Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enviage (aliskiren) – Samenvatting van de productkenmerken - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEnviage
ATC codeC09XA02
Werkzame stofaliskiren
ProducentNovartis Europharm Ltd.
Behandeling van essentiële hypertensie.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Enviage 150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

geregistreerd

 

Lichtroze, biconvexe, ronde tablet, bedrukt met ‘IL’ op de ene zijde en ‘NVR’ op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

 

langer

De aanbevolen dosis van Enviage is 150 mg eenm l d gs. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet

voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.

 

niet

 

Het antihypertensieve effect is voornam l jk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van

de behandeling met 150 mg eenmaal daags.

 

Geneesmiddel

 

 

Enviage kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Enviage dient eenmaal per ag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Enviage.

Gestoorde nierfunctie

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

G stoorde leverfunctie

E n aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.

Kinderen (jonger dan 18 jaar)

Enviage wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem met alikiren.

Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen,

 

geregistreerd

en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op

hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.

 

Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfal n (N w York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).

Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Enviage worden gestopt.

Angio-oedeem

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesyst m w rken, werd angio-oedeem gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld. Als an io-oedeem optreedt, moet onmiddellijk met Enviage worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdw n n. Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend. V rd r moeten maatregelen worden getroffen om de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica

 

 

langer

krijgen) zou na de instelling van een behandeling met Enviage symptomatische hypotensie kunnen

optreden. Deze aandoening moet worden g corrigeerd voordat Enviage wordt toegediend of de

behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.

Gestoorde nierfunctie

niet

 

Geneesmiddelomkeerbaar na beëindiging van de behandeling. Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren

In klinische onderzoeken werd Enviage niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Enviage onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.

Zoals bij a d re geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wa eer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor

ni rdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen. Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld. Dit was

onmiddellijk worden gestopt.

Nierarteriestenose

Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Enviage bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier. Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief acuut nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren. Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten. Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.

Matige P-gp remmers

Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole ( zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Enviage heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.

Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide. Er zijn geen interacties vastgesteld.

Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (↓28%), metformine (↓28%), amlodipine

(↑29%) of cimetidine (↑19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van Enviage. Wanneer Enviage met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van

Enviage met 50%. Gelijktijdige toediening van Enviage had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine. Als g volg daarvan is een aanpassing van de dosis van Enviage of van deze gelijktijdig toegedi nde g neesmiddelen niet nodig.

De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Enviage.

geregistreerd

 

 

langer

Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC

n Cmax van Enviage kan doen dalen.

Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-

p een belangrijke bepalende factor is in de

biologische beschikbaarheid van Enviage. Inductoren v

het P-gp (St. Janskruid, rifampicine) zouden

daarom de biologische beschikbaarheid van Envi ge kunnen verminderen.

CYP450 interacties

niet

 

 

 

 

 

Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A). Aliskiren heeft geen i ducerende werking op CYP3A4. Daardoor wordt er geen

Geneesmiddeleffect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op d ze nzymen of erdoor worden gemetaboliseerd. Aliskiren wordt

minimaal gemetaboliseerd oor e cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht. CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp. Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).

P-glycoprot ïne int racties

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de

int sti ale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies. Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verlagen. Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen. Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden. Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.

P-gp substraten of zwakke remmers

Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen. Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.

Matige P-gp remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%. Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert. Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken. Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan

de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met

ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine,

amiodarone).

geregistreerd

 

Sterke P-gp remmers

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aang toond dat ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer. De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren. Om die reden is het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (z e rubr ek 4.3).

Furosemide

Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%. Het wordt daarom aanb vol n om de effecten te

controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk

gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van

volumeoverbelasting.

langer

 

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs)

Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine- giotensinesysteem werken kunnen NSAID’s het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen. Bij sommige patiënten met een verslechterde

nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met

 

niet

NSAID’s, een verdere verslechtering van de ni rfunctie veroorzaken, inclusief mogelijk acuut

nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is. Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID

voorzichtigheid, vooral bij oudere patië ten.

GeneesmiddelDe effecten van Enviage op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.

Kalium en kaliumsparende diur tica

 

Op basis van ervaring met het g bruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubst tuten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden. Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co- edicatie nodig wordt geacht.

Pompelmo ssap/grapefruitsap

Bij gebr k aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Enviage.

Warfarine

Inname van voedsel

Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Enviage aanzienlijk verminderen.

4.8 Bijwerkingen

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen. Enviage was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3). Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden. Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Enviage niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die

zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Enviage wo en stopgezet.

middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.geregistreerdIndien een

Borstvoeding

Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt. Bij zogende ratten werd Enviage in de

melk uitgescheiden. Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen d e borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheidlangerof vermo idheid af en toe kan optreden wanneer

men met een antihypertensivum wordt behandeld. Envia h ft en verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedie en.

De veiligheid van Enviage is beoordeeldnietb j m r dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld n m r dan 1.200 langer dan 1 jaar. De incidentie van

bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (“body mass index”), ras of etnische

Geneesmiddelafkomst. De behandeling met Enviage gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg. Ov r h t algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande

aard en slechts af en toe moest e behandeling worden stopgezet. De meest voorkomende bijwerking is diarree.

De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Enviage (0,9%) werden behandeld.

De bijw rking n (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt v rm ld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van

m lding n van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:Diarree

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:Huiduitslag

Zelden:Angio-oedeem

Tijdens de behandeling met Enviage trad angio-oedeem op. Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Enviage en met een vergelijkbare

frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide. Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (frequentie niet bekend). Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Enviage. In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Enviage geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “high-

hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volum proc nt). Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten. Dit effect is ook

density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur. Hemoglobine en hematocriet: Er werden kleine dalingen waargenomengeregistreerdvan hemoglobine en

waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.

Serumkalium: Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met

essentiële hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met

placebo). In één onderzoek waarbij Enviage bij diabetici in combinatie m t en ACE-remmer werd

gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%). N t zoals met elk middel dat

een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de langer

nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nie aandoeningen of hartfalen.

In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en evall n van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).

4.9Overdosering

Er zijn slechts beperkte gegevens besch kbaar met betrekking tot overdosering bij de mens. De meest waarschijnlijke uiting van overdoseri g s hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van

aliskiren. Als symptomatische hypote sie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden

Geneesmiddel

niet

ingesteld.

 

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodyna

ische eigenschappen

Farmacoth rap utische categorie: Renineremmer, ATC-code: C09XA02

Aliskiren is n oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.

Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen. Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%. Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd. De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.

Hypertensie

Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Enviage in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk. Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg. 85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen. Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst. Enviage is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.

Onderzoeken met een monotherapie van Enviage hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remme s en ARB’s. In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Enviage 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiënt n was een monotherapie met Enviage veilig en effectief.

Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Enviage toe evoe d aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol. Deze combinaties werden goed verdragen. Enviage veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend eff ct wanneer toegevoegd aan

hydrochlorothiazide en ramipril. Bij patiënten die niet voldoende rea

rd n op 5 mg van de

calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Envia

e een bloeddrukverlagend

effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipinegeregistreerdtot 10 mg, maar er was een

additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.

lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg langeraliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine). Enviage gaf in combinatie met de an iotensinereceptor-antagonist valsartan een

Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldo nde reageerden op 25 mg HCTZ leidde een

hypertensieve patiënten leidde Enviageniettot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Enviage en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).

aanvullende behandeling met 300 mg Env age tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine. Bij diabetische

GeneesmiddelEr was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden. Overmatige hypotensie trad

soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld. Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihyp rt nsiva. Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de

uitga gswaard n over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.

In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Enviage 150 mg goed verdragen. De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Enviage groep vergeleken met de placebo groep. De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.

In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Enviage 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol). Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Enviage en placebo. De

klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk. Enviage had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum ≥6,0 mmol/l, hoewel dit statistisch niet significant was.

Momenteel zijn gunstige effecten van Enviage op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Elektrofysiologie van het hart

Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt. De absolute

biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%. Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax

Absorptiegeregistreerd

met 85% en AUC met 70%. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 da en na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo root als de aanvangsdosis.

Distributie

Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47langer-51%) n onafhankelijk van de concentratie.

wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire uimte gedistribueerd wordt. De

Metabolisme en uitscheiding

De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur). Aliskiren wordt

voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%). Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd. Het enzym datnietvoor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.

Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale to diening in de urine teruggevonden. Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.

GeneesmiddelLineariteit/niet-lineariteit

Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis. Na toediening van een enkele dosis binnen het osisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respect evelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax. Bij steady-state kan de niet-lineariteit eer uitgesproken zijn. Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit. Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transport rs op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.

Karakteristi k n bij patiënten

Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënt n, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.

De AUC is 50 % hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten. Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.

De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie. De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie. Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Enviage niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.

Geneesmiddel6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon
Colloïdaal wat rvrij iliciumdioxide Hyprom llose
Macrogol Talk
Zwart ijz roxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)

De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening. Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld. Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld. Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van

1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant. Ondanks het bekende irritatievermogen

van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg

(300 mg).

geregistreerd

tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met

250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.

Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonde zoeken. De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen b j ra ten.

Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen b wijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen. De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervond n geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag. De doses bij ratten en konijnen leidden tot syst mische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens

Farmacologische veiligheidsonderzoeken toondenlangergeen bijwerkingen op zenuwstelsel-,

ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies. Bevi di gen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENSniet

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen

Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten. Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkoms ig lokale voorschriften.

geregistreerd

HANDEL BRENGEN

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/406/001-010

niet

 

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Geneesmiddel22.08.2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Enviage 300 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tablet, bedrukt met ‘IU’ op de ene zijde en ‘NVR’ op de andere zijde.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

4.1

Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

 

4.2

Dosering en wijze van toediening

langer

 

 

De aanbevolen dosis van Enviage is 150 mg eenm d gs. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet

 

niet

 

voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.

Het antihypertensieve effect is voor amel jk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van

Geneesmiddelde behandeling met 150 mg eenmaal daags.

Enviage kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Enviage dient eenmaal per dag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Po pel oessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Enviage.

Gestoorde ni rfunctie

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfu ctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

G stoorde leverfunctie

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.

Kinderen (jonger dan 18 jaar)

Enviage wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem met alikiren.

Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remm n, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.

Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congest ef hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).

Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behand ling met Enviage worden gestopt.

Angio-oedeem

 

geregistreerd

 

 

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiot nsin systeem werken, werd angio-oedeem

gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld. Als angio-oedeem optreedt, moet

 

langer

 

onmiddellijk met Enviage worden gestopt en de juiste beha deling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen. Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend. Verder moeten maatregelen worden getroffen om de luchtwegen van de patiëntnietveilig e stellen.

Patiënten met natrium- en/of volumedepl t

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica

Geneesmiddelkrijgen) zou na de instelling van een behandeling met Enviage symptomatische hypotensie kunnen optreden. Deze aandoening mo t worden gecorrigeerd voordat Enviage wordt toegediend of de

behandeling moet onder nauwlettend medisch toezicht worden gestart.

Gestoorde nierfunctie

In klinische onderzoeken werd Enviage niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten m t n voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie.

Voorzichtigh id is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor E viage onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen. Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld. Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling. Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.

Nierarteriestenose

Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Enviage bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier. Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico

op nierinsufficiëntie, inclusief acuut nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren. Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten. Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.

Matige P-gp remmers

Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole ( zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie geregistreerd

Enviage heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.

Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide. Er zijn geen interacties vastgesteld.

Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (↓28%), metfo mine (↓28%), amlodipine

(↑29%) of cimetidine (↑19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van Enviage. Wanneer Enviage met atorvastatine werd toegediend, steeg de st ady-state AUC en Cmax van

Enviage met 50%. Gelijktijdige toediening van Enviage had geen si nificante invloed op de

farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine. Als gevolg daarvan is een

aanpassing van de dosis van Enviage of van deze gelijktijdig to g diende geneesmiddelen niet nodig.

De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht edaald zijn door Enviage.

Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Enviage kan doen dalen.

Bij dierexperimenteelonderzoek werd aang

 

langer

oond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de

biologische beschikbaarheid van Enviage. I

ductoren van het P-gp (St. Janskruid, rifampicine) zouden

daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verminderen.

CYP450 interacties

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

Aliskiren heeft geen remmen e werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A). Alisk ren heeft geen inducerende werking op CYP3A4. Daardoor wordt er geen effect verwacht van al sk ren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd. Aliskiren wordt minimaal gemetaboli eerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht. CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook n ff ct op P-gp. Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijde s de g lijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne int racti s hieronder).

P-glycoproteïne interacties

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies. Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Enviage kunnen verlagen. Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen. Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden. Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.

P-gp substraten of zwakke remmers

Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen. Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.

Matige P-gp remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%. Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert. Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken. Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer v rhog n dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegedi nd m t ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycin , amiodarone).

Sterke P-gp remmers

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde pe son n heeft aangetoond dat

Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toe edi nd, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%. Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.

ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 k v rhoogt en de AUC

ongeveer 5 keer. De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskir n. Om die reden is het

gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Furosemide

langer

geregistreerd

 

 

 

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middnietl n (NSAIDs)

Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAID’s het

Geneesmiddelantihypertensieve effect van aliskiren verminderen. Bij sommige patiënten met een verslechterde nierfunctie (gedehydrateerde patiënt n of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met

NSAID’s, een verdere verslecht ring van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat gewoonl jk omkeerbaar is. Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral b j ou ere patiënten.

Kalium en kalium parende diuretica

Op basis van rvaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensin syst m kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumb vatt nde zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden. Voorzichtigheid wordt aanb vol n, als co-medicatie nodig wordt geacht.

Pompelmoessap/grapefruitsap

Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Enviage.

Warfarine

De effecten van Enviage op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.

Inname van voedsel

Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Enviage aanzienlijk verminderen.

4.8 Bijwerkingen

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen. Enviage was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3). Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden. Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Enviage niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die

zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Enviage wo en stopgezet.

middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap.geregistreerdIndien een

Borstvoeding

Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt. Bij zogende ratten werd Enviage in de

melk uitgescheiden. Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen d e borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheidlangerof vermo idheid af en toe kan optreden wanneer

men met een antihypertensivum wordt behandeld. Envia h ft en verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedie en.

De veiligheid van Enviage is beoordeeldnietb j m r dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld n m r dan 1.200 langer dan 1 jaar. De incidentie van

bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (“body mass index”), ras of etnische

Geneesmiddelafkomst. De behandeling met Enviage gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg. Ov r h t algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande

aard en slechts af en toe moest e behandeling worden stopgezet. De meest voorkomende bijwerking is diarree.

De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Enviage (0,9%) werden behandeld.

De bijw rking n (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt v rm ld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van

m lding n van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:Diarree

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:Huiduitslag

Zelden:Angio-oedeem

Tijdens de behandeling met Enviage trad angio-oedeem op. Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Enviage en met een vergelijkbare

frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide. Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring ( frequentie niet bekend).Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Enviage. In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Enviage geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “high-

hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volum proc nt). Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten. Dit effect is ook

density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur. Hemoglobine en hematocriet: Er werden kleine dalingen waargenomengeregistreerdvan hemoglobine en

waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesysteem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.

Serumkalium: Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met

essentiële hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met

placebo). In één onderzoek waarbij Enviage bij diabetici in combinatie m t en ACE-remmer werd

gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%). N t zoals met elk middel dat

een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van elektrolyten en van de langer

nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nie aandoeningen of hartfalen.

In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en evall n van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).

4.9Overdosering

Er zijn slechts beperkte gegevens besch kbaar met betrekking tot overdosering bij de mens. De meest waarschijnlijke uiting van overdoseri g s hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van

aliskiren. Als symptomatische hypote sie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden

Geneesmiddel

niet

ingesteld.

 

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodyna

ische eigenschappen

Farmacoth rap utische categorie: Renineremmer, ATC-code: C09XA02

Aliskiren is n oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.

Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen. Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%. Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd. De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.

Hypertensie

Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Enviage in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk. Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg. 85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen. Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst. Enviage is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.

Onderzoeken met een monotherapie van Enviage hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remme s en ARB’s. In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Enviage 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiënt n was een monotherapie met Enviage veilig en effectief.

Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Enviage toe evoe d aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol. Deze combinaties werden goed verdragen. Enviage veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend eff ct wanneer toegevoegd aan

hydrochlorothiazide en ramipril. Bij patiënten die niet voldoende rea

rd n op 5 mg van de

calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Envia

e een bloeddrukverlagend

effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipinegeregistreerdtot 10 mg, maar er was een

additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.

lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg langeraliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor 10 mg amlodipine). Enviage gaf in combinatie met de an iotensinereceptor-antagonist valsartan een

Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldo nde reageerden op 25 mg HCTZ leidde een

hypertensieve patiënten leidde Enviageniettot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd toegevoegd, terwijl de combinatie van Enviage en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest (1,8%) dan ramipril (4,7%).

aanvullende behandeling met 300 mg Env age tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine. Bij diabetische

GeneesmiddelEr was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden. Overmatige hypotensie trad

soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Enviage werden behandeld. Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihyp rt nsiva. Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de

uitga gswaard n over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.

In een 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Enviage 150 mg goed verdragen. De B- type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Enviage groep vergeleken met de placebo groep. De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.

In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Enviage 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol). Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Enviage en placebo. De

klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk. Enviage had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum ≥6,0 mmol/l, hoewel dit statistisch niet significant was.

Momenteel zijn gunstige effecten van Enviage op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Elektrofysiologie van het hart

Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt. De absolute

biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%. Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax

Absorptiegeregistreerd

met 85% en AUC met 70%. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 da en na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo root als de aanvangsdosis.

Distributie

Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter, binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47langer-51%) n onafhankelijk van de concentratie.

wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire uimte gedistribueerd wordt. De

Metabolisme en uitscheiding

De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur). Aliskiren wordt

voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%). Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd. Het enzym datnietvoor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.

Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale to diening in de urine teruggevonden. Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.

GeneesmiddelLineariteit/niet-lineariteit

Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis. Na toediening van een enkele dosis binnen het osisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respect evelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax. Bij steady-state kan de niet-lineariteit eer uitgesproken zijn. Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit. Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transport rs op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.

Karakteristi k n bij patiënten

Aliskiren is een effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënt n, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.

De AUC is 50 % hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten. Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.

De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie. De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie. Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Enviage niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.

Geneesmiddel6.1 Lijst van hulpstoffen
Crospovidon Magnesiumstearaat Microkristallijn cellulose Povidon
Colloïdaal wat rvrij iliciumdioxide Hyprom llose
Macrogol Talk
Zwart ijz roxide (E 172) Rood ijzeroxide (E 172) Titaandioxide (E 171)

De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening. Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld. Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld. Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van

1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant. Ondanks het bekende irritatievermogen

van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg

(300 mg).

geregistreerd

tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met

250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.

Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonde zoeken. De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen b j ra ten.

Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen b wijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen. De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervond n geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag. De doses bij ratten en konijnen leidden tot syst mische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens

Farmacologische veiligheidsonderzoeken toondenlangergeen bijwerkingen op zenuwstelsel-,

ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies. Bevi di gen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENSniet

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen

Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten. Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkom ig lokale voorschriften.

geregistreerd

HANDEL BRENGEN

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/406/011-020

niet

 

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Geneesmiddel22.08.2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld