Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elocta (efmoroctocog alfa) – Samenvatting van de productkenmerken - B02BD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelElocta
ATC codeB02BD02
Werkzame stofefmoroctocog alfa
ProducentSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ELOCTA 250 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 500 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 750 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 1000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 1500 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 2000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

ELOCTA 3000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ELOCTA 250 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 250 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 83 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 500 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 500 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 167 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 750 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 750 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 250 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 333 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1500 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 500 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 2000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 667 I.E. efmoroctocog alfa.

ELOCTA 3000 I.E. poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 I.E. efmoroctocog alfa. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing voor injectie ongeveer 1000 I.E. efmoroctocog alfa.

De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van de chromogene assay van de Europese Farmacopee tegen een bedrijfseigen norm die is gekalibreerd aan de hand van de WGO- standaard voor factor VIII. De specifieke activiteit van ELOCTA is 4.000-10.200 I.E./mg eiwit.

Efmoroctocog alfa (recombinant-humane-stollingsfactor VIII, Fc-fusie-eiwit (rFVIIIFc)) heeft

1.890 aminozuren. Het wordt geproduceerd met recombinant-DNA-technologie in een cellijn van humane embryonale niercellen (HEK) zonder toevoeging van exogene eiwitten die van mensen of dieren afkomstig zijn, in het celkweekproces, de zuivering of de eindformulering.

Hulpstof met bekend effect

0,6 mmol (of 14 mg) natrium per injectieflacon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: gelyofiliseerd, wit tot gebroken wit poeder of cake.

Oplosmiddel: water voor injectie, een heldere, kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII- deficiëntie).

ELOCTA kan worden gebruikt voor alle leeftijdsgroepen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling moet worden ingesteld onder het toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van hemofilie.

Niet eerder behandelde patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ELOCTA bij patiënten die niet eerder werden behandeld, zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Dosering

De dosering en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor VIII- deficiëntie, van de plaats en ernst van de bloeding en van de klinische toestand van de patiënt.

Het aantal eenheden van recombinant-factor VIII Fc dat toegediend wordt, wordt volgens de huidige WGO-standaard voor factor VIII-producten uitgedrukt in Internationale Eenheden (I.E.). De activiteit van factor VIII in plasma wordt uitgedrukt als een percentage (t.o.v. normaal humaan plasma) of in Internationale Eenheden (t.o.v. een internationale norm voor factor VIII in plasma).

Eén I.E. van recombinant-factor VIII Fc-activiteit is gelijk aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal humaan plasma.

Behandeling naar behoefte (on demand)

De berekening van de vereiste dosis van recombinant-factor VIII Fc is gebaseerd op de empirische vaststelling dat 1 Internationale Eenheid (I.E.) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma met 2 I.E./dl verhoogt. De vereiste dosis wordt bepaald met behulp van de volgende formule:

Benodigd aantal eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste factor VIII-toename (%) (I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg per I.E./dl)

De toe te dienen hoeveelheid en de toedieningsfrequentie moeten altijd afgestemd worden op de klinische werkzaamheid voor die specifieke persoon (zie rubriek 5.2). De verwachting is dat de tijd tot piekactiviteit niet vertraagd zal zijn.

Bij de volgende bloedingsepisode mag de factor VIII-activiteit niet lager zijn dan de vermelde plasma- activiteit (in % van de normale waarde of I.E./dl) in de betreffende periode. Tabel 1 kan gebruikt worden als leidraad bij de dosering tijdens bloedingsepisodes en chirurgische ingrepen:

Tabel 1: Leidraad voor dosering van ELOCTA bij behandeling van bloedingsepisodes en chirurgische ingrepen

Mate van hemorragie / type

Vereiste factor VIII-

Doseringsfrequentie (uren) / duur van

chirurgische ingreep

waarde (%) (I.E./dl)

behandeling (dagen)

Hemorragie

 

 

Hemartrose, spierbloeding of

20-40

Injectie elke 12 tot 24 uur herhalen gedurende

orale bloeding in een vroeg

 

ten minste 1 dag, tot de bloedingsepisode zoals

stadium

 

aangegeven door pijn is verdwenen of

 

 

genezing is bereikt.1

Grotere hemartrose,

30-60

Injectie elke 12 tot 24 uur gedurende 3-4 dagen

spierbloeding of hematoom

 

of langer herhalen tot pijn en acute invaliditeit

 

 

zijn verdwenen.1

Levensbedreigende

60-100

Injectie elke 8 tot 24 uur herhalen tot de

bloedingen

 

toestand niet meer levensbedreigend is.

Chirurgische ingrepen

 

 

Kleine operatie, waaronder

30-60

Injectie elke 24 uur herhalen, gedurende ten

tandextractie

 

minste 1 dag, tot genezing is bereikt.

 

 

 

Grote chirurgische ingrepen

80-100

Injectie elke 8 tot 24 uur volgens als nodig

 

(pre- en postoperatief)

herhalen tot adequate wondgenezing,

 

 

vervolgens behandeling gedurende ten minste

 

 

nog eens 7 dagen voortzetten om een

factor VIII-activiteit van 30% tot 60% (I.E./dl) te handhaven.

1 Bij sommige patiënten en onder sommige omstandigheden kan het doseringsinterval worden verlengd tot 36 uur. Zie rubriek 5.2 voor farmacokinetische gegevens.

Profylaxe

Voor een langdurige profylaxe is de aanbevolen dosering 50 I.E./kg elke 3 tot 5 dagen. De dosis kan worden aangepast op basis van de respons van de patiënt in een bereik van 25 tot 65 I.E./kg (zie rubriek 5.1 en 5.2). In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere doseringsintervallen of hogere doses noodzakelijk zijn.

Monitoring van de behandeling

Tijdens behandeling is een geschikte bepaling van de factor VIII-waarde (aan de hand van een one-stage clotting assay (eentrapsstollingstest) of chromogene assay) aanbevolen als leidraad voor de toe te dienen dosis en de frequentie van herhaalde injecties. De respons op factor VIII kan van patiënt tot patiënt verschillen, wat zich uit in verschillende halfwaardetijden en verschillende recoverywaarden. Een dosis die wordt gebaseerd op het lichaamsgewicht moet mogelijk worden aangepast bij patiënten met onder- en overgewicht. Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is een precieze monitoring van de substitutietherapie aan de hand van stollingsanalyse (factor VIII-activiteit in plasma) onontbeerlijk.

Wanneer een one-stage clotting assay in vitro op basis van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) wordt gebruikt voor bepaling van factor VIII-activiteit in bloedmonsters van patiënten, kunnen resultaten van factor VIII-activiteit in plasma aanzienlijk beïnvloed worden door zowel het type aPTT-reagens als de referentiestandaard die in de test worden gebruikt. Dit is vooral van belang wanneer het laboratorium en/of het in de test gebruikte reagens worden gewijzigd.

Oudere patiënten

Er is beperkte ervaring bij patiënten ≥ 65 jaar.

Pediatrische patiënten

Voor kinderen jonger dan 12 jaar zijn mogelijk frequentere of hogere doses vereist (rubriek 5.1). Voor adolescenten van 12 jaar en ouder zijn de dosisaanbevelingen dezelfde als voor volwassenen.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

ELOCTA moet over een periode van enkele minuten intraveneus worden geïnjecteerd. De toedieningssnelheid moet worden afgestemd op wat de patiënt als prettig ervaart en mag niet hoger zijn dan 10 ml/min.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof (recombinant-humane-stollingsfactor VIII en/of Fc-domein) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden met ELOCTA. Indien zich symptomen van overgevoeligheid voordoen, moeten patiënten geadviseerd worden het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts.

Patiënten moeten geïnformeerd worden over de symptomen van overgevoeligheidsreacties, waaronder netelroos, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel in de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van anafylactische shock moet de gebruikelijke medische behandeling voor shock worden toegepast.

Remmers

De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn gewoonlijk IgG-immunoglobulines gericht tegen de stollingsbevorderende activiteit van factor VIII en worden gekwantificeerd in Bethesda- eenheden (BU) per ml plasma, gebruikmakend van de gemodificeerde assay. Het risico op ontwikkeling van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII. Dit risico is het hoogst gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling. In een uitzonderlijk geval ontwikkelen zich remmers na de eerste

100 dagen van blootstelling.

Gevallen van recidiverende remmers (lage titer) zijn waargenomen na overschakeling van één

factor VIII-product op een ander bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen die een voorgeschiedenis hebben van ontwikkeling van remmers. Daarom wordt aanbevolen alle patiënten zorgvuldig te monitoren voor het optreden van remmers na overschakeling van product.

Over het algemeen moeten alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten zorgvuldig gemonitord worden op het ontwikkelen van remmers door middel van passende klinische

observatie en laboratoriumtesten. Als de verwachte plasmawaarden van factor VIII-activiteit niet worden bereikt, of als een bloeding niet onder controle kan worden gebracht met een passende dosis, moet er een onderzoek gedaan worden om te bepalen of een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge hoeveelheid remmers is het mogelijk dat de factor VIII-therapie niet werkzaam is en moeten andere therapeutische opties in overweging genomen worden. Behandeling van dergelijke patiënten dient geleid te worden door artsen met ervaring in de behandeling van hemofilie en van factor VIII-remmers.

Cardiovasculaire voorvallen

Bij patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren kan substitutietherapie met FVIII het cardiovasculaire risico verhogen.

Kathetergerelateerde complicaties

Indien een centraal-veneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het risico van complicaties die verband houden met de centraal-veneuze lijn, waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose ter hoogte van de katheter.

Het partijnummer noteren

Het wordt ten stelligste aanbevolen om, telkens wanneer ELOCTA aan een patiënt wordt toegediend, de naam en het partijnummer van het product te noteren zodat de patiënt aan de batch van het geneesmiddel kan worden gekoppeld.

Pediatrische patiënten

De vermelde waarschuwingen en voorzorgen zijn van toepassing op zowel volwassenen als kinderen.

Overwegingen met betrekking tot hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 0,6 mmol (of 14 mg) natrium per injectieflacon. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten op een natriumbeperkt dieet.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen interacties van humane stollingsfactor VIII (rDNA) met andere geneesmiddelen gemeld. Er is geen onderzoek naar interacties met ELOCTA uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap en borstvoeding

Er is geen dieronderzoek met betrekking tot reproductie uitgevoerd met ELOCTA. Bij muizen is een onderzoek uitgevoerd naar overdracht door de placenta (zie rubriek 5.3). Aangezien hemofilie A zelden voorkomt bij vrouwen is er geen ervaring beschikbaar met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding. Bijgevolg dient factor VIII alleen toegediend te worden aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven als het duidelijk is geïndiceerd.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar. Bij dieren is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd met ELOCTA.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ELOCTA heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Overgevoeligheids- of allergische reacties (die kunnen bestaan uit zwelling van het gezicht, rash, netelroos, beklemd gevoel in de borst en moeilijk ademen, brandend en stekend gevoel op de infuusplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie) zijn zelden waargenomen en kunnen in sommige gevallen verergeren tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).

Patiënten met hemofilie A kunnen neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII ontwikkelen. Indien dergelijke remmers voorkomen, zal de toestand zich manifesteren als een onvoldoende klinische respons. In dergelijke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd hemofiliecentrum.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties in tabel 2 hieronder werden waargenomen bij in totaal 233 patiënten met ernstige hemofilie A in klinische fase III-onderzoeken en een verlengd onderzoek. Het totale aantal blootstellingsdagen was 34.746 met een mediaan van 129 (bereik 1-326) blootstellingsdagen per persoon.

Tabel 2 hieronder is overeenstemming met de classificatie van de systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (niveau van SOC en voorkeursterm).

Frequenties zijn geëvalueerd in overeenstemming met de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10); vaak

(≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen vermeld in afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen gemeld voor ELOCTA in klinische onderzoeken

Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA

Bijwerkingen

Frequentiecategorie

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Soms

 

Duizeligheid

Soms

 

Dysgeusie

Soms

Hartaandoeningen

Bradycardie

Soms

Bloedvataandoeningen

Hypertensie

Soms

 

Opvlieger

Soms

 

Angiopathie1

Soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en

Hoesten

Soms

mediastinumaandoeningen

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Lage abdominale pijn

Soms

Huid- en onderhuidaandoeningen

Rash

Soms

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Artralgie

Soms

 

Myalgie

Soms

 

Rugpijn

Soms

 

Gewrichtszwelling

Soms

Algemene aandoeningen en

Malaise

Soms

toedieningsplaatsstoornissen

Pijn op de borst

Soms

 

Het koud hebben

Soms

 

Het heet hebben

Soms

Onderzoeken

Anti-factor VIII-

Soms

 

antilichaam positief2

 

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Hypotensie t.g.v. een

Soms

 

verrichting

 

1Term van de onderzoeker: pijn aan het bloedvat na injectie van ELOCTA

2Eén volwassen persoon had een positief testresultaat voor anti-factor VIII-antilichaam tegelijkertijd met een enkele meting van titer van neutraliserende antilichamen van 0,73 Bethesda-eenheden/ml in week 14. Het neutraliserende antilichaam werd niet bevestigd wanneer de test 18 dagen later werd herhaald en was negatief bij volgende bezoeken. Er was een stijging van klaring (CL) in week 14 die verdween bij voortgezette behandeling met rFVIIIFc.

Ervaring na het op de markt brengen

Bij ervaring na het op de markt brengen werd ontwikkeling van FVIII-remmer waargenomen.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen leeftijdsspecifieke verschillen in bijwerkingen op het geneesmiddel waargenomen tussen kinderen en volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen verschijnselen van overdosering gemeld.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragica, bloedstollingsfactor VIII, ATC-code: B02BD02

Werkingsmechanisme

Het factor VIII/von willebrandfactor-complex bestaat uit 2 moleculen (factor VIII en von willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. Bij activering van de stollingscascade wordt factor VIII omgezet in geactiveerde factor VIII en vrijgegeven van de von willebrandfactor. Geactiveerde factor VIII werkt als een cofactor voor geactiveerde factor IX en versnelt de omzetting van factor X in geactiveerde factor X op fosfolipide oppervlakken. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Vervolgens zet trombine fibrinogeen om in fibrine en kan een stolsel worden gevormd.

Hemofilie A is een X-gebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling, veroorzaakt door verlaagde functionele factor VIII-spiegels en resulterend in bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door substitutietherapie worden de factor VIII-spiegels in plasma verhoogd, waardoor tijdelijk de factordeficiëntie wordt gecorrigeerd en de bloedingsneigingen worden verholpen.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) is een volledig recombinant-fusie-eiwit met verlengde halfwaardetijd. ELOCTA bestaat uit recombinant-humane stollingsfactor VIII zonder het B-domein, covalent gekoppeld aan het Fc-domein van humaan immunoglobuline G1. Het Fc-domein van humaan immunoglobuline G1 bindt aan de neonatale Fc-receptor. Deze receptor wordt gedurende het hele leven tot expressie gebracht en maakt deel uit van een van nature voorkomende route die immunoglobulines beschermt tegen lysosomale afbraak door deze eiwitten opnieuw in de circulatie te brengen, resulterend in hun lange plasmahalfwaardetijd. Efmoroctocog alfa bindt aan neonatale Fc-receptor en maakt daarbij gebruik van dezelfde, van nature voorkomende route om lysosomale afbraak te vertragen en een langere plasmahalfwaardetijd mogelijk te maken dan die van endogene factor VIII.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van ELOCTA werden geëvalueerd in 2 multinationale, open-label hoofdonderzoeken: een fase 3-onderzoek, waarnaar wordt verwezen met onderzoek I, en een fase 3-onderzoek bij kinderen, waarnaar wordt verwezen met onderzoek II (zie Pediatrische patiënten).

Onderzoek I vergeleek de werkzaamheid van elk van 2 profylactische behandelingsschema’s (geïndividualiseerd en wekelijks) met behandeling naar behoefte. In het onderzoek werden in totaal 165 eerder behandelde mannelijke patiënten (12 tot 65 jaar oud) met ernstige hemofilie A opgenomen. Proefpersonen die profylactisch werden behandeld voorafgaand aan opname in het onderzoek kregen de

geïndividualiseerde profylaxegroep toegewezen. Proefpersonen die de behandeling naar behoefte kregen voorafgaand aan opname in het onderzoek werden ofwel opgenomen in de geïndividualiseerde profylaxegroep, of werden gerandomiseerd naar de wekelijkse profylaxegroep of de groep van behandeling naar behoefte. In de geïndividualiseerde profylaxegroep startten proefpersonen met een schema van tweemaal per week dat bestond uit 25 I.E./kg op de eerste dag en vervolgens 50 I.E./kg op de vierde dag. De geïndividualiseerde profylaxedosis en het interval werden aangepast in een bereik van 25 tot 65 I.E./kg elke 3 tot 5 dagen. De wekelijkse profylaxedosis was 65 I.E./kg. Bovendien evalueerde onderzoek I de hemostatische werkzaamheid bij de behandeling van bloedingsepisodes en bepaalde de hemostatische werkzaamheid tijdens perioperatieve behandeling bij proefpersonen die een grote chirurgische ingreep ondergingen.

Geïndividualiseerde profylaxe: Bij 117 evalueerbare proefpersonen die werden opgenomen in de geïndividualiseerde profylaxegroep van onderzoek I was het mediane dosisinterval 3,51 (interkwartielafstand 3,17-4,43) dagen en de mediane totale wekelijkse dosis was 77,90 (interkwartielafstand 72,35-91,20) I.E./kg.

Mediane aantallen bloedingen per jaar bij proefpersonen die evalueerbaar waren voor werkzaamheid bedroegen 1,60 (interkwartielafstand 0,0-4,69) voor proefpersonen in de geïndividualiseerde profylaxegroep; 3,59 (1,86-8,36) voor proefpersonen in de wekelijkse profylaxegroep; en 33,57 (21,14-48,69) voor proefpersonen in de groep van behandeling naar behoefte. 45,3% van de proefpersonen had geen bloedingsepisodes bij geïndividualiseerde profylaxe en 17,4% van de proefpersonen bij wekelijkse profylaxe.

Behandeling van bloedingen: Van de 757 bloedingen die werden waargenomen tijdens onderzoek I werd 87,3% onder controle gebracht met 1 injectie en in totaal 97,8% met 2 of minder injecties. De mediane dosis per injectie voor de behandeling van een bloedingsepisode was 27,35 (interkwartielafstand 22,73-32,71) I.E./kg. De mediane totale dosis voor de behandeling van een bloedingsepisode was

31,32 I.E./kg (23,53; 52,53) in de geïndividualiseerde profylaxegroep en in de wekelijkse profylaxegroep, en 27,35 I.E./kg (22,59; 32,71) in de groep van behandeling naar behoefte.

Perioperatieve behandeling (chirurgische profylaxe): In totaal vonden 23 grote chirurgische ingrepen plaats en werden 22 proefpersonen geëvalueerd in onderzoek I en een verlengd onderzoek. De meeste proefpersonen (95,7%) kregen een enkele preoperatieve dosis om hemostase tijdens de chirurgische ingreep te handhaven. De mediane dosis per injectie om hemostase te handhaven tijdens de chirurgische ingreep was 58,3 (bereik 45-102) I.E./kg. Op de dag van de chirurgische ingreep kregen de meeste proefpersonen een tweede injectie. De totale dosis op de dag van de chirurgische ingreep varieerde van 50,8 tot 126,6 I.E./kg.

Pediatrische patiënten in de leeftijd < 12 jaar

In onderzoek II werden in totaal 71 eerder behandelde mannelijke pediatrische patiënten opgenomen met ernstige hemofilie A. Van de 71 opgenomen proefpersonen kregen er 69, die evalueerbaar waren voor werkzaamheid, ten minste 1 dosis ELOCTA. De proefpersonen waren jonger dan 12 jaar (35 waren in de leeftijd < 6 jaar en 34 waren in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar). Het profylactische schema waarmee werd gestart, bestond uit 25 I.E./kg op de eerste dag en vervolgens 50 I.E./kg op de vierde dag. Dosering tot 80 I.E./kg en een doseringsinterval van slechts 2 dagen waren toegelaten en werden gebruikt bij een beperkt aantal patiënten in het onderzoek.

Geïndividualiseerde profylaxe: Bij pediatrische proefpersonen met een geïndividualiseerd profylactisch schema was het mediane dosisinterval 3,49 (interkwartielafstand 3,46-3,51) dagen en de mediane totale wekelijkse dosis was 91,63 (interkwartielafstand 84,72-104,56) I.E./kg voor proefpersonen in de leeftijd

<6 jaar en 86,88 (interkwartielafstand 79,12-103,08) I.E./kg voor proefpersonen in de leeftijd van 6 tot

<12 jaar. Een meerderheid van patiënten (78,3%) handhaafde een behandelingsschema met afwisselende doses (mediaan van 31,73 I.E./kg voor de lagere dosis en 55,87 I.E./kg voor de hogere dosis). Het mediane totale aantal bloedingen per jaar bedroeg 1,96 (interkwartielafstand 0,00-3,96). 46,4% van de pediatrische proefpersonen had geen bloedingsepisodes.

Behandeling van bloedingen: Van de 86 bloedingsvoorvallen die werden waargenomen tijdens onderzoek II werd 81,4% onder controle gebracht met 1 injectie en in totaal 93,0% van de bloedingsepisodes werd onder controle gebracht met 2 of minder injecties. De mediane dosis per injectie voor de behandeling van een bloedingsepisode was 49,69 (interkwartielafstand 29,41-56,82) I.E./kg. De mediane totale dosis voor de behandeling van een bloedingsepisode was 54,90 I.E./kg (29,41; 71,09).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ELOCTA in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor behandeling van erfelijke factor VIII-deficiëntie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Alle farmacokinetische onderzoeken met ELOCTA werden uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A. De gegevens die in deze rubriek worden gegeven, werden verkregen aan de hand van chromogene en one-stage clotting assays. De farmacokinetische parameters van de gegevens van de chromogene assay waren vergelijkbaar met die afkomstig van de one-stage assay.

Farmacokinetische eigenschappen werden geëvalueerd bij 28 proefpersonen (≥ 15 jaar) die ELOCTA (rFVIIIFc) kregen. Na een uitwasperiode van ten minste 96 uur (4 dagen) kregen de proefpersonen een enkele dosis van 50 I.E./kg ELOCTA. Farmacokinetische monsters werden vóór de dosis afgenomen en daarna vervolgens op 7 tijdpunten tot 120 uur (5 dagen) na de dosis. Farmacokinetische parameters na een dosis van 50 I.E./kg ELOCTA worden in tabel 3 en 4 gegeven.

Tabel 3: Farmacokinetische parameters van ELOCTA met behulp van de one-stage clotting assay

Farmacokinetische parameters1

ELOCTA

(95% BI)

 

 

N = 28

Incrementele recovery (I.E./dl per I.E./kg)

2,24

(2,11-2,38)

 

AUC/dosis

51,2

(I.E.*uur/dl per I.E./kg)

(45,0-58,4)

Cmax (I.E./dl)

(101-115)

 

CL (ml/uur/kg)

1,95

(1,71-2,22)

 

t½ (uur)

19,0

(17,0-21,1)

 

MRT (uur)

25,2

(22,7-27,9)

 

Vss (ml/kg)

49,1

(46,6-51,7)

 

1 Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; Cmax = maximale activiteit; AUC = oppervlakte onder de FVIII-activiteit/tijd-curve; t½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; Vss = distributievolume bij steady- state; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time).

Tabel 4: Farmacokinetische parameters van ELOCTA met behulp van de chromogene assay

Farmacokinetische parameters1ELOCTA (95% BI)

 

N = 27

Incrementele recovery (I.E./dl per I.E./kg)

2,49

(2,28-2,73)

 

AUC/dosis

47,5

(I.E.*uur/dl per I.E./kg)

(41,6-54,2)

Cmax (I.E./dl)

(104-165)

 

CL (ml/uur/kg)

2,11

(1,85-2,41)

 

t½ (uur)

20,9

(18,2-23,9)

 

MRT (uur)

25,0

(22,4-27,8)

 

Vss (ml/kg)

52,6

(47,4-58,3)

 

1 Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; Cmax = maximale activiteit; AUC = oppervlakte onder de FVIII-activiteit/tijd-curve; t½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; Vss = distributievolume bij steady- state; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time).

Uit de PK-gegevens blijkt dat ELOCTA een verlengde circulerende halfwaardetijd heeft.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische parameters van ELOCTA werden bepaald voor adolescenten in onderzoek I (farmacokinetische monsterafname vond plaats vóór de dosis, gevolgd door een evaluatie op meerdere tijdpunten tot 120 uur (5 dagen) na de dosis) en voor kinderen in onderzoek II (farmacokinetische monsterafname vond plaats vóór de dosis, gevolgd door een evaluatie op meerdere tijdpunten tot 72 uur (3 dagen) na de dosis). Tabel 5 en 6 geven de farmacokinetische parameters die werden berekend met de pediatrische gegevens van proefpersonen in de leeftijd jonger dan 18 jaar.

Tabel 5: Farmacokinetische parameters van ELOCTA voor kinderen met behulp van de one-stage clotting assay

Farmacokinetische

Onderzoek II

 

Onderzoek I*

 

 

 

 

< 6 jaar

6 tot < 12 jaar

 

12 tot < 18 jaar

parameters1

 

 

 

 

 

 

N = 23

N = 31

 

N = 11

 

 

 

 

 

Incrementele recovery

1,90

2,30

 

1,81

(I.E./dl per I.E./kg)

(1,79-2,02)

(2,04-2,59)

 

(1,56-2,09)

 

 

 

 

 

AUC/dosis

28,9

38,4

 

38,2

(I.E.*uur/dl per I.E./kg)

(25,6-32,7)

(33,2-44,4)

 

(34,0-42,9)

 

 

 

 

 

t½ (uur)

12,3

13,5

 

16,0

 

(11,0-13,7)

(11,4-15,8)

 

(13,9-18,5)

 

 

 

 

 

MRT (uur)

16,8

19,0

 

22,7

 

(15,1-18,6)

(16,2-22,3)

 

(19,7-26,1)

 

 

 

 

 

CL (ml/uur/kg)

3,46

2,61

 

2,62

 

(3,06-3,91)

(2,26-3,01)

 

(2,33-2,95)

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

57,9

49,5

 

59,4

 

(54,1-62,0)

(44,1-55,6)

 

(52,7-67,0)

 

 

 

 

 

1 Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; AUC = oppervlakte onder de FVIII-activiteit/tijd-curve; t½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time); Vss = distributievolume bij steady-state

*Farmacokinetische parameters bij 12 tot < 18 jaar omvatten proefpersonen van alle groepen in onderzoek I met verschillende schema’s voor monsterafname

Tabel 6: Farmacokinetische parameters van ELOCTA voor kinderen met behulp van de chromogene assay

Farmacokinetische

Onderzoek II

 

Onderzoek I*

 

 

 

 

< 6 jaar

6 tot < 12 jaar

 

12 tot < 18 jaar

parameters1

 

 

 

 

 

 

N = 24

N = 27

 

N = 11

 

 

 

 

 

Incrementele recovery

1,88

2,08

 

1,91

(I.E./dl per I.E./kg)

(1,73-2,05)

(1,91-2,25)

 

(1,61-2,27)

 

 

 

 

 

AUC/dosis

25,9

32,8

 

40,8

(I.E.*uur/dl per I.E./kg)

(23,4-28,7)

(28,2-38,2)

 

(29,3-56,7)

 

 

 

 

 

t½ (uur)

14,3

15,9

 

17,5

 

(12,6-16,2)

(13,8-18,2)

 

(12,7-24,0)

 

 

 

 

 

MRT (uur)

17,2

20,7

 

23,5

 

(15,4-19,3)

(18,0-23,8)

 

(17,0-32,4)

 

 

 

 

 

CL (ml/uur/kg)

3,86

3,05

 

2,45

 

(3,48-4,28)

(2,62-3,55)

 

(1,76-3,41)

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

66,5

63,1

 

57,6

 

(59,8-73,9)

(56,3-70,9)

 

(50,2-65,9)

 

 

 

 

 

1 Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; AUC = oppervlakte onder de FVIII-activiteit/tijd-curve; t½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time); Vss = distributievolume bij steady-state

*Farmacokinetische parameters bij 12 tot < 18 jaar omvatten proefpersonen van alle groepen in onderzoek I met verschillende schema’s voor monsterafname

In vergelijking met adolescenten en volwassenen is het mogelijk dat kinderen in de leeftijd jonger dan

12 jaar een hogere klaring en een kortere halfwaardetijd hebben, hetgeen overeenstemt met observaties van andere stollingsfactoren. Bij de dosering moet rekening worden gehouden met deze verschillen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering (dat bestond uit beoordelingen van lokale toxiciteit en veiligheidsfarmacologie). Er is geen onderzoek uitgevoerd naar genotoxiciteit, carcinogeniciteit, reproductietoxiciteit of embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit. In een onderzoek naar overdracht door de placenta bleek dat ELOCTA bij muizen in kleine hoeveelheden de placenta passeert.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Poeder

Sucrose

Natriumchloride

L-histidine

Calciumchloridedihydraat

Polysorbaat 20

Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Alleen de meegeleverde infusieset mag worden gebruikt, omdat behandeling kan falen als gevolg van adsorptie van stollingsfactor VIII op de interne oppervlakken van sommige injectieapparatuur.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon 3 jaar

Tijdens de houdbaarheidsperiode kan het product worden bewaard bij kamertemperatuur (tot 30 °C) gedurende een enkele periode die 6 maanden niet mag overschrijden. De datum waarop het product uit de koelkast wordt genomen, moet op de doos worden genoteerd. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden geplaatst. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de injectieflacon staat gedrukt of zes maanden nadat de doos uit de koelkast werd genomen, waarbij de kortste periode doorslaggevend is.

Na reconstitutie

Na reconstitutie is chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 6 uur wanneer bij kamertemperatuur (tot 30 °C) wordt bewaard. Het product beschermen tegen direct zonlicht. Als het product na reconstitutie niet binnen 6 uur wordt gebruikt, moet het worden weggegooid. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie

Elke verpakking bevat:

-poeder in een glazen injectieflacon van type 1-glas met een latexvrije chloorbutylrubberen stop

-3 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit van type 1-glas met een latexvrije broombutylrubberen plunjerstop

-een zuigerstaaf

-een steriele adapter voor de injectieflacon voor reconstitutie

-een steriele infusieset

-twee alcoholdoekjes

-twee pleisters

-één gaasverband.

Verpakkingsgrootte van 1.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het gelyofiliseerde poeder voor injectie in de injectieflacon moet worden gereconstitueerd met het meegeleverde oplosmiddel (water voor injecties) van de voorgevulde spuit met behulp van de steriele adapter voor de injectieflacon voor reconstitutie.

Zwenk voorzichtig met de injectieflacon totdat al het poeder is opgelost.

Raadpleeg de bijsluiter voor aanvullende informatie over reconstitutie en toediening.

De gereconstitueerde oplossing moet helder tot bijna doorschijnend en kleurloos zijn. Oplossingen die troebel zijn of die een neerslag bevatten, mogen niet worden gebruikt. Het gereconstitueerde geneesmiddel moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Zweden

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1046/001

EU/1/15/1046/002

EU/1/15/1046/003

EU/1/15/1046/004

EU/1/15/1046/005

EU/1/15/1046/006

EU/1/15/1046/007

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld