Elmiron (pentosan polysulfate sodium) – Samenvatting van de productkenmerken - G04BX15

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

elmiron 100 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 100 mg pentosanpolysulfaatnatrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Witte ondoorzichtige capsules maat 2.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Elmiron is geïndiceerd voor de behandeling van blaaspijnsyndroom gekenmerkt door ofwel glomerulaties ofwel hunnerlaesies bij volwassenen met matige tot hevige pijn, aandrang en mictiefrequentie (zie rubriek 4.4).

4.2. Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis pentosanpolysulfaatnatrium is 300 mg/dag, waarbij driemaal daags één capsule van 100 mg oraal wordt ingenomen.

De therapierespons op pentosanpolysulfaatnatrium dient elke 6 maanden opnieuw beoordeeld te worden. Indien 6 maanden na instelling van de behandeling geen verbetering is bereikt, moet de behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium worden stopgezet. Bij responders moet behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium structureel worden voortgezet zolang de respons aanhoudt.

Bijzondere populaties

Pentosanpolysulfaatnatrium is niet specifiek bestudeerd bij bijzondere patiëntenpopulaties zoals ouderen of patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). Er wordt geen aanpassing van de dosering aanbevolen bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van pentosanpolysulfaatnatrium bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

De capsules moeten zonder voedsel worden ingenomen, minstens 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Vanwege het zwakke antistollingseffect van pentosanpolysulfaatnatrium mag elmiron niet worden gebruikt bij patiënten met een actieve bloeding. Menstruatie is geen contra-indicatie.

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Blaaspijnsyndroom is een uitsluitingsdiagnose en andere urologische aandoeningen, zoals een urineweginfectie of blaaskanker, dienen door de voorschrijver te worden uitgesloten.

Pentosanpolysulfaatnatrium is een zwak antistollingsmiddel. Patiënten die invasieve ingrepen ondergaan of die tekenen/symptomen hebben van onderliggende coagulopathie of die een ander verhoogd bloedingsrisico hebben (vanwege behandeling met andere geneesmiddelen die de stolling beïnvloeden zoals antistollingsmiddelen, heparinederivaten, trombolytica of antiplaatjesmiddelen, zoals acetylsalicylzuur of niet-steroïdale ontstekingsremmers [zie rubriek 4.5]) dienen te worden geëvalueerd op bloedingsvoorvallen. Patiënten die een voorgeschiedenis hebben van door heparine of pentosanpolysulfaatnatrium geïnduceerde trombocytopenie, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd wanneer ze met pentosanpolysulfaatnatrium worden behandeld.

Lever- of nierfunctiestoornis

Elmiron is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Omdat er bewijs is van betrokkenheid van de lever en nieren bij de eliminatie van pentosanpolysulfaatnatrium, kan een lever- of nierfunctiestoornis invloed hebben op de farmacokinetiek van pentosanpolysulfaatnatrium. Patiënten met een relevante lever- of nierfunctiestoornis dienen nauwlettend te worden gecontroleerd wanneer ze met pentosanpolysulfaatnatrium worden behandeld.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een onderzoek met gezonde proefpersonen duidde niet op farmacokinetische of farmacodynamische interacties tussen therapeutische doses warfarine en pentosanpolysulfaatnatrium. Er is geen verder onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Vanwege het zwakke antistollingseffect van pentosanpolysulfaatnatrium dienen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met antistollingsmiddelen, heparinederivaten, trombolytica of antiplaatjesmiddelen, zoals acetylsalicylzuur of niet-steroïdale ontstekingsremmers, te worden geëvalueerd op bloedingsvoorvallen om indien nodig de dosis aan te passen (zie rubriek 4.4).

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van pentosanpolysulfaatnatrium bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek met betrekking tot reproductietoxiciteit is niet uitgevoerd.

Elmiron wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of pentosanpolysulfaatnatrium/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Daarom mag pentosanpolysulfaatnatrium niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er is geen informatie beschikbaar over een mogelijke invloed van pentosanpolysulfaatnatrium op de vruchtbaarheid.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pentosanpolysulfaatnatrium heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In de volgende rubriek staan bijwerkingen vermeld die zijn gemeld in de literatuur en afkomstig zijn uit klinische onderzoeken met pentosanpolysulfaatnatrium. Het mogelijke verband tussen deze bijwerkingen en de behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium werd in de respectieve publicaties niet besproken.

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens klinische onderzoeken werden gemeld, zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale voorvallen zoals diarree, nausea, abdominale pijn en rectale bloeding.

De bijwerkingen die tijdens behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium werden gemeld, waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die gemeld werden tijdens behandeling met placebo voor wat betreft kwaliteit en kwantiteit.

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen staan in de onderstaande lijst vermeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en naar frequentie. Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9. Overdosering

In geval van een onopzettelijke overdosering dienen patiënten te worden beoordeeld op mogelijke bijwerkingen van pentosanpolysulfaatnatrium, zoals gastro-intestinale symptomen of bloedingen. In geval van bijwerkingen moet de behandeling wellicht worden onderbroken tot de symptomen afnemen. De behandeling mag daarna op de aanbevolen dosis worden voortgezet na een kritische afweging van de risico’s.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: urologische middelen, overige urologische middelen, ATC-code: G04BX15.

Werkingsmechanisme

Het hypothetische werkingsmechanisme van pentosanpolysulfaatnatrium omvat onder meer een plaatselijk effect in de blaas na systemische toediening en uitscheiding in de urine door binding van glycosaminoglycanen aan het deficiënte blaasslijmvlies. Deze binding van glycosaminoglycanen aan het blaasslijmvlies vermindert de hechting van bacteriën aan de binnenbekleding van de blaas en dientengevolge wordt de incidentie van infecties ook verminderd. Men denkt dat een mogelijke barrièrefunctie van pentosanpolysulfaatnatrium in plaats van het beschadigde urotheel een rol kan spelen evenals de ontstekingsremmende werking van pentosanpolysulfaatnatrium.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In totaal werden vier gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken ter beoordeling van de werkzaamheid van orale behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur. In deze onderzoeken werden prospectief patiënten met blaaspijnsyndroom opgenomen bij wie de diagnose was gesteld met behulp van cystoscopisch onderzoek met of zonder blaas-hydrodistensie. In al deze onderzoeken meldden de patiënten meer subjectieve verbetering van blaaspijnsyndroom bij behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium ten opzichte van met placebo. In drie onderzoeken was het waargenomen verschil duidelijk statistisch significant.

Het eerste onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met een geplande ‘cross-over’-opzet waarin pentosanpolysulfaatnatrium versus placebo werd beoordeeld. Afhankelijk van de instelling die de patiënten bezochten, werden ze behandeld met 3x100 mg of 2x200 mg pentosanpolysulfaatnatrium (PPS) per dag. In het onderzoek werden 75 patiënten gerandomiseerd en 62 van hen voltooiden het onderzoek. De werkzaamheid van de behandeling werd beoordeeld aan de hand van de door patiënten gemelde verbetering in vier kenmerkende symptomen van blaaspijnsyndroom: pijn, aandrang, frequentie en nachtelijke mictie; er werd geen primair eindpunt omschreven. Een patiënt werd tot de responders gerekend als na 3 maanden behandeling een verbetering met 50% ten opzichte van de nulmeting werd gemeld voor een bepaald symptoom. Uit een evaluatie van alle in het onderzoek gegenereerde gegevens bleek dat voor alle vier de symptomen

statistisch significant meer patiënten een respons vertoonden op behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium in vergelijking met placebo:

In de volgende twee onderzoeken werden zeer vergelijkbare dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter onderzoeksopzetten gehanteerd. De patiënten in beide onderzoeken werden gedurende drie maanden behandeld met 3x100 mg pentosanpolysulfaatnatrium of placebo. Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was de algehele verbetering zoals gemeld door de patiënt zelf na drie maanden behandeling. Aan de patiënten werd gevraagd of zij zich in het algemeen beter voelden sinds de start van de behandeling, en zo ja of de verbetering ‘licht’ 25%, ‘matig’ 50% of ‘groot’ 75% was of dat ze ‘volledig genezen’ 100% waren. Patiënten die minimaal matige (50%) verbetering meldden, werden beschouwd als responders. De secundaire werkzaamheidseindpunten waren onder meer beoordeling van de verbetering door de onderzoekers. De gebruikte schaal voor de beoordeling door de onderzoekers kende de categorieën ‘slechter’, ‘geen verandering’, ‘redelijk’, ‘goed’, ‘zeer goed’ en ‘uitstekend’. Een responder werd omschreven als een patiënt die met ten minste ‘goed’ werd beoordeeld ten opzichte van de nulmeting. Bovendien werden profielen van het plasvolume van drie dagen en de impact van de behandeling op pijn en aandrang als secundaire eindpunten beoordeeld. De impact op pijn en aandrang werd beoordeeld aan de hand van dezelfde vragenlijst als het primaire eindpunt, waarbij een responder werd omschreven als een patiënt die ten minste een matige (50%) verbetering ervoer ten opzichte van de nulmeting. Daarnaast werd de impact op pijn en aandrang beoordeeld aan de hand van een 5-puntsschaal, waarbij een responder werd omschreven als een patiënt die ten minste een verbetering van 1 punt ervoer ten opzichte van de nulmeting.

In het eerste van de twee zeer vergelijkbare onderzoeken werden 110 patiënten opgenomen en gedurende drie maanden behandeld. Er werd een statistisch significant voordeel van pentosanpolysulfaatnatrium ten opzichte van placebo aangetoond voor het primaire eindpunt, de door patiënten beoordeelde algehele verbetering plus de door onderzoekers beoordeelde algehele verbetering. Bovendien werd een trend van betere werkzaamheid van pentosanpolysulfaatnatrium waargenomen voor de door de patiënten zelf beoordeelde verbetering in pijn en aandrang, ondanks een afwijkend effect dat werd waargenomen voor de beoordeling van aandrang aan de hand van de schaal. Daarnaast werden positieve effecten waargenomen op het plasvolumeprofiel, hoewel de waargenomen verschillen statistisch niet significant waren:

In het tweede van de twee zeer vergelijkbare onderzoeken werden 148 patiënten opgenomen en werd een statistisch significant voordeel van pentosanpolysulfaatnatrium ten opzichte van placebo aangetoond voor de door de patiënt gemelde algehele verbetering die als een primair eindpunt werd beoordeeld en de door de onderzoeker beoordeelde algehele verbetering; alle beoordelingen hadden betrekking op pijn en aandrang. Er werd een trend van betere werkzaamheid bij pentosanpolysulfaatnatrium waargenomen voor betere geslachtsgemeenschap:

In het vierde onderzoek werd een dubbelblinde, multifactoriële ‘dubbeldummy’-opzet gevolgd en werden de effecten van pentosanpolysulfaatnatrium en hydroxyzine in één onderzoek beoordeeld. De patiënten werden gerandomiseerd in vier behandelgroepen en werden gedurende zes maanden behandeld met 3x100 mg pentosanpolysulfaatnatrium, 1x50 mg hydroxyzine, beide werkzame behandelingen of placebo. Als primair eindpunt werd een responderanalyse op basis van een door de patiënt gemelde algehele responsbeoordeling (global response assessment, GRA) na 24 weken behandeling omschreven. De GRA-beoordeling werd geëvalueerd aan de hand van een gecentreerde 7- puntsschaal, waarin de patiënten hun algehele respons konden beoordelen in vergelijking met de nulmeting als aanzienlijk slechter, matig slechter, iets slechter, geen verandering, iets beter, matig beter of aanzienlijk beter. Deelnemers die een van de laatste twee categorieën meldden, werden gedefinieerd als responders. De secondaire uitkomstmaten behelsden de O’Leary-Sant IC Symptom and Problem Index, de University of Wisconsin symptom-score, door de patiënt gemelde symptomen van pijn/ongemak en aandrang, en resultaten uit een 24-uurs-blaasledigingsdagboek. Vergelijking van de patiënten die pentosanpolysulfaatnatrium kregen met patiënten die geen pentosanpolysulfaatnatrium kregen (ongeacht behandeling met oraal hydroxyzine) duidde niet op een statistisch significant verschil tussen de twee groepen, maar er werd een trend van betere werkzaamheid waargenomen voor het primaire eindpunt bij de patiënten die werden behandeld met pentosanpolysulfaatnatrium (alleen of in combinatie met hydroxyzine) (20 van 59, 34%) ten opzichte van de patiënten die geen pentosanpolysulfaatnatrium kregen, maar die wellicht hydroxyzine kregen (11 van 62, 18%, p 0,064):

Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van de hierboven beschreven gegevens uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken om te beoordelen of patiënten die oraal pentosanpolysulfaatnatrium krijgen, duidelijk baat hebben bij de behandeling. Deze gepoolde analyse liet zien dat het percentage patiënten met respons op behandeling met pentosanpolysulfaatnatrium met een klinisch relevante verbetering in hun algehele beoordeling, pijn en aandrang, ongeveer dubbel zo hoog was als de respectieve responderpercentages bij placebo:

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Minder dan 10% van oraal toegediend pentosanpolysulfaatnatrium wordt langzaam opgenomen vanuit het maag-darmkanaal en is beschikbaar in de systemische circulatie in de vorm van onveranderd pentosanpolysulfaatnatrium of de metabolieten ervan. Alle onderzoeken beschrijven een zeer lage systemische beschikbaarheid van onveranderd pentosanpolysulfaatnatrium na orale toediening. In het algemeen is de gemelde systemische biologische beschikbaarheid na orale toediening van pentosanpolysulfaatnatrium minder dan 1%.

Distributie

Bij gezonde vrijwilligers leidt een enkelvoudige parenterale toediening van radioactief gelabeld pentosanpolysulfaatnatrium tot een progressieve opname van de volledige radioactiviteit door de lever, milt en nieren (50 min na 1 mg/kg i.v.: 60% van de dosis in de lever; 7,7% in de milt; 3 uur na toediening: 60% in de lever plus milt en 13% in de blaas).

Biotransformatie

Pentosanpolysulfaatnatrium wordt uitvoerig gemetaboliseerd door desulfatie in de lever en milt en depolymerisatie in de nieren.

Eliminatie

De schijnbare plasmahalfwaardetijd van pentosanpolysulfaatnatrium is afhankelijk van de toedieningsweg. Hoewel pentosanpolysulfaatnatrium snel uit de circulatie wordt geklaard na intraveneuze toediening, is de schijnbare plasmahalfwaardetijd na orale toediening tussen 24-34 uur. Dienovereenkomstig zal orale toediening van pentosanpolysulfaatnatrium driemaal daags naar verwachting leiden tot stapeling van pentosanpolysulfaatnatrium gedurende de eerste 7 dagen van toediening (opstapelingsfactor 5-6,7).

Na orale toediening wordt niet-geabsorbeerd pentosanpolysulfaatnatrium voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de feces. Ongeveer 6% van de toegediende dosis pentosanpolysulfaatnatrium werd uitgescheiden via urine na desulfatie en depolymerisatie.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel op de lange termijn.

Het effect van pentosanpolysulfaatnatrium op reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit is niet onderzocht.