Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Samenvatting van de productkenmerken - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEurartesim
ATC codeP01BF05
Werkzame stofpiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ProducentSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Eurartesim 160 mg/20 mg filmomhulde tabletten.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 160 mg piperaquinetetrafosfaat (als het tetrahydraat; PQP) en 20 mg artenimol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Witte, langwerpige, biconvexe, filmomhulde tablet (afmeting 11,5 x 5,5 mm / dikte 4,4 mm) met een breuklijn en aan één zijde gemarkeerd met de letters “S” en “T”.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Eurartesim is geïndiceerd voor de behandeling van ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van 5 kg of meer.

Men dient zich te houden aan officiële richtlijnen met betrekking tot het juiste gebruik van antimalariageneesmiddelen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Eurartesim dient gedurende drie opeenvolgende dagen met in totaal 3 doses, elke dag op hetzelfde tijdstip, te worden toegediend.

De dosis dient te zijn gebaseerd op lichaamsgewicht zoals wordt getoond in de onderstaande tabel:

Lichaams-

Dagelijkse dosis (mg)

Tabletsterkte en aantal tabletten per dosis

 

 

gewicht (kg)

PQP

Artenimol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 tot <

½ x 160 mg/20 mg tablet

 

 

 

 

7 tot < 13

1 x 160 mg/20 mg tablet

 

 

 

 

 

13 tot <

1 x 320 mg/40 mg tablet

 

 

 

 

 

24 tot <

2 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

 

36 tot <

3 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

75 tot 100

1.280

4 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

 

> 100

 

Er zijn geen gegevens waarop een doseringsadvies kan worden gebaseerd bij

 

 

patiënten die > 100 kg wegen.

 

 

 

 

 

 

Wanneer een patiënt binnen 30 minuten na het innemen van Eurartesim braakt, dient de hele dosis opnieuw te worden toegediend; wanneer een patiënt binnen 30-60 minuten braakt, dient de helft van de dosis opnieuw te worden toegediend. Opnieuw toedienen van Eurartesim mag slechts één keer worden geprobeerd. Wanneer de tweede dosis wordt uitgebraakt, dient een alternatieve antimalariabehandeling te worden ingesteld.

Wanneer een dosis is overgeslagen, dient hij te worden ingenomen zodra men dit beseft en daarna dient het aanbevolen regime te worden vervolgd tot de volledige behandelingskuur is voltooid.

Er zijn geen gegevens over een tweede behandelingskuur.

In een periode van 12 maanden mogen maximaal twee Eurartesim-kuren worden gegeven (zie rubriek 4.4 en 5.3).

Een tweede Eurartesim-behandelingskuur dient niet binnen 2 maanden na de eerste kuur te worden gegeven in verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen klinische onderzoeken van Eurartesim uitgevoerd met patiënten van 65 jaar en ouder, daarom kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan. Gezien de mogelijkheid van leeftijdsgebonden vermindering van de lever- en nierfunctie, evenals een mogelijkheid van hartaandoeningen (zie rubrieken 4.3 en 4.4), dient men voorzichtig te zijn bij toediening van het product aan ouderen.

Lever- en nierfunctiestoornis

Eurartesim is niet onderzocht bij proefpersonen met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie. Daarom wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het toedienen van Eurartesim aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Eurartesim bij baby's in de leeftijd van minder dan 6 maanden en bij kinderen die minder dan 5 kg wegen, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor deze pediatrische subgroepen.

Wijze van toediening

Eurartesim dient oraal met water en zonder voedsel te worden ingenomen.

Elke dosis dient niet minder dan 3 uur na de laatste voedselinname te worden ingenomen. Binnen 3 uur na elke dosis mag er geen voedsel worden ingenomen.

Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, zoals kinderen jonger dan 1 jaar en jonge kinderen, kan Eurartesim worden verpulverd en met water worden vermengd. Het mengsel dient onmiddellijk na bereiding te worden gebruikt.

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Ernstige malaria conform de WHO-definitie.

-Een familiegeschiedenis van plotseling overlijden of aangeboren verlenging van het QTc-interval.

-Bekende congenitale verlenging van het QTc-interval of ongeacht welke klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt.

-Een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmieën of met klinisch relevante bradycardie.

-Alle predisponerende hartaandoeningen voor aritmie zoals ernstige hypertensie, linker ventriculaire hypertrofie (inclusief hypertrofische cardiomyopathie) of congestief hartfalen vergezeld van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie.

-Elektrolytenverstoringen, met name hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie.

-Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen. Deze geneesmiddelen omvatten (maar blijven niet beperkt tot):

Anti-aritmica (bijv. amiodaron, disopyramide, dofetilide, ibutilide, procaïnamide, kinidine, hydrokinidine, sotalol).

Neuroleptica (bijv. fenothiazines, sertindol, sultopride, chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide of thioridazine), antidepressiva.

Bepaalde antimicrobiële geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen uit de volgende klassen:

-macroliden (bijv. erytromycine, claritromycine),

-fluorchinolonen (bijv. moxifloxacine, sparfloxacine),

-imidazol en triazool antischimmelgeneesmiddelen,

-en ook pentamidine en saquinavir.

Bepaalde niet-sederende antihistaminica (bijv. terfenadine, astemizol, mizolastine)

Cisapride, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probucol, levomethadyl, methadon, vinca-alkaloïden, arseentrioxide

-Recente behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen die op het moment dat wordt begonnen met Eurartesim mogelijk nog steeds circuleren (bijv. mefloquine, halofantrine, lumefantrine, chloroquine, kinine en andere antimalariageneesmiddelen) waarbij rekening moet worden gehouden met hun eliminatiehalfwaardetijd.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Eurartesim dient niet te worden gebruikt voor het behandelen van ernstige falciparummalaria (zie rubriek 4.3) en dient, doordat er onvoldoende gegevens zijn, niet te worden gebruikt voor het behandelen van malaria die is veroorzaakt door Plasmodium vivax, Plasmodium malariae of

Plasmodium ovale.

Men dient rekening te houden met de lange halfwaardetijd van piperaquine (ongeveer 22 dagen) in het geval dat wordt begonnen met een ander antimalariamiddel in verband met een niet aangeslagen behandeling of een nieuwe malaria-infectie (zie hieronder en rubrieken 4.3 en 4.5).

Piperaquine is een lichte CYP3A4-remmer. Men dient voorzichtig te zijn bij gelijktijdige toediening van Eurartesim met geneesmiddelen die variabele remmings-, inductie- of competitiepatronen voor CYP3A4 vertonen daar de therapeutische en/of toxische effecten van een aantal gelijktijdig toegediende geneesmiddelen veranderd zouden kunnen worden.

Piperaquine is ook een substraat van CYP3A4. Bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers werd een matige verhoging in de plasmaconcentraties van piperaquine (< 2-voudig) waargenomen met een mogelijke exacerbatie van het effect op de verlenging van het QTc-interval als gevolg (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdige toediening met lichte of matige CYP3A4-remmers (bijv. orale anticonceptiva) kan de blootstelling aan piperaquine ook verhoogd zijn. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer Eurartesim gelijktijdig wordt toegediend met elke CYP3A4-remmer en ECG-bewaking dient overwogen te worden.

Door het gebrek aan farmacokinetische gegevens met betrekking tot meervoudige doses piperaquine moet de toediening van elke sterke CYP3A4-remmer ontmoedigd worden na het opstarten (met name de eerste dosis) van Eurartesim (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Eurartesim dient niet gedurende de zwangerschap te worden gebruikt in situaties waarin andere geschikte en werkzame antimalariamiddelen beschikbaar zijn (zie rubriek 4.6).

Bij het ontbreken van onderzoeksgegevens met betrekking tot carcinogeniciteit en in verband met het gebrek aan klinische ervaring met herhaalde behandelingskuren bij mensen, moeten niet meer dan twee Eurartesim-kuren in een periode van 12 maanden worden gegeven (zie rubrieken 4.2 en 5.3).

Effecten op hartrepolarisatie

In klinische onderzoeken met Eurartesim werden beperkte ECG’s verkregen tijdens de behandeling.

Deze toonden aan dat QTc-verlenging vaker optrad en in grotere mate geassocieerd met de behandeling met Eurartesim dan met de comparatoren (zie rubriek 5.1 voor bijzonderheden over de comparatoren). Analyse van cardiale bijwerkingen in klinische onderzoeken heeft aangetoond dat deze vaker werden gerapporteerd bij met Eurartesim behandelde patiënten dan bij patiënten die werden behandeld met comparator antimalariamiddelen (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan de derde dosis Eurartesim werd gerapporteerd dat in een van de twee Fase III-onderzoeken 3/767 patiënten (0,4%) een QTcF-waarde hadden van > 500 ms, versus geen in de comparatorgroep.

Het potentieel van Eurartesim om het QTc-interval te verlengen werd onderzocht in parallelgroepen van gezonde vrijwilligers, die elke dosis hebben ingenomen, met veel (~1000 Kcal) of weinig (~400 Kcal) vet/calorieën bevattende maaltijden of onder nuchtere omstandigheden. In vergelijking met placebo waren de maximale gemiddelde QTcF-verlengingen op Dag 3 van de dosering met

Eurartesim 45,2, 35,5 en 21,0 msec onder de respectievelijke toedieningscondities. De onder nuchtere omstandigheden waargenomen QTcF-verlenging duurde tussen 4 en 11 uur nadat de laatste dosis was toegediend op Dag 3. De gemiddelde QTcF-verlenging daalde in vergelijking met placebo tot

11,8 msec na 24 uur en tot 7,5 msec na 48 uur. Geen enkele gezonde proefpersoon die het geneesmiddel onder nuchtere omstandigheden kreeg toegediend, vertoonde een QTcF van meer dan

480 msec of een verhoging boven basislijn van meer dan 60 msec. Het aantal proefpersonen met QTcF hoger dan 480 msec na toediening met vetarme maaltijden was 3/64, terwijl

10/64 QTcF-waarden boven deze drempel hadden na toediening met vetrijke maaltijden. Geen enkele proefpersoon had een QTcF-waarde van meer dan 500 msec in ongeacht welke van de toedieningsomstandigheden.

Men dient zo snel mogelijk tijdens de behandeling met Eurartesim een ECG te verkrijgen en ECG-monitoring dient te worden toegepast bij patiënten die mogelijk een hoger risico hebben om aritmie te ontwikkelen in verband met QTc-verlenging (zie hieronder).

Wanneer het klinisch mogelijk is, dient te worden overwogen een ECG te verkrijgen van alle patiënten voordat de laatste van de drie dagelijkse doses wordt ingenomen en ongeveer 4-6 uur na de laatste dosis, daar het risico van QTc-intervalverlenging tijdens deze periode het hoogst kan zijn (zie rubriek 5.2). QTc-intervallen van meer dan 500 ms worden in verband gebracht met een uitgesproken risico van mogelijk levensbedreigende ventriculaire tachy-aritmieën. Daarom dient ECG-monitoring gedurende de volgende 24-48 uur te worden toegepast voor patiënten die een verlenging in deze mate blijken te hebben. Deze patiënten dienen geen volgende dosis Eurartesim te ontvangen en voor hen dient een alternatieve antimalariabehandeling te worden ingesteld.

In vergelijking met volwassen mannen, hebben vrouwelijke patiënten en oudere patiënten langere QTc-intervallen. Daarom zijn zij mogelijk gevoeliger voor de effecten van QTc-verlengende geneesmiddelen zoals Eurartesim zodat bijzondere voorzichtigheid is vereist.

Pediatrische patiënten

Men dient bijzonder voorzichtig te zijn bij jonge kinderen die braken daar zij waarschijnlijk elektrolytenverstoringen ontwikkelen. Deze kunnen het QTc-verlengende effect van Eurartesim verhogen (zie rubriek 4.3).

Lever- en nierfunctiestoornis

Eurartesim is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). In verband met de mogelijkheid dat hogere plasmaconcentraties optreden, dient men voorzichtig te zijn wanneer Eurartesim wordt toegediend aan patiënten met geelzucht en/of met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie en wordt ECG- en bloedkaliummonitoring geadviseerd.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Eurartesim is gecontra-indiceerd bij patiënten die reeds andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen, vanwege het risico van een farmacodynamische interactie die leidt tot een additief effect op het QTc-interval (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Er is slechts een beperkt aantal onderzoeken naar farmacokinetische geneesmiddelinteracties met Eurartesim uitgevoerd bij gezonde, volwassen proefpersonen. De beoordeling van het potentieel voor het optreden van geneesmiddelinteracties is bijgevolg gebaseerd op in vivo of in vitro onderzoeken.

Effect van Eurartesim op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

Piperaquine wordt gemetaboliseerd door en is een remmer van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van oraal Eurartesim met 7,5 mg oraal midazolam, een CYP3A4-testsubstraat, veroorzaakte een bescheiden verhoging (≤ 2-voudig) in de blootstelling aan midazolam en zijn metabolieten bij gezonde, volwassen proefpersonen. Dit remmende effect was één week na de laatste toediening van Eurartesim niet langer aantoonbaar. Daarom is speciale aandacht vereist wanneer geneesmiddelen met een smalle therapeutische index (bijv. antiretrovirale geneesmiddelen en ciclosporine) gelijktijdig met Eurartesim worden toegediend.

Op basis van in vitro gegevens ondergaat piperaquine in geringe mate metabolisatie door CYP2C19 en is het ook een remmer van dit enzym. Er bestaat een potentieel voor het verminderen van de

metabolisatiesnelheid van andere substraten van dit enzym, zoals omeprazol, met een daaruit volgende verhoging van hun plasmaconcentratie en daarom van hun toxiciteit.

Piperaquine beschikt over het potentieel om de metabolisatiesnelheid voor CYP2E1-substraten te verhogen, hetgeen resulteert in een verlaging van de plasmaconcentraties van substraten zoals paracetamol of theofylline en de anesthesiegassen enfluraan, halothaan en isofluraan. De voornaamste consequentie van deze interactie zou een vermindering van de werkzaamheid van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen zijn.

Toediening van artenimol kan resulteren in een lichte verlaging in CYP1A2-activiteit. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer Eurartesim gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische index hebben, zoals theofylline. Het is niet erg waarschijnlijk dat eventuele effecten langer dan 24 uur nadat artenimol voor het laatst is ingenomen, zullen aanhouden.

Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op Eurartesim

Piperaquine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 in vitro. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis oraal claritromycine (een sterke CYP3A4-remmer-‘probe’) met een enkele dosis oraal

Eurartesim leidde tot een bescheiden verhoging (≤ 2-voudig) in de blootstelling aan piperaquine bij gezonde, volwassen proefpersonen. Deze verhoging in de blootstelling aan deze combinatie tegen malaria kan leiden tot een exacerbatie van het effect op QTc (zie rubriek 4.4). Daarom dient men bijzonder voorzichtig te zijn wanneer Eurartesim wordt toegediend aan patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken (bijv. sommige proteaseremmers [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodon of verapamil) en dient ECG-monitoring te worden overwogen in verband met het risico van hogere piperaquineplasmaconcentraties (zie rubriek 4.4).

Enzym-inducerende geneesmiddelen zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid (Hypericum perforatum) zullen waarschijnlijk leiden tot verminderde piperaquineplasmaconcentraties. De concentratie van artenimol kan ook worden verlaagd. Gelijktijdige behandeling met dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Er is enkel onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd bij volwassenen. De mate van interactie bij pediatrische patiënten is niet bekend. De hierboven vermelde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4 moeten in overweging worden genomen voor pediatrische patiënten.

Orale anticonceptiva

Bij gelijktijdige toediening bij gezonde vrouwen oefende Eurartesim slechts een minimaal effect uit op een combinatietherapie met orale anticonceptiva op basis van oestrogeen/progestageen, met een verhoging van ongeveer 28% in de absorptiesnelheid van ethinyloestradiol (uitgedrukt in geometrisch gemiddelde Cmax). De blootstelling aan ethinyloestradiol en levonorgestrel onderging hierdoor echter geen significante veranderingen en de anticonceptieve werking werd niet beïnvloed, zoals bleek uit de vergelijkbare plasmaconcentraties van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en progestageen waargenomen na behandeling met orale anticonceptiva met of zonder gelijktijdige toediening van Eurartesim.

Voedselinteractie

Absorptie van piperaquine wordt verhoogd in aanwezigheid van vet voedsel (zie rubriek 4.4 en 5.2) wat het effect van piperaquine op het QTc-interval kan verhogen. Eurartesim dient daarom alleen met water te worden ingenomen zoals beschreven in rubriek 4.2. Eurartesim dient niet te worden ingenomen met grapefruitsap daar het waarschijnlijk zal leiden tot verhoogde piperaquineplasmaconcentraties.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van artenimol en piperaquine bij zwangere vrouwen. Op basis van resultaten van dieronderzoek bestaat het vermoeden dat Eurartesim ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt bij toediening tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 5.3). Voortplantingsonderzoeken met artemisininederivaten hebben teratogeen potentieel aangetoond met een verhoogd risico tijdens vroege dracht (zie rubriek 5.3). Piperaquine was niet teratogeen bij ratten of konijnen. Tijdens perinatale en postnatale onderzoeken bij ratten werd piperaquine in verband gebracht met complicaties tijdens de bevalling. Er was echter geen vertraging in de neonatale ontwikkeling na blootstelling in utero of via melk.

Eurartesim mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt in situaties waarin andere geschikte en werkzame antimalariamiddelen beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Resultaten van dieronderzoeken wijzen op uitscheiding van piperaquine in melk, maar er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot mensen. Vrouwen die Eurartesim innemen dienen tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke gegevens met betrekking tot de effecten van piperaquine op vruchtbaarheid. Tijdens klinisch gebruik zijn tot op heden echter geen nadelige effecten gerapporteerd. Bovendien laten gegevens verkregen uit dieronderzoeken zien dat de vruchtbaarheid bij zowel mannetjes als vrouwtjes niet wordt aangetast door artenimol.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tijdens klinische onderzoeken verzamelde gegevens over bijwerkingen geven aan dat Eurartesim geen invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen nadat de patiënt is hersteld van de acute infectie.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Eurartesim is onderzocht in twee fase III, open label-onderzoeken, waarbij 1.239 pediatrische patiënten tot 18 jaar en 566 volwassen patiënten > 18 jaar die werden behandeld met Eurartesim betrokken waren.

In een gerandomiseerd onderzoek waarin 767 volwassenen en kinderen met ongecompliceerde P. falciparum-malaria werden blootgesteld aan Eurartesim, bleek 25% van de proefpersonen een

bijwerking te hebben ondervonden. Geen enkel type bijwerking deed zich voor met een incidentie van ≥ 5%. De vaakst waargenomen bijwerkingen met een incidentie ≥ 1,0% waren: hoofdpijn (3,9%), elektrocardiogram-QTc verlengd (3,4%), P. falciparum-infectie (3,0%), anemie (2,8%), eosinofilie (1,7%), hemoglobine verlaagd (1,7%), sinustachycardie (1,7%), asthenie (1,6%), hematocriet [verlaagd] (1,6%), pyrexie (1,5%), rodebloedceltelling verlaagd (1,4%). Een totaal van 6 (0,8%) van de proefpersonen had ernstige bijwerkingen tijdens het onderzoek.

Tijdens een tweede gerandomiseerde trial werden 1.038 kinderen in de leeftijd tussen 6 maanden en 5 jaar blootgesteld aan Eurartesim en 71% bleek een bijwerking te hebben ondervonden. De volgende bijwerkingen werden waargenomen met een incidentie van ≥ 5,0%: hoesten (32%), pyrexie (22,4%), influenza (16,0%), P. falciparum-infectie (14,1%), diarree (9,4%), braken (5,5%) en anorexia (5,2%). Een totaal van 15 (1,5%) van de proefpersonen had ernstige bijwerkingen tijdens het onderzoek.

Tabellarische lijst van bijwerkingen

In de onderstaande tabellen worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt per frequentie. Binnen elke frequentiegroepering worden bijwerkingen op volgorde van afnemende ernst weergegeven, met behulp van de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De tabel in deze rubriek betreft alleen volwassen patiënten. Een overeenkomstige tabel voor pediatrische patiënten is weergegeven in de specifieke rubriek hieronder.

Frequentie van bijwerkingen bij volwassen patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met Eurartesim:

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Infecties en parasitaire

 

P falciparum-infectie

Luchtweginfectie

aandoeningen

 

Influenza

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

 

Anemie

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

stofwisselings-

 

 

Anorexia

stoornissen

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Hoofdpijn

Convulsie

aandoeningen

 

Duizeligheid

 

 

 

 

 

Hartgeleidings-

Hartaandoeningen

 

QTc verlengd

stoornissen

 

Tachycardie

Sinusaritmieën

 

 

 

 

 

Bradycardie

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

borstkas- en

 

 

Hoesten

mediastinum-

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Braken

Maagdarmstelsel-

 

 

Diarree

aandoeningen

 

 

Misselijkheid

 

 

 

Buikpijn

 

 

 

Hepatitis

Lever- en

 

 

Hepatomegalie

galaandoeningen

 

 

Afwijkende uitslagen van

 

 

 

leverfunctietests

Huid- en

 

 

Pruritus

onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

 

Artralgie

bindweefsel-

 

 

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

aandoeningen en

 

Asthenie

 

toedieningsplaats-

 

Pyrexie

 

stoornissen

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De voor Eurartesim opgemerkte bijwerkingen waren over het algemeen mild van aard en de meerderheid was niet ernstig. Reacties zoals hoesten, pyrexie, hoofdpijn, P. falciparum-infectie, anemie, asthenie, anorexia en de waargenomen veranderingen in bloedcelparameters komen overeen met de reacties die te verwachten zijn bij patiënten met acute malaria. Het effect op verlenging van het QTc-interval werd gezien op Dag 2 en was tegen Dag 7 verdwenen (het volgende tijdstip waarop

ECG’s werden uitgevoerd).

Pediatrische patiënten

Een tabellarisch overzicht van de frequentie van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten wordt hieronder gegeven. De meeste pediatrische ervaring is afkomstig van Afrikaanse kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 5 jaar.

De frequentie van bijwerkingen bij pediatrische patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met Eurartesim:

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Infecties en parasitaire

Influenza

Luchtweginfectie

 

P. falciparum-

 

aandoeningen

Oorinfectie

 

infectie

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

Leukopenieën/

Trombocytemie

Bloed- en lymfestelsel-

 

neutropenie

Splenomegalie

aandoeningen

 

Leukocytosen (nergens

Lymfadenopathie

 

 

anders geklasseerd)

Hypochromasie

 

 

Anemie

 

Voedings- en

 

 

 

stofwisselings-

 

Anorexia

 

stoornissen

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Convulsie

aandoeningen

 

 

Hoofdpijn

Oogaandoeningen

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

 

 

QT/QTc verlengd

Hartgeleidings-

Hartaandoeningen

 

stoornissen

 

Hartslag onregelmatig

 

 

Hartruis

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

borstkas- en

Hoesten

 

Rinorroe

mediastinum-

 

Epistaxis

 

 

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Braken

Stomatitis

 

Diarree

aandoeningen

 

Misselijkheid

 

Buikpijn

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

Lever- en

 

 

Hepatomegalie

 

 

Afwijkende uitslagen van

galaandoeningen

 

 

 

 

leverfunctietests

 

 

 

 

 

 

Geelzucht

Huid- en

 

Dermatitis

Acanthosis

onderhuidaandoeningen

 

Huiduitslag

Pruritus

Skeletspierstelsel- en

 

 

 

bindweefsel-

 

 

Artralgie

aandoeningen

 

 

 

Algemene

 

 

 

aandoeningen en

Pyrexie

Asthenie

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In klinische trials hebben negen patiënten tweemaal de bedoelde cumulatieve dosis Eurartesim ontvangen. Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van patiënten die de aanbevolen dosis hebben ontvangen; geen enkele patiënt heeft ernstige bijwerkingen gemeld.

In gevallen van vermoedelijke overdosis dienen waar van toepassing symptomatische en ondersteunende therapie te worden gegeven, inclusief ECG-monitoring in verband met de mogelijkheid van QTc-intervalverlenging (zie rubriek 4.4).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiprotozoica, antimalariamiddelen, artemisinine en afgeleide verbindingen, combinatiepreparaten, ATC-code: P01BF05

Farmacodynamische effecten

Artenimol kan in de geparasiteerde erytrocyten hoge concentraties bereiken. De endoperoxidebrug van artenimol is vermoedelijk essentieel voor de antimalaria-activiteit, waardoor aan parasitaire membraansystemen door vrije radicalen de volgende schade wordt veroorzaakt:

Remming van calcium-ATPase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van

P. falciparum

Interferentie met mitochondriaal elektronentransport

Interferentie met transporteiwitten van de parasiet

Verstoring van de mitochondriale functie van de parasiet.

Het exacte werkingsmechanisme van piperaquine is onbekend, maar het weerspiegelt waarschijnlijk dat van chloroquine, een zeer verwante structurele analoog. Chloroquine bindt aan toxisch haem (voortkomend uit het hemoglobine van de patiënt) in de malariaparasiet, waardoor de detoxificatie ervan via een polymerisatiestap wordt voorkomen.

Piperaquine is een bis-chinoline en deze klasse heeft in vitro een goede antimalaria-activiteit tegen chloroquine-resistente Plasmodium-stammen getoond. De volumineuze bis-chinolonstructuur kan belangrijk zijn voor de werking tegen chloroquine-resistente stammen en zou kunnen werken door middel van de volgende mechanismen:

Remming van de transporters die chloroquine uit de voedselvacuole van de parasiet verwijderen

Remming van de haem-digestieroute in de voedselvacuole van de parasiet.

Resistentie tegen piperaquine (bij gebruik als monotherapie) is gerapporteerd.

De werkzaamheid en veiligheid van Eurartesim zijn beoordeeld in twee grote gerandomiseerde, open-label klinische trials:

Onderzoek DM040010 werd uitgevoerd bij Aziatische volwassen en pediatrische patiënten met ongecompliceerde P. falciparum-malaria. Behandeling met Eurartesim werd vergeleken met Artesunaat + Mefloquine (AS + MQ). Het primaire eindpunt was het PCR-gecorrigeerde genezingspercentage op Dag 63.

Onderzoek DM040011 werd uitgevoerd bij Afrikaanse pediatrische patiënten met ongecompliceerde P. falciparum-malaria. Behandeling met Eurartesim werd vergeleken met Artemeter + Lumefantrine (A + L). Het primaire eindpunt was het PCR-gecorrigeerde genezingspercentage op Dag 28.

De resultaten voor het primaire eindpunt in de gemodificeerde intent to treat (m-ITT) populaties (gedefinieerd als alle gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosis van de onderzoeksbehandeling hebben ontvangen, met uitsluiting van die patiënten, die om onbekende redenen verloren zijn gegaan voor follow-up) waren als volgt:

 

PCR-gecorrigeerd genezingspercentage (m-ITT)

 

 

 

 

95% tweezijdig BI over

Onderzoek

Eurartesim

AS + MQ

A + L

het behandelingsverschil

 

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

 

comparator); p-waarde

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84; 4,19)%; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59; 0,45)%; p=0,128

In elk geval werd door de resultaten bevestigd dat Eurartesim niet inferieur was ten opzichte van het comparatorgeneesmiddel. In beide onderzoeken lag het werkelijke behandelingsmislukkings- percentage lager dan de door de WHO ingestelde 5% werkzaamheidsdrempel.

De leeftijdspecifieke, PCR-gecorrigeerde genezingspercentages in de m-ITT-populaties zijn hieronder getabelleerd voor respectievelijk het Aziatische en het Afrikaanse onderzoek:

 

PCR-gecorrigeerd genezingspercentage (m-ITT)

 

 

 

 

95% tweezijdig BI over het

Onderzoek

Eurartesim

AS + MQ

A + L

behandelingsverschil

 

(Eurartesim - comparator);

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤ 5 jaar

100,0%

100,0%

-

-

> 5 tot ≤ 12 jaar

98,2%

96,5%

-

(-3,67; 7,09)%; 0,605

> 12 tot ≤ 18 jaar

97,3%

100,0%

-

(-6,40; 0,99)%; 1,000

> 18 tot ≤ 64 jaar

96,6%

94,4%

-

(-0,98; 5,30)%; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤ 1 jaar

91,5%

-

98,5%

(-12,66; -1,32)%(1); 0,064

> 1 tot ≤ 2 jaar

92,6%

-

94,6%

(-6,76; 2,63)%; 0,413

> 2 tot ≤ 5 jaar

93,0%

-

94,0%

(-4,41; 2,47)%; 0,590

(1) Dit BI is asymptotisch omdat het exacte BI niet kon worden berekend

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetische profielen van artenimol en piperaquine zijn onderzocht in diermodellen en in verschillende humane populaties (gezonde vrijwilligers, volwassen patiënten en pediatrische patiënten).

Absorptie

Artenimol wordt zeer snel geabsorbeerd, waarbij de Tmax ongeveer 1-2 uur na enkelvoudige en meervoudige toediening ligt. Bij patiënten waren gemiddelde Cmax (CV%) en AUCINF van artenimol (waargenomen na de eerste dosis Eurartesim) respectievelijk 752 (47%) ng/ml en

2.002 (45%) ng/ml*u.

De biologische beschikbaarheid van artenimol blijkt hoger te zijn bij malariapatiënten dan bij gezonde vrijwilligers, mogelijk omdat malaria per se een effect heeft op de artenimol-dispositie. Dit kan het gevolg zijn van een malaria-geassocieerde leverfunctiestoornis, die een verhoging van de biologische

beschikbaarheid van artenimol (verlaging van het first-pass-effect) veroorzaakt zonder dat dit van invloed is op de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd, die gelimiteerd wordt door de absorptiesnelheid. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers onder nuchtere omstandigheden, varieerde Cmax en AUCINF van artenimol tussen respectievelijk 180-252 ng/ml en 516-684 ng/ml*u.

De systemische blootstelling aan artenimol was iets lager na de laatste dosis Eurartesim (tot 15% lager dan na de eerste dosis). De farmacokinetische parameters van artenimol bleken overeen te komen bij gezonde vrijwilligers van Aziatische en blanke origine. De systemische artenimol-blootstelling op de laatste behandelingsdag was hoger bij vrouwen dan bij mannen, waarbij het verschil binnen de 30% lag.

Bij gezonde vrijwilligers werd blootstelling aan artenimol ongeveer met 43% verhoogd bij toediening met een zeer vetrijke/calorierijke maaltijd.

Piperaquine, een zeer lipofiele verbinding, wordt langzaam geabsorbeerd. Bij mensen heeft piperaquine een Tmax van ongeveer 5 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening. Bij patiënten waren gemiddelde (CV%) Cmax en AUC0-24 (waargenomen na de eerste dosis Eurartesim) respectievelijk 179 (62%) ng/ml en 1.679 (47%) ng/ml*u. Als gevolg van zijn trage eliminatie, accumuleert piperaquine na meerdere doses in plasma met een accumulatiefactor van ongeveer 3. De farmacokinetische parameters van piperaquine bleken overeen te komen bij gezonde vrijwilligers van Aziatische en blanke origine. Aan de andere kant was de maximale plasmaconcentratie piperaquine op de laatste dag van de behandeling met Eurartesim bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, waarbij het verschil tussen de 30% en 50% lag.

Bij gezonde vrijwilligers is de blootstelling aan piperaquine ongeveer 3 keer verhoogd bij toediening met een zeer vet/calorierijk maal. Dit farmacokinetische effect gaat vergezeld van een verhoogd effect op de verlenging van het QT-interval. Daarom dient Eurartesim met water minimaal 3 uur na de laatste voedselinname te worden ingenomen en binnen 3 uur na elke dosis dient geen voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Zowel piperaquine als artenimol worden sterk gebonden aan humane plasma-eiwitten: de in in vitro onderzoeken waargenomen eiwitbinding was 44-93% voor artenimol en > 99% voor piperaquine. Bovendien blijkt uit in vitro en in vivo gegevens bij dieren dat piperaquine en artenimol de neiging hebben te accumuleren in RBC.

Het is waargenomen dat artenimol een klein distributievolume heeft bij mensen (0,8 l/kg; CV 35,5%). Voor piperaquine waargenomen farmacokinetische parameters bij mensen geven aan dat dit werkzame bestanddeel een groot distributievolume heeft (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformatie

Artenimol wordt voornamelijk omgezet in α-artenimol-β-glucuronide (α-artenimol-G). Onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat artenimol werd gemetaboliseerd door UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A9 en UGT2B7) tot α-artenimol-G zonder cytochroom P450-gemedieerd metabolisme. In vitro geneesmiddelinteractie-onderzoeken hebben aangetoond dat artenimol een remmer van CYP1A2 is. Daarom heeft artenimol het potentieel om plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten te verhogen (zie rubriek 4.5).

Onderzoeken naar het in vitro metabolisme hebben aangetoond dat piperaquine wordt gemetaboliseerd door humane hepatocyten (ongeveer 85% van het piperaquine was nog intact na 2 uur incubatie bij 37 °C). Piperaquine werd voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19. Piperaquine bleek een remmer van CYP3A4 (ook op tijdsafhankelijke wijze) en in mindere mate van CYP2C19 te zijn, terwijl het de activiteit van CYP2E1 stimuleerde.

Er werd geen effect op het metabolietenprofiel van piperaquine in humane hepatocyten waargenomen wanneer piperaquine gelijktijdig werd geïncubeerd met artenimol. De belangrijkste metabolieten van piperaquine waren een carboxylzuursplitsingsproduct en een mono-N-geoxideerd product.

In onderzoek bij mensen bleek piperaquine een lichte remmer van het CYP3A4-enzym te zijn, terwijl sterke remmers van CYP3A4-activiteit een lichte remming veroorzaakten in het metabolisme van piperaquine (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van artenimol is ongeveer 1 uur. De gemiddelde orale klaring voor volwassen patiënten met malaria was 1,34 l/u/kg. De gemiddelde orale klaring was iets hoger voor pediatrische patiënten, de verschillen waren echter minimaal in grootte (< 20%). Artenimol wordt geëlimineerd door metabolisatie (voornamelijk glucuroconjugatie). De klaring ervan bleek iets lager te zijn bij vrouwelijke dan bij mannelijke gezonde vrijwilligers. Gegevens met betrekking tot artenimol-uitscheiding bij mensen zijn schaars. In de literatuur wordt echter gerapporteerd dat de uitscheiding van onveranderde werkzame stof in humane urine en feces te verwaarlozen is voor artemisininederivaten.

De eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine is ongeveer 22 dagen voor volwassen patiënten en ongeveer 20 dagen voor pediatrische patiënten. De gemiddelde orale klaring voor volwassen patiënten met malaria was 2,09 l/u/kg, terwijl deze bij pediatrische patiënten 2,43 l/u/kg was. In verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd accumuleert piperaquine na meervoudige toediening.

Dieronderzoek heeft aangetoond dat radiogelabelde piperaquine wordt uitgescheiden via de galroute, terwijl urine-uitscheiding te verwaarlozen is.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntenpopulaties

Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie, of bij ouderen.

In een pediatrisch farmacokinetisch onderzoek, en op basis van zeer beperkt aantal monsters, werden kleine verschillen opgemerkt in de artenimol-farmacokinetiek tussen de pediatrische en volwassen populaties. De gemiddelde klaring (1,45 l/u/kg) was iets sneller bij de pediatrische patiënten dan bij de volwassen patiënten (1,34 l/u/kg), terwijl het gemiddelde distributievolume bij de pediatrische patiënten (0,705 l/kg) lager was dan bij de volwassenen (0,801 l/kg).

Dezelfde vergelijking heeft aangetoond dat de absorptiesnelheidsconstante en terminale halfwaardetijd van piperaquine bij kinderen meestal gelijk waren aan de waarden die werden gezien bij volwassenen. De schijnbare klaring was echter sneller (1,30 versus 1,14 l/u/kg) en het schijnbare totale distributievolume was lager bij de pediatrische populatie (623 versus 730 l/kg).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Algemene toxiciteit

Literatuurgegevens met betrekking tot chronische toxiciteit van piperaquine bij honden en apen wijzen op enige hepatotoxiciteit en milde reversibele depressie van totale leukocyten- en neutrofielentellingen.

De belangrijkste niet-klinische veiligheidsbevindingen na herhaalde dosering waren de infiltratie van macrofagen met intracytoplasmatisch basofiel granulair materiaal overeenkomend met fosfolipidose en degeneratieve laesies in talrijke organen en weefsels. Deze bijwerkingen werden waargenomen bij dieren, bij blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik. Het is niet bekend of deze toxische effecten reversibel zijn.

Artenimol en piperaquine waren niet genotoxisch/clastogeen gebaseerd op in vitro en in vivo tests.

Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken gedaan.

Artenimol veroorzaakt embryolethaliteit en teratogeniciteit bij ratten en konijnen.

Piperaquine heeft geen misvormingen geïnduceerd bij ratten en konijnen. In een onderzoek naar perinatale en postnatale ontwikkeling (segment III) bij vrouwelijke ratten die werden behandeld met 80 mg/kg hadden sommige dieren een vertraagde baring waardoor mortaliteit van de neonaten werd geïnduceerd. Bij normaal bevallende vrouwtjes waren de ontwikkeling, het gedrag en de groei van de overlevende nakomelingen normaal na blootstelling in utero of via melk.

Er zijn geen onderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd met de combinatie van artenimol en piperaquine.

Centraal zenuwstelsel (CZS)-toxiciteit

Er is een potentieel voor neurotoxiciteit van artemisininederivaten in mensen en dieren, die sterk afhankelijk is van de dosis, toedieningsroute en preparaten van de verschillende artenimol-prodrugs. Bij mensen kan de potentiële neurotoxiciteit van oraal toegediende artenimol als zeer onwaarschijnlijk worden beschouwd, gezien de snelle klaring van artenimol en de korte blootstelling eraan (behandeling van 3 dagen voor malariapatiënten). Er waren geen aanwijzingen van door artenimol geïnduceerde laesies in de specifieke nuclei bij ratten en honden, zelfs bij een lethale dosis.

Cardiovasculaire toxiciteit

Effecten op bloeddruk en op PR- en QRS-duur werden waargenomen bij hoge piperaquinedoses. Het belangrijkste potentiële cardiale effect hield verband met hartgeleiding.

In de hERG-test was de IC50 0,15 µmol voor piperaquine en 7,7 µmol voor artenimol. De combinatie van artenimol en piperaquine produceert geen grotere hERG-remming dan die van elk van de verbindingen op zich.

Fototoxiciteit

Er zijn geen zorgen met betrekking tot fototoxiciteit met artenimol, daar het niet absorbeert in het bereik van 290-700 nm.

Piperaquine heeft een absorptiemaximum bij 352 nm. Daar piperaquine aanwezig is in de huid (ongeveer 9% bij de niet-gepigmenteerde rat en slechts 3% bij de gepigmenteerde rat), werden 24 uur na orale behandeling lichte fototoxische reacties (zwelling en erytheem) waargenomen bij muizen die werden blootgesteld aan UV-straling.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Voorverstijfseld zetmeel

Dextrine

Hypromellose (E464)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat (E572)

Filmomhulling:

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 400.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Eurartesimtabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van PVC/PVDC/aluminium die 3 tabletten bevatten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare 47

00144 Rome Italië

Tel.: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

E-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/716/005

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 oktober 2011

Datum van laatste verlenging: 09 September 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Eurartesim 320 mg/40 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 320 mg piperaquinetetrafosfaat (als het tetrahydraat; PQP) en 40 mg artenimol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Witte, langwerpige, biconvexe, filmomhulde tablet (afmeting 16 x 8 mm / dikte 5,5 mm) met een breuklijn en aan één zijde gemarkeerd met twee letters “σ”.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Eurartesim is geïndiceerd voor de behandeling van ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van 5 kg of meer.

Men dient zich te houden aan officiële richtlijnen met betrekking tot het juiste gebruik van antimalariageneesmiddelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Eurartesim dient gedurende drie opeenvolgende dagen met in totaal 3 doses, elke dag op hetzelfde tijdstip, te worden toegediend.

De dosis dient te zijn gebaseerd op lichaamsgewicht zoals wordt getoond in de onderstaande tabel:

Lichaams-

Dagelijkse dosis (mg)

 

 

 

 

gewicht

 

 

Tabletsterkte en aantal tabletten per dosis

PQP

Artenimol

(kg)

 

 

 

 

 

 

5 tot <

½ x 160 mg/20 mg tablet

 

 

 

 

7 tot < 13

1 x 160 mg/20 mg tablet

 

 

 

 

 

13 tot <

1 x 320 mg/40 mg tablet

 

 

 

 

 

24 tot <

2 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

 

36 tot <

3 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

75 tot 100

1.280

4 x 320 mg/40 mg tabletten

 

 

 

 

 

> 100

 

Er zijn geen gegevens waarop een doseringsadvies kan worden gebaseerd bij

 

 

patiënten die > 100 kg wegen.

 

 

 

 

 

 

Wanneer een patiënt binnen 30 minuten na het innemen van Eurartesim braakt, dient de hele dosis opnieuw te worden toegediend; wanneer een patiënt binnen 30-60 minuten braakt, dient de helft van de dosis opnieuw te worden toegediend. Opnieuw toedienen van Eurartesim mag slechts één keer worden geprobeerd. Wanneer de tweede dosis wordt uitgebraakt, dient een alternatieve antimalariabehandeling te worden ingesteld.

Wanneer een dosis is overgeslagen, dient hij te worden ingenomen zodra men dit beseft en daarna dient het aanbevolen regime te worden vervolgd tot de volledige behandelingskuur is voltooid.

Er zijn geen gegevens over een tweede behandelingskuur.

In een periode van 12 maanden mogen maximaal twee Eurartesim-kuren worden gegeven (zie rubriek 4.4 en 5.3).

Een tweede Eurartesim-behandelingskuur dient niet binnen 2 maanden na de eerste kuur te worden gegeven in verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen klinische onderzoeken van Eurartesim uitgevoerd met patiënten van 65 jaar en ouder, daarom kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan. Gezien de mogelijkheid van leeftijdgebonden vermindering van de lever- en nierfunctie, evenals een mogelijkheid van hartaandoeningen (zie rubrieken 4.3 en 4.4), dient men voorzichtig te zijn bij toediening van het product aan ouderen.

Lever- en nierfunctiestoornis

Eurartesim is niet onderzocht bij proefpersonen met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie. Daarom wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het toedienen van Eurartesim aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Eurartesim bij baby's in de leeftijd van minder dan 6 maanden en bij kinderen die minder dan 5 kg wegen, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor deze pediatrische subgroepen.

Wijze van toediening

Eurartesim dient oraal met water en zonder voedsel te worden ingenomen.

Elke dosis dient niet minder dan 3 uur na de laatste voedselinname te worden ingenomen. Binnen 3 uur na elke dosis mag er geen voedsel worden ingenomen.

Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, zoals kinderen jonger dan 1 jaar en jonge kinderen, kan Eurartesim worden verpulverd en met water worden vermengd. Het mengsel dient onmiddellijk na bereiding te worden gebruikt.

4.3 Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Ernstige malaria conform de WHO-definitie.

-Een familiegeschiedenis van plotseling overlijden of aangeboren verlenging van het QTc-interval.

-Bekende congenitale verlenging van het QTc-interval of ongeacht welke klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt.

-Een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmieën of met klinisch relevante bradycardie.

-Alle predisponerende hartaandoeningen voor aritmie zoals ernstige hypertensie, linker ventriculaire hypertrofie (inclusief hypertrofische cardiomyopathie) of congestief hartfalen vergezeld van een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie.

-Elektrolytenverstoringen, met name hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie.

-Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen. Deze geneesmiddelen omvatten (maar blijven niet beperkt tot):

Anti-aritmica (bijv. amiodaron, disopyramide, dofetilide, ibutilide, procaïnamide, kinidine, hydrokinidine, sotalol).

Neuroleptica (bijv. fenothiazines, sertindol, sultopride, chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide of thioridazine), antidepressiva.

Bepaalde antimicrobiële geneesmiddelen, inclusief geneesmiddelen uit de volgende klassen:

-macroliden (bijv. erytromycine, claritromycine),

-fluorchinolonen (bijv. moxifloxacine, sparfloxacine),

-imidazol en triazool antischimmelgeneesmiddelen,

-en ook pentamidine en saquinavir.

Bepaalde niet-sederende antihistaminica (bijv. terfenadine, astemizol, mizolastine)

Cisapride, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probucol, levomethadyl, methadon, vinca-alkaloïden, arseentrioxide

-Recente behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen die op het moment dat wordt begonnen met Eurartesim mogelijk nog steeds circuleren (bijv. mefloquine, halofantrine, lumefantrine, chloroquine, kinine en andere antimalariageneesmiddelen) waarbij rekening moet worden gehouden met hun eliminatiehalfwaardetijd.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Eurartesim dient niet te worden gebruikt voor het behandelen van ernstige falciparummalaria (zie rubriek 4.3) en dient, doordat er onvoldoende gegevens zijn, niet te worden gebruikt voor het behandelen van malaria die is veroorzaakt door Plasmodium vivax, Plasmodium malariae of

Plasmodium ovale.

Men dient rekening te houden met de lange halfwaardetijd van piperaquine (ongeveer 22 dagen) in het geval dat wordt begonnen met een ander antimalariamiddel in verband met een niet aangeslagen behandeling of een nieuwe malaria-infectie (zie hieronder en rubrieken 4.3 en 4.5).

Piperaquine is een lichte CYP3A4-remmer. Men dient voorzichtig te zijn bij gelijktijdige toediening van Eurartesim met geneesmiddelen die variabele remmings-, inductie- of competitiepatronen voor CYP3A4 vertonen daar de therapeutische en/of toxische effecten van een aantal gelijktijdig toegediende geneesmiddelen veranderd zouden kunnen worden.

Piperaquine is ook een substraat van CYP3A4. Bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers werd een matige verhoging in de plasmaconcentraties van piperaquine (< 2-voudig) waargenomen met een mogelijke exacerbatie van het effect op de verlenging van het QTc-interval als gevolg (zie rubriek 4.5).

Bij gelijktijdige toediening met lichte of matige CYP3A4-remmers (bijv. orale anticonceptiva) kan de blootstelling aan piperaquine ook verhoogd zijn. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer Eurartesim gelijktijdig wordt toegediend met elke CYP3A4-remmer en ECG-bewaking dient overwogen te worden.

Door het gebrek aan farmacokinetische gegevens met betrekking tot meervoudige doses piperaquine moet de toediening van elke sterke CYP3A4-remmer ontmoedigd worden na het opstarten (met name de eerste dosis) van Eurartesim (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

Eurartesim dient niet gedurende de zwangerschap te worden gebruikt in situaties waarin andere geschikte en werkzame antimalariamiddelen beschikbaar zijn (zie rubriek 4.6).

Bij het ontbreken van onderzoeksgegevens met betrekking tot carcinogeniciteit en in verband met het gebrek aan klinische ervaring met herhaalde behandelingskuren bij mensen, moeten niet meer dan twee Eurartesim-kuren in een periode van 12 maanden worden gegeven (zie rubrieken 4.2 en 5.3).

Effecten op hartrepolarisatie

In klinische onderzoeken met Eurartesim werden beperkte ECG’s verkregen tijdens de behandeling.

Deze toonden aan dat QTc-verlenging vaker optrad en in grotere mate geassocieerd met de behandeling met Eurartesim dan met de comparatoren (zie rubriek 5.1 voor bijzonderheden over de comparatoren). Analyse van cardiale bijwerkingen in klinische onderzoeken heeft aangetoond dat deze vaker werden gerapporteerd bij met Eurartesim behandelde patiënten dan bij patiënten die werden behandeld met comparator antimalariamiddelen (zie rubriek 4.8). Voorafgaand aan de derde dosis Eurartesim werd gerapporteerd dat in een van de twee Fase III-onderzoeken 3/767 patiënten (0,4%) een QTcF-waarde hadden van > 500 ms, versus geen in de comparatorgroep.

Het potentieel van Eurartesim om het QTc-interval te verlengen werd onderzocht in parallelgroepen van gezonde vrijwilligers, die elke dosis hebben ingenomen, met veel (~1000 Kcal) of weinig (~400 Kcal) vet/calorieën bevattende maaltijden of onder nuchtere omstandigheden. In vergelijking met placebo waren de maximale gemiddelde QTcF-verlengingen op Dag 3 van de dosering met

Eurartesim 45,2, 35,5 en 21,0 msec onder de respectievelijke toedieningscondities. De onder nuchtere omstandigheden waargenomen QTcF-verlenging duurde tussen 4 en 11 uur nadat de laatste dosis was toegediend op Dag 3. De gemiddelde QTcF-verlenging daalde in vergelijking met placebo tot

11,8 msec na 24 uur en tot 7,5 msec na 48 uur. Geen enkele gezonde proefpersoon die het geneesmiddel onder nuchtere omstandigheden kreeg toegediend, vertoonde een QTcF van meer dan

480 msec of een verhoging boven basislijn van meer dan 60 msec. Het aantal proefpersonen met QTcF hoger dan 480 msec na toediening met vetarme maaltijden was 3/64, terwijl

10/64 QTcF-waarden boven deze drempel hadden na toediening met vetrijke maaltijden. Geen enkele proefpersoon had een QTcF-waarde van meer dan 500 msec in ongeacht welke van de toedieningsomstandigheden.

Men dient zo snel mogelijk tijdens de behandeling met Eurartesim een ECG te verkrijgen en ECG-monitoring dient te worden toegepast bij patiënten die mogelijk een hoger risico hebben om aritmie te ontwikkelen in verband met QTc-verlenging (zie hieronder).

Wanneer het klinisch mogelijk is, dient te worden overwogen een ECG te verkrijgen van alle patiënten voordat de laatste van de drie dagelijkse doses wordt ingenomen en ongeveer 4-6 uur na de laatste dosis, daar het risico van QTc-intervalverlenging tijdens deze periode het hoogst kan zijn (zie rubriek 5.2). QTc-intervallen van meer dan 500 ms worden in verband gebracht met een uitgesproken risico van mogelijk levensbedreigende ventriculaire tachy-aritmieën. Daarom dient ECG-monitoring gedurende de volgende 24-48 uur te worden toegepast voor patiënten die een verlenging in deze mate blijken te hebben. Deze patiënten dienen geen volgende dosis Eurartesim te ontvangen en voor hen dient een alternatieve antimalariabehandeling te worden ingesteld.

In vergelijking met volwassen mannen, hebben vrouwelijke patiënten en oudere patiënten langere QTc-intervallen. Daarom zijn zij mogelijk gevoeliger voor de effecten van QTc-verlengende geneesmiddelen zoals Eurartesim zodat bijzondere voorzichtigheid is vereist.

Pediatrische patiënten

Men dient bijzonder voorzichtig te zijn bij jonge kinderen die braken daar zij waarschijnlijk elektrolytenverstoringen ontwikkelen. Deze kunnen het QTc-verlengende effect van Eurartesim verhogen (zie rubriek 4.3).

Lever- en nierfunctiestoornis

Eurartesim is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). In verband met de mogelijkheid dat hogere plasmaconcentraties optreden, dient men voorzichtig te zijn wanneer Eurartesim wordt toegediend aan patiënten met geelzucht en/of met matige of ernstige nier- of leverinsufficiëntie en wordt ECG- en bloedkaliummonitoring geadviseerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Eurartesim is gecontra-indiceerd bij patiënten die reeds andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen, vanwege het risico van een farmacodynamische interactie die leidt tot een additief effect op het QTc-interval (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Er is slechts een beperkt aantal onderzoeken naar farmacokinetische geneesmiddelinteracties met Eurartesim uitgevoerd bij gezonde, volwassen proefpersonen. De beoordeling van het potentieel voor het optreden van geneesmiddelinteracties is bijgevolg gebaseerd op in vivo of in vitro onderzoeken.

Effect van Eurartesim op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

Piperaquine wordt gemetaboliseerd door en is een remmer van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van oraal Eurartesim met 7,5 mg oraal midazolam, een CYP3A4-testsubstraat, veroorzaakte een bescheiden verhoging (≤ 2-voudig) in de blootstelling aan midazolam en zijn metabolieten bij gezonde, volwassen proefpersonen. Dit remmende effect was één week na de laatste toediening van Eurartesim niet langer aantoonbaar. Daarom is speciale aandacht vereist wanneer geneesmiddelen met een smalle therapeutische index (bijv. antiretrovirale geneesmiddelen en ciclosporine) gelijktijdig met Eurartesim worden toegediend.

Op basis van in vitro gegevens ondergaat piperaquine in geringe mate metabolisatie door CYP2C19 en is het ook een remmer van dit enzym. Er bestaat een potentieel voor het verminderen van de

metabolisatiesnelheid van andere substraten van dit enzym, zoals omeprazol, met een daaruit volgende verhoging van hun plasmaconcentratie en daarom van hun toxiciteit.

Piperaquine beschikt over het potentieel om de metabolisatiesnelheid voor CYP2E1-substraten te verhogen, hetgeen resulteert in een verlaging van de plasmaconcentraties van substraten zoals paracetamol of theofylline en de anesthesiegassen enfluraan, halothaan en isofluraan. De voornaamste consequentie van deze interactie zou een vermindering van de werkzaamheid van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen zijn.

Toediening van artenimol kan resulteren in een lichte verlaging in CYP1A2-activiteit. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer Eurartesim gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische index hebben, zoals theofylline. Het is niet erg waarschijnlijk dat eventuele effecten langer dan 24 uur nadat artenimol voor het laatst is ingenomen, zullen aanhouden.

Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op Eurartesim

Piperaquine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 in vitro. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis oraal claritromycine (een sterke CYP3A4-remmer-‘probe’) met een enkele dosis oraal Eurartesim leidde tot een bescheiden verhoging (≤ 2-voudig) in de blootstelling aan piperaquine bij gezonde, volwassen proefpersonen. Deze verhoging in de blootstelling aan deze combinatie tegen malaria kan leiden tot een exacerbatie van het effect op QTc (zie rubriek 4.4). Daarom dient men bijzonder voorzichtig te zijn wanneer Eurartesim wordt toegediend aan patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken (bijv. sommige proteaseremmers [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodon of verapamil) en dient ECG-monitoring te worden overwogen in verband met het risico van hogere piperaquineplasmaconcentraties (zie rubriek 4.4).

Enzym-inducerende geneesmiddelen zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid (Hypericum perforatum) zullen waarschijnlijk leiden tot verminderde piperaquineplasmaconcentraties. De concentratie van artenimol kan ook worden verlaagd. Gelijktijdige behandeling met dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Er is enkel onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd bij volwassenen. De mate van interactie bij pediatrische patiënten is niet bekend. De hierboven vermelde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4 moeten in overweging worden genomen voor pediatrische patiënten.

Orale anticonceptiva

Bij gelijktijdige toediening bij gezonde vrouwen oefende Eurartesim slechts een minimaal effect uit op een combinatietherapie met orale anticonceptiva op basis van oestrogeen/progestageen, met een verhoging van ongeveer 28% in de absorptiesnelheid van ethinyloestradiol (uitgedrukt in geometrisch gemiddelde Cmax). De blootstelling aan ethinyloestradiol en levonorgestrel onderging hierdoor echter geen significante veranderingen en de anticonceptieve werking werd niet beïnvloed, zoals bleek uit de vergelijkbare plasmaconcentraties van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en progestageen waargenomen na behandeling met orale anticonceptiva met of zonder gelijktijdige toediening van Eurartesim.

Voedselinteractie

Absorptie van piperaquine wordt verhoogd in aanwezigheid van vet voedsel (zie rubriek 4.4 en 5.2) wat het effect van piperaquine op het QTc-interval kan verhogen. Eurartesim dient daarom alleen met water te worden ingenomen zoals beschreven in rubriek 4.2. Eurartesim dient niet te worden ingenomen met grapefruitsap daar het waarschijnlijk zal leiden tot verhoogde piperaquineplasmaconcentraties.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van artenimol en piperaquine bij zwangere vrouwen. Op basis van resultaten van dieronderzoek bestaat het vermoeden dat Eurartesim ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt bij toediening tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 5.3). Voortplantingsonderzoeken met artemisininederivaten hebben teratogeen potentieel aangetoond met een verhoogd risico tijdens vroege dracht (zie rubriek 5.3). Piperaquine was niet teratogeen bij ratten of konijnen. Tijdens perinatale en postnatale onderzoeken bij ratten werd piperaquine in verband gebracht met complicaties tijdens de bevalling. Er was echter geen vertraging in de neonatale ontwikkeling na blootstelling in utero of via melk.

Eurartesim mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt in situaties waarin andere geschikte en werkzame antimalariamiddelen beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Resultaten van dieronderzoeken wijzen op uitscheiding van piperaquine in melk, maar er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot mensen. Vrouwen die Eurartesim innemen dienen tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke gegevens met betrekking tot de effecten van piperaquine op vruchtbaarheid. Tijdens klinisch gebruik zijn tot op heden echter geen nadelige effecten gerapporteerd. Bovendien laten gegevens verkregen uit dieronderzoeken zien dat de vruchtbaarheid bij zowel mannetjes als vrouwtjes niet wordt aangetast door artenimol.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Tijdens klinische onderzoeken verzamelde gegevens over bijwerkingen geven aan dat Eurartesim geen invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen nadat de patiënt is hersteld van de acute infectie.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Eurartesim is onderzocht in twee fase III, open label-onderzoeken, waarbij 1.239 pediatrische patiënten tot 18 jaar en 566 volwassen patiënten > 18 jaar die werden behandeld met Eurartesim betrokken waren.

In een gerandomiseerd onderzoek waarin 767 volwassenen en kinderen met ongecompliceerde P. falciparum-malaria werden blootgesteld aan Eurartesim, bleek 25% van de proefpersonen een

bijwerking te hebben ondervonden. Geen enkel type bijwerking deed zich voor met een incidentie van

≥ 5%. De vaakst waargenomen bijwerkingen met een incidentie ≥ 1,0% waren: hoofdpijn (3,9%), elektrocardiogram-QTc verlengd (3,4%), P. falciparum-infectie (3,0%), anemie (2,8%), eosinofilie (1,7%), hemoglobine verlaagd (1,7%), sinustachycardie (1,7%), asthenie (1,6%), hematocriet [verlaagd] (1,6%), pyrexie (1,5%), rodebloedceltelling verlaagd (1,4%). Een totaal van 6 (0,8%) van de proefpersonen had ernstige bijwerkingen tijdens het onderzoek.

Tijdens een tweede gerandomiseerde trial werden 1.038 kinderen in de leeftijd tussen 6 maanden en 5 jaar blootgesteld aan Eurartesim en 71% bleek een bijwerking te hebben ondervonden. De volgende bijwerkingen werden waargenomen met een incidentie van ≥ 5,0%: hoesten (32%), pyrexie (22,4%), influenza (16,0%), P. falciparum-infectie (14,1%), diarree (9,4%), braken (5,5%) en anorexia (5,2%). Een totaal van 15 (1,5%) van de proefpersonen had ernstige bijwerkingen tijdens het onderzoek.

Tabellarische lijst van bijwerkingen

In de onderstaande tabellen worden bijwerkingen vermeld per systeem/orgaanklasse (SOC) en gerangschikt per frequentie. Binnen elke frequentiegroepering worden bijwerkingen op volgorde van afnemende ernst weergegeven, met behulp van de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De tabel in deze rubriek betreft alleen volwassen patiënten. Een overeenkomstige tabel voor pediatrische patiënten is weergegeven in de specifieke rubriek hieronder.

Frequentie van bijwerkingen bij volwassen patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met Eurartesim:

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Infecties en parasitaire

 

P falciparum-infectie

Luchtweginfectie

aandoeningen

 

Influenza

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

 

Anemie

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

stofwisselings-

 

 

Anorexia

stoornissen

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Hoofdpijn

Convulsie

aandoeningen

 

Duizeligheid

 

 

 

 

 

Hartgeleidings-

Hartaandoeningen

 

QTc verlengd

stoornissen

 

Tachycardie

Sinusaritmieën

 

 

 

 

 

Bradycardie

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

borstkas- en

 

 

Hoesten

mediastinum-

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Braken

Maagdarmstelsel-

 

 

Diarree

aandoeningen

 

 

Misselijkheid

 

 

 

Buikpijn

 

 

 

Hepatitis

Lever- en

 

 

Hepatomegalie

galaandoeningen

 

 

Afwijkende uitslagen van

 

 

 

leverfunctietests

Huid- en

 

 

Pruritus

onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

 

Artralgie

bindweefsel-

 

 

 

 

Myalgie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

aandoeningen en

 

Asthenie

 

toedieningsplaats-

 

Pyrexie

 

stoornissen

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De voor Eurartesim opgemerkte bijwerkingen waren over het algemeen mild van aard en de meerderheid was niet ernstig. Reacties zoals hoesten, pyrexie, hoofdpijn, P. falciparum-infectie, anemie, asthenie, anorexia en de waargenomen veranderingen in bloedcelparameters komen overeen met de reacties die te verwachten zijn bij patiënten met acute malaria. Het effect op verlenging van het QTc-interval werd gezien op Dag 2 en was tegen Dag 7 verdwenen (het volgende tijdstip waarop

ECG’s werden uitgevoerd).

Pediatrische patiënten

Een tabellarisch overzicht van de frequentie van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten wordt hieronder gegeven. De meeste pediatrische ervaring is afkomstig van Afrikaanse kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 5 jaar.

De frequentie van bijwerkingen bij pediatrische patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met Eurartesim:

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Infecties en parasitaire

Influenza

Luchtweginfectie

 

P. falciparum-

 

aandoeningen

Oorinfectie

 

infectie

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

Leukopenieën/

Trombocytemie

 

 

neutropenie

Bloed- en lymfestelsel-

 

Splenomegalie

 

Leukocytosen

aandoeningen

 

Lymfadenopathie

 

(nergens anders

 

 

Hypochromasie

 

 

geklasseerd)

 

 

 

 

 

Anemie

 

Voedings- en

 

 

 

stofwisselings-

 

Anorexia

 

stoornissen

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Convulsie

aandoeningen

 

 

Hoofdpijn

Oogaandoeningen

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

 

 

 

QT/QTc verlengd

Hartgeleidings-

Hartaandoeningen

 

Hartslag

stoornissen

 

 

onregelmatig

Hartruis

Ademhalingsstelsel-,

 

 

 

borstkas- en

Hoesten

 

Rinorroe

mediastinum-

 

Epistaxis

 

 

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Braken

Stomatitis

 

Diarree

aandoeningen

 

Misselijkheid

 

Buikpijn

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

Lever- en

 

 

Hepatomegalie

 

 

Afwijkende uitslagen van

galaandoeningen

 

 

 

 

leverfunctietests

 

 

 

 

 

 

Geelzucht

Huid- en

 

Dermatitis

Acanthosis

onderhuidaandoeningen

 

Huiduitslag

Pruritus

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

 

 

bindweefsel-

 

 

Artralgie

aandoeningen

 

 

 

Algemene

 

 

 

aandoeningen en

Pyrexie

Asthenie

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische trials hebben negen patiënten tweemaal de bedoelde cumulatieve dosis Eurartesim ontvangen. Het veiligheidsprofiel van deze patiënten verschilde niet van dat van patiënten die de aanbevolen dosis hebben ontvangen; geen enkele patiënt heeft ernstige bijwerkingen gemeld.

In gevallen van vermoedelijke overdosis dienen waar van toepassing symptomatische en ondersteunende therapie te worden gegeven, inclusief ECG-monitoring in verband met de mogelijkheid van QTc-intervalverlenging (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiprotozoica, antimalariamiddelen, artemisinine en afgeleide verbindingen, combinatiepreparaten, ATC-code: P01BF05

Farmacodynamische effecten

Artenimol kan in de geparasiteerde erytrocyten hoge concentraties bereiken. De endoperoxidebrug van artenimol is vermoedelijk essentieel voor de antimalaria-activiteit, waardoor aan parasitaire membraansystemen door vrije radicalen de volgende schade wordt veroorzaakt:

Remming van calcium-ATPase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van

P. falciparum

Interferentie met mitochondriaal elektronentransport

Interferentie met transporteiwitten van de parasiet

Verstoring van de mitochondriale functie van de parasiet.

Het exacte werkingsmechanisme van piperaquine is onbekend, maar het weerspiegelt waarschijnlijk dat van chloroquine, een zeer verwante structurele analoog. Chloroquine bindt aan toxisch haem (voortkomend uit het hemoglobine van de patiënt) in de malariaparasiet, waardoor de detoxificatie ervan via een polymerisatiestap wordt voorkomen.

Piperaquine is een bis-chinoline en deze klasse heeft in vitro een goede antimalaria-activiteit tegen chloroquine-resistente Plasmodium-stammen getoond. De volumineuze bis-chinolonstructuur kan belangrijk zijn voor de werking tegen chloroquine-resistente stammen en zou kunnen werken door middel van de volgende mechanismen:

Remming van de transporters die chloroquine uit de voedselvacuole van de parasiet verwijderen

Remming van de haem-digestieroute in de voedselvacuole van de parasiet.

Resistentie tegen piperaquine (bij gebruik als monotherapie) is gerapporteerd.

De werkzaamheid en veiligheid van Eurartesim zijn beoordeeld in twee grote gerandomiseerde, open-label klinische trials:

Onderzoek DM040010 werd uitgevoerd bij Aziatische volwassen en pediatrische patiënten met ongecompliceerde P. falciparum-malaria. Behandeling met Eurartesim werd vergeleken met

Artesunaat + Mefloquine (AS + MQ). Het primaire eindpunt was het PCR-gecorrigeerde genezingspercentage op Dag 63.

Onderzoek DM040011 werd uitgevoerd bij Afrikaanse pediatrische patiënten met ongecompliceerde P. falciparum-malaria. Behandeling met Eurartesim werd vergeleken met Artemeter + Lumefantrine (A + L). Het primaire eindpunt was het PCR-gecorrigeerde genezingspercentage op Dag 28.

De resultaten voor het primaire eindpunt in de gemodificeerde intent to treat (m-ITT) populaties (gedefinieerd als alle gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosis van de onderzoeksbehandeling hebben ontvangen, met uitsluiting van die patiënten, die om onbekende redenen verloren zijn gegaan voor follow-up) waren als volgt:

 

PCR-gecorrigeerd genezingspercentage (m-ITT)

 

 

 

 

95% tweezijdig BI over

Onderzoek

Eurartesim

AS + MQ

A + L

het behandelingsverschil

 

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

 

comparator); p-waarde

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84; 4,19)%; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59; 0,45)%; p=0,128

In elk geval werd door de resultaten bevestigd dat Eurartesim niet inferieur was ten opzichte van het comparatorgeneesmiddel. In beide onderzoeken lag het werkelijke behandelingsmislukkings- percentage lager dan de door de WHO ingestelde 5% werkzaamheidsdrempel.

De leeftijdspecifieke, PCR-gecorrigeerde genezingspercentages in de m-ITT-populaties zijn hieronder getabelleerd voor respectievelijk het Aziatische en het Afrikaanse onderzoek:

 

PCR-gecorrigeerd genezingspercentage (m-ITT)

 

 

 

 

95% tweezijdig BI over het

Onderzoek

Eurartesim

AS + MQ

A + L

behandelingsverschil

 

(Eurartesim - comparator);

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤ 5 jaar

100,0%

100,0%

-

-

> 5 tot ≤ 12 jaar

98,2%

96,5%

-

(-3,67; 7,09)%; 0,605

> 12 tot ≤ 18 jaar

97,3%

100,0%

-

(-6,40; 0,99)%; 1,000

> 18 tot ≤ 64 jaar

96,6%

94,4%

-

(-0,98; 5,30)%; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤ 1 jaar

91,5%

-

98,5%

(-12,66; -1,32)%(1); 0,064

> 1 tot ≤ 2 jaar

92,6%

-

94,6%

(-6,76; 2,63)%; 0,413

> 2 tot ≤ 5 jaar

93,0%

-

94,0%

(-4,41; 2,47)%; 0,590

(1) Dit BI is asymptotisch omdat het exacte BI niet kon worden berekend

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetische profielen van artenimol en piperaquine zijn onderzocht in diermodellen en in verschillende humane populaties (gezonde vrijwilligers, volwassen patiënten en pediatrische patiënten).

Absorptie

Artenimol wordt zeer snel geabsorbeerd, waarbij de Tmax ongeveer 1-2 uur na enkelvoudige en meervoudige toediening ligt. Bij patiënten waren gemiddelde Cmax (CV%) en AUCINF van artenimol

(waargenomen na de eerste dosis Eurartesim) respectievelijk 752 (47%) ng/ml en 2.002 (45%) ng/ml*u.

De biologische beschikbaarheid van artenimol blijkt hoger te zijn bij malariapatiënten dan bij gezonde vrijwilligers, mogelijk omdat malaria per se een effect heeft op de artenimol-dispositie. Dit kan het gevolg zijn van een malaria-geassocieerde leverfunctiestoornis, die een verhoging van de biologische beschikbaarheid van artenimol (verlaging van het first-pass-effect) veroorzaakt zonder dat dit van invloed is op de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd, die gelimiteerd wordt door de absorptiesnelheid. Bij gezonde mannelijke vrijwilligers onder nuchtere omstandigheden, varieerde Cmax en AUCINF van artenimol tussen respectievelijk 180-252 ng/ml en 516-684 ng/ml*u.

De systemische blootstelling aan artenimol was iets lager na de laatste dosis Eurartesim (tot 15% lager dan na de eerste dosis). De farmacokinetische parameters van artenimol bleken overeen te komen bij gezonde vrijwilligers van Aziatische en blanke origine. De systemische artenimol-blootstelling op de laatste behandelingsdag was hoger bij vrouwen dan bij mannen, waarbij het verschil binnen de 30% lag.

Bij gezonde vrijwilligers werd blootstelling aan artenimol ongeveer met 43% verhoogd bij toediening met een zeer vetrijke/calorierijke maaltijd.

Piperaquine, een zeer lipofiele verbinding, wordt langzaam geabsorbeerd. Bij mensen heeft piperaquine een Tmax van ongeveer 5 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening. Bij patiënten waren gemiddelde (CV%) Cmax en AUC0-24 (waargenomen na de eerste dosis Eurartesim) respectievelijk 179 (62%) ng/ml en 1.679 (47%) ng/ml*u. Als gevolg van zijn trage eliminatie, accumuleert piperaquine na meerdere doses in plasma met een accumulatiefactor van ongeveer 3. De farmacokinetische parameters van piperaquine bleken overeen te komen bij gezonde vrijwilligers van Aziatische en blanke origine. Aan de andere kant was de maximale plasmaconcentratie piperaquine op de laatste dag van de behandeling met Eurartesim bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers hoger dan bij gezonde mannelijke vrijwilligers, waarbij het verschil tussen de 30% en 50% lag.

Bij gezonde vrijwilligers is de blootstelling aan piperaquine ongeveer 3 keer verhoogd bij toediening met een zeer vet/calorierijk maal. Dit farmacokinetische effect gaat vergezeld van een verhoogd effect op de verlenging van het QT-interval. Daarom dient Eurartesim met water minimaal 3 uur na de laatste voedselinname te worden ingenomen en binnen 3 uur na elke dosis dient geen voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Zowel piperaquine als artenimol worden sterk gebonden aan humane plasma-eiwitten: de in in vitro onderzoeken waargenomen eiwitbinding was 44-93% voor artenimol en > 99% voor piperaquine. Bovendien blijkt uit in vitro en in vivo gegevens bij dieren dat piperaquine en artenimol de neiging hebben te accumuleren in RBC.

Het is waargenomen dat artenimol een klein distributievolume heeft bij mensen (0,8 l/kg; CV 35,5%). Voor piperaquine waargenomen farmacokinetische parameters bij mensen geven aan dat dit werkzame bestanddeel een groot distributievolume heeft (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformatie

Artenimol wordt voornamelijk omgezet in α-artenimol-β-glucuronide (α-artenimol-G). Onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat artenimol werd gemetaboliseerd door UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A9 en UGT2B7) tot α-artenimol-G zonder cytochroom P450-gemedieerd metabolisme. In vitro geneesmiddelinteractie-onderzoeken hebben aangetoond dat artenimol een remmer van CYP1A2 is. Daarom heeft artenimol het potentieel om plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten te verhogen (zie rubriek 4.5).

Onderzoeken naar het in vitro metabolisme hebben aangetoond dat piperaquine wordt gemetaboliseerd door humane hepatocyten (ongeveer 85% van het piperaquine was nog intact na

2 uur incubatie bij 37 °C). Piperaquine werd voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19. Piperaquine bleek een remmer van CYP3A4 (ook op tijdsafhankelijke wijze) en in mindere mate van CYP2C19 te zijn, terwijl het de activiteit van CYP2E1 stimuleerde.

Er werd geen effect op het metabolietenprofiel van piperaquine in humane hepatocyten waargenomen wanneer piperaquine gelijktijdig werd geïncubeerd met artenimol. De belangrijkste metabolieten van piperaquine waren een carboxylzuursplitsingsproduct en een mono-N-geoxideerd product.

In onderzoek bij mensen bleek piperaquine een lichte remmer van het CYP3A4-enzym te zijn, terwijl sterke remmers van CYP3A4-activiteit een lichte remming veroorzaakten in het metabolisme van piperaquine (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van artenimol is ongeveer 1 uur. De gemiddelde orale klaring voor volwassen patiënten met malaria was 1,34 l/u/kg. De gemiddelde orale klaring was iets hoger voor pediatrische patiënten, de verschillen waren echter minimaal in grootte (< 20%). Artenimol wordt geëlimineerd door metabolisatie (voornamelijk glucuroconjugatie). De klaring ervan bleek iets lager te zijn bij vrouwelijke dan bij mannelijke gezonde vrijwilligers. Gegevens met betrekking tot artenimol-uitscheiding bij mensen zijn schaars. In de literatuur wordt echter gerapporteerd dat de uitscheiding van onveranderde werkzame stof in humane urine en feces te verwaarlozen is voor artemisininederivaten.

De eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine is ongeveer 22 dagen voor volwassen patiënten en ongeveer 20 dagen voor pediatrische patiënten. De gemiddelde orale klaring voor volwassen patiënten met malaria was 2,09 l/u/kg, terwijl deze bij pediatrische patiënten 2,43 l/u/kg was. In verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd accumuleert piperaquine na meervoudige toediening.

Dieronderzoek heeft aangetoond dat radiogelabelde piperaquine wordt uitgescheiden via de galroute, terwijl urine-uitscheiding te verwaarlozen is.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntenpopulaties

Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie, of bij ouderen.

In een pediatrisch farmacokinetisch onderzoek, en op basis van zeer beperkt aantal monsters, werden kleine verschillen opgemerkt in de artenimol-farmacokinetiek tussen de pediatrische en volwassen populaties. De gemiddelde klaring (1,45 l/u/kg) was iets sneller bij de pediatrische patiënten dan bij de volwassen patiënten (1,34 l/u/kg), terwijl het gemiddelde distributievolume bij de pediatrische patiënten (0,705 l/kg) lager was dan bij de volwassenen (0,801 l/kg).

Dezelfde vergelijking heeft aangetoond dat de absorptiesnelheidsconstante en terminale halfwaardetijd van piperaquine bij kinderen meestal gelijk waren aan de waarden die werden gezien bij volwassenen. De schijnbare klaring was echter sneller (1,30 versus 1,14 l/u/kg) en het schijnbare totale distributievolume was lager bij de pediatrische populatie (623 versus 730 l/kg).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Algemene toxiciteit

Literatuurgegevens met betrekking tot chronische toxiciteit van piperaquine bij honden en apen wijzen op enige hepatotoxiciteit en milde reversibele depressie van totale leukocyten- en neutrofielentellingen.

De belangrijkste niet-klinische veiligheidsbevindingen na herhaalde dosering waren de infiltratie van macrofagen met intracytoplasmatisch basofiel granulair materiaal overeenkomend met fosfolipidose en degeneratieve laesies in talrijke organen en weefsels. Deze bijwerkingen werden waargenomen bij

dieren, bij blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik. Het is niet bekend of deze toxische effecten reversibel zijn.

Artenimol en piperaquine waren niet genotoxisch/clastogeen gebaseerd op in vitro en in vivo tests.

Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken gedaan.

Artenimol veroorzaakt embryolethaliteit en teratogeniciteit bij ratten en konijnen.

Piperaquine heeft geen misvormingen geïnduceerd bij ratten en konijnen. In een onderzoek naar perinatale en postnatale ontwikkeling (segment III) bij vrouwelijke ratten die werden behandeld met 80 mg/kg hadden sommige dieren een vertraagde baring waardoor mortaliteit van de neonaten werd geïnduceerd. Bij normaal bevallende vrouwtjes waren de ontwikkeling, het gedrag en de groei van de overlevende nakomelingen normaal na blootstelling in utero of via melk.

Er zijn geen onderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd met de combinatie van artenimol en piperaquine.

Centraal zenuwstelsel (CZS)-toxiciteit

Er is een potentieel voor neurotoxiciteit van artemisininederivaten in mensen en dieren, die sterk afhankelijk is van de dosis, toedieningsroute en preparaten van de verschillende artenimol-prodrugs. Bij mensen kan de potentiële neurotoxiciteit van oraal toegediende artenimol als zeer onwaarschijnlijk worden beschouwd, gezien de snelle klaring van artenimol en de korte blootstelling eraan (behandeling van 3 dagen voor malariapatiënten). Er waren geen aanwijzingen van door artenimol geïnduceerde laesies in de specifieke nuclei bij ratten en honden, zelfs bij een lethale dosis.

Cardiovasculaire toxiciteit

Effecten op bloeddruk en op PR- en QRS-duur werden waargenomen bij hoge piperaquinedoses. Het belangrijkste potentiële cardiale effect hield verband met hartgeleiding.

In de hERG-test was de IC50 0,15 µmol voor piperaquine en 7,7 µmol voor artenimol. De combinatie van artenimol en piperaquine produceert geen grotere hERG-remming dan die van elk van de verbindingen op zich.

Fototoxiciteit

Er zijn geen zorgen met betrekking tot fototoxiciteit met artenimol, daar het niet absorbeert in het bereik van 290-700 nm.

Piperaquine heeft een absorptiemaximum bij 352 nm. Daar piperaquine aanwezig is in de huid (ongeveer 9% bij de niet-gepigmenteerde rat en slechts 3% bij de gepigmenteerde rat), werden 24 uur na orale behandeling lichte fototoxische reacties (zwelling en erytheem) waargenomen bij muizen die werden blootgesteld aan UV-straling.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Voorverstijfseld zetmeel

Dextrine

Hypromellose (E464)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat (E572)

Filmomhulling:

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 400.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eurartesimtabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van PVC/PVDC /aluminium die 3, 6, 9 of 12 tabletten bevatten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare 47

00144 Rome Italië

Tel.: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

E-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 oktober 2011

Datum van laatste verlenging: 09 September 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld