Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEpivir
ATC codeJ05AF05
Werkzame stoflamivudine
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

Filmomhulde tablet.

Witte, diamantvormige tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met “GX CJ7”.

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

Filmomhulde tablet.

Grijs, diamantvormig en aan één kant gegraveerd met “GX EJ7”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv- infectie.

Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel door te slikken zonder ze fijn te maken.

Epivir is ook beschikbaar als drank voor kinderen ouder dan 3 maanden met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken (zie rubriek 4.4).

Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten ook worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd, daarna moet het gehele mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).

Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

De aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).

De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daags regime.

Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):

Het wordt aanbevolen om Epivir tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.

Kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 20 kg tot < 25 kg: De aanbevolen dosering is 225 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) in de ochtend en 150 mg (een hele 150 mg tablet) in de avond of als 225 mg (anderhalve 150 mg tablet) eenmaal per dag.

Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot < 20 kg: de aanbevolen dosering is 150 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) tweemaal daags of als 150 mg (een hele 150 mg tablet) eenmaal daags.

Kinderen vanaf 3 maanden oud: omdat een nauwkeurige dosering bij deze patiëntengroep niet kan worden bereikt met de 300 mg tabletformulering zonder breukstreep, wordt het aanbevolen om de Epivir 150 mg tablet met breukstreep te gebruiken en de overeenkomstige aanbevolen aanwijzingen voor de dosering op te volgen.

Kinderen jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).

Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer 12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.

Speciale patiëntengroepen:

Ouderen: er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie: lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel). Hierbij moet gebruik worden gemaakt van Epivir drank.

Doseringsaanbevelingen – volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

Creatinineklaring

Startdosering

Onderhoudsdosering

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg

300 mg eenmaal daags

 

of

 

 

150 mg

150 mg tweemaal daags

 

 

30-<50

150 mg

150 mg eenmaal daags

<30 Indien het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de drank aanbevolen

15-<30

150 mg

100 mg eenmaal daags

5-<15

150 mg

50 mg eenmaal daags

<5

50 mg

25 mg eenmaal daags

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen. De Epivir 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen onderhoudsdosering bij pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie te bereiken.

Doseringsaanbevelingen - kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een lichaamsgewicht minder dan 25 kg

Creatinineklaring

Startdosering

Onderhoudsdosering

(ml/min)

 

 

≥ 50

8 mg/kg

8 mg/kg eenmaal daags

 

of

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg tweemaal daags

30-<50

4 mg/kg

4 mg/kg eenmaal daags

15-<30

4 mg/kg

2,6 mg/kg eenmaal daags

5-<15

4 mg/kg

1,3 mg/kg eenmaal daags

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg eenmaal daags

Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.

Verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).

Triple nucleoside therapie: Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.

Opportunistische infecties: Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten

daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.

Pancreatitis: Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Gewicht en metabole parameters: Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv- behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Leverziekte: Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten: In een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1 ARROW studie) zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die de tabletformulering kregen. Waar mogelijk moet bij voorkeur de tabletformulering bij kinderen gebruikt worden.

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Geneesmiddeleninteracties: Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine- bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.

Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie. De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.

De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv. didanosine) worden net zoals zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.

Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).

Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.

Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de placenta aangetoond.

Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens onwaarschijnlijk.

Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.

Mitochondriale disfunctie:

Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij baby’s die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir. Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie

Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden: lactaatacidose

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid

Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: hoesten, neusklachten

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak : misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree

Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels

Lever- en galaandoeningen

Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT)

Zelden: hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: huiduitslag, alopecia

Zelden: angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: artralgie, spieraandoeningen

Zelden: rabdomyolyse

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er 669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit. Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen. Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden. Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code: J05AF05.

Werkingsmechanisme

Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine, nevirapine en zidovudine).

Resistentie

Lamivudineresistentie van het hiv-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in vitro als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.

In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur

boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers. Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente hiv-1. Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente hiv-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.

Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).

Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.

Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.

De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van de hiv-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.

Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes. Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische hiv-patiënten (CDC stadiumA).

Pediatrische patiënten: binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime

met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine. 1.206 Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende tenminste 96 weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine randomisering in ARROW (waargenomen analyse)

 

Tweemaal daags

Eenmaal daags

 

N (%)

N (%)

Week 0 (na ≥ 36 weken behandeling)

Plasma hiv-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 48

 

Plasma hiv-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 96

 

Plasma hiv-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52

daags-tweemaal daags)

 

 

In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan 12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.

Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet- inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van subgroep analyses op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonde geen significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.

Ten tijde van de randomisatie voor eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse dosering (week 0) hadden die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met een eenmaaldaagse dosering.

Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per formulering

 

Tweemaal daags

Eenmaal daags

 

Plasma hiv-1 RNA

Plasma hiv-1 RNA

 

<80 kopieën/ml:

<80 kopieën/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Week 0 (na 36 weken behandeling)

 

 

Elk op orale oplossing gebaseerd regime

14/26 (54)

15/30 (50)

op enig moment

 

 

Alle op tabletten gebaseerde regimes door

236/305 (77)

222/305 (73)

de gehele periode

 

 

Week 96

 

 

Elk op orale oplossing gebaseerd regime

13/26 (50)

17/30 (57)

op enig moment

 

 

Alle op tabletten gebaseerde regimes door

221/300 (74)

213/301 (71)

de gehele periode

 

 

Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA >1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen, vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.

Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitscoëfficient: CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml (27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%),

0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).

De 150 mg tablet is bioequivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUC, Cmax, en tmax. Toediening van Epivir tabletten is bioequivalent aan Epivir drank wat betreft de AUCen de Cmax bij volwassenen.Verschillen in absorptie zijn waargenomen bij volwassen en pediatrische patiënten (zie Speciale patiëntengroepen).

Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%). De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.

Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor 100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.

Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.

Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serumalbumine in in vitro studies).

Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie

De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur), in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan Epivir 150 mg tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.

Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.

De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma- eiwitbinding.

Eliminatie

Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).

Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine.

Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.

Speciale patiëntengroepen

Kinderen: De absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van

tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUCen Cmax op dan het gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine tabletten krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2). Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond

dat eenmaal daagse dosering een AUC0-24 geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering van dezelfde dagelijkse dosis.

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie. Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.

Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15 en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies

 

 

Lamivudine

Lamivudine

Eenmaal-versus

Studie

Leeftijdsgroep

8mg/kg

4 mg/kg

Tweemaal daags

 

 

eenmaal daagse

tweemaal daagse

Vergelijking

 

 

dosering

dosering

GLS gemiddelde

 

 

Geometrisch

Geometrisch

ratio (90% Bl)

 

 

gemiddelde

gemiddelde

 

 

 

(95% Bl)

(95% Bl)

 

ARROW PK

3 tot 12 jaar

13,0

12,0

1,09

Substudie

(N=35)

(11,4, 14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

Deel 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 tot 12 jaar

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3 tot 36 maanden

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI) van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.

Zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.

Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside- analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.

Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.

In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern:

Microkristallijn cellulose (E460)

Natrium zetmeel glycollaat

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling:

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol

Polysorbaat 80

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern:

Microkristallijn cellulose (E460)

Natrium zetmeel glycollaat

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling:

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Zwart ijzeroxide (E172)

Macrogol

Polysorbaat 80

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

HDPE fles:

5 jaar

PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

HDPE fles:

3 jaar

PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30ºC.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

HDPE flessen met een kinderveilige sluiting of in PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

HDPE flessen met een kinderveilige sluiting of PVC/aluminium blisterverpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

EU/1/96/015/001 (Fles)

EU/1/96/015/004 (Blisterverpakking)

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

EU/1/96/015/003 (Fles)

EU/1/96/015/005 (Blisterverpakking)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Epivir 150 mg filmomhulde tabletten

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996

Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006

Epivir 300 mg filmomhulde tabletten

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2001

Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Epivir 10 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere ml van de drank bevat 10 mg lamivudine.

Hulpstoffen:

Sacharose 20% (3 g/15 ml)

Methylparahydroxybenzoaat

Propylparahydroxybenzoaat

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv- infectie.

Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Epivir is ook beschikbaar als tablet voor patiënten die ten minste 14 kg wegen (zie rubriek 4.4).

Voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken kan/kunnen de tablet/tabletten worden fijngemaakt en worden toegevoegd aan een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof, wat vervolgens onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

de aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg (15 ml) tweemaal daags of 300 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubriek 4.4).

Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):

Kinderen vanaf 1 jaar oud: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags of 8 mg/kg eenmaal daags tot een maximale totale dagelijkse dosering van 300 mg (30 ml).

Kinderen vanaf drie maanden tot een jaar oud: de aanbevolen dosering is 4 mg/kg tweemaal daags. Als een tweemaal daags regime niet haalbaar is, kan een eenmaal daags regime (8 mg/kg/dag) worden

overwogen. Er moet rekening mee worden gehouden dat gegevens over het eenmaal daags regime in deze patiëntengroep zeer beperkt zijn (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).

Kinderen jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).

Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer 12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.

Speciale patiëntengroepen:

Ouderen: er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie: lamivudinespiegels nemen toe bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. De dosis moet derhalve worden aangepast (zie tabellen).

Doseringsaanbevelingen – volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

Creatinineklaring

Startdosering

Onderhoudsdosering

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) eenmaal daags

 

of

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) tweemaal daags

30-<50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) eenmaal daags

15-<30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) eenmaal daags

5-<15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) eenmaal daags

<5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) eenmaal daags

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.

Doseringsaanbevelingen - kinderen in de leeftijd van 3 maanden of ouder en met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg:

Creatinineklaring

Startdosering

Onderhoudsdosering

(ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg eenmaal daags

 

of

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg tweemaal daags

30-<50

4 mg/kg

4 mg/kg eenmaal daags

15-<30

4 mg/kg

2,6 mg/kg eenmaal daags

5-<15

4 mg/kg

1,3 mg/kg eenmaal daags

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg eenmaal daags

Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de

dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.

Verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).

Triple nucleoside therapie: Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.

Opportunistische infecties: Patiënten die Epivir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.

Pancreatitis: Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Gewicht en metabole parameters: Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv- behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Leverziekte: Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting van de productkenmerken (SmPC).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Hulpstoffen: Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g sacharose bevat.

Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.

Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat. Deze kunnen allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.

Pediatrische patiënten: In een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1 ARROW studie), zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die de tabletformulering kregen. Waar mogelijk moet bij voorkeur de tabletformulering bij kinderen gebruikt worden.

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Geneesmiddeleninteracties: Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine- bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.

Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie. De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.

De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv. didanosine) worden net als zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.

Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).

Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.

Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de placenta aangetoond.

Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend

en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens onwaarschijnlijk.

Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.

Mitochondriale disfunctie:

Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij baby’s die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir. Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie

Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden: lactaatacidose

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid

Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: hoesten, neusklachten

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak : misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree

Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels

Lever- en galaandoeningen

Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT)

Zelden: hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: huiduitslag, alopecia

Zelden: angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: artralgie, spieraandoeningen

Zelden: rabdomyolyse

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er 669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit. Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen. Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden. Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo een overdosis.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code: J05A-F05.

Werkingsmechanisme

Lamivudine is een nucleoside analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine, nevirapine en zidovudine).

Resistentie

Lamivudine-resistentie van het hiv-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V aminozuur verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in vitro als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.

In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleosideremmers. Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1. Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente hiv-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een <viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.

Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers.) of van andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).

Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.

Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale-naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.

De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van de hiv-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.

Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaal daags en Epivir tweemaal daags bevattende regimes. Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische hiv-patiënten (CDC stadium A).

Pediatrische patiënten: binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.

1.206 Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende tenminste 96 weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.

Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op week 48 en week 96 bij de eenmaal daags versus tweemaal daags abacavir + lamivudine randomisering in ARROW (waargenomen analyse)

 

Tweemaal daags

Eenmaal daags

 

N (%)

N (%)

Week 0 (na ≥ 36 weken behandeling)

Plasma hiv-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 48

 

 

 

Plasma hiv-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 96

 

Plasma hiv-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52

daags-tweemaal daags)

 

 

In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan 12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.

Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet- inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van subgroep analyses op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonde geen significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisering. De conclusies ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.

Ten tijde van de randomisatie voor eenmaal daagse versus tweemaal daagse dosering (week 0) hadden die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met een eenmaal daagse dosering.

Percentages personen in de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir+lamivudine randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per formulering

 

Tweemaal daags

Eenmaal daags

 

Plasma hiv-1 RNA

Plasma hiv-1 RNA

 

<80 kopieën/ml:

<80 kopieën/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Week 0 (na 36 weken behandeling)

 

 

Elk op orale oplossing gebaseerd regime

14/26 (54)

15/30 (50)

op enig moment

 

 

Alle op tabletten gebaseerde regimes door

236/305 (77)

222/305 (73)

de gehele periode

 

 

Week 96

 

 

Elk op orale oplossing gebaseerd regime

13/26 (50)

17/30 (57)

op enig moment

 

 

Alle op tabletten gebaseerde regimes door

221/300 (74)

213/301 (71)

de gehele periode

 

 

Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA >1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen, vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur. Gebaseerd op gegevens uit een studie bij vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitcoëfficiënt: CV) "steady state" Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml (27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags, bedraagt de gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%), 0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).

Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%). De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.

Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor 100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof en dit onmiddellijk inneemt.

Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (>70%) via organisch kationen transport.

Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serum albumine in in vitro studies).

Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine- concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie

De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur) in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers, is aangetoond dat de steady-state van 300 mg Epivir eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.

Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie.

De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-eiwitbinding.

Eliminatie

Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).

Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine. Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.

Speciale patiëntengroepen

Kinderen: De absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van

tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUCen Cmax op dan het gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine tabletten krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2). Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond dat eenmaal daagse dosering een AUC0-24 geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering van dezelfde dagelijkse dosis.

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan 3 maanden. In neonaten van een week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie. Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte dosering bij neonaten daarom 4mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.

Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15 en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies

 

 

Lamivudine

Lamivudine

Eenmaal-versus

Studie

Leeftijdsgroep

8mg/kg

4 mg/kg

Tweemaal daags

 

 

eenmaal daagse

tweemaal daagse

Vergelijking

 

 

dosering

dosering

GLS gemiddelde

 

 

Geometrisch

Geometrisch

ratio (90% Bl)

 

 

gemiddelde

gemiddelde

 

 

 

(95% Bl)

(95% Bl)

 

ARROW PK

3 tot 12 jaar

13,0

12,0

1,09

Substudie

(N=35)

(11,4, 14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

Deel 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 tot 12 jaar

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3 tot 36 maanden

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI) van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.

Zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.

Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.

Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De lange-termijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.

In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sacharose 20% (3 g/15 ml)

Methylparahydroxybenzoaat

Propylparahydroxybenzoaat

Citroenzuur (anhydraat)

Propyleenglycol

Natriumcitraat

Kunstmatige aardbeien smaakstof

Kunstmatige bananen smaakstof

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

De drank een maand na opening weggooien.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos bevat 240 ml drank in een witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder (met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.

De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen. De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/015/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996

Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld