Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Samenvatting van de productkenmerken - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEmend
ATC codeA04AD12
Werkzame stofaprepitant
ProducentMerck Sharp

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EMEND 40 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 40 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effect

Elke capsule bevat 40 mg sucrose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Capsules zijn ondoorschijnend wit/mosterdgeel met '464' en '40 mg' radiaal opgedrukt met zwarte inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

EMEND 40 mg is geïndiceerd voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij volwassenen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De klinische behandelingsrichtlijnen ten aanzien van de behoefte aan profylactische behandeling tegen postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) moeten in ogenschouw worden genomen.

De aanbevolen orale dosis is een eenmalige dosis 40 mg gedurende de 3 uur vóór toediening van de anesthesie.

Speciale populaties

Ouderen (≥ 65 jaar)

Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van EMEND 40 mg bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.

EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).

CYP3A4-interacties

EMEND (40 mg) moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten toegediend krijgen. Remming van cytochroom-P450-iso-enzym 3A4 (CYP3A4) door aprepitant kan tot verhoogde plasmaconcentraties van deze werkzame stoffen leiden, wat mogelijk ernstige bijwerkingen kan veroorzaken (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens behandeling met EMEND en tot

28 dagen daarna verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Voor meer informatie over mogelijke interacties met aprepitant bij hogere en meermalige doses, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van EMEND 80 mg harde capsules en EMEND 125 mg harde capsules.

Hulpstoffen

EMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aprepitant is een substraat en een dosisafhankelijke remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Tijdens behandeling geeft de eenmalige dosis aprepitant 40 mg die bij misselijkheid en braken na een operatie (PONV) is aanbevolen een zwakke remming van CYP3A4. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant is in hogere doses onderzocht. Tijdens behandeling van misselijkheid en braken bij chemotherapie (CINV) is de 3-daagse behandeling 125 mg/80 mg aprepitant een matige remmer van CYP3A4. Aprepitant lijkt geen interactie met P-glycoproteïne (transporteiwit) te vertonen, zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen

CYP3A4-remming

Als zwakke remmer van CYP3A4 kan aprepitant (40 mg) een verhoging geven van de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende orale werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan na behandeling met een eenmalige dosis aprepitant 40 mg met ongeveer een factor 1,5 toenemen; het effect van aprepitant op de plasmaconcentraties van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer.

EMEND 40 mg moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride of ergotalkaloïdderivaten gebruiken. Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige reacties kan leiden.

Corticosteroïden

Dexamethason: Een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant gaf bij gelijktijdige toediening met een eenmalige orale dosis dexamethason 20 mg een verhoging van de AUC van dexamethason met een factor 1,45. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.

Methylprednisolon: Hoewel de gelijktijdige toediening van methylprednisolon met een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant niet is onderzocht, geeft een eenmalige dosis aprepitant 40 mg een zwakke remming van CYP3A4; naar verwachting zijn de plasmaconcentraties methylprednisolon niet in klinisch belangrijke mate anders. Daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Midazolam

De AUC van oraal toegediend midazolam nam bij toediening van een eenmalige 40 mg-dosis aprepitant samen met een eenmalige dosis 2 mg midazolam met een factor 1,2 toe; dit effect werd niet van klinisch belang geacht.

Inductie

Als lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering kan aprepitant binnen twee weken na instelling van de behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Voor CYP2C9- en CYP3A4-substraten is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect na 3-5 dagen. Het effect kan een paar dagen aanhouden en naar verwachting twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang. Er zijn geen gegevens over de effecten van CYP2C8 en CYP2C19. Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 gemetaboliseerd worden (bv. fenytoïne, warfarine) kan tot lagere plasmaconcentraties van deze werkzame stoffen leiden. Afgaande op interactiestudies met tolbutamide en orale anticontraceptiva kan de totale blootstelling aan gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP2C9 of CYP3A4 gemetaboliseerd worden met 15-30 % verlaagd worden.

Hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

5HT3-antagonisten

In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron, of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitant

Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de

combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een sterke inductie van de CYP3A4- activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn. Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.

Ketoconazol

Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.

Rifampicine

Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar. In dierstudies was er geen indicatie van een direct of indirect schadelijk effect voor wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.

Borstvoeding

Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

Vruchtbaarheidsonderzoeken wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, of aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EMEND kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 6500 volwassenen beoordeeld.

Bijwerkingen werden gemeld bij ongeveer 4 % van de volwassenen die met aprepitant 40 mg werden behandeld tegen ongeveer 6 % van de patiënten die werden behandeld met 4 mg ondansetron intraveneus. In gecontroleerde klinische studies bij volwassenen die algehele anesthesie kregen, ontvingen 564 patiënten aprepitant 40 mg oraal en 538 patiënten 4 mg ondansetron intraveneus. De meeste bijwerkingen die in deze klinische studies werden gemeld, werden omschreven als zijnde licht tot matig van intensiteit.

De meest voorkomende bijwerking die bij volwassenen die met 40 mg aprepitant (1,1 %) werden behandeld met een hogere incidentie werd gemeld dan bij ondansetron (1,0 %) was verhoging van het ALAT.

Tabel met bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden waargenomen in PONV-onderzoeken bij volwassenen die met aprepitant werden behandeld met een hogere incidentie dan bij ondansetron of bij postmarketinggebruik:

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Immuunsysteemaandoeningen

overgevoeligheidsreacties waaronder

niet bekend

 

anafylactische reacties

 

 

 

 

Psychische aandoeningen

insomnia

soms

Zenuwstelselaandoeningen

dysartrie, hypo-esthesie, sensorische stoornis

soms

Oogaandoeningen

miosis, verminderde gezichtsscherpte

soms

Hartaandoeningen

bradycardie

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

dyspneu, piepende ademhaling

soms

en mediastinumaandoeningen

 

 

Maag-darmstelselaandoeningen

pijn in de bovenbuik, abnormale

soms

 

darmgeluiden, droge mond, misselijkheid,

 

 

maagongemak, verstopping*, subileus*

 

Huid- en

pruritus, uitslag, urticaria, Stevens-Johnson-

niet bekend

onderhuidaandoeningen

syndroom/toxische epidermale necrolyse

 

Onderzoeken

verhoogde ALAT

vaak

*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Additionele bijwerkingen werden waargenomen bij volwassenen die behandeld met aprepitant

(125 mg/80 mg) tegen misselijkheid en braken na chemotherapie (CINV) en met een hogere incidentie dan met standaardtherapie: opgezette buik, buikpijn, acne, anemie, angst, verhoogde ASAT, asthenie, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verlaagd natrium in het bloed, candidiase, cardiovasculaire aandoening, pijn op de borst, cognitieve stoornis, conjunctivitis, hoest, verminderde eetlust, desoriëntatie, duizeligheid, duodenumulcus perforatie, dysgeusie, dyspepsie, dysurie, eructatie, euforische stemming, harde ontlasting, vermoeidheid, febriele neutropenie, flatulentie, verstoorde loopbeweging, gastro-oesofageale reflux, glucose in de urine, hik, opvliegers, hyperhidrose, lethargie, malaise, spierspasmen, spierzwakte, misselijkheid*, neutropene colitis, verminderd aantal neutrofielen, oedeem, orofaryngeale pijn, palpitaties, fotosensitiviteitsreactie, pollakisurie, polydipsie, postnasale drip, pruritische uitslag, positief op rode bloedcellen in urine, seborroea, huidlesie, niezen, somnolentie, infectie met stafylokokken, stomatitis, keelirritatie, tinnitus, hogere urineproductie, braken*, gewichtsvermindering.

*Misselijkheid en braken waren in de eerste 5 dagen na chemotherapie werkzaamheidsparameters en werden pas daarna als bijwerking gemeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal door een geneesmiddel geïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.

Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC-code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, met actieve comparator gecontroleerde fase III klinische multicenteronderzoeken met parallelgroepen bij volwassenen werd aprepitant vergeleken met ondansetron voor de preventie van PONV bij 1658 patiënten die open buikchirurgie ondergingen. Het grootste deel van de volwassenen was vrouw (> 90 %), waarvan de meeste gynaecologische chirurgie ondergingen. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan 40 mg aprepitant, 125 mg aprepitant of

4 mg ondansetron. Aprepitant werd 1 tot 3 uur vóór de anesthesie oraal met 50 ml water toegediend. Ondansetron werd direct vóór toediening van de anesthesie intraveneus toegediend. Gedurende 0 tot 48 uur na de chirurgie werd de anti-emetische activiteit van aprepitant beoordeeld.

De resultaten laten zien dat met aprepitant 40 mg een hoger percentage volwassenen na chirurgie een volledige respons kregen (geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) dan met ondansetron 4 mg (ondergrens van BI is 0,0, wat op borderline-significantie wijst) zoals beschreven in tabel 1.

Tabel 1

Percentage volwassenen die reageren per behandelingsgroep

Gecombineerde resultaten uit 2 fase III-studies

 

Aprepitant

Ondansetron

Procentpunt

 

40 mg oraal

4 mg intraveneus

verschil (%) §

 

(N=541)

(N=526)

en 95 % BI #

 

 

 

 

 

 

 

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

95 %-BI

Volledige respons (0-24 uur)

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

(0,0, 11,8)

§

Volledige respons: Geen emesis en geen gebruik van rescue medicatie Verschil (%) berekend als aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg

#Verschil (%) en 95 %-BI berekend aan de hand van gestratificeerde Miettinen-Nurminen- methode met gebruikmaking van Cochran-Mantel-Haenszel-gewichten

De vermindering in risico op een braakaanval gedurende de periode 0 tot 24 uur met aprepitant 40 mg in verhouding tot ondansetron 4 mg was 53,3 % (95 %-BI: 35,3 tot 66,3) in een analyse waarbij patiënten bij gebruik van rescue worden uitgesloten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en verkennende werkzaamheid van aprepitant werden beoordeeld in een klinisch fase I- onderzoek (n=50) met gebruikmaking van een 40 mg poeder voor orale suspensie. Het percentage van de proefpersonen dat meldde niet te braken gedurende de eerste 24 uur na chirurgie, was vergelijkbaar voor proefpersonen die aprepitant kregen versus proefpersonen die ondansetron kregen. Er werden geen nieuwe aandachtspunten ten aanzien van de veiligheid geïdentificeerd. De gegevens uit dit beperkte onderzoek geven echter geen ondersteuning voor een conclusie over het optimale doseringsschema. Verdere onderzoeken naar de toepassing van aprepitant bij pediatrische patiënten lopen nog (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.

Absorptie

De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax).

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 40 mg op de nuchtere maag was de AUC0- (gemiddeld ± SD) 8,0 ± 2,1 µg ● uur/ml; de Cmax was 0,7 ± 0,24 µg/ml. De mediane tmax was 3,0 uur.

Gelijktijdige inname van een dosis 40 mg met een standaardontbijt verlaagde de Cmax van aprepitant met 18 %, maar beïnvloedde de AUC niet. Dit werd niet van klinisch belang geacht.

Distributie

Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.

Biotransformatie

Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.

Eliminatie

Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]- fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57 % van de radioactiviteit in de urine en 45 % in de feces teruggevonden.

De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd is na toediening van een eenmalige dosis 40 mg ongeveer 9 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populaties

Ouderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op

dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen ( 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk

geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosis van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.

Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0- van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21 % lager en de Cmax 32 % lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0- van totaal aprepitant 42 % lager en de Cmax 32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet significant veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen significant effect op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten: In een onderzoek met gebruikmaking van een formulering van een poeder voor orale suspensie gaf een eenmalige dosis aprepitant 40 mg, toegediend aan adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar), een gemiddelde AUC0-48 u van 6 µg/ml met een gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van 0,5 µg/ml, die na ongeveer 4 uur optrad. Toediening van de voor lichaamsoppervlakte gecorrigeerde doses aan patiënten van 6 maanden tot 12 jaar gaf een gemiddelde

AUC0-48 u van hoger dan 4 µg/ml met een gemiddelde Cmax van hoger dan 0,5 µg/ml, die na ongeveer 3 uur optrad.

Verband tussen concentratie en effect

Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De preklinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit van eenmalige en meermalige doses, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier dient echter te worden opgemerkt dat de systemische blootstelling bij volwassen mannelijke ratten lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg. Daarom kunnen de mogelijke effecten op de fertiliteit bij mannetjesratten niet worden beoordeeld. Maar in een 9 maanden durend onderzoek bij honden waren er bij een systemische blootstelling die 35x boven de therapeutische blootstelling bij mensen bij

40 mg lag, geen veranderingen in orgaangewicht of macroscopische of histomorfologische bevindingen in de mannelijke voortplantingsorganen. Hoewel er in de reproductiestudies geen bijwerkingen werden gezien als volwassen wijfjesdieren werden blootgesteld aan 3,5 tot 4 maal de therapeutische blootstelling bij mensen bij 40 mg, zijn de potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie niet bekend.

In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij ratten die vanaf dag 10 tot dag 63 na de geboorte waren behandeld, leidde aprepitant tot een vroegere vaginale opening bij wijfjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en tot een vertraagde voorhuidscheiding bij mannetjes, vanaf 10 mg/kg tweemaal daags. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryonale/foetale overleving, en geen pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij honden die vanaf dag 14 tot dag 42 na de geboorte waren behandeld, werd bij de mannetjes een verminderd testisgewicht en een afgenomen Leydig-celgrootte waargenomen bij 6 mg/kg/dag en werd bij vrouwtjes een verhoogd uterusgewicht, hypertrofie van de uterus en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels waargenomen vanaf 4 mg/kg/dag. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor behandeling op korte termijn volgens het aanbevolen dosisschema worden deze bevindingen waarschijnlijk als niet klinisch relevant beschouwd.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Sucrose

Microkristallijne cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Natriumlaurylsulfaat

Omhulling capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Geel ijzeroxide (E 172)

Drukinkt

Schellak

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E 172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Er zijn verschillende verpakkingsgrootten verkrijgbaar.

Aluminium blister met 1 capsule 40 mg.

5 Aluminium blisters met elk 1 capsule 40 mg.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003

Datum van laatste verlenging: 22 september 2008

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EMEND 165 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 165 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effect

Elke capsule bevat 165 mg sucrose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Capsules zijn ondoorschijnend wit/lichtblauw met ‘466’ en ‘165 mg’ radiaal opgedrukt met zwarte inkt op de ene zijde van de capsule en het Merck-logo op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Preventie van misselijkheid en braken in de acute en latere fase na hoog-emetogene chemotherapie met cisplatine bij de behandeling van kanker bij volwassenen.

Preventie van misselijkheid en braken na matig-emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker bij volwassenen.

EMEND 165 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

EMEND 165 mg wordt alleen op dag 1 gegeven, ongeveer 1 uur voor aanvang van de chemotherapie, als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist.

Het volgende behandelschema wordt geadviseerd bij volwassenen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:

Hoog-emetogene chemotherapie

 

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

EMEND

165 mg oraal

geen

geen

geen

Dexamethason

12 mg oraal

8 mg oraal

8 mg oraal

8 mg oraal

 

 

 

tweemaal daags

tweemaal daags

5HT3-antagonisten

Standaarddosering

geen

geen

geen

 

5HT3-antagonisten.

 

 

 

 

Zie de

 

 

 

 

productinformatie

 

 

 

 

van de

 

 

 

 

geselecteerde

 

 

 

 

5HT3-antagonist

 

 

 

 

voor de juiste

 

 

 

 

doseringsinformatie

 

 

 

Dexamethason moet op dag 1 30 minuten vóór de chemotherapie worden toegediend en op de dagen 2-4 in de ochtend. Dexamethason moet op de dagen 3 en 4 ook 's avonds worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Matig-emetogene chemotherapie

 

Dag 1

EMEND

165 mg oraal

Dexamethason

12 mg oraal

5HT3-antagonisten

Standaarddosering

 

5HT3-antagonisten.

 

Zie de

 

productinformatie

 

van de

 

geselecteerde

 

5HT3-antagonist

 

voor de juiste

 

doseringsinformatie

 

 

Dexamethason moet op dag 1 30 minuten vóór de chemotherapie worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonisten.

Fosaprepitant 150 mg, een gevriesdroogde prodrug van aprepitant voor intraveneuze toediening, is ook beschikbaar als eenmalige dosis en kan worden gebruikt als alternatief voor oraal EMEND 165 mg.

Speciale populaties

Ouderen (≥ 65 jaar)

Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van EMEND 165 mg bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Andere farmaceutische vormen/sterkten kunnen geschikter zijn voor toediening aan deze populatie.

Wijze van toediening

De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.

EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).

CYP3A4-interacties

EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame stoffen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloïdderivaten, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.5). Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.

Gelijktijdige toediening met warfarine (CYP2C9-substraat)

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio (INR) tijdens de behandeling en gedurende 14 dagen na de behandeling met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

EMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose- intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aprepitant is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 tot 4 dagen geremd. EMEND geeft ongeveer één week na de behandeling een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen

CYP3A4-remming

Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan gedurende 2 dagen tot ongeveer een factor 3 toenemen na een eenmalige dosis EMEND van 165 mg en ongeveer 4 dagen na toediening van EMEND 165 mg afnemen tot de uitgangswaarde. Het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en werkzame stoffen die primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

Corticosteroïden

Dexamethason: Er is geen interactieonderzoek met aprepitant 165 mg en dexamethason verricht; maar de volgende studie met 200 mg aprepitant moet in acht worden genomen bij gebruik van EMEND 165 mg met oraal dexamethason. Aprepitant, gegeven als eenmalige dosis 200 mg in de gevoede toestand (standaard licht ontbijt) op dag 1 samen met oraal dexamethason, gelijktijdig oraal

toegediend als 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4, verhoogde de AUC0-24u van dexamethason met een factor 2,1 en 2,3 op dagen 1 en 2, in mindere mate (verhoging met factor 1,4) op dag 3, en had

geen effect op dag 4 (factor 1,1). De dagelijkse dosis van dexamethason op dagen 1 en 2 moet met ongeveer 50 % worden verminderd als het gelijktijdig wordt toegediend met EMEND 165 mg op dag 1 om een blootstelling aan dexamethason te krijgen die ongeveer gelijk is aan die welke wordt verkregen als het zonder EMEND 165 mg wordt toegediend.

Methylprednisolon: Interactiestudies met aprepitant 165 mg en methylprednisolon zijn niet verricht. Echter, de hiernavolgende studie in een dosering van 125/80 mg aprepitant moet in acht worden genomen als EMEND 165 mg samen met methylprednisolon wordt toegediend. EMEND toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 14 dagen na instelling van de toediening van EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelen

Interactiestudies met aprepitant 165 mg en chemotherapeutica zijn niet verricht. Echter, gebaseerd op studies met 3-daagse behandeling van oraal aprepitant met docetaxel en vinorelbine, wordt geen klinisch relevante interactie van EMEND 165 mg met intraveneus toegediend docetaxel en vinorelbine verwacht. In farmacokinetisch onderzoek had EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van

EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4). Postmarketinggevallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

Immunosuppressiva

Na toediening van een eenmalige dosis aprepitant 165 mg wordt een tweedaagse voorbijgaande matige verhoging, mogelijk gevolgd door een lichte verlaging, verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de verhoogde blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva gebaseerd op de Therapeutic Dose Monitoring op de dag van en de dag na toediening van EMEND 165 mg, niet aanbevolen.

Midazolam

Interactiestudies met aprepitant 165 mg en midazolam zijn niet verricht. Echter, de volgende studie met aprepitant 200 mg moet in acht worden genomen als EMEND 165 mg met geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, toegediend wordt. In een studie met 2 mg midazolam oraal gelijktijdig toegediend met 200 mg aprepitant in de gevoede toestand (standaard licht ontbijt) was de AUC0-∞ van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 3,2 verhoogd. Er werd op dag 4 geen klinisch belangrijk effect waargenomen (AUC0-∞ van midazolam verhoogd met factor 1,2); op dag 8 werd een geringe verandering in de AUC0-∞ van midazolam waargenomen (35 % verlaging).

De potentiële effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten in ogenschouw worden genomen bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND 165 mg.

Inductie

Als lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect ongeveer 7 dagen na de eenmalige toediening van EMEND 165 mg duidelijk wordt. Het effect houdt een paar dagen aan, daarna neemt het langzaam af; binnen 14 dagen na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch onbelangrijk. Een eenmalige dosis aprepitant 200 mg op dag 1 gelijktijdig toegediend met midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dagen 1, 4 en 8 leidde op dag 8 tot een verlaging van 35 % van de AUC0-∞ van midazolam. Verwacht wordt dat EMEND 165 mg een inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering zal geven die vergelijkbaar is met die door toediening van het 3-daagse orale aprepitantregimen, waarvoor een voorbijgaande inductie met een maximaal effect 6 tot 8 dagen na de eerste dosis aprepitant is waargenomen. Het 3-daagse orale aprepitantregimen leidde tot een ongeveer 30-35 % verlaging van de AUC van CYP2C9-substraten en een verlaging van 64 % van de dalconcentraties van ethinylestradiol. Er zijn geen gegevens over de effecten van CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, met EMEND 165 mg worden toegediend.

Warfarine

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling en gedurende 14 dagen na toediening van EMEND 165 mg wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-)-warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de toediening van EMEND was er echter een verlaging van 34 % van de

dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) gepaard gaande met een verlaging van de INR van 14 %.

Tolbutamide

EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (een CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de

3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.

Hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens de behandeling en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

In klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonisten

In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg op de dagen 2 en 3, geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitant

Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant aanmerkelijk verhoogt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een sterke inductie van de CYP3A4- activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn. Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.

Ketoconazol

Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.

Rifampicine

Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en werd de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiemiddelen kan verminderd zijn tijdens en tot 28 dagen na toediening van EMEND. Er moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt tijdens de behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis van EMEND (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over aan aprepitant blootgestelde zwangerschappen. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd omdat de mate van blootstelling boven de therapeutische blootstelling bij de mens met de doses 125 mg/80 mg en 165 mg niet kon worden bereikt in dieronderzoek. Deze studies duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, baring of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaam toe bestaat.

Borstvoeding

Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

De mogelijke effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid zijn niet volledig gekarakteriseerd, omdat de mate van blootstelling boven de therapeutische blootstelling bij de mens niet kon worden bereikt in dieronderzoek. Deze vruchtbaarheidsonderzoeken wezen niet op een direct of indirect schadelijk effect ten aanzien van het paringsgedrag, de vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling of aantal en motiliteit van het sperma (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EMEND heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen voorkomen na het gebruik van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van aprepitant is bij ongeveer 6500 volwassenen beoordeeld.

Op basis van een vergelijkbaar farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel zal de 1-daagse orale behandeling met EMEND 165 mg bij chemotherapiepatiënten naar verwachting een veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel hebben dat vergelijkbaar is met de 1-daagse behandeling met fosaprepitant 150 mg en het 3-daagse orale aprepitantregimen (zie rubriek 5.2).

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de gedurende 3 dagen met oraal aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogde alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %) en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die, bij patiënten die aprepitant gedurende 3 dagen kregen, met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC- onderzoeken met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie bij volwassenen of bij postmarketinggebruik:

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklassen

Bijwerking

Frequentie

Infecties en parasitaire

candidiase, stafylokokkeninfectie

soms

aandoeningen

 

 

Bloed- en

febriele neutropenie, anemie

soms

lymfestelselaandoeningen

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

overgevoeligheidsreacties, waaronder

niet bekend

 

anafylactische reacties

 

Voedings- en

verminderde eetlust

vaak

stofwisselingsstoornissen

polydipsie

zelden

 

Psychische stoornissen

angst

soms

 

desoriëntatie, euforie

zelden

Zenuwstelselaandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid, somnolentie

soms

 

cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie

zelden

Oogaandoeningen

conjunctivitis

zelden

Evenwichtsorgaan- en

tinnitus

zelden

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

palpitaties

soms

 

bradycardie, cardiovasculaire aandoening

zelden

Bloedvataandoeningen

opvliegers

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

hik

vaak

en mediastinumaandoeningen

orofaryngeale pijn, niezen, hoest, postnasale

zelden

 

 

drip, keelirritatie

 

Maagdarmstelselaandoeningen

constipatie, dyspepsie

vaak

 

oprispingen, misselijkheid*, braken*, gastro-

soms

 

oesofageale reflux, buikpijn, droge mond,

 

 

flatulentie

 

 

duodenumulcus perforatie, stomatitis,

zelden

 

opgezette buik, harde ontlasting, neutropene

 

 

colitis

 

Huid- en

uitslag, acne

soms

onderhuidaandoeningen

lichtgevoeligheid, hyperhidrose, seborroea,

zelden

 

 

huidlaesie, pruritische uitslag, Stevens-

 

 

Johnson-syndroom/toxische epidermale

 

 

necrolyse

 

 

pruritus, urticaria

niet bekend

Skeletspierstelsel- en

spierzwakte, spierspasmen

zelden

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

dysurie

soms

 

pollakisurie

zelden

Systeem/orgaanklassen

Bijwerking

Frequentie

Algemene aandoeningen en

vermoeidheid

vaak

toedieningsplaatsstoornissen

asthenie, malaise

soms

 

 

oedeem, pijn op de borst, verstoorde

zelden

 

loopbeweging

 

Onderzoeken

verhoogd ALAT

vaak

 

verhoogd ASAT, alkalische fosfatase in het

soms

 

bloed verhoogd

 

 

positief op rode bloedcellen in de urine,

zelden

 

minder natrium in het bloed, gewichtsafname,

 

 

verminderd aantal neutrofielen, glucose in de

 

 

urine, verhoogde urineproductie

 

*Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De bijwerkingenprofielen bij volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC- onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 volwassenen die

3 dagen oraal aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat werd gezien in de andere HEC-studies met 3 dagen oraal aprepitant.

Bij patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo- esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal geneesmiddelgeïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.

Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC-code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinin-1 (NK1)-receptoren. Fosaprepitant is de prodrug van aprepitant en wordt na intraveneuze toediening snel omgezet in aprepitant.

Op basis van een vergelijkbaar farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel zal de 1-daagse orale behandeling met EMEND 165 mg bij chemotherapiepatiënten naar verwachting een werkzaamheidsprofiel hebben dat vergelijkbaar is met de 1-daagse behandeling met fosaprepitant 150 mg en het 3-daagse orale aprepitantregimen (zie rubriek 5.2).

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenen

In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de

2 studies gecombineerd.

Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.

Tabel 1

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, reactie per behandelingsgroep en fase - Cyclus 1

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N= 521)

(N= 524)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 uur

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 uur

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

71,9

49,7

22,2

(16,4, 28,0)

0-24 uur

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 uur

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

72,1

64,9

7,2

(1,6, 12,8)

25-120 uur

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.

Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste emesis in de gecombineerde analyse in een Kaplan- Meier-curve.

Figuur 1

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen die niet braken, uitgezet tegen de tijd – Cyclus 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprepitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stand. therapie (N=523)

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd (uren)

Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.

In dezelfde twee klinische studies kregen 851 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (≤ 60 mg/m2) of epirubicine (≤ 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaardtherapie (placebo plus ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1 en om de 12 uur op de dagen 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende Cyclus 1.

Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 2

Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N=433)

(N= 424)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 uur

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 uur

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 uur

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 uur

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 uur

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 uur

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (<55 jaar, >55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de overall- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens maximaal 3 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten

(652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een IV dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; cyclofosfamide IV (< 1500 mg/m2); of cytarabine IV (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen,

ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in 52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale kanker waaronder colorectaal carcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1 en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en latere fase als post-hocanalyse.

Tabel 3 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 3

Percentage reagerende volwassen patiënten per behandelingsgroep en fase voor studie 2 – Cyclus 1 matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant-

Standaard-

 

Verschillen*

behandeling

therapie

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 uur

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 uur

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braken ongeacht gebruik van rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 uur

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 uur

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 uur

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 uur

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassing voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwam voornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij vrouwen en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Eendaagse behandeling met fosaprepitant 150 mg bij volwassenen

In een gerandomiseerd, parallel, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd onderzoek werd fosaprepitant 150 mg (N=1147) vergeleken met een 3-daagse behandeling met aprepitant (N=1175) bij volwassen patiënten die een HEC-behandeling op basis van cisplatine (≥ 70 mg/m2) kregen. De fosaprepitantbehandeling omvatte fosaprepitant 150 mg op dag 1 in combinatie met ondansetron

32 mg intraveneus op dag 1 en dexamethason 12 mg op dag 1, 8 mg op dag 2 en 8 mg 2 dd op dagen 3 en 4. De aprepitantbehandeling omvatte aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron 32 mg intraveneus op dag 1 en dexamethason 12 mg op dag 1 en

8 mg/dag op dag 2 t/m 4. Voor fosaprepitant, aprepitant en dexamethason werd placebo gebruikt ('s avonds op dagen 3 en 4 ) om de blindering in stand te houden (zie rubriek 4.2). Hoewel een

intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameters: volledige respons in de totale en latere fasen en geen braken in de totale fase. Fosaprepitant 150 mg bleek niet-inferieur te zijn aan de 3-daagse behandeling met aprepitant. In tabel 4 staat een overzicht van de primaire en secundaire eindpunten.

Tabel 4

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie kregen, reactie per behandelingsgroep en fase - Cyclus 1

EINDPUNTEN*

Behandeling op

Behandeling op

Verschil

 

basis van

basis van

(95 %-BI)

 

fosaprepitant

aprepitant

 

 

(N =1106) **

(N =1134) **

 

 

%

%

 

Volledige respons

 

 

 

Totaal

71,9

72,3

-0,4 (-4,1, 3,3)

Latere fase§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5, 3,7)

Geen braken

 

 

 

Totaal§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3, 2,0)

*primair eindpunt staat vet gedrukt

**N: aantal patiënten opgenomen in de primaire analyse van volledige respons.

†Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend aan de hand van de door Miettinen en Nurminen voorgestelde methode en aangepast naar geslacht.

‡Volledige respons = geen braken en geen gebruik van rescuemedicatie. §Totaal = 0 tot 120 uur na instelling van chemotherapie met cisplatine. §§Latere fase = 25 tot 120 uur na instelling van chemotherapie met cisplatine.

Pediatrische patiënten

Studies die het gebruik van aprepitant bij pediatrische patiënten evalueren, lopen nog (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende dosering af.

Absorptie

De AUC0-∞ van aprepitant na orale toediening van 165 mg was equivalent aan de AUC0-∞ van 150 mg fosaprepitant intraveneus toegediend, terwijl de Cmax een factor 2,4 lager was.

Na een eenmalige orale dosis aprepitant 165 mg aan gezonde vrijwilligers was de gemiddelde AUC0-∞ van aprepitant 32,5 µg u/ml en de gemiddelde maximale concentratie aprepitant was 1,67 µg/ml.

De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaard licht ontbijt en een vetrijk ontbijt leidde tot een verhoging van de AUC0-∞ van aprepitant van 8 % respectievelijk 47 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

Distributie

Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij de mens ongeveer 66 l.

Metabolisme

Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg (14C)-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.

Eliminatie

Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]- fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57 % van de radioactiviteit in de urine en 45 % in de feces teruggevonden.

De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populaties

Ouderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op

dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen (> 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk

geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosering van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.

Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0- van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21 % lager en de Cmax 32 % lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0- van totaal aprepitant 42 % lager en de Cmax 32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Verband tussen concentratie en effect

Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

Een PET-onderzoek bij gezonde jonge mannen aan wie een eenmalige orale dosis 165 mg aprepitant of een eenmalige intraveneuze dosis 150 mg fosaprepitant werd toegediend, gaf een vergelijkbare

bezetting van de NK1-receptoren in de hersenen te zien bij tmax, (≥ 99 %), 24 uur (≥ 99 %), 48 uur

(≥ 97 %) en 120 uur (37 tot 76 %) na toediening. Bezetting van de NK1-receptoren door aprepitant in de hersenen correleert goed met de plasmaconcentraties van aprepitant.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Echter, de systemische blootstelling bij knaagdieren was ongeveer gelijk of zelfs lager dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg en 165 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.

In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij ratten die vanaf dag 10 tot dag 63 na de geboorte waren behandeld, leidde aprepitant tot een vroegere vaginale opening bij wijfjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en tot een vertraagde voorhuidscheiding bij mannetjes, vanaf 10 mg/kg tweemaal daags. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryonale/foetale overleving, en geen pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij honden die vanaf dag 14 tot dag 42 na de geboorte waren behandeld, werd bij de mannetjes een verminderd testisgewicht en een afgenomen Leydig-celgrootte waargenomen bij 6 mg/kg/dag en werd bij vrouwtjes een verhoogd uterusgewicht, hypertrofie van de uterus en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels waargenomen vanaf 4 mg/kg/dag. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor behandeling op korte termijn volgens het aanbevolen dosisschema worden deze bevindingen waarschijnlijk als niet klinisch relevant beschouwd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Sucrose

Microkristallijne cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Natriumlaurylsulfaat

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Indigotine (E 132)

Drukinkt

Schellak

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium blister met 1 capsule 165 mg.

6 Aluminium blisters met elk 1 capsule 165 mg.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003

Datum van de laatste verlenging: 22 september 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EMEND 125 mg harde capsules

EMEND 80 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule van 125 mg bevat 125 mg aprepitant. Elke capsule van 80 mg bevat 80 mg aprepitant.

Hulpstof met bekend effect

Elke capsule bevat 125 mg sucrose (in de 125 mg capsule),

Hulpstof met bekend effect

Elke capsule bevat 80 mg sucrose (in de 80 mg capsule).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

De capsule 125 mg is ondoorschijnend, wit/roze met '462' en '125 mg' radiaal bedrukt met zwarte inkt. De capsule 80 mg is ondoorschijnend, wit met '461' en '80 mg' radiaal opgedrukt met zwarte inkt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Preventie van misselijkheid en braken na hoog- en matig-emetogene chemotherapie voor de behandeling van kanker bij volwassenen en adolescenten vanaf de leeftijd van 12 jaar.

EMEND 125 mg/80 mg wordt toegediend als onderdeel van combinatietherapie (zie rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

EMEND wordt 3 dagen gegeven als onderdeel van een combinatiebehandeling met een corticosteroïd en een 5HT3-antagonist. De aanbevolen dosis is 125 mg oraal eenmaal daags één uur voor aanvang van chemotherapie op dag 1 en 80 mg oraal eenmaal daags op de dagen 2 en 3 in de ochtend.

De volgende behandelschema's worden aanbevolen bij volwassenen voor de preventie van misselijkheid en braken na emetogene chemotherapie bij de behandeling van kanker:

Behandelschema hoog-emetogene chemotherapie

 

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

EMEND

125 mg oraal

80 mg oraal

80 mg oraal

geen

Dexamethason

12 mg oraal

8 mg oraal

8 mg oraal

8 mg oraal

5HT3-antagonisten

Standaarddosering

geen

geen

geen

 

5HT3-antagonisten.

 

 

 

 

Zie de

 

 

 

 

productinformatie van

 

 

 

 

de geselecteerde

 

 

 

 

5HT3-antagonist voor

 

 

 

 

de juiste

 

 

 

 

doseringsinformatie

 

 

 

Dexamethason moet op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie worden toegediend en op de dagen 2 - 4 in de ochtend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Behandelschema matig-emetogene chemotherapie

 

Dag 1

Dag 2

Dag 3

EMEND

125 mg oraal

80 mg oraal

80 mg oraal

Dexamethason

12 mg oraal

geen

geen

5HT3-antagonisten

Standaarddosering

geen

geen

 

5HT3-antagonisten.

 

 

 

Zie de

 

 

 

productinformatie

 

 

 

van de

 

 

 

geselecteerde

 

 

 

5HT3-antagonist

 

 

 

voor de juiste

 

 

 

doseringsinformatie

 

 

Dexamethason moet op dag 1, 30 minuten vóór chemotherapie worden toegediend. De dosis dexamethason bepaalt de interacties met de werkzame stof.

Pediatrische patiënten

Adolescenten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar)

EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een behandelschema met een 5HT3- antagonist. De aanbevolen dosis EMEND capsules is 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg oraal op dag 2 en 3. EMEND wordt 1 uur voorafgaand aan de chemotherapie op dag 1, 2 en 3 oraal toegediend. Als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven, moet EMEND in de ochtend worden toegediend. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie. Als een corticosteroïd, zoals dexamethason, gelijktijdig wordt toegediend met EMEND, moet de dosis van het corticosteroïd met 50 % van de gebruikelijke dosis worden verlaagd (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

De veiligheid en werkzaamheid van de 80 mg en 125 mg capsules is niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 12 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Raadpleeg de SmPC van de poeder voor orale suspensie voor de juiste dosering bij zuigelingen, peuters en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.

Algemeen

Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3-antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de SmPC van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonisten.

Speciale populaties

Ouderen (≥ 65 jaar)

Voor ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met nierlijden in het laatste stadium die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2) hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Wijze van toediening

De harde capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.

EMEND kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdig gebruik met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).

CYP3A4-interacties

EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame stoffen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloïdderivaten, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.5). Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.

Gelijktijdige toediening met warfarine (een CYP2C9-substraat)

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

EMEND capsules bevatten sucrose. Patiënten met de zeldzame aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en gluconidering. Aprepitant lijkt geen interactie te vertonen met P-glycoproteïne (transporteiwit), zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen

CYP3A4-remming

Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/80 mg) de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, verhogen. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant kan de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en oraal toegediende werkzame stoffen die primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

Corticosteroïden

Dexamethason: De gebruikelijke orale dosis dexamethason moeten bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg met ongeveer 50 % worden verminderd. Bij de gekozen dosis dexamethason in het wegens misselijkheid en braken na chemotherapie verrichtte klinisch onderzoek, is rekening gehouden met interacties van de werkzame stof (zie rubriek 4.2). EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dagen 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4- substraat, op de dagen 1 en 5 met een factor 2,2.

Methylprednisolon: Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25 % worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50 %. EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op de dagen 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon, kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelen

In farmacokinetisch onderzoek had EMEND toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4). Postmarketinggevallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

Immunosuppressiva

Tijdens de 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie wordt een voorbijgaande matige verhoging gevolgd door een lichte verlaging verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de 3-daagse behandeling en de tijdafhankelijke beperkte veranderingen in blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva tijdens de 3 dagen dat deze gelijktijdig met EMEND worden toegediend, niet aanbevolen.

Midazolam

De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND (125 mg/80 mg) worden overwogen.

EMEND verhoogde de AUC van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis van 2 mg midazolam werd toegevoegd op dag 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2- 5.

In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dag 2 en 3. Van midazolam werd 2 mg intraveneus gegeven voor aanvang van de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op de dagen 4, 8 en 15. EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25 % op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met 19 % op dag 8 en 4 % op dag 15. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dagen 2-4. Deze combinatie (van EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16 %, op dag 8 met 9 %, op dag 15 met 7 % en op dag 22 met 17 %. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND. Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven. De plasma AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet van klinisch belang geacht.

Inductie

Als lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen twee weken na instelling en behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met EMEND. Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND. Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het klinisch van geen belang. Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen. Er zijn geen gegevens over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.

Warfarine

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND wegens misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op de dagen 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+) of S(-)-warfarine vastgesteld;

5 dagen na voltooiing van de behandeling met EMEND was er echter een verlaging van 34 % van de dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14 %.

Tolbutamide

EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, als een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de

3-daagse behandeling met EMEND en op dagen 4, 8 en 15.

Hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

In een klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dagen 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason 12 mg en op dagen 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonisten

In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitant

Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een sterke inductie van de CYP3A4- activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn. Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.

Ketoconazol

Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.

Rifampicine

Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/80 mg konden worden bereikt. Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.

Borstvoeding

Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

De kans op effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen concentraties boven de therapeutische blootstelling bij mensen konden worden bereikt. Deze vruchtbaarheidsstudies wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EMEND kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid, op het vermogen om te fietsen en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van aprepitant werd beoordeeld bij ongeveer 6500 volwassenen in meer dan 50 onderzoeken en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 gecontroleerde pediatrische klinische hoofdonderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %), en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die bij patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het krijgen van emetogene chemotherapie tegen kanker bij pediatrische patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie gemeld werden dan bij de controlebehandeling, waren de hik (3,3 % versus 0,0 %) en overmatig blozen (1,1 % versus 0,0 %).

Tabel met bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC- onderzoeken bij volwassenen of pediatrische patiënten met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie of bij postmarketinggebruik. De frequenties in de tabel zijn gebaseerd op de onderzoeken bij volwassenen; De waargenomen frequenties in de pediatrische studies waren vergelijkbaar of lager, tenzij aangegeven in de tabel. Sommige minder vaak voorkomende bijwerkingen bij de volwassen populatie werden niet gezien bij de pediatrische onderzoeken.

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Infecties en parasitaire

 

 

aandoeningen

candidiase, stafylokokkeninfectie

zelden

Bloed- en

febriele neutropenie, anemie

soms

lymfestelselaandoeningen

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

overgevoeligheidsreacties waaronder

niet bekend

 

anafylactische reacties

 

Voedings- en

verminderde eetlust

vaak

stofwisselingsstoornissen

polydipsie

zelden

 

Psychische stoornissen

angst

soms

 

desoriëntatie, euforische stemming

zelden

Zenuwstelselaandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid, somnolentie

soms

 

cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie

zelden

Oogaandoeningen

 

 

 

conjunctivitis

zelden

Evenwichtsorgaan- en

tinnitus

zelden

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

palpitaties

soms

 

bradycardie, cardiovasculaire aandoening

zelden

Bloedvataandoeningen

 

 

 

opvliegers/overmatig blozen

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

hik

vaak

en mediastinumaandoeningen

orofaryngeale pijn, niezen, hoest, postnasale

zelden

 

 

drip, keelirritatie

 

Maag-darmstelselaandoeningen

constipatie, dyspepsie

vaak

 

oprispingen, misselijkheid, braken, gastro-

soms

 

oesofageale reflux, buikpijn, droge mond,

 

 

flatulentie

 

 

duodenumulcus perforatie, stomatitis,

zelden

 

opgezette buik, harde ontlasting, neutropene

 

 

colitis

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Huid- en

uitslag, acne

soms

onderhuidaandoeningen

lichtgevoeligheid, hyperhidrose, seborroea,

zelden

 

 

huidlaesie, pruritische uitslag, Stevens-

 

 

Johnson-syndroom/toxische epidermale

 

 

necrolyse

 

 

pruritus, urticaria

niet bekend

Skeletspierstelsel- en

spierzwakte, spierspasmen

zelden

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

dysurie

soms

 

pollakisurie

zelden

Algemene aandoeningen en

vermoeidheid

vaak

toedieningsplaatsstoornissen

asthenie, malaise

soms

 

 

oedeem, pijn op de borst, verstoorde

zelden

 

loopbeweging

 

Onderzoeken

ALAT verhoogd

vaak

 

 

 

 

verhoogd ASAT, alkalische fosfatase in het

soms

 

bloed verhoogd

 

 

positief op rode bloedcellen in de urine,

zelden

 

minder natrium in het bloed, gewichtsafname,

 

 

verminderd aantal neutrofielen, glucose in de

 

 

urine, verhoogde urineproductie

 

Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De bijwerkingenprofielen van volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC- onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 volwassen patiënten die aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat in de andere HEC-studies met aprepitant is gezien.

Bij volwassen patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.

*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal door een geneesmiddel geïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.

Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC- code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenen

In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine > 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dagen 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de

2 studies gecombineerd.

Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.

Tabel 1

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N= 521)

(N= 524)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

67,7

47,8

19,9

(14,0-25,8)

0-24 uur

86,0

73,2

12,7

(7,9-17,6)

25-120 uur

71,5

51,2

20,3

(14,5-26,1)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

71,9

49,7

22,2

(16,4-28,0)

0-24 uur

86,8

74,0

12,7

(8,0-17,5)

25-120 uur

76,2

53,5

22,6

(17,0-28,2)

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N= 521)

(N= 524)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

72,1

64,9

7,2

(1,6-12,8)

25-120 uur

74,0

66,9

7,1

(1,5-12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder aanpassing voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.

Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste emesis in de gecombineerde analyse in een Kaplan-Meier- curve.

Figuur 1

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd - Cyclus 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprepitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stand. therapie (N=523)

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd (uren)

Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.

In dezelfde twee klinische studies kregen 851 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (≤60 mg/m2) of epirubicine (<100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaard therapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dagen 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende Cyclus 1.

Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 2

Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren - Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N=433)

(N= 424)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 uur

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 uur

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 uur

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 uur

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 uur

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 uur

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (<55 jaar, >55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio’s en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 3 maximaal chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten

(652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een intraveneuze dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; cyclofosfamide intraveneus (< 1500 mg/m2); of cytarabine intraveneus (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen, ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in 52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale kanker waaronder colorectaalcarcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en latere fase als post-hocanalyse.

Tabel 3 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 3

Percentage reagerende volwassen patiënten per behandelingsgroep en fase voor studie 2 – Cyclus 1 matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant-

Standaard-

 

Verschillen*

behandeling

therapie

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 uur

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 uur

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik van rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 uur

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 uur

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 uur

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 uur

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder aanpassing voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwam voornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij vrouwen en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Pediatrische patiënten

In een gerandomiseerd, dubbelblind, met actieve comparator gecontroleerd klinisch onderzoek bij 302 kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) die matig- of hoog-emetogene chemotherapie kregen, werd de aprepitantbehandeling vergeleken met een controlebehandeling voor de preventie van CINV. De werkzaamheid van de aprepitantbehandeling werd beoordeeld in een eenmalige cyclus (cyclus 1). Patiënten kregen de kans om in daaropvolgende cycli open-label aprepitant te krijgen (optionele cycli 2-6); voor deze optionele cycli werd de werkzaamheid echter niet bepaald. Het behandelschema van aprepitant voor adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=47) bestond uit EMEND capsules 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. Het behandelschema van aprepitant voor kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=105) bestond uit EMEND poeder voor orale suspensie 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) oraal op dag 1 en 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) oraal op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. De controlebehandeling bij adolescenten in de leeftijd van

12 tot en met 17 jaar (n=48) en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=102) bestond uit placebo voor aprepitant op dag 1, 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. EMEND of placebo en ondansetron werden respectievelijk 1 uur en 30 minuten voorafgaand aan de aanvang van de chemotherapie toegediend. Intraveneus dexamethason was na beoordeling van de arts toegestaan als onderdeel van de anti-emetische behandeling voor pediatrische patiënten in beide leeftijdsgroepen. Voor pediatrische patiënten die aprepitant kregen was een verlaging (50 %) van de dosis dexamethason nodig. Er was geen dosisverlaging nodig voor pediatrische patiënten die de controlebehandeling kregen. Van de pediatrische patiënten gebruikte 29 % dexamethason in het aprepitantbehandelschema en 28 % in het controleschema, als onderdeel van het behandelschema in cyclus 1.

De anti-emetische activiteit van EMEND werd beoordeeld gedurende een periode van 5 dagen

(120 uur) na aanvang van de chemotherapie op dag 1. Het primaire eindpunt bestond uit de volledige respons in de vertraagde fase (25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie) in cyclus 1. Tabel 4 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 4

Aantal (%) pediatrische patiënten met een complete respons en geen braken per behandelingsgroep en fase – cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

 

Aprepitant-behandeling

Controlebehandeling

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMAIR EINDPUNT

 

 

Volledige respons* – vertraagde fase

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ANDERE VOORAF GESPECIFICEERDE EINDPUNTEN

 

Volledige respons* – acute fase

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Volledige respons* – totale fase

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Geen braken§ – totale fase

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Volledige respons = geen braken of braakneiging of kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie.

p < 0,01 wanneer vergeleken met controlebehandeling

p < 0,05 wanneer vergeleken met controlebehandeling §Geen braken = geen braken of braakneiging of kokhalzen

n/m = aantal patiënten met de gewenste respons/aantal patiënten dat is opgenomen in het tijdpunt. Acute fase: 0 tot 24 uur na aanvang van de chemotherapie.

Vertraagde fase: 25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie. Totale fase: 0 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.

De geschatte tijd tot het eerste braken na aanvang van de behandeling met chemotherapie was langer met het behandelschema van aprepitant (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 94,5 uur) vergeleken met de groep van de controlebehandeling (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 26,0 uur), zoals weergegeven in de Kaplan-Meier-curves in Figuur 2.

Figuur 2

Tijd tot de eerste braakepisode vanaf de start van de chemotherapie - pediatrische patiënten in de totale fase– Cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

percentage patiënten

aprepitant (N=152) controlegroep (N=150)

tijd (uren) sinds de eerste toediening chemotherapie

Een analyse van de werkzaamheid bij subpopulaties in cyclus 1 toonde aan dat, ongeacht leeftijdscategorie, geslacht, gebruik van dexamethason voor anti-emetische profylaxe en emetogeniteit van de chemotherapie, het behandelschema van aprepitant een betere controle gaf dan de controlebehandeling met betrekking tot de volledige respons-eindpunten.

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.

Absorptie

De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair. Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0- 26 % meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3

was de AUC0-24 uur (gemiddeld + SD) 19,6 + 2,5 µg ● uur/ml en 21,2 + 6,3 µg ● uur/ml op resp. dag 1 en 3. De Cmax was 1,6 + 0,36 µg/ml en 1,4 + 0,22 µg/ml op resp. dag 1 en 3.

Distributie

Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.

Biotransformatie

Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.

Eliminatie

Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]- fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57 % van de radioactiviteit in de urine en 45 % in de feces teruggevonden.

De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populaties

Ouderen: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op

dag 2-5 was de AUC0-24u van aprepitant bij ouderen ( 65 jaar) 21 % hoger op dag 1 en 36 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. De Cmax was bij ouderen 10 % hoger op dag 1 en 24 % hoger op dag 5 vergeleken met jongere volwassenen. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk

geacht. Bij oudere patiënten hoeft de dosis van EMEND niet te worden aangepast.

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.

Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30ml/min) en aan patiënten met nierlijden in het eindstadium (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0- van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21 % lager en de Cmax 32 % lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0- van totaal aprepitant 42 % lager en de Cmax 32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten: Als onderdeel van een 3-daags behandelschema resulteerde dosering van aprepitant capsules (125/80/80 mg) bij adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar)

in een AUC0-24 u groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 hoger dan 0,4 µg/ml bij een groot gedeelte van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie

(Cmax) was ongeveer 1,3 µg/ml op dag 1, optredend na ongeveer 4 uur. Als onderdeel van een 3-daags behandelschema gaf dosering van aprepitant poeder voor orale suspensie (3/2/2 mg/kg) bij patiënten

in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar een AUC0-24 u van groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met

concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 van hoger dan 0,1 µg/ml bij een groot gedeelte van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,2 µg/ml op dag 1, optredend

tussen 5 en 7 uur.

Een farmacokinetische populatieanalyse van aprepitant bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot en met 17 jaar) suggereert dat geslacht en ras geen effect van klinisch relevante betekenis op de farmacokinetiek van aprepitant hebben.

Verband tussen concentratie en effect

Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor tracer, blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND bij volwassenen wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.

In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij ratten die vanaf dag 10 tot dag 63 na de geboorte waren behandeld, leidde aprepitant tot een vroegere vaginale opening bij wijfjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en tot een vertraagde voorhuidscheiding bij mannetjes, vanaf 10 mg/kg tweemaal daags. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryonale/foetale overleving, en geen pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij honden die vanaf dag 14 tot dag 42 na de geboorte waren behandeld, werd bij de mannetjes een verminderd testisgewicht en een afgenomen Leydig-celgrootte waargenomen bij 6 mg/kg/dag en werd bij vrouwtjes een verhoogd uterusgewicht, hypertrofie van de uterus en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels waargenomen vanaf 4 mg/kg/dag. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor behandeling op korte termijn volgens het aanbevolen dosisschema worden deze bevindingen waarschijnlijk als niet klinisch relevant beschouwd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule Sucrose

Microkristallijne cellulose (E 460) Hydroxypropylcellulose (E 463) natriumlaurylsulfaat

Omhulling capsule (125 mg)

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Rood ijzeroxide (E 172)

Geel ijzeroxide (E 172)

Omhulling capsule (80 mg)

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Er zijn verschillende verpakkingsgrootten en sterkten verkrijgbaar.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule van 80 mg. Aluminium blisterverpakking met 2 capsules van 80 mg.

5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 80 mg.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule van 125 mg.

5 Aluminium blisterverpakkingen met elk één capsule van 125 mg.

Aluminium blisterverpakking met 1 capsule 125 mg en 2 capsules 80 mg.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003

Datum van laatste verlenging: 22 september 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EMEND 125 mg poeder voor orale suspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke sachet bevat 125 mg aprepitant. Na reconstitutie bevat 1 ml orale suspensie 25 mg aprepitant.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke sachet bevat ongeveer 125 mg sucrose en 468,7 mg lactose (watervrij).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie.

Roze tot lichtroze poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Preventie van misselijkheid en braken na hoog- en matig-emetogene chemotherapie voor de behandeling van kanker bij kinderen, peuters en zuigelingen vanaf de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.

EMEND poeder voor orale suspensie wordt toegediend als onderdeel van een combinatietherapie (zie rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Pediatrische patiënten

Zuigelingen, peuters en kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar, en niet lichter dan 6 kg)

EMEND wordt gedurende 3 dagen gegeven als onderdeel van een behandelschema met een 5HT3- antagonist. De aanbevolen dosis EMEND poeder voor orale suspensie is gebaseerd op gewicht, zoals beschreven in de onderstaande tabel. EMEND wordt 1 uur voorafgaand aan de chemotherapie op dag 1, 2 en 3 oraal toegediend. Als er op dag 2 en 3 geen chemotherapie wordt gegeven, moet EMEND in de ochtend worden toegediend. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC)

van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie. Als een corticosteroïd, zoals dexamethason, gelijktijdig wordt toegediend met EMEND moet de dosis van het corticosteroïd met 50 % van de gebruikelijke dosis worden verlaagd (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Aanbevolen dosis en volume van EMEND orale suspensie bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar

Lichaamsgewicht

 

Dosisvolume van oraal toe te dienen suspensie

 

 

Dag 1

Dag 2

Dag 3

minder dan 6 kg

 

 

Niet aanbevolen

 

 

6 kg tot 8 kg

1 ml

(25 mg)

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg tot 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg tot 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

 

 

 

 

 

 

 

12 kg tot 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

 

 

 

 

 

 

 

15 kg tot 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg tot 25 kg

3 ml

(75 mg)

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg tot 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg en meer

Neem de

(125 mg)

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

gehele

 

 

 

 

 

 

inhoud van

 

 

 

 

 

 

het

 

 

 

 

 

 

mengbekertje

 

 

 

 

 

 

op in het

 

 

 

 

 

 

doseerspuitje

 

 

 

 

 

 

(~5 ml)

 

 

 

 

 

De werkzaamheid van de 125 mg poeder voor orale suspensie is niet vastgesteld bij kinderen van

12 jaar en ouder. Voor adolescenten in de leeftijd van 12-17 jaar is EMEND verkrijgbaar als capsules met 80 mg of 125 mg aprepitant.

De veiligheid en werkzaamheid van EMEND poeder voor orale suspensie bij zuigelingen jonger dan 6 maanden of zuigelingen die minder dan 6 kg wegen, is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Algemeen

Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens over de combinatie met andere corticosteroïden en 5HT3- antagonisten. Voor aanvullende informatie over de gelijktijdige toediening met corticosteroïden, zie rubriek 4.5. Zie de SmPC van gelijktijdig toegediende 5HT3-antagonistgeneesmiddelen.

Speciale populaties

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met terminaal nierfalen die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2), hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Aprepitant moet bij deze patiënten voorzichtig worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Wijze van toediening

De orale suspensie kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Voor bijzonderheden over de bereiding en toediening van de suspensie, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en geen gegevens bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten moet EMEND met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 5.2).

CYP3A4-interacties

EMEND moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die gelijktijdig oraal toegediende werkzame stoffen krijgen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloïdderivaten, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.5). Daarnaast moet gelijktijdige toediening met irinotecan met de nodige voorzichtigheid worden benaderd omdat deze combinatie tot verhoogde toxiciteit kan leiden.

Gelijktijdige toediening met warfarine (een CYP2C9-substraat)

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld moet de International Normalised Ratio (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 14 dagen na elke 3-daagse kuur met EMEND zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden toegepast (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

EMEND poeder voor orale suspensie bevat sucrose en lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose- of galactose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie, Lapp- lactasedeficiëntie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aprepitant (125 mg/80 mg) is een substraat, een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Aprepitant is ook een inductor van CYP2C9. Bij behandeling met EMEND wordt CYP3A4 geremd. Na afloop van de behandeling geeft EMEND een tijdelijke lichte inductie van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering. Aprepitant lijkt geen interactie met P-glycoproteïne (transporteiwit) te vertonen, zoals het ontbreken van een interactie van aprepitant met digoxine doet vermoeden.

Effect van aprepitant op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen

CYP3A4-remming

Als matige remmer van CYP3A4 kan aprepitant (125 mg/80 mg) de plasmaconcentratie verhogen van gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. De totale blootstelling aan oraal toegediende CYP3A4-substraten kan met ongeveer een factor 3 toenemen tijdens 3-daagse behandeling met EMEND; het effect van aprepitant op de plasmaconcentratie van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten is naar verwachting geringer. EMEND mag niet gelijktijdig worden toegediend met pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride (zie rubriek 4.3). Remming van CYP3A4 door aprepitant zou de plasmaconcentratie van deze werkzame stoffen kunnen verhogen, wat tot ernstige of levensbedreigende reacties kan leiden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gelijktijdige toediening van EMEND en oraal toegediende werkzame stoffen die

primair door CYP3A4 gemetaboliseerd worden en een smal therapeutisch bereik hebben, zoals ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, di-ergotamine, ergotamine, fentanyl en kinidine (zie rubriek 4.4).

Corticosteroïden

Dexamethason: De gebruikelijke orale dosis dexamethason moet bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg met ongeveer 50 % worden verminderd. In de klinische studies naar misselijkheid en braken na chemotherapie, werd bij de keuze van de dosis dexamethason rekening gehouden met interacties van de werkzame stof (zie rubriek 4.2). EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg samen met dexamethason 20 mg oraal op dag 1, en EMEND 80 mg/dag samen met dexamethason 8 mg oraal op dag 2-5, verhoogde de AUC van dexamethason, een CYP3A4-substraat, op dag 1 en 5 met een factor 2,2.

Methylprednisolon: Bij gelijktijdige toediening met EMEND 125 mg/80 mg moet de gebruikelijke intraveneus toegediende dosis methylprednisolon met ongeveer 25 % worden verminderd, en de gebruikelijke orale dosis methylprednisolon met ongeveer 50 %. EMEND, toegediend in een dosering van 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verhoogde de AUC van methylprednisolon, een CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 1,3 en op dag 3 met een factor 2,5, als methylprednisolon gelijktijdig intraveneus werd toegediend als 125 mg op dag 1 en oraal als 40 mg op dag 2 en 3.

Bij continue behandeling met methylprednisolon kan de AUC van methylprednisolon op een later tijdstip binnen 2 weken na instelling van de toediening met EMEND afnemen als gevolg van het inductoreffect van aprepitant op CYP3A4. Dit effect zal naar verwachting meer uitgesproken zijn bij oraal toegediend methylprednisolon.

Chemotherapeutische geneesmiddelen

In farmacokinetische onderzoeken had EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, geen invloed op de farmacokinetiek van docetaxel, intraveneus toegediend op dag 1, of vinorelbine, intraveneus toegediend op dag 1 of dag 8. Omdat het effect van EMEND op de farmacokinetiek van oraal toegediende CYP3A4-substraten groter is dan het effect van EMEND op de farmacokinetiek van intraveneus toegediende CYP3A4-substraten, kan een interactie met oraal toegediende chemotherapeutische geneesmiddelen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. etoposide, vinorelbine) niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid wordt geadviseerd en aanvullende controle kan nodig zijn bij patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die primair of gedeeltelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (zie rubriek 4.4). Postmarketingvoorvallen van neurotoxiciteit, een mogelijke bijwerking van ifosfamide, zijn gemeld na gelijktijdige toediening van aprepitant met ifosfamide.

Immunosuppressiva

Tijdens de 3-daagse behandeling tegen misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie wordt een voorbijgaande matige verhoging gevolgd door een lichte verlaging verwacht van de blootstelling aan immunosuppressiva die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. ciclosporine, tacrolimus, everolimus en sirolimus). Gezien de korte duur van de 3-daagse behandeling en de tijdafhankelijke beperkte veranderingen in blootstelling, wordt verlaging van de dosis immunosuppressiva tijdens de 3 dagen dat deze gelijktijdig met EMEND worden toegediend, niet aanbevolen.

Midazolam

De mogelijke effecten van een verhoogde plasmaconcentratie van midazolam of andere benzodiazepinen die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd (alprazolam, triazolam) moeten bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met EMEND (125 mg/80 mg) worden overwogen.

EMEND verhoogde de AUC van midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, op dag 1 met een factor 2,3 en op dag 5 met een factor 3,3, als een eenmalige orale dosis van 2 mg midazolam werd toegevoegd op dag 1 en 5 aan een behandeling met EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2- 5.

In een ander onderzoek waarin midazolam intraveneus werd toegediend, werd 125 mg EMEND op dag 1 gegeven en 80 mg/dag op dag 2 en 3. Van midazolam werd 2 mg intraveneus gegeven voor aanvang van de toediening van de 3-daagse behandeling met EMEND en op dag 4, 8 en 15. EMEND verhoogde de AUC van midazolam met 25 % op dag 4 en verlaagde de AUC van midazolam met

19 % op dag 8 en 4 % op dag 15. Deze effecten werden niet van klinisch belang geacht.

In een derde onderzoek met intraveneuze en orale toediening van midazolam werd EMEND gegeven als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, samen met ondansetron 32 mg op dag 1, dexamethason 12 mg op dag 1 en 8 mg op dag 2-4. Deze combinatie (EMEND, ondansetron en dexamethason) verlaagde de AUC van oraal midazolam op dag 6 met 16 %, op dag 8 met 9 %, op dag 15 met 7 % en op dag 22 met 17 %. Deze effecten werden niet klinisch belangrijk geacht.

Er is nog een onderzoek verricht met intraveneuze toediening van midazolam en EMEND. Intraveneus 2 mg midazolam werd 1 uur na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg gegeven. De plasma-AUC van midazolam nam met een factor 1,5 toe. Dit effect werd niet klinisch belangrijk geacht.

Inductie

Als lichte inductor van CYP2C9, CYP3A4 en glucuronidering, kan aprepitant binnen twee weken na instelling en behandeling de plasmaconcentraties verminderen van substraten die via deze routes worden geëlimineerd. Het kan zijn dat dit effect pas duidelijk wordt aan het einde van een 3-daagse behandeling met EMEND. Voor substraten van CYP2C9 en CYP3A4 is de inductie van voorbijgaande aard, met een maximaal effect 3-5 dagen na afloop van de 3-daagse behandeling met EMEND. Het effect houdt enkele dagen aan, daarna neemt het langzaam af en twee weken na afloop van de behandeling met EMEND is het niet langer klinisch van belang. Lichte inductie van glucuronidering wordt ook gezien met 80 mg oraal aprepitant, toegediend gedurende 7 dagen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten op CYP2C8 en CYP2C19. Voorzichtigheid wordt geadviseerd als warfarine, acenocoumarol, tolbutamide, fenytoïne of andere werkzame stoffen waarvan bekend is dat deze door CYP2C9 worden gemetaboliseerd gedurende deze periode worden toegediend.

Warfarine

Bij patiënten die chronisch met warfarine worden behandeld, moet de protrombinetijd (INR) tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 weken na elke 3-daagse kuur met EMEND voor misselijkheid en braken na chemotherapie zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Wanneer een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 werd toegediend en 80 mg/dag op dag 2 en 3 aan gezonde proefpersonen die stabiel op chronische behandeling met warfarine stonden ingesteld, werd er op dag 3 geen effect van EMEND op de plasma-AUC van R(+)- of S(-)-warfarine vastgesteld; 5 dagen na voltooiing van de behandeling met EMEND was er echter een 34 % verlaging van de dalconcentratie van S(-)-warfarine (een CYP2C9-substraat) vergezeld van een verlaging van de INR van 14 %.

Tolbutamide

EMEND, toegediend als 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3, verminderde de AUC van tolbutamide (CYP2C9-substraat) met 23 % op dag 4, 28 % op dag 8 en 15 % op dag 15, wanneer een eenmalige dosis tolbutamide 500 mg oraal werd toegediend vóór de toediening van de

3-daagse behandeling met EMEND en op dag 4, 8 en 15.

Hormonale anticonceptiva

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en tot 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethodes worden gebruikt.

In klinisch onderzoek werd een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en noretindron bevatte eenmaal daags toegediend op dag 1-21, op dag 8 samen met EMEND 125 mg en op dag 9 en 10 met EMEND 80 mg/dag, met op dag 8 ondansetron 32 mg intraveneus, en op dag 8 oraal dexamethason

12 mg en op dag 9, 10 en 11 dexamethason 8 mg/dag. Gedurende onderzoeksdag 9-21 werden de dalconcentraties van ethinylestradiol en noretindron respectievelijk met wel 64 % en 60 % verlaagd.

5HT3-antagonisten

In klinische onderzoeken naar interacties had aprepitant geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van ondansetron, granisetron of hydrodolasetron (de actieve metaboliet van dolasetron).

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van aprepitant

Bij gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een remming van de CYP3A4- activiteit geven (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon en proteaseremmers) moet voorzichtig te werk worden gegaan omdat de combinatie naar verwachting de plasmaconcentraties van aprepitant enkele malen verhoogt (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van EMEND met werkzame stoffen die een sterke inductie van de CYP3A4- activiteit geven (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital) moet vermeden worden omdat de combinatie de plasmaconcentratie van aprepitant verlaagt waardoor de werkzaamheid van EMEND verminderd kan zijn. Gelijktijdige toediening van EMEND met kruidenpreparaten die sint- janskruid (Hypericum perforatum) bevatten wordt niet aanbevolen.

Ketoconazol

Als een eenmalige dosis aprepitant 125 mg werd toegediend op dag 5 van een 10-daagse behandeling met 400 mg/dag ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, werd de AUC van aprepitant met ongeveer een factor 5 verhoogd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd van aprepitant met ongeveer een factor 3 verhoogd.

Rifampicine

Als een eenmalige dosis aprepitant 375 mg werd toegediend op dag 9 van een 14-daagse behandeling met 600 mg/dag rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor, werd de AUC van aprepitant met 91 % verlaagd en de gemiddelde terminale halfwaardetijd met 68 % verlaagd.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Tijdens en gedurende 28 dagen na toediening van EMEND kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderd zijn. Tijdens behandeling met EMEND en gedurende 2 maanden na de laatste dosis EMEND moeten extra alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn voor aprepitant geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen beschikbaar. De kans op reproductietoxiciteit van aprepitant is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen hogere concentraties dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosis 125 mg/80 mg konden worden bereikt. Uit deze onderzoeken kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten ten aanzien van zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling aan het licht (zie rubriek 5.3). De potentiële effecten op de voortplanting van veranderingen in de neurokinineregulatie zijn niet bekend. EMEND mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij hier een duidelijke noodzaak toe bestaat.

Borstvoeding

Aprepitant wordt bij ratten in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of aprepitant bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom wordt borstvoeding tijdens behandeling met EMEND niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid

De kans op effecten van aprepitant op de vruchtbaarheid is niet volledig gekarakteriseerd, omdat in dieronderzoek geen concentraties boven de therapeutische blootstelling bij mensen konden worden bereikt. Deze vruchtbaarheidsstudies wezen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de paring, vruchtbaarheid, embryonale/foetale ontwikkeling, aantal en motiliteit van de zaadcellen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EMEND kan een geringe invloed hebben op het vermogen om te fietsen en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden na inname van EMEND (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van aprepitant is beoordeeld bij ongeveer 6500 volwassenen in meer dan 50 onderzoeken en bij 184 kinderen en adolescenten in 2 gecontroleerde pediatrische klinische hoofdonderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen die bij de met aprepitant behandelde volwassenen met een hogere incidentie werden gemeld dan bij de standaardtherapie bij patiënten die hoog-emetogene chemotherapie (HEC) kregen, waren: hik (4,6 % versus 2,9 %), verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipatie (2,4 % versus 2,0 %), hoofdpijn (2,0 % versus 1,8 %) en verminderde eetlust (2,0 % versus 0,5 %). De meest voorkomende bijwerking die bij volwassen patiënten die aprepitant kregen met een hogere incidentie werd gemeld dan met standaardtherapie bij volwassenen die matig-emetogene chemotherapie (MEC) kregen, was vermoeidheid (1,4 % versus 0,9 %).

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het krijgen van emetogene chemotherapie tegen kanker met een hogere incidentie gemeld werden dan bij pediatrische patiënten die aprepitant kregen dan met de controlebehandeling, waren de hik (3,3 % versus 0,0 %) en overmatig blozen (1,1 % versus 0,0 %).

Tabel met bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden waargenomen in een gepoolde analyse van de HEC- en MEC- onderzoeken met een hogere incidentie met aprepitant dan bij de standaardtherapie of bij postmarketinggebruik. De frequenties in de tabel zijn gebaseerd op de onderzoeken bij volwassenen; De waargenomen frequenties in de pediatrische studies waren vergelijkbaar of lager, tenzij aangegeven in de tabel. Sommige minder vaak voorkomende bijwerkingen bij de volwassen populatie werden niet gezien bij de pediatrische onderzoeken.

Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Infecties en parasitaire

candidiase, stafylokokkeninfectie

zelden

aandoeningen

 

 

Bloed- en

febriele neutropenie, anemie

soms

lymfestelselaandoeningen

 

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Immuunsysteemaandoeningen

overgevoeligheidsreacties waaronder

niet bekend

 

anafylactische reacties

 

Voedings- en

verminderde eetlust

Vaak

stofwisselingsstoornissen

polydipsie

zelden

Psychische stoornissen

angst

soms

 

desoriëntatie, euforische stemming

zelden

Zenuwstelselaandoeningen

hoofdpijn

vaak

 

duizeligheid, somnolentie

soms

 

cognitieve stoornis, lethargie, dysgeusie

zelden

Oogaandoeningen

conjunctivitis

zelden

Evenwichtsorgaan- en

tinnitus

zelden

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

palpitaties

soms

 

bradycardie, cardiovasculaire aandoening

zelden

Bloedvataandoeningen

opvliegers/overmatig blozen

soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

hik

vaak

en mediastinumaandoeningen

orofaryngeale pijn, niezen, hoest, postnasale

zelden

 

 

drip, keelirritatie

 

Maag-darmstelselaandoeningen

constipatie, dyspepsie,

vaak

 

oprispingen, misselijkheid, braken, gastro-

soms

 

oesofageale reflux, buikpijn, droge mond,

 

 

flatulentie

 

 

duodenumulcus perforatie, stomatitis,

zelden

 

opgezette buik, harde ontlasting, neutropene

 

 

colitis

 

Huid- en

uitslag, acne

soms

onderhuidaandoeningen

lichtgevoeligheid, hyperhidrose, seborroea,

zelden

 

 

huidlaesie, pruritische uitslag, Stevens-

 

 

Johnson-syndroom/toxische epidermale

 

 

necrolyse

 

 

pruritus, urticaria

niet bekend

Skeletspierstelsel- en

spierzwakte, spierspasmen

zelden

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

dysurie

soms

 

pollakisurie

zelden

Algemene aandoeningen en

vermoeidheid

vaak

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

asthenie, malaise

soms

 

 

 

 

oedeem, pijn op de borst, verstoorde

zelden

 

loopbeweging

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Onderzoeken

ALAT verhoogd

vaak

 

verhoogd ASAT, verhoogde alkalische

soms

 

fosfatase in het bloed

 

 

 

 

 

positief op rode bloedcellen in de urine,

zelden

 

minder natrium in het bloed, gewichtsafname,

 

 

verminderd aantal neutrofielen, glucose in de

 

 

urine, verhoogde urineproductie

 

Misselijkheid en braken waren werkzaamheidsparameters in de eerste 5 dagen na behandeling met chemotherapie en werden alleen daarna als bijwerkingen gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De bijwerkingenprofielen bij volwassenen in de Multiple-Cycle-extensie van HEC- en MEC- onderzoeken gedurende maximaal 6 vervolg-chemokuren kwamen in het algemeen overeen met die welke in de eerste kuur werden waargenomen.

In een aanvullend, met actieve stof gecontroleerd klinisch onderzoek bij 1169 patiënten die aprepitant en HEC kregen, was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar met wat in de andere HEC-studies met aprepitant is gezien.

Bij volwassen patiënten die wegens postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) werden behandeld met aprepitant werden nog andere bijwerkingen waargenomen met een hogere incidentie dan met ondansetron: pijn in de bovenbuik, abnormale darmgeluiden, constipatie*, dysartrie, dyspneu, hypo-esthesie, insomnia, miosis, misselijkheid, sensorische stoornis, maagpijn, subileus*, verminderde gezichtsscherpte, piepende ademhaling.

*Gemeld bij patiënten die een hogere dosis aprepitant gebruikten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In geval van overdosering moet EMEND worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende behandeling en controle worden ingesteld. Vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant zal door een geneesmiddel geïnduceerde emesis mogelijk niet effectief zijn.

Aprepitant kan niet door hemodialyse worden verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen misselijkheid, ATC-code: A04AD12

Aprepitant is een selectieve antagonist met hoge affiniteit voor de humane substance P-neurokinine 1 (NK1)-receptoren.

3-daagse behandeling met aprepitant bij volwassenen

In 2 gerandomiseerde, dubbelblinde studies met in totaal 1094 volwassen patiënten die werden behandeld met chemotherapie met cisplatine 70 mg/m2, werd aprepitant in combinatie met een

behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met een standaardbehandeling (placebo plus ondansetron 32 mg intraveneus toegediend op dag 1 plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 8 mg oraal tweemaal daags op dag 2-4). Hoewel een intraveneuze dosis van 32 mg ondansetron gebruikt werd in klinische onderzoeken, is dit niet langer de aanbevolen dosis. Zie de productinformatie van de geselecteerde 5HT3-antagonist voor de juiste doseringsinformatie.

De werkzaamheid werd gebaseerd op beoordeling van de volgende samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van rescue-medicatie) met name gedurende cyclus 1. De resultaten werden voor elke studie afzonderlijk beoordeeld en voor de

2 studies gecombineerd.

Tabel 1 toont een overzicht van de belangrijkste studieresultaten uit de gecombineerde analyse.

Tabel 1

Percentage volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die per behandelingsgroep en fase reageren – Cyclus 1

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N= 521)

(N= 524)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

67,7

47,8

19,9

(14,0-25,8)

0-24 uur

86,0

73,2

12,7

(7,9-17,6)

25-120 uur

71,5

51,2

20,3

(14,5-26,1)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

71,9

49,7

22,2

(16,4-28,0)

0-24 uur

86,8

74,0

12,7

(8,0-17,5)

25-120 uur

76,2

53,5

22,6

(17,0-28,2)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

72,1

64,9

7,2

(1,6-12,8)

25-120 uur

74,0

66,9

7,1

(1,5-12,6)

*De betrouwbaarheidsintervallen (BI) zijn berekend zonder correctie voor geslacht en gelijktijdig toegediende chemotherapie, die in de primaire analyse van oddsratio's en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde-fase-analyses. Bij één patiënt in het standaardschema waren alleen gegevens in de vertraagde fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en acute-fase-analyses.

Figuur 1 toont de geschatte tijd tot eerste emesis in de gecombineerde analyse in een Kaplan-Meier- curve.

Figuur 1

Percentage van de volwassen patiënten die hoog-emetogene chemotherapie krijgen die niet braken, in de tijd – Cyclus 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprepitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stand. therapie (N=523)

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd (uren)

Ook werden statistisch significante verschillen in werkzaamheid waargenomen in elk van de twee afzonderlijke studies.

In dezelfde twee klinische studies kregen 851 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens 5 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij in totaal 866 volwassen patiënten (864 vrouwen, 2 mannen) die chemotherapie kregen met daarin cyclofosfamide 750-1500 mg/m2; of cyclofosfamide 500-1500 mg/m2 en doxorubicine (< 60 mg/m2) of epirubicine (< 100 mg/m2), werd aprepitant in combinatie met een behandeling met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) vergeleken met standaardtherapie (placebo + ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) + dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid was gebaseerd op een beoordeling van de samengestelde parameter: volledige respons (gedefinieerd als geen braakaanvallen en geen gebruik van rescue-therapie) met name gedurende cyclus 1.

Tabel 2 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 2

Percentage volwassen patiënten die per behandelingsgroep en fase reageren – Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie

Aprepitant

Standaardtherapie

 

Verschillen*

SAMENGESTELDE PARAMETERS (N=433)

(N=424)

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 uur

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 uur

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

INDIVIDUELE PARAMETERS

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

75,7

58,7

17,0

(10,8, 23,2)

0-24 uur

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 uur

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 uur

79,5

78,3

1,3

(-4,2, 6,8)

25-120 uur

65,3

61,5

3,9

(-2,6, 10,3)

*De betrouwbaarheidsintervallen zijn berekend zonder aanpassing voor leeftijdscategorie (< 55 jaar, ≥ 55 jaar) en onderzoekersgroep, die in de primaire analyse van oddsratio's en logistische modellen zijn meegerekend.

Bij één patiënt in het aprepitantschema waren alleen gegevens van de acute fase beschikbaar en deze werd geëxcludeerd uit de totaal- en vertraagde fase-analyses.

In dezelfde klinische studie kregen 744 volwassen patiënten in de Multiple-Cycle-extensie nog eens maximaal 3 chemokuren. Naar het zich liet aanzien, bleef de werkzaamheid van aprepitant tijdens al deze kuren behouden.

In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch multicenteronderzoek met parallelgroepen werd behandeling met aprepitant vergeleken met standaardtherapie bij 848 volwassen patiënten

(652 vrouwen, 196 mannen) die chemotherapie kregen met een intraveneuze dosis oxaliplatine, carboplatine, epirubicine, idarubicine, ifosfamide, irinotecan, daunorubicine, doxorubicine; intraveneus cyclofosfamide (< 1500 mg/m2); of intraveneus cytarabine (> 1 g/m2). Patiënten die de aprepitantbehandeling kregen, ondergingen chemotherapie voor diverse tumorsoorten, waarbij het in 52 % van de gevallen ging om borstkanker, in 21 % om gastro-intestinale vormen van kanker waaronder colorectaal carcinoom, in 13 % om longkanker en in 6 % om gynaecologische vormen van kanker. Behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron/dexamethason (zie rubriek 4.2) werd vergeleken met standaardtherapie (placebo in combinatie met ondansetron 8 mg oraal (tweemaal op dag 1, en om de 12 uur op dag 2 en 3) plus dexamethason 20 mg oraal op dag 1).

De werkzaamheid werd gebaseerd op de beoordeling van de volgende primaire en belangrijkste secundaire eindpunten: Geen braken in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie), beoordeling van veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid van de aprepitantbehandeling tegen misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV), en volledige respons (gedefinieerd als geen emesis en geen gebruik van rescue-medicatie) in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie). Daarnaast werd geen significante misselijkheid in de totale periode (0 tot 120 uur na chemotherapie) beoordeeld als verkennend eindpunt, en in de acute en vertraagde fases als post-hocanalyse.

Tabel 3 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 3

Percentage reagerende volwassen patiënten per behandelingsgroep en fase voor studie 2 – Cyclus 1 Matig-emetogene chemotherapie

 

Aprepitant-

Standaard-

 

Verschillen*

 

behandeling

therapie

 

 

 

(N=425)

(N=406)

 

 

 

%

%

%

(95 %-BI)

Volledige respons (geen braken en geen rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

68,7

56,3

12,4

(5,9, 18,9)

0-24 uur

89,2

80,3

8,9

(4,0, 13,8)

25-120 uur

70,8

60,9

9,9

(3,5, 16,3)

Geen emesis (geen braakaanvallen ongeacht gebruik van rescue-medicatie)

Totaal (0-120 uur)

76,2

62,1

14,1

(7,9, 20,3)

0-24 uur

92,0

83,7

8,3

(3,9, 12,7)

25-120 uur

77,9

66,8

11,1

(5,1, 17,1)

Geen significante misselijkheid (maximale VAS < 25 mm op een schaal van 0-100 mm)

Totaal (0-120 uur)

73,6

66,4

7,2

(1,0,

13,4)

0-24 uur

90,9

86,3

4,6

(0,2,

9,0)

25-120 uur

74,9

69,5

5,4

(-0,7, 11,5)

*De betrouwbaarheidsintervallen werden berekend zonder correctie voor geslacht en regio, die in de primaire analyse waren opgenomen met gebruikmaking van logistische modellen.

Het gunstige effect van combinatietherapie met aprepitant in de gehele studiepopulatie kwam voornamelijk door de resultaten die werden gezien bij patiënten met een slechte controle op de standaardbehandeling zoals bij vrouwen, ook al waren de resultaten numeriek beter ongeacht leeftijd, tumortype of geslacht. Volledige respons op de aprepitantbehandeling resp. standaardtherapie werd bereikt bij 209/324 (65 %) resp. 161/320 (50 %) bij de vrouwen, en 83/101 (82 %) resp. 68/87 (78 %) van de mannen.

Pediatrische patiënten

In een gerandomiseerd, dubbelblind, met actieve comparator gecontroleerd klinisch onderzoek bij 302 kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar) die matig- of hoog-emetogene chemotherapie kregen, werd de aprepitantbehandeling vergeleken met een controlebehandeling voor de preventie van misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV). De werkzaamheid van de aprepitantbehandeling werd beoordeeld in een eenmalige cyclus (cyclus 1). Patiënten kregen de kans om in daaropvolgende cycli open-label aprepitant te krijgen (optionele cycli 2-6); voor deze optionele cycli werd de werkzaamheid echter niet bepaald. Het behandelschema van aprepitant voor adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=47) bestond uit EMEND capsules 125 mg oraal op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. Het behandelschema van aprepitant voor kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=105) bestond uit EMEND poeder voor orale suspensie 3,0 mg/kg (tot maximaal 125 mg) oraal op dag 1 en 2,0 mg/kg (tot maximaal 80 mg) oraal op dag 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. De controlebehandeling bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar (n=48) en kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (n=102) bestond uit placebo voor aprepitant op dag 1, 2 en 3 in combinatie met ondansetron op dag 1. EMEND of placebo en ondansetron werden respectievelijk

1 uur en 30 minuten voorafgaand aan de aanvang van de chemotherapie toegediend. Intraveneus dexamethason was na beoordeling van de arts toegestaan als onderdeel van de anti-emetische behandeling voor pediatrische patiënten in beide leeftijdsgroepen. Voor pediatrische patiënten die aprepitant kregen was een verlaging (50 %) van de dosis dexamethason nodig. Er was geen dosisverlaging nodig voor pediatrische patiënten die de controlebehandeling kregen. Van de pediatrische patiënten gebruikte 29 % dexamethason in het aprepitantbehandelschema en 28 % in het controleschema, als onderdeel van het behandelschema in cyclus 1.

De anti-emetische activiteit van EMEND werd beoordeeld gedurende een periode van 5 dagen

(120 uur) na aanvang van de chemotherapie op dag 1. Het primaire eindpunt bestond uit de volledige respons in de vertraagde fase (25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie) in cyclus 1. Tabel 4 toont een overzicht van de belangrijkste onderzoeksresultaten.

Tabel 4

Aantal (%) pediatrische patiënten met een volledige respons en geen braken per behandelingsgroep en fase – cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

 

Aprepitantbehandeling

Controlebehandeling

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMAIR EINDPUNT

 

 

Volledige respons* – vertraagde fase

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ANDERE VOORAF GESPECIFICEERDE EINDPUNTEN

 

Volledige respons* – acute fase

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Volledige respons* – totale fase

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Geen braken§ – totale fase

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Volledige respons = geen braken of braakneiging of kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie.

p < 0,01 wanneer vergeleken met controlebehandeling

p < 0,05 wanneer vergeleken met controlebehandeling §Geen braken = geen braken of braakneiging of kokhalzen

n/m = aantal patiënten met de gewenste respons/aantal patiënten dat is opgenomen in het tijdpunt. Acute fase: 0 tot 24 uur na aanvang van de chemotherapie.

Vertraagde fase: 25 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie. Totale fase: 0 tot 120 uur na aanvang van de chemotherapie.

De geschatte tijd tot het eerste braken na aanvang van de behandeling met chemotherapie was langer met het behandelschema van aprepitant (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 94,5 uur) vergeleken met de groep van de controlebehandeling (geschatte mediane tijd tot het eerste braken was 26,0 uur), zoals weergegeven in de Kaplan-Meier-curves in Figuur 2.

Figuur 2

Tijd tot de eerste braakepisode vanaf de start van de chemotherapie - pediatrische patiënten in de totale fase-Cyclus 1 ('intention to treat'-populatie)

percentage patiënten

aprepitant (N=152) controlegroep (N=150)

tijd (uren) sinds de eerste toediening chemotherapie

Een analyse van de werkzaamheid bij subpopulaties in cyclus 1 toonde aan dat, ongeacht leeftijdscategorie, geslacht, gebruik van dexamethason voor anti-emetische profylaxe en emetogeniteit van de chemotherapie, het behandelschema van aprepitant een betere controle gaf dan de controlebehandeling met betrekking tot de volledige respons-eindpunten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Aprepitant vertoont een niet-lineaire farmacokinetiek. Zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende doses af.

Absorptie

De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid van aprepitant is 67 % voor de capsule 80 mg en 59 % voor de capsule 125 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van aprepitant trad na ongeveer 4 uur op (tmax). Orale toediening van de capsule met een standaardontbijt van ongeveer 800 kcal leidde tot een verhoging van de AUC van aprepitant van maximaal 40 %. Deze verhoging wordt niet klinisch relevant geacht.

De farmacokinetiek van aprepitant is over het gehele klinische doseringsbereik niet-lineair. Bij gezonde jonge volwassenen was de verhoging van de AUC0- 26 % meer dan dosisproportioneel tussen eenmalige doses 80 mg en 125 mg op de niet-nuchtere maag.

Na orale toediening van een eenmalige dosis EMEND 125 mg op dag 1 en 80 mg/dag op dag 2 en 3 was de AUC0-24 u (gemiddelde ± SD) 19,6 ± 2,5 µg uur/ml en 21,2 ± 6,3 µg uur/ml op resp. dag 1 en 3. De Cmax was 1,6 ± 0,36 µg/ml en 1,4 ± 0,22 µg/ml op resp. dag 1 en 3.

Distributie

Aprepitant wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden, gemiddeld 97 %. Het geometrisch gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vdss) is bij mensen ongeveer 66 l.

Biotransformatie

Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd. Bij jonge gezonde volwassenen vertegenwoordigt aprepitant ongeveer 19 % van de radioactiviteit in plasma gedurende 72 uur na een eenmalige intraveneuze dosis van 100 mg [14C]-fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wat wijst op een aanzienlijke concentratie metabolieten in het plasma. In menselijk plasma zijn 12 metabolieten van aprepitant geïdentificeerd. Het metabolisme van aprepitant vindt voornamelijk via oxidatie bij de morfolinering en de zijketens plaats en de resulterende metabolieten waren slechts zwak actief. Uit onderzoek in vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat aprepitant voornamelijk door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, mogelijk met een geringe bijdrage van CYP1A2 en CYP2C19.

Eliminatie

Aprepitant wordt niet onveranderd met de urine uitgescheiden. De metabolieten worden met de urine en via biliaire excretie met de feces uitgescheiden. Na een eenmalige intraveneuze dosis 100 mg [14C]- fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, aan gezonde proefpersonen werd 57 % van de radioactiviteit in de urine en 45 % in de feces teruggevonden.

De plasmaklaring van aprepitant is dosisafhankelijk, neemt met toenemende doses af en varieerde in het therapeutische doseringsbereik van ongeveer 60-72 ml/min. De terminale halfwaardetijd was ongeveer 9 tot 13 uur.

Farmacokinetiek in bijzondere populaties

Geslacht: Na orale toediening van een eenmalige dosis aprepitant 125 mg is de Cmax van aprepitant bij vrouwen 16 % hoger dan bij mannen. De halfwaardetijd van aprepitant is bij vrouwen 25 % lager dan bij mannen en de tmax treedt ongeveer tegelijkertijd op. Deze verschillen worden niet klinisch belangrijk geacht. De dosis van EMEND hoeft op basis van geslacht niet te worden aangepast.

Leverfunctiestoornis: Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aprepitant. Bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Uit de beschikbare gegevens kunnen geen conclusies over de invloed van matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) op de farmacokinetiek van aprepitant worden getrokken. Voor patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn er geen klinische of farmacokinetische gegevens.

Nierfunctiestoornis: Een eenmalige dosis aprepitant 240 mg werd toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) en aan patiënten met terminaal nierfalen (ESRD) die hemodialyse nodig hadden.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis was de AUC0- van totaal aprepitant (ongebonden en aan eiwit gebonden) 21 % lager en de Cmax 32 % lager dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen was de AUC0- van totaal aprepitant 42 % lager en de Cmax 32 % lager. Als gevolg van de bescheiden verlaging van de eiwitbinding van aprepitant bij patiënten met nierlijden werd de AUC van farmacologisch actief ongebonden aprepitant bij patiënten met nierfunctiestoornis niet aanzienlijk veranderd in vergelijking met gezonde proefpersonen. Hemodialyse die 4 of 48 uur na toediening plaatsvond had geen effect van belang op de farmacokinetiek van aprepitant; in het dialysaat werd minder dan 0,2 % van de dosis teruggevonden.

Bij patiënten met nierfunctiestoornis of patiënten met ESRD die hemodialyse ondergaan, hoeft de dosering van EMEND niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten: Als onderdeel van een 3-daags behandelschema resulteerde dosering van aprepitant capsules (125/80/80 mg) bij adolescente patiënten (in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar)

in een AUC0-24 u groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 hoger dan 0,4 µg/ml bij een meerderheid van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax)

was ongeveer 1,3 µg/ml op dag 1, optredend na ongeveer 4 uur. Als onderdeel van een 3-daags behandelschema gaf dosering van aprepitant poeder voor orale suspensie (3/2/2 mg/kg) bij patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar een AUC0-24 u van groter dan 17 µg•uur/ml op dag 1 met

concentraties (Cmin) aan het eind van dag 2 en 3 van hoger dan 0,1 µg/ml bij een meerderheid van de patiënten. De mediane piekplasmaconcentratie (Cmax) was ongeveer 1,2 µg/ml op dag 1, optredend

tussen 5 en 7 uur.

Een farmacokinetische populatieanalyse van aprepitant bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot en met 17 jaar) suggereert dat geslacht en ras geen effect van klinisch relevante betekenis op de farmacokinetiek van aprepitant hebben.

Verband tussen concentratie en effect

Door gebruikmaking van een zeer specifieke NK1-receptor-tracer blijkt uit positronemissietomografie (PET)-onderzoek bij gezonde jonge mannen dat aprepitant tot in de hersenen doordringt en NK1- receptoren op een dosis- en plasmaconcentratieafhankelijke wijze bezet. Bij de plasmaconcentratie aprepitant die bij de 3-daagse behandeling met EMEND bij volwassenen wordt bereikt, wordt naar verwachting meer dan 95 % van de NK1-receptoren in de hersenen bezet.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij eenmalige en herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Hier zij opgemerkt dat de systemische blootstelling bij knaagdieren ongeveer gelijk was aan of zelfs lager was dan de therapeutische blootstelling bij mensen bij de dosering met 125 mg/80 mg. Hoewel er geen bijwerkingen werden waargenomen in de reproductiestudies met normale blootstellingsniveaus bij mensen, zijn de blootstellingsniveaus bij dieren niet voldoende om een adequate risicobeoordeling voor mensen te maken.

In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij ratten die vanaf dag 10 tot dag 63 na de geboorte waren behandeld, leidde aprepitant tot een vroegere vaginale opening bij wijfjes vanaf 250 mg/kg tweemaal daags en tot een vertraagde voorhuidscheiding bij mannetjes, vanaf 10 mg/kg tweemaal daags. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling. Er waren geen behandelingsgerelateerde effecten op de paring, vruchtbaarheid of embryonale/foetale overleving, en geen pathologische veranderingen in de voortplantingsorganen. In een juveniel toxiciteitsonderzoek bij honden die vanaf dag 14 tot dag 42 na de geboorte waren behandeld, werd bij de mannetjes een verminderd testisgewicht en een afgenomen Leydig-celgrootte waargenomen bij 6 mg/kg/dag en werd bij vrouwtjes een verhoogd uterusgewicht, hypertrofie van de uterus en baarmoederhals en oedeem van de vaginale weefsels waargenomen vanaf 4 mg/kg/dag. Er waren geen marges voor de klinisch relevante blootstelling aan aprepitant. Voor behandeling op korte termijn volgens het aanbevolen dosisschema worden deze bevindingen waarschijnlijk als niet klinisch relevant beschouwd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Natriumlaurylsulfaat (E 487)

Sucrose

Lactose (watervrij)

Rood ijzeroxide (E 172)

Natriumstearylfumaraat (E 485)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende sachet: 2 jaar

Na reconstitutie: de orale suspensie kan maximaal 3 uur worden bewaard bij kamertemperatuur (beneden 30 °C). De suspensie kan ook maximaal 72 uur in de koelkast worden bewaard (bij 2 °C tot 8 °C).

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sachets van PET/aluminium/LLDPE. Doosje voor eenmalig gebruik

Elk doosje bevat 1 sachet met poeder voor orale suspensie, 1 doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml en een van 5 ml (polypropyleen met siliconen o-ring), 1 dop en 1 mengbekertje (polypropyleen).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De inhoud van elke sachet voor eenmalig gebruik moet worden gesuspendeerd in 4,6 ml water voor een eindconcentratie van 25 mg per ml.

Voor meer bijzonderheden over de bereiding en toediening van de suspensie, zie de bijsluiter en de instructies voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg voor de bereiding van de orale suspensie.

Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml om 4,6 ml water af te meten, dat wordt toegevoegd aan het mengbekertje.

Giet de gehele inhoud van het sachet in de 4,6 ml water en meng dit.

Meet na het mengen met het doseerspuitje voor orale toediening het aanbevolen volume (de dosis) van de suspensie af. Kies het doseerspuitje voor orale toediening op basis van de dosis. Gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 1 ml als de dosis 1 ml of minder is en gebruik het doseerspuitje voor orale toediening van 5 ml als de dosis meer dan 1 ml is. Dien de dosis oraal toe. Als de dosis niet onmiddellijk na het afmeten wordt toegediend, kan het gevulde doseerspuitje voor orale toediening voorafgaand aan het gebruik maximaal 72 uur in de koelkast (2 °C-8 °C) worden bewaard.

Voorafgaand aan de toediening kan de orale suspensie maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) worden bewaard.

Voer eventuele resterende suspensie en afvalmateriaal af.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/262/011

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 november 2003

Datum van laatste verlenging: 22 september 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld