Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEdurant
ATC codeJ05AG05
Werkzame stofrilpivirine hydrochloride
ProducentJanssen-Cilag International N.V.   

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

Hulpstof met bekend effect: elke filmomhulde tablet bevat 56 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met een diameter van 6,4 mm met aan een kant de inscriptie ‘TMC’ en aan de andere kant ‘25’.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

EDURANT, samen toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen, is geïndiceerd voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij antiretroviraletherapie-naïeve (ART-naïeve) patiënten van 12 jaar en ouder met een viral load

≤ 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml.

Het gebruik van EDURANT dient geleid te worden door onderzoek op genotyperesistentie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

De aanbevolen dosering voor EDURANT is één tablet van 25 mg, eenmaal daags in te nemen. EDURANT moet worden ingenomen bij een maaltijd (zie rubriek 5.2).

Aanpassing van de dosis

Voor patiënten die gelijktijdig rifabutine krijgen, dient de dosis van EDURANT te worden verhoogd naar 50 mg (twee tabletten van elk 25 mg), eenmaal daags in te nemen. Wanneer de gelijktijdige toediening van rifabutine wordt gestopt, dient de dosis van EDURANT te worden verlaagd naar 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.5).

Vergeten dosis

Als de patiënt een dosis van EDURANT vergeet en dat bemerkt binnen 12 uur na het tijdstip dat deze gebruikelijk wordt genomen, moet de patiënt het geneesmiddel zo spoedig mogelijk met een maaltijd innemen en vervolgens het gebruikelijke innameschema hervatten. Als een patiënt meer dan 12 uur te laat merkt dat er een dosis is vergeten, mag de patiënt de vergeten dosis niet innemen, maar moet het normale innameschema worden hervat.

Als een patiënt binnen 4 uur na inname van het geneesmiddel heeft overgegeven, moet een nieuwe EDURANT tablet worden ingenomen, met een maaltijd. Als een patiënt later dan 4 uur na inname van EDURANT heeft overgegeven, hoeft de patiënt geen extra dosis van het geneesmiddel in te nemen tot de volgende inname volgens het normale schema.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van EDURANT nodig (zie rubriek 5.2). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij deze populatie.

Nierinsufficiëntie

EDURANT is voornamelijk onderzocht bij patiënten met een normale nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing van rilpivirine vereist bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van rilpivirine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte mag de combinatie van rilpivirine met een sterke CYP3A-remmer (bijvoorbeeld een met ritonavir gebooste hiv-proteaseremmer) alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 5.2).

Behandeling met rilpivirine leidde snel tot een geringe verhoging van de gemiddelde serumcreatininespiegels. Deze verhoging bleef stabiel in de tijd en wordt niet als klinisch relevant beschouwd (zie rubriek 4.8).

Leverinsufficiëntie

Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score A of B). Er is geen dosisaanpassing van EDURANT vereist bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van EDURANT bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

EDURANT moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags, met een maaltijd (zie rubriek 5.2). Het wordt aanbevolen de filmomhulde tablet in zijn geheel met water door te slikken en niet te kauwen of te pletten.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

EDURANT mag niet tegelijk worden toegediend met de volgende geneesmiddelen, aangezien er significante daling kan optreden in de plasmaconcentraties van rilpivirine (als gevolg van inductie van het CYP3A-enzym of door verhoging van de pH in de maag). Dit kan leiden tot verlies van therapeutisch effect van EDURANT (zie rubriek 4.5):

-de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne

-de antimycobacteriële middelen rifampicine, rifapentine

-protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

-het systemische glucocorticoïd dexamethason, behalve als een eenmalige dosis

-sint-janskruid (Hypericum perforatum).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Virologisch falen en resistentieontwikkeling

EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. De lijst van met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties, weergegeven in rubriek 5.1, is alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve patiënten.

In de werkzaamheidsanalyse van de gepoolde resultaten uit de Fase III-studies bij volwassenen tot en met 96 weken hadden patiënten behandeld met rilpivirine met een baseline viral load > 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml, een hoger risico op virologisch falen (18,2% met rilpivirine versus 7,9% met efavirenz) dan patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml (5,7% met rilpivirine versus 3,6% met efavirenz). Het hogere risico op virologisch falen voor patiënten in de rilpivirine -arm werd waargenomen in de eerste 48 weken van deze studies (zie rubriek 5.1). Van de patiënten met een baseline viral load > 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml bij wie virologisch falen optrad, vertoonde een hoger percentage resistentie tegen de klasse van niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s) ontstaan na het begin van de behandeling. Van de patiënten met virologisch falen op rilpivirine ontwikkelden er meer lamivudine/emtricitabine-resistentie dan van degenen die faalden op efavirenz (zie rubriek 5.1).

De bevindingen bij adolescenten (12 tot jonger dan 18 jaar) in studie C213 waren over het algemeen in lijn met deze gegevens (voor details zie rubriek 5.1).

Alleen adolescenten van wie wordt verwacht dat ze therapietrouw zijn aan de antiretrovirale medicatie dienen te worden behandeld met rilpivirine, aangezien suboptimale therapietrouw kan leiden tot ontwikkeling van resistentie en het verlies van toekomstige behandelopties.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van rilpivirine geleid te worden door resistentieonderzoek (zie rubriek 5.1).

Cardiovasculair

In supratherapeutische doseringen (75 en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine geassocieerd met verlenging van het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie de rubrieken 4.5, 4.8 en 5.2). EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc. Bij gebruik van EDURANT is voorzichtigheid geboden als het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op torsade de pointes.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de ARCT een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan ernstige klinische aandoeningen of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de ARCT.

Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jiroveci. Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.8).

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EDURANT

EDURANT bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die de blootstelling aan rilpivirine beïnvloeden

Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)3A. Geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2). Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A induceren, leidde tot verlaging van de plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen het therapeutisch effect van rilpivirine zou kunnen verlagen.

Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A remmen, leidde tot verhoging van de plasmaconcentraties van rilpivirine.

Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan verlagen.

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van rilpivirine

Het is niet waarschijnlijk dat rilpivirine in een dosis van 25 mg eenmaal daags een klinisch relevant effect zal hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen.

Rilpivirine remt P-glycoproteïne in vitro (IC50 is 9,2 μM). In een klinische studie beïnvloedde rilpivirine de farmacokinetiek van digoxine niet significant. Het kan echter niet helemaal worden uitgesloten dat rilpivirine de blootstelling aan andere geneesmiddelen die worden getransporteerd door P-glycoproteïne en die gevoeliger zijn voor intestinale P-gp remming, zoals dabigatran etexilaat, kan verhogen.

Rilpivirine is een in vitro remmer van de transporter MATE-2K met een IC50 van < 2,7 nM. De klinische gevolgen van deze bevinding zijn momenteel onbekend.

Tabel 1 toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen.

Interactietabel

Onderzoeken naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Tabel 1 geeft de interacties tussen rilpivirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een versterking wordt aangeduid met ‘↑’, een verzwakking met ‘↓’, geen wijziging met ‘↔’, niet van toepassing met n.v.t., betrouwbaarheidsinterval met ‘BI’).

Tabel 1: INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen over gelijktijdige

therapeutisch gebied

Gemiddelde verandering

toediening

 

(geometrisch gemiddelde; %)

 

ANTI-INFECTIEMIDDELEN

Antiretrovirale middelen

HIV NRTI’s/N[t]RTI’s

Didanosine*#

didanosine AUC ↑ 12%

400 mg eenmaal daags

didanosine Cmin n.v.t.

 

didanosine Cmax

 

rilpivirine AUC ↔

 

rilpivirine Cmin

 

rilpivirine Cmax

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Didanosine dient te worden toegediend minstens twee uur voor of vier uur na rilpivirine.

Tenofovirdisoproxil-

tenofovir AUC ↑ 23%

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

fumaraat*#

tenofovir Cmin ↑ 24%

 

 

300 mg eenmaal daags

tenofovir Cmax ↑ 19%

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

Andere NRTI’s

Niet onderzocht. Er worden geen

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

(abacavir, emtricitabine,

klinisch relevante interacties tussen

 

 

lamivudine, stavudine en

deze geneesmiddelen verwacht.

 

 

zidovudine)

 

 

 

 

HIV NNRTI’s

 

 

 

 

NNRTI’s

Niet onderzocht.

 

Het wordt niet aanbevolen om

(delavirdine, efavirenz,

 

 

 

rilpivirine gelijktijdig toe te dienen met

etravirine, nevirapine)

 

 

 

andere NNRTI’s.

HIV PI’s – met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir

 

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

 

Gelijktijdig gebruik van rilpivirine met

800/100 mg eenmaal

darunavir Cmin ↓ 11%

 

door ritonavir gebooste PI’s

daags

darunavir Cmax

 

veroorzaakt een verhoging van de

 

rilpivirine AUC ↑ 130%

 

plasmaconcentraties van rilpivirine,

 

rilpivirine Cmin ↑ 178%

 

maar er is geen dosisaanpassing

 

rilpivirine Cmax ↑ 79%

 

vereist.

 

(remming van CYP3A-enzymen)

 

 

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

 

(zachte gelcapsule)*#

lopinavir Cmin ↓ 11%

 

 

400/100 mg tweemaal

lopinavir Cmax

 

 

daags

rilpivirine AUC ↑ 52%

 

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 74%

 

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 29%

 

 

 

(remming van CYP3A-enzymen)

 

 

Andere gebooste PI’s

Niet onderzocht.

 

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

 

 

saquinavir/ritonavir,

 

 

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

 

 

HIV PI’s – zonder gelijktijdige

toediening van een lage dosis ritonavir

 

 

Ongebooste PI’s

Niet onderzocht. Verhoogde

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

(atazanavir,

blootstelling aan rilpivirine wordt

 

 

fosamprenavir,

verwacht.

 

 

indinavir, nelfinavir)

(remming van CYP3A-enzymen)

 

 

 

 

 

CCR5-antagonisten

 

 

 

 

Maraviroc

Niet onderzocht. Er worden geen

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

 

klinisch relevante interacties tussen

 

 

 

deze geneesmiddelen verwacht.

 

 

HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

 

raltegravir Cmin ↑ 27%

 

 

 

raltegravir Cmax ↑ 10%

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

Andere antivirale middelen

 

 

 

 

Ribavirine

Niet onderzocht. Er worden geen

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

 

klinisch relevante interacties tussen

 

 

 

deze geneesmiddelen verwacht.

 

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5%

Er is geen dosisaanpassing vereist.

750 mg elke 8 uur

telaprevir Cmin ↓ 11%

 

 

telaprevir Cmax ↓ 3%

 

 

rilpivirine AUC ↑ 78%

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 93%

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 49%

 

ANDERE MIDDELEN

 

 

ANTI-EPILEPTICA

 

 

Carbamazepine

Niet onderzocht. Significante

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

Oxcarbazepine

dalingen in de plasmaconcentraties

in combinatie met deze anti-epileptica,

Fenobarbital

van rilpivirine worden verwacht.

aangezien gelijktijdige toediening kan

Fenytoïne

 

leiden tot verlies van therapeutisch

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

effect van rilpivirine (zie rubriek 4.3).

AZOL-ANTIMYCOTICA

 

 

Ketoconazol*#

ketoconazol AUC ↓ 24%

Bij de aanbevolen dosering van 25 mg

400 mg eenmaal daags

ketoconazol Cmin ↓ 66%

eenmaal daags is geen dosisaanpassing

 

ketoconazol Cmax

vereist als rilpivirine gelijktijdig wordt

 

(inductie van CYP3A-enzymen door

toegediend met ketoconazol.

 

 

 

hoge dosis rilpivirine in de studie)

 

 

rilpivirine AUC ↑ 49%

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 76%

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 30%

 

 

(remming van CYP3A-enzymen)

 

Fluconazol

Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Itraconazol

van EDURANT met azol-

 

Posaconazol

antimycotica kan een verhoging van

 

Voriconazol

de plasmaconcentraties van rilpivirine

 

 

veroorzaken.

 

 

(remming van CYP3A-enzymen)

 

MIDDELEN TEGEN

MYCOBACTERIËN

 

Rifabutine*

rifabutine AUC ↔

Tijdens gelijktijdige toediening van

300 mg eenmaal daags

rifabutine Cmin

rilpivirine met rifabutine dient de dosis

 

rifabutine Cmax

van rilpivirine te worden verhoogd van

 

25-O-desacetyl-rifabutine AUC ↔

25 mg eenmaal daags naar 50 mg

300 mg eenmaal daags

25-O-desacetyl-rifabutine Cmin

eenmaal daags. Wanneer de

(+ 25 mg eenmaal daags

25-O-desacetyl-rifabutine Cmax

gelijktijdige toediening van rifabutine

rilpivirine)

rilpivirine AUC ↓ 42%

wordt gestopt, dient de dosis van

 

rilpivirine te worden verlaagd naar

300 mg eenmaal daags

rilpivirine Cmin ↓ 48%

25 mg eenmaal daags.

(+ 50 mg eenmaal daags

rilpivirine Cmax ↓ 31%

 

rilpivirine)

rilpivirine AUC ↑ 16%*

 

 

 

 

rilpivirine Cmin ↔*

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 43%*

 

 

* vergeleken met 25 mg eenmaal daags alleen

 

 

rilpivirine

 

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

 

Rifampicine*#

rifampicine AUC ↔

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

600 mg eenmaal daags

rifampicine Cmin n.v.t.

in combinatie met rifampicine

 

rifampicine Cmax

aangezien gelijktijdige toediening

 

25-desacetyl-rifampicine AUC ↓ 9%

waarschijnlijk leidt tot verlies van

 

25-desacetyl-rifampicine Cmin

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

 

n.v.t.

rubriek 4.3).

 

25-desacetyl-rifampicine Cmax

 

 

rilpivirine AUC ↓ 80%

 

 

rilpivirine Cmin ↓ 89%

 

 

rilpivirine Cmax ↓ 69%

 

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

 

Rifapentine

Niet onderzocht. Significante

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

 

dalingen in de plasmaconcentraties

in combinatie met rifapentine

 

van rilpivirine worden verwacht.

aangezien gelijktijdige toediening

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

waarschijnlijk leidt tot verlies van

 

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

 

 

rubriek 4.3).

MACROLIDE ANTIBIOTICA

 

Claritromycine

Niet onderzocht. Verhoogde

Waar mogelijk dienen alternatieven

Erytromycine

blootstelling aan rilpivirine wordt

zoals azitromycine te worden

 

verwacht.

overwogen.

 

(remming van CYP3A-enzymen)

 

GLUCOCORTICOÏDEN

 

 

Dexamethason

Niet onderzocht. Dosisafhankelijke

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

(systemisch, behalve als

dalingen in de plasmaconcentraties

in combinatie met systemisch

eenmalige dosis)

van rilpivirine worden verwacht.

dexamethason (behalve als eenmalige

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

dosis), aangezien gelijktijdige

 

toediening kan leiden tot verlies van

 

 

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

 

 

rubriek 4.3). Alternatieven dienen te

 

 

worden overwogen, in het bijzonder

 

 

voor langdurig gebruik.

PROTONPOMPREMMERS

 

Omeprazol*#

omeprazol AUC ↓ 14%

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

20 mg eenmaal daags

omeprazol Cmin n.v.t.

in combinatie met protonpompremmers

 

omeprazol Cmax ↓ 14%

aangezien gelijktijdige toediening

 

rilpivirine AUC ↓ 40%

waarschijnlijk leidt tot verlies van

 

rilpivirine Cmin ↓ 33%

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

 

rilpivirine Cmax ↓ 40%

rubriek 4.3).

 

(verminderde absorptie als gevolg

 

 

van een verhoging van de pH in de

 

 

maag)

 

Lansoprazol

Niet onderzocht. Significante

 

Rabeprazol

dalingen in de plasmaconcentraties

 

Pantoprazol

van rilpivirine worden verwacht.

 

Esomeprazol

(verminderde absorptie als gevolg

 

 

 

 

van een verhoging van de pH in de

 

 

maag)

 

H2-RECEPTORANTAGONISTEN

 

Famotidine*#

rilpivirine AUC ↓ 9%

De combinatie van rilpivirine en

40 mg eenmalige dosis

rilpivirine Cmin n.v.t.

H2-receptorantagonisten moet met

ingenomen 12 uur voor

rilpivirine Cmax

bijzondere voorzichtigheid worden

rilpivirine

 

gebruikt. Alleen

Famotidine*#

 

rilpivirine AUC ↓ 76%

H2-receptorantagonisten die eenmaal

40 mg eenmalige dosis

 

rilpivirine Cmin n.v.t.

daags kunnen worden gedoseerd,

ingenomen 2 uur voor

 

rilpivirine Cmax ↓ 85%

mogen gebruikt worden. Er moet een

rilpivirine

 

(verminderde absorptie als gevolg

strikt doseringsschema worden

 

 

gebruikt, waarin

 

 

van een verhoging van de pH in de

H2-receptorantagonisten minstens

 

 

maag)

 

12 uur voor of minstens 4 uur na

Famotidine*#

 

rilpivirine AUC ↑ 13%

rilpivirine worden ingenomen.

40 mg eenmalige dosis

 

rilpivirine Cmin n.v.t.

 

ingenomen 4 uur na

 

rilpivirine Cmax ↑ 21%

 

rilpivirine

 

 

 

 

Cimetidine

 

Niet onderzocht.

 

 

Nizatidine

 

(verminderde absorptie als gevolg

 

Ranitidine

 

 

 

 

van een verhoging van de pH in de

 

 

 

maag)

 

 

ANTACIDA

 

 

 

 

Antacida (bijv.

 

Niet onderzocht. Significante

De combinatie van rilpivirine en

aluminium- of

 

dalingen in de plasmaconcentraties

antacida moet met bijzondere

magnesiumhydroxide,

 

van rilpivirine worden verwacht.

voorzichtigheid worden gebruikt.

calciumcarbonaat)

 

(verminderde absorptie als gevolg

Antacida mogen alleen worden

 

 

toegediend ofwel minstens 2 uur voor

 

 

van een verhoging van de pH in de

ofwel minstens 4 uur na rilpivirine.

 

 

maag)

 

 

NARCOTISCHE ANALGETICA

 

 

Methadon*

 

R(-) methadon AUC ↓ 16%

Er zijn geen dosisaanpassingen vereist

individuele dosis van

 

R(-) methadon Cmin ↓ 22%

als methadon gelijktijdig wordt

60 mg tot 100 mg

 

R(-) methadon Cmax ↓ 14%

toegediend met rilpivirine. Klinische

eenmaal daags

 

rilpivirine AUC ↔*

opvolging wordt echter aanbevolen,

 

 

rilpivirine Cmin ↔*

aangezien het nodig kan zijn

 

 

rilpivirine Cmax ↔*

onderhoudstherapie met methadon bij

 

 

* op basis van historische controles

sommige patiënten aan te passen.

ANTI-ARRHYTMICA

 

 

 

 

Digoxine*

 

digoxine AUC ↔

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

 

 

digoxine Cmin n.v.t.

 

 

 

digoxine Cmax

 

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

 

 

Dabigatran etexilaat

 

Niet onderzocht. Een risico op

De combinatie van rilpivirine en

 

 

stijgingen in de plasmaconcentraties

dabigatran etexilaat moet met

 

 

van dabigatran kan niet worden

voorzichtigheid worden gebruikt.

 

 

uitgesloten.

 

 

 

 

(remming van intestinaal P-gp)

 

ANTIDIABETICA

 

 

 

 

Metformine*

 

metformine AUC ↔

Er is geen dosisaanpassing vereist.

850 mg eenmalige dosis

 

metformine Cmin

n.v.t.

 

 

 

metformine Cmax

 

KRUIDENMIDDELEN

 

 

 

 

Sint-janskruid

 

Niet onderzocht. Significante

Rilpivirine mag niet worden gebruikt

(Hypericum perforatum)

 

dalingen in de plasmaconcentraties

in combinatie met middelen die

 

 

van rilpivirine worden verwacht.

sint-janskruid bevatten, aangezien

 

 

(inductie van CYP3A-enzymen)

gelijktijdige toediening kan leiden tot

 

 

verlies van therapeutisch effect van

 

 

 

 

rilpivirine (zie rubriek 4.3).

ANALGETICA

 

 

 

 

Paracetamol*#

 

paracetamol AUC ↔

Er is geen dosisaanpassing vereist.

500 mg eenmalige dosis

 

paracetamol Cmin n.v.t.

 

 

 

paracetamol Cmax

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 26%

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

ORALE ANTICONCEPTIVA

Ethinylestradiol*

ethinylestradiol AUC ↔

Er is geen dosisaanpassing vereist.

0,035 mg eenmaal daags

ethinylestradiol Cmin

 

Norethindron*

ethinylestradiol Cmax

↑ 17%

 

1 mg eenmaal daags

norethindron AUC ↔

 

 

norethindron Cmin

 

 

 

norethindron Cmax

 

 

rilpivirine AUC ↔*

 

 

 

rilpivirine Cmin ↔*

 

 

 

rilpivirine Cmax ↔*

 

 

 

* op basis van historische controles

 

HMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS

 

 

 

Atorvastatine*#

atorvastatine AUC ↔

Er is geen dosisaanpassing vereist.

40 mg eenmaal daags

atorvastatine Cmin ↓ 15%

 

 

atorvastatine Cmax

↑ 35%

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

 

rilpivirine Cmax ↓ 9%

 

 

FOSFODIËSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS

 

Sildenafil*#

sildenafil AUC ↔

 

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

50 mg eenmalige dosis

sildenafil Cmin n.v.t.

 

 

 

sildenafil Cmax

 

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

 

Vardenafil

Niet onderzocht.

 

 

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Tadalafil

 

 

 

 

*De interactie tussen rilpivirine en het geneesmiddel werd onderzocht in een klinische studie. Alle andere getoonde

geneesmiddelinteracties zijn voorspellingen.

#Deze interactiestudie is uitgevoerd met een hogere dosis dan de aanbevolen dosis voor rilpivirine, waarmee het maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel werd gemeten. De dosisaanbeveling is van toepassing op de aanbevolen dosis van rilpivirine van 25 mg eenmaal daags.

Deze interactiestudie is uitgevoerd met een dosis hoger dan de voor rilpivirine aanbevolen dosis.

QT-verlengende geneesmiddelen

Er is beperkt informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie tussen rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc-interval van het ECG verlengen. In een studie met gezonde personen bleken supratherapeutische doses van rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags) het QTc-interval van het ECG te verlengen (zie rubriek 5.1). EDURANT dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met een geneesmiddel met een bekend risico op torsade de pointes.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van rilpivirine bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van EDURANT te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of rilpivirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rilpivirine wordt bij ratten in de melk uitgescheiden. Vanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moeten moeders instructie krijgen geen borstvoeding te geven als zij behandeld worden met rilpivirine.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van rilpivirine op de vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek zijn geen klinisch relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie

rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EDURANT heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld bij sommige patiënten die met EDURANT werden behandeld. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma (1.368 patiënten in de gecontroleerde Fase III-studies TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE)) kreeg 55,7% van de patiënten te maken met ten minste één bijwerking (zie rubriek 5.1). De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥2%) die ten minste van matige intensiteit waren, zijn depressie (4,1%), hoofdpijn (3,5%), insomnia (3,5%), rash (2,3%), en abdominale pijn (2,0%). De meest frequente ernstige behandelinggerelateerde bijwerkingen werden gemeld in 7 (1,0%) patiënten die rilpivirine ontvingen. De mediane blootstellingsduur voor patiënten in de arm met rilpivirine en in de arm met efavirenz was respectievelijk 104,3 en

104,1 weken. De meeste bijwerkingen traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.

Bepaalde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of graad 4) die na het begin van de behandeling waren ontstaan, beschouwd worden als bijwerkingen en gemeld werden bij patiënten behandeld met EDURANT, waren pancreasamylase verhoogd (3,8%), verhoogde ASAT (2,3%), verhoogd ALAT (1,6%), LDL-cholesterol verhoogd (nuchter, 1,5%), witte bloedceltelling verlaagd (1,2%), lipase verhoogd (0,9%), bilirubine verhoogd (0,7%), triglyceriden verhoogd (nuchter, 0,6%), hemoglobine verlaagd (0,1%), plaatjestelling verlaagd (0,1%), en totaal cholesterol verhoogd (nuchter, 0,1%).

Samenvattende tabel van bijwerkingen

Bijwerkingen gemeld bij volwassen patiënten die werden behandeld metrilpivirine, zijn samengevat in tabel 2. De bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende frequentie.

Tabel 2: Bijwerkingen gemeld bij ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten die werden behandeld met rilpivirine

(gepoolde gegevens uit de week-96-analyse van de Fase III-studies ECHO en THRIVE) N=686

Systeem/Orgaanklasse (SOC)

Frequentie

Bijwerkingen

 

 

(Rilpivirine + BR)

Bloed- en lymfestelsel-

vaak

witte bloedceltelling verlaagd

aandoeningen

 

hemoglobine verlaagd

 

 

plaatjestelling verlaagd

Immuunsysteemaandoeningen

soms

immuunreactiveringssyndroom

Voedings- en stofwisselings-

zeer vaak

totaal cholesterol verhoogd (nuchter)

stoornissen

 

LDL-cholesterol verhoogd (nuchter)

 

vaak

verminderde eetlust

 

 

triglyceriden verhoogd (nuchter)

Psychische stoornissen

zeer vaak

insomnia

 

vaak

abnormale dromen

 

 

depressie

 

 

slaapstoornis

 

 

zwaarmoedige stemming

Zenuwstelselaandoeningen

zeer vaak

hoofdpijn

 

 

duizeligheid

 

vaak

somnolentie

Maag-darmstelselaandoeningen

zeer vaak

nausea

 

 

pancreasamylase verhoogd

 

vaak

abdominale pijn

 

 

braken

 

 

lipase verhoogd

 

 

abdominaal ongemak

 

 

droge mond

Lever- en galaandoeningen

zeer vaak

transaminasen verhoogd

 

vaak

bilirubine verhoogd

Huid- en onderhuid-

vaak

rash

aandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

vaak

vermoeidheid

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

BR=background regimen

 

 

N=aantal personen

 

 

Laboratoriumafwijkingen

In de rilpivirine-arm in de analyse van week 96 van de Fase III-studies ECHO en THRIVE was de gemiddelde afwijking ten opzichte van het begin van de studie (baseline) in totaal cholesterol (nuchter) 5 mg/dl, in HDL-cholesterol (nuchter) 4 mg/dl, in LDL-cholesterol (nuchter) 1 mg/dl, en in triglyceriden (nuchter) -7 mg/dl.

Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie (ARCT) kan een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten (12 tot jonger dan 18 jaar)

De evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op de analyse van gegevens op week 48 van de eenarmige open-label Fase II-studie TMC278-C213, waarin 36 met hiv-1 geïnfecteerde ART-naïeve adolescente patiënten met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg rilpivirine ontvingen (25 mg eenmaal daags) in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De mediane blootstellingsduur voor patiënten was 63,5 weken. Er waren geen patiënten die omwille van bijwerkingen met de behandeling stopten. Er werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld ten opzichte van die die bij volwassenen worden gezien.

De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden, 10% of vaker) waren hoofdpijn (19,4%), depressie (19,4%), somnolentie (13,9%) en nausea (11,1%). Er werden geen graad 3-4 laboratoriumafwijkingen voor ASAT/ALAT of graad 3-4 bijwerkingen van verhoogd transaminase gemeld.

De veiligheid en werkzaamheid van rilpivirine bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Andere bijzondere populaties

Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus

Bij patiënten die rilpivirine ontvingen en tegelijkertijd een infectie hadden met het hepatitis B- of C-virus, was de incidentie van verhoogde leverenzymen hoger dan bij patiënten die rilpivirine ontvingen en geen co-infectie hadden. In de efavirenz-arm werd hetzelfde waargenomen. De

farmacokinetische blootstelling aan rilpivirine in patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar met die bij patiënten zonder co-infectie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met EDURANT. Er is beperkte ervaring met overdosering met rilpivirine bij de mens. Symptomen van overdosering zijn onder andere hoofdpijn, nausea, duizeligheid en/of abnormaal dromen. De behandeling van overdosering met rilpivirine bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en het ECG (QT-interval) en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Toediening van actieve kool kan gebruikt worden om te helpen bij de eliminatie van de niet geabsorbeerde werkzame stof. Aangezien rilpivirine sterk gebonden is aan plasma-eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot een aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmer), ATC-code: J05AG05.

Werkingsmechanisme

Rilpivirine is een diarylpyrimidine-NNRTI van hiv-1. De activiteit van rilpivirine wordt teweeggebracht via niet-competitieve remming van hiv-1-reverse transcriptase (RT). Rilpivirine remt de DNA polymerases α, β en γ in menselijke cellen niet.

Antivirale activiteit in vitro

Rilpivirine vertoonde activiteit tegen laboratoriumstammen van wild-type hiv-1 in een acuut geïnfecteerde T-cellijn, met een mediane EC50-waarde voor hiv-1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml). Hoewel rilpivirine in vitro beperkt activiteit vertoonde tegen hiv-2, met EC50-waarden tussen 2.510 en 10.830 nM (van 920 tot 3.970 ng/ml), wordt behandeling van hiv-2-infectie met rilpivirine niet aanbevolen zolang klinische gegevens hierover ontbreken.

Rilpivirine vertoonde ook antivirale activiteit tegen een brede testgroep van primaire isolaten uit de hiv-1 groep M (subtype A, B, C, D, F, G, H), met EC50-waarden van 0,07 tot 1,01 nM (van 0,03 tot 0,37 ng/ml) en primaire isolaten uit groep O met EC50-waarden van 2,88 tot 8,45 nM (van 1,06 tot 3,10 ng/ml).

Resistentie

In celkweken

Rilpivirine-resistente stammen werden geselecteerd in een celkweek vanuit wild-type hiv-1 van verschillende bronnen en subtypes alsook vanuit NNRTI-resistente hiv-1. De frequentst waargenomen met resistentie geassocieerde mutaties die ontstonden, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C en M230I.

De resistentie tegen rilpivirine werd bepaald als een fold change (FC) in de EC50-waarde boven de biologische grenswaarde (biological cut-off; BCO) van de assay.

Bij therapienaïeve volwassen personen

Voor de resistentieanalyse werd een bredere definitie van virologisch falen gebruikt dan in de primaire werkzaamheidsanalyse. In de analyse van gepoolde resistentiegegevens van week 48 uit de Fase III-studies waren er van 62 gevallen van virologisch falen (op een totaal van 72) in de rilpivirine-arm gegevens over resistentie op baseline en het tijdstip van falen. In deze analyse waren de met resistentie geassocieerde mutaties (RAM's) geassocieerd met NNRTI-resistentie en ontstaan bij minstens twee gevallen van virologisch falen op rilpivirine: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y en F227C. In de studies had aanwezigheid van de mutaties V90I en V189I op baseline geen effect op de respons. De E138K-substitutie kwam het meest voor tijdens behandeling met rilpivirine, gewoonlijk in combinatie met de M184I-substitutie. In de analyse van week 48 hadden 31 van de

62 gevallen van virologisch falen op rilpivirine gelijktijdig NNRTI- en NRTI-RAM's; 17 van die 31 gevallen hadden een combinatie van E138K en M184I. De vaakst voorkomende mutaties waren dezelfde in de analyse van week 48 en week 96.

In de gepoolde week-96-resistentieanalyse werden in de tweede 48 weken lagere percentages van virologisch falen waargenomen dan in de eerste 48 weken van de behandeling. In de analyse van week 48 tot week 96 traden in de rilpivirine- en efavirenz-arm respectievelijk 24 (3,5%) en 14 (2,1%) extra gevallen van virologisch falen op. Van deze gevallen van virologisch falen kwamen er respectievelijk 9 van de 24 en 4 van de 14 voor bij patiënten met een baseline viral load

< 100.000 kopieën/ml.

Alle beschikbare in-vitro- en in-vivo-gegevens bij therapienaïeve personen in aanmerking nemend, is het mogelijk dat de volgende met resistentie geassocieerde mutaties, indien aanwezig op baseline, de activiteit van rilpivirine aantasten: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I en M230L. Deze met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties zijn alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve patiënten.

Deze met resistentie geassocieerde mutaties werden afgeleid van in-vivo-gegevens van alleen therapienaïeve personen en kunnen daarom niet worden gebruikt om de activiteit van rilpivirine te voorspellen bij personen die virologisch faalden op een behandelingsschema met een antiretroviraal geneesmiddel.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van EDURANT geleid te worden door resistentieonderzoek.

Kruisresistentie

Site-gericht NNRTI mutant virus

In een testgroep van 67 hiv-1-recombinante laboratoriumstammen met één met resistentie- geassocieerde mutatie op RT-posities geassocieerd met NNRTI-resistentie, waaronder de vaakst gevonden K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine antivirale activiteit tegen 64 (96%) van deze stammen. De enkelvoudige met resistentie geassocieerde mutaties die waren geassocieerd met verlies van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P, Y181I en Y181V. De K103N-substitutie leidde zelf niet tot verlaagde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de combinatie van K103N en L100I resulteerde in een 7-voudig verminderde gevoeligheid voor rilpivirine.

Recombinante klinische isolaten

Rilpivirine behield antivirale activiteit (FC ≤ BCO) bij 62% van 4.786 hiv-1-recombinante klinische isolaten die resistent waren tegen efavirenz en/of nevirapine.

Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten

In de gepoolde week-96-resistentieanalyse van de Fase III-studies (ECHO en THRIVE), vertoonden 42 van de 86 personen met virologisch falen op rilpivirineresistentie voor rilpivirine ontstaan na het begin van de behandeling (genotypische analyse). Bij deze patiënten is fenotypische kruisresistentie voor andere NNRTI’s als volgt waargenomen: etravirine 32/42, efavirenz 30/42 en nevirapine 16/42. Bij patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml, vertoonden 9 van de 27 patiënten met virologisch falen op rilpivirineresistentie tegen rilpivirine ontstaan na het begin van de behandeling

(genotypische analyse), met de volgende frequentie van fenotypische kruisresistentie: etravirine 4/9, efavirenz 3/9 en nevirapine 1/9.

Effecten op het elektrocardiogram

Het effect van rilpivirinein de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags op het QTcF-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerde crossoverstudie met placebocontrole en actieve controle (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde volwassenen, met 13 metingen gedurende 24 uur bij steady state. EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc-tijd.

Bij onderzoek van supratherapeutische doseringen van rilpivirinevan 75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags bij gezonde volwassenen, waren de gemiddelde maximale verschillen in het QTcF-interval op corresponderende tijdstippen (tussen haakjes de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo na correctie voor de baseline-waarde respectievelijk 10,7 (15,3) en 23,3 (28,4) ms. Bij steady state resulteerde toediening van

rilpivirine75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags in een gemiddelde Cmax die respectievelijk ongeveer het 2,6- en 6,7-voudige was van de gemiddelde steady state Cmax die werd waargenomen met de aanbevolen dosering van rilpivirinevan 25 mg eenmaal daags.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten

Het bewijs van werkzaamheid van rilpivirineis gebaseerd op de analyses van de gegevens na 96 weken uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, Fase III-studies met actieve controle, TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE). De studies waren identiek van opzet, met uitzondering van het background regimen (BR). In de werkzaamheidsanalyse van week 96 werd het virologische responspercentage [bevestigde ondetecteerbare viral load (< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml)] beoordeeld bij patiënten die eenmaal daags 25 mg rilpivirineontvingen naast een BR, tegenover patiënten die eenmaal daags 600 mg efavirenz ontvingen naast een BR. In elk van de studies werd voor rilpivirine een vergelijkbare werkzaamheid gezien, wat een bewijs is voor non-inferioriteit ten opzichte van efavirenz.

In de studies werden ART-naïeve patiënten geïncludeerd met een hiv-1-infectie en met een plasma hiv-1 RNA-waarde van ≥ 5.000 kopieën/ml. Deze patiënten werden gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI’s en op afwezigheid van specifieke met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties. In de ECHO-studie was het BR vastgelegd op de N(t)RTI’s tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine. In de THRIVE-studie bestond het BR uit twee door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s: tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine of zidovudine plus lamivudine of abacavir plus lamivudine. Voor randomisatie werd in de ECHO-studie gestratificeerd op de viral load bij screening. Voor randomisatie werd in de THRIVE-studie gestratificeerd op de viral load bij screening en op het BR van N(t)RTI’s.

Deze analyse omvatte 690 patiënten in de ECHO-studie en 678 patiënten in de THRIVE-studie die 96 weken behandeling hadden voltooid of eerder waren gestopt.

In de analyse van de gepoolde gegevens van de ECHO-studie en de THRIVE-studie waren de demografische en de baseline kenmerken evenwichtig verdeeld over de rilpivirine-arm en de efavirenz-arm. Tabel 3 toont bepaalde baseline ziektekenmerken van de patiënten in de rilpivirine-arm en de efavirenz-arm.

Tabel 3: Ziektekenmerken op baseline van therapienaïeve volwassen personen met een hiv-1-infectie, in de studies ECHO en THRIVE (gepoolde analyse)

Gepoolde gegevens van de studies ECHO en

THRIVE

Rilpivirine+ BR

Efavirenz + BR

N=686

N=682

Baseline ziektekenmerken

Mediaan hiv-1 RNA in plasma (range) op

5,0

5,0

baseline, log10 kopieën/ml

(2-7)

(3-7)

Mediaan aantal CD4+ cellen (range) op baseline,

x 106 cellen/l

(1-888)

(1-1.137)

Percentage personen met

 

 

co-infectie met hepatitis B/C-virus

7,3%

9,5%

Percentage patiënten met de volgende

 

 

background regimens:

 

 

tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine

80,2%

80,1%

zidovudine plus lamivudine

14,7%

15,1%

abacavir plus lamivudine

5,1%

4,8%

BR=background regimen

Tabel 4 hieronder laat de resultaten zien van de werkzaamheidsanalyse van week 48 en week 96 voor patiënten behandeld met rilpivirineen patiënten behandeld met efavirenz, uit de gepoolde gegevens van de studies ECHO en THRIVE. Het responspercentage (bevestigde ondetecteerbare viral load

< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml) in week 96 was vergelijkbaar tussen de rilpivirine-arm en de efavirenz- arm. De incidentie van virologisch falen was in week 96 in de rilpivirine-arm hoger dan in de efavirenz-arm; de meeste gevallen van virologisch falen traden echter op binnen de eerste 48 weken van de behandeling. In week 96 waren in de efavirenz-arm meer patiënten met de behandeling gestopt wegens ongewenste voorvallen dan in de rilpivirine-arm. De meeste van deze gevallen van stopzetting traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.

Tabel 4: Virologische resultaten bij volwassen personen van de studies ECHO en THRIVE

(gepoolde gegevens in de week-48-(primaire) en week-96-analyse; ITT-TLOVR*)

 

Resultaat van de week-48-analyse

Resultaat van de week-96-analyse

 

Rilpivirine+

 

Efavirenz

Waar-

Rilpivirine+

Efavirenz

Waar-

 

BR

 

+ BR

genomen

BR

+ BR

genomen

 

N=686

 

N=682

verschil

N=686

N=682

verschil

 

 

 

 

(95%-BI) ±

 

 

(95%-BI) ±

Respons (bevestigd

84,3%

 

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

< 50 hiv-1 RNA

 

(578/686)

 

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopieën/ml)§#

 

Non-respons

 

 

 

 

 

 

 

Virologisch falen

 

 

 

 

 

 

 

Totaal

9,0%

 

4,8%

NB

11,5%

5,9%

NB

 

(62/686)

 

(33/682)

(79/686)

(40/682)

 

 

 

 

≤ 100.000

3,8%

 

3,3%

NB

5,7%

3,6%

NB

 

(14/368)

 

(11/330)

(21/368)

(12/329)

 

 

 

 

> 100.000

15,1%

 

6,3%

NB

18,2%

7,9%

NB

 

(48/318)

 

(22/352)

(58/318)

(28/353)

 

 

 

 

Overlijden

0,1%

 

0,4%

NB

0,1%

0,9%

NB

 

(1/686)

 

(3/682)

(1/686)

(6/682)

 

 

 

 

Gestopt vanwege

2,0%

 

6,7%

 

3,8%

7,6%

 

ongewenst voorval

 

NB

NB

(14/686)

 

(46/682)

(26/682)

(52/682)

(adverse event, AE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gestopt om een

4,5%

 

5,7%

NB

7,0%

8,1%

NB

niet-AE reden

(31/686)

 

(39/682)

(48/682)

(55/682)

Respons naar subcategorie

 

 

 

 

 

 

 

Naar background-NRTI

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabin

83,5%

 

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

e

(459/550)

 

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudine/lamivudine

87,1%

 

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

 

(88/101)

 

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abacavir/lamivudine

88,6%

 

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

 

(31/35)

 

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Naar viral load op baseline (kopieën/ml)

 

 

 

 

 

≤ 100.000

90,2%

 

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

 

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4%

 

81,0%

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

 

(246/318)

 

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Personen die virologische respons bereikten (twee achtereenvolgende viral loads van < 50 kopieën/ml) en dit behielden tot en met week 48/96.
Voorspelde verschillen in responspercentages (95%-BI): voor de week-48-analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) en voor de week-96-analyse:
-0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-waarden < 0,0001 (non-inferioriteit bij een grens van 12%) op basis van het logistisch regressiemodel, inclusief stratificatiefactoren en studie.
Virologisch falen in de gepoolde werkzaamheidsanalyse: betreft rebounders (bevestigde viral load ≥ 50 kopieën/ml na eerdere
respons) of personen zonder eerdere suppressie (geen bevestigde viral load < 50 kopieën/ml, ofwel nog steeds in behandeling, ofwel gestopt wegens gebrek aan of verlies van effectiviteit).
bijv. lost to follow-up, non-compliance, withdrew consent.

Naar aantal CD4-cellen op baseline (x 106 cellen/l)

< 50

58,8%

80,6%

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4%

81,7%

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N=aantal personen per behandelgroep; NB=niet bepaald.

*Intent-to-treat time to loss of virologic response.

±Op basis van normale benaderde waarde.

§

#

In de gepoolde analyse van de studies ECHO en THRIVE was de gemiddelde verandering in het aantal CD4+-cellen in week 96 ten opzichte van baseline +228 x 106 cellen/l in de rilpivirine-arm en +219 x 106 cellen/l in de efavirenz-arm [geschat verschil tussen behandelingen (95%-BI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

De resistentieresultaten van de gepoolde week-96-resistentieanalyse voor patiënten met virologisch falen zoals gedefinieerd in het protocol en de gepaarde genotypes (op baseline en bij falen) worden getoond in tabel 5.

Tabel 5: Resistentieresultaat naar gebruikt background NRTI-schema

(gepoolde resultaten uit de studies ECHO en THRIVE van de week-96-resistentieanalyse)

 

 

tenofovir/

zidovudine/

abacavir/

Alle schema’s*

 

 

emtricitabine

lamivudine

lamivudine

 

Behandeld met rilpivirine

 

 

 

 

Resistent # tegen

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabine/lamivudine

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistent tegen rilpivirine

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Behandeld met efavirenz

 

 

 

 

Resistent tegen

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabine/lamivudine

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistent tegen efavirenz

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*

Het aantal patiënten met virologisch falen en gepaarde genotypes (op baseline en bij falen) was respectievelijk voor de schema’s

 

#

tenofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine, en abacavir/lamivudine: 71, 11 en 4 voor rilpivirineen 30, 10 en 2 voor efavirenz.

Resistentie was gedefinieerd als het verschijnen van een resistentie-geassocieerde mutatie bij falen.

 

 

 

Bij die patiënten bij wie behandeling met rilpivirinefaalde en die resistentie tegen rilpivirineontwikkelden, werd over het algemeen kruisresistentie gezien tegen andere goedgekeurde NNRTI’s (etravirine, efavirenz, nevirapine).

Studie TMC278-C204 was een gerandomiseerde Fase IIb-studie met actieve controle bij ART-naïeve volwassen patiënten met een hiv-1-infectie. De studie bestaat uit twee delen: eerst een gedeeltelijk geblindeerde doseringsstudie (rilpivirinedoses geblindeerd) tot 96 weken, gevolgd door een langdurig openlabeldeel. Nadat de dosis voor de Fase III-studies was gekozen, werden patiënten die eerst at random waren toegewezen aan een van de drie doses van rilpivirine, in het openlabeldeel van de studie allemaal behandeld met rilpivirine25 mg eenmaal daags naast een BR. Patiënten in de controle-arm

ontvingen in beide delen van de studie efavirenz 600 mg eenmaal daags naast een BR. Het BR bestond uit 2 door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s: zidovudine plus lamivudine of tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.

In studie TMC278-C204 werden 368 met hiv-1 geïnfecteerde therapienaïeve volwassen patiënten geïncludeerd met een plasma hiv-1 RNA van ≥ 5.000 kopieën/ml, die voorheen ≤ 2 weken behandeling met een N(t)RTI of proteaseremmer hadden gekregen, die niet eerder een NNRTI hadden gebruikt en die waren gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI en op afwezigheid van specifieke met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties.

In week 96 was het percentage patiënten met < 50 hiv-1 RNA kopieën/ml bij degenen die rilpivirine25 mg kregen (N=93) vergeleken met patiënten die efavirenz ontvingen (N=89) respectievelijk 76% en 71%. De gemiddelde toename in CD4+ aantallen ten opzichte van baseline was 146 x 106 cellen/l bij patiënten die rilpivirine25 mg ontvingen en 160 x 106 cellen/l bij patiënten die efavirenz ontvingen.

Van die patiënten die op week 96 responders waren, had 74% van de patiënten die rilpivirineontvingen in week 240 nog steeds een ondetecteerbare viral load (< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml), tegenover 81% van de patiënten die efavirenz kregen. Er waren geen zorgelijke waarnemingen betreffende de veiligheid in de analyses van week 240.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine25 mg eenmaal daags, in combinatie met een door de onderzoeker gekozen BR met daarin twee NRTI’s, werd beoordeeld in studie TMC278-C213, een eenarmige, open-label Fase II-studie bij ART-naïeve met hiv-1 geïnfecteerde adolescente personen met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg. Deze analyse omvatte 36 patiënten die minstens 48 weken waren behandeld of voortijdig waren gestopt.

De 36 personen hadden een mediane leeftijd van 14,5 jaar (range: 12 tot 17 jaar) en 55,6% was vrouw, 88,9% zwart en 11,1% Aziatisch. De mediane waarde voor plasma hiv-1 RNA op baseline was

4,8 log10 kopieën per ml, en het mediane aantal CD4+-cellen op baseline was 414 x 106 cellen/l (range: 25 tot 983 x 106 cellen/l).

Het percentage personen met < 50 hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 (TLOVR) was 72,2% (26/36). Het percentage responders was bij personen met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml hoger (78,6%, 22/28) dan bij degenen met een baseline viral load > 100.000 kopieën/ml (50,0%, 4/8). Het percentage virologisch falen was 22,2% (8/36). Het percentage virologisch falen was bij personen met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml lager (17,9%, 5/28) dan bij degenen met een baseline viral load > 100.000 kopieën/ml (37,5%, 3/8). Bij 62,5% (5/8) van de personen met virologisch falen werden met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties waargenomen. Bij 4 van deze 5 personen werd tevens NRTI-resistentie waargenomen. Eén persoon stopte vanwege een bijwerking en 1 persoon stopte vanwege redenen anders dan een bijwerking of virologisch falen. In week 48 was het aantal CD4+-cellen gemiddeld toegenomen met 201,2 x 106 cellen/l ten opzichte van baseline.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met rilpivirinein een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten in de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn onderzocht bij volwassen gezonde personen en bij ART-naïeve patiënten van 12 jaar en ouder met een hiv-1-infectie. De blootstelling aan rilpivirine was bij patiënten met een hiv-1-infectie over het algemeen lager dan bij gezonde personen.

Absorptie

Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van rilpivirine over het algemeen binnen 4-5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van EDURANT is onbekend.

Invloed van voedsel op de absorptie

Als EDURANT werd ingenomen in nuchtere toestand was de blootstelling aan rilpivirine ongeveer 40% lager dan wanneer ingenomen bij een normaalcalorische maaltijd (533 kcal) of een hoogcalorische maaltijd (928 kcal) met een hoog vetgehalte. Als EDURANT alleen met een eiwitrijke drinkvoeding werd ingenomen, was de blootstelling 50% lager dan bij inname met een maaltijd. EDURANT moet bij een maaltijd worden ingenomen om optimale absorptie te bereiken. Inname van EDURANT in nuchtere toestand of alleen met drinkvoeding kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan verminderen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Rilpivirine bindt in vitro voor ongeveer 99,7% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. De distributie van rilpivirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinaal vocht, genitale afscheiding) is bij de mens niet onderzocht.

Biotransformatie

In-vitro-experimenten wijzen erop dat rilpivirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering ondergaat door het cytochroom P450 (CYP)3A-systeem.

Eliminatie

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur. Na een eenmalige orale toediening van 14C-rilpivirine kon gemiddeld 85% van de radioactiviteit in de feces worden teruggevonden en 6,1% in de urine. In de feces was onveranderd rilpivirine verantwoordelijk voor gemiddeld 25% van de toegediende dosis. In de urine werden slechts sporen van onveranderd rilpivirine (< 1% van de dosis) gedetecteerd.

Aanvullende informatie over speciale populaties

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

De farmacokinetiek van rilpivirine bij ART-naïeve adolescenten met een hiv-1-infectie die EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen was vergelijkbaar met die bij ART-naïeve volwassenen met een hiv-1-infectie die EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen. In studie C213 was er bij pediatrische personen (33 tot 93 kg) geen invloed van het lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van rilpivirine, net zoals was waargenomen bij volwassenen.

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar worden nog onderzocht. Door onvoldoende gegevens kan er geen dosis aanbevolen worden voor pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Een populatie-farmacokinetische analyse bij hiv-patiënten toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine over het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 78 jaar), waaronder slechts 3 personen van 65 jaar of ouder, niet verschillend zijn. Aanpassing van de dosis van EDURANT bij oudere patiënten is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij deze populatie (zie rubriek 4.2).

Geslacht

Tussen mannen en vrouwen zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van rilpivirine waargenomen.

Ras

Een populatie-farmacokinetische analyse van rilpivirine bij hiv-patiënten wees uit dat ras geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Leverinsufficiëntie

Rilpivirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. In een vergelijkende studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met

8 overeenkomstige controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) werden vergeleken met 8 overeenkomstige controles. De blootstelling aan rilpivirine bij herhaalde inname was bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie 47% hoger en bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie 5% hoger. Het kan echter niet worden uitgesloten dat blootstelling aan het farmacologisch actieve, ongebonden rilpivirine bij matige leverinsufficiëntie significant verhoogd is.

Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt voorzichtigheid aanbevolen. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus

Een populatie-farmacokinetische analyse gaf aan dat een gelijktijdige infectie met het hepatitis B- en/of C-virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of een terminale nierziekte dient EDURANT voorzichtig te worden gebruikt aangezien de plasmaconcentraties verhoogd kunnen zijn door verandering van de absorptie, distributie en/of metabolisatie van het geneesmiddel, secundair aan de nierdisfunctie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met een terminale nierziekte mag de combinatie van EDURANT met een sterke remmer van CYP3A alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Aangezien rilpivirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij knaagdieren werd levertoxiciteit geassocieerd met leverenzyminductie waargenomen. Bij honden werden cholestase-achtige effecten opgemerkt.

Reproductietoxicologische studies

Dieronderzoeken hebben geen bewijs laten zien van relevante embryonale of foetale toxiciteit of van een effect op de reproductieve functie. Er was geen teratogeen effect van rilpivirine bij ratten en konijnen. De blootstellingen bij de No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) voor embryo’s en foetussen waren bij ratten en konijnen respectievelijk 15 en 70 keer zo hoog als de blootstelling bij de mens in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags.

Carcinogenese en mutagenese

De carcinogeniteit van rilpivirine werd geëvalueerd door toediening via een maagsonde aan muizen en ratten tot 104 weken. In de laagste onderzochte dosis in de carcinogeniteitsstudies was de systemische blootstelling aan rilpivirine (op basis van de AUC) 21 maal zo hoog (bij muizen) en driemaal zo hoog (bij ratten) als waargenomen bij de mens in de aanbevolen dosering (25 mg eenmaal daags). Bij ratten waren er geen geneesmiddelgerelateerde neoplasmata. Bij muizen was rilpivirine positief voor hepatocellulaire neoplasmata, zowel bij mannelijke als vrouwelijke muizen. De waargenomen hepatocellulaire bevindingen zouden specifiek kunnen zijn voor knaagdieren.

De resultaten van rilpivirine waren negatief in afwezigheid en aanwezigheid van een metabool activatiesysteem in de in vitro Ames reverse mutation assay en in de in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Rilpivirine induceerde geen chromosoombeschadiging in de in vivo micronucleus test bij muizen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Natriumcroscarmellose

Povidon K30

Polysorbaat 20

Gesilifieerde microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Filmomhulling van de tablet

Lactosemonohydraat

Hypromellose 2910 6 mPa.s

Titanium dioxide E171

Macrogol 3000

Triacetine

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) fles met een inhoud van 75 ml, met een polypropyleen (PP) kindveilige dop en een afsluitfolie. Elke doos bevat één fles met 30 tabletten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/736/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 november 2011

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld