infectie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Anemie

(G3/4:

3%);

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

59,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele

neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: n.v.t.)

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Hypersensitiviteit

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Dysgeusie

(G3/4:

Perifeer

motorische

Syncope

(G3/4:

0%);

aandoeningen

 

0,6%);

 

 

neuropathie (G3/4: 0%)

Neurotoxiciteit

(G3/4:

 

 

 

Perifeer

sensorische

 

 

0%);

 

 

 

 

 

neuropathie (G3/4:

 

 

Somnolentie

(G3/4:

 

 

 

0,1%)

 

 

 

 

0,1%)

 

 

Oogaandoeningen

Conjunctivitis

(G3/4:

Verhoogde

 

 

 

 

 

 

0,1%)

 

 

traanafscheiding (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Opvlieger/blozen (G3/4:

Hypotensie (G3/4: 0%);

Lymfoedeem

(G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Flebitis (G3/4: 0%)

0%)

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

Hoesten (G3/4: 0%)

 

 

 

borstkas-

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

(G3/4:

Buikpijn (G3/4: 0,4%)

 

 

 

aandoeningen

 

5,0%);

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

6,0%);

Braken

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

4,2%);

Diarree

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

en

Alopecia (aanhoudend:

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

< 3%) Huidaandoening

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagelaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Myalgie

(G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

en

bindweefsel-

Artralgie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel-

Amenorroe

(G3/4:

 

 

 

 

 

en borstaandoeningen

n.v.t.)

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Asthenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

aandoeningen

en

10,0%);

 

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

Koorts

(G3/4:

n.v.t.);

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

Perifeer

oedeem (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

Gewichtstoename

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%);

 

 

 

 

 

 

Gewichtsafname (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer sensorische neuropathie bleef aanhouden tijdens de follow-up bij 10 van de 84 patiënten met perifeer sensorische neuropathie aan het einde van de chemotherapie in de klierpositieve- borstkankerstudie (TAX316).

Hartaandoeningen

In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten in de TAC-arm en 17 in de FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen na de behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CFH. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4 patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.

In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Eén patiënt in de TAC-arm overleed door gedilateerde cardiomyopathie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten en bij 645 van de 736 FAC-patiënten alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie. Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 96 maanden) bleef alopecia aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).

In de GEICAM 9805-studie bleef alopecia aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en

35 patiënten (6,7%) in de FAC-arm. Aan het studiegeneesmiddel gerelateerde alopecia begon of verslechterde tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de FAC-arm.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Amenorroe bleef aanhouden tijdens de follow-up bij 121 van de 202 patiënten met amenorroe aan het einde van de chemotherapie in de TAX316-studie.

In de GEICAM 9805-studie bleef amenorroe aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow- uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij 5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

In de TAX316-studie bleef perifeer oedeem aanhouden bij 19 van de 119 patiënten met perifeer oedeem in de TAC-arm en bij 4 patiënten van de 23 patiënten met perifeer oedeem in de FAC-arm.

In de GEICAM 9805-studie bleef lymfoedeem aanhouden bij 4 van de 5 patiënten in de TAC-arm en bij 1 van de 2 patiënten in de FAC-arm aan het einde van de chemotherapie, en verdween niet tijdens de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden). Asthenie bleef aanhouden in de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) en werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.

Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom

Na 10 jaar follow-up in de TAX316 studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 4 van de 744 TAC- patiënten en bij 1 van de 736 FAC-patiënten. Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2 van de 744 TAC-patiënten en bij 1 van de 736 FAC-patiënten.

Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%) patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.

Neutropenische complicaties

Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.

Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF profylaxe (GEICAM 9805)

 

Zonder primaire G-CSF

Met primaire G-CSF

 

profylaxe (n = 111)

profylaxe (n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Neutropenie (Graad 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenische infectie

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenische infectie

(1,8)

5 (1,2)

(Graad 3-4)

 

 

 

 

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

MedDRA systeem/

Zeer

vaak

voorkomende

Vaak

voorkomende

orgaanklassen

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

Infecties en parasitaire

Neutropene infectie;

 

 

aandoeningen

Infectie (G3/4: 11,7%)

 

 

Bloed-

en

lymfestelsel-

Anemie (G3/4: 20,9%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropenie (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7)

 

 

 

Voedings-

 

en

Anorexia (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Perifeer sensorische neuropathie

Duizeligheid (G3/4: 2,3%);

 

 

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Perifeer motorische neuropathie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Toegenomen

traanafscheiding

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Veranderd

gehoorvermogen

ooraandoeningen

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 1,0%).

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree (G3/4: 19,7%);

 

Constipatie (G3/4: 1,0%);

 

 

 

 

Misselijkheid (G3/4: 16%);

Gastrointestinale pijn

(G3/4:

 

 

 

Stomatitis (G3/4: 23,7%);

 

1,0%);

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 14,3%)

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

 

odynofagie (G3/4: 0,7%)

 

Huid-

 

en

Alopecia (G3/4: 4,0%)

 

Rash pruritus (G3/4: 0,7%);

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Nagelaandoeningen

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Afschilfering van de huid (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

Algemene

aandoeningen en

Lethargie (G3/4: 19,0%);

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

Koorts

(G3/4:

2,3%);

 

 

 

 

 

 

Vochtretentie

 

 

 

 

 

 

 

(ernstig/levensbedreigend: 1%)

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3% van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropene infectie traden op in respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en 12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel Winthrop 75 mg/m² in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil

Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)

MedDRA

systeem/

Zeer

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

aandoeningen

 

Neutropene infectie

 

 

 

 

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

benigne,

 

 

 

Kankerpijn

 

(G3/4:

 

 

maligne

en

 

niet-

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

gespecificeerd (inclusief

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

(G3/4:

Febriele neutropenie

 

 

aandoeningen

 

 

76,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

(niet

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

ernstig)

 

 

 

 

 

Voedings-

 

 

en

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Dysgeusie/Parosmie;

Duizeligheid

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

Perifeer

sensorische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Toegenomen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traanafscheiding;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

 

Veranderd

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

gehoorvermogen

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Myocardischemie

 

Aritmie (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

Stoornis

aan

de

aders

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Misselijkheid

(G3/4:

Constipatie;

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

0,6%);

 

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4:

odynofagie

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

4,0%);

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 2,9%);

Buikpijn;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 0,6%)

Dyspepsie;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bloedingen

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

Huid-

 

 

en

Alopecia (G3/4: 10,9%)

Rash pruritus;

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Droge huid;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afschilfering

van de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huid (G3/4: 0,6%)

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,6%)

 

 

bindweefselaandoening

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

Lethargie (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

en

Pyrexie

(G3/4:

0,6%);

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Vochtretentie;

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

Oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Gewichtstoename

 

 

 

Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)

MedDRA

 

systeem/

Zeer

 

vaak

Vaak

voorkomende

Soms

voorkomende

orgaanklassen

 

 

voorkomende

 

bijwerkingen

 

bijwerkingen

 

 

 

 

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infectie (G3/4: 3,6%)

Neutropene infectie

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

benigne,

 

 

 

Kankerpijn

(G3/4:

 

 

maligne

en

 

niet-

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

gespecificeerd (inclusief

 

 

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Neutropenie

(G3/4:

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriele neutropenie

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings-

 

 

en

Anorexia (G3/4: 12,0%)

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Dysgeusie/Parosmie

Duizeligheid

(G3/4:

 

 

aandoeningen

 

 

(G3/4: 0,4%);

 

2,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifeer

sensorische

Perifeer

motorische

 

 

 

 

 

 

neuropathie

(G3/4:

neuropathie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%)

 

 

0,4%)

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

Verhoogde

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

 

 

traanafscheiding

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

Verminderd

 

 

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

gehoorvermogen (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 2,0%)

Myocardischemie

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

 

 

Stoornis aan de aders

Maagdarmstelsel-

 

Misselijkheid

(G3/4:

Dyspepsie

(G3/4:

 

 

aandoeningen

 

 

13,9%);

 

 

0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatitis

(G3/4:

Buikpijn (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

20,7%);

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

 

Braken (G3/4: 8,4%);

bloedingen

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

Diarree (G3/4: 6,8%);

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Oesophagitis/dysfagie/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odynofagie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipatie

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Huid-

 

 

en

Alopecia (G3/4: 4,0%);

Droge huid;

 

 

 

onderhuidaandoeningen

Rash pruritus

 

Afschilfering

 

 

 

Skeletspierstelsel-

en

 

 

 

Myalgie (G3/4: 0,4%)

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

Lethargie (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

en

Pyrexie

(G3/4:

3,6%);

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

Vochtretentie

(G3/4:

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oedeem (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

Gewichtsafname

 

 

 

 

Gewichtstoename

Post-marketing meldingen

Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)

Gevallen van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gerapporteerd wanneer docetaxel gebruikt wordt in combinatie met andere chemotherapeutische middelen en/of radiotherapie.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is gerapporteerd.

Immuunsysteemaandoeningen

Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.

Zenuwstelselaandoeningen

Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.

Oogaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata), doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus. Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO) werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.

Hartaandoeningen

Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.

Bloedvataandoeningen

Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie ondergaan.

Maagdarmstelselaandoeningen

Zelden optredende dehydratie als gevolg van gastrointestinale verschijnselen, maagdarmperforatie, ischemische colitis, colitis en neutropenische enterocolitis zijn gemeld. Zeldzame gevallen van ileus- en darmobstructie zijn gemeld.

Lever- en galaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer zeldzame gevallen van cutane lupus erythematosus en bulleuze erupties zoals erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse zijn met docetaxel gemeld. In sommige gevallen hebben andere bijkomende factoren mogelijk bijgedragen aan de ontwikkeling van deze effecten. Sclerodermaal-achtige veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.

Nier- en urinewegaandoeningen

Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en gastro-intestinale stoornissen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.

Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en longoedeem zijn zelden gemeld.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van overdosering met docetaxel. In het geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te worden verpleegd onder nauwlettende controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD02

Werkingsmechanisme

Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.

In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.

Farmacodynamische effecten

In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en getransplanteerde humane tumoren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Borstkanker

Docetaxel Winthrop in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie

Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)

Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde trial ondersteunen het gebruik van docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3, 4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2, toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC arm) of doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC arm). Beide regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10 dagen vanaf dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide armen kregen patiënten met positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen 20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC arm en 72% in de FAC arm.

Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.

Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen (respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043). Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk 76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).

Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risico verhouding voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.

Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in vergelijking met FAC.

Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren werden geanalyseerd:

 

 

 

Ziektevrije overleving

 

Totale overleving

 

Patiëntsubgroep

Aantal

Hazard

95% CI

p =

Hazard

95% CI

p =

 

 

patiënten