Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – Samenvatting van de productkenmerken - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEcalta
ATC codeJ02AX06
Werkzame stofanidulafungin
ProducentPfizer Limited

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ECALTA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 100 mg anidulafungine.

De gereconstitueerde oplossing bevat 3,33 mg/ml anidulafungine en de verdunde oplossing bevat 0,77 mg/ml anidulafungine.

Hulpstof met bekend effect: Fructose 102,5 mg per injectieflacon

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Witte tot gebroken witte, gevriesdroogde vaste stof.

De gereconstitueerde oplossing heeft een pH van 3,5 tot 5,5.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling van invasieve candidiasis bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met ECALTA dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van invasieve schimmelinfecties. Vóór het begin van de behandeling dienen monsters voor schimmelkweek te worden afgenomen. Behandeling mag worden gestart voordat de resultaten van de kweek bekend zijn en kan aan de resultaten worden aangepast zodra deze beschikbaar zijn.

Dosering

Een eenmalige aanvangsdosis van 200 mg dient op dag 1 te worden toegediend, daarna gevolgd door dagelijks 100 mg. De duur van de behandeling dient te worden gebaseerd op de klinische reactie van de patiënt. In het algemeen dient een antischimmelbehandeling tot ten minste 14 dagen na de laatste positieve kweek te worden voortgezet.

Duur van de behandeling

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een behandeling van langer dan 35 dagen met de 100 mg dosis te onderbouwen.

Patiënten met een verminderde nier- en leverfunctie

Bij patiënten met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een zekere mate van nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast, ook niet bij patiënten die worden gedialyseerd. ECALTA kan worden gegeven ongeacht het moment waarop de hemodialyse plaatsvindt (zie rubriek 5.2).

Andere speciale populaties

Bij volwassen patiënten hoeft de dosis niet te worden aangepast op grond van geslacht, gewicht, etnische afkomst, HIV-besmetting of ouderen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ECALTA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2 maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Alleen voor intraveneus gebruik.

ECALTA dient te worden gereconstitueerd met water voor injecties tot een concentratie van 3,33 mg/ml en vervolgens te worden verdund tot een concentratie van 0,77 mg/ml. Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voor toediening, zie rubriek 6.6.

Het wordt aanbevolen om ECALTA toe te dienen met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 1,1 mg/minuut (overeenkomend met 1,4 ml/minuut wanneer gereconstitueerd en verdund conform instructies). Infusie gerelateerde reacties komen weinig voor wanneer de snelheid waarmee anidulafungine wordt geïnfundeerd niet hoger is dan 1,1 mg/minuut (zie rubriek 4.4).

ECALTA mag niet worden toegediend als een bolusinjectie.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere geneesmiddelen uit de groep van echinocandinen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

ECALTA is niet onderzocht bij patiënten met Candida-endocarditis, osteomyelitis of meningitis.

De werkzaamheid van ECALTA is alleen geëvalueerd in een beperkt aantal neutropene patiënten (zie rubriek 5.1).

Effecten op de lever

Verhoogde waarden van leverenzymen zijn waargenomen bij gezonde personen en patiënten die met anidulafungine werden behandeld. Bij een aantal patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kregen naast anidulafungine, zijn klinisch significante leverafwijkingen opgetreden. Gevallen van significante leverstoornis, hepatitis en leverfalen kwamen soms voor tijdens klinische onderzoeken. Bij patiënten met verhoogde leverenzymen tijdens behandeling met anidulafungine dient te worden gecontroleerd op tekenen van verslechterende leverfunctie en dient het risico/voordeel van voortzetting van behandeling met anidulafungine geëvalueerd te worden.

Anafylactische reacties

Anafylactische reacties, waaronder shock, zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungine. Indien deze reacties voorkomen, dient de behandeling met anidulafungine te worden stopgezet en dient passende behandeling te worden gegeven.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van anidulafungine, waaronder uitslag, urticaria, blozen, pruritus, dyspneu, bronchospasmen en hypotensie. Infusiegerelateerde bijwerkingen komen weinig voor wanneer de snelheid waarmee anidulafungine wordt geïnfundeerd niet hoger is dan 1,1 mg/minuut.

Bij een niet-klinisch onderzoek bij ratten (zie rubriek 5.3) is een verergering van infusie-gerelateerde reacties door gelijktijdige behandeling met anesthetica waargenomen. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Niettemin dient men voorzichtig te zijn bij het gelijktijdig toedienen van anidulafungine en anesthetica.

Fructosegehalte

Patiënten met een zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Anidulafungine is geen klinisch relevant(e) substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 iso- enzymen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Het is van belang om op te merken dat in-vitro- onderzoeken mogelijke in-vivo-interacties niet volledig uitsluiten.

Er zijn onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met anidulafungine en andere geneesmiddelen waarvan waarschijnlijk is dat ze gelijktijdig toegediend zullen worden. Er wordt geen dosisaanpassing van één van beide geneesmiddelen aanbevolen wanneer anidulafungine gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine, voriconazol of tacrolimus en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor anidulafungine wanneer dit gelijktijdig wordt gebruikt met amphotericine B of rifampicine.

Pediatrische patiënten

Interactieonderzoeken zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van anidulafungine bij zwangere vrouwen. Lichte effecten op de ontwikkeling zijn waargenomen bij konijnen die tijdens de zwangerschap anidulafungine toegediend kregen, waarbij sprake was van maternale toxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Het gebruik van anidulafungine tijdens de zwangerschap wordt daarom afgeraden.

Borstvoeding

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat anidulafungine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is niet bekend of anidulafungine bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij de beslissing om door te gaan/te stoppen met het geven van borstvoeding of met de behandeling met anidulafungine, dient rekening te worden gehouden met het voordeel van het geven van borstvoeding voor het kind en het nut van anidulafungine voor de moeder.

Vruchtbaarheid

Voor anidulafungine waren geen effecten op de vruchtbaarheid bij onderzoeken uitgevoerd op mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Vijftienhonderd vijfenzestig (1565) proefpersonen kregen een enkelvoudige dosis of meerdere doses intraveneus anidulafungine in klinische onderzoeken: 1308 in Fase 2/3-onderzoeken (923 patiënten met candidemie/invasieve candidiasis, 355 patiënten met orale/oesofageale candidiasis, 30 patiënten met invasieve aspergillose) en 257 in Fase 1-onderzoeken.

Het veiligheidsprofiel van anidulafungine is gebaseerd op 840 patiënten met candidemie/invasieve candidiasis die de aanbevolen dagelijkse dosis ontvingen van 100 mg in 9 onderzoeken. Aanvankelijk werden in 3 onderzoeken (één vergelijkend versus fluconazol, twee niet-vergelijkende) 204 patiënten onderzocht; de gemiddelde duur van intraveneuze behandeling bij deze patiënten was 13,5 dagen

(bereik, 1 tot 38 dagen) en 119 patiënten kregen ≥ 14 dagen anidulafungine. In 6

additionele onderzoeken (twee vergelijkende versus caspofungine en vier niet-vergelijkende) werden 636 patiënten, waaronder 53 neutropene patiënten en 131 patiënten met diepe weefselinfecties onderzocht; de gemiddelde duur van intraveneuze behandeling bij neutropene patiënten en patiënten met diepe weefselinfecties in deze onderzoeken was respectievelijk 10,0 (bereik, 1 tot 42 dagen) en 14,0 (bereik, 1 tot 42 dagen) dagen. Bijwerkingen waren meestal licht tot matig en leidden zelden tot stopzetting van de behandeling.

Er zijn infusie-gerelateerde bijwerkingen gemeld bij het gebruik van anidulafungine in klinische onderzoeken waaronder blozen, opvliegers, pruritus, huiduitslag en urticaria, samengevat in tabel 1.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De volgende tabel vermeldt de bijwerkingen (volgens MedDRA), ongeacht de oorzaak, van 840 proefpersonen die 100 mg anidulafungine ontvingen, met een frequentie die overeenkomt met zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en van spontane meldingen met frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1. Tabel van bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

Niet

 

 

 

 

 

zelden

bekend

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Coagulopa-

 

 

 

lymfestelselaandoe-

 

 

thie

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteemaan-

 

 

 

 

 

Anafy-

doeningen

 

 

 

 

 

lactische

 

 

 

 

 

 

shock,

 

 

 

 

 

 

anafy-

 

 

 

 

 

 

lactische

 

 

 

 

 

 

reactie*

Voedings- en

Hypoka-

Hyper-

 

 

 

 

stofwisselingsstoornis-

liëmie

glykemie

 

 

 

 

sen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoe-

 

Convul-

 

 

 

 

ningen

 

sie,

 

 

 

 

 

 

hoofd-

 

 

 

 

 

 

pijn

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

 

Hypoten-

Blozen,

 

 

 

 

 

sie,

opvliegers

 

 

 

 

 

hyper-

 

 

 

 

 

 

tensie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Broncho-

 

 

 

 

borstkas- en

 

spasme,

 

 

 

 

mediastinumaandoe-

 

dyspneu

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelselaan-

Diarree,

Braken

Pijn in de

 

 

 

doeningen

misselijk-

 

bovenbuik

 

 

 

 

heid

 

 

 

 

 

Tabel 1. Tabel van bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

Niet

 

 

 

 

 

zelden

bekend

 

 

 

 

 

 

 

Lever- en

 

Ver-

Verhoogde

 

 

 

galaandoeningen

 

hoogde

gamma-

 

 

 

 

 

alanine-

glutamyl-

 

 

 

 

 

amino-

transferase

 

 

 

 

 

transfe-

 

 

 

 

 

 

rase,

 

 

 

 

 

 

ver-

 

 

 

 

 

 

hoogde

 

 

 

 

 

 

alkali-

 

 

 

 

 

 

sche

 

 

 

 

 

 

fosfatase

 

 

 

 

 

 

in het

 

 

 

 

 

 

bloed,

 

 

 

 

 

 

ver-

 

 

 

 

 

 

hoogde

 

 

 

 

 

 

aspartaat

 

 

 

 

 

 

amino-

 

 

 

 

 

 

transfe-

 

 

 

 

 

 

rase ,

 

 

 

 

 

 

ver-

 

 

 

 

 

 

hoogde

 

 

 

 

 

 

bilirubi-

 

 

 

 

 

 

ne in het

 

 

 

 

 

 

bloed,

 

 

 

 

 

 

cholesta-

 

 

 

 

 

 

se

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaan-

 

Uitslag,

Urticaria

 

 

 

doeningen

 

pruritus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

Ver-

 

 

 

 

urinewegaandoeningen

 

hoogd

 

 

 

 

 

 

creatini-

 

 

 

 

 

 

negehalte

 

 

 

 

 

 

in het

 

 

 

 

 

 

bloed

 

 

 

 

Algemene

 

 

Pijn op de

 

 

 

aandoeningen en

 

 

infusie-

 

 

 

toedieningsplaatsstoor-

 

 

plaats

 

 

 

nissen

 

 

 

 

 

 

* Zie rubriek 4.4

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Appendix V.

4.9Overdosering

Zoals bij elke overdosering dienen, voor zover nodig, algemene ondersteunende maatregelen te worden getroffen. In geval van een overdosering kunnen bijwerkingen optreden zoals vermeld in rubriek 4.8.

Tijdens klinische onderzoeken is onbedoeld een enkele dosis van 400 mg anidulafungine toegediend als een aanvangsdosis. Er werden geen klinische reacties gerapporteerd. Er werd geen dosis- limiterende toxiciteit waargenomen bij een onderzoek met 10 gezonde personen die een aanvangsdosis van 260 mg kregen toegediend, gevolgd door dagelijks 130 mg; 3 van de 10 personen ondervonden voorbijgaande, asymptomatische transaminaseverhoging ( 3 bovengrens van de normaalwaarde (ULN)).

ECALTA is niet dialyseerbaar.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, andere antimycotica voor systemisch gebruik. ATC-code: JO2 AX 06

Werkingsmechanisme

Anidulafungine is een semi-synthetische echinocandine, een lipopeptide dat gesynthetiseerd wordt uit een fermentatieproduct van Aspergillus nidulans.

Anidulafungine remt selectief de 1,3-β-D-glucan synthase, een enzym dat wel aanwezig is in schimmel-, maar niet in zoogdiercellen. Hierdoor wordt de aanmaak van 1,3- -D-glucan geremd, een essentieel bestanddeel van de schimmelcelwand. Het is aangetoond dat anidulafungine een fungicide werking tegen Candida-soorten heeft en een werking tegen gebieden van actieve hyfen-celgroei bij

Aspergillus fumigatus.

Activiteit in vitro

Anidulafungine vertoonde in-vitro-activiteit tegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei en C. tropicalis. Voor de klinische relevantie van deze bevindingen zie “Klinische werkzaamheid en veiligheid”.

Isolaten met mutaties in de kritieke gebieden van het doelgen zijn in verband gebracht met klinisch falen of doorbraakinfecties. In de meeste klinische gevallen was er sprake van behandeling met caspofungine. Bij dierproeven zorgen dergelijke mutaties echter voor kruisresistentie tegen alle drie de echinocandinen en daarom worden dit soort isolaten geclassificeerd als echinocandine-resistent totdat er meer klinische ervaring is met betrekking tot anidulafungine.

De in-vitro-activiteit van anidulafungine tegen Candida-soorten is niet uniform. Voor C. parapsilosis zijn de MIC’s van anidulafungine met name hoger dan die van andere Candida-soorten. Een gestandaardiseerde techniek voor het testen van de gevoeligheid van Candida-soorten voor anidulafungine alsook van de respectievelijk geïnterpreteerde breekpunten is vastgesteld door het Europees Comité voor het testen op antimicrobiële gevoeligheid (EUCAST).

Tabel 2. Breekpunten volgens EUCAST

Candida-soort

MIC-breekpunt (mg/l)

 

≤S (gevoelig)

>R (resistent)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Andere Candida-soorten2

Onvoldoende bewijs

1C. parapsilosis herbergt een intrinsieke wijziging in het doelgen wat vermoedelijk het mechanisme is waardoor de MIC’s hoger zijn dan bij andere Candida-soorten. Bij de klinische onderzoeken verschilde de uitkomst voor anidulafungine met C. parapsilosis statistisch gezien niet van die met andere soorten. Het gebruik van echinocandines in candidemie te wijten aan C.parapsilosis mag echter niet worden beschouwd als eerste keus therapie.

2 EUCAST heeft geen niet-soortgerelateerde breekpunten voor anidulafungine vastgesteld

Activiteit in vivo

Parenteraal toegediend anidulafungine was werkzaam tegen Candida-soorten in immunocompetente en immunogecompromitteerde muis- en konijnmodellen. Behandeling met anidulafungine verlengde de overleving en verminderde ook de orgaanbelasting van Candida-soorten, bepaald met intervallen van 24 tot 96 uur na de laatste behandeling.

Experimentele infecties behelsden gedissemineerde C. albicans-infectie bij neutropene konijnen, oesofageale/orofaryngeale infectie bij neutropene konijnen met fluconazol-resistente C. albicans en gedissemineerde infectie bij neutropene muizen met fluconazol-resistente C. glabrata.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Candidemie en andere vormen van invasieve candidiasis

De veiligheid en werkzaamheid van anidulafungine zijn onderzocht in een centraal Fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, multinationaal onderzoek bij in de eerste plaats niet- neutropene patiënten met candidemie en een beperkt aantal patiënten met diepgelegen Candida- infecties of met abcesvorming. Patiënten met Candida-endocarditis, -osteomyelitis of -meningitis, of patiënten met een infectie veroorzaakt door C. krusei werden specifiek niet toegelaten tot de studie. Patiënten kregen willekeurig anidulafungine (200 mg intraveneuze aanvangsdosis gevolgd door dagelijks 100 mg intraveneus) of fluconazol (800 mg intraveneuze aanvangsdosis gevolgd door dagelijks 400 mg intraveneus) en werden gestratificeerd naar APACHE II-score (≤20 en >20) en aan- of afwezigheid van neutropenie. De behandeling duurde ten minste 14 maar niet langer dan 42 dagen. Patiënten in beide onderzoeksarmen werd toegestaan om over te stappen op orale fluconazol na ten minste 10 dagen intraveneuze behandeling, onder voorwaarde dat ze orale medicatie konden verdragen, ten minste 24 uur koortsvrij waren en de meeste recente bloedkweken negatief voor Candida-soorten waren.

Patiënten die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie kregen en die vóór het begin van het onderzoek een positieve kweek voor Candida-soorten hadden, afkomstig van een normaal gesproken steriele plaats, werden opgenomen in de gemodificeerde intent-to-treat (MITT)-populatie. Bij de analyse van primaire werkzaamheid, algemene respons in de MITT-populaties aan het einde van intraveneuze behandeling, werd anidulafungine vergeleken met fluconazol in een vooraf gespecificeerde, tweestaps statistische vergelijking (non-inferioriteit gevolgd door superioriteit). Een succesvolle algemene respons vereiste klinische verbetering en microbiologische uitroeiing. Patiënten werden gedurende zes weken na het einde van alle behandeling gevolgd.

Tweehonderd zesenvijftig patiënten, variërend in leeftijd van 16 tot 91 jaar, werden willekeurig in behandelgroepen ingedeeld en kregen ten minste één dosis van de onderzoeksmedicatie. De meest

frequent geïsoleerde soorten aan het begin van de studie waren C. albicans (63,8% anidulafungine, 59,3% fluconazol), gevolgd door C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) en C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - met 20, 13 en 15 isolaten van de laatste 3 soorten, respectievelijk, in de anidulafungine-groep. Het grootste gedeelte van de patiënten had een Apache II score van ≤ 20 en een zeer klein aantal was neutropeen.

In tabel 3 hieronder worden gegevens over werkzaamheid gegeven, zowel in totaal als voor verschillende subgroepen.

Tabel 3. Algemeen succes in de MITT-populatie: primaire en secundaire eindpunten

Anidulafungine Fluconazol Verschil tussen groepen a (95% CI)

Einde van IV-behandeling (1º

96/127 (75,6%)

71/118 (60,2%)

15,42 (3,9; 27,0)

eindpunt)

 

 

 

Uitsluitend candidemie

88/116 (75,9%)

63/103 (61,2%)

14,7 (2,5; 26,9)

Andere steriele plaatsenb

8/11 (72,7%)

8/15 (53,3%)

-

Peritoneaal vocht/IAc-abces

 

Overig

 

 

 

 

 

C. albicansd

60/74 (81,1%)

38/61 (62,3%)

-

Niet-albicans-soortend

32/45 (71,1%)

27/45 (60,0%)

-

 

 

 

 

Apache II score ≤ 20

82/101 (81,2%)

60/98 (61,2%)

-

Apache II score 20

14/26 (53,8%)

11/20 (55,0%)

-

 

 

 

 

Niet-neutropeen (ANC, cellen/mm3

94/124 (75,8%)

69/114 (60,5%)

-

500)

 

 

 

Neutropeen (ANC, cellen/mm3 < 500)

-

Bij andere eindpunten

 

 

 

Einde van alle behandeling

94/127 (74,0%)

67/118 (56,8%)

17,24 (2,9; 31,6)e

Follow-up na 2 weken

82/127 (64,6%)

58/118 (49,2%)

15,41 (0,4; 30,4)e

Follow-up na 6 weken

71/127 (55,9%)

52/118 (44,1%)

11,84 (-3,4; 27,0)e

aBerekend als anidulafungine minus fluconazol

bMet of zonder gelijktijdige candidemie

cIntra-abdominaal

dGegevens voor patiënten met één pathogeen bij studiestart.

e98,3% betrouwbaarheidsintervallen, post hoc aangepast voor meerdere vergelijkingen van secundaire tijdpunten.

De mortaliteit in zowel de anidulafungine-arm als de fluconazol-arm is hieronder weergegeven in tabel 4.

 

Tabel 4. Mortaliteit

 

 

 

Ani-dulafungine

Fluconazol

 

 

 

 

 

Totale mortaliteit bij de studie

29/127 (22,8%)

37/118 (31,4%)

 

Mortaliteit tijdens

10/127 (7,9%)

17/118 (14,4%)

 

onderzoeksbehandeling

 

 

 

Mortaliteit toegeschreven aan

2/127 (1,6%)

5/118 (4,2%)

 

Candida-infectie

 

 

Aanvullende gegevens bij neutropene patiënten

 

 

De werkzaamheid van anidulafungine (200 mg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door dagelijks 100 mg intraveneus) bij volwassen neutropene patiënten (gedefinieerd als absoluut neutrofielenaantal ≤

500 cellen/mm3, WBC ≤ 500 cellen/mm3 of door de onderzoeker geclassificeerd als neutropeen bij studiestart) met microbiologisch bevestigde invasieve candidiasis werd beoordeeld bij een analyse van samengevoegde gegevens afkomstig van 5 prospectieve onderzoeken (1 vergelijkende versus caspofungine en 4 open-label, niet-vergelijkende). Patiënten werden ten minste 14 dagen behandeld. Bij klinisch stabiele patiënten was het overstappen naar de orale azoolbehandeling toegestaan na ten minste 5 tot 10 dagen behandeling met anidulafungine. Een totaal van 46 patiënten werd in de analyse geïncludeerd. De meerderheid van de patiënten had alleen candidemie (84,8%; 39/46). De meest voorkomende pathogenen die bij studiestart werden geïsoleerd waren C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46), en C. glabrata (15,2%; 7/46). Het succesvolle globale responspercentage bij het Einde van Intraveneuze Behandeling (primair eindpunt) was 26/46 (56,5%) en het Einde van Alle Behandeling was 24/46 (52,2%). De mortaliteit ongeacht de oorzaak tot aan het einde van het onderzoek (6 weken follow-up bezoek) was 21/46 (45,7%).

De werkzaamheid van anidulafungine bij volwassen neutropene patiënten (gedefinieerd als absoluut neutrofielenaantal ≤ 500 cellen/mm3 bij studiestart) met invasieve candidiasis werd beoordeeld in een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. Geschikte patiënten kregen hetzij anidulafungine (200 mg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door 100 mg intraveneus dagelijks) of caspofungine (70 mg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door 50 mg intraveneus dagelijks) (randomisatie 2:1). Patiënten werden ten minste 14 dagen behandeld. Bij klinisch stabiele patiënten was het overstappen naar de orale azoolbehandeling toegestaan na ten minste 10 dagen onderzoeksbehandeling. Een totaal van 14 neutropene patiënten met microbiologisch bevestigde invasieve candidiasis (MITT-populatie) werd ingeschreven voor het onderzoek (11 anidulafungine; 3 caspofungine). De meerderheid van de patiënten had alleen candidemie. De meest voorkomende pathogenen die bij studiestart werden geïsoleerd, waren C. tropicalis (4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei (2 anidulafungine, 1 caspofungine) en C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Het succesvolle globale responspercentage bij het Einde van Intraveneuze Behandeling (primair eindpunt) was 8/11 (72,7%) voor anidulafungine en 3/3 (100,0%) voor caspofungine (verschil -27,3; 95%-BI -80,9; 40,3); het succesvolle globale responspercentage bij het Einde van Alle Behandeling was 8/11 (72,7%) voor anidulafungine en 3/3 (100,0%) voor caspofungine (verschil -27,3; 95%-BI -80,9; 40,3). De mortaliteit ongeacht de oorzaak tot aan het 6 weken follow-up bezoek voor anidulafungine (MITT-populatie) was 4/11 (36,4%) en 2/3 (66,7%) voor caspofungine.

Patiënten met microbiologisch bevestigde invasieve candidiasis (MITT-populatie) en neutropenie waren geïdentificeerd in een analyse van samengevoegde gegevens afkomstig van 4 op vergelijkbare wijze opgezette prospectieve, open-label, niet-vergelijkende onderzoeken. De werkzaamheid van anidulafungine (200 mg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door 100 mg intraveneus dagelijks) was beoordeeld bij 35 volwassen neutropene patiënten, gedefinieerd als absoluut neutrofielenaantal ≤ 500 cellen/mm3 of WBC ≤ 500 cellen/mm3, bij 22 patiënten of door de onderzoeker geclassificeerd als neutropeen bij studiestart bij 13 patiënten. Alle patiënten werden ten minste 14 dagen behandeld. Bij klinisch stabiele patiënten was het overstappen naar de orale azoolbehandeling toegestaan na ten minste 5 tot 10 dagen behandeling met anidulafungine. De meerderheid van de patiënten had alleen candidemie (85,7%). De meest voorkomende pathogenen die bij studiestart werden geïsoleerd, waren C. tropicalis (12 patiënten), C. albicans (7 patiënten), C. glabrata (7 patiënten), C. krusei (7 patiënten) en C. parapsilosis (6 patiënten). Het succesvolle globale responspercentage bij het Einde van Intraveneuze Behandeling (primair eindpunt) was 18/35 (51,4%) en 16/35 (45,7%) bij het Einde van Alle Behandeling. De mortaliteit ongeacht de oorzaak op dag 28 was 10/35 (28,6%). Het succesvolle globale responspercentage aan het Einde van Intraveneuze Behandeling en Einde van Alle Behandeling waren beide 7/13 (53,8%) bij de 13 patiënten met neutropenie onderzocht door de onderzoeker bij studiestart.

Aanvullende gegevens bij patiënten met diepe weefselinfecties

De werkzaamheid van anidulafungine (200 mg intraveneuze oplaaddosis gevolgd door 100 mg intraveneus dagelijks) bij volwassen patiënten met microbiologisch bevestigde diepe weefselcandidiasis werd beoordeeld in een analyse van samengevoegde gegevens afkomstig van 5

prospectieve onderzoeken (1 vergelijkend en 4 open-label). Patiënten werden ten minste 14 dagen behandeld. In de 4 open-label onderzoeken was het overstappen naar de orale azoolbehandeling toegestaan na ten minste 5 tot 10 dagen behandeling met anidulafungine. Een totaal van 129 patiënten werd geïncludeerd in de analyse. Eenentwintig (16,3%) hadden gelijktijdig candidemie. De gemiddelde APACHE II-score was 14,9 (bereik, 2 - 44). De meest voorkomende infectieplaatsen waren de buikholte (54,3%; 70 van 129), lever- en galwegen (7,0%; 9 van 129), pleuraholte (5,4%; 7 van 129) en nieren (3,1%; 4 van 129). De meest voorkomende pathogenen die bij studiestart uit een diepe weefselplaats werden geïsoleerd, waren C. albicans (64,3%; 83 van 129), C. glabrata (31,0%; 40 van 129), C. tropicalis (11,6%; 15 van 129) en C. krusei (5,4%; 7 van 129). Het succesvolle globale responspercentage aan het Einde van Intraveneuze Behandeling (primair eindpunt) en Einde van Alle Behandeling en de mortaliteit ongeacht de oorzaak tot aan het 6 weken follow-upbezoek is weergegeven in tabel 5.

Tabel 5. Percentage succesvolle globale responsa en mortaliteit ongeacht oorzaak bij patiënten met diepe weefselcandidiasis – Samengevoegde analyse

MITT-populatie

n/N (%)

Globale respons van succes bij EOIVTb

 

Totaal

102/129 (79,1)

Buikholte

51/70 (72,9)

Lever en galwegen

7/9 (77,8)

Pleuraholte

6/7 (85,7)

Nieren

3/4 (75,0)

Globale respons van succes bij EOTb

94/129 (72,9)

Mortaliteit ongeacht oorzaak

40/129 (31,0)

aEen succesvolle globale respons was gedefinieerd als zowel klinisch als microbiologisch succes

bEOIVT (End of Intravenous Treatment), Einde van Intraveneuze Behandeling; EOT (End of All Treatment), Einde van Alle Behandeling

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Algemene farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van anidulafungine is gekarakteriseerd bij gezonde personen, speciale populaties en patiënten. Er werd een lage interpersoonlijke variabiliteit in systemische blootstelling (variatiecoëfficiënt ~25%) waargenomen. De steady state werd bereikt op de eerste dag na een aanvangsdosis (tweemaal de dagelijkse onderhoudsdosis).

Distributie

De farmacokinetiek van anidulafungine wordt gekarakteriseerd door een snelle distributiehalfwaardetijd (0,5-1 uur) en een distributievolume van 30-50 l, dat gelijk is aan het totale volume lichaamsvocht. Anidulafungine bindt in sterke mate (> 99%) aan menselijke plasma-eiwitten. Er zijn geen specifieke onderzoeken naar de weefseldistributie van anidulafungine bij de mens verricht. Er is daarom geen informatie beschikbaar over het doordringen van anidulafungine in de cerebrospinale vloeistof (CSV) en/of door de bloed-hersenbarrière.

Biotransformatie

Levermetabolisme van anidulafungine is niet waargenomen. Anidulafungine is geen klinisch relevant(e) substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 iso-enzymen. Het is niet waarschijnlijk dat anidulafungine klinisch relevante effecten heeft op het metabolisme van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 iso-enzymen.

Anidulafungine ondergaat langzame chemische degradatie bij fysiologische temperatuur en pH tot een peptide met geopende ring dat geen antischimmelactiviteit vertoont. De in-vitro halfwaardetijd voor degradatie van anidulafungine onder fysiologische omstandigheden bedraagt ongeveer 24 uur. In-vivo wordt het product met geopende ring vervolgens omgezet tot peptide-afbraakproducten en voornamelijk via biliaire excretie geëlimineerd.

Eliminatie

De klaring van anidulafungine bedraagt ongeveer 1 l/uur. Anidulafungine heeft een predominante eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur die het grootste gedeelte van het plasmaconcentratie- tijdsprofiel karakteriseert, en een terminale halfwaardetijd van 40-50 uur die de terminale eliminatiefase van het profiel karakteriseert.

Bij een klinisch onderzoek werd een enkele dosis radioactief gemerkt (14C) anidulafungine (~88 mg) toegediend aan gezonde personen. Ongeveer 30% van de toegediende radioactieve dosis werd in de loop van 9 dagen via de feces geëlimineerd; hiervan was minder dan 10% intact geneesmiddel. Minder dan 1% van de toegediende radioactieve dosis werd in de urine uitgescheiden, wat op verwaarloosbare renale klaring wijst. Zes dagen na het toedienen van de dosis daalden de anidulafungine-concentraties tot onder de ondergrens van kwantificering. Acht weken na het toedienen van de dosis werden verwaarloosbare hoeveelheden radioactiviteit die afkomstig waren van het geneesmiddel teruggevonden in bloed, urine en feces.

Lineariteit

Anidulafungine vertoont lineaire farmacokinetiek binnen een breed bereik van eenmalige dagelijkse doses (15-130 mg).

Speciale populaties

Patiënten met schimmelinfecties

De farmacokinetiek van anidulafungine bij patiënten met schimmelinfecties is vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen, zo blijkt uit farmacokinetische analyses van populaties. Met het dagelijkse doseringsregime van 200/100 mg bij een infusiesnelheid van 1,1 mg/min, kunnen de steady state Cmax en de dalconcentraties (Cmin) respectievelijk ongeveer 7 en 3 mg/l bereiken, met een gemiddelde steady state AUC van ongeveer 110 mg uur/l.

Gewicht

Hoewel gewicht werd geïdentificeerd als een bron van variabiliteit in klaring bij farmacokinetische analyse van populaties, heeft gewicht weinig klinische relevantie voor de farmacokinetiek van anidulafungine.

Geslacht

De plasmaconcentraties van anidulafungine bij gezonde mannen en vrouwen waren vergelijkbaar. In onderzoeken waarbij patiënten meervoudige doses kregen, bleek de geneesmiddelklaring bij mannen iets sneller te verlopen (ongeveer 22%).

Ouderen

Farmacokinetische analyse van populaties liet zien dat de mediane klaring licht uiteenliep tussen de ouderengroep (patiënten ≥ 65, CL mediaan = 1,07 l/uur) en de niet-ouderengroep (patiënten < 65, CL mediaan = 1,22 l/uur). Het klaringsbereik was echter vergelijkbaar.

Etniciteit

De farmacokinetiek van anidulafungine was vergelijkbaar onder mensen van het blanke, zwarte, aziatische en latijns-amerikaanse ras.

HIV-positiviteit

Aanpassingen van de dosering zijn niet noodzakelijk op basis van HIV-positiviteit, ongeacht of gelijktijdig een antiretrovirale behandeling wordt gevolgd.

Leverinsufficiëntie

Anidulafungine wordt niet gemetaboliseerd door de lever. De farmocokinetiek van anidulafungine is onderzocht bij patiënten met lichte tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A, B of C). De anidulafungine-concentraties waren niet verhoogd bij patiënten met een zekere mate van leverinsufficiëntie. Hoewel een lichte afname in AUC werd waargenomen bij patiënten met

leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), bleef deze afname binnen de spreiding die gemeld is voor populatieschattingen bij gezonde personen.

Nierinsufficiëntie

Anidulafungine vertoont een verwaarloosbare renale klaring (<1%). In een klinisch onderzoek bij patiënten met lichte, matige, ernstige of terminale (dialyse-afhankelijke) nierinsufficiëntie, was de farmacokinetiek van anidulafungine vergelijkbaar met die waargenomen bij personen met een normale nierfunctie. Anidulafungine is niet dialyseerbaar en kan worden toegediend ongeacht het moment waarop hemodialyse plaatsvindt.

Kinderen

De farmacokinetiek van anidulafungine na ten minste 5 dagelijkse doses werd onderzocht bij 24 immuungecompromitteerde kinderen (2 tot 11 jaar oud) en adolescenten (12 tot 17 jaar oud) met neutropenie. Steady state werd bereikt op de eerste dag na een aanvangsdosis (twee keer de onderhoudsdosis) en steady state Cmax en AUCss nemen evenredig met de dosis toe. Systemische blootstelling na dagelijkse onderhoudsdoses van 0,75 en 1,5 mg/kg/dag in deze populatie was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen na inname van respectievelijk 50 en 100 mg/dag. Beide regimes werden goed verdragen door deze patiënten.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoeken van 3 maanden werd bewijs waargenomen voor levertoxiciteit, waaronder verhoogde enzymen en morfologische veranderingen, bij zowel ratten als apen bij doses 4 tot 6 keer hoger dan de verwachte klinische therapeutische blootstelling. In-vitro en in-vivo genotoxiciteitsonderzoeken met anidulafungine leverden geen bewijs op voor mogelijke genotoxiciteit. Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren verricht om mogelijke carcinogeniciteit van anidulafungine te onderzoeken.

Toediening van anidulafungine aan ratten gaf geen aanwijzingen voor effecten op de reproductie, inclusief mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.

Anidulafungine passeerde de placenta bij ratten en werd gedetecteerd in foetaal plasma.

Embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd met doses tussen 0,2 en 2 maal (ratten) en tussen 1 en 4 maal (konijnen) de voorgestelde therapeutische onderhoudsdosis van 100 mg/dag. Anidulafungine veroorzaakte geen enkele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit tijdens de ontwikkeling bij de rat in de hoogste geteste dosis. Effecten op de ontwikkeling zoals waargenomen bij konijnen (iets lager gewicht van de foetus), traden alleen op in de hoogste geteste dosis, een dosis die ook maternale toxiciteit veroorzaakte.

Bij ongeïnfecteerde volwassen en pasgeboren ratten, was de concentratie anidulafungine in de hersenen na een enkele dosis laag (hersenen-plasmaverhouding ongeveer 0,2), hoewel de concentraties in de hersenen van ongeïnfecteerde pasgeboren ratten na vijf dagelijkse doseringen toenamen (hersenen-plasmaverhouding ongeveer 0,7). In onderzoeken met meervoudige doseringen bij konijnen met gedissemineerde candidiasis en bij muizen met een candida-infectie aan het CZS, is aangetoond dat anidulafungine de schimmelbelasting in de hersenen vermindert.

De ratten werden behandeld met anidulafungine op drie dosisniveaus en binnen één uur verdoofd met een combinatie van ketamine en xylazine. De ratten in de hooggedoseerde groep ondervonden infusie- gerelateerde reacties die door anesthesie werden verergerd. Sommige ratten in de middelste dosisgroep ondervonden soortgelijke reacties, maar uitsluitend na anesthesie. Er waren geen bijwerkingen bij de laaggedoseerde dieren met of zonder anesthesie, en geen infusiegerelateerde reacties in de middelste dosisgroep zonder anesthesie.

6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Fructose

Mannitol

Polysorbaat 80

Tartaarzuur

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of elektrolyten dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

Uitwijkingen tot 25 C gedurende 96 uur zijn toegestaan en het poeder kan wederom in de koelkast bewaard worden.

Gereconstitueerde oplossing:

De gereconstitueerde oplossing kan tot 25 C tot 24 uur bewaard worden.

Chemische en fysische 'in use'-stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25 C is aangetoond.

Vanuit microbiologisch oogpunt kan, onder de juiste aseptische omstandigheden, de gereconstitueerde oplossing tot 24 uur gebruikt worden wanneer deze bij 25 C bewaard wordt.

Oplossing voor infusie:

De oplossing voor infusie kan 48 uur bij 25 C bewaard worden en minimaal 72 uur wanneer deze bevroren is.

Chemische en fysische 'in use'-stabiliteit van de infusieoplossing gedurende 48 uur bij 25ºC zijn aangetoond.

Vanuit microbiologisch oogpunt kan, onder de juiste aseptische omstandigheden, de oplossing voor infusie tot 48 uur na verdunning gebruikt worden wanneer deze bij 25 C bewaard wordt.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

30 ml injectieflacon van type 1 glas met een stop van elastomeer (butyl rubber met een inert polymeer coating op het productcontactoppervlak en glijmiddel op de bovenkant voor een makkelijkere vervaardiging) en een aluminium verzegeling met 'flip-off' dop.

Verpakkinggrootte van 1 injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

ECALTA dient te worden gereconstitueerd met water voor injecties en vervolgens UITSLUITEND te worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met 50 mg/ml (5%) glucose voor infusie. De verenigbaarheid van gereconstitueerde ECALTA met intraveneuze stoffen, toevoegingen of geneesmiddelen anders dan 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ml (5%) glucose voor infusie is niet vastgesteld.

Reconstitutie

Reconstitueer elke injectieflacon aseptisch met 30 ml water voor injecties om een concentratie van 3,33 mg/ml te krijgen. De reconstitutietijd is max. 5 minuten. De oplossing moet worden weggegooid als er na verdere verdunning deeltjes of verkleuring worden waargenomen.

Verdunning en infusie

Breng de inhoud van de gereconstitueerde injectieflacon(s) aseptisch over in een infuuszak (of -fles) die of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ml (5%) glucose voor infusie bevat, zodat een anidulafungine-concentratie van 0,77 mg/ml verkregen wordt. De onderstaande tabel geeft de benodigde volumes voor elke dosis weer.

Verdunningsvoorschriften voor toedienen van ECALTA

Dosis

Aantal

Totaal

Infusie-

Totaal

Infusie-

Minimale

 

poeder-

gereconsti-

volume A

infusie-

snelheid

infusie-

 

flacons

tueerd volume

 

volumeB

 

duur

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

180 min

A9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor infusie of 50 mg/ml (5%) glucose voor infusie.

BConcentratie van de infuusoplossing is 0,77 mg / ml.

De infusiesnelheid dient niet meer dan 1,1 mg/min (gelijk aan 1,4 ml/min wanneer gereconstitueerd en verdund volgens de voorschriften) te bedragen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).

Als de oplossing en verpakking dit mogelijk maken, dienen geneesmiddelen voor parenteraal gebruik altijd vóór toediening visueel gecontroleerd te worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Gooi de oplossing weg als er deeltjes of verkleuring waargenomen worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/416/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 september 2007

Datum van laatste verlenging: 23 augustus 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld